Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Sloučeniny vzorce III
CZ304938B6
Czechia
- Other languages
English - Inventor
Joachim Rheinheimer Deyn Wolfgang Von Joachim Gebhardt Michael Rack Rene Lochtman Helmut Hagen Ulf Misslitz Ernst Baumann Norbert Götz Michael Keil Matthias Witschel
Description
translated from
Sloučeniny vzorce III
Oblast techniky
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzorce III.
Dosavadní stav techniky
Isoxazolin-3-ylacylbenzoly jsou ceněné sloučeniny, které se mohou používat v oblasti ochrany rostlin. Příkladně ve WO 98/31681 jsou popsány 2-alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)acylbenzoly jako herbicidní účinné látky.
Ve WO 89/31681 popsaný způsob výroby 2-alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)acylbenzolů, případně jeho předstupňů (deriváty 2-alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)brombenzolu není dobře vhodný pro výrobu těchto sloučenin, poněvadž nastává syntéza přes více stupňů a výtěžek koncového produktu, vztaženo na výchozí produkty použité v prvním stupni syntézy, je relativně malý.
Výroba meziproduktů pro výrobu isoxazolů je z literatury známá:
Z WO 96/26206 je známý způsob výroby 4-(3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)benzoyl)-5-hydroxypyrazolů, přičemž v posledním stupni se 5-hydroxypyrazol zreaguje s derivátem kyseliny 3(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)benzoové. Pro tento způsob potřebný derivát kyseliny 3—(4,5—dihydroisoxazol-3-yl)benzoové je dostupný jen obtížně nebo pomocí množství stupňů. Proto je způsob relativně nákladný a není optimální z hlediska hospodárnosti.
V DE 197 09 118 je popsán způsob výroby kyselin 3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)benzoové, vycházející z 3-brom-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)benzolu, Grinardových sloučenin a oxidu uhličitého.
Podstata vynálezu
Sloučeniny vzorce 1, respektive pro to potřebné mezisloučeniny, se mohou vyrobit kombinací jednoho nebo více následujících postupových kroků. Přitom se používá oxim vzorce III
ve kterém R1 značí Ci-C6-alkyl.
Při oximeraci substituovaných toluenů používané v kroku a), se jedná o způsob převedení toluenových derivátů na benzaldoximy. Tento způsob je v zásadě vhodný k výrobě benzaldoximů vzorce XV
- 1 CZ 304938 B6 (XV),
ve kterém mají radikály následující význam:
X = NO2, S(O)nRy,
Rx = libovolný inertní radikál,
Ry = libovolný inertní radikál, m = 0, 1,2, 3 nebo 4, n = 0, 1 nebo 2.
Rx, Ry jsou libovolné organické radikály, které mohou být stejné nebo různé a jsou chemicky inertní za zvolených reakčních podmínek. Pro Rx se příkladně uvádí halogen jako například chlor, brom nebo jod, karboxyl, karboxamid, N-alkylkarboxamidy a N,N-dialkylkarboxamidy, fenyl, C]-C6-alkyl, jako například methyl, ethyl, Ci-C6-alkoxyskupina, Ci-C6-alkylthioskupina nebo jiné radikály. Pro případ, že m je větší než 1, může být Rx stejné nebo různé. Přednostně má Rx stejný význam jako R1 a je orthostabilní k oximové skupině -CH=NOH. Proměnná m přednostně značí číslo 2, přičemž jeden ze substituentů Rx má stejný význam jako R1 a druhý substituent Rx značí atom halogenu, který je přednostně v meta poloze k oximové skupině. Ry přednostně značí Ci-C6-alkyl, například methyl, ethyl, propyl.
Přednostní sloučeniny XV jsou takové, v nichž X značí skupinu SO2-Ry a m je číslo 2. V tomto případě je radikál Rx přednostně halogen (například brom nebo chlor) a je v meta poloze vzhledem k oximové skupině. Druhým radikálem Rx je přednostně Ci-C6-alkyl (například methyl, ethyl) a je v ortho poloze vzhledem k oximové skupině.
