CN1182124C - 制备4-溴苯胺衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备式(I)的4-溴苯胺衍生物的方法，其中取代基具有以下含义：R1为C1-C6-烷基、C1-C6-卤烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、卤素；R2为C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-环烷基、C2-C6-链烯基、氰基或杂环基。
Description
本发明提供一种制备4-溴苯胺衍生物的方法。
4-溴苯胺衍生物是用作化学工业中的中间产物的有用化合物。例如，它们适于制备在作物保护领域内使用的活性化合物，或用于制备药学活性化合物。例如，WO 99/58509描述了用于制备异噁唑啉-3-基酰基苯的方法，其中使用4-溴苯胺衍生物作为制备除草活性化合物的中间产物。WO98/31681描述了这些活性化合物(2-烷基-3-(4，5-二氢异噁唑-3-基)酰基苯)作为除草活性化合物。
由文献已知在苯胺对位的选择性溴化是不可能的，或仅能困难地实现(Houben-Weyl 5/4,241,274ff)。一般来说，元素溴的溴化是非选择性的，但它经常与可观数量的二溴代化合物的形成有关。根据经验，一溴代至二溴代化合物的选择性的数量级为大约9∶1，即非目标的二溴代化合物的比例为大约10％。因此，只有使用昂贵的试剂如三溴化四丁基铵，才在-30℃下以大约50％的产率获得化合物4-溴-2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺(参见WO 99/58509)。
本发明的一个目的是提供一种制备4-溴苯胺衍生物的可选择的方案。在WO 99/58509中描述的关于4-溴-2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺衍生物的制备方法所提供的产物的产率和纯度不令人满意。因此，WO99/58509所述的方法在这些化合物的工业制备中应用是有限的。
我们已发现可以通过制备式I的4-溴苯胺衍生物的方法实现这个目的
其中：
R1为C1-C6-烷基，C1-C6-卤烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，C3-C8-环烷基，卤素
R2为C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C8-环烷基，C2-C6-链烯基，氰基或杂环基，
所述方法包括使式II的化合物与溴化剂在溶剂吡啶或包含至少55wt％吡啶的溶剂混合物中反应
其中，R1和R2如以上定义。
借助本发明方法可以获得比现有技术的制备方法具有更高产率的式I的苯胺衍生物。因此，例如可以由WO 99/58509(参见其中的实施例10)所述的方法获得的化合物4-溴-2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺的产率仅为47％，而本发明方法的产率为至少60％，优选至少70％或80％，特别是至少90％。
而且，式I的化合物以较高纯度获得。这里，溴化以高选择性地发生在苯环的4位。选择性(一溴代与二溴代化合物的比率)为至少92∶8，特别是至少95∶5。令人惊奇的是，杂质如二溴代物(这些二溴代物是在5-或6-位进一步被溴原子取代的式I的衍生物)的比例小于5％，这种二溴代物难以从所得的反应混合物中除去，或它的清除需要较高的技术花费。因此，可以减少用于分离和处理本发明方法制备的化合物I的额外纯化步骤的数量。这对化合物I的工业生产特别有利，因为可以提供有效和节约成本的方法。
由于高选择性和小比例的二溴代化合物，因此如果合适的话甚至可以在不额外纯化的情况下将反应产物用于下一工艺步骤，以进一步转化为适宜的最终产物。
C1-C6-烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基；优选C1-C4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
C1-C6-卤代烷基为如以上所述的部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代的直链或支链C1-C6-烷基，即，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2，2-二氟丙基、2，3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3，3，3-三氟丙基、3，3，3-三氯丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、1-(氯甲基)-2-氯乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、九氟丁基、5-氟戊基、5-氯戊基、5-溴戊基、5-碘戊基、十一氟戊基、6-氟己基、6-氯己基、6-溴己基、6-溴己基或十二氟己基；优选C1-C4-卤代烷基，如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2，2-二氟丙基、2，3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3，3，3-三氟丙基、3，3，3-三氯丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、1-(氯甲基)-2-氯乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基或九氟丁基；
C1-C6-烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基；优选C1-C4-烷氧基、例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
