JP2001508075A

JP2001508075A - 硫黄含有２−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−イソキサゾリル）−安息香酸の製造法

Info

Publication number: JP2001508075A
Application number: JP53361798A
Authority: JP
Inventors: ラインハイマー，ヨーアヒム; ダイン，ヴォルフガングフォン; ゲプハルト，ヨーアヒム; ヒル，レジナ，ルイーゼ; ラック，ミヒャエル; ケーニヒ，ハルトマン; ゲツ，ノルベルト; マイヴァルト，フォルカー; カルドルフ，ウヴェ
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1997-01-17
Filing date: 1998-01-08
Publication date: 2001-06-19
Also published as: EP0966452A1; AR011540A1; EP0966452B1; TW462965B; AU6207698A; US6124469A; DE59808163D1; WO1998031676A1

Abstract

(57)【要約】置換基が明細書中に記載された意味を有する式Ｉの硫黄含有２−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−イソキサゾリル）−安息香酸は、明細書中の記載と同様に製造される。

Description

【発明の詳細な説明】硫黄含有２−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−イソキサゾリル）−安息香酸の製造法本発明は、式Ｉ〔式中、置換基が次の意味を有する：ｎが０、１または２を表わし；Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−ハロゲン化アルキルを表わし；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲン化アルキルを表わすか、またはＲ³およびＲ⁴が一緒になってＣ₂〜Ｃ₆−アルカンジイル鎖を形成し、これが１〜４個のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルによって置換されていてもよい〕で示される硫黄含有２−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−イソキサゾリル）−安息香酸の製造法に関する。更に、本発明は、この方法にとって本質的な中間体：式Ｉａのアルキルチオ安息香酸、式Ｖのブロモチオエーテル、式ＩＶのチオエーテルおよび式ＩＩの３− （２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾリンに関する。ＷＯ９６／２６２００には、イソキサゾリン単位が合成順序の最終方向に向かってのみ集められているメチル２−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−イソキサゾリル）−４−メチルスルホニルベンゾエートを製造するための９工程法が開示された。更に、ＷＯ９６／２６２００は、除草剤の中間体としての２，４−ジ置換３ −（ヘテロシクリル）安息香酸に言及している。ＷＯ９５／１４６８０および欧州特許出願公開第２４５８２５号公報には、フェニル核中で２または３回置換されていてもよい医薬品としての３−フェニルイソキサゾリンが記載されている。本発明の目的は、費用がかからず、工業的規模で式Ｉの硫黄含有２−クロロ− ３−（４，５−ジヒドロ−３−イソキサゾリル）−安息香酸に使用されることができる、よりいっそう短い経路を見出すことである。この目的は、冒頭に記載され、式Ｉの必要とされる硫黄含有２−クロロ−３− （４，５−ジヒドロ−３−イソキサゾリル）−安息香酸を良好な収率で提供する方法によって達成されることが見い出された（反応工程図１）。こうして、式Ｉａのアルキルチオ安息香酸は、式ＩＩの３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾリンから出発して３工程で得ることができるかまたはもたらされ得る２，６−ジクロロベンズアルデヒドから出発して５工程で得ることができる。次いで、１つの酸化工程により、式Ｉｂのアルキルスルホニル−またはアルキルスルフィニル安息香酸が生じる。反応工程図１：本発明による方法は、式Ｉの硫黄含有２−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ− ３−イソキサゾリル）−安息香酸を製造するために使用されてもよい。式Ｉ中の置換基Ｒ¹〜Ｒ⁴についての上記に記載された意味は、個々の基のメンバーについての個々の一覧に関する総合的な言い方である。全ての炭素鎖、換言すれば全てのアルキル部分は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。ハロゲン化された置換基は、好ましくは１〜６個の同一かまたは異なるハロゲン原子を有する。