Podle vynálezu se sloučeniny vzorce XVI (o-nitrotoluen nebo o-alkylsulfonyltoluen)
ve kterém mají substituenty shora uvedený význam, zreagují s organickým dusitanem obecného vzorce R-O-NO, jak již byl definován, za působení zásady.
Nitrosování o-nitrotoluenem je v literatuře popsáno (Lapworth, J Chem. Soc. 1901, 79: 1265). Také v této dřívější práci se ovšem již uvádí dimemí vedlejší produkt. Pozdější práce pak ještě jen popisují výrobu dimemích produktů za podobných reakčních podmínek (Das a kolektiv, J. Med. Chem. 1970, 13: 979). Pokusy s o-nitrotoluenem, popsané v literatuře, ukazují, že v malém množství skutečně vzniká 2-nitrobenzaldoxim.
Přenesení popsaných podmínek na 3-nitro-o-xylen přináší výlučně dimer XVIII.
-2CZ 304938 B6
(XVH)
Také pro Michaelovu adici, která probíhá za podobných podmínek, se v literatuře nalézá odkaz, že nepokračuje na 3-nitro-o-xylen (Li, Thottathil, Murphy, Tetrahedron Lett. 1994, 36: 6591). Podle tohoto zveřejnění se neočekává, že se z 6-substituovaných 2-nitrotoluenů budou ve vynikajícím výtěžku vyrábět benzaldoximy. Kromě toho se překvapivě zjistilo, že se alkylsulfonáty (X=SO2Ry) mohou oximerovat za srovnatelných podmínek rovněž na o-stabilní methylové skupiny. Sloučeniny vyrobené podle způsobu podle vynálezu představují důležité meziprodukty pro výrobu účinných látek pro prostředky ochrany růstu (WO 98/31681).
Reakce přednostně probíhá za následujících podmínek. Jako rozpouštědlo se používají dipolámí aprotická rozpouštědla, například N,N-dialkylformamid, Ν,Ν-dialkylacetamidy, N-methylpyrrolidon, přednostně se používají DMF, NMP. Teplota činí -60 °C až teplota okolí, přednostně -50 až -20 °C. Jako dusitan nebo dusitan alkylnatý se přednostně používá dusitan n-butylnatý. Jako zásady jsou vhodné (M=alkalický kov) MOalkyl, MOH, RMgX, přednostně KOMe, NaOMe, KObutylát. Při použití sodných zásad se přednostně přidává 1 až 10% mol. Amylalkoholu. Stechiometrie činí 1 až 4 ekvivalenty zásady, 1 až 2 ekvivalenty RONO, přednostně 1,5 až 2,5 ekvivalenty zásady, 1 až 1,3 ekvivalenty RONO (organický dusitan). Postup dávkování probíhá následně: a) Vloží se nitro-o-xylen a dusitan a přidá se zásada, b) K zabránění dávkování zásady jako pevné látky se může zásada předložit v DMF a současně se přidávají nitro-oxylen a dusitan butylnatý. Prodloužená doba dávkování zásady je výhodná k minimalizaci potřebného chladicího výkonu.
Zpracování nastává například následně: a) vysrážení zamícháním do směsi vody a kyseliny, b) Vysrážení přídavkem dostatečného množství vody s kyselinou. Jako kyseliny mohou sloužit minerální kyseliny, jako kyselina sírová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina fosforečná, nebo také karboxylové kyseliny, jako kyselina octová. Čištění produktu se provádí vymíchání s toluenem při teplotě 0 až 110 °C, přednostně při pokojové teplotě.
Jestliže se reakce provádí při vyšších teplotách (-10 až 0 °C) a následně se domíchává při teplotě okolí, obdrží se po zpracování přímo benzonitrily. Rovněž z benzaldioxinu vzorce XV se může za přítomnosti kyselého katalyzátoru a alifatického aldehydu, například vodnatého roztoku formaldehydu, uvolnit aldehydová funkce. Jako rozpouštědla jsou vhodné halogenalkany, jako 1,2— dichlorethan nebo methylenchlorid, aromáty jako benzol, toluen, chlorbenzen, nitrobenzen, nebo xylen, polárně aprotická rozpouštědla, například Ν,Ν-dialkylformamidy, acetamidy, Nmethylpyrrolidon, dimethylpropylenmočovina, tetramethylmočovina, tetrahydrofuran, acetonitril, propionitril nebo aceton, případně za přídavku vody. Zvláště výhodný je vodný aceton (1 až 20 % vody), směs dioxanu s vodou a směs tetrahydrofuranu s vodou. Reakce nastává při teplotách od teploty okolí až po reflux rozpouštědla, přednostně při 30 až 70 °C. Jako kyseliny jsou vhodné minerální kyseliny, jako vodná kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselé iontoměniče jako Amberlyst 15 nebo Dowex 50W x 8.
