ES2250425T3 - Procedimiento para la obtencion de derivados de la 4-bromo-anilina. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de derivados de la 4-bromo-anilina.Info
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
Procedimiento para la obtención de derivados de la 4-bromo-anilina de la fórmula I en la que los substituyentes tienen los siguientes significados: R1 significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, halógenoalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, halógenoalcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, R2 significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, ciano o un resto heterocíclico, en la que R1 y R2 tienen los significados anteriormente indicados, con un agente para la bromación, en piridina a modo de disolvente, o en una mezcla de disolventes con al menos un 55% en peso de piridina.
Description
Procedimiento para la obtención de derivados de
la 4-bromo-anilina.
El objeto de la presente invención es un
procedimiento para la obtención de derivados de la
4-bromo-anilina.
Los derivados de la
4-bromo-anilina son compuestos
valiosos, que se utilizan como productos intermedios en la
industria química. Éstos son adecuados, por ejemplo, para la
fabricación de productos activos, que se emplean en el sector de la
protección de las plantas o para la fabricación de productos activos
farmacéuticos. De manera ejemplificativa se describen en la
publicación WO 99/58509 procedimientos para la obtención de
isoxazolin-3-il-acilbencenos,
en los cuales se utilizan derivados de la
4-bromo-anilina como productos
intermedios para la fabricación de productos activos herbicidas. En
la publicación WO 98/31681 se han descrito estos productos activos
(2-alquil-3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-acilbencenos)
como productos activos herbicidas.
Se conoce por la literatura que la bromación
selectiva de las anilinas en la posición para no es posible o
únicamente lo es con dificultades (Houben-Weyl 5/4,
241, 274 y siguientes). La bromación con bromo elemental se lleva a
cabo, por regla general, de una manera no selectiva, sino que
frecuentemente va acompañada con la formación de cantidades
considerables de compuestos dibromados. Las selectividades entre
los compuestos monobromados y dibromados se encuentran, según la
experiencia, en el orden de magnitud de aproximadamente 9:1, es
decir que la proporción de los compuestos dibromados indeseados es
aproximadamente del 10%. Únicamente con reactivos muy caros, tal
como por ejemplo el tribromuro de tetrabutilamonio, se obtuvo, por
ejemplo, a -30ºC, el compuesto
4-bromo-2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metil-anilina
con un rendimiento de aproximadamente el 50% (véase la
publicación
WO 99/58509).
WO 99/58509).
La tarea de la presente invención consistía en
poner a disposición un procedimiento alternativo para la
fabricación de derivados de la
4-bromo-anilina. El procedimiento de
obtención del derivado de la
4-bromo-2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metil-anilina,
descrito en la publicación WO 99/58509, no proporciona rendimientos
satisfactorios y una pureza del producto no satisfactoria. En tanto
en cuanto el procedimiento descrito en la publicación WO 99/58509
es adecuado solo condicionalmente para la fabricación a escala
industrial de tales compuestos.
El objeto de la presente invención es un
procedimiento para la obtención de derivados de la
4-bromo-anilina de la fórmula I
en la que los substituyentes tienen
los siguientes
significados:
- R^{1}
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, halógenoalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, halógenoalcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, halógeno,
- R^{2}
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, ciano o un resto heterocíclico,
caracterizado porque se hace reaccionar un
compuestos de la fórmula II
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados anteriormente indicados, con un agente para la
bromación, en piridina a modo de disolvente, o en una mezcla de
disolventes con al menos un 55% en peso de
piridina.
Con ayuda del procedimiento según la invención
pueden obtenerse los derivados de la anilina de la fórmula I con
rendimientos mayores que en el caso de los procedimientos de
obtención conocidos hasta ahora. De este modo el compuesto
constituido por la
4-bromo-2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metil-anilina
descrito de manera ejemplificativa en la publicación WO 99/58509
únicamente puede obtenerse con un rendimiento del 47% mientras que
según el procedimiento de la invención el rendimiento es, al menos,
del 60%, preferentemente al menos del 70% o bien del 80% y,
especialmente, es del 90% como mínimo.
