KR20010043497A - 이소옥사졸린-3-일-아실벤젠의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 이소옥사졸렌을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6-알킬이고,
R2는 C1-C6-알킬이고,
R3, R4, R5는 수소, C1-C6-알킬, 또는 R4및 R5가 함께 결합을 형성하고,
R6는 이종 원자 고리이고,
n은 0, 1 또는 2이다.
상기 방법은 하기 화학식 VI의 중간체 화합물 제조 단계를 포함한다.
상기 식에서, R1, R3, R4및 R5는 위에서 정의한 의미를 갖는다.
이 단계에 이어 할로겐화 반응, 티오메틸화 반응, 산화 반응 및 아실화 반응을 수행하여 상기 화학식 I의 화합물을 얻는다.
본 발명은 또한 상기 화학식 I의 화합물을 제조하는 새로운 중간체 생성물 및 이 중간체 생성물을 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 이소옥사졸린-3-일-아실벤젠의 제조 방법, 신규한 중간체 및 이 중간체를 제조하는 신규한 방법을 제공한다.
이소옥사졸린-3-일-아실벤젠은 농작물 보호 분야에서 사용될 수 있는 유용한 화합물이다. 예를 들면, WO 98/31681은 제초제 활성을 가진 화합물로서 2-알킬-3-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)아실벤젠을 기술하고 있다.
본 발명의 목적은 3-헤테로시클릴-치환된 벤조일 유도체를 제조하는 다른 방법을 제공하는 것이다. WO 98/31681에 기술된 2-알킬-3-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)아실벤젠 또는 그 전구체(2-알킬-3-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)브로모벤젠 유도체)의 제조 방법은 이들 화합물들을 공업적으로 제조하는데 특히 적합하지 않다. 왜냐 하면, 이 합성 방법은 다수의 단계를 수반하고, 합성의 제 1 단계에 사용된 출발 물질을 기초로 한 당해 최종 생성물의 수율이 비교적 낮기 때문이다.
하기 화학식 I의 화합물과 유사한 구조를 갖는 화합물 또는 중간체의 제조법은 문헌으로부터 공지되어 있다.
WO 96/26206은 4-[3-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)벤조일]-5-히드록시피라졸의 제조 방법을 개시하고 있는데, 이 방법의 마지막 단계에서는 5-히드록시피라졸을 3-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)벤조산 유도체와 반응시킨다. 이 방법에서 요구되는 3-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)벤조산 유도체는 많은 단계를 통해서 어렵게 얻을 수 밖에 없다. 따라서, 상기 방법은 비교적 고가이고 경제적으로 최적이 아니다.
DE 197 09 118은 3-브로모-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)벤젠, 그라그나드 반응물 및 이산화탄소로부터 출발하여 3-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)벤조산을 제조하는 방법을 기술한다.
놀랍게도, 본 출원인은 3-헤테로시클릴-치환된 벤조일 유도체를 제조할 때 선택된 중간체를 통해 합성을 수행하면 WO 98/31681에 기술된 방법에 비해 공정 단계의 수를 줄일 수 있다는 것을 발견하였다. 더구나, 본 발명에 따른 방법은 사용하는 출발 물질을 기초로 한 하기 화학식 I의 최종 생성물의 전체 수율 및 중간체 X의 전체 수율이 WO 98/31681에 기술된 방법의 수율보다 높다는 잇점이 있다. 게다가, 개별 공정 단계의 각각의 중간체를 좋은 수율로 얻을 수 있다. 또한, 개별 공정 단계의 일부가, 비용 효율적이고 경제적으로 중간체를 제조할 수 있게 하기 때문에, 중간체의 공업적 제조에 유리하다. 게다가, 사용하는 출발 물질이 제조하기 쉽고 원료 물질의 여러 독립된 공급자로부터 비교적 많은 양으로도 구할 수 있는 기초 화합물이라는 점이 유리하다. 대체로, 본 발명에 따른 방법은 제초제 활성을 갖는 하기 화학식 I의 화합물을 보다 비용 효과적이고 경제적이며 안전하게 제조하는 공업적 방법을 제공한다.
본 출원인은 본 발명의 목적이, 하기 화학식 VI의 중간체 제조 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 제조 방법에 의해 달성됨을 발견하였다.
상기 식들에서,
R1은 수소, C1-C6-알킬이고,
R2는 C1-C6-알킬이고,
R3, R4, R5는 수소, C1-C6-알킬, 또는 R4및 R5가 함께 결합을 형성하고,
R6는 이종 원자 고리이고,
n은 0, 1 또는 2이다.
후속 반응 단계에서, 상기 화학식 VI의 화합물을 상응하는 3-브로모-치환된 화합물(브로모벤젠 유도체)로 전환하고, 페닐 고리에 붙은 아미노기를 술포닐기로 전환시켜 하기 화학식 X의 화합물을 얻는다.
