ES2288021T3 - Metodo para la produccion de isoxazolina-3-il-acil benceno. - Google Patents

Metodo para la produccion de isoxazolina-3-il-acil benceno. Download PDF

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Abstract

Un proceso de preparación de los isoxazoles de la fórmula I donde los sustituyentes son como se definen abajo: R1 es un hidrógeno, alquilo C1-C6, R2 es un alquilo C1-C6, R3, R4, R5 son hidrógeno, alquilo C1-C6, o R4 y R5 juntos forman un enlace, R6 es un anillo heterocíclico, n es 0, 1 o 2; que comprende la preparación de un intermediario de la fórmula VI donde R1, R3, R4 y R5 son como se definieron arriba.

Description

Método para la producción de isoxazolina-3-il-acil benceno.
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de los isoxazolin-3-il-acilbencenos, los intermediarios novedosos y los procesos novedosos para preparar estos intermediarios.
Los isoxazolin-3-il-acil-bencenos son compuestos útiles que se pueden utilizar en el campo de la protección de los cultivos. WO 98/31681, por ejemplo, describe los 2-alquilo-3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il) acilbencenos como compuestos activos herbicidamente.
Es un objeto de la presente invención proporcionar un proceso alternativo de preparación de los derivados del 3-heterociclil-benzoil sustituido. La preparación del proceso descrito en WO 98/31681 para los 2-alquilo-3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)acilbencenos o los precursores de estos (derivados del 2-alquilo-3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)bromobenceno) no es particularmente apropiada para la preparación industrial de estos compuestos, dado que la síntesis involucra una pluralidad de etapas y la producción del producto final en cuestión, es relativamente baja, con base en los materias primas empleadas en la primera etapa de la síntesis.
La preparación de los compuestos o intermediarios con una estructura similar a aquella de los compuestos de la fórmula I se conoce de la literatura:
WO 96/26206 revela un proceso de preparación de 4-[3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)benzoil]-5-hidroxipirazoles donde, en la última etapa, un 5-hidroxipirazol se hace reaccionar con un derivado del ácido 3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)benzoico. El derivado del ácido 3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il) benzoico requerido para este proceso se puede obtener solamente con dificultad, vía un gran número de etapas. Por consiguiente, el proceso es costoso relativamente y económicamente no óptimo.
DE 197 09 118 describe un proceso de preparación de los ácidos 3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)benzoicos a partir del 3-bromo-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)benceno, reactivos de Grignard y dióxido de carbono.
Sorprendentemente, hemos encontrado que el número de etapas del proceso en la preparación de los derivados del 3-heterociclil-benzoil sustituido se puede reducir comparado con el proceso descrito en WO 98/31681 si la síntesis se realiza vía intermediarios seleccionados. Además, el proceso de acuerdo con la invención tiene la ventaja que la producción completa de los productos finales de la fórmula I y también que la de los intermediarios X, basados en las materias primas empleadas, es más alta que la producción de los procesos descritos en WO 98/31681. Adicionalmente, los intermediarios respectivos de las etapas individuales del proceso se pueden obtener en producción buena. Además, algunas de las etapas individuales del proceso son ventajosas para la preparación industrial de los intermediarios, dado que permitirían una preparación rentable y económica del último. Adicionalmente, es ventajoso que las materias primas utilizadas son químicos básicos que son fáciles de preparar y que se pueden obtener a partir de varios proveedores independientes de materias primas, aún en cantidades relativamente grandes. Total, el proceso de acuerdo con la invención proporciona un proceso industrial más rentable, económico y seguro para la preparación de los compuestos activos herbicidamente de la fórmula I.
Hemos encontrado que el objeto de la invención se logra por un proceso de preparación de los compuestos de la fórmula I
1
donde los sustituyentes son como se definen abajo:
R^{1}
es un hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{6},
R^{2}
es un alquilo C_{1}-C_{6},
R^{3}, R^{4}, R^{5} son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{4} y R^{5} juntos forman un enlace,
R^{6}
es un anillo heterocíclico,
n
es 0, 1 o 2;
que comprende la preparación de un intermediario de la fórmula VI
2
en la cual R^{1} y R^{3}-R^{5} son como se definieron anteriormente.
En las subsiguientes etapas de reacción, los compuestos de la fórmula VI se convierten en los correspondientes compuestos 3-bromo-sustituido (derivados del bromobenceno), y el grupo amino en el anillo fenil se transforma en un grupo sulfonil, proporcionando los compuestos de la fórmula X:
3
Los compuestos de la fórmula X (3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il) bromobencenos) son útiles intermediarios para la preparación de los compuestos activos de la fórmula I. En particular, el proceso de acuerdo con la invención ofrece los compuestos I en la última etapa de reacción en una producción aceptable. Los compuestos I son apropiados, por ejemplo, para utilizar como agentes de protección de cultivos, en particular como herbicidas, según lo descrito en WO 96/26206 y WO 97/35850.
Igualmente, un objeto de la presente invención son compuestos de la fórmula XII
4
Donde los restos tienen los siguientes significados:
Un nitro, amino o el grupo -S-R2;
donde A no significa nitro, si R4 y R5 forman juntos una unión y R3 significa hidrógeno;
Y donde R1 significa hidrógeno, si A significa -S-R2;
R1 hidrógeno, C1-C6-Alquilo;
R2 C1-C6-alquilo;
R3, R4, R5 hidrógeno, C1-C6-Alquilo o R4 y R5 forman juntos un enlace.
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Una modalidad de la invención es un procedimiento para la producción de isoxazolina de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
5 
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Donde los sustituyentes tienen el siguiente significado:
R1 hidrógeno, C1-C6-Alquilo,
R2 C1-C6-Alquilo,
R3, R4, R5 hidrógeno, C1-C6-Alquilo o R4 y R5 forman juntos un enlace,
R6 anillo heterocíclico,
n 0, 1 o 2;
comprendiendo la producción de una molécula intermedia de la fórmula IV
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6 
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Donde R1, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados más arriba y siguen a la halogenación, tioalquilación, oxidación y acilación de la molécula de la fórmula I.
De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula I y los intermediarios requeridos, en particular los compuestos de la fórmula VI o X, se pueden preparar favorablemente combinando una o más de las siguientes etapas del proceso a)-g):
\newpage
a) reacción de un compuesto nitro-o-metilfenil de la fórmula II
7
en la cual el radical R^{1} es como se define anteriormente con un nitrito orgánico R-ONO en la presencia de una base para dar una oxima de la fórmula III
8
en la cual el radical R^{1} es como se define anteriormente;
b) ciclización de la oxima de la fórmula III con un alqueno de la fórmula IV
9
en la cual R^{3} a R^{5} son como se definen en la reivindicación 1 en la presencia de una base para dar el isoxazol de la fórmula V
10
en la cual R^{1} y R^{3} a R^{5} son como se definen en la reivindicación 1;
c) reducción del grupo nitro en la presencia de un catalizador para dar la anilina de la fórmula VI
11
en la cual R^{1} y R^{3} a R^{5} son como se definen en la reivindicación 1;
d) reacción de la anilina de la fórmula VI con un disulfuro dialquilo de la fórmula VII
VIIR^{2}-S-S-R^{2}
En presencia de un nitrito orgánico R-ONO y si es necesario un catalizador para el tioéter de la fórmula VIII
13
teniendo R1 a R5 los significados especificados en la reivindicación 1;
e) bromación de los tioéteres de la fórmula VIII con un agente de bromación para dar el bromotioéter de la fórmula IX
14
en la que R1 a R5 tienen los significados especificados en la reivindicación 1;
f) Oxidación de los bromotioéteres de la fórmula IX con un agente oxidante para dar la isoxazolina de la fórmula X,
15
en la cual n significa un entero 1 o 2;
g) si es necesario, conversión de las isoxazolinas de la fórmula X con una molécula de fórmula
(XI)R6-OH
En presencia de monoxide de carbono y un catalizador y una base para la obtención de un compuesto de la
fórmula I.
Esencialmente, el proceso de acuerdo con la invención para la preparación de los compuestos X comprende una o más de las etapas del proceso a)-f) o, en el caso de los compuestos I, una o más de las etapas del proceso a)-g). Se da preferencia a aquellas secuencias de reacción que comprenden tanto una de las etapas del proceso a) o d) como bien ambas etapas a) y d).
Alquilo C_{1}-C_{6} y alquilo C1-C4 son grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen 1-6 y 1-4 átomos de carbono, respectivamente, tal como, por ejemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, n-pentil o n-hexil en todos los casos. Esto aplica análogamente para el grupo alcoxi C_{1}-C_{6}.
R^{1} es preferiblemente un grupo alquilo, en particular metil, etil, isopropil, n-propil o n-butil grupo [sic].
R^{3}, R^{4} y R^{5} son preferiblemente hidrógeno. R^{4} y R^{5} juntos también pueden indicar un enlace, proporcionando un aumento en los derivados de isoxazol correspondientes. En este caso, R3 es preferiblemente hidrógeno.
En la definición de R^{6}, "anillo heterocíclico" significa un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente insaturado que tiene uno, dos o tres átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. Se da preferencia a los heterociclos que tienen dos átomos de nitrógeno. En particular, R^{6} es un radical pirazol, según lo descrito con más detalle en WO 98/31681. Es preferiblemente un pirazol que se adhiere en la posición 4 y que puede ser no sustituido o sustituido por otros radicales que son químicamente inertes bajo las condiciones de reacción seleccionadas. Los sustituyentes de pirazol apropiados de este tipo son, por ejemplo, los siguientes grupos: hidroxilo, oxo, sulfoniloxi, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}, en particular alquilo C_{1}-C_{4} en la posición 1. Se prefiere particularmente que R^{6} sea el grupo 1-alquilo-5-hidroxipirazol-4-il, en particular el 1-metil-5-hidroxipirazol-4-il; 1-etil-5-hidroxipirazol-4-il.
El proceso de acuerdo con la invención es particularmente apropiado para la preparación de los siguientes compuestos de la fórmula I:
1-metil-4-(3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-metil-4-metilsulfonilbenzoil)-5-hidroxipirazol,
1-etil-4-(3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-metil-4-metilsulfonilbenzoil)-5-hidroxipirazol,
1-metil-4-(3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-etil-4-metilsulfonilbenzoil)-5-hidroxipirazol,
1-metil-4-(3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-propil-4-metilsulfonilbenzoil)-5-hidroxipirazol,
1-metil-4-(3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-butil-4-metilsulfonilbenzoil)-5-hidroxipirazol.
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Los intermediarios preferidos de la fórmula VI son los siguientes compuestos:
2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)anilina,
2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina,
2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-etilanilina,
2-(isoxazol-3-il)-anilina,
2-(isoxazol-3-il)-3-metilanilina,
2-(isoxazol-3-il)-3-etilanilina.
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Los intermediarios preferidos de la fórmula X son los siguientes compuestos:
3-(3-bromo-2-metil-6-metilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol,
3-(3-cloro-2-metil-6-metilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol,
3-(3-bromo-6-metilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol,
3-(3-bromo-2-etil-6-metilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol,
3-(3-bromo-2-isopropil-6-metilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol,
3-(3-bromo-2-metil-6-etilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol,
3-(3-bromo-2-metil-6-propilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol,
3-(3-bromo-2-metil-6-butilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol,
3-(3-bromo-2-metil-6-pentilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol,
3-(3-bromo-2-metil-6-hexilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol.
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Una posible secuencia de reacción hasta la preparación de los compuestos X se resume en el diagrama abajo:
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Esquema 1
16 
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Las etapas individuales de reacción se ilustran con más detalle abajo.
