CN105377818B - 用于制备埃替拉韦的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于产生式(I)的埃替拉韦(elvitegravir)的方法，所述式(I)的埃替拉韦是通过以下步骤获得的：使式(V)的一般中间体与3‑氯‑2‑氟苯甲基溴化锌反应，从而产生式(VII)的中间体，通过与适用于脱保护的试剂反应将所述式(VII)的中间体转化成式(I)的埃替拉韦。取代基X是Cl、Br或I，并且PG是适用于保护羧基官能团或醇的任何保护基。

Description

用于制备埃替拉韦的新方法
技术领域
本发明涉及一种用于产生埃替拉韦(I)的改进的方法，
所述埃替拉韦(I)目前处在用于HIV感染治疗的临床试验的第III期中。所述药物是由日本烟草公司(Japan Tobacco)发现的并且由吉利德科学公司(Gilead Sciences)许可，吉利德科学公司正进行临床开发。
背景技术
在日本烟草公司的基础专利(US 7 176 220；EP 1 564 210；WO 2004046115)中，描述了两种类似的合成方法，所述方法以2,4-二氟苯甲酸(1)为起始物。根据方案1中所示的第一种方法，首先在多个步骤中将这种起始物质转化成苯甲酰基丙烯酸酯5。将此用(S)-(+)-缬氨醇6取代，得到烯胺7，随后使所述烯胺7环化成喹诺酮8，通过与氯甲酸甲酯反应来保护所述喹诺酮8的游离羟基，从而产生碳酸酯9a。在下一步中，在有机钯催化剂存在下，使所述碳酸酯与3-氯-2-氟苯甲基溴化锌(11)(在根岸偶合(Negishi coupling)的条件下自3-氯-2-氟苯甲基溴(10)制备)反应，从而产生受保护的苯甲基喹诺酮衍生物12a。在下一步中，对此进行碱脱保护，得到中间体13，在最终步骤中，使所述中间体13与甲醇钠进行反应，从而得到最终产物埃替拉韦(方案1)。
基础专利中所述的另一种方法与方案1中直到中间体8为止所示的步骤是相同的，通过叔丁基二甲基氯硅烷保护所述中间体8的羟基。然后在双(二苄叉丙酮)钯(0)和三(2-呋喃基)膦存在下，使由此所获得的受保护的甲硅烷基醚9b与3-氯-2-氟苯甲基溴化锌(11)进行根岸偶合，得到受保护的中间体12b。其余程序与先前的合成路线相同并且包括碱脱保护，得到羟基酸13，继而与甲醇钠反应(方案2)。
矩阵实验室公司(Matrix Laboratories)的专利申请WO 2011/004389描述了一种类似于该基础专利的方法的合成程序，所述合成程序使用四氢吡喃基来保护羟基(方案3)。
吉利德科学公司最近的一份专利US 7 825 252(方案4)以2,4-二甲氧基苯甲酸(14)为起始物。在一系列反应中，将此转化成甲酯16；在随后的步骤中，将通过使所述甲酯16与3-氯-2-氟苯甲基溴化锌11反应所获得的酯17转化成β-酮酯20。通过使β-酮酯20与DMF-二甲基缩醛反应所产生的苯甲酰基丙烯酸酯21通过与(S)-(+)-缬氨醇6反应而进一步提供了烯胺22。在下一步中，通过与叔丁基二甲基氯硅烷反应来保护烯胺22的羟基，并且随后，将所得的23环化成受保护的喹诺酮衍生物24。在最后一步中，使乙酯进行水解并且去除TBDMS保护基(方案4)。
吉利德科学公司的方法专利US 7 825 252中所述的方法使用与已经描述的方法类似的喹诺酮环的合成，但是使用不同的形成关键中间体的方法(方案5)。在这一合成的第一步骤中，首先将溴化酸15转化成镁盐，并且在后续添加丁基锂之后，使所产生的盐与取代的苯甲醛25反应，从而产生羟基酸26。在下一步中，借助于三乙基硅烷将羟基还原成酸18。然后，通过与羰基二咪唑反应将所述酸转化成咪唑官能性衍生物27，随后使所述衍生物27与乙基丙二酸钾反应，得到β-酮酯20。其余程序类似于上述程序(方案5)。
发明内容
本发明提供了一种用于产生式I的埃替拉韦的改进的方法，
所述方法以中间体(II)为起始物，
所述中间体(II)可由中间体(III)获得，
其中X是Cl、Br或I，并且R是无支链或有支链的C1-C4烷基，所述中间体(III)是以可能非常廉价的2,4-二甲氧基苯乙酮(IV)为起始物而产生的，所述2,4-二甲氧基苯乙酮(IV)是在两个步骤中由间苯二酚产生的，所述间苯二酚通常是可商购获得的并且以吨级数量产生。
本发明方法的主要优势包括以下：一方面，获得高纯中间体(IIa，X＝Br)的可能性，这在文献中尚未有描述；以及它惊人的向埃替拉韦的转化，其中在保护两个游离官能团之后，在使用合适的催化剂(例如钯催化剂)催化下，使用3-氯-2-氟苯甲基溴化锌进行偶合。根据HPLC，中间体IIa的纯度一般超过99％。
基团X可以是氯、溴或碘，优选的化合物是其中X＝Br的II(IIa)。一般的保护基PG可以是例如三甲基甲硅烷基或适用于保护氧原子的其它保护基，例如二叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、例如在Protective Groups in OrganicSynthesis(《有机合成中的保护基》),第三版.Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,JohnWiley,1999中所提到的其它保护基。方便的是，化合物V和VII不需要被分离。最终，通过容易地去除保护基而获得埃替拉韦，使用水、醇去除羰基官能团上的保护基；通过在高温与稀释的酸的水溶液或水反应来去除羟基上的保护基。或者，可以在室温进行脱保护。
通过根据方案7的程序获得中间体II。
方便的是，化合物VIII和IX不需要被分离。