Además, se obtienen los compuestos de la fórmula
I con mayor pureza. La bromación se lleva a cabo, en este caso, con
una elevada selectividad en la posición 4 del anillo de fenilo. La
selectividad (relación entre los compuestos monobromados y
dibromados) es, al menos, de 92:8, especialmente al menos de 95:5.
Sorprendentemente la proporción en impurezas, tales como por ejemplo
dibromuros (estando constituidos estos dibromuros por derivados de
la fórmula I, que están substituidos en la posición 5 o en la
posición 6 por otro átomo de bromo), que únicamente pueden
separarse con dificultad de la mezcla de la reacción formada o bien
se requiere para ello un coste técnico especialmente elevado, se
encuentra por debajo del 5%. Por lo tanto puede reducirse el número
de otras etapas de purificación adicionales para el aislamiento y la
elaboración de los compuestos I preparados según el procedimiento
de la invención. Esto es especialmente ventajoso en el caso de la
fabricación industrial de los compuestos I puesto que de este modo
puede ponerse a disposición un procedimiento eficaz y
económico.
Debido a la elevada selectividad y a la baja
proporción en compuestos dibromados, el producto de la reacción
puede transferirse en caso dado incluso sin purificación adicional,
hasta las fases siguientes del procedimiento para la conversión
ulterior hasta la obtención de productos finales adecuados.
Alquilo con 1 a 6 átomos de carbono significa un
grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 6
átomos de carbono, tal como por ejemplo metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, iso-butilo, terc.-butilo,
n-pentilo o n-hexilo; es preferente
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, tal como por ejemplo metilo,
etilo, n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, iso-butilo o
terc.-butilo.
Halógenoalquilo con 1 a 6 átomos de carbono
significa un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono de cadena
lineal o de cadena ramificada de los que han sido citados
anteriormente, que está parcial o completamente substituido por
flúor, por cloro, por bromo y/o por yodo, es decir por ejemplo
clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, flúormetilo,
diflúormetilo, triflúormetilo, cloroflúormetilo,
dicloroflúormetilo, clorodiflúormetilo,
2-flúoretilo, 2-cloroetilo,
2-bromoetilo, 2-yodoetilo,
2,2-diflúoretilo,
2,2,2-triflúoretilo,
2-cloro-2-flúoretilo,
2-cloro-2,2-diflúoretilo,
2,2-dicloro-2-flúoretilo,
2,2,2-tricloroetilo, pentaflúoretilo,
2-flúorpropilo, 3-flúorpropilo,
2,2-diflúorpropilo,
2,3-diflúorpropilo, 2-cloropropilo,
3-cloropropilo, 2,3-dicloropropilo,
2-bromopropilo, 3-bromopropilo,
3,3,3-triflúorpropilo,
3,3,3-tricloropropilo,
2,2,3,3,3-pentaflúorpropilo, heptaflúorpropilo,
1-(flúormetil)-2-flúoretilo,
1-(clorometil)-2-cloroetilo,
1-(bromometil)-2-bromoetilo,
4-flúorbutilo, 4-clorobutilo,
4-bromobutilo, nonaflúorbutilo,
5-flúorpentilo, 5-cloropentilo,
5-bromopentilo, 5-yodopentilo,
undecaflúorpentilo, 6-flúorhexilo,
6-clorohexilo, 6-bromohexilo,
6-yodohexilo o dodecaflúorhexilo;
es preferente halógenoalquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, tal como clorometilo, diclorometilo, triclorometilo,
flúormetilo, diflúormetilo, triflúormetilo, cloroflúormetilo,
dicloroflúormetilo, clorodiflúormetilo,
2-flúoretilo, 2-cloroetilo,
2-bromoetilo, 2-yodoetilo,
2,2-diflúoretilo,
2,2,2-triflúoretilo,
2-cloro-2-flúoretilo,
2-cloro-2,2-diflúoretilo,
2,2-dicloro-2-flúoretilo,
2,2,2-tricloroetilo, pentaflúoretilo,