1. Etapa a)
17
La reacción se realiza, por ejemplo bajo las siguientes condiciones: los solventes utilizados son solventes apróticos dipolares, por ejemplo N,N-dialquilformamida, N,N-dialquilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP), preferiblemente: dimetilformamida (DMF) o NMP. La temperatura esta entre -60ºC y temperatura ambiente; preferiblemente de -50 a -20ºC Para lograr un punto de fusión suficientemente bajo del sistema del solvente, también es posible utilizar mezclas de solventes, por ejemplo con THF. Los nitritos orgánicos R-ONO utilizados son los nitritos alquilo (R=alquilo), preferiblemente n-butil nitrito o (iso) amil nitrito. Las bases apropiadas son: MOalquil, MOH, RMgX (M=metal alcalino); preferiblemente metóxido de potasio (KOMe), metóxido de sodio (NaOMe), o ter-butóxido de potasio (KOtbutilato). Cuando se utilizan las bases de sodio, es posible adicionar 1-10% molar de alcohol amílico. Las relaciones estequiométricas son, por ejemplo, como sigue: 1-4 equivalentes de la base, 1-2 equivalentes de R-ONO; preferiblemente: 1.5-2.5 equivalentes de la base y 1-1.3 equivalentes de R-ONO. La adición, por ejemplo, se realiza en el siguiente orden: a) inicialmente se cargan el nitro-o-xileno y el nitrito y la base medida. b) Evitar la adición de una base sólida, la base se puede cargar inicialmente en DMF, y se puede adicionar simultáneamente nitro-o-xileno/butil nitrito. La velocidad a la cual la base se mide es relativamente baja, así que el enfriamiento requerido se reduce a un mínimo. El tratamiento final se realiza por uno de los siguientes métodos: a) precipitación del producto por agitación en agua. b) Precipitación del producto adicionando una cantidad suficiente de agua a la mezcla de reacción. La purificación del producto se realiza por trituración con tolueno a 0-110ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.
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2. Etapa b)
18 
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La reacción se realiza, por ejemplo, vía los siguientes intermediarios mecánicos: conversión de la oxima III en un derivado del ácido hidroxámico activado, por ejemplo cloruro de ácido hidroxámico, por cloración con un agente de cloración, conversión del derivado del ácido hidroxámico activado en el óxido de nitrilo, por ejemplo conversión del cloruro de ácido hidroxámico en la presencia de una base en el óxido de nitrilo, y subsiguiente cicloadición del alqueno IV al óxido de nitrilo.
Esta reacción es un novedoso proceso de preparación de los derivados de isoxazol de la fórmula V. Sorprendentemente, este proceso ofrece las isoxazolinas en producciones muy aceptables. Adicionalmente, solo se forman pocos subproductos, y estos adicionalmente se pueden retirar relativamente fácilmente. Por consiguiente, sobre una escala industrial, se aislan y purifican con facilidad los productos finales, así que las isoxazolinas se pueden preparar con una alta pureza y a bajo costo. El uso de conocidos procesos de preparación de isoxazolinas ha sido hasta ahora desventajoso, dado que las isoxazolinas únicamente podrían ser obtenidas en producciones poco satisfactorias a partir de la reacción de las benzaldoximas. Adicionalmente, los procesos conocidos del oficio previo frecuentemente utilizan soluciones que contienen hipohaluro metal alcalino que conduce a la formación de subproductos pobremente solubles y ambientalmente hostiles. El proceso de acuerdo con la invención se caracteriza en que el uso de las soluciones que contienen hipohaluro de metal alcalino se puede dispensar con, el proceso así que es esencialmente libre de hipohaluro metal alcalino.
Las isoxazolinas se preparan, por ejemplo, por el siguiente método: inicialmente, se forma el cloruro del ácido hidroxámico que, en una segunda etapa, se cicla con un alqueno con adición medida de la base y, si es apropiado, bajo presión superatmosférica. Ventajosamente, estas etapas individuales también se pueden combinar en una reacción "en un solo tubo". Con este fin, la reacción se realiza en un solvente apropiado para ambas etapas parciales, por ejemplo un éster carboxílico, tal como acetato de etilo, clorobenceno o acetonitrilo.
La preparación de los cloruros del ácido hidroxámico con N-clorosucinimida en DMF se conoce a partir de la literatura (Liu et al., J. Org. Chem. 1980; 45: 3916-3918). Sin embargo, también se menciona que la conversión de los o-nitrobenzaldoximas en los cloruros del ácido hidroxámico por cloración es posible únicamente con producciones pobres (Chiang, J. Org. Chem. 1971, 36: 2146-2155). Una reacción secundaria esperada es la formación del cloruro de benzal. Sorprendentemente, en el proceso descrito anteriormente, se encontraron condiciones que permiten la preparación de los deseados cloruros del ácido hidroxámico en producciones excelentes. Es particularmente ventajoso que se utiliza cloro barato.
La reacción se realiza, por ejemplo, bajo las siguientes condiciones: solvente: haloalcanos, tales como 1,2-dicloroetano o cloruro de metileno; compuestos aromáticos, tales como benceno, tolueno, clorobenceno, nitrobenceno o xileno; solventes apróticos polares, por ejemplo N,N-dialquilformamidas, -acetamidas, N-metilpirrolidona, dimetilpropileneurea; tetrametilurea, acetonitrilo, propionitrilo; alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético o ácido propionico; ésteres carboxílicos, tal como acetato de etilo. Se da preferencia al uso de los siguientes solventes: ácido acético, metanol, etanol, 1,2-dicloroetano, cloruro de metileno, clorobenceno o acetato de etilo. La reacción se realiza entre -40ºC y 100ºC, preferiblemente de -10 a 40ºC o de 0 a 30ºC. Adecuados para el uso como agentes de halogenación son: N-clorosucinimida, cloro elemental, preferiblemente cloro. Las relaciones estequiométricas son, por ejemplo, 1-3 equivalentes del agente de halogenación, preferiblemente 1-1.5 equivalentes. En el caso del cloro, la adición medida se realiza introduciendo cloro gaseoso, y N-clorosucinimida (NCS) se mide como un sólido o, si es apropiado, en un solvente apropiado.
El tratamiento final se realiza, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente esquema: a) sin purificación. La solución además se emplea directamente; b) intercambio del solvente por extracción destilativa del solvente; c) adición de agua y extracción del cloruro de ácido hidroxámico con un solvente apropiado.
Adicionando las bases, los cloruros del ácido hidroxámico se convierten en los óxidos de nitrilo. Dado que los últimos compuestos son inestables, el problema que se tuvo que solucionar fue encontrar las condiciones bajo las cuales los óxidos de nitrilo se estabilizan y convierten en los productos deseados. Sorprendentemente, este problema se solucionó seleccionando las siguientes condiciones de reacción: los solventes utilizados son: alcanos halogenados, tal como 1,2-dicloroetano o cloruro de metileno; compuestos aromáticos, tal como benceno, tolueno, clorobenceno, nitrobenceno o xileno; solventes apróticos polares, por ejemplo N,N-dialquilformamidas, -acetamidas, N-metilpirrolidona, dimetilpropilenurea; tetrametilurea, acetonitrilo, propionitrilo, ésteres carboxílicos, tal como acetato de etilo. Se da preferencia al uso de: 1,2-dicloroetano, cloruro de metileno, tolueno, xileno, acetato de etilo o clorobenceno.
Las temperaturas para la reacción son de 0ºC a 100ºC, preferiblemente 0-50ºC o 0-30ºC.
Las bases utilizadas son: aminas terciarias, por ejemplo trietilamina, aminas cíclicas, tales como N-metilpiperidina o N,N'-dimetilpiperazina, piridina, carbonatos de metal alcalino, por ejemplo carbonato de sodio o carbonato de potasio, bicarbónatos de metal alcalino, por ejemplo bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, carbonatos de metal alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de calcio, hidróxidos de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Se da preferencia al uso de: trietilamina, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio o hidróxido de sodio.
Las relaciones estequiométricas son, por ejemplo, 1-3 equivalentes de la base, preferiblemente 1-1.5 equivalentes; 1-5 equivalentes de alqueno, preferiblemente 1-2 equivalentes. La adición medida preferiblemente se realiza bajo una presión de alqueno superatmosférica, adicionando lentamente la base. La reacción se realiza entre presión atmosférica y 10 atm, preferiblemente a una presión de 1-6 atm de presión atmosférica.
3. Etapa c)
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Esta reacción es una novedosa, hasta ahora desconocida, hidrogenación quimioselectiva de un grupo nitro en la presencia de una isoxazolina. Sorprendentemente, se ha encontrado que, bajo las seleccionadas condiciones de reacción, el enlace N-O del anillo de la isoxazolina no se divide. La hidrogenación catalítica de los compuestos nitro aromáticos para dar las anilinas ha sido conocida desde hace tiempo (ver Houben-Weyl, Vol. IV/1c, p. 506 ff). Por otra parte, también es conocido que el enlace N-O de isoxazolina se puede dividir por hidrogenación catalítica, por ejemplo utilizando níquel Raney (Curran et al., Synthesis 1986, 312-315) o paladio (Auricchio et al., Tetrahedron, 43, 3983-3986, 1987) como catalizador.
La reacción se realiza, por ejemplo, bajo las siguientes condiciones: los solventes apropiados son compuestos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno; solventes apróticos polares, por ejemplo N,N-dialquilformamidas, -acetamidas, N-metilpirrolidona, dimetilpropileneurea; tetrametilurea, ésteres carboxílicos, tal como acetato de etilo, éteres, tales como dietil éter o metil ter-butil éter, éteres cíclicos, tales como tetrahidrofurano o dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol, ácidos carboxílicos, tales como ácido acético o ácido propionico. Se da preferencia al uso de los siguientes solventes: acetato de etilo, tolueno, xileno, metanol. La reacción se realiza a temperaturas entre -20ºC y 100ºC; preferiblemente de 0 a 50ºC, particularmente preferiblemente de 0 a 30ºC. El catalizador utilizado es un catalizador de platino o paladio suportado sobre carbón activado, con un contenido de 0.1 a 15% en peso, basado en el soporte del carbón activado. Si se utiliza un catalizador de paladio, se puede dopar con azufre o selenio para lograr una mejor selectividad. Se da preferencia al uso de platino/carbón activado o paladio/carbón activado que tiene un contenido de Pt- o Pd- de 0.5-10% en peso.
Las relaciones estequiométricas para la reacción son, por ejemplo, como sigue: de 0.001 a 1% en peso de platino o paladio, basado en los compuestos nitro: preferiblemente de 0.01 a 1% en peso de platino. El hidrógeno se mide discontinuo o continuamente, preferiblemente discontinuo, a una presión entre la presión atmosférica a 50 atm, preferiblemente de presión atmosférica a 10 atm.
La mezcla de reacción se trata finalmente eliminando el catalizador por filtración. Si es apropiado, el catalizador también puede ser re-utilizado. El solvente se destila completamente. Para la subsiguiente reacción en la próxima etapa del proceso, el producto se puede emplear directamente sin purificación adicional. Si se requiere, además el producto también se puede purificar. El producto se purifica, por ejemplo, de acuerdo con los siguientes esquemas: si se requiere, la anilina se puede purificar recibiéndola en ácido mineral diluido, por ejemplo ácido clorhídrico acuoso o ácido sulfúrico diluido, y extracción con un apropiado extractante orgánico, por ejemplo alcanos halogenados, tales como 1,2-dicloroetano o cloruro de metileno, compuestos aromáticos, tales como benceno, tolueno, clorobenceno o xileno, éteres, tales como dietil éter o metil ter-butil éter, o ésteres carboxílicos, tales como acetato de etilo, y ser liberados otra vez utilizando una base.
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4. Etapa d)
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La reacción se realiza bajo las siguientes condiciones: los solventes utilizados son, por ejemplo: alcanos halogenados, tales como 1,2-dicloroetano o cloruro de metileno, compuestos aromáticos, tales como benceno, tolueno, clorobenceno, nitrobenceno, o un exceso del disulfuro dialquilo como solvente. Se da preferencia al uso de un exceso de disulfuro dialquilo como solvente. La temperatura para la reacción es de 40ºC a 150ºC, preferiblemente de 50 a 100ºC, se prefiere particularmente de 60 a 90ºC. Los reactivos utilizados son nitritos orgánicos (R-ONO), tales como, por ejemplo, nitritos alquilo, preferiblemente n-butil nitrito, (iso)amil nitrito o ter-butil nitrito. Aquí, R es cualquier radical orgánico, inerte químicamente que no tiene ningún efecto sobre la actual reacción. R es, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6}.