詳細な意味の例は、次の通りである：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルおよび１，１−ジメチルエチル；Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル上記に記載されたようなＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ならびにｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２− ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２ −トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２ −メチルプロピル；Ｃ₁〜Ｃ₆−ハロゲン化アルキル弗素、塩素および／または臭素によって部分的または完全に置換されている上記に記載されたようなＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２ −トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルおよび３−クロロプロピル、好ましくはトリフルオロメチル。特に好ましい、式Ｉのアルキルチオ安息香酸、式Ｖのブロモチオエーテル、式ＩＶのチオエーテルおよび式ＩＩの３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾリンは、置換基Ｒ²〜Ｒ⁴がそれぞれ水素であるものである。また、この方法は、使用される試薬および反応条件のために、工業的規模で使用されてもよい（規模が拡大されてもよい）。更に、中間体として適当な式Ｉａの硫黄含有２−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−イソキサゾリル）−安息香酸、式Ｖのブロモチオエーテル、式ＩＶのチオエーテルおよび式ＩＩの３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾリンが見い出された。本発明による方法に必要とされる式ＩＶのチオエーテルは、種々の方法で得ることができる（反応工程図２）。その中の経路Ｃは、チオエーテルＩＶを生じさせるためにチオリシス（thiolysis）が、望ましくない二重にチオール化された副生成物の大量の形成なしに、処理ＡおよびＢで相応するチオリシス反応よりも高い温度（０〜１２０℃）で起こり得るので、特に好ましい。反応工程図２：式ＶＩＩの２，６−ジクロロベンズアルドキシムは、酸の存在下にヒドロキシルアミンとの反応によってもたらされ得る２，６−ジクロロベンズアルデヒドＶＩＩａから出発して標準法で実際に定量的な収量で得ることができる。ＩＩを生じさせるための２，６−ジクロロベンズアルドキシムＶＩＩと式Ｘのアルケンとの反応は、種々の中間体を経て行なわれる。最初の反応工程は、中間体のヒドロキシム酸ハロゲン化物を形成させるので、適当な酸化剤およびハロゲン源またはハロゲンそれ自体を存在させることが必要である。次に、第２の反応工程は、ハロゲン化水素を離脱し、酸化ニトリルを生じさせ、この場合には、塩基性条件を必要とする。第３の反応工程および最後に、酸化ニトリルは、アルケン上でシクロ付加される。この順序は、常法によって段階的に実施されることができ、この場合には、ヒドロキシム酸ハロゲン化物を形成させるために遊離ハロゲンの臭素または塩素を使用することができる。ヒドロキシム酸ハロゲン化物は分解する傾向があるので、このヒドロキシム酸ハロゲン化物は、有利に塩基を用いて十分に敏感な酸化ニトリルに変換され、この酸化ニトリルは、通常、原位置でアルケンと一緒に捕捉される。本発明による方法の場合には、これらの個々の工程は、いまや有利にワンポット（one-pot）反応で１つに合併されている。これは、通常、溶剤中、例えばハロゲン化アルカン、例えばジクロロエタンおよび塩化メチレンまたは芳香族化合物、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンもしくはキシレン中で実施され、この場合この溶剤は、有機成分を溶解するが、しかし、それ自体反応を妨害するものではない。アルカリ金属次亜ハロゲン酸塩水溶液、好ましくは１〜２当量の市販の次亜塩素酸ナトリウム溶液は、ハロゲン化剤としておよび同時に塩基として添加され、この場合アルケンは、同時にかまたはその直後に添加される。こうして、この反応混合物は、通常、有機溶剤がアルカリ金属次亜ハロゲン酸塩溶液と不完全にしか混合されないので、２相から構成されている。完全な変換のためには、３〜５０％の酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムを添加することが有利であるが、しかし、これは、必ずしも必要ではない。式Ｘのガス状アルケンは、導入通過され、他方、液状アルケンは、適度に計量供給される。アルケンは、通常、オキシムＶＩＩに対して１〜５：１のモル比で使用される。反応は、一般に、０〜８０℃、好ましくは２０〜５０℃で実施される。生じる３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾリンＩＩのチオリシスは、式ＩＩＩＲ¹ＳＨＩＩＩで示されるチオールを用いて実施されるが、しかし、好ましくは、そのアルカリ金属塩ＩＩＩａを用いて実施される。また、ＩＩＩａの代わりに、チオールＩＩＩを塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物またはアルカリ金属アルコラートの添加下に使用することもできる。しばしば、触媒としての銅粉末（０．０１〜１０モル％）を添加することによって速度を早めさせ、変換を完結させることができる。極性溶剤は、この反応に適していることが証明された。非プロトン性の極性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルプロピレン尿素およびテトラメチル尿素は、特に好ましい。