2-flúorpropilo, 3-flúorpropilo,
2,2-diflúorpropilo,
2,3-diflúorpropilo, 2-cloropropilo,
3-cloropropilo, 2,3-dicloropropilo,
2-bromopropilo, 3-bromopropilo,
3,3,3-triflúorpropilo,
3,3,3-tricloropropilo,
2,2,3,3,3-pentaflúorpropilo, heptaflúorpropilo,
1-(flúormetil)-2-flúoretilo,
1-(clorometil)-2-cloroetilo,
1-(bromometil)-2-bromoetilo,
4-flúorbutilo, 4-clorobutilo,
4-bromobutilo o nonaflúorbutilo;
alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono significa un
grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 6
átomos de carbono, tal como por ejemplo metoxi, etoxi,
n-propiloxi, iso-propiloxi,
n-butiloxi, iso-butiloxi,
terc.-butiloxi, n-pentiloxi o
n-hexiloxi;
es preferente alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono
tal como por ejemplo metoxi, etoxi, n-propiloxi,
n-butiloxi, iso-butiloxi o
terc.-butiloxi;
halógenoalcoxi con 1 a 6 átomos de carbono
significa un grupo alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono de cadena
lineal o de cadena ramificada tal como se ha indicado
anteriormente, que está parcial o totalmente substituido por flúor,
por cloro, por bromo y/o por yodo, es decir por ejemplo
flúormetoxi, diflúormetoxi, triflúormetoxi, clorodiflúormetoxi,
bromodiflúormetoxi, 2-flúoretoxi,
2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi,
2-yodoetoxi, 2,2-diflúoretoxi,
2,2,2-triflúoretoxi,
2-cloro-2-flúoretoxi,
2-cloro-2,2,diflúoretoxi,
2,2-dicloro-2-flúoretoxi,
2,2,2-tricloroetoxi, pentaflúoretoxi,
2-flúorpropoxi, 3-flúorpropoxi,
2-cloropropoxi, 3-cloropropoxi,
2-bromopropoxi, 3-bromopropoxi,
2,2-diflúorpropoxi,
2,3-diflúorpropoxi,
2,3-dicloropropoxi,
3,3,3-triflúorpropoxi,
3,3,3-tricloropropoxi,
2,2,3,3-pentaflúorpropoxi, heptaflúorpropoxi,
1-(flúormetil)-2-flúoretoxi,
1-(clorometil)-2-cloroetoxi,
1-(bromometil)-2-bromoetoxi,
4-flúorbutoxi, 4-clorobutoxi,
4-bromobutoxi, nonaflúorbutoxi,
5-flúorpentoxi, 5-cloropentoxi,
5-bromopentoxi, 5-yodopentoxi,
undecaflúorpentoxi, 6-flúorhexoxi,
6-clorohexoxi, 6-bromohexoxi,
6-yodohexoxi o dodecaflúorhexoxi;
es preferente halógenoalcoxi con 1 a 4 átomos de
carbono, tal como flúormetoxi, diflúormetoxi, triflúormetoxi,
clorodiflúormetoxi, bromodiflúormetoxi,
2-flúoretoxi, 2-cloroetoxi,
2-bromoetoxi, 2-yodoetoxi,
2,2-diflúoretoxi,
2,2,2-triflúoretoxi,
2-cloro-2-flúoretoxi,
2-cloro-2,2,diflúoretoxi,
2,2-dicloro-2-flúoretoxi,
2,2,2-tricloroetoxi, pentaflúoretoxi,
2-flúorpropoxi, 3-flúorpropoxi,
2-cloropropoxi, 3-cloropropoxi,
2-bromopropoxi, 3-bromopropoxi,
2,2-diflúorpropoxi,
2,3-diflúorpropoxi,
2,3-dicloropropoxi,
3,3,3-triflúorpropoxi,
3,3,3-tricloropropoxi,
2,2,3,3-pentaflúorpropoxi, heptaflúorpropoxi,
1-(flúormetil)-2-flúoretoxi,
1-(clorometil)-2-cloroetoxi,
1-(bromometil)-2-bromoetoxi,
4-flúorbutoxi, 4-clorobutoxi,
4-bromobutoxi o nonaflúorbutoxi;
cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono
significa un anillo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono
insubstituido o substituido, tal como por ejemplo ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
Como substituyentes entran en consideración, por ejemplo: alquilo
con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono o
halógeno;
siendo preferente cicloalquilo con 3 a 6 átomos
de carbono que está insubstituido, tal como por ejemplo
ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono significa
un grupo alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o
de cadena ramificada, encontrándose el doble enlace en la posición
de enlace, tal como por ejemplo etenilo,