-3CZ 304938 B6
V případě sloučenin vzorce XV lze oximové skupiny -CH=NOH následně převést na příslušné aldehydy (-CHO), respektive také na příslušné nitrily (-CN). U těchto sloučenin se jedná o důležité stavební kameny k výrobě účinných látek vzorce I (viz WO 98/31681).
U kroku thioalkylace z roku d), se jedná o způsob k přeměně anilinových derivátů na thioetherové deriváty (thioalkylace anilinových derivátů). V zásadě se jedná o způsob pro výrobu thioetherů vzorce XIX
(XIX), přičemž Rx značí libovolný inertní radikál, m číslo 0 až 5 a R2 Ci-C6-alkyl, charakterizovaný tím, že se anilin obecného vzorce XX
zreaguje za přítomnosti katalyzátoru s dialkyldisulfidem obecného vzorce VII R2-S-S-R2 (VII).
Jako katalyzátor se používá přednostně prášková měď, zejména prášková měď se zrnitostí méně než 70 pm, nebo elementární měď v jiné podobě, například jako třísky, drát, granulát, šrot nebo tyče.
U sloučenin vzorce XIX a XX značí Rx libovolný radikál, který je za zvolených reakčních podmínek během reakce se sloučeninami vzorce VII chemicky inertní. V tomto smyslu přichází pro Rx do úvahy například následující skupiny: vodík, alkyl, haloalkyl, halogen, kyanoskupina, nitroskupina, alkoxyskupina, halogenalkoxyskupina, alkylthioskupina nebo heterocyklický radikál. Heterocyklický radikál je zejména nesubstituovaný nebo alkylem substituovaný 5členný heterocyklický nasycený, částečně nasycený, nebo aromatický kruh ze skupiny isoxazolinů, isoxazolů, thiazolinů, thiazolů, oxazolů, parazolů. Sloučeniny vzorce XIX a XX mohou nést jeden nebo více, přednostně jeden, dva nebo tři substituenty Rx, které mohou být stejné nebo rozdílné.
Rx značí přednostně Ci-C6-alkyl, například methyl, ethyl a propyl. Proměnná m znamená přednostně číslo 1 nebo 2. Jestliže značí m číslo 1, je přednostně Rx ortoho- nebo metastabilní ke skupině -S-R2 (v případě sloučenin XIX), respektive k aminoskupině (v případě sloučenin XX). Jestliže m značí číslo 2, je druhý radikál Rx přednostně v ortho a meta poloze ke skupině -S-R2, respektive k aminoskupině.
Thioethery vzorce XIX jsou ceněné meziprodukty k výrobě účinných látek v chemickém průmyslu, například k výrobě prostředků na ochranu růstu (například WO 96/11906, WO 98/31676) nebo k výrobě léčiv. Převážně používaným způsobem k zavedení alkylthiofunkcí je výměna halogenu (EP 0 711 754). Nevýhoda zde popsaného způsobu však spočívá vtom, že je omezen na aromáty, které jsou substituovány radikály silně přitahujícími elektrony. Kromě toho jsou
-4CZ 304938 B6 často při výrobě potřebné vysoké teploty. Za těchto reakčních podmínek se chemicky přemění další citlivé funkční skupiny, takže vznikají komplexní reakční směsi, jejichž čištění je rozsáhlé a cenově nákladné, respektive za podmínky oddělení nečistot není převážně vůbec možné. K tomu přistupuje, že vhodné předprodukty nelze vždy získat komerčně.