チオリシスは、通常、０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃で実施される。経路ＡおよびＢの個々の工程のための方法は、経路Ｃの当該のものと同様であることができる。ＶＩＩＩへの２，６−ジクロロベンズアルデヒドのチオリシス（経路Ａ）が通常−３０〜３０℃、好ましくは−２０〜０℃で行なわれ、およびＩＸへのＶＩＩｂのチオリシス（経路Ｂ）が−１０〜８０℃、好ましくは０〜６０℃で行なわれることは、単なる注釈にすぎない。ブロモチオエーテルＶへのチオエーテルＩＶの臭素化に適した臭素化剤は、元素状臭素、ＮＢＳおよびジブロモジメチルヒダントインである。濃硫酸の存在下での元素状臭素は、特に好適であることが証明された。実際に、この場合には、２個の臭素原子を生成物中に導入することが可能である。通常は、０．５〜０．７当量、好ましくは０．５〜０．６当量の臭素が使用される。濃硫酸中での臭素化は、現在までに、失活された誘導体ではあるが、しかし、酸および加水分解に対して安定性である誘導体、ジニトロベンゼンについてのみ記載された（Monatsh．fuer Chem．99(1968)，815〜822）。しかし、チオエーテルＶＩは、チオエーテル部分およびイソキサゾリン部分とともに、それぞれ酸化および加水分解に対して敏感な２つの部分を有している。それにも拘わらず、意外なことに、反応は化学選択的に行なわれる。従って、反応が適度に実施される場合には、副生成物、例えば相応するスルホキシドまたは加水分解生成物５％未満が形成される。この反応は、通常、−１０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃で実施される。触媒として例えば硫黄、沃素またはジブロモジメチルヒダントインを添加することも可能であるが、しかし、これは通常不必要である。また、硫酸の代わりのものとしての他の溶剤、例えばＣ₁〜Ｃ₄−カルボン酸、この中で特に酢酸を使用することも可能である。著量の熱は、濃硫酸中で実施された臭素化の加水分解による後処理の間に遊離される。それにも拘わらず、この反応混合物は、予想される副反応をできるだけ回避させるために、後処理の間、８０℃未満、好ましくは５０℃未満に維持される。式Ｉａのアルキルチオ安息香酸を生じさせるためのブロモチオエーテルＶのカルボキシル化は、相応する中間体のアリールグリニャール化合物を経て行なわれる。アリールグリニャール化合物は、ブロモチオエーテルＶをマグネシウムまたはＲ⁵がＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、かつＨａｌが塩素、臭素または沃素である式ＶＩのアルキルグリニャール化合物と反応させることによって形成される。この目的にとって特に好ましいのは、イソプロピルマグネシウムクロリドである。アリールグリニャール化合物は、選択的に臭素原子の位置で形成される。隣接する塩素原子のためにアリインの中間体形成を示唆する副反応は、観察されなかった。他面、アルキルスルホニル基は、選択された反応条件下でグリニャール試薬に対して不活性である。従って、スルホキシドおよび式Ｉｂのスルホンを製造するために、アルキルスルホニル単位がカルボキシル基の後でのみ集められることは、本発明による方法の別の有利な見地であることが判明する。アリールマグネシウム化合物を製造するために、式ＶＩのアルキルマグネシウム化合物を部分的または完全に省略し、その代わりにマグネシウム粉末を使用することが可能である。マグネシウム粉末のみを使用する場合には、このマグネシウム粉末は、最初に刊行物（Organikum，1993 Barth Verlagsgesellschaft Leipzig,第518頁）に開示された方法の中の１つによって活性化されてもよく、この場合には、塩化イソプロピルまたは臭化イソプロピルを用いることは、特に好適である。マグネシウム粉末を活性化するための別の好ましい方法は、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液０．１〜３０モル％、好ましくは３〜１５モル％を粉末に添加することである。マグネシウム粉末は、一般に、ブロモチオエーテルＶに対して０．９対２のモル比で使用され；式ＶＩのアルキルマグネシウム化合物は、０．９対３、好ましくは１．０対２．０のモル比で使用される。この反応は、反応条件下で不活性の溶剤中で実施される。エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンまたはメチル第三ブチルエーテルは、特に好ましい。概して、この反応は、−１０〜８０℃、好ましくは１０〜６０℃で実施される。カルボキシル化反応は、通常、ガス状または固体の二酸化炭素を、使用されるブロモチオエーテルＶに対して１対１０のモル比で添加することによって実施される。式Ｉｂの相応するアルキルスルホニル−またはアルキルスルフィニル安息香酸へのアルキルチオ安息香酸Ｉａの酸化は、好ましくは過酸化水素を用いて実施され、この場合スルホキシドは、ほぼ等量の酸化剤を用いて得られ、スルホンは、約２倍のモル量を用いて得られる。使用されてよい溶剤は、水、アセトニトリル、カルボン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、第三ブタノール、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン、１，１，２，２−テトラクロロエタンまたはケトン、例えばアセトンもしくはメチルエチルケトンである。水、メタノール、酢酸およびトリフルオロ酢酸は、特に好ましい。