prop-1-en-1-ilo,
1-metiletenilo,
buten-1-ilo,
1-metil-prop-1-en-1-ilo,
2-metil-prop-1-en-1-ilo,
penten-1-ilo,
1-metil-but-1-en-1-ilo,
2-metil-but-1-en-1-ilo,
3-metil-but-1-en-1-ilo,
1,2-dimetil-prop-1-en-1-ilo,
hex-1-en-1-ilo,
1-metil-pent-1-en-1-ilo,
2-metil-pent-1-en-1-ilo,
3-metil-pent-1-en-1-ilo,
4-metil-pent-1-en-1-ilo,
1,2-dimetil-but-1-en-1-ilo,
1,3-dimetil-but-1-en-1-ilo,
2,3-dimetil-but-1-en-1-ilo,
3,3-dimetil-but-1-en-1-ilo,
1-etil-but-1-en-1-ilo,
2-etil-but-1-en-1-ilo
o
1-etil-2-metil-prop-1-en-ilo;
1-etil-2-metil-prop-1-en-ilo;
halógeno significa flúor, cloro, bromo,
especialmente cloro o bromo.
"Anillo heterocíclico" significa un
heterociclo con 3 a 8 átomos en el anillo saturado, insaturado o
parcialmente insaturado y uno, dos o tres átomos de oxígeno, de
azufre o de nitrógeno. Son preferentes los heterociclos que
contienen, al menos, un átomo de oxígeno y/o un átomo de nitrógeno.
Son preferentes, además, los heterociclos con 5 a 6 átomos en el
anillo. El enlace del heterociclo con el anillo de fenilo puede
llevarse a cabo en cualquier punto del heterociclo, por ejemplo a
través de un átomo de N del anillo heterocíclico o a través de un
átomo C del anillo. Los heterociclos están insubstituidos o están
substituidos una vez, dos veces o tres veces. Como substituyentes
entran en consideración aquellos restos que sean químicamente
inertes bajo las condiciones elegidas para la reacción, tales como
por ejemplo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6
átomos de carbono o halógeno. En el sentido de la presente invención
entran en consideración como anillos heterocíclicos por ejemplo los
heterociclos siguientes: pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piperidinilo,
morfolinilo, oxazinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, etc. Siendo
preferentes los heterociclos siguientes: isoxazolilo, isoxazolinilo
o isoxazolidinilo, especialmente
4,5-dihidroisoxazol-3-ilo
o
4,5-dihidroisoxazol-5-ilo.
El procedimiento según la invención es adecuado
preferentemente para la obtención de compuestos de la fórmula I, en
la que los substituyentes tienen los significados siguientes:
- R^{1}
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, halógeno
- R^{2}
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, ciano o un resto heterocíclico.
El procedimiento según la invención es adecuado,
además, preferente, para la obtención de los compuestos de la
fórmula I siguientes:
4-bromo-2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina,
4-bromo-2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-etilanilina,
4-bromo-2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metoxianilina,
4-bromo-2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-etoxianilina,
4-bromo-2-(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-3-metilanilina,
4-bromo-2-(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-3-etilanilina,
4-bromo-2-(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-3-metoxianilina,
4-bromo-2-(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-3-etoxianilina,
4-bromo-2-(isoxazol-3-il)-3-metilanilina,
4-bromo-2-(isoxazol-3-il)-3-etilanilina,
4-bromo-2-(isoxazol-3-il)-3-metoxianilina,
4-bromo-2-(isoxazol-3-il)-3-etoxianilina,
4-bromo-2-(5-metil-isoxazol-3-il)-3-metilanilina,
4-bromo-2-(5-metil-isoxazol-3-il)-3-etilanilina,
4-bromo-2-(5-metil-isoxazol-3-il)-3-metoxianilina,
4-bromo-2-(5-metil-isoxazol-3-il)-3-etoxianilina,
4-bromo-2-ciano-3-metilanilina,
4-bromo-2-ciano-3-metoxianilina.