En la reacción de los compuestos, las relaciones estequiométricas son, por ejemplo, como sigue: 1-3 equivalentes de nitrito de alquilo, preferiblemente 1-1.5 equivalentes de nitrito de alquilo. Los siguientes catalizadores se pueden utilizar: polvo de cobre, cobre elemental en una forma diferente, tal como, por ejemplo, virutas, hilo, gránulos, comprimidos, barras; sales de cobre(I), por ejemplo cloruro de cobre(I), bromuro de cobre(I) o yoduro de cobre(I), sales de cobre(II), o yodo elemental, se prefiere particularmente polvo de cobre. Cuando se realiza la reacción en el solvente, 1-3 equivalentes de disulfuro dialquilo, preferiblemente 1-2 equivalentes, se emplean. En una modalidad preferida, un exceso de disulfuro dialquilo se emplea como solvente y luego se recupera por destilación. Para reacciones adicionales, el producto se puede utilizar sin purificación adicional. Si es apropiado, también es posible purificar el producto con antelación por destilación o cristalización utilizando solventes apropiados, por ejemplo a partir de diisopropil éter.
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5. Etapa e)
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La bromación se realiza de modo semejante al método descrito en WO 98/31676. El ácido acético es un solvente ventajoso.
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6. Etapa f)
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La oxidación se realiza de modo semejante al método descrito en WO 98/31676 (cf. p. 8, línea 32 a p. 11, línea 25).
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7. Etapa g)
La opcional subsiguiente conversión del compuesto de la fórmula X en compuestos de la fórmula I se realiza adicionando R^{6} -OH (XI) en la presencia de monóxido de carbono y un apropiado catalizador y una base. Si R^{6} es un anillo pirazol o pirazolona no sustituido o sustituido, la reacción preferiblemente se realiza utilizando catalizadores que contienen paladio, tal como, por ejemplo, catalizador Pd(O) o cloruro bis(trifenilfosfina)paladio(II).
El proceso mencionado en la etapa g) es un novedoso y ventajoso proceso de preparación de los compuestos de la fórmula I, los cuales se obtienen a partir de los derivdos halofenil X, por acilación o carboxilación con heterociclos hidroxi-sustituidos de la fórmula R^{6}-OH (XI).
EP-A 344 775 revela un proceso de preparación de los 4-benzoil-5-hidroxipirazoles en una etapa donde la síntesis se realiza a partir de bromobencenos y 5-hidroxipirazoles en la presencia de monóxido de carbono, base y catalizador. El radical benzoil de las moléculas blanco pueden llevar los siguientes sustituyentes en la posicicón 3: alcoxicarbonil, alcoxi, alcoximetil. Estos sustituyentes se consideran que son relativamente estables o inertes químicamente y permiten el uso de las condiciones de reacción drásticas de los ejemplos trabajados. En contraste, la preparación de los benzoil-5-hidroxipirazoles que llevan sustituyentes menos estables en la posicicón 3, como es el caso, por ejemplo, para los radicales isoxazol o isoxazolina, no se describen en EP 344 775, con respecto a las drásticas condiciones de reacción. En particular, debido a sus propiedades redox, los radicales isoxazol o isoxazolina se consideran que son un radical altamente sensible. Una desventaja adicional del proceso conocido de EP-A 344 775 es el hecho de que el 5-hidroxipirazol siempre se emplea en un gran exceso.
Abajo, el proceso se ilustra con más detalle, utilizando el ejemplo donde el R^{6}=pirazol (XI.a) como heterociclo. Sin embargo, en principio, también es posible utilizar otros compuestos heterocíclicos, según lo definido al
principio.
El proceso preferiblemente se realiza haciendo reaccionar un hidroxipirazol de la fórmula XI.a
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23 
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en la cual R^{7} es un alquilo C_{1}-C_{6} y M es un hidrógeno o un átomo de metal alcalino, preferiblemente sodio o potasio, y un bromobenceno de la fórmula X
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en la cual R^{1} a R^{5} son como se definieron anteriormente, en la presencia de monóxido de carbono, un catalizador de paladio, si es apropiado al menos un equivalente molar de una sal de potasio y si es apropiado al menos un equivalente molar de una amina terciaria de la fórmula XIII
XIIIN(R_{a})_{3}
en la cual uno de los radicales R_{a} puede representar un fenil o naftil y los otros radicales R_{a} son alquilo C_{1}-C_{6}, a temperaturas entre 100 y 140ºC y una presión entre 1 y 40 kg/cm^{2}.
En una modalidad preferida del proceso, el 5-hidroxipirazol XI.a y el derivado de bromobenceno X se emplean en una relación molar entre 1 y 2.
Se da preferencia al uso de compuestos, como el 5-hidroxipirazol XI.a, en la cual R^{7} es un alquilo C_{1}-C_{6}, en particular metil o etil.
Las 5-hidroxipirazoles (o pirazolinonas) de la fórmula XI.a utilizadas como materias primas son conocidos y se pueden preparar por procesos conocidos per se (cf. EP-A 240 001, WO 96/26206 and J. Prakt. Chem. 315 (1973), 382).
En general, el 5-hidroxipirazol XI.a se emplea en cantidades equimolares o en exceso, basado en el derivado de bromobenceno X. Por razones de economía, tiene sentido evitar un exceso relativamente grande del 5-hidroxipirazol. Bajo las condiciones de reacción de acuerdo con la invención, la reacción estequiométrica da la misma producción como aquella que se obtiene si se utiliza, un exceso del 5-hidroxipirazol. Esto fue sorprendente, dado que un gran exceso del 5-hidroxipirazol se utiliza en todos los ejemplos del proceso descrito en EP-A 344 775. En el proceso de acuerdo con la invención, la relación molar del 5-hidroxipirazol con el bromobenceno se ajusta preferiblemente de 1-2 y se prefiere particularmente en 1.0-1.2.
Arriba de 140ºC, la descomposición ocurre, y abajo de 100ºC, la reacción viene a una parada. La reacción por consiguiente se realiza generalmente en un rango de temperatura entre 100 y 140ºC, preferiblemente de 110 a 130ºC
Sorprendentemente, se ha encontrado que la alta presión en el rango de hasta 150 kg/cm^{2} normalmente requerida para la reacción (cf. los detalles dados en EP 344 775) se puede reducir a un valor de al menos hasta 40 kg/cm^{2}, preferiblemente hasta 20 kg/cm^{2} o bien hasta 10 kg/cm^{2}, a menos que esto tenga un efecto adverso sobre las condiciones de reacción, tal como temperatura de reacción o tiempo de reacción, o resultando en una pérdida de la producción. La presión de la reacción es preferiblemente al menos 3 kg/cm^{2}, en particular al menos 5 kg/cm^{2}. Los rangos de presión apropiados son, por ejemplo: 1-40 kg/cm^{2}, 5-20 kg/cm^{2} o 10-20 kg/cm^{2}, en particular 3-10 y se prefiere particularmente 5-8 kg/cm^{2}.
Esta reducción de presión es particularmente ventajosa si el proceso de preparación se va a realizar a una escala industrial, dado que los requisitos de seguridad que tienen que encontrarse con respecto a los recipientes de presión utilizados son menos rigurosos. Así, se puede prescindir, el costoso uso de recipientes de alta presión. Por consiguiente, el proceso de preparación descrito en g) es más seguro y económico.
Adicionalmente, se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de paladio utilizados como catalizadores son, bajo las condiciones de reacción seleccionadas, principalmente obtenidos como paladio elemental y puede ser retirado de la mezcla de reacción de una simple manera por filtración. Así, la concentración de la solución de reacción que contiene paladio para la subsiguiente eliminación, que es complicada y costosa, y cualquier incineración de los residuos sustancialmente se puede precindir. Esto reduce los costos de reciclaje. El tamaño de poro del paladio precipitado es 1-10 \mum, en particular 1-4 \mum. El paladio se filtra completamente de esta manera puede ser tratado a bajo costo para dar los correspondientes compuestos de paladio, tal como, por ejemplo, cloruro de paladio, dado que los costos de reciclaje dependen de la concentración de paladio.
Apropiados solventes para la reacción en la etapa del proceso g) son nitrilos, tal como benzonitrilo y acetonitrilo, amidas, tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, tetra-alquil C_{1}-C_{4}-ureas o N-metilpirrolidona, y preferiblemente éteres, tales como tetrahidrofurano y metil ter-butil éter. Particularmente los solventes preferidos son éteres tales como 1,4-dioxano y dimetoxietano.
Los catalizadores apropiados son complejos del ligando-paladio en la cual el paladio está presente en el estado de oxidación 0, paladio metálico, si es apropiado sobre un soporte, y preferiblemente sales de paladio (II). La reacción con sales de paladio (II) y paladio metálico preferiblemente se realiza en la presencia de ligandos del complejo.
Un complejo ligando-paladio(0) apropiado es, por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfano)paladio.
El paladio metálico preferiblemente se absorbe sobre un portador inerte, tal como, por ejemplo, carbón activado, silica, alumina, sulfato de bario o carbonato de calcio. La reacción preferiblemente se realiza en la presencia de ligandos complejo, tal como, por ejemplo, trifenilfosfano.
Las sales de paladio (II) apropiadas son, por ejemplo, acetato de paladio y cloruro de paladio. La reacción preferiblemente se realiza en la presencia de ligandos complejo, tal como, por ejemplo, trifenilfosfano.
Los ligandos complejo apropiados para los complejos ligando-paladio, o aquellos en cuya presencia la reacción con paladio metálico o sales de paladio (II) preferiblemente se realiza, son fosfanos terciarios cuya estructura se representa por las fórmulas abajo:
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donde n es un número de 1 a 4 y los radicales R^{8} a R^{14} son alquilo C_{1}-C_{6}, aril-alquilo C_{1}-C_{2} o, preferiblemente, aril. El aril es, por ejemplo, naftil y fenil no sustituido o sustituido, tal como, por ejemplo, 2-tolil, y en particular fenil no sustituido.
Las sales de paladio complejo se pueden preparar de una manera conocida per se a partir de sales de paladio disponibles comercialmente, tal como cloruro de paladio o acetato de paladio, y los correspondientes fosfanos, tal como, por ejemplo, trifenilfosfano o 1,2-bis(difenilfosfano)etano. Muchas sales de paladio complejo también están disponibles comercialmente. Las sales de paladio preferidas son [(R)(+)2,2-bis(difenilfosfano)-1,1'-binaftil]paladio(II) cloruro, bis(trifenilfosfano)paladio(II) acetato y, en particular, bis(trifenilfosfano)paladio(II) cloruro.
En general, el catalizador de paladio se emplea en una concentración entre 0.05 y 5% mol, preferiblemente de 1 a 3% mol.
Las aminas N(R_{a})_{3} de la estructura XIII que son apropiadas para el proceso son aminas terciarias, tales como, por ejemplo, N-metilpiperidina, etildiisopropilamina, 1,8-bisdimetilaminonaftaleno o, en particular, trietilamina.
Las sales de potasio apropiadas son, por ejemplo, fosfato de potasio, cianuro de potasio y, en particular, carbonato de potasio. Ventajosamente, el contenido de agua de la sal de potasio debería ser bajo. Por esta razón, el carbonato de potasio, previo al uso, generalmente se secó a al menos 150ºC.
La cantidad de la sal de potasio utilizada es favorablemente al menos 1 equivalente molar. Por otra parte, la velocidad de reacción será reducida, o la redisposición del intermediario Fries no procede completamente, y se obtienen los derivados pirazol O-acilado. Preferiblemente, se emplean en cada caso de 2 a 4 equivalentes molares y se prefiere particularmente 2 equivalentes molares de sal de potasio, basado en el bromobenceno III.
En adición a la sal de potasio, la mezcla de reacción preferiblemente también se mezcla con una amina N(R_{a})_{3} de la fórmula XIII en la cual uno de los radicales R_{a} puede ser fenil o naftil y los otros radicales R_{a} son alquilo C_{1}-C_{6}. Preferiblemente, se emplean, 1 a 4 equivalentes molares, se prefiere particularmente 2 equivalentes molares, de la amina XIII, basado en el bromobenceno X.
Para el tratamiento final, la solución de reacción usualmente se introduce en agua. Si la reacción se realiza en un solvente miscible en agua, tal como 1,4-dioxano, puede ser ventajoso retirar con antelación alguno o todo el solvente de la mezcla de reacción, si es apropiado bajo presión reducida. Cualquiera de los componentes sólidos luego se retiran de la mezcla de reacción alcalina acuosa, y un pH entre 2.5 y 4.5, preferiblemente 3.5, se establece por acidificación con un mineral ácido, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, resultando en virtualmente precipitación completa del producto de valor. El radical isoxazolina, en particular, es sensible a la hidrólisis. En los procesos de preparación de los benzoilpirazoles que contienen este radical, debería preferiblemente evitarse un pH inferior a 2.