Jsou známé postupy výroby arylalkylsulfidů z anilinů, které ale mají nevýhody. Například Sandmeyerova reakce vyžaduje použití ekvimolámích množství alkylthiolátu mědi (Beleja, Synth. Commun. 1984, 14: 215-218). Docílené výtěžky leží pouze v rozsahu 20 až 60 %.
Dalším popsaným způsobem je reakce aromatických aminů s dusitany alkylnatými v přebývajícím dialkylsulfidu (Giam a kolektiv J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1980, 756-757). Problémem při tom je, že zčásti ve značném rozsahu nastávají vedlejší reakce, které vedou ke špatným výtěžkům a vysokým nákladům při čištění produktu. Kromě toho bylo při provádění reakce v inertním rozpouštědle pozorováno, že po indukční fázi se používala velmi prudká a obtížně kontrolovatelná reakce, což vylučuje technické použití. Existoval proto úkol nalézt alternativní způsob výroby thioetherů. S pomocí způsobu výroby podle vynálezu se mohou výhodně aromatické alkylthioethery vyrobit z anilinu. Způsob umožňuje jednoduchou, cenově příznivou a účinnou výrobu s ohledem na ekologické požadavky a hospodárnost.
Podle vynálezu nastává reakce anilinu s dialkyldisulfidem a s organickým dusitanem R-ONO podle shora uvedeného reakčního schématu za přítomnosti katalyzátoru, přednostně elementární mědi. Srovnávací pokusy ukazují, že se za podmínek podle vynálezu docilují zřetelně lepší výtěžky a vzniká méně vedlejších produktů, než bez katalyzátoru. Reakce je kromě toho dobře kontrolovatelná a technicky využitelná.
Reakce se provádí podle v následujících blíže uvedených reakčních podmínek. Jako rozpouštědlo jsou vhodné halogenalkany, jako 1,2-dichlorethan nebo methylchlorid, aromáty jako benzol, toluen, chlorbenzen, nitrobenzen. Alternativně se může jako rozpouštědlo také použít v přebytku dialkyldisulfid. Tato varianta je zvláště přednostní. Teploty pro reakci činí 40 °C až 150 °C, přednostně 60 °C až 100 °C a zejména 70 °C až 90 °C. Při reakci se přednostně jako reagence přidává dusitan Ci-C6-alkylnatý. Z tohoto pohledu přichází do úvahy například dusitan n-butylnatý, dusitan (iso)amylnatý nebo terc-dusitan butylnatý. Stechiometrie činí v tomto případě například 1 až 3 ekvivalenty dusitanu alkylnatého, přednostně 1 až 1,5 ekvivalentů dusitanu alkylnatého. Jako katalyzátor je vhodná prášková měď nebo elementární měď v jiné formě, měďné soli, například chlorid měďný, bromid měďný, jodid měďný, měďnaté soli, nebo elementární jód, přednostně prášková měď nebo elementární měď v jiné formě. Reakce nastává za následujících stechiometrických poměrů: při provádění v rozpouštědle: 1 až 3 ekvivalenty dialkyldisulfidu, přednostně 1 až 2 ekvivalenty. Při provádění bez přídavného rozpouštědla, to znamaná při použití dialkyldisulfidu jako rozpouštědla: použití dialkyldisulfidu nebo směsi dialkyldisulfidů v přebytku, přičemž se mohou následně destilačně získat zpět. Čištění produktu se může provádět například pomocí destilace nebo krystalizace (například z diisopropyletheru).
Předmětem předloženého vynálezu je rovněž způsob výroby sloučenin X za použití dříve popsaného způsobu oximerizace substituovaných toluenů XVI (viz postupový krok a)) a/nebo za použití dříve popsaného způsobu thioalkylace derivátů XX anilinu (viz postupový krok d)). V následujícím reakčním schématu 4 je popsán vhodný způsob výroby například sloučeniny X s R1 =CH3, R2 =CH3, R3=R4=R5=H. V zásadě je způsob vhodný také k výrobě sloučenin X s vpředu definovanými významy radikálů R1 až R5.