La reacción de los compuestos II con un agente
para la bromación se lleva a cabo, preferentemente, según las
etapas siguientes del procedimiento:
La reacción se lleva a cabo según la invención en
piridina a modo de disolvente o en mezclas de disolventes con una
proporción de, al menos, el 55% en peso, preferentemente el 80% en
peso de piridina. En el caso de mezclas de disolventes son
adecuados como otros disolventes adicionales, en mezcla con
piridina, por ejemplo alcoholes tales como el metanol o el etanol,
especialmente el metanol; ésteres tales como el acetato de etilo o
el acetato de butilo; amidas, tales como por ejemplo la
N,N-dimetilformamida o la
N,N-dimetilacetamida; o el agua.
En primer lugar se dispone en forma de solución o
de suspensión el compuesto II en piridina o en una mezcla de
disolventes, que contenga piridina. A continuación se alimenta el
agente para la bromación durante un período de tiempo de 5 minutos
hasta 5 horas. La adición del agente para la bromación se lleva a
cabo bien directamente, es decir sin disolvente, o junto con un
disolvente adecuado.
Como agentes para la bromación son adecuados,
preferentemente, bromo elemental o una mezcla de HBr y de peróxido
de hidrógeno. En el caso del bromo se lleva a cabo la adición
preferentemente junto con un disolvente adecuado, tal como por
ejemplo piridina con formación de perbromuro de piridinio. En este
caso se consigue una selectividad especialmente elevada en la
relación entre compuesto monobromado y compuesto dibromado.
En una forma preferente de realización del
procedimiento se emplearán el agente para la bromación y el
compuesto II en una proporción molar de 1:1 hasta 2:1.
Preferentemente se empleará el agente para la bromación en cantidad
equimolar o en un ligero exceso.
La reacción se lleva a cabo a temperaturas desde
20ºC hasta el punto de ebullición del disolvente, preferentemente en
el intervalo comprendido entre 60ºC y 85ºC. En otra forma
preferente de realización se trabaja a temperaturas desde 50ºC
hasta 100ºC, preferentemente en el intervalo comprendido entre 80ºC
y 100ºC. De forma especialmente preferente a 100ºC
aproximadamente.
El tiempo de la reacción está comprendido entre 1
y 24 horas, preferentemente entre 2 y 12 horas, especialmente entre
5 y 8 horas. En otra forma preferente de realización, el tiempo de
la reacción está comprendido entre 30 minutos y 10 horas,
preferentemente entre 30 minutos y 5 horas.