特に好ましい変法の場合には、反応は、比較的に強い酸、例えばトリフルオロ酢酸または過塩素酸を添加することによって加水分解されてもよい。しかし、金属化合物、例えば遷移金属酸化物、例えば五酸化バナジウム、タングステン酸ナトリウム、重クロム酸カリウム、酸化鉄タングステン酸塩、タングステン酸ナトリウム／モリブデン酸、オスミウム酸、三塩化チタン、二酸化セレン、フェニルセレノン酸、バナジル２，４−ペンタンジオネートも触媒として適当である。触媒は、一般に０．５〜１０％の量で使用されるが、しかし、無機触媒は、容易に濾別されることができ、回収されることができるので、化学量論的量を使用することも可能である。別の好ましい酸化剤は、過酢酸または過酸化水素／無水酢酸であり、また、過酸化水素／酢酸混合物中に平衡状態で存在する過酢酸も可能である。また、好ましい酸化剤は、ペルトリフルオロ酢酸または過酸化水素／トリフルオロ酢酸混合物或いは過酸化水素／トリフルオロ無水酢酸混合物である。氷酢酸中の過酸化水素を用いての酸化は、一般に極めて選択的であるが、しかし、しばしば遅速である。反応時間は、一般にトリフルオロ酢酸を添加することによって減少させることができる。更に、溶剤として石油エーテル、上記溶剤および上記触媒を使用することが可能である。過酢酸およびペルトリフルオロ酢酸の代わりに、過安息香酸、モノ過フタル酸または３−クロロ過安息香酸、有利に塩素化炭化水素、例えば塩化メチレンまたは１，２−ジクロロエタンを使用することも可能である。また、スルホキシドまたはスルホンへのチオールの酸化に極めて好適であるのは、塩素および臭素である。好ましい溶剤は、水、アセトニトリル、ジオキサン、２相系、例えば重炭酸カリウム水溶液／ジクロロメタンおよび酢酸である。更に、活性ハロゲン源として第三ブチル次亜塩素酸塩、次亜塩素酸および次亜臭素酸、これらの塩、またＮ−ハロゲン化合物、例えばＮ−ブロモスクシンイミドおよびＮ−クロロスクシンイミド或いは塩化スルフリルを使用することが可能である。また、酸化にとって好ましいのは、例えば空気／二酸化窒素または三酸化窒素を用いる工業的に簡単な変法の場合に四酸化二窒素および例えば触媒としての酸化オスミウム（VIII）である。酸化は、直接に硝酸を用いて実施されてもよく、この場合には、適当な付加的な溶剤は、無水酢酸および酢酸であり、適当な触媒は、臭化銅（Ｉ）および臭化銅（II）ならびに塩化銅（Ｉ）および塩化銅（II）である。また、酸化にとって好ましいのは、光増感酸素移動であり、この場合推奨される光増感剤は、クロロフィル、プロトポルフィリン、ローズベンガルまたはメチレンブルーである。適当な不活性溶剤は、炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン、１，２− ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノール、ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、非プロトン性の極性溶剤、例えばアセトニトリル、プロピオニトリルまたは芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼンもしくはキシレンである。酸素の代わりに、上記溶剤中にオゾンおよびエーテル、１，４−ジオキサンまたはＴＨＦを使用することも可能である。光増感の代わりに、触媒、例えばニッケル、銅、アルミニウム、タングステン、クロム、バナジウム、ルテニウム、チタン、マンガン、モリブデン、マグネシウムおよび鉄の酸化物および硫化物も酸素を用いる酸化に有効である。スルホキシドもスルホンも使用される酸化剤の化学量論に依存して得られる。出発化合物が一緒に反応される場合のモル比は、一般にアルキルチオ安息香酸Ｉａと酸化剤との割合に関連して、アルキルスルフィニル安息香酸Ｉｂ（ｍ＝０）への酸化の場合に０．９〜１．８、好ましくは１．０５〜１．３であり、アルキルスルホニル安息香酸Ｉｂ（ｍ＝１）への酸化の場合には、一般に１．９〜３．５、好ましくは２．０５〜２．９である。溶剤中の前駆物質の濃度は、一般に０．１〜５モル／ｌ）好ましくは０．２〜２モル／ｌである。アルキルチオ安息香酸を上記触媒の１つと一緒に上記溶剤の１つの中に導入し、次いで攪拌しながら０．２５〜２０時間に亘って酸化剤を添加することは、有利である。酸化は、大気圧下または過圧下で連続的または回分的に実施されてもよい。本発明によるアルキルチオ安息香酸Ｉａおよびそれから得ることができるアルキルスルホニル安息香酸Ｉｂは、ＷＯ９６／２６２００、ＷＯ９６／２６１９２、ＷＯ９６／２６１９３およびＷＯ９６／２６２０６に記載されているように、農作物保護剤、殊に除草剤を製造するための有用な前駆物質である。本発明による方法は、実施例により以下に表わされている。出発物質の製造：実施例１２−クロロ−６−メチルチオベンズアルデヒドの製造２，６−ジクロロベンズアルデヒド２０．０ｇ（０．１１４モル）をジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、−１５℃で窒素保護ガス下に攪拌しながら、ナトリウムメタンチオレート７．５４ｇ（０．１０７モル）を添加した。この混合物を−１０〜−１５℃で５時間、次いで室温で１２時間攪拌した。この混合物をメチル第三ブチルエーテル中に引き取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮させた。収量固体１９．６ｇ（９２％）純度：＞９５％（NMR,GC）。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって測定された試料について測定された融点は、８２℃であった。