-5CZ 304938 B6
Schéma:
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
Výroba 2-methyl-6-nitrobenzaldoximu (postupový stupeň a) - varianta A)
Roztok z 274 g (2,6 mol) dusitanu n-butylnatého (97%) a 300 g (2,0 mol) 3-nitro-o-xylenu (97%) v 750 ml dimethylformamidu se ochladí na -55 až 60 °C a při této teplotě se během 2,5 hodiny přikape roztok 522 g (4,56 mol) terc-butylátu draselného v 750 ml dimethylformamidu. Barva roztoku se mění ze žluté po temně červenou a konzistence se zahustí. Reakci sleduje HPLC. Ke zpracování se nejprve přidává 300 ml vody a následně cca 300 ml octanu ethylnatého, až se dosáhne hodnoty pH 5 až 6. Teplota přitom stoupne na -10 °C a vznikne žlutá suspenze. Vsázka se následně nalije na 6 kg ledové vody a vznikající zbytek se odsaje, pere s 5 1 vody a přes noc se suší při 30 °C v sušárně.
Obdrželo se 339 g surového produktu, který se zbavoval 2 hodiny od nečistot suspendováním v cca 3 1 toluenu při 80 až 90 °C. Po ochlazení se produkt odsál a sušil. Obdrželo se 276 g 2nitro-6-methylbenzaldoximu.
Výtěžek: 77 %, teplota tekutosti: 190 až 192 °C, čistota (podle HPLC): 98 %.
Příklad 2
Výroba 2-methyl-6-nitrobenzaldoximu (postupový stupeň a) - varianta B)
1200 ml bezvodého DMF se vloží do 41 reakční baňky a ochladí se na -40 °C. Za míchání se při této teplotě přidá a suspenduje 336,5 g (4,56 mol) methylatu sodného (95 %). Následně se 7 hodin při -40 °C přikapává směs z 300 g (1,92 mol) 3-nitro-o-xylolu (97%) a 274 g (2,52 mol) dusitanu n-butylnatého (95%) (při odpovídajícím chladicím výkonu se může tato doba, po kterou se přikapává, libovolně zkrátit, prodloužení nebylo dosud zkoušeno, kolísání teploty mezi -35 a -45 °C je akceptovatelné). Úplná přeměna výchozího materiálu se prověřovala pomocí HPLC. Následně se za míchání při teplotě -5 až 0 °C přidá reakční výtěžek do směsi z 300 ml vody a 300 ml ledové kyseliny octové. Vsázka se potom dá na 6 kg ledové vody, pevná látka se oddělí filtrací (bezproblémové, filtrační odpor není vytvořen) a dvakrát se pere 500 ml vody (pozor: surový produkt je silně začpívající). Čištění surového produktu (HPLC: 96 %) nastává suspenzí vlhké pevné látky v 800 ml toluenu po dobu 1,5 h. Pevná látka se odfiltruje (bezproblémově, filtrační odpor není vytvořen) a ve vakuové sušárně se suší při teplotě 50 °C).
Výtěžek: 306 g (HPLC: 99,4 % produktu, E/Z-směs), odpovídá 85 % d. Th.
-7 CZ 304938 B6
Příklad 3
Výroba 3-(2-methyl-6-nitrofenyl)-4,5-dihydroisoxazolu (postupový stupeň a))
a) K roztoku 5 g (28 mmol) 2-methyl-6-nitrobenzaldoxinu v 50 ml acetonitrilu se při 60 °C přidá malé množství z roztoku 3,71 g (28 mmol) N-chlorsukcinimidu ve 30 ml acetonitrilu. Potom co nastala reakce se pomalu při 40 až 50 °C přikape zbývající roztok. Vsázka se ještě 20 minut domíchává až je podle HPLC reakce úplná. Obdrží se oranžově zbarvený roztok a opatrně se koncentruje. Zbytek se cca 1,5 hodiny suspenduje v 50 ml toluenu a roztok se oddělí od sukcinimidu. Filtrát má stále ještě oranžově červené zabarvení. Roztok se plní do miniautoklávu a stlačí se na 3 MPa ethylenem. Potom se 5 hodin přidává roztok 4,7 g hydrogenuhličitanu sodného v 50 ml vody a ještě se po dobu 5 hodin při tlaku 3 MPa ethylenu domíchává. Ke zpracování se fáze oddělí, toluenová fáze se ještě dvakrát pere roztokem NaHCO3 a jedenkrát vodou, suší se a koncentruje. Výtěžek: 4,9 g (86 %), hnědavé krystaly, teplota tavení: 100 až 105 °C.