En el caso en que se utilice una mezcla formada
por HBr y por peróxido de hidrógeno como agente para la bromación,
se llevará a cabo la adición del agente para la bromación a la
solución de II durante un período de tiempo de, preferentemente, 10
minutos hasta 3 horas. La proporción molar entre HBr y el compuesto
II se encuentra preferentemente en el intervalo desde 1:1 hasta
1,5:1. La adición se lleva a cabo a temperaturas desde 0 hasta
50ºC, preferentemente entre 20 y 40ºC. A continuación se lleva a
cabo la adición del peróxido de hidrógeno. La proporción molar
entre H_{2}O_{2} y HBr se encuentra comprendida entre 1:1 hasta
1,5:1. La adición se lleva a cabo a temperaturas desde 10ºC hasta el
punto de ebullición del disolvente, preferentemente entre 50ºC y
120ºC, preferentemente entre 80ºC y 100ºC, de forma especialmente
preferente a 100ºC aproximadamente; en otra forma preferente de
realización se leva a cabo la adición preferentemente entre 60ºC y
85ºC. A continuación se continúa agitando la solución durante un
período de tiempo de 10 minutos hasta 36 horas, preferentemente
desde 10 minutos hasta 8 horas. En otra forma de realización se
continúa agitando la solución durante un período de tiempo desde 1
hasta 36 horas, preferentemente desde 2 hasta 8 horas. En otra forma
de realización se continúa agitando la solución durante un período
de tiempo de 10 minutos hasta 3 horas, preferentemente desde 10
minutos hasta 2 horas. A continuación se lleva a cabo la
elaboración y la purificación del producto. En este caso la
solución se concentra por evaporación. El producto en bruto se
disuelve en un disolvente adecuado, preferentemente piridina o una
mezcla de disolventes que contenga al menos un 50% de piridina y se
combina con agua. Tras filtración y lavado del residuo o bien
cristalización con empleo de un disolvente adecuado (por ejemplo
agua) se obtiene el producto con un buen rendimiento y con elevada
pureza.
No obstante es posible también recoger el
producto en bruto en disulfuro de dimetilo y lavarlo con agua y/o
con lejía de hidróxido de sodio. A continuación puede emplearse la
solución orgánica en las reacciones subsiguientes.
En una forma preferente de realización se dispone
de antemano el compuesto de la fórmula II en piridina o en una
mezcla de piridina y agua. En este último caso la proporción entre
piridina y agua se encuentra en el intervalo desde 80 hasta 98% en
peso sobre 20 hasta 5% en peso; preferentemente en un intervalo
desde 90 hasta 95% en peso sobre 10 hasta 5% en peso.
La proporción entre el compuesto de la fórmula II
y la piridina o bien la piridina/agua se elegirá de tal manera que
se forme una solución de un 5 hasta un 25%, preferentemente una
solución de un 10 hasta un 15%. A la solución resultante se le
añaden ahora aproximadamente desde 0,8 hasta 1,1 equivalentes
molares, preferentemente desde 0,9 hasta 1,0 equivalentes molares de
HBr. Tras la eliminación del agua mediante la destilación
azeotrópica se añade peróxido de hidrógeno a la solución remanente
en el transcurso de un período de tiempo desde 1 hasta 3 horas,
preferentemente desde 1,5 hasta 2,5 horas a 50 hasta 120ºC,
preferentemente a 80 hasta 110ºC, especialmente a 100ºC
aproximadamente. El peróxido de hidrógeno se empleará usualmente en
una solución acuosa del 20% hasta el 50%, preferentemente del 30%
hasta el 50%.
A continuación se continúa agitando
aproximadamente durante 10 minutos hasta 2 horas, preferentemente
durante 30 minutos hasta 1 hora.
Ahora se lleva a cabo la elaboración del
producto. Para ello se refrigera la solución de la reacción hasta
aproximadamente la temperatura ambiente, en caso dado se lava con
solución acuosa de sulfito de sodio y la fase orgánica se concentra
por evaporación. El producto obtenido de este modo puede emplearse,
sin mayor purificación, en las reacciones subsiguientes. No obstante
es posible también recoger el residuo en dimetilsulfóxido, lavar la
solución resultante con agua o con lejía de hidróxido de sodio y
emplear la fase orgánica resultante en las reacciones
subsiguientes.
En otra forma de realización es posible combinar
la piridina, que contiene en caso dado hasta un 10% de agua, con el
HBr y, a continuación, se elimina el agua de manera azeotrópica. En
la mezcla de la reacción se disuelve entonces el compuesto de la
fórmula II y se añade, gota a gota, el peróxido de hidrógeno. Tanto
las proporciones cuantitativas de los productos empleados, como
también la conducción en el tiempo y en temperatura, corresponden a
las condiciones anteriormente indicadas.
En otra forma de realización es posible emplear
bromuro de piridinio en lugar de piridina y de HBr.