상기 화학식 X의 화합물(3-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)브로모벤젠)은 상기 화학식 I의 활성 화합물 제조에 유용한 중간체이다. 특히, 본 발명에 따른 방법은 마지막 반응 단계에서 좋은 수율로 화합물 I을 생성시킨다. WO 96/26206 및 WO 97/35850에 기술된 바와 같이, 화합물 I은, 예를 들면, 농작물 보호제, 특히, 제초제로서의 용도에 적합하다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 I의 화합물 및 필요한 중간체, 특히 화학식 VI 또는 X의 화합물을 하기 공정 단계 a) - g) 중 하나 이상을 조합하여 유리하게 제조할 수 있다:
a) 염기의 존재하에 하기 화학식 II의 니트로-o-메틸페닐 화합물을 유기 아질산염 R-ONO와 반응시켜 하기 화학식 III의 옥심(oxime)을 얻는 단계;
b) 염기의 존재하에 상기 화학식 III의 옥심을 하기 화학식 IV의 알켄과 고리화 반응시켜 하기 화학식 V의 이소옥사졸을 얻는 단계;
c) 촉매의 존재하에 니트로기를 환원시켜 하기 화학식 VI의 아닐린을 얻는 단계;
d) 유기 아질산염 R-ONO 및, 적절하다면, 촉매의 존재하에 상기 화학식 VI의 아닐린을 하기 화학식 VII의 디알킬 이황화물과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 티오에테르를 얻는 단계;
e) 상기 화학식 VIII의 티오에테르를 브롬화제로 브롬화하여 하기 화학식 IX의 브로모티오에테르를 얻는 단계;
f) 상기 화학식 IX의 브로모티오에테르를 산화제로 산화시켜 하기 화학식 X의 이소옥사졸을 얻는 단계;
g) 적절하다면, 일산화탄소, 촉매 및 염기의 존재하에 상기 화학식 X의 이소옥사졸린을 하기 화학식 (XI)의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 I의 화합물을 얻는 단계.
＜화학식 VI＞
＜화학식 X＞
상기 식들에서, 라디칼 R1내지 R6는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, n은 수 1 또는 2이다.
본질적으로, 본 발명에 따른 화합물 X의 제조 방법은 공정 단계 a) - f) 중 하나 이상을 포함하거나, 또는 화합물 I의 경우에는, 공정 단계 a) - g) 중 하나 이상을 포함한다. 바람직한 것은 a) 또는 d) 중 하나 또는 a)와 d) 둘다 포함하는 반응 순서이다.
C1-C6-알킬 및 C1-C4-알킬은 모든 경우에 있어서, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸 또는 n-헥실과 같이, 각각 1 - 6 및 1 - 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 이것은 C1-C6-알콕시기에도 유사하게 적용된다.
R1은 바람직하게는 알킬기, 특히 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필 또는 n-부틸기이다.
R3, R4및 R5는 바람직하게는 수소이다. R4및 R5는 또한 함께 결합을 나타내어 상응하는 이소옥사졸 유도체를 생성할 수도 있다. 이 경우에, R3은 바람직하게는 수소이다.
R6의 정의에서, "이종 원자 고리"는 하나, 둘 또는 세 개의 산소, 황 또는 질소 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화된 이종 원자 고리를 의미한다. 바람직한 것은 두 개의 질소 원자를 갖는 이종 원자 고리이다. 특히, R6는 WO 98/31681에 더욱 자세히 기술된 바와 같이 피라졸 라디칼이다. 4 위치에 결합되어 있고, 치환되지 않거나 선택된 반응 조건하에서 화학적으로 불활성인 추가의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 피라졸이 바람직하다. 이런 형태의 적합한 피라졸 치환체는, 예를 들면, 히드록실, 옥소, 술포닐옥시, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시, 특히 1 위치의 C1-C4-알킬이다. 특히 바람직한 R6는 1-알킬-5-히드록시피라졸-4-일, 특히 1-메틸-5-히드록시피라졸-4-일, 1-에틸-5-히드록시피라졸-4-일이다.
본 발명에 따른 방법은 화학식 I의 하기 화합물을 제조하는데 특히 적합하다:
1-메틸-4-(3-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸-4-메틸술포닐벤조일)-5-히드록시피라졸,
1-에틸-4-(3-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸-4-메틸술포닐벤조일)-5-히드록시피라졸,
1-메틸-4-(3-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)-2-에틸-4-메틸술포닐벤조일)-5-히드록시피라졸,
1-메틸-4-(3-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)-2-프로필-4-메틸술포닐벤조일)-5-히드록시피라졸,
1-메틸-4-(3-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)-2-부틸-4-메틸술포닐벤조일)-5-히드록시피라졸.