1H-NMR (CDC13): t = 8,00 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 4,60 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 2,41 (s, 3H).
b) 100 g 2-methyl-6-nitrobenzaldoximu se rozpustí v 750 ml ledové kyseliny octové, načež se 2 hodiny zavádí chlor. Přebytečný chlor se odstraní pomocí dusíku. Následně se oddestiluje ledová kyselina octová a zbytek se suspenduje v 1000 ml toluenu. Reakční směs se plní do autoklávu a stlačí se na 0,6 MPa ethylenem. Během jedné hodiny se přidá 55,6 g triethylaminu (1 ekvivalent) ve 300 ml toluenu a 10 h se domíchává při teplotě okolí a tlaku 0,6 MPa ethylenu. Vsázka se jedenkrát pere nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a jedenkrát vodou. Organická fáze se suší síranem sodným, odfiltruje a zamíchá. Výtěžek: 96,3 g, (87 % d. Th.).
Příklad 4
Výroba 2-methyl-6-nitrobenzaloximu (varianta A)
Roztok z 274 g (2,6 mol) dusitanu n-butylnatého (97%) a 300 g (2,0 mol) 3-nitro-o-xylenu v 750 ml dimethylformamidu se ochladí na -55 až -60 °C a při této teplotě se během 2,5 hodin přikape roztok 522 g (4,56 mol) terc-butylátu draselného v 750 ml dimethylformamidu. Barva roztoku se přitom mění ze žluté na tmavě červenou a zahušťuje se konzistence. Reakci sleduje HPLC. Ke zpracování se nejprve přidá 300 ml vody a následně 300 ml ledové kyseliny octové, až je dosažena hodnota pH 5 až 6. Teplota přitom stoupne na —10 °C a vzniká žlutá suspenze. Vsázka se následně nalije na 6 kg ledové vody a odsává se vznikající zbytek, pere se 5 1 vody a suší v sušárně při 30 °C přes noc. Obdrželo se 339 g světle béžového surového produktu, který se dvě hodiny zbavuje nečistot suspendací při 80 až 90 °C v cca 3 1 toluenu. Po ochlazení se produkt odsaje a suší. Obdrželo se 276 g 2-nitro-6-methylbenzaldoximu.
Výtěžek: 77 %, teplota tekutosti: 190 až 192 °C, čistota (podle HPLC): 98 %.
Příklad 5
Výroba 2-methyl-6-nitrobenzaldoximu (varianta B)
1200 ml bezvodého DMF se vloží do 41 reakční baňky a ochladí se na -40 °C. Za míchání se při této teplotě přidá 336,5 g (4,56 mol) methylátu draselného (95%) a suspenduje se. Následně se 7 hodin při -40 °C přikapávala směs ze 300 g (1,92 mol) 3-nitro-o-xylolu (97%) a 274 g
-8CZ 304938 B6 (2,52 mol) dusitanu n-butylnatého (95%) (při odpovídajícím chladicím výkonu se může doba přidávání libovolně zkrátit). Úplná reakce výchozího materiálu se ověří pomocí HPLC. Následně se za míchání při -5 až 0 °C přidá reakční výstup do směsi z 300 ml vody a 300 ml ledové kyseliny octové. Vsázka se potom přidá na 6 kg ledové vody, filtrací se oddělí pevná látka a dvakrát se pere 500 ml vody.
Čištění surového produktu (HPLC: 96 %) nastává suspendací tekuté pevné látky po 1,5 hodiny v 800 ml toluenu. Pevná látka se odfiltruje a suší v sušárně při 50 °C.
Výtěžek: 306 g (HPLC: 99,4 % produktu, E/Z směs), odpovídající 85 % d. Th.