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La acilación en la etapa del proceso g) preferiblemente se realiza bajo las siguientes condiciones del proceso: solvente: dioxano o mezclas de dioxano y acetonitrilo. Temperatura: 110-130ºC Presión: 5-8, preferiblemente aproximadamente 6, kg/cm^{2}. Catalizador: cloruro de paladio (II). Relación molar de los compuestos hidroxi heterocíclicos (tal como, por ejemplo, 5-hidroxipirazol) con el derivado de bromobencenos: de 1 a 2 y se prefiere particularmente de 1.0 a 1.2.
Como alternativa a la ruta de síntesis mostrada en el esquema 1, los compuestos de la fórmula X también se pueden preparar de acuerdo con los esquemas 2 y 3 abajo.
El esquema 2 muestra una posible ruta de síntesis para el derivado de bromobencenos del tipo de la fórmula X utilizando la síntesis del 3-[3-bromo-2-metil-6-(metilsulfonil)fenil]-4,5-dihidro-isoxazol como un ejemplo. Las etapas individuales del proceso se pueden realizar siguiendo métodos estándar convencionales.
Esquema 2
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El esquema 3 muestra otra posible ruta de síntesis para los derivados bromo-benceno del tipo de la fórmula X.
Esquema 3
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La bromación de los compuestos de la fórmula VI se realiza de modo semejante a la bromación directa de las anilinas. Si el reactivo utilizado es el tetrabutilamonio tribromuro, es en algunos casos posible lograr monobromación selectiva en la posición -para- a la función amina (Berthelot et al., Synth. Commun. 1986, 16: 1641). Sin embargo, un problema general en dichas bromaciones es la formación de productos polibromados (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61: 597-599). Así, por ejemplo, la reacción de VI con tetrabutilamonio tribromuro en una mezcla metanol/agua con carbonato de calcio como base, suministra una mezcla del producto que contiene aproximadamente 25% de subproducto dibromado. La separación de la mezcla del producto es crítica en particular cuando los sustituyentes incluyen los radicales isoxazol o isoxazolina que, con la vista a sus propiedades redox, se consideran que son inestables bajo las condiciones de reacción seleccionadas.
Hemos encontrado actualmente las condiciones que permiten que el deseado producto XIV sea preparado en producciones aceptables, sin que se formen, más subproductos brominados altamente. De acuerdo con la condiciones de reacción de la invención, el reactivo preferido es el tetrabutilamonio tribromuro. Los solventes utilizados son haloalcanos, tales como 1,2-dicloroetano o cloruro de metileno, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, o nitrilos alifáticos, tal como acetonitrilo, preferiblemente acetonitrilo. La base preferida [sic] es el carbonato de potasio. Los intermediarios brominados XIV luego se pueden convertir en los isoxazol-3-ilbromobencenos X de acuerdo con la invención por varias rutas. Los intermediarios para la preparación de los compuestos IX a partir de XIV o los compuestos X a partir de IX se pueden preparar mediante los procesos mencionados ya anteriormente.
Sin embargo, como alternativa también es posible convertir las anilinas inicialmente en los cloruros sulfonil X.c (ver Houben-Weyl, Vol. IX, pp. 575-580). Los cloruros sulfonil se pueden convertir mediante reducción, por ejemplo utilizando sulfuro de sodio, vía la etapa del ácido sulfinico (ver Houben-Weyl, Vol. IX, pp. 306-307) y la subsiguientes alquilación (ver Houben-Weyl, Vol. IX, pp. 231-233), en las alquil sulfonas. Las dos etapas se pueden combinar favorablemente en una "reacción de un solo tubo". Esta síntesis tiene la ventaja que las materias primas favorables se utilizan para introducir los grupos alquilsulfonil.
La oximación de los toluenos sustituidos, utilizada en la etapa del proceso a) del proceso de acuerdo con la invención, es un método novedoso y ventajoso para convertir los derivados del tolueno en benzaldoximas. En principio, este método es apropiado para la preparación de las benzaldoximas de la fórmula XV
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en la cual los radicales son como se definen abajo:
X es NO_{2}, S(O)n Ry,
Rx es cualquier radical inerte;
Ry es cualquier radical inerte;
m es 0, 1, 2, 3 o 4,
n es 0, 1 o 2.
Rx y Ry son cualesquiera radicales orgánicos que pueden ser idénticos o diferentes y son inertes bajo las condiciones de reacción seleccionadas. Rx puede, por ejemplo, ser: halógeno, tales como, por ejemplo, cloro, bromo o yodo; carboxilo; carboxamida; N-alquilcarboxamidas y N,N-dialquilcarboxamidas; fenil; alquilo C_{1}-C_{6}, tal como, por ejemplo, metil, etil; alcoxi C_{1}-C_{6}; alquiltio C_{1}-C_{6} u otros radicales. Si m >1, Rx puede en cada caso ser idéntico o diferente. Rx preferiblemente tiene el mismo significado como R^{1} y se localiza -orto- al grupo oxima -CH=OH. m es, en particular, el número 2, uno de los sustituyentes Rx que tienen el mismo significado como R^{1} y el segundo sustituyente Rx que es un átomo de halógeno que preferiblemente se localiza -meta- al grupo oxima. Ry es preferiblemente un alquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo metil, etil, propil.
Los compuestos preferidos XV son aquellos en los cuales X es el grupo SO_{2} -Ry y m es el número 2. En este caso, uno de los radicales Rx es preferiblemente un halógeno (por ejemplo bromo o cloro) y se localiza -meta- al grupo oxima. El segundo radical Rx es preferiblemente un alquilo C_{1}-C_{6} (por ejemplo metil, etil) y se localiza -orto- al grupo oxima.
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De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula XVI (o-nitrotolueno u o-alquilsulfoniltolueno)
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en la cual los sustituyentes son como se definieron anteriormente, se hacen reaccionar con un nitrito orgánico de la fórmula R-O-NO, como ya se definió, en la presencia de una base.
La nitrosación de o-nitrotolueno ha sido descrita en la literatura (Lapworth, J. Chem. Soc. 79 (1901), 1265). Sin embargo, incluso en este primer trabajo, se menciona un subproducto dimérico. Los últimos trabajos únicamente describen la preparación de los productos diméricos bajo condiciones de reacción similares (Das et al., J. Med. Chem. 13 (1970), 979). La repetición del experimento descrito en la literatura utilizando o-nitrotolueno muestra que, de hecho, la 2-nitrobenzaldoxima se forma en pequeñas cantidades.
Cuando las condiciones descritas se aplicaron al 3-nitro-o-xileno, únicamente se formó el dímero XVIII.
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Para las adiciones Michael, que proceden bajo condiciones similares, la literatura de igual modo menciona que no resultan con el 3-nitro-o-xileno (Li, Thottathil, Murphy, Tetrahedron Lett. 36 (1994), 6591). Desde que se ha descrito, por consiguiente no sería esperado que las benzaldoximas se puedan preparar en producciones excelentes a partir del 6-sustituido 2-nitrotolueno. Además, se ha encontrado sorprendentemente que los alquilsulfonatos (X=SO_{2} Ry) pueden, bajo condiciones comparables, de igual modo ser oximadas en el grupo metil en la oposición. Los compuestos preparados por el proceso de acuerdo con la invención son importantes intermediarios en la producción de los compuestos activos para los agentes de la protección de cultivos (WO 98/31681).
La reacción preferiblemente se realiza bajo las siguientes condiciones:
Los solventes utilizados son: solventes apróticos dipolares, por ejemplo N,N-dialquilformamida, N,N-dialquilacetamida, N-metilpirrolidona, preferiblemente DMF, NMP. La temperatura es de -60ºC a temperatura ambiente; preferiblemente de -50 a -20ºC. El nitrito o alquilnitrito preferido es el n-butil nitrito y el (iso) amil nitrito. Las bases apropiadas son: (M=metal alcalino): MOalquil, MOH, RMgX; preferiblemente KOMe, NaOMe, KOt-butóxido. Si se emplean bases de sodio, se da preferencia a la adición de 1-10% mol de alcohol amílico. La estequiometría es como sigue: 1-4 equivalentes de la base, 1-2 equivalentes de RONO; preferiblemente: 1.5-2.5 equivalentes de la base, 1-1.3 equivalentes de RONO (i.e. un nitrito orgánico). El orden de adición: a) se cargan inicialmente el nitro-o-xileno y nitrito y se mide la base. b) Evitar tener que medir la base como un sólido, es posible inicialmente cargar la base en DMF y adicionar nitro-o-xileno/butil nitrito simultáneamente. Es ventajoso medir la base durante un período de tiempo relativamente largo, reducir el enfriamiento requerido.
El tratamiento final se realiza, por ejemplo, como sigue: a) precipitación por agitación de la mezcla en agua/ácido. b) Precipitación adicionando una cantidad suficiente de agua/ácido. Los ácidos apropiados son ácidos minerales, tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido fosfórico, o bien ácidos carboxílicos, tal como ácido acético. La purificación del producto: por trituración con tolueno de 0 a 110ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.
Si la reacción se realiza a temperatura relativamente alta (de -10 a 0ºC), seguido por la agitación adicional a temperatura ambiente, el tratamiento final ofrece los benzonitrilos directamente. Adicionalmente, es posible liberar la función aldehído de las benzaldoximas de la fórmula XV en la presencia de un catalizador ácido y un aldehído alifático, por ejemplo solución de formaldehido acuoso. Los solventes apropiados son alcanos halogenados, tal como 1,2-dicloroetano o cloruro de metileno, compuestos aromáticos, tales como benceno, tolueno, clorobenceno, nitrobenceno o xileno, solventes apróticos polares, por ejemplo N,N-dialquilformamidas, -acetamidas, N-metilpirrolidona, dimetilpropileneurea; tetrametilurea, tetrahidrofurano, acetonitrilo, propionitrilo o acetona, si es apropiado con adición de agua. Particularmente ventajosas son las mezclas de acetona acuosa (1 a 20% de agua), dioxano/agua y tetrahidrofurano/agua. La reacción se realiza a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temeperatura de reflujo del solvente, preferiblemente de 30 a 70ºC. Los ácidos apropiados son ácidos minerales, tal como ácido clorhídrico acuoso, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, e intercambiadores de inoes ácidos, tal como Amberlyst 15 o Dowex 50W 8 veces.
En el caso de los compuestos de la fórmula XV, el grupo oxima -CH=NOH luego se puede convertir en los correspondientes aldehídos (-CHO) o bien en los correspondientes nitrilos (-CN). Estos compuestos son importantes bloques de construcción de la síntesis para la preparación de los compuestos activos de la fórmula I (cf. WO 98/31681).
La etapa de tioalquilación empleada en la etapa del proceso d) del proceso de acuerdo con la invención es un método novedoso y ventajoso para convertir los derivados de la anilina en derivados tioéter (tioalquilación de derivados de la anilina). En principio, el método generalmente es apropiado para la preparación de los tioéteres de la fórmula XIX
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donde Rx es cualquier radical inerte, m es un número de 0 a 5 y R^{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, que comprende la reacción de una anilina de la fórmula XX
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con un dialquilo disulfuro de la fórmula VII
VIIR^{2}-S-S-R^{2}
en la presencia de un catalizador. Los catalizadores preferidos son polvo de cobre, en particular polvo de cobre que tiene un tamaño de partícula inferior de 70 \mum, o cobre elemental en otra forma, tal como, por ejemplo, virutas, hilo, gránulos, comprimidos o barras.
En los compuestos de la fórmula XIX y XX, Rx es cualquier radical el cual, es químicamente inerte bajo las condiciones de reacción seleccionadas durante la reacción con los compuestos de la fórmula VII. En este sentido, los grupos Rx apropiados son, por ejemplo: hidrógeno, alquilo, haloalquil, halógeno, ciano, nitro, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio o radicales heterocíclicos según lo mencionado en el inicio de la definición de R^{6}. Un radical heterocíclico es, en particular, un heterocíclico alquilo no sustituido o sustituido de 5-miembros saturado, parcialmente saturado o anillo aromático del grupo de las isoxazolinas, isoxazoles, tiazolinas, tiazoles, oxazoles y pirazoles. Los compuestos de la fórmula XIX y XX pueden llevar uno o más, preferiblemente uno, dos o tres, sustituyentes Rx, los cuales pueden ser idénticos o diferentes.