実施例２２−クロロ−６−メチルチオベンズアルドキシムの製造２−クロロ−６−メチルチオベンズアルデヒド６９．２ｇ（０．３７１モル）をメタノール５００ｍｌに溶解し、室温で重炭酸ナトリウム９３．５ｇ（１．１１モル）および硫酸ヒドロキシルアンモニウム９１．３ｇ（０．５５７モル）を添加した。この混合物を室温で１２時間攪拌し、濾過し、不溶性物質を除去し、かつ減圧下で濃縮させた。残留物をメチル第三ブチルエーテル中に引き取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮させた。収量融点１４３℃の固体６９．０ｇ（９２．３％）。純度：＞９５％（NMR）。実施例３２，６−ジクロロベンズアルドキシムの製造２，６−ジクロロベンズアルデヒド５０．０ｇ（０．２８６モル）をテトラヒドロフラン２５０ｍｌおよび水２５０ｍｌに添加し、硫酸ヒドロキシルアンモニウム２６．０ｇ（０．１５９モル）を添加した。次に、この混合物を重炭酸ナトリウム溶液の添加によってｐＨを４〜５に維持しながら４０℃で３時間攪拌した。次いで、テトラヒドロフランを減圧下で留去し、残留物をメチル第三ブチルエーテルで抽出し、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮させた。収量融点１５０℃の固体５４．３ｇ（９９．９％）。純度：＞９７％（NMR）。式１１の３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾリンの製造実施例４３−（２，６−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾールの製造ａ）２，６−ジクロロベンズアルドキシム１０．０ｇ（５２．６モル）をジクロロメタン１５０ｍｌ中に懸濁させた。エチレンの導入が開始された後、スパチュラの先端１杯分の酢酸ナトリウムが添加された濃度１２％の次亜塩素酸ナトリウム溶液３２．７ｍｌ（６４．３モル）を１５〜２０℃で滴加した。添加の完了後、この混合物を２６〜３０℃に昇温させ、エチレンをさらに６時間導入通過させた。次に、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮させた。最終的重量融点１００〜１０１℃の固体１０．５ｇ（９２．４％）。純度９９．０％（GC）。２，６−ジクロロベンズアルドキシム２０．８ｇを用いた同様の実験結果は、９９．２％（GC）の純度で９３％の収率を生じた。ｂ）２，６−ジクロロベンズアルドキシム３１．４ｇ（０．１６５モル）を１，２−ジクロロエタン３５０ｍｌ中に懸濁させた。室温で濃度１２％の次亜塩素酸ナトリウム溶液１０３ｍｌ（０．２０２モル）を添加し、その間に混合物は４５ ℃に昇温した。次に、エチレンを還流温度で２時間導入通過させ、スパチュラの先端１杯分の酢酸ナトリウムを添加し、エチレンを再び２時間導入通過させた。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮させた。最終的重量固体３１．６ｇ（８８．７％）。純度９８．２％（GC）。ｃ）２，６−ジクロロベンズアルデヒドから出発し、２，６−ジクロロベンズアルデヒド７５ｇ（０．４３モル）をトルエン４００ｍｌに溶解し、次いで濃度２５％の硫酸ヒドロキシルアンモニウム溶液１５５ｇ（０．２４モル）を添加した。７５℃で濃度５０％のＮａＯＨ３８ｇを滴加した。３０分間の攪拌の後、相を７５℃で分離し、有機相を水で洗浄し、次いで冷却した。２５℃で濃度１２．５％の次亜塩素酸ナトリウム溶液２７６ｇ（０．４６モル）を、同時にエチレン中に通過させながら４〜６時間に亘って滴加した。この次亜塩素酸塩溶液の添加の完了後、混合物を１時間攪拌し、相を分離し、有機相を水で洗浄し、溶剤を減圧下で留去した。必要とされる生成物８２ｇ（理論値の８９％）が９６％の純度（ GCによる）で得られた。式ＩＶのチオエーテルの製造実施例５３−（２−クロロ−６−メチルチオフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾールの製造 a)２−クロロ−６−メチルチオベンズアルドキシムから出発し、２−クロロ−６ −メチルチオベンズアルドキシム５７．５ｇ（０．２８５モル）をジクロルメタン６００ｍｌ中に懸濁させた。エチレンの導入が開始された後、濃度１２％の次亜塩素酸塩溶液１８０ｍｌ（０．３５４モル）を２０〜２５℃で滴加した。滴加の完了後、混合物を３３℃に昇温させ、エチレンをさらに５時間導入通過させた。次に、スパチュラの先端２杯分の酢酸ナトリウムを添加し、エチレンをさらに３０分間導入通過させた。次に、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮させた。最終的重量融点６２〜６４℃の黄色の固体５９．２ｇ（９１％）。純度９０％（NMR）。収率：（重量×純度）約８１％。ｂ）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾールから出発し、ナトリウムメタンチオレート０．６８ｇ（９．７２ミリモル）をジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に溶解された３−（２，６−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール２．０ｇ（９．２６ミリモル）に室温で添加し、混合物を３５℃で３時間攪拌した。次に、この混合物をメチル第三ブチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮させた。最終的重量２．１ｇ（９９．７％）。ＧＣは、生成物８８．