En el caso en que se utilice bromo elemental como
agente para la bromación, se llevará a cabo la adición del agente
para la bromación a la solución de II preferentemente en porciones
o de manera continua durante un período de tiempo de
aproximadamente 30 minutos hasta 6 horas. La proporción molar entre
bromo y compuesto II está comprendida preferentemente en el
intervalo desde 1:1 hasta 1,5:1. La adición se lleva a cabo a
temperaturas desde 0 hasta 50ºC, preferentemente a temperatura
ambiente. A continuación se continúa agitando la solución durante
un período de tiempo desde 1 hasta 24 horas, preferentemente desde
2 hasta 8 horas. A continuación se lleva a cabo la elaboración y la
purificación del producto. Para ello se concentra por evaporación la
solución. El producto en bruto se disuelve en un disolvente
adecuado, preferentemente piridina o en una mezcla de disolventes
que contenga al menos un 50% de piridina y se combina con agua.
Tras filtración y lavado del residuo o bien cristalización con
empleo de un disolvente adecuado (por ejemplo agua) se obtendrá el
producto con buen rendimiento y con elevada pureza.
El producto puede obtenerse también mediante
extracción a partir de la solución de la reacción. Para ello se
concentra por evaporación en primer lugar la solución de la
reacción y el residuo se recoge con un disolvente adecuado o con
una mezcla de disolventes adecuados, eligiéndose los componentes,
por ejemplo, entre el agua, el acetato de etilo y el disulfuro de
dimetilo (DMDS), especialmente agua, acetato de etilo, agua/acetato
de etilo o agua/DMDS. Para la extracción son adecuados los
disolventes que no sean miscibles con agua o las mezclas de
disolventes correspondientes, tales como por ejemplo el acetato de
etilo, el acetato de butilo, el tolueno o el
metil-terc.-butiléter (MTBE). Tras concentración
por evaporación de la solución se obtiene el producto con un buen
rendimiento y con elevada pureza.
La purificación del producto en bruto se lleva a
cabo bien mediante lavado del resido obtenido o mediante
cristalización. Para el lavado son adecuados por ejemplo agua o
disolventes acuosos. Para la cristalización son adecuados, por
ejemplo, el tolueno o el benceno.
Básicamente el producto en bruto, obtenido, puede
emplearse también sin otra purificación de la solución de la
reacción, para las siguientes etapas de la reacción en el marco de
la reacción ulterior para la obtención de productos activos. Para
ello puede diluirse con otros disolventes de la solución de la
reacción que contienen los compuestos de la fórmula I y la solución
en bruto, obtenida de este modo, puede emplearse para las etapas
siguientes del procedimiento. Alternativamente puede concentrarse
por evaporación también la solución de la reacción y el residuo
obtenido puede transferirse directamente o en forma de fusión a las
siguientes etapas del procedimiento.
Los compuestos de la fórmula II, empleados como
materiales de partida, son conocidos en la literatura o pueden ser
adquiridos en el comercio. Éstos pueden prepararse según
procedimientos conocidos tales como los que se han descrito con
mayor detalle en las publicaciones WO 98/31681 o WO 99/58509.
En los ejemplos siguientes de realización se
explica la invención con mayor detalle.
Agente de bromación:
HBr/H_{2}O_{2}
Se disponen 100,5 g de la
2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina
en 2.000 g de piridina y se añaden gota a gota 98,2 g de HBr a
20-35ºC. A continuación se añade, gota a gota, a
una temperatura de 78-84ºC, 64,6 g de peróxido de
hidrógeno en el transcurso de 0,5 horas. Se continúa agitando
durante otras 12 horas a 25ºC. A continuación se concentra por
evaporación hasta que quede remanente un residuo oleaginoso. El
producto en bruto se disuelve en 100 ml de piridina a 50ºC y se
combina con 1.000 ml de agua. Al cabo de 1 hora de agitación a 0ºC
se separa por filtración, se lava dos veces con 200 ml de agua y se
seca.
Se obtienen 141 g (rendimiento: 92%) de un
producto sólido amarillo (HPLC: 94,6% de
4-bromo-2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina,
1,8% de
6-bromo-2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina,
3,4% de
4,6-dibromo-2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina).