Rx es preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo metil, etil o propil. m es preferiblemente el número 1 o 2. Si m es el número 1, Rx es preferiblemente -orto- o -meta- al grupo -S-R^{2} (en el caso de los compuestos XIX) o al grupo amino (en el caso de los compuestos XX). Si m es el número 2, el segundo radical Rx es preferiblemente -orto- y -meta- al grupo -S-R^{2} o al grupo amino.
Los tioéteres de la fórmula XIX son útiles intermediarios para la preparación de los compuestos activos en la industria química, por ejemplo para la preparación de los agentes de protección de cultivos (por ejemplo WO 96/11906; WO 98/31676) o para la preparación de medicamentos. Un proceso que frecuentemente se utiliza para introducir las funciones alquiltio, es el intercambio de un halógeno (EP 0 711 754). Sin embargo, el proceso descrito en esta publicación tiene la desventaja de que es limitado a los compuestos aromáticos que son sustituidos por radicales que son fuertemente sustractores de electrones. Además, la preparación frecuentemente requiere de altas temperaturas. Bajo estas condiciones de reacción, otros grupos funcionales sensibles se modifican químicamente, resultando en complejas mezclas de reacción que son difíciles y costosas de purificar, o donde en ciertos casos la eliminación de las impurezas no es posible del todo. En adición, los precursores apropiados no están siempre disponibles
comercialmente.
Los métodos de preparación de sulfuros arilalquil a partir de las anilinas son conocidos, pero estos métodos tienen serias desventajas. La reacción de Sandmeyer, por ejemplo, requiere el uso de cantidades equimolares del cobre alquilo tiolato (Baleja, Synth. Commun. 14 (1984), 215-218). Las producciones que se obtienen están típicamente solo en el rango a partir de 20 a 60%.
Otro método que se ha descrito es la reacción de aminas aromáticas con nitritos de alquilo en exceso de dialquil sulfuro (Giam et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun 1980, 756-757). Aquí, es un problema que, en algunos casos a un grado considerable, reacciones secundarias ocurren, dando por resultado producciones pobres y un alto costo en la purificación del producto. Por otra parte, se observó que, si la reacción se realiza en un diluente inerte, una reacción muy vigorosa la cual era difícil de controlar al inicio después de una fase de inducción, excluyendo de esta manera, su uso a una escala industrial. Es un objeto de la presente invención proporcionar un proceso alternativo para la preparación de los tioéters. Utilizando el proceso de preparación de acuerdo con la invención, es posible preparar los alquilo tioéteres aromáticos favorablemente a partir de las anilinas. Utilizando el proceso, es posible llevar a acabo la preparación de una manera simple, a bajo costo y eficientemente, considerando los aspectos económicamente ventajosos y ecológicos.
De acuerdo con la invención, la reacción de la anilina con un disulfuro dialquilo y un nitrito orgánico R-ONO se realiza de acuerdo con la reacción del esquema mostrado anteriormente, en la presencia de un catalizador, preferiblemente cobre elemental. Los experimentos comparativos han mostrado que, bajo las condiciones de acuerdo con la invención, considerablemente se obtienen mejores producciones y se forman pocos subproductos que cuando no se utiliza un catalizador. Además, la reacción es fácil de controlar y apropiada para usar en una escala
industrial.
La reacción se realiza bajo las condiciones de reacción especificadas con más detalle abajo: los solventes apropiados son alcanos halogenados, tales como 1,2-dicloroetano o cloruro de metileno, o aromaticos, tales como benceno, tolueno, clorobenceno o nitrobenceno. Como alternativa, también es posible utilizar un exceso de disulfuro dialquilo por si mismo como solvente. Esta variante es particularmente ventajosa. Las temperaturas para la reacción son de 40ºC a 150ºC, preferiblemente de 60 a 100ºC y en particular de 70 a 90ºC. En la reacción, es ventajoso adicionar un reactivo nitrito alquilo C_{1}-C_{6}. Apropiados para este propósito son, por ejemplo, n-butil nitrito, (iso) amil nitrito y ter-butil nitrito. En este caso, la estequiometría es, por ejemplo, 1-3 equivalentes de nitrito de alquilo, preferiblemente 1-1.5 equivalentes de nitrito de alquilo. Los catalizadores apropiados son polvo de cobre o cobre elemental en otra forma, sales de cobre (I), por ejemplo cloruro de cobre (I), bromuro de cobre (I) o yoduro de cobre (I), sales de cobre (II), o yodo elemental, preferiblemente polvo de cobre o cobre elemental en otra forma. La reacción, por ejemplo, se realiza bajo las siguientes relaciones estequiométricas: si la reacción se realiza en un solvente: 1-3 equivalentes de disulfuro dialquilo, preferiblemente 1-2 equivalentes. Si la reacción se realiza sin solvente adicional, i.e. si el disulfuro dialquilo se utiliza como solvente: se utiliza, un exceso de disulfuro dialquilo o de una mezcla de disulfuro dialquilo, siendo posible la subsiguiente recuperación destilativa. El producto se purifica, por ejemplo, por destilación o cristalización (por ejemplo a partir del diisopropil éter).
La presente invención adicionalmente proporciona un proceso para la preparación de los compuestos X utilizando el proceso descrito anteriormente para la oximación de los toluenos sustituidos XVI (cf. etapa del proceso a)) y/o utilizando el proceso descrito anteriormente para la tioalquilación de los derivados de la anilina XX (cf. etapa del proceso d)). En la reacción el esquema 4 abajo, un proceso apropiado de preparación se describe utilizando el ejemplo de un compuesto X donde R^{1}=CH_{3}, R^{2}=CH_{3}, R^{3}=R^{4}=R^{5}=H. En principio, el proceso también es apropiado para la preparación de los compuestos X donde los radicales R^{1}-R^{5} son como se definieron anteriormente.
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Esquema 4
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La invención se ilustra con más detalle en los ejemplos trabajados abajo. Los ejemplos 1-9 se relacionan con las etapas del proceso a)-g). Los ejemplos 10-26 se relacionan con la preparación de materias primas o intermediarios, o son ejemplos comparativos correspondientes. El ejemplo 27 se realaciona con la secuencia de reacción para la preparación de los compuestos X, mostrada en el esquema 4.
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Ejemplo 1 Preparación del 2-metil-6-nitrobenzaldoxima (Proceso de la Etapa a)-Variante A)
Una solución de 274 g (2.6 mol) de n-butil nitrito (97%) y 300 g (2.0 mol) de 3-nitro-o-xileno (97%) en 750 ml de dimetilformamida se enfría entre -55 y -60ºC, y una solución de 522 g (4.56 mol) de ter-butóxido de potasio en 750 ml de dimetilformamida se adiciona gota a gota a esta temperatura durante un período de 2.5 horas. Durante la adición, el color de la solución cambia de amarillo a rojo intenso y la solución se hace viscosa. La reacción se monitorea por HPLC. Para el tratamiento final, inicialmente 300 ml de agua se adicionan y luego aproximadamente 300 ml de ácido acético glacial, hasta que el pH ha alcanzado 5-6. Durante la adición, la temperatura incrementa a -10ºC, y se forma una suspensión amarilla. La mezcla de reacción luego se vierte en 6 kg de agua congelada y el residuo que se ha formado se filtra completamente con succión, se lava con 5 l de agua y seca en una cámara de secado a 30ºC durante la noche.
Esto proporciona 339 g de un producto crudo de color beige claro el cual se libera a partir de las impurezas por suspensión en aproximadamente 3 l de tolueno a 80-90ºC por 2 horas. Después del enfriamiento, el producto se filtra completamente con succión y seca. Esto proporciona 276 g de 2-nitro-6-metil-benzaldoxima.
Producción: 77%, m.p.: 190-192ºC, pureza (conforme al HPLC): 98%.
Ejemplo 2 Preparación del 2-metil-6-nitrobenzaldoxima (Proceso de la Etapa a)-Variante B)
1200 ml de DMF anhidro inicialmente se cargan en un frasco de reacción de 4 l y se enfría a -40ºC. A esta temperatura, se adicionan 336.5 g (4.56 mol) de metóxido de potasio (95%) y se suspenden con agitación. Una mezcla de 300 g (1.92 mol) de 3-nitro-o-xileno (97%) y 274 g (2.52 mol) de n-butil nitrito (95%) luego se adiciona gota a gota a -40ºC durante un período de 7 horas (si la mezcla se enfría como consecuencia, la duración de esta adición se puede reducir según lo deseado; un período más largo de adición no se ha probado todavía; se toleran las variaciones de temperatura entre -35 y -45ºC). La conversión completa de la materia prima se comprueba por HPLC. La descarga de la reacción luego se adiciona con agitación, de -5 a 0ºC, a una mezcla de 300 ml de agua y 300 ml de ácido acético glacial. La mezcla de reacción luego se vierte en 6 kg de agua congelada y el sólido se separa completamente por filtración (sin ningún problema, la resistencia del filtro no se ha determinado aún) y se lava dos veces en cada caso con 500 ml de agua (cuidado: el producto crudo huele fuertemente). El producto crudo (HPLC: 96% de área) se purifica suspendiendo el sólido húmedo en 800 ml de tolueno por 1.5 h. El sólido se filtra completamente (sin ningún problema, la resistencia del filtro no sa ha determinado aún) y se seca a 50ºC en una cámara de secado al vacío.
Producción: 306 g (HPLC: 99.4% de área del producto; mezcla E/Z), corresponde al 85% teórico.
Ejemplo 3 Preparación del 3-(2-metil-6-nitrofenil)-4,5-dihidroisoxazol (Proceso de la Etapa b))
a) A 60ºC, una pequeña cantidad de una solución de 3.71 g (28 mmol) de N-clorosucinimida en 30 ml de acetonitrilo se adiciona a una solución de 5 g (28 mmol) de 2-metil-6-nitrobenzaldoxima en 50 ml de acetonitrilo. Una vez la reacción ha iniciado, el remanente de la solución lentamente se adiciona gota a gota a 40-50ºC. La mezcla se agita por un extra de 20 minutos, hasta que la conversión se completa por HPLC. Esto proporciona una solución de color naranja que se concentra cuidadosamente. El residuo se suspende en 50 ml de tolueno por aproximadamente 1.5 horas y la solución se separa a partir de la succinamida. El filtrado es aún rojo-naranja. La solución se rellena en una mini autoclave, y se aplica una presión de etileno de 30 bares. Durante un período de 5 horas, una solución de 4.7 g de bicarbonato de sodio en 50 ml de agua luego se miden, y la mezcla se agita a una presión de etileno de 30 bares por otras 5 horas. Para el tratamiento final, las fases se separan y la fase de tolueno se lava 2 veces con una solución de NaHCO_{3} y 1 vez con agua, se seca y concentra.
Producción: 4.9 g (86%), cristales de color pardusco, m.p.: 100-105ºC.
^{1} H-NMR (CDCl_{3}): \delta=8.00 (d, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.49 (t, 1H); 4.60 (t, 2H); 3.32 (t, 2H); 2.41 (s, 3H).
b) 100 g de 2-metil-6-nitrobenzaldoxima se disuelven en 750 ml de ácido acético glacial, y luego se introduce cloro por 2 horas. El exceso de cloro se enjuaga con nitrógeno. El ácido acético glacial luego se destila completamente y el residuo se suspende en 1000 ml de tolueno. La mezcla de reacción se llena en el autoclave, y se aplica una presión de etileno de 6 bares. Durante un período de una hora, 55.6 g de trietilamina (1 equivalente) en 300 ml de tolueno se miden, y la mezcla se agita a temperatura ambiente y bajo 6 bares de etileno por 10 h. La mezcla se lava una vez con solución de NaHCO_{3} acuosa saturada y una vez con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra completamente y se concentra utilizando un rotavapor.
Producción: 96.3 g (87% teórico).