７％および出発物質９．４％が存在することを示した。ｂｂ）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール２００ｇ（０．９３モル）をＮ−メチルピロリドン６２０ｍｌに溶解した。装置を排気し（１００〜２０ミリバール）、次いで６０〜６５℃でメタノールを留去しながら濃度２１％のメタノール性チオメトキシド溶液３３０ｇ（１．０２モル）を導入した。メタノールの留去が完了した後、混合物を１時間攪拌し、次に水１．８ｌで希釈し、かつトルエンで抽出した。有機相を水で洗浄し、次いでトルエンを減圧下で留去した。イソプロパノールからの再結晶により、純度９５％（GC による）を有する必要とされる生成物１６９ｇ（理論値の８０％）が生じた。実施例６２−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−イソキサゾリル）−４−メチルスルホニル安息香酸工程ａ：３−（３−ブロモ−２−クロロ−６−メチルチオフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾールの製造ａ）臭素１．５４ｇ（９．６ミリモル）を濃硫酸３０ｍｌ中に溶解された３−（２−クロロ−６−メチルチオフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール４．０ｇ（１７．６ミリモル）に室温で緩徐に滴加し、その間に混合物は僅かに昇温した。次に、この混合物を１時間攪拌し、０℃への冷却後、氷水２００ｍｌを３０分間に亘って注意深く添加し、２５℃未満の温度を維持した。その後、１５分間攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮させた。収量固体４．４５ｇ（８２．６％）。純度＞９５％（GC）。ａａ）３−（２−クロロ−６−メチルチオフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール４５．０ｇ（０．１９８モル）を５℃で濃硫酸３１０ｍｌに溶解した。次に、臭素１７．４２ｇ（１０９ミリモル）を３分間に亘って添加し、その間に混合物を８℃に昇温させた。この混合物を０〜５℃で１．５時間攪拌し、室温で４５分間攪拌し、０℃に冷却し、氷水２ｌ中に緩徐に攪拌混入した。分離された油状固体を除去し、重炭酸ナトリウム溶液４００ｍｌおよび水１５０ｍｌで洗浄し、かつ減圧下で乾燥させた。最終的重量３４．３ｇ（５６．６％）、融点９２〜９３℃、純度９８％（GC）、また出発物質１．４％およびスルホキシド０．６％も存在する。水相をメチル第三ブチルエーテルで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮させた。収量２３．９ｇ（３９．４％）、融点８９〜９０℃、純度９４．９％、また出発物質２．０％およびスルホキシド３．１％の存在する。２つの画分の純度を考慮に入れた場合には、これは、単離された収率９３％に相当する。工程ｂ：２−クロロ−３−（４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−４−メチルチオ安息香酸の製造ｂ）窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン中のイソプロピルマグネシウムクロリドの２モル％の溶液１９．０ｍｌ（３８．０ミリモル）をテトラヒドロフラン７５ｍｌ中に溶解された３−（３−ブロモ−２−クロロ−６−メチルチオフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール９．３ｇ（３０．３ミリモル）に室温で滴加した。この間に、混合物は４０℃に昇温した。次に、この混合物を室温で２時間攪拌し、ドライアイス２０ｇを少量ずつ添加し、その間に温度は１０℃に減少し、この混合物を濃度１０％の塩酸でｐＨ０〜１の酸性にし、温度を外部冷却によって２０℃未満に維持した。その後に、濃厚な食塩水２０ｍｌを添加し、酢酸エチルで抽出し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮させた。収量固体８．２ｇ。純度約８０％（¹H-NMR）。精製のために、試料０．６６ｇを濃度１５％の水酸化ナトリウム溶液１５ｍｌに溶解し、塩化メチレン１０ｍｌで洗浄し、濃塩酸でｐＨ０〜１の酸性にし、生成物を濾別し、かつ減圧下で乾燥させた。収量融点１９８〜２００℃の白色の固体０．４５ｇ（６８％）。純度＞９５％（¹H-NMR）。完結したバッチ量に対して計算した結果、これは約６８％の単離された収率に相当する。ｂｂ）マグネシウム８．３ｋｇ（３４２モル）を６０℃で１００ミリバールの下で１．５時間乾燥させた。テトラヒドロフラン１４ｌを添加し、反応を６０℃で１，２−ジブロモエタン５００ｍｌを用いて開始させた。容器の内容物は沸騰を開始した。次に、テトラヒドロフラン１２８ｌ中の塩化イソプロピル２４．３ｋｇ（３１０モル）を蒸発冷却させながら２時間に亘って添加した。添加の完了後、混合物を８時間還流させた。次に、この混合物を窒素雰囲気下で１０℃に冷却した。テトラヒドロフラン２１５ｌ中に溶解された３−（３−ブロモ−２−クロロ−６−メチルチオフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール７９．２ｋｇ（２５８モル）の溶液を１０〜２６℃で冷却しながら２時間に亘って計量供給した。次に、この混合物を２０〜２５℃で３５分間攪拌した。その後に、二酸化炭素２３ｋｇを−７〜０℃で３．５時間に亘って導入通過させ、攪拌を環境温度で一晩中連続させた。