상기 화학식 VI의 바람직한 중간체는 하기 화합물들이다:
2-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)아닐린,
2-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)-3-메틸아닐린,
2-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)-3-에틸아닐린,
2-(이소옥사졸-3-일)-아닐린,
2-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸아닐린,
2-(이소옥사졸-3-일)-3-에틸아닐린.
상기 화학식 X의 바람직한 중간체는 하기 화합물들이다:
3-(3-브로모-2-메틸-6-메틸술포닐페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸,
3-(3-클로로-2-메틸-6-메틸술포닐페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸,
3-(3-브로모-6-메틸술포닐페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸,
3-(3-브로모-2-에틸-6-메틸술포닐페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸,
3-(3-브로모-2-이소프로필-6-메틸술포닐페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸,
3-(3-브로모-2-메틸-6-에틸술포닐페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸,
3-(3-브로모-2-메틸-6-프로필술포닐페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸,
3-(3-브로모-2-메틸-6-부틸술포닐페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸,
3-(3-브로모-2-메틸-6-펜틸술포닐페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸,
3-(3-브로모-2-메틸-6-헥실술포닐페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸.
화합물 X의 제조까지 가능한 반응 순서를 하기 반응식에 요약하였다:
개별 반응 단계를 아래에 더 자세히 설명하였다.
1. 단계 a)
반응을, 예를 들면, 다음 조건하에서 수행한다: 사용하는 용매는 이극성 비양성자성 용매, 예를 들면, N,N-디알킬포름아미드, N,N-디알킬아세트아미드, N-메틸피롤리돈(NMP), 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF) 또는 NMP이다. 온도는 -60℃ 내지 실온, 바람직하게는 -50 내지 -20℃이다. 충분히 낮은 용매계 융점을 얻기 위하여, 예를 들면 THF와의 용매 혼합물도 사용할 수 있다. 사용하는 유기 아질산염 R-ONO는 알킬 아질산염(R = 알킬), 바람직하게는 n-부틸 아질산염 또는 (이소)아밀 아질산염이다. 적합한 염기는 MO알킬, MOH, RMgX(M = 알칼리 금속), 바람직하게는 칼륨 메톡사이드(KOMe), 나트륨 메톡사이드(NaOMe), 또는 칼륨 t-부톡사이드(KOt부틸레이트)이다. 나트륨 염기를 사용할 때는, 1-10 몰%의 아밀 알코올을 첨가할 수 있다. 화학양론적 비는, 예를 들면, 1-4 당량의 염기와 1-2 당량의 R-ONO, 바람직하게는 1.5-2.5 당량의 염기와 1-1.3 당량의 R-ONO이다.
첨가는, 예를 들면, 다음 순서에 따라 수행한다: a) 니트로-o-크실렌 및 아질산염을 처음에 채우고 염기를 정량하여 투입한다. b) 고체 염기가 첨가되는 것을 막기 위해, 염기를 처음에 DMF에 채우고, 니트로-o-크실렌/부틸 아질산염을 동시에 첨가한다. 염기의 정량 투입 속도를 상대적으로 낮게 하여 필요한 냉각을 최소로 줄인다. 후처리를 하기 방법들 중 하나에 의해 수행한다: a) 물 속 교반에 의해 생성물을 침전시키는 방법, b) 반응 혼합물에 충분한 양의 물을 첨가하여 생성물을 침전시키는 방법. 생성물의 정제는 0-110℃에서, 바람직하게는 실온에서, 톨루엔으로 적정하여 수행한다.
2. 단계 b)
반응을, 예를 들면, 다음의 기계적 중간체를 통해 수행한다: 옥심 III을 염소화제로 염소화시켜, 활성화된 히드로옥삼산 유도체, 예를 들면, 염화히드로옥삼산으로 전환, 활성화된 히드로옥삼산 유도체를 산화니트릴로 전환, 예를 들면, 염기의 존재하에 염화히드로옥삼산을 산화니트릴로 전환, 및 이어서 알켄 IV를 산화니트릴로 고리 첨가화.
이 반응은 상기 화학식 V의 이소옥사졸 유도체를 제조하는 신규한 방법이다. 놀랍게도, 이 방법은 아주 좋은 수율로 이소옥사졸린을 생성시킨다. 더구나, 소수의 부산물만 형성되고, 추가로 이들을 비교적 쉽게 제거할 수 있다. 따라서, 공업적 규모에서 최종 생성물을 분리 및 정제하기가 쉬워서 이소옥사졸린을 고순도 저비용으로 제조할 수 있다. 이소옥사졸린의 제조에 공지된 방법을 사용하는 것은 지금까지 불리하였는데, 이는 벤즈알드옥심의 반응으로부터 출발하여 이소옥사졸린을 만족스럽지 못한 수율로 얻을 수 밖에 없었기 때문이다. 게다가, 종래 기술에서 공지된 방법은 알칼리 금속 하이포할라이드 함유 용액을 사용하는 경우가 종종 있는데 이 경우 잘 녹지 않고 환경 친화적이지 못한 부산물을 형성하게 된다. 본 발명에 따른 방법은 알칼리 금속 하이포할라이드 함유 용액을 사용하지 않고 할 수 있다는 점이 특징이고, 따라서 본질적으로 알칼리 금속 하이포할라이드가 없다.