Ejemplo 4 Preparación del 2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina (Proceso de la Etapa c))
a) Una solución de 117 g (0.57 mol) de 3-(2-metil-6-nitrofenil)-4,5-dihidroisoxazol en 1.2 l de acetato de etilo y 11.7 g de un catalizador que contiene 5% en peso de platino sobre carbón se adicionan a una autoclave de hidrogenación. El autoclave luego se enjuaga dos veces con nitrógeno. A una presión de hidrógeno de 20 bares, la mezcla luego se hidrogena a 25-30ºC por 48 horas, con agitación vigorosa. La descarga de la reacción se filtra completamente con succión a través de silica gel y el solvente se retira completamente bajo presión reducida. Esto proporciona 94 g de un sólido de color marrón el cual se recibe en metil ter-butil éter y agua y se extrae con ácido clorhídrico IM. La fase acuosa se ajusta a pH 10-11 y se extrae con cloruro de metileno. La fase de cloruro de metileno se seca sobre sulfato de magnesio y el solvente se retira completamente.
Producción 87 g (87%) de un sólido de color naranja, m.p.: 86-88ºC, pureza conforme al HPLC 97%.
El producto se puede purificar adicionalmente por agitación con metil ter-butil éter con reflujo: m.p.: 90-91ºC, 100% de pureza conforme al HPLC.
b) Una solución de 1000 g (4.85 mol) de 3-(2-metil-6-nitrofenil)-4,5-dihidroisoxazol en 5.5 l de metanol y 4.6 g de un catalizador que contiene 10% en peso de paladio sobre carbón se adicionan a un autoclave de hidrogenación. El autoclave luego se enjuaga dos veces con nitrógeno. A una presión de hidrógeno de 2.5 bares, la mezcla luego se hidrogena a 25-30ºC por 17 horas, con agitación vigorosa. La descarga de la reacción se filtra completamente con succión a través de silica gel y el solvente se retira completamente bajo presión reducida.
Esto proporciona 781.7 g de un sólido de color marrón claro.
Producción 781.7 g (85%) (93% de contenido conforme al HPLC).
Ejemplo 5 Preparación del 3-(2-metil-6-metilthiofenil)-4,5-dihidroisoxazol (Proceso de la Etapa d))
19.5 g (170 mmol) de ter-butil nitrito y 20 g de polvo de cobre inicialmente se cargan en 30 ml de dimetil disulfuro, y una solución de 20 g (114 mmol) de 2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina en 100 ml de dimetil disulfuro se adicionan gota a gota entre 50 y 55ºC. La mezcla luego se agita a 60ºC por 1.5 horas. Para el tratamiento final, el sólido se filtra completamente con succión y la solución se diluye con cloruro de metileno y se extrae con ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra completamente y concentra. El exceso del dimetil disulfuro se retira bajo vacío con bomba de aceite.
Esto proporciona 23.4 g (99%) de un aceite oscuro que solidifica un poco después. (100% de contenido, conforme al HPLC). El producto se puede purificar además por agitación en metil ter-butil éter. M.p.: 66-67ºC.
Ejemplo 6 Preparación del 3-(3-bromo-2-metil-6-metiltiofenil)-4,5-dihidroisoxazol (Proceso de la Etapa e))
A 0ºC, 10 g (48 mmol) de 3-(2-metil-6-metilthiofenil)-4,5-dihidroisoxazol se adiciona un poco a la vez a 120 ml de ácido sulfúrico concentrado, y la mezcla se agita por aproximadamente 30 minutos. 3.7 g (23 mmol) de bromo luego se adicionan gota a gota, y la mezcla se agita a 0ºC por 2.5 horas. La mezcla luego se deja calentar a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 45 minutos. Se forma una solución homogénea. Para el tratamiento final, la mezcla de reacción se vierte sobre agua congelada y se extrae tres veces con cloruro de metileno. La fase orgánica se lava con una solución de bicarbonato de sodio, se seca con sulfato de magnesio y se concentra. Esto proporciona 11.4 g del producto crudo que se utiliza para la próxima etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 7 Preparación del 3-(3-bromo-2-metil-6-metilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol (Proceso de la Etapa f))
A al menos 45ºC, 11.3 g (100 mmol) de peróxido de hidrógeno al 30% se adicionan gota a gota a una solución de 11.4 g (40 mmol) de 3-(3-bromo-2-metil-6-metilthiofenil)-4,5-dihidroisoxazol y 400 mg de volframato de sodio hidrato en 100 ml de ácido acético glacial. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Para el tratamiento final, la mezcla se vierte sobre agua congelada y se extrae con cloruro de metileno, y la fase orgánica se lava con una solución acuosa de sulfito de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Producción: 9.6 g. Para la purificación, el producto se puede recristalizar a partir de 65 ml de isopropanol.
Producción: 7.7 g (50% sobre 2 etapas), m.p.: 137-139ºC.
Ejemplo 8 1-Metil-4-(3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-metil-4-metilsulfonilbenzoil)-5-hidroxipirazol (Proceso de la Etapa g)-Variante A)
2.2 l de 1,4-dioxano, 100 g (0.315 mol) de 3-(3-bromo-2-metil-6-metilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol, 30.82 g (0.315 mol) de 1-metil-5-hidroxipirazol, 87 g (0.63 mol) de carbonato de potasio, 63.5 g (0.63 mol) de trietilamina y 11.2 g (0.016 mol) de bis(trifenilfosfina)-paladio dicloruro se adicionaron a un autoclave de 3.5 l. El autoclave se enjuagó dos veces con nitrógeno, se aplicó una presión de monóxido de carbono de 10 kg/cm^{2} y la mezcla se calentó con agitación a 130ºC. La presión del monóxido de carbono se incrementó a 20 kg/cm^{2} y la mezcla se agitó a 130ºC por 24 h. La mezcla luego se concentró bajo presión reducida y el residuo se recibió en agua. La fase acuosa de pH 11 se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se descarta. La fase acuosa se ajusta a pH 4 utilizando ácido clorhídrico al 18%. El precipitado se filtró completamente, se lavó tres veces con agua y secó a 40ºC bajo presión reducida. Esto proporciona 85 g de producto. El filtrado se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio, y el solvente luego se retira bajo presión reducida, proporcionando otros 12.7 g de producto.
Producción 97.7 g (85.6%), m.p.: 215-219ºC, ^{1} H-NMR (CDCl_{3}):\delta=2.38 (s); 3.23 (s); 3.41 (bs); 3.74 (s); 4.61 (t); 7.37 (s); 7.64 (d); 8.16 (d).
Ejemplo 9 1-Metil-4-(3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-metil-4-metil-sulfonilbenzoil) -5-hidroxipirazol (Proceso de la Etapa g)-Variante B)
2 l de 1,4-dioxano, 250 g (0.77 mol) de 3-(3-bromo-2-metil-6-metilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol, 77 g (0.77 mol) de 1-metil-5-hidroxipirazol, 269 g (1.93 mol) de carbonato de potasio, 197 g (1.93 mol) de trietilamina, 1.39 g (0.0077 mol) de cloruro de paladio(II) y 4.12 g (0.0154 mol) de trifenilfosfina se adicionaron a un autoclave de 3.5 l. El autoclave se lavó dos veces con nitrógeno, la mezcla se calentó con agitación a 130ºC y se aplicó una presión con monóxido de carbono de 6 kg/cm^{2}. Adicionando continuamente el monóxido de carbono, la presión con el monóxido de carbono se conservó constante a 6 kg/cm^{2} y la mezcla se agitó a 130ºC por 36 h. La mezcla luego se mezcló con 1 l de agua desmineralizada y el paladio precipitado se filtró completamente sobre un filtro de banda azul (tamaño de poro 2 a 3 \mu) y se lava con agua. El dioxano, la trietilamina y un poco de agua luego se destilaron completamente en una etapa (150 mbares o presión atmosférica). La fase acuosa se ajustó a pH 2.5 utilizando ácido sulfúrico al 20% y agitó a 5ºC por 12 h, mientras que el pH se reajustó. El precipitado se filtró completamente, se lavó tres veces con agua y secó a 70ºC bajo presión reducida. Esto dio 227 g de producto (calc. 100%).
Producción 227 g (81%), m.p.: 215-219ºC, ^{1} H-NMR (CDCl_{3}):\delta=2.38 (s); 3.23 (s); 3.41 (bs); 3.74 (s); 4.61 (t); 7.37 (s); 7.64 (d); 8.16 (d).
Velocidad de recuperación del paladio sobre filtro: 85-98%.
Análisis elemental del paladio que se filtró completamente (seco): Pd, 48%; O, 22%; C, 11%; H, 1.3%; P, 0.2%; S, 0.2%; Br<0.5%, Cl<0.5%, N<0.5%.
Ejemplo 10 Preparación del 4-bromo-2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina
30 g (170 mmol) de 2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metilanilina se disuelven en 400 ml de acetonitrilo, y se adicionan 94 g (0.68 mol) de carbonato de potasio. A temperaturas <30ºC, luego se adicionan 84 g (174 mmol) de tetrabutilamonio tribromuro, un poco a la vez, con agitación vigorosa. Para el tratamiento final, el sólido se filtra completamente con succión y la solución se diluye con cloruro de metileno y se extrae con agua. El solvente se retira completamente y el residuo luego se recibe otra vez en metil ter-butil éter y se lava dos veces con agua. La fase orgánica se seca y concentra.
Producción 20.4 g (47%) de un sólido de color marrón, m.p.: 126-130ºC, 97% de pureza conforme al HPLC.
Ejemplo 11 Preparación del 4-bromo-2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metil-bencenosulfonil cloruro
A 15ºC, una solución de 9 g (35 mmol) de 4-bromo-2-(4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-3-metilanilina en 50 ml de ácido acético glacial se le adicionan 15 ml de ácido clorhídrico concentrado. Luego se adiciona gota a gota, entre 5-10ºC, una solución de 2.44 g (35 mmol) de sodio nitrito en 10 ml de agua, y la mezcla se agita a 5ºC por 1 hora. Esta solución luego se adiciona gota a gota a temperatura ambiente a una mezcla de una solución de 47 g (0.74 mol) de dióxido de azufre en 100 ml de ácido acético glacial y una solución de 2.23 g (13 mmol) de cloruro de cobre (II) en 5 ml de agua. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hora y luego se vierte sobre 300 ml de agua congelada y se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se lava con agua, se seca con sulfato de magnesio y concentra.
Producción 11.8 g (99%), pureza conforme al HPLC 96%.
En los ejemplos de trabajo abajo, la preparación de las benzaldoximas de la fórmula XV (etapa del proceso a) se describe con más detalle.
Ejemplo 12 Preparación del 2-metil-6-nitrobenzaldoxima (Variante A)
Una solución de 274 g (2.6 mol) de n-butil nitrito (97%) y 300 g (2.0 mol) de 3-nitro-o-xileno (97%) en 750 ml de dimetilformamida se enfría entre -55 y -60ºC, y una solución de 522 g (4.56 mol) de ter-butóxido de potasio en 750 ml de dimetilformamida se adiciona gota a gota a esta temperatura durante un período de 2.5 horas. Durante la adición, el color de la solución cambia de amarillo a rojo intenso y la solución se hace viscosa. La reacción se monitorea por HPLC. Para el tratamiento final, inicialmente 300 ml de agua se adicionan y luego aproximadamente 300 ml de ácido acético glacial, hasta que el pH ha alcanzado 5-6. Durante la adición, la temperatura incrementa a -10ºC, y se forma una suspensión amarilla. La mezcla de reacción luego se vierte sobre 6 kg de agua congelada y el residuo que se ha formado se filtra completamente con succión, se lava con 5 l de agua y seca en una cámara de secado a 30ºC durante la noche. Esto proporciona 339 g de un producto crudo de color beige claro que se libera a las impurezas por suspensión en aproximadamente 3 l de tolueno a 80-90ºC por 2 horas. Después del enfriamiento, el producto se filtra completamente con succión y se seca. Esto proporciona 276 g de 2-nitro-6-metil-benzaldoxima.
Producción: 77%, m.p.: 190-192ºC, pureza (conforme al HPLC): 98%.