この反応混合物を水１７２ｌ中の濃度３１％の塩酸４２ｌの溶液への３０分間に亘る添加によって１０〜２６℃で加水分解した。次に、テトラヒドロフラン２２５ｌを６７℃までの内部温度で大気圧下で留去した。その後に、この混合物を６０℃に冷却し、水３８０ｌを添加し、生成物を沈殿させた。残留するテトラヒドロフラン（１６０ｌ）を５００ミリバールで７８℃までの内部温度で留去した。反応混合物を２０℃に冷却し、かつ濾過した。生成物を水１００ｌで洗浄し、次いで５０℃で窒素３バールを用いて乾燥させた。収量：淡い褐色の固体６１ｋｇ（８７％）。純度：＞９６％（HPLC）。ｂｂｂ）マグネシウム粉末およびイソプロピルマグネシウムクロリドを用いての実験テトラヒドロフラン中のイソプロピルマグネシウムクロリドの２モルの溶液０．６ｍｌ（１．２ミリモル）およびテトラヒドロフラン０．６ｍｌを、炉で乾燥させたガラスフラスコ中で窒素雰囲気下にマグネシウム粉末（２７０メッシュ）２３５ｍｌ（９．７９ミリモル）に添加した。温度はこの間に３３℃に上昇した。次に、テトラヒドロフラン１ｍｌおよびテトラヒドロフラン１２ｍｌ中の３− （３−ブロモ−２−クロロ−６−メチルチオフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール２．５ｇ（８．１６ミリモル）の溶液１ｍｌ（溶液Ａ）を添加した。温度はこの間に３７℃に僅かに上昇した。この混合物を３９℃に昇温させ、さらに溶液Ａ４ｍｌを滴加した。１５分間の攪拌後、温度は３１℃に減少し、残留する溶液Ａおよびテトラヒドロフラン３ＭＬを添加した。１５分後、この混合物を４２℃に昇温させ、この温度で３０分間攪拌した。ドライアイス４ｇを添加し、その間に温度は−１０℃に減少し、混合物を１０分間攪拌し、濃度１０％の塩酸でｐＨ０〜１の酸性にし、温度を外部冷却によって４０℃未満に維持した。次に、濃厚な食塩水１０ｍｌを添加し、酢酸エチルでの抽出後、合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮させた。収量固体２．２１ｇ、純度約７５〜８０％（¹H-NMR）。収率（重量×純度）約７５〜８０％。工程ｃ：２−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−イソキサゾリル）−４−メチルスルホニル安息香酸の製造ｃ）濃度３０％の過酸化水素２００ｌ（１８５４モル）を５時間に亘って２−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−イソキサゾリル）−４−メチルチオ安息香酸１６７ｋｇ（６１６モル）および氷酢酸２６０ｌ中のタングステン酸ナトリウム水和物５．０ｋｇ（１５モル）を５９℃で添加した。この間に反応混合物は６６℃に昇温し、この反応混合物をこの温度で外部冷却によって維持した。添加の完了後、混合物を６０〜６５℃で４時間攪拌した。次に、水１１３ｌを６５℃で添加し、この混合物を１０℃に緩徐に冷却し（５℃／時間）、かつ１０〜１５℃ で一晩中攪拌した。容器の内容物を濾別し、水で洗浄し、高めた窒素圧力下で前乾燥させ、かつ炉中で６０℃で乾燥させた（１００ミリバール）。収量：融点１４５〜１４６℃の無色の固体１７０ｋｇ（９０．９％）。この物質は、¹ Ｈ−ＮＭＲによれば純粋であり、かつ活性物質の合成にそのまま適したものである。実施例７２−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−イソキサゾリル）−４−メチルスルホニル安息香酸の製造（ワンポット（one-pot）法の変法：工程ｂおよびｃ）テトラヒドロフラン７５ｍｌ中の３−（３−ブロモ−２−クロロ−６−メチルチオフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール２７．６ｇ（０．０９モル）の溶液を１０分間に亘ってテトラヒドロフラン中の２．０モルのイソプロピルマグネシウムクロリド溶液５０ｍｌに２０〜２５℃で滴加し、次いで３０分間攪拌した。−５〜５℃で二酸化炭素５ｇ（０．１１４モル）を３０分間に亘って導入通過させた。次に、２０〜２６℃で濃度１２％の次亜塩素酸ナトリウム溶液２０９．７ｇを８０分間に亘って滴加し、次いで３．５時間攪拌した。濃塩酸１２．５ｍｌと水６２．５ｍｌとの混合物を１０分間に亘って添加し、２つの澄明な相を生じさせた。水相を分離し、かつテトラヒドロフラン８０ｍｌで抽出した。２つの有機相を合わせた。次に、残留するテトラヒドロフランを除去し、かつ１００℃の外部温度になるまで大気圧下で水によって代替した。この反応混合物を室温に冷却し、生成物を沈殿させた。最後に、この生成物を水で洗浄し、かつ乾燥させた。収量：白色の固体２４．２ｇ（８６％）。純度：＞９７％（HPLC）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ゲプハルト，ヨーアヒムドイツ国、Ｄ―67157、ヴァヘンハイム、ペガウァ、シュトラーセ、51 (72)発明者ヒル，レジナ，ルイーゼドイツ国、Ｄ―67346、シュパイァ、ツィーゲルオーフェンヴェーク、40 (72)発明者ラック，ミヒャエルドイツ国、Ｄ―69123、ハイデルベルク、ザントヴィンゲルト、67 (72)発明者ケーニヒ，ハルトマンドイツ国、Ｄ―69115、ハイデルベルク、ブルーメンシュトラーセ、16 (72)発明者ゲツ，ノルベルトドイツ国、Ｄ―67547、ヴォルムス、シェファーシュトラーセ、25 (72)発明者マイヴァルト，フォルカードイツ国、Ｄ―67069、ルートヴィッヒスハーフェン、ベルナー、ヴェーク、24 (72)発明者カルドルフ，ウヴェドイツ国、Ｄ―68159、マンハイム、デー３．４