使用装备有Phenomenex Luna 5μC18(2)柱(250mm×4.6mm)并装备有227nm UV检测器的HP 1050装置，借助于HPLC常规地监测反应。相A：1.2g NaH2PO4/1L水(pH值＝3.0；相B：乙腈)。
在以下工作实施例中更详细地说明本发明。说明了根据本发明的方法的改进之处的实施例仅具有说明性特征，而不会在任何方面限制本发明的范围。
具体实施方式
实施例
实施例1
(S)-3-(1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基)-2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯甲酰基)-丙烯酸甲酯(IIIa，X＝Br)
将(S)-(+)-缬氨醇(5g，48.5mmol)在甲醇(20ml)中的溶液添加到2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯甲酰基)-3-(二甲氨基)丙烯酸酯(VIaa；16.4g，44mmol)在甲醇(120ml)中的悬浮液中并且在室温将混合物搅拌1小时。将混合物蒸发到它的体积的1/3并且将在冷却之后分离的晶体抽吸，用己烷(25ml)和水(2×25ml)洗涤。在干燥之后，获得具有141℃-145℃的熔点的18.2g物质(96％)，所述物质具有98.5％的HPLC纯度。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm):10.86(bt,1H),7.95(d,1H),7.52(s,1H),6.41(s,1H),3.92(s,3H),3.63-3.78(m,5H),3.53(s,3H),3.05-3.12(m,1H),1.92-2.00(m,1H),0.95-1.01(m,6H)。
实施例2
6-溴-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(IIa)
将双-三甲基甲硅烷基乙酰胺(44g，216mmol)添加到IIIa(40g，93mmol)在乙腈(80ml)中的悬浮液中；在25℃将悬浮液搅拌30分钟，然后在70℃-75℃搅拌3.5小时。
在添加水(40g)之后，将反应混合物在70℃再保持2小时，然后在25℃搅拌18小时。添加于水(50ml)中的氢氧化钾(8g，143mmol)并且在25℃将反应混合物搅拌3小时。添加乙酸(12g)并且在50℃将所得的悬浮液搅拌0.5小时；在3小时内将悬浮液冷却到25℃，抽吸并且洗涤，得到黄色结晶物质(34.4g；96％，HPLC 99.6％)。熔点：255℃-257℃。1H NMR(250MHz,DMSO)δ(ppm):15.12(s,1H),8.92(s,1H),8.49(s,1H),7.55(s,1H),5.22(t,1H),4.02(m,1H),3.81(s,3H),3.78(m,2H),1.16(d,3H),0.74(d,3H)。
实施例3
(S)-6-(3-氯-2-氟苯甲基)-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸——埃替拉韦(I)
将双-三甲基甲硅烷基乙酰胺(1.95g)添加到6-溴-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(IIa，1.3g，3.38mmol)在四氢呋喃(13ml)中的悬浮液中并且在25℃将混合物搅拌10分钟。添加PdCl2(PPh3)2(39mg)作为催化剂，并且在60℃在1小时期间添加10ml的3-氯-2-氟苯甲基溴化锌在四氢呋喃中的溶液(0.5M)；在60℃将混合物再加热1.5小时。
在冷却到25℃之后，将10ml的水、0.5g的5％HCl添加到该溶液中，将混合物再搅拌30分钟，添加饱和氯化铵并且使用乙酸乙酯萃取产物。在蒸发并且从甲醇中结晶之后，获得1.31g(86％)的埃替拉韦。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm):15.68(s,1H),8.76(s,1H),8.14(s,1H),7.21(s,1H),6.95-7.04(m,3H),4.47(m,1H),4.14(d,2H),3.99(s 3H),2.39(m,1H),1.19(d,3H),0.78(d,3H)，熔点：193℃-202℃(分解)并且HPLC纯度是96.3％。

Claims (6)

1.一种用于产生式I的埃替拉韦的方法，
所述方法的特征在于使式V的一般中间体
其中X是Cl、Br或I，并且PG是三甲基甲硅烷基，
与3-氯-2-氟苯甲基溴化锌反应，从而产生式VII的中间体，
通过与适用于脱保护的试剂反应来使所述式VII的中间体转化成式I的埃替拉韦。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法的特征在于式V的中间体是由式II的化合物通过与保护剂反应而获得的，
其中X是Cl、Br或碘。
3.根据权利要求1所述的方法，所述方法的特征在于式V的中间体是由化合物IIa通过与保护剂反应而获得的，
4.一种式IIa的化合物，所述化合物作为根据权利要求1所述的方法的中间体
5.根据权利要求1所述的用于产生埃替拉韦的方法，其中通过在高温用稀释的盐酸或另一种稀释的酸的水溶液或水处理来使式VII的亚稳中间体
转化成埃替拉韦。
6.根据权利要求1所述的用于产生埃替拉韦的方法，其中通过在室温用稀释的盐酸或另一种稀释的酸的水溶液或水处理来使式VII的亚稳中间体
转化成埃替拉韦。
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