Ejemplo 13 Preparación del 2-metil-6-nitrobenzaldoxima (Variante B)
1200 ml de DMF anhidro inicialmente se cargan en un frasco de reacción de 4 l y se enfría a -40ºC. A esta temperatura, 336.5 g (4.56 mol) de metóxido de potasio (95%) se adicionan y se suspenden con agitación. Una mezcla de 300 g (1.92 mol) de 3-nitro-o-xileno (97%) y 274 g (2.52 mol) de n-butil nitrito (95%) luego se adiciona gota a gota a -40ºC durante un período de 7 horas (si la mezcla se enfría como consecuencia, la duración de esta adición se puede reducir según lo deseado). La conversión completa de la materia prima se comprueba por HPLC. La descarga de la reacción luego se adiciona con agitación, de -5 a 0ºC, a una mezcla de 300 ml de agua y 300 ml de ácido acético glacial. La mezcla de reacción luego se vierte sobre 6 kg de agua congelada y el sólido se separa completamente por filtración y se lava dos veces en cada caso con 500 ml de agua.
El producto crudo (HPLC: 96% de área) se purifica suspendiendo el sólido húmedo en 800 ml de tolueno por 1.5 h. El sólido se filtra completamente y se seca a 50ºC en una cámara de secado a vacío.
Producción: 306 g (HPLC: 99.4% de área del producto; mezcla E/Z), corresponde al 85% teórico.
Ejemplo 14 Preparación del 2-cloro-6-nitrobenzaldoxima
Una solución de 4.1 g (40 mmol) de n-butil nitrito (97%) y 5 g (29 mmol) de 2-cloro-6-nitrotolueno en 50 ml de dimetil-formamide se enfría entre -55 y -60ºC, y una solución de 3.3 g (29.5 mmol) de ter-butóxido de potasio en 30 ml de dimetilformamida se adiciona gota a gota a esta temperatura, durante un período de 20 minutos. La reacción se monitorea por HPLC. Para el tratamiento final, inicialmente se adiciona agua, y la solución luego se ajusta a pH 5-6 utilizando ácido acético glacial. El producto se aisla por extracción con acetato de etilo. Esto proporciona 5.7 g de 2-cloro-6-nitrobenzaldoxima. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}):\delta=8.00 (d, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.52 (t, 1H).
Ejemplo 15 Preparación del 3-cloro-2-metil-6-metilsulfonilbenzaldoxima
Una solución de 12.7 g (119 mmol) de n-butil nitrito (97%) y 20 g (92 mmol) de 2,3-dimetil-4-metilsulfonilclorobenceno en 100 ml de dimetilformamida se enfría de -55 a -60ºC, y una solución de 16.8 g (147 mmol) de ter-butóxido de potasio en 70 ml de dimetilformamida se adiciona gota a gota a esta temperatura, durante un período de 30 minutos. La reacción se monitorea por HPLC. Para el tratamiento final, inicialmente se adicionan 50 ml de agua, y la mezcla luego se ajusta a pH 5-6 utilizando aproximadamente 30 ml de ácido acético glacial. La mezcla luego se vierte sobre 0.7 kg de agua congelada y la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se lava con solución de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Esto proporciona 18.4 g de un producto crudo de color beige claro que se purifica por recristalización desde aproximadamente 30 ml de tolueno.
Producción: 6.15 g (27%) de cristales de color blanco, m,p.: 164-168ºC, pureza (conforme al HPLC): 100%.
Ejemplo 16 Preparación del 3-bromo-2-metil-6-metilsulfonilbenzaldoxima
Una solución de 2.1 g (20 mmol) de n-butil nitrito (97%) y 4 g (15 mmol) de 2,3-dimetil-4-metilsulfonilbromobenceno en 50 ml de dimetilformamida se enfría de -55 a -60ºC, y se adiciona gota a gota una solución de 2.8 g (25 mmol) de ter-butóxido de potasio en 35 ml de dimetilformamida a esta temperatura, durante un período de 20 minutos. La reacción se monitorea por HPLC. Para el tratamiento final, inicialmente se adicionan 10 ml de agua, y la mezcla luego se ajusta a pH 5-6 utilizando aproximadamente 9 ml de ácido acético glacial. La mezcla luego se vierte sobre 100 ml de agua congelada y la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se lava con solución de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Esto proporciona 3.6 g de un producto crudo aceitoso (90% by HPLC) que se puede purificar por recristalización a partir de tolueno.
Producción: 1.22 g (27%), m.p.: 192-194ºC, pureza (conforme al HPLC): 99%.
Ejemplo 17 Preparación de N,N-difenil-3-hidroxiamino-2-metil-4-metil-sulfonilbenzamida a) Preparación del precursor
35
5 g (3 mmol) de 2,3-dimetiltioanisol y 7.6 g (33 mmol) de difenilcarbamoil cloruro se disuelven en 50 ml de 1,2-dicloroetano y, a temperatura ambiente, se mezclan con 4.8 g (36 mmol) de cloruro de alumino anhidro. La mezcla de reacción se hierve a reflujo por 3 horas y luego se vierte sobre una mezcla de hielo y ácido clorhídrico concentrado, y la fase acuosa se extrae dos veces con cloruro de metileno. La fase orgánica se lava con solución de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y concentra. Esto proporciona 10.8 g de producto crudo el cual se purifica por cromatografía de silica gel utilizando la fase móvil tolueno/acetato de etilo. Producción: 7.8 g de N,N-difenil-2,3-dimetil-4-metiltio-benzamida.
A al menos 45ºC, 5.7 g (50 mmol) de peróxido de hidrógeno al 30% se adicionan gota a gota a una solución de 7 g (20 mmol) de N,N-difenil-2,3-dimetil-4-metiltiobenzamida y 200 mg de volframato de sodio hidrato en 50 ml de ácido acético glacial. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Para el tratamiento final, la mezcla se vierte sobre agua congelada y se extrae con cloruro de metileno, y la fase orgánica se lava con solución acuosa de sulfito de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra.
Producción: 7.4 g de N,N-difenil-2,3-dimetil-4-metilsulfonil-benzamida, m.p.: 155-165ºC.
b) Preparación de N,N-difenil-3-hidroxiamino-2-metil-4-metilsulfonil-benzamida
Una solución de 0.7 g (6.9 mmol) de n-butil nitrito (97%) y 2 g (5.3 mmol) de N,N-difenil-2,3-dimetil-4-metilsulfonil-benzamida en 30 ml de dimetilformamida se enfría de -55 a -60ºC, y una solución de 1.4 g (12 mmol) de ter-butóxido de potasio en 10 ml de dimetilformamida se adiciona gota a gota a esta temperatura, durante un período de 20 minutos. La reacción se monitorea por HPLC. Para el tratamiento final, inicialmente 10 ml de agua se adicionan, y la mezcla luego se ajusta a pH 5-6 utilizando ácido acético glacial. La mezcla luego se vierte sobre 100 ml de agua congelada y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y concentra. Esto proporciona 3.0 g de un producto crudo parcialmente cristalino, el cual se purifica por cromatografía de silica gel utilizando la fase móvil tolueno/acetona.
Producción: 1.0 g (46%), m.p.: 208-211ºC.
Ejemplo 18 Preparación del 3-bromo-2-metil-6-metilsulfonilbenzaldehído
7.1 g de 3-bromo-2-metil-6-metilsulfonilbenzaldoxima (23 mmol) se agitan a 65ºC en una mezcla de 17 g de ácido clorhídrico al 5%, 2 g de solución de formaldehído al 37%, 15 ml de agua y 30 ml de tetrahidrofurano por 32 horas. Durante este tiempo, se adicionan otros 3.5 g de solución de formaldehído al 37% en porciones de 0.5 g. La mezcla luego se enfría a temperatura ambiente y el producto se filtra completamente con succión.
Esto proporciona 5.1 g (79%) de producto, 94% de pureza (de acuerdo con GC).
Ejemplo 19 Preparación de 2-metil-6-nitrobenzaldehído
A 65ºC, 14 g de 2-metil-6-nitrobenzaldoxima (80 mmol) se agitan en una mezcla de 55 ml de ácido clorhídrico al 5%, 37 g de solución de formaldehído al 37%, 50 ml de agua y 100 ml de tetrahidrofurano por 24 horas. Las fases luego se separan y la fase oscura se extrae con cloruro de metileno/agua. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra. Esto proporciona 10.1 g de producto crudo, que se purifica por filtración a través de silica gel utilizando la fase móvil tolueno.
Producción: 7.2 g (54%).
Ejemplo 20 Preparación de 2-metil-6-nitrobenzonitrilo
Una solución de 16 g (150 mmol) de n-butil nitrito (97%) y 7.7 g (50 mmol) de 3-nitro-o-xileno (97%) en 50 ml de dimetilformamida se enfría de -5 a -10ºC, y una solución de 11 g (100 mmol) de ter-butóxido de potasio en 50 ml de dimetilformamida se adiciona a esta temperatura, durante un período de 1.5 horas. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por otros 6 días. Para el tratamiento final, la mezcla se vierte sobre agua congelada y se ajusta a pH 1 utilizando ácido clorhídrico, y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y concentra. Esto proporciona 8.2 g del producto. El 2-metil-6-nitrobenzonitrilo se puede purificar por cromatografía de silica gel utilizando la fase móvil tolueno.
M.p.: 101-103ºC.
En los ejemplos de trabajo abajo, se describe con más detalle, la preparación de los tioéteres de la fórmula VIIIa (etapa del proceso d).
Ejemplo 21 a) Ejemplo comparativo
La reacción del 2,3-dimetilanilina con dimetil disulfuro y ter-butil nitrito en el solvente cloruro de metileno proporciona solo una pequeña cantidad del producto deseado C. De acuerdo con un análisis de GC, los principales productos fueron los productos de dimerización A y B. El dímero A también se forma si la reacción se realiza en exceso de dimetil disulfuro.
36
b) Proceso de acuerdo con la Invención
La reacción de la 2,3-dimetilanilina con dimetil disulfuro y ter-butil nitrito se realiza de modo semejante al método descrito en a) utilizando el solvente cloruro de metileno, pero adicionalmente se adiciona como catalizador Cu en polvo. La reacción prosigue uniformemente para dar el deseado dimetiltioanisol C.
Fue posible identificar el producto de dimerización A y B por análisis de GC.
Ejemplo 22 a) Ejemplo comparativo
En la reacción de la 2-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3-metil-anilina con dimetil disulfuro y ter-butil nitrito sin catalizador, se forman subproductos. Se obtiene, una mezcla de A y B en una relación de 2:1 conforme al porcentaje de área de HPLC.
37
b) Proceso de acuerdo con la invención
La reacción se realiza de modo semejante al método descrito en a), pero en la presencia de polvo de Cu. En este caso, el subproducto A no se puede detectar.
Ejemplo 23 Preparación del 2,3-dimetiltioanisol
a) 355 g (3.44 mol) de ter-butil nitrito y 250 g de polvo de cobre (3.9 mol) inicialmente se cargan en 1250 ml de dimetil disulfuro, y una solución de 250 g (2.07 mol) de 2,3-dimetilanilina en 1000 ml de dimetil disulfuro se adicionan gota a gota a 50-52ºC. La mezcla posteriormente se agitó a 75-80ºC por 1.5 horas. Para el tratamiento final, la mezcla se enfría, se filtra completamente con succión a través de diatomita, y el filtrado se lava con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Para la purificación del producto, la fase orgánica se separa por destilación. Inicialmente, el exceso de dimetil disulfuro se retira a presión atmosférica. Se recuperan, 1446 g de dimetil disulfuro (pureza >97% de acuerdo con GC). El residuo luego se somete a destilación fraccionada bajo presión reducida (0.1 mbares).
Producción: 261.3 g (83%), pureza 97.5% de acuerdo con GC.
b) 14.2 g (124 mmol) de ter-butil nitrito y 2.5 g (40 mmol) de polvo de cobre inicialmente se cargan en 50 ml de dimetil disulfuro, y una solución de 10 g (81 mmol) de 2,3-dimetilanilina en 50 ml de dimetil disulfuro se adiciona gota a gota a 50-52ºC. La mezcla posteriormente se agita a 75-80ºC por 1.5 horas. De acuerdo con el análisis GC, 100% de la anilina se ha convertido en el deseado 2,3-dimetiltioanisol.
Ejemplo 24 Preparación del 2-metil-6-nitrotioanisol
226 g (1.97 mmol) de ter-butil nitrito y 100 g de polvo de cobre inicialmente se cargan en 300 ml de dimetil disulfuro, y una solución de 200 g (1.32 mol) de 2-metil-6-nitroanilina en 700 ml de dimetil disulfuro se adiciona gota a gota a 50-55ºC. La mezcla luego se agita a 75ºC por 8 horas. Para el tratamiento final, el sólido se filtra completamente con succión y la solución se diluye con cloruro de metileno y se extrae con ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra completamente y se concentra utilizando un rotavapor. El exceso del dimetil disulfuro se retira bajo vacío con bomba de aceite. Esto proporciona 271 g (99%) de un aceite de color rojo oscuro, 87% de pureza conforme al HPLC.