Agente para la bromación: bromo
Se disponen 100 g de la
2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina
en 1.000 g de piridina y se añade, gota a gota, en el transcurso de
3 horas, una solución de, en total, 96,19 g de bromo en 1.000 g de
piridina a 20ºC en cinco porciones recién preparadas. Se continúa
agitando durante otras 12 horas. Se elimina piridina por
destilación a 150 mbares y a una temperatura del baño de 75ºC. El
residuo se disuelve en 2 litros de agua y se extrae varias veces con
250 ml cada vez de acetato de etilo. Tras concentración por
evaporación se obtienen 122,1 g de producto (rendimiento 81,6%; GC:
93,2% de la
4-bromo-2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina,
2,7% de
6-bromo-2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina,
4,1% de
4,6-dibromo-2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina).
Agente para la bromación: bromo
Se disponen 5 g del compuesto constituido por la
2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina
en 50 g de piridina y se añade gota a gota, a 20ºC, en el
transcurso de 5 horas, una solución de 4,89 g en total de bromo en
50 g piridina (mezcla preparada a 0ºC). Se continúa agitando durante
otras 12 horas a 25ºC. La carga se vierte en 250 ml de agua y se
extrae tres veces con 100 ml cada vez de MTBE. Las fases orgánicas
reunidas se lavan dos veces con 100 ml, cada vez, de agua, se secan
sobre sulfatos de sodio y se concentran por evaporación.
Se obtienen 6,0 g de producto (rendimiento
79,8%;
94,3% de
4-bromo-2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina,
1,8% de
6-bromo-2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina,
3,5% de
4,6-dibromo-2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina).
Agente para la bromación: HBr,
H_{2}O_{2}
Se disponen 500,0 g de la
2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina
en 4.500 g de piridina y se añaden, gota a gota, 467,4 g de HBr al
47% a 25 hasta 35ºC. El agua se elimina por destilación azeotrópica
a presión normal bajo reflujo. A continuación se añaden, gota a
gota, a 100ºC, 199,2 g de H_{2}O_{2} al 50% en el transcurso de
2 horas. Al cabo de otra hora de agitación se refrigera hasta la
temperatura ambiente, se lava la mezcla de la reacción con solución
de sulfito de sodio y a continuación se elimina el disolvente por
destilación (T < 100ºC). El residuo se recoge en
3.220 g de disulfuro de dimetilo y se lava a 60ºC con 1.500 g de agua. La solución resultante se emplea en una reacción subsiguiente.
3.220 g de disulfuro de dimetilo y se lava a 60ºC con 1.500 g de agua. La solución resultante se emplea en una reacción subsiguiente.
Se obtiene aproximadamente el 83% del producto
deseado.
Claims (10)
1. Procedimiento para la obtención de derivados
de la 4-bromo-anilina de la fórmula
I
en la que los substituyentes tienen
los siguientes
significados:
- R^{1}
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, halógenoalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, halógenoalcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, halógeno,
- R^{2}
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, ciano o un resto heterocíclico,
caracterizado porque se hace reaccionar un
compuestos de la fórmula II
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados anteriormente indicados, con un agente para la
bromación, en piridina a modo de disolvente, o en una mezcla de
disolventes con al menos un 55% en peso de
piridina.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se emplea bromo como agente para la
bromación.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se emplean bromuro de hidrógeno y
peróxido de hidrógeno como agentes para la bromación.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
3, caracterizado porque se emplea piridina como
disolvente.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} significa alquilo con 1 a
6 átomos de carbono.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el
que R^{1} significa metilo o etilo.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{2} significa un anillo
heterocíclico.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el
que R^{2} significa un anillo de isoxazol, de isoxazolina o de
isoxazolidina.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el
que R^{2} significa
4,5-dihidroisoxazol-3-ilo
o
4,5-dihidroisoxazol-5-ilo.
10. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 8 para la obtención de la
4-bromo-2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metil-anilina.
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