Příklad 6
Výroba 2-chlor-6-nitrobenzaldoximu
Roztok ze 4,1 g (40 mmol) dusitanu n-butylnatého (97%) a 5 g (29 mmol) 2-chlor-6-nitrotoluenu v 50 ml dimethylformamidu se ochladí na -55 až -60 °C a při této teplotě se během 20 minut přikape roztok 3,3 g (29,5 mmol) terc-butylátu draselného ve 30 ml dimethylformamidu. Reakci sleduje HPLC. Ke zpracování se nejprve přidá voda a následně se nastaví ledovou kyselinou octovou pH 5 až 6. Produkt se izoluje extrakcí octanem ethylenu. Obdrželo se 5,7 g 2chlor-6-nitrobenzaldoximu. Ή-NMR (CDC13): t = 8,00 (d, IH), 7,84 (s, IH), 7,76 (d, IH), 7,52 (t, IH).
Příklad 7
Výroba 3-chlor-2-methyl-6-methylsulfonylbenzaldoximu
Roztok z 12,7 g (119 mmol) dusitanu n-butylnatého (97%) a 20 g (92 mmol) 2,3-dimethyl^lmethylsulfonylchlorbenzolu ve 100 ml dimethylformamidu se ochladí na -55 až 60 °C a při této teplotě se během 30 minut přikape roztok 16,8 g (147 mmol) terc-butylátu sodného v 70 ml dimethylformamidu. Reakce se sleduje HPLC. Ke zpracování se nejprve přidá 50 ml vody a následně se cca 30 ml ledové kyseliny octové nastaví pH 5 až 6. Vsázka se následně nalije na 0,7 kg ledové vody a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se pere roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se síranem hořečnatým a koncentruje. Obdrží se 18,4 g světle béžového surového produktu, který se čistí rekrystalizaci z cca 30 ml toluenu.
Výtěžek: 6,15 g (27 %) bílých krystalů, teplota tekutosti: 164 až 168 °C, čistota (podle HPLC): 100%
Příklad 8
Výroba 3-brom-2-methyl-6-methylsulfonylbenzaldoximu
Roztok ze 2,1 g (20 mmol) dusitanu n-butylnatého (97%) a 4g (15 mmol) 2,3-dimethyl-4methylsulfonylbrombenzolu v 50 ml dimethylformamidu se ochladí na -55 až 60 °C a při této teplotě se během 20 minut přikape roztok 2,8 g (25 mmol) terc-butylátu sodného ve 35 ml dimethylformamidu. Reakce se sleduje HPLC. Ke zpracování se nejprve přidá 10 ml vody a následně se cca 9 ml ledové kyseliny octové nastaví pH 5 až 6. Vsázka se následně nalije na 100 ml ledové vody a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se pere roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se síranem hořečnatým a koncentruje. Obdrží se 3,6 g olejového surového produktu, který se čistí rekrystalizaci z toluenu.
-9CZ 304938 B6
Výtěžek: 1,22 g (27 %), teplota tekutosti: 192 až 194 °C, čistota (podle HPLC): 99 %.
Příklad 9 (Posloupnost reakce podle schématu)
a) Výroba 2,3-dimethylthioanisolu
355 g (3,44 mol) terc-dusitanu butylnatého a 250 g práškové mědi (3,9 mol) se přidá k 1250 ml dimethyldisulfidu a při 50 až 52 °C se přikape roztok 250 g (2,07 mol) 2,3-dimethylanilinu v 1000 ml dimethyldisulfidu. Následně se 1,5 hodin míchá při 75 °C až 80 °C. Ke zpracování se ochlazovalo, odsávalo se přes křemelinu a filtrát se pral nasyceným vodnatým roztokem NaHCO3. Při čištění se destilačně oddělí organická fáze. Nejprve se při normálním tlaku oddělí přebývající dimethyldisulfid. Zpět se získalo 1446 g dimethyldisulfidu (čistota >97 % podle GC). Následně se frakčně destilovalo.