C1-C6-卤代烷氧基为以上所述的部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代的直链或支链C1-C6-烷氧基，即，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、一溴二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2，2-二氟乙氧基、2，2-二氯-2-氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、2，2-二氟丙氧基、2，3-二氟丙氧基、2，3-二氯丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、3，3，3-三氯丙氧基、2，2，3，3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基、1-(氯甲基)-2-氯乙氧基、1-(溴甲基)-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基、九氟丁氧基、5-氟戊氧基、5-氯戊氧基、5-溴戊氧基、5-溴戊氧基、十一氟戊氧基、6-氟己氧基、6-氯己氧基、6-溴己氧基、6-溴己氧基或十二氟己氧基；优选C1-C4-卤代烷氧基，如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、一溴二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2，2-二氟乙氧基、2，2-二氯-2-氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、2，2-二氟丙氧基、2，3-二氟丙氧基、2，3-二氯丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、3，3，3-三氯丙氧基、2，2，3，3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基、1-(氯甲基)-2-氯乙氧基、1-(溴甲基)-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基或九氟丁氧基；
C3-C8-环烷基为具有3-8个碳原子的未取代或取代的环烷基环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。适宜的取代基是例如：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或卤素；
优选未取代的C3-C6-环烷基，例如环丙基、环戊基或环己基；
C2-C6-链烯基为具有2-6个碳原子且其中的双键在结合点的直链或支链链烯基，例如乙烯基、丙-1-烯-1-基、1-甲基乙烯基、丁烯-1-基、1-甲基丙-1-烯-1-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、戊烯-1-基、1-甲基丁-1-烯-1-基、2-甲基丁-1-烯-1-基、3-甲基丁-1-烯-1-基、1，2-二甲基丙-1-烯-1-基、己-1-烯-1-基、1-甲基戊-1-烯-1-基、2-甲基戊-1-烯-1-基、3-甲基戊-1-烯-1-基、4-甲基戊-1-烯-1-基、1，2-二甲基丁-1-烯-1-基、1，3-二甲基丁-1-烯-1-基、2，3-二甲基丁-1-烯-1-基、3，3-二甲基丁-1-烯-1-基、1-乙基丁-1-烯-1-基、2-乙基丁-1-烯-1-基或1-乙基-2-甲基丙-1-烯-基；
卤素为氟、氯、溴，特别是氯或溴。
“杂环”是具有3-8个环原子和1、2或3个氧、硫或氮原子的饱和、不饱和或部分不饱和杂环。优选包含至少一个氧和/或一个氮原子的杂环。还优选具有5或6个环原子的杂环。可以在杂环的任何部位使杂环与苯环结合，例如通过杂环氮环原子或碳环原子。杂环是未取代的或被一、二或三取代的。适宜的取代基是在所选择的反应条件下化学惰性的基团，例如C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或卤素。例如，本发明上下文中的适宜的杂环为以下杂环：吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、吗啉基、噁嗪基、异噁唑啉基、异噁唑烷基等。优选以下杂环：异噁唑基、异噁唑啉基或异噁唑烷基、特别是4，5-二氢异噁唑-3-基或4，5-二氢异噁唑-5-基。
本发明的方法优选适用于制备其中的取代基如以下定义的式I的化合物：
R1为C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-环烷基、卤素，
R2为C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C8-环烷基、氰基或杂环基。
本发明的方法还优选适用于制备以下式I的化合物：
4-溴-2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，
4-溴-2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-乙基苯胺，
4-溴-2-(4，5-二氢异噁唑-3-基-)3-甲氧基苯胺，
4-溴-2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-乙氧基苯胺，
4-溴-2-(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)-3-甲基苯胺，
4-溴-2-(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)-3-乙基苯胺，
4-溴-2-(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基-)3-甲氧基苯胺，