Ejemplo 25 Preparación del 2-metil-3,4-dimetiltiobromobenceno
14.8 g (129 mmol) de ter-butil nitrito y 20 g de polvo de cobre inicialmente se cargan en 50 ml de dimetil disulfuro, y una solución de 20 g (86 mol) de 4-bromo-3-metil-2-metiltioanilina en 100 ml de dimetil disulfuro se adiciona gota a gota a 50-55ºC. La mezcla luego se agita a 50ºC por 4 horas. Para el tratamiento final, el sólido se filtra completamente con succión y la solución se diluye con cloruro de metileno y se extrae con ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra completamente y se concentra utilizando un rotavapor. El exceso dimetil disulfuro se retira bajo vacío con bomba de aceite.
Esto proporciona 19.7 g de un aceite oscuro. El producto se puede purificar por trituración en metil ter-butil éter.
Producción 9.32 g (41%), m.p.: 70-73ºC.
Ejemplo 26 Preparación del 2,3-dimetil-4-metilthiobromobenceno
603 g (5.85 mol) de ter-butil nitrito y 375 g de polvo de cobre (5.9 mol) inicialmente se cargan en 3000 ml de dimetil disulfuro, y 761 g (3.75 mol) de 4-bromo-2,3-dimetilanilina se adicionan gota a gota a 50-58ºC. La mezcla luego se agita a 75-80ºC por 9 horas. Para el tratamiento final, la mezcla se enfría, el residuo se filtra completamente y el filtrado se lava con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Para la purificación del producto, la fase orgánica se separa por destilación. Inicialmente, el exceso de dimetil disulfuro se retira bajo presión atmosférica. Se recuperan 1870 g de dimetil disulfuro (pureza >97% de acuerdo con GC). El residuo luego se somete a destilación fraccionada bajo presión reducida (0.1 mbar).
Producción: 523 g (60%), 99% de pureza de acuerdo con GC.
Ejemplo 27 Secuencia de Reacción de acuerdo con el Esquema 4 a) Preparación del 2,3-dimetiltioanisol
355 g (3.44 mol) de ter-butil nitrito y 250 g de polvo de cobre (3.9 mol) inicialmente se cargan en 1250 ml de dimetil disulfuro, y una solución de 250 g (2.07 mol) de 2,3-dimetilanilina en 1000 ml de dimetil disulfuro se adiciona gota a gota a 50-52ºC. La mezcla posteriormente se agita a 75-80ºC por 1.5 horas. Para el tratamiento final, la mezcla se enfría, se filtra completamente con succión a través de diatomita, y el filtrado se lava con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Para la purificación del producto, la fase orgánica se separa por destilación. Inicialmente, el exceso de dimetil disulfuro se retira a presión atmosférica. Se recuperan, 1446 g de dimetil disulfuro (pureza >97% de acuerdo con GC). El residuo luego se somete a destilación fraccionada bajo presión reducida (0.1 mbar).
Producción: 261.3 g (83%), 97.5% de pureza (de acuerdo con GC).
b) Preparación del 2,3-dimetil-4-metiltiobromobenceno
510 g (3.33 mol) de 2,3-dimetiltioanisol inicialmente se cargan en 3 l de ácido acético glacial, y una solución de 592 g (7.4 mol) de bromo en 1 l de ácido acético glacial se adiciona gota a gota a temperatura ambiente durante un período de tres horas. La reacción es ligeramente exotérmica. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por otras 3.5 horas. El precipitado luego se filtra completamente con succión y el filtrado se mezcla con 270 g de acetato de sodio y se concentra. El residuo se recibe en 2 l de diclorometano y se lava dos veces con 2 l de una solución de bicarbonato de sodio y dos veces con solución de cloruro de sodio.
La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra.
Producción: 615 g (79%), 99.2% de pureza (de acuerdo con GC).
c) Preparación del 2,3-dimetil-4-metilsulfonilbromobenceno
A al menos 100ºC (reflujo ligero), 266 g (2.35 mol) de peróxido de hidrógeno al 30% se adicionan gota a gota durante un período de 45 minutos a una solución de 182 g (0.78 mol) de 2,3-dimetil-4-metiltiobromobenceno y 5.24 g de volframato de sodio hidrato en 1 l de ácido acético glacial. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por otras dos horas. Para el tratamiento final, la mezcla se vierte sobre 7.8 l de agua congelada y se agita por otros 30 minutos. El residuo blanco luego se filtra completamente con succión y se lava tres veces con agua. Los cristales se secan a 70ºC bajo presión reducida durante la noche.
Producción: 195 g (94%), 100% de pureza (de acuerdo con GC).
d) Preparación del 3-bromo-2-metil-6-metilsulfonilbenzaldoxima
272.6 g de sodio etoxido (3.8 mol) se disuelven en 0.4 l de DMF, y una solución de 400 g de 2,3-dimetil-4-metil-sulfonilbromobenceno (1.52 mol) y 214.6 g (1.977 mol) de n-butil nitrito en 0.8 l de DMF se adiciona entre -20ºC y -15ºC. Posteriormente, se adicionan, otros 100 g de etóxido de sodio. La mezcla de reacción se agita entre -20ºC y -15ºC por un total de 5.5 horas.
La mezcla se vierte sobre 4 l de agua congelada y 0.4 l de ácido acético glacial y se extrae con un total de 4 l de MtBE. La fase de MtBE se lava con 1 l de solución de bicarbonato de sodio y dos veces con agua. Las fases acuosas se combinan. La fase MtBE se concentra utilizando un rotavapor y se seca. La solución se concentra y el residuo se seca utilizando una bomba de aceite.
Producción: 331 g (75%) de cristales amarillo-marrón, 96.6% de pureza (conforme al HPLC).
e) Preparación del 3-(3-bromo-2-metil-6-metilsulfonilfenil)-4,5-dihidro-isoxazol
A 60ºC, una pequeña cantidad de N-clorosucinimida se adiciona a una solución de 50 g (171 mmol) de 3-bromo-2-metil-6-metil-sulfonilbenzaldoxima en 200 ml de dimetilformamida. Una vez la reacción ha iniciado, un total de 23.3 g (171 mmol) de N-clorosucinimida se miden a 40-50ºC. La mezcla de reacción se agita por otros 30 minutos, hasta que la conversión se completa conforme al HPLC. La mezcla de reacción luego se vierte sobre agua congelada y el sólido se filtra completamente con succión, se lava tres veces con agua y dos veces con n-pentano. El cloruro de ácido hidroxámico se utiliza húmedo y sin purificación adicional para la próxima reacción. El sólido se disuelve en 250 ml de diclorometano, y el etileno se pasa a través de la solución. Con la introducción continua del etileno, se adicionan gota a gota, 20.3 g (200 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por aproximadamente 72 horas, con introducción repetida de más etileno gaseoso.
Para el tratamiento final, la mezcla de reacción se lava tres veces con agua, y el solvente se retira completamente. Esto proporciona 49 g de cristales parduscos que, conforme al HPLC, contienen 90.6% del producto. El producto se puede purificar por recristalización a partir de 200 ml de isopropanol.
Producción: 31 g (57%) de cristales de color blanco, m.p.: 133-136ºC, pureza de 99.5% (Conforme al HPLC).

Claims (16)

1. Un proceso de preparación de los isoxazoles de la fórmula I
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38 
\vskip1.000000\baselineskip
donde los sustituyentes son como se definen abajo:
R^{1} es un hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
R^{2} es un alquilo C_{1}-C_{6},
R^{3}, R^{4}, R^{5} son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{4} y R^{5} juntos forman un enlace,
R^{6} es un anillo heterocíclico,
n es 0, 1 o 2;
que comprende la preparación de un intermediario de la fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definieron arriba.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una o más de las siguientes etapas del proceso:
a) reacción de un compuesto nitro-o-metilfenil de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
40
en la cual el radical R^{1} es como se define arriba con un nitrito orgánico R-ONO en la presencia de una base para dar una oxima de la fórmula III
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41
en la cual el radical R^{1} es como se define anteriormente;
b) ciclización de la oxima de la fórmula III conh un alqueno de la fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
42
en la cual R^{3} a R^{5} son como se definieron en la reivindicación 1 en la presencia de una base para dar el 4,5-dihidroisoxazol de la fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
43
en la cual R^{1} y R^{3} a R^{5} son como se definieron en la reivindicación 1;
c) reducción del grupo nitro en la presencia de un catalizador para dar la anilina de la fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
44
en la cual R^{1} y R^{3} a R^{5} son como se definieron en la reivindicación 1;
d) reacción de la anilina de la fórmula VI con un disulfuro dialquilo de la fórmula VII
VIIR^{2}-S-S-R^{2}
\newpage
en la presencia de un nitrito orgánico y, si es apropiado, un catalizador para dar el tioéter de la fórmula VIII
46
en la cual R^{1} a R^{5} son como se definieron en la reivindicación 1;
e) bromación del tioéter de la fórmula VIII con un agente de bromación para dar el bromotioéter de la fórmula IX
47
en la cual R^{1} a R^{5} son como se definieron en la reivindicación 1;
f) oxidación del bromotioéter de la fórmula IX con un agente oxidante para dar los isoxazoles de la fórmula X
48
donde n es el número 1 o 2,
g) carboxilación del isoxazol de la fórmula X en la presencia de un compuesto R^{6}-OH (XI) y monóxido de carbono y un catalizador que da los compuestos de la fórmula I.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la carboxilación en la etapa g) del proceso se realiza en la presencia de monóxido de carbono, de un catalizador de paladio, si es apropiado al menos un equivalente molar de una sal de potasio y si es apropiado al menos un equivalente molar de una amina terciaria de la fórmula XIII
XIIIN(R^{a})_{3}
en la cual uno de los radicales R^{a} puede ser fenil o naftil y los otros radicales R^{a} son alquilo C_{1}-C_{6}, a 100-140ºC y a una presión de 1-40 kg/cm^{2}.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la reacción se realiza a una presión de 5-8 kg/cm^{2}.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en donde la reacción se realiza entre 110 y 130ºC.
6. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde el catalizador utilizado es una sal de paladio (II).
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el catalizador utilizado es el bis (trifenilfosfano) cloruro de paladio (II).
8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde el catalizador utilizado es el tetrakistrifenilfosfanopaladio (0).
9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, en donde la sal de potasio utilizado es el carbonato de potasio, y una amina de la fórmula XIII (N (R^{a})_{3}) se utiliza adicionalmente.
10. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en donde el compuesto XI y el compuesto X se emplean en una relación molar de 1 a 2.
11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-10, en donde, en la etapa g) del proceso, el compuesto heterocíclico XI utilizado es un derivado de pirazol de la fórmula XI.a
\vskip1.000000\baselineskip
50 
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en la cual R^{7} es un alquilo C_{1}-C_{4} y M es un hidrógeno o un átomo de metal alcalino.
12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde los sustituyentes son como se definen abajo:
R^{1} es un alquilo C_{1}-C_{4};
R^{2} es un alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3}, R^{4}, R^{5} son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{6} es el pirazol-4-il que puede ser sustituido por los grupos alquilo y/o un grupo hidroxilo.
13. Un compuesto de la fórmula XII
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
donde los radicales son como se definen abajo:
A es nitro, amino o el grupo S-R^{2};
donde A no es nitro si R^{4} y R^{5} juntos forman un enlace y R^{3} es un hidrógeno; y donde R^{1} es un hidrógeno si A es -S-R^{2};
R^{1} es un hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es un alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3}, R^{4}, R_{5} son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{4} y R^{5} juntos forman un enlace.
\newpage
14. Un compuesto de la fórmula X
52
donde los radicales son como se definen abajo:
R^{1} es un hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es un alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3}, R^{4}, R^{5} son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{4} y R^{5} juntos forman un enlace;
n es el número 0, 1 o 2.
15. Un proceso de preparación de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende una o más de las etapas del proceso a)-f) publicadas en la reivindicación 2.
16. El uso de los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14 para la preparación de los compuestos de la fórmula I.
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