Výtěžek: 261,3 g (83 %), čistota (podle GC) 97,5 %.
b) Výroba 2,3-dimethyl-4-methylthiobrombenzolu
510 g (3,33 mol) 2,3-dimethylthioanisolu se přidá do 3 1 ledové kyseliny octové a během tří hodin se přikape roztok 592 g (7,4 mol) bromu v 1 1 ledové kyseliny octové při teplotě okolí. Reakce je slabě exothermní. Vsázka se ještě 3,5 hodin míchá při teplotě okolí. Následně se odsaje vysrážená usazenina, filtrát se zředí 270 g octanu sodného a koncentruje se. Zbytek se absorbuje ve 2 1 dichlormethanu, dvakrát se pere 2 1 roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší síranem sodným a koncentruje se.
Výtěžek: 615 g (79 %), čistota (podle GC) 99,2 %.
c) Výroba 2,3-dimethyl-4-methylsulfonylbrombenzolu
K roztoku 182 g (0,78 mol) 2,3-dimethyl-4-methylthiobrombenzolu a 5,24 g hydrátu wolframátu sodného v 1 1 ledové kyseliny octové se při maximálně 100 °C (mírný reflux) během 45 minut přikape 266 g (2,35 mol) 30% peroxidu vodíku. Vsázka se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Ke zpracování se nalije na 7,8 1 ledové vody a 30 minut se míchá. Následně se odsaje bílý zbytek a třikrát se pere vodou. Krystaly se suší přes noc při 70 °C.
Výtěžek: 195 g (94 %, čistota (podle GC) 100 %.
d) Výroba 3-brom-2-methyl-6_methylsulfonylbenzaldoximu
272,6 g methylátu sodného (3,8 mol) se rozpustí v 0,4 1 DMF a při -20 °C až -15 °C se přidá roztok 400 g 2,3-dimethyl-4-methylsulfonylbrombenzolu (1,52 mol) a 214,6 g (1,977 mol) dusitanu n-butylnatého v 0,8 1 DMF. Následně se ještě jednou přidá 100 g methylátu sodného. Vsázka se celkem 5,5 hodin míchá při -20 °C až -15 °C.
Vsázka se nalije na 4 1 ledové vody a na 0,4 1 ledové kyseliny octové a extrahuje se celkem 4 1 MtBE. MtBE fáze se pere 1 1 roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vodou. Vodní fáze se čistí. MtBE fáze se odstřeďuje a suší. Roztok se koncentruje a zbytek se suší na olejovém čerpadle.
Výtěžek: 331 g (75 %) žlutohnědých krystalů, čistota (podle HPLC) 96,6 %.
-10CZ 304938 B6
e) Výroba 3-(3-brom-2-methyl-6-methylsulfonylfenyl)-4,5-dihydrooisoxazolu
K roztoku 50 g (171 mmol) 3-brom-2-methyl-6-methylsulfonylbenzaldomidu ve 200 ml dimethylformamidu se při 60 °C přidá malé množství N-chlorsukdinimidu. Potom co začne reakce se při 40 až 50 °C přidá celkem 23,3 g (171mmol) N-chlorsukcinimidu. Vsázka se ještě 30 minut míchá až je podle HPLC reakce ukončena. Následně se vsázka nalije na ledovou vodu, odsaje se pevná látka, třikrát se pere vodou a dvakrát n-pentanem. V následující reakci se použije bez dalšího čištění vlhký chlorid kyseliny hydroxamové. Pevná látka se rozpustí ve 250 ml dichlormethanu a roztokem se vede ethylen. Potom se za dalšího vedení ethylenu přikape 20,3 g (200 mmol) triethylaminu. Vsázka se míchá cca 72 hodin při teplotě okolí a přitom se ještě několikrát proplyňuje ethylenem.
Ke zpracování se vsázka třikrát pere vodou a stahuje se rozpouštědlo. Obdrží se 49 g hnědavých krystalů, které podle HPLC obsahují 90,6 % produktu. Rekrystalizaci z 200 ml i-propanolu se může produkt čistit.
Výtěžek: 31g (57%) bílých krystalů, teplota tekutosti: 133 až 136 °C, čistota (podle HPLC)
Claims (1)
Hide Dependent
translated from
Claims (1)
Hide Dependent
translated from
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Oximy vzorce III (ΠΙ), ve kterém R1 značí C]-C6-alkyl.Konec dokumentu