4-溴-2-(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)-3-乙氧基苯胺，
4-溴-2-(异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，
4-溴-2-(异噁唑-3-基)-3-乙基苯胺，
4-溴-2-(异噁唑-3-基)-3-甲氧基苯胺，
4-溴-2-(异噁唑-3-基)-3-乙氧基苯胺，
4-溴-2-(5-甲基异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，
4-溴-2-(5-甲基异噁唑-3-基)-3-乙基苯胺，
4-溴-2-(5-甲基异噁唑-3-基-)3-甲氧基苯胺，
4-溴-2-(5-甲基异噁唑-3-基)-3-乙氧基苯胺，
4-溴-2-氰基-3-甲基苯胺，
4-溴-2-氰基-3-甲氧基苯胺。
化合物II与溴化剂的反应优选通过以下工艺步骤完成：
根据本发明，反应在溶剂吡啶或包含至少55wt％、优选80wt％吡啶的溶剂混合物中完成。在溶剂混合物的情况下，在含有吡啶的混合物中适宜的额外溶剂是例如醇，如甲醇或乙醇，特别是甲醇；酯，如乙酸乙酯或乙酸丁酯，特别是乙酸乙酯或乙酸丁酯；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；或水。
首先在吡啶或含吡啶的溶剂混合物中加入化合物II，形成溶液或悬浮液。然后在5分钟至5小时的时间内加入溴化剂。直接加入溴化剂，即不含溶剂的溴化剂，或者溴化剂与适宜的溶剂一起加入。
优选的溴化剂是元素溴或HBr和过氧化氢的混合物。在溴的情况下，优选将溴与适宜的溶剂如吡啶一起加入，形成全溴化吡啶鎓。在这种情况下，在一溴代与二溴代化合物的比率方面实现特别高的选择性。
在所述方法的优选的实施方案中，以1∶1至2∶1的摩尔比使用溴化剂和化合物II。溴化剂优选以等摩尔量或稍微过量使用。
反应在在20℃至溶剂沸点的温度下，优选在60℃至85℃的温度范围内完成。在另一个优选的实施方案中，反应在50℃至100℃的温度下，优选在80℃至100℃的范围内，特别优选在大约100℃下完成。
反应时间为1-24小时，优选2-12小时，特别是5-8小时。在另一个优选的实施方案中，反应时间为30分钟-10小时，优选30分钟-5小时。
如果所用的溴化剂是HBr和过氧化氢的混合物，则优选在10分钟至3小时的时间内将溴化剂加入II的溶液中。HBr与化合物II的摩尔比优选在1∶1至1.5∶1的范围内。在0-50℃、优选20-40℃的温度下完成添加。然后加入过氧化氢。H2O2与HBr的摩尔比为1∶1至1.5∶1。在10℃至溶剂的沸点，优选50℃-120℃，更优选80℃-100℃，特别优选大约100℃的温度下完成添加；在另一个优选的实施方案中，优选在60℃-85℃下完成添加。然后将溶液搅拌10分钟-36小时，优选10分钟-8小时的时间。在另一个实施方案中，将溶液搅拌1-36小时，优选2-8小时的时间。在另一个实施方案中，将溶液搅拌10分钟-3小时，优选10分钟-2小时的时间。然后，处理并纯化产物。为此目的，将溶液浓缩。将粗产物溶于适宜的溶剂，优选吡啶或包含至少50％吡啶的溶剂混合物，并加入水。过滤并洗涤残余物或用适宜的溶剂(如水)结晶得到良好产率和高纯度的产物。
但是，还可以在二甲基二硫醚中吸收粗产物并用水和/或氢氧化钠水溶液洗涤产物。然后可以将有机溶液用于随后的反应。
在一个优选的实施方案中，首先在吡啶或吡啶和水的混合物中加入式II的化合物。在后者的情况下，吡啶与水的比率范围为80-98wt％比20-5wt％，优选范围为90-95wt％比10-5％。
选择式II的化合物与吡啶或吡啶/水的比率以形成5-25％浓度的溶液，优选10-15％浓度的溶液。然后向所得溶液中加入0.8-1.1摩尔当量，优选0.9-1.0摩尔当量的HBr。通过共沸蒸馏除去水并将过氧化氢加到溶液中，此溶液在50-120℃、优选80-110℃、特别是大约100℃下保持1-3小时，优选1.5-2.5小时。通常使用的过氧化氢是20％浓度-50％浓度，优选30-50％浓度的水溶液。
然后将混合物搅拌大约10分钟至2小时，优选30分钟至1小时。
随后处理产物。为此目的，将反应溶液冷却至大约室温，如果需要的话用亚硫酸钠水溶液洗涤，并浓缩有机相。所得的产物可以不经进一步纯化用于随后的反应。但是，还可以在二甲基二硫醚中吸收残余物，用水或氢氧化钠水溶液洗涤所得的溶液，以及将所得的有机相用于随后的反应。
在另一个实施方案中，可以将HBr加到可能适宜地包含至多10％的水的吡啶中，然后共沸除去水。随后将式II的化合物溶于反应混合物并滴加过氧化氢。所用物质的数量比和温度条件均对应于上述的条件。
在另一个实施方案中，还可以使用氢溴酸吡啶鎓盐代替吡啶和HBr。
如果所用的溴化剂为元素溴，则优选在大约30分钟至6小时的时间内的某时或连续地将溴化剂加到II的溶液中。溴与化合物II的摩尔比优选在1∶1至1.5∶1的范围内。在0-50℃，优选室温下完成添加。然后将溶液搅拌1-24小时，优选2-8小时的时间。然后将产物处理并纯化。为此目的，浓缩溶液并将粗产物溶于适宜的溶剂，优选吡啶或包含至少50％吡啶的溶剂混合物，并与水混合。过滤并洗涤残余物或使用适宜的溶剂(如水)结晶得到良好产率和高纯度的产物。
而且，还可以通过萃取反应溶液获得产物。为此目的，首先将反应溶液浓缩，并在适宜的溶剂或溶剂混合物中吸收残余物，溶剂组分选自水、乙酸乙酯和二甲基二硫醚(DMDS)，特别是水、乙酸乙酯、水/乙酸乙酯或水/DMDS。适于萃取的是不与水混溶的溶剂或对应的溶剂混合物，如乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯或甲基叔丁基醚(MTBE)。浓缩溶液得到良好产率和高纯度的产物。
通过洗涤所得的残余物或通过结晶而纯化粗产物。例如，适于洗涤的是水或含水溶剂。例如，适于结晶的是甲苯和苯。
原则上，在制备活性化合物的进一步反应的过程中，还可以在不进一步纯化反应溶液的情况下将所得的粗产物用于下一反应步骤。为此目的，包含式I化合物的反应溶液可以用其它溶剂稀释，因而用作下一工艺步骤的的粗溶液。或者，还可以浓缩反应溶液并将所得的残余物直接或作为熔化物转入下一工艺步骤。