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ〔式中、置換基が次の意味を有する：ｎが０、１または２を表わし；Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−ハロゲン化アルキルを表わし；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲン化アルキルを表わすか、またはＲ³およびＲ⁴が一緒になってＣ₂〜Ｃ₆−アルカンジイル鎖を形成し、これが１〜４個のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルによって置換されていてもよい〕で示される硫黄含有２−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−イソキサゾリル）−安息香酸を製造する方法において、ａ）式ＩＶ〔式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴が上記の意味を有する〕で示されるチオエーテルを臭素化剤で臭素化し、式Ｖ〔式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴が上記の意味を有する〕で示されるブロモチオエーテルを生じさせ、このブロモチオエーテルＶをｂ）マグネシウム粉末および／または式ＶＩＲ⁵Ｍｇ−ＨａｌＶＩ〔式中、ＨａｌがＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ⁵がＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである〕で示されるグリニャール化合物と、二酸化炭素の存在下に反応させ、式Ｉａ〔式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴が上記の意味を有する〕で示されるアルキルチオ安息香酸を生じさせ、そしてｎが１または２である化合物Ｉを製造するために、ｃ）酸化剤を用いて式Ｉｂ〔式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴が上記の意味を有し、ｍが０または１である〕で示される相応するアルキルスルホニル安息香酸およびアルキルスルフィニル安息香酸に酸化することを特徴とする、式Ｉの硫黄含有２−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３ −イソキサゾリル）−安息香酸の製造法。２．２，６−ジクロロベンズアルデヒドを式ＩＩＩＲ¹Ｓ−ＨＩＩＩ〔式中、Ｒ¹が請求項１記載の意味を有する〕で示されるチオールと塩基の存在下または不在下で反応させ、式VIII で示されるチオエーテルを生じさせ、次にチオエーテルVIIIをヒドロキシルアミンと反応させてオキシムＩＸに転化し、このオキシムを最後に式Ｘ〔式中、Ｒ²〜Ｒ⁴が請求項１記載の意味を有する〕で示されるアルケンと適当な酸化剤の存在下に反応させることを特徴とする、請求項１記載の式ＩＶのチオエーテルの製造法。３．式VII で示されるオキシムを請求項２記載の式ＩＩＩのチオールと反応させ、オキシム IXを生じさせ、最後にオキシムIXを請求項２記載の式Ｘのアルケンと適当な酸化剤の存在下に反応させることを特徴とする、請求項１記載の式ＩＶのチオエーテルの製造法。４．請求項３記載の式ＶＩＩのオキシムを請求項２記載の式Ｘのアルケンと適当な酸化剤の存在下に反応させ、式ＩＩで示される３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾリンを生じさせ、化合物ＩＩを請求項２記載の式ＩＩＩのチオールと溶剤中で反応させることを特徴とする、請求項１記載の式IVのチオエーテルの製造法。５．工程ａ）の反応を元素状態の臭素を用いて濃硫酸中で−１０〜８０℃で実施することを特徴とする、請求項１記載の方法。６．工程ｂ）で、式Ｖのブロモチオエーテルの溶液をエーテル性溶剤中で０〜２当量のマグネシウムおよび／または０．０５〜１．２当量の式ＶＩのグリニャール化合物の懸濁液と０〜５０℃で反応させ、中間体のアリールグリニャール化合物を少なくとも１当量の二酸化炭素と反応させることを特徴とする、請求項１記載の方法。７．過酸化水素を酸化剤として工程ｃ）で使用することを特徴とする、請求項１記載の方法。８．式Ｉａ〔式中、置換基が次の意味を有する：Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−ハロゲン化アルキルを表わし；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロゲン化アルキルを表わすか、またはＲ³およびＲ⁴が一緒になってＣ₂〜Ｃ₆−アルカンジイル鎖を形成し、これが１〜４個のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルによって置換されていてもよい〕で示されるアルキルチオ安息香酸。９．式Ｖ〔式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴が請求項１記載の意味を有する〕で示されるブロモチオエーテル。１０．式ＩＶ〔式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴が請求項１記載の意味を有する〕で示されるチオエーテル。１１．式ＩＩ〔式中、Ｒ²〜Ｒ⁴が請求項１記載の意味を有する〕で示される３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾリン。