CN107325091B - 一种苯吡唑草酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯吡唑草酮的制备方法，具体是以2‑(烷氧基亚甲基)丙二酸酯为原料，经过环合、甲基化和水解、酰胺化、格氏反应、氧化、去甲基化反应得到目标产物，收率达61.8％～63.2％。本发明避免了使用昂贵难回收的钯/铂催化剂、剧毒的重排催化剂和价格高昂的甲基肼等原材料，提供一种成本低、易操作、污染少、适合大规模工业化生产要求的苯吡唑草酮的制备方法。

Description

一种苯吡唑草酮的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化合物制备技术领域，具体是涉及一种苯吡唑草酮的制备方法。
背景技术
苯吡唑草酮商品名称有Convey、Impact、Clio、苞卫等，是德国巴斯夫公司研发的新型高效除草剂。苯吡唑草酮为吡唑啉酮类化合物中的第一个有效成分，能由根和幼茎、叶吸收，在植株体内向顶、向基传导到分生组织，通过抑制质体醌生物合成中的4-羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶(4-HPPD)，间接影响类胡萝卜素的合成，干扰叶绿体的合成和功能，最终导致严重的白化(由于叶绿素的降解)。在目前市场上所销售的玉米田苗后茎叶处理除草剂中，苯吡唑草酮是最安全的玉米田除草剂，对玉米所有生长时期安全，除制种玉米之外，所有玉米类型都可用；也是防除杂草最全的玉米田除草剂，苞卫对极少阔叶草效果一般，但加上阿特拉津，如虎添翼，几乎没有不能防除的杂草；同时也是价格最高的玉米田除草剂。
根据关键步骤的不同，苯吡唑草酮的合成可分为催化羰基化和常规反应两种合成路线。
催化羰基化路线为3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4，5-二氢化异噁唑和1-甲基-5-羟基吡唑与一氧化碳在钯/铂催化剂存在下进行羧基化反应，得到苯吡唑草酮。反应式如下：
Rheinheimer J等[US 20030216580 A1，2003-11-20]、刘英贤[北京理工大学硕士论文，2015-12]采用该路线，以2，3-二甲基苯胺、1，2-二甲基-3-硝基苯、3-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯为原料合成苯吡唑草酮，但存在着反应条件苛刻、操作难度大、收率低、催化剂昂贵等问题，工业化成本高、难度大。
常规反应路线为2-甲基-3-(4，5-二氢异噁唑-3-基)-4-甲磺酰基苯甲酸酯化后经重排得到苯吡唑草酮，其中酯化中间体可由酸或其酰氯与1-甲基-5-羟基吡唑缩合得到。反应式如下：
Adachi H等[US 6147031A1，2000-11-14]、张大永等[CN 103788083 A，2014-05-14]和沈运河等[CN 104693195 A，2015-06-10]采用该路线，分别以2，3-二甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯、1，2-二甲基-3-硝基苯和3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4，5-二氢化异噁唑为原料合成苯吡唑草酮，但存在着原料不易得、收率低、成本高等问题，不适合工业化生产。
两种路线都需要使用1-甲基-5-羟基吡唑，该中间体可由2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯或3-甲氧基丙烯酸甲酯与单甲基肼反应制备，但2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯与单甲基肼反应存在操作复杂、收率低等问题；3-甲氧基丙烯酸甲酯与单甲基肼反应收率高，3-甲氧基丙烯酸甲酯与单甲基肼价格昂贵，存在生产成本高等问题。
苯吡唑草酮的相关专利还未到期，因此国内没有工业化生产报道，产品也全部是垄断销售。为了能够尽快的生产出适合自己国家的除草剂产品，打破垄断以及形成该产品的市场，很有必要对其合成工艺进行研究，提高反应收率、降低生产成本和减少环境污染，增强企业竞争力。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种成本低、易操作、污染少、适合大规模工业化生产要求的苯吡唑草酮的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种苯吡唑草酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
式(V)所示的化合物与式(IV)所示的化合物形成的格氏试剂反应合成式(III)所示的化合物；式(III)所示的化合物经过氧化反应合成式(II)所示的化合物；式(II)所示的化合物经过去甲基化反应合成式(I)所示的目标产物，反应通式如式(1)：
其中，式(V)所示的化合物采用如下方法制得：
式(VIII)所示的化合物经成环反应合成式(VII)所示的化合物，式(VII)所示的化合物先经甲基化反应，再经水解反应合成式(VI)所示的化合物，式(VI)所示的化合物经酰胺化反应合成式(V)所示的化合物，反应通式如式(2)：
其中，X为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基或苄基的一种，Y为甲基或乙基的一种。
申请人在农药中间体的合成研究中，以丙二酸二乙酯为原料，经与原甲酸三乙酯缩合得2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯，然后与甲基肼环合得1-甲基-5-羟基吡唑-4-甲酸乙酯。因从事多年农药合成研究工作，申请人敏锐地发现，1-甲基-5-羟基吡唑-4-甲酸乙酯与除草剂苯吡唑草酮的结构式在吡唑环的4号位都含有羰基，若能以1-甲基-5-羟基吡唑-4-甲酸乙酯为原料，且若能在合成过程中保护吡唑环上5号位上的羟基，同时借助吡唑环和噁唑环对格氏试剂稳定，则可以采用格氏反应路线合成苯吡唑草酮，合成成本将大大降低。而现有的苯吡唑草酮的合成路线，均是采用吡唑环4号位先失羰基后又得羰基，不符合有机化学碳原子经济学原理。
进一步地，申请人又意识到，确定了既然需要保护羟基，则可以同时使吡唑环上的氮原子上甲基，从而可以使用价格更加低廉的水合肼替代甲基肼，因而申请人以2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯和水合肼反应，得到了本发明制备苯吡唑草酮的起始原料，即式(VII)所示化合物。
在确立上述技术思路的基础上，申请人根据多年理论研究和实践探索经验，在经过大量创造性试验尝试后，首次对式(VIII)所示的化合物进行成环反应，成功合成了式(VII)所示的化合物；对式(VII)所示的化合物先经甲基化反应，再经水解反应成功合成了式(VI)所示的化合物；对式(VI)所示的化合物经酰胺化反应成功合成了式(V)所示的化合物；对式(V)所示的化合物与式(IV)所示的化合物形成的格氏试剂反应成功合成了式(III)所示的化合物；式(III)所示的化合物经过氧化反应成功合成了式(II)所示的化合物；式(II)所示的化合物经过去甲基化反应最终合成了式(I)所示的目标产物。通过本发明5个新型中间体(分别为式(VII)、式(VI)、式(V)、式(III)和式(II)的化合物)的合成，实现了苯吡唑草酮新合成路线的建立。
上述的苯吡唑草酮的制备方法，优选的，式(VII)所示的化合物的具体制备过程如下：将氨水滴加至温度＜30℃的式(VIII)所示的化合物中，得到混合液A；将混合液A控温至0～5℃，滴加水合肼，得到混合液B；将混合液B升温进行成环反应，得到成环反应液；将成环反应液冷却至20℃以下，加酸以中和氨水；乙酸乙酯萃取，脱溶后得到式(VII)所示的化合物。
上述的苯吡唑草酮的制备方法，优选的，式(VIII)所示的化合物、氨水和水合肼的摩尔比为1∶1～3∶1～1.5；所述成环反应的温度为40℃～80℃，反应时间为3h～6h。
上述的苯吡唑草酮的制备方法，优选的，式(VI)所示的化合物的具体制备过程如下：在冰水浴条件下，在式(VII)所示的化合物中加入氢氧化钠溶液和硫酸二甲酯，再升温进行甲基化反应，得到甲基化反应液；在甲基化反应液中加入氢氧化钠溶液进行水解反应，得到水解反应液；冰水浴下在水解反应液中滴加浓盐酸至弱酸性，将析出的固体用甲醇重结晶，干燥，得到式(VI)所示的化合物。
上述的苯吡唑草酮的制备方法，优选的，所述甲基化反应中，式(VII)所示的化合物、氢氧化钠和硫酸二甲酯摩尔比为1∶3～5∶1～1.5，所述甲基化反应的温度为40℃～100℃，时间2h～8h；所述水解反应的温度为30℃～100℃，时间为1h～6h。
上述的苯吡唑草酮的制备方法，优选的，式(V)所示的化合物的具体制备过程如下：将式(VI)所示的化合物、溶剂和酰氯化试剂混合后，加热回流进行酰氯化反应，得到酰氯化反应液；将酰氯化反应液滴加至含有N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐和缚酸剂的溶液中，进行酰胺化反应，得到酰胺化反应液；将酰胺化反应液水洗、干燥、脱溶后得式(V)所示的化合物。
上述的苯吡唑草酮的制备方法，优选的，所述酰氯化试剂包括氯化亚砜、三氯化磷或光气；所述缚酸剂包括三乙胺或吡啶；所述(VI)所示的化合物与酰氯化试剂的摩尔比为1∶1～1.5；所述(VI)所示的化合物、N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐和缚酸剂的摩尔比为1∶1～1.1∶1～3；所述酰胺化反应的温度为0℃～30℃，时间为1h～5h。
上述的苯吡唑草酮的制备方法，优选的，所述式(III)所示的化合物的具体制备过程如下：氮气保护下，将镁屑、碘晶和四氢呋喃混合，加热至微沸后先滴加少量含式(IV)所示的化合物的四氢呋喃溶液，引发反应后继续滴加含式(IV)所示的化合物的四氢呋喃溶液，进行反应，得到格氏试剂；冰盐浴下将含式(V)所示的化合物滴加至格氏试剂中，进行格氏反应，反应完毕后加入饱和氯化铵溶液萃灭，得到格氏反应液；采用乙酸乙酯对格氏反应液进行萃取，脱溶后得到式(III)所示的化合物。
上述的苯吡唑草酮的制备方法，优选的，式(IV)所示的化合物与四氢呋喃的质量比为1∶2～6，式(IV)所示的化合物与镁屑的摩尔比为1∶2～4，格氏试剂制备反应温度60℃～70℃，反应时间1h～5h；(IV)所示的化合物与式(V)所示的化合物的摩尔比为1∶0.95～1.05，格氏试剂与式(V)所示的化合物反应温度为-10℃～10℃，反应时间为1h～5h。
上述的苯吡唑草酮的制备方法，优选的，所述式(II)所示的化合物的具体制备过程如下：将式(III)所示的化合物溶于冰醋酸中，再加入二水合钨酸钠，加热至氧化温度后滴加双氧水，进行氧化反应，得到氧化反应液；将氧化反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，脱溶后得到式(II)所示的化合物。
上述的苯吡唑草酮的制备方法，优选的，式(III)所示的化合物与双氧水的摩尔比为1∶1～3；氧化反应温度为30℃～80℃，反应时间为1h～5h。
上述的苯吡唑草酮的制备方法，优选的，所述式(I)所示的目标产物的具体制备过程如下：将式(II)所示的化合物、相转移催化剂和氢溴酸溶液混合，加热回流，进行去甲基化反应，得到去甲基化反应液；采用二氯甲烷对去甲基化反应液进行萃取，再采用无水硫酸钠干燥，脱溶后得到式(I)所示的目标产物。
上述的苯吡唑草酮的制备方法，优选的，所述式(II)所示的化合物、相转移催化剂和氢溴酸的摩尔比为1∶0.05～0.15∶3～8；回流反应时间为3h～10h；所述相转移催化剂包括四丁基溴化铵、十六碳烷基三丁基溴化磷、四辛基溴化铵或三辛基甲基溴化铵。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
本发明提供了一条全新的苯吡唑草酮的制备路线，避免了使用昂贵难回收的钯/铂催化剂、剧毒的重排催化剂和价格高昂的甲基肼等原材料，各单步反应中使用的原料和溶剂均便宜易得，工艺简单，有利于工业化生产；且单步反应收率高，操作简单，“三废”较少；产品收率高，总收率达61.8％～63.2％。原材料成本不到现有技术合成路线的一半，有望打破国外企业垄断玉米除草剂市场局面，实现苯吡唑草酮除草剂的国产化。
具体实施方式
以下结合具体优选的实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的保护范围。
实施例1：
一种本发明的苯吡唑草酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物(VII)的合成
将86.5g(0.4mol)2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯加入到三口烧瓶中，冷却至30℃以下，控温30℃以下滴加112g(含0.8mol的NH3·H2O)质量分数为25％的氨水。加毕后将反应体系降温至5℃，保温下滴加25g(含0.4mol的N2H4·H2O)质量分数为80％水合肼，加毕后将反应液升温至60℃搅拌4h。反应结束后冷却至10℃以下，缓慢滴加81g(含0.8mol HCl)浓盐酸以中和氨水。再采用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶得55.7g浅黄色固体，收率89.2％。LC-MS(m/z)：157.1(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.33(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，7.90(br，1H，吡唑环3-H)，10.25(br，1H，NH)，12.31(br，1H，OH)，所得的化合物(VII)为5-羟基-吡唑-4-甲酸乙酯。
(2)化合物(VI)的合成
将62.5g(0.4mol)步骤(1)所得的5-羟基-吡唑-4-甲酸乙酯加入到三口烧瓶中，冰水浴下加入180g(含0.9mol的NaOH)质量分数为20％氢氧化钠溶液和56.8g(0.45mol)硫酸二甲酯，加热至80℃保温反应4h，监测5-羟基-吡唑-4-甲酸乙酯反应完全。冷却至60℃加入120g(0.6mol)质量分数为20％氢氧化钠溶液继续加热进行水解反应5h，监测水解完成后冷却，冰水浴下缓慢滴加浓盐酸至弱酸性，析出的固体用甲醇重结晶，干燥得54.4g白色固体，收率87.1％。LC-MS(m/z)：157.1(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.36(s，3H，吡唑环-NCH3)，4.15(s，3H，OCH3)，8.03(br，1H，吡唑环3-H)，所得的化合物(VI)为5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
(3)化合物(V)的合成
将62.5g(0.4mol)步骤(2)所得的5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸、260g甲苯和62.4g(0.5mol)氯化亚砜加入到三口烧瓶中，加热回流反应。监测式(VI)所示的化合物反应完全后降温，减压脱去过量的氯化亚砜和少量溶剂。0℃下滴加到含有41g(0.42mol)N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐和50.6g(0.5mol)三乙胺的甲苯溶液中搅拌反应5h。反应结束后水洗、无水硫酸钠干燥、脱溶得76.2g黄色固体，收率95.6％。LC-MS(m/z)：200.2(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.66(s，3H，NCH3)，3.45(s，3H，吡唑环-NCH3)，3.65(s，3H，OCH3)，4.16(s，3H，OCH3)，8.01(br，1H，吡唑环3-H)，所得的化合物(V)为N，5-二甲氧基-N，1-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
(4)化合物(III)的合成
氮气保护下，三口烧瓶中加入28.8g(1.2mol)镁屑、一粒碘晶和80g无水四氢呋喃，加热至65℃后滴加80g含有11.4g(0.04mol)3-(3-溴-2-甲基-6-甲基硫代苯基)-4，5-二氢化异噁唑(化合物(IV))的四氢呋喃溶液，引发反应后继续滴加400g含有103g(0.36mol)的3-(3-溴-2-甲基-6-甲基硫代苯基)-4，5-二氢化异噁唑的四氢呋喃溶液，保温反应3h至3-(3-溴-2-甲基-6-甲基硫代苯基)-4，5-二氢化异噁唑反应完全，冷却。0℃下向反应液中滴加200g含有79.7g(0.4mol)步骤(3)所得的N，5-二甲氧基-N，1-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续保温反应3h。监测反应完全后冰盐浴下加入饱和氯化铵溶液萃灭反应，采用乙酸乙酯对反应液进行萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶得129.5g淡黄色固体，收率93.7％。LC-MS(m/z)：346.4(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.31(s，3H，Ar-CH3)，2.45(s，3H，SCH3)，3.38(br，2H，CH2)，3.73(s，3H，吡唑环-NCH3)，4.29(s，3H，OCH3)，4.59(t，J＝9.9Hz，2H，CH2)，7.31(s，1H，吡唑环3-H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，所得的化合物(III)为[3-(4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-4-甲硫基-2-甲苯基](5-甲氧基-1-甲基吡唑-4-基)甲酮。
(5)化合物(II)的合成
将138.2g(0.4mol)步骤(4)所得的[3-(4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-4-甲硫基-2-甲苯基](5-甲氧基-1-甲基吡唑-4-基)甲酮溶于400g冰醋酸中，加入0.5g二水合钨酸钠，加热至60℃后滴加56.7g(0.5mol)30％双氧水，滴加完毕后继续保温反应3h。反应结束后将反应液倒入冰水，采用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶得148.7g白色固体，收率98.5％。LC-MS(m/z)：378.4(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.31(s，3H，Ar-CH3)，3.23(s，3H，SO2CH3)，3.38(br，2H，CH2)，3.72(s，3H，吡唑环-NCH3)，4.29(s，3H，OCH3)，4.60(t，J＝9.9Hz，2H，CH2)，7.30(s，1H，吡唑环3-H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，8.07(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，所得的化合物(II)为[3-(4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-4-甲基磺酰基-2-甲苯基](5-甲氧基-1-甲基吡唑-4-基)甲酮。
(6)化合物(I)的合成
三口烧瓶中加入151g(0.4mol)步骤(5)所得的[3-(4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-4-甲基磺酰基-2-甲苯基](5-甲氧基-1-甲基吡唑-4-基)甲酮、16.1g(0.05mol)四丁基溴化铵和过量的258.2g(含氢溴酸1.5mol)47％氢溴酸溶液，加热回流反应5h，监测(II)所示的化合物反应完毕后冷却，采用二氯甲烷对反应液进行萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶得134g白色固体，收率92.2％。LC-MS(m/z)：364.4(M+H+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.32(s，3H，Ar-CH3)，3.26(s，3H，SO2CH3)，3.36(br，2H，CH2)，3.72(s，3H，吡唑环-NCH3)，4.60(t，J＝9.9Hz，2H，CH2)，6.11(br，1H，OH)，7.32(s，1H，吡唑环3-H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，8.10(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，所得化合物即为苯唑草酮。
实施例2：
一种本发明的苯吡唑草酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物(VII)的合成
将92.1g(0.4mol)2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二丙酯加入到三口烧瓶中，冷却至30℃以下，控温30℃以下滴加56g(0.4mol)质量分数为25％的氨水。加毕后将反应体系降温至0℃，保温下滴加37.5g(0.6mol)80％水合肼，加毕后将反应液升温至80℃搅拌3h。反应结束后冷却至10℃以下，缓慢滴加40.5g(含0.4mol HCl)浓盐酸以中和氨水。再采用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶得59.6g浅黄色固体，收率87.5％。
(2)化合物(VI)的合成
将68.1g(0.4mol)步骤(1)所得的5-羟基-吡唑-4-甲酸丙酯加入到三口烧瓶中，冰水浴下加入160g(含NaOH 0.8mol)质量分数为20％氢氧化钠溶液和50.5g(0.4mol)硫酸二甲酯，加热至100℃保温反应2h，监测5-羟基-吡唑-4-甲酸乙酯反应完全。冷却至60℃加入80g(0.4mol)质量分数为20％氢氧化钠溶液继续加热至100℃进行水解反应1h，监测水解完成后冷却，冰水浴下缓慢滴加浓盐酸至弱酸性，析出的固体用甲醇重结晶，干燥得55.2g白色固体，收率88.3％。
(3)化合物(V)的合成
将62.5g(0.4mol)步骤(2)所得的5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸和260g甲苯，并通入59.4g(0.6mol)光气加入到三口烧瓶中，加热回流反应。监测式(VI)所示的化合物反应完全后降温，减压脱去过量的光气和少量溶剂。30℃下滴加到含有39g(0.4mol)N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐和94.9g(1.2mol)吡啶的甲苯溶液中搅拌反应1h。反应结束后水洗、无水硫酸钠干燥、脱溶得75.1g黄色固体，收率94.2％。
(4)化合物(III)的合成
氮气保护下，三口烧瓶中加入19.2g(0.8mol)镁屑、一粒碘晶和100g无水四氢呋喃，加热至60℃后滴加100g含有11.4g(0.04mol)3-(3-溴-2-甲基-6-甲基硫代苯基)-4，5-二氢化异噁唑(化合物(IV))的四氢呋喃溶液，引发反应后继续滴加480.5g含有103g(0.36mol)的3-(3-溴-2-甲基-6-甲基硫代苯基)-4，5-二氢化异噁唑的四氢呋喃溶液，保温反应5h至3-(3-溴-2-甲基-6-甲基硫代苯基)-4，5-二氢化异噁唑反应完全，冷却。10℃下向反应液中滴加198g含有75.7g(0.38mol)步骤(3)所得的N，5-二甲氧基-N，1-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续保温反应1h。监测反应完全后冰盐浴下加入饱和氯化铵溶液萃灭反应，采用乙酸乙酯对反应液进行萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶得129.9g淡黄色固体，收率94％。
(5)化合物(II)的合成
将138.2g(0.4mol)步骤(4)所得的[3-(4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-4-甲硫基-2-甲苯基](5-甲氧基-1-甲基吡唑-4-基)甲酮溶于400g冰醋酸中，加入0.5g二水合钨酸钠，加热至80℃后滴加136g(1.2mol)30％双氧水，滴加完毕后继续保温反应1h。反应结束后将反应液倒入冰水，采用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶得147.4g白色固体，收率97.6％。
(6)化合物(I)的合成
三口烧瓶中加入151g(0.4mol)步骤(5)所得的[3-(4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-4-甲基磺酰基-2-甲苯基](5-甲氧基-1-甲基吡唑-4-基)甲酮、10.9g(0.02mol)四辛基溴化铵和过量的206.6g(含氢溴酸1.2mol)47％氢溴酸溶液，加热回流反应10h，监测(II)所示的化合物反应完毕后冷却，采用二氯甲烷对反应液进行萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶得134.6g白色固体，收率92.6％。
实施例3：
一种本发明的苯吡唑草酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物(VII)的合成
将103.3g(0.4mol)2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二叔丁酯加入到三口烧瓶中，冷却至30℃以下，控温30℃以下滴加168g(1.2mol)质量分数为25％的氨水。加毕后将反应体系降温至5℃，保温下滴加37.5g(0.6mol)80％水合肼，加毕后将反应液升温至40℃搅拌6h。反应结束后冷却至10℃以下，缓慢滴加121.5g(含1.2mol HCl)浓盐酸以中和氨水。再采用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶得65g浅黄色固体，收率88.2％。
(2)化合物(VI)的合成
将73.7g(0.4mol)步骤(1)所得的5-羟基-吡唑-4-甲酸叔丁酯加入到三口烧瓶中，冰水浴下加入240g(含NaOH 1.2mol)质量分数为20％氢氧化钠溶液和75.8g(0.6mol)硫酸二甲酯，加热至40℃保温反应8h，监测5-羟基-吡唑-4-甲酸乙酯反应完全。冷却至室温加入160g(0.8mol)质量分数为20％氢氧化钠溶液继续加热至30℃进行水解反应6h，监测水解完成后冷却，冰水浴下缓慢滴加浓盐酸至弱酸性，析出的固体用甲醇重结晶，干燥得56.3g白色固体，收率90％。
(3)化合物(V)的合成
将62.5g(0.4mol)步骤(2)所得的5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸、260g甲苯和54.9g(0.4mol)三氯化磷加入到三口烧瓶中，加热回流反应。监测式(VI)所示的化合物反应完全后降温，减压脱去过量的三氯化磷和少量溶剂。15℃下滴加到含有42.9g(0.44mol)N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐和40.5g(0.4mol)三乙胺的甲苯溶液中搅拌反应3h。反应结束后水洗、无水硫酸钠干燥、脱溶得74.7g黄色固体，收率93.7％。
(4)化合物(III)的合成
氮气保护下，三口烧瓶中加入38.4g(1.6mol)镁屑、一粒碘晶和40g无水四氢呋喃，加热至70℃后滴加40g含有11.4g(0.04mol)3-(3-溴-2-甲基-6-甲基硫代苯基)-4，5-二氢化异噁唑(化合物(IV))的四氢呋喃溶液，引发反应后继续滴加180g含有103g(0.36mol)的3-(3-溴-2-甲基-6-甲基硫代苯基)-4，5-二氢化异噁唑的四氢呋喃溶液，保温反应1h至3-(3-溴-2-甲基-6-甲基硫代苯基)-4，5-二氢化异噁唑反应完全，冷却。-10℃下向反应液中滴加166.8g含有83.6g(0.42mol)步骤(3)所得的N，5-二甲氧基-N，1-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续保温反应5h。监测反应完全后冰盐浴下加入饱和氯化铵溶液萃灭反应，采用乙酸乙酯对反应液进行萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶得127.8g淡黄色固体，收率92.5％。
(5)化合物(II)的合成
将138.2g(0.4mol)步骤(4)所得的[3-(4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-4-甲硫基-2-甲苯基](5-甲氧基-1-甲基吡唑-4-基)甲酮溶于400g冰醋酸中，加入0.5g二水合钨酸钠，加热至30℃后滴加45.4g(0.4mol)30％双氧水，滴加完毕后继续保温反应5h。反应结束后将反应液倒入冰水，采用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶得147.5g白色固体，收率97.7％。
(6)化合物(I)的合成
三口烧瓶中加入151g(0.4mol)步骤(5)所得的[3-(4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基)-4-甲基磺酰基-2-甲苯基](5-甲氧基-1-甲基吡唑-4-基)甲酮、26.9g(0.06mol)三辛基甲基溴化铵和过量的550.9g(含氢溴酸3.2mol)47％氢溴酸溶液，加热回流反应3h，监测(II)所示的化合物反应完毕后冷却，采用二氯甲烷对反应液进行萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶得135.9g白色固体，收率93.5％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例。凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应该指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下的改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (13)

1.一种苯吡唑草酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
式(Ⅴ)所示的化合物与式(Ⅳ)所示的化合物形成的格氏试剂反应合成式(Ⅲ)所示的化合物；式(Ⅲ)所示的化合物经过氧化反应合成式(Ⅱ)所示的化合物；式(Ⅱ)所示的化合物经过去甲基化反应合成式(Ⅰ)所示的目标产物，反应通式如式(1)：
其中，式(Ⅴ)所示的化合物采用如下方法制得：
式(Ⅷ)所示的化合物经成环反应合成式(Ⅶ)所示的化合物，式(Ⅶ)所示的化合物先经甲基化反应，再经水解反应合成式(Ⅵ)所示的化合物，式(Ⅵ)所示的化合物经酰胺化反应合成式(Ⅴ)所示的化合物，反应通式如式(2)：
其中，X为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基或苄基的一种，Y为甲基或乙基的一种。
2.根据权利要求1所述的苯吡唑草酮的制备方法，其特征在于，式(Ⅶ)所示的化合物的具体制备过程如下：将氨水滴加至温度＜30℃的式(Ⅷ)所示的化合物中，得到混合液A；将混合液A控温至0～5℃，滴加水合肼，得到混合液B；将混合液B升温进行成环反应，得到成环反应液；将成环反应液冷却至20℃以下，加酸以中和氨水；乙酸乙酯萃取，脱溶后得到式(Ⅶ)所示的化合物。
3.根据权利要求2所述的苯吡唑草酮的制备方法，其特征在于，式(Ⅷ)所示的化合物、氨水和水合肼的摩尔比为1∶1～3∶1～1.5；所述成环反应的温度为40℃～80℃，反应时间为3h～6h。
4.根据权利要求1所述的苯吡唑草酮的制备方法，其特征在于，式(Ⅵ)所示的化合物的具体制备过程如下：在冰水浴条件下，在式(Ⅶ)所示的化合物中加入氢氧化钠溶液和硫酸二甲酯，再升温进行甲基化反应，得到甲基化反应液；在甲基化反应液中加入氢氧化钠溶液进行水解反应，得到水解反应液；冰水浴下在水解反应液中滴加浓盐酸至弱酸性，将析出的固体用甲醇重结晶，干燥，得到式(Ⅵ)所示的化合物。
5.根据权利要求4所述的苯吡唑草酮的制备方法，其特征在于，所述甲基化反应中，式(Ⅶ)所示的化合物、氢氧化钠和硫酸二甲酯摩尔比为1∶3～5∶1～1.5，所述甲基化反应的温度为40℃～100℃，时间2h～8h；所述水解反应的温度为30℃～100℃，时间为1h～6h。
6.根据权利要求1所述的苯吡唑草酮的制备方法，其特征在于，式(Ⅴ)所示的化合物的具体制备过程如下：将式(Ⅵ)所示的化合物、溶剂和酰氯化试剂混合后，加热回流进行酰氯化反应，得到酰氯化反应液；将酰氯化反应液滴加至含有N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐和缚酸剂的溶液中，进行酰胺化反应，得到酰胺化反应液；将酰胺化反应液水洗、干燥、脱溶后得式(Ⅴ)所示的化合物。
7.根据权利要求6所述的苯吡唑草酮的制备方法，其特征在于，所述酰氯化试剂包括氯化亚砜、三氯化磷或光气；所述缚酸剂包括三乙胺或吡啶；所述(Ⅵ)所示的化合物与酰氯化试剂的摩尔比为1∶1～1.5；所述(Ⅵ)所示的化合物、N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐和缚酸剂的摩尔比为1∶1～1.1∶1～3；所述酰胺化反应的温度为0℃～30℃，时间为1h～5h。
8.根据权利要求1～7任一项所述的苯吡唑草酮的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅲ)所示的化合物的具体制备过程如下：氮气保护下，将镁屑、碘晶和四氢呋喃混合，加热至微沸后先滴加少量含式(Ⅳ)所示的化合物的四氢呋喃溶液，引发反应后继续滴加含式(Ⅳ)所示的化合物的四氢呋喃溶液，进行反应，得到格氏试剂；冰盐浴下将含式(Ⅴ)所示的化合物滴加至格氏试剂中，进行格氏反应，反应完毕后加入饱和氯化铵溶液淬灭，得到格氏反应液；采用乙酸乙酯对格氏反应液进行萃取，脱溶后得到式(Ⅲ)所示的化合物。
9.根据权利要求8所述的苯吡唑草酮的制备方法，其特征在于，式(Ⅳ)所示的化合物与四氢呋喃的质量比为1∶2～6，式(Ⅳ)所示的化合物与镁屑的摩尔比为1∶2～4，格氏试剂制备反应温度60℃～70℃，反应时间1h～5h；(Ⅳ)所示的化合物与式(Ⅴ)所示的化合物的摩尔比为1∶0.95～1.05，格氏试剂与式(Ⅴ)所示的化合物反应温度为-10℃～10℃，反应时间为1h～5h。
10.根据权利要求8所述的苯吡唑草酮的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)所示的化合物的具体制备过程如下：将式(Ⅲ)所示的化合物溶于冰醋酸中，再加入二水合钨酸钠，加热至氧化温度后滴加双氧水，进行氧化反应，得到氧化反应液；将氧化反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，脱溶后得到式(Ⅱ)所示的化合物。
11.根据权利要求10所述的苯吡唑草酮的制备方法，其特征在于，式(Ⅲ)所示的化合物与双氧水的摩尔比为1∶1～3；氧化反应温度为30℃～80℃，反应时间为1h～5h。
12.根据权利要求10或11所述的苯吡唑草酮的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅰ)所示的目标产物的具体制备过程如下：将式(Ⅱ)所示的化合物、相转移催化剂和氢溴酸溶液混合，加热回流，进行去甲基化反应，得到去甲基化反应液；采用二氯甲烷对去甲基化反应液进行萃取，再采用无水硫酸钠干燥，脱溶后得到式(Ⅰ)所示的目标产物。
13.根据权利要求12所述的苯吡唑草酮的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)所示的化合物、相转移催化剂和氢溴酸的摩尔比为1∶0.05～0.15∶3～8；回流反应时间为3h～10h；所述相转移催化剂包括四丁基溴化铵、十六碳烷基三丁基溴化磷、四辛基溴化铵或三辛基甲基溴化铵。
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