欲用作原料的式II化合物在文献中是已知的和/或可商购得到。它们可以由目前已知的方法制备，例如这些方法更为详细地描述在WO98/31681或WO 99/58509中。
在以下的实施例中更为详细地例示本发明。
实施例1
4-溴-2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺
溴化剂：HBr/H2O2
首先在2000g吡啶中加入100.5g 2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，并在20-35℃下滴加入98.2g的HBr。然后在78-84℃下在0.5小时内滴加64.6g过氧化氢。再在25℃下将混合物搅拌12小时，然后浓缩直至剩余油状残余物。在50℃下将粗产物溶于100ml吡啶并与1000ml水混合。在0℃下将混合物搅拌1小时，然后滤出，过滤残余物用200ml水洗涤两次并干燥。
如此得到141g(产率：92％)黄色固体(HPLC：94.6％4-溴-2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，1.8％6-溴-2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，3.4％4，6-二溴-2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺)。
实施例2
4-溴-2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺
溴化剂：溴
首先在1000g吡啶中加入100g 2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，并在20℃下按5份新鲜制备的部分于3小时内滴加入总共96.19g溴在1000g吡啶中的溶液。再将混合物搅拌12小时。在150毫巴和75℃的水浴温度下蒸馏出吡啶。将残余物溶于2l水并在每种情况下反复地用250ml乙酸乙酯萃取。浓缩得到122.1g产物(产率81.6％；GC：93.2％4-溴-2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，2.7％6-溴-2-(4，5-一二氢异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，4.1％4，6-二溴-2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺)。
实施例3
4-溴-2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺
溴化剂：溴
首先在50g吡啶中加入5g化合物2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，并在5小时内于20℃下滴加总共4.89g溴在50g吡啶中的溶液(在0℃下制备的混合物)。25℃下将混合物再搅拌12小时。将此批料倒入250ml水中，并在每种情况下用100ml MTBE萃取三次。在每种情况下用100ml水洗涤合并的有机相两次，用硫酸钠干燥并浓缩。
如此得到6.0g产物(产率79.8％；94.3％4-溴-2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，1.8％6-溴-2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，3.5％4，6-二溴-2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺)。
实施例4
4-溴-2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺
溴化剂：HBr，H2O2
首先在4500g吡啶中加入500.0g 2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺，并在25-35℃下滴加467.4g 47％浓度的HBr。大气压下回流共沸蒸馏出水。然后在100℃下，在2小时的时间内滴加199.2g 50％浓度的H2O2。将反应混合物再搅拌1小时，然后冷却至室温并用亚硫酸钠溶液洗涤，随后蒸馏出溶剂(T＜100℃)。在3220g二甲基二硫醚中吸收残余物，并在60℃下用1500g水洗涤。所得的溶液用于随后的反应。
如此得到大约83％的目标产物。
Claims (10)
1.一种制备式I的4-溴苯胺衍生物的方法
其中：
R1为C1-C6-烷基，
R2为异噁唑或异噁唑啉环，
所述方法包括使式II的化合物与选自溴、HBr/H2O2或全溴化吡啶鎓的溴化剂在溶剂吡啶或包含吡啶和水的溶剂混合物中反应
其中，R1和R2如以上定义。
2.如权利要求1所要求的方法，其中所用的溴化剂是溴。
3.如权利要求1所要求的方法，其中所用的溴化剂是溴化氢和过氧化氢。
4.如权利要求1-3之任一项所要求的方法，其中所用的溶剂是吡啶。
5.如权利要求1-3之任一项所要求的方法，其中R1为甲基或乙基。
6.如权利要求1-3之任一项所要求的方法，其中R1为甲基或乙基且所用的溶剂是吡啶。
7.如权利要求1-3之任一项所要求的方法，其中R2为4，5-二氢异噁唑-3-基或4，5-二氢异噁唑-5-基。
8.如权利要求1-3之任一项所要求的方法，其中R2为4，5-二氢异噁唑-3-基或4，5-二氢异噁唑-5-基且所用的溶剂是吡啶。
9.如权利要求1-3之任一项所要求的制备4-溴-2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺的方法。
10.如权利要求1-3之任一项所要求的制备4-溴-2-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-3-甲基苯胺的方法，其中所用的溶剂是吡啶。
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