이소옥사졸린은, 예를 들면, 다음 방법에 의해 제조한다: 처음에, 염화히드로옥삼산을 형성시키고 두번째 단계에서 염기를 정량 첨가하면서, 적절하다면 과압하에서, 알켄으로 고리화시킨다. 유리하게는, 이 개별 단계들을 "한번의" 반응으로 결합할 수도 있다. 끝으로, 두 개의 부분 단계 모두에 적합한 용매, 예를 들면, 에틸아세테이트와 같은 카르복실에스테르, 클로로벤젠 또는 아세토니트릴에서 반응을 수행한다.
DMF에서 N-클로로숙신이미드로 염화히드로옥삼산을 제조하는 것은 문헌(류(Liu) 등의 문헌[J. Org. Chem. 1980; 45: 3916-3918])에서 공지된 것이다. 하지만, o-니트로벤즈알드옥심을 염소화 반응에 의해 염화히드록옥삼산으로 전환하는 것이 저조한 수율로만 가능하다는 것도 언급되어 있다(치앙(Chiang)의 문헌[J. Org. Chem. 1971, 36: 2146-2155]). 기대되는 부반응은 염화벤즈알의 형성이다. 놀랍게도, 상기한 방법에서, 원하는 염화히드로옥삼산을 우수한 수율로 제조할 수 있게 하는 조건이 발견되었다. 저가인 염소를 사용한다는 점이 특히 유리하다.
반응은, 예를 들면, 다음의 조건하에서 수행한다: 용매: 1,2-디클로에탄 또는 염화메틸렌 같은 할로알칸; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 니트로벤젠 또는 크실렌 같은 방향족 화합물; 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, N,N-디알킬포름아미드, -아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸프로필렌우레아; 테트라메틸우레아, 아세토니트릴, 프로피오니트릴; 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올 같은 알코올; 아세트산 또는 프로피온산 같은 카르복실산; 에틸아세테이트 같은 카르복실에스테르. 바람직한 것은 다음 용매를 사용하는 것이다: 아세트산, 메탄올, 에탄올, 1,2-디클로로에탄, 염화메틸렌, 클로로벤젠 또는 에틸아세테이트. -40℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -10 내지 40℃ 또는 0 내지 30℃에서 반응을 수행한다. 할로겐화제로서 사용하기에 적합한 것은 N-클로로숙신이미드, 원소 염소, 바람직하게는 염소이다. 화학양론적 비는, 예를 들면, 1-3 당량의 할로겐화제, 바람직하게는 1-1.5 당량이다. 염소의 경우, 정량 첨가는 염소 기체 투입에 의해서 수행하고, N-클로로숙신이미드(NCS)는 고체로서, 또는, 적절하다면 적합한 용매에 녹여서 정량 투입한다.
후처리는, 예를 들면, 다음의 방법에 따라 수행한다: a) 정제 안함. 용액을 추가로 직접 사용한다; b) 용매의 증류 제거에 의한 용매 교환; c) 물 첨가 및 적합한 용매로 염화히드로옥삼산 추출.
염기를 첨가함으로써, 염화히드로옥삼산을 산화니트릴로 전환시킨다. 산화니트릴은 불안정하기 때문에, 풀어야 할 문제는 산화니트릴이 안정화되고 원하는 생성물로 전환되는 조건을 찾는 것이었다. 놀랍게도, 이 문제는 다음 반응 조건을 선택함으로써 해결되었다: 사용 용매: 1,2-디클로로에탄 또는 염화메틸렌 같은 할로겐화된 알칸; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 니트로벤젠 또느 크실렌 같은 방향족 화합물; 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, N,N-디알킬포름아미드, -아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸프로필렌우레아; 테트라메틸우레아, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 에틸아세테이트 같은 카르복실에스테르. 바람직한 것은 1,2-디클로로에탄, 염화메틸렌, 톨루엔, 크실렌, 에틸아세테이트 또는 클로로벤젠을 사용하는 것이다.
반응 온도는 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0-50℃ 또는 0-30℃이다.
사용 염기: 삼차 아민(예를 들면, 트리에틸아민), 고리형 아민(예를 들면, N-메틸피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진), 피리딘, 알칼리 금속 탄산염(예를 들면, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨), 알칼리 금속 중탄산염(예를 들면, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨), 알칼리 토금속 탄산염(예를 들면, 탄산칼슘), 알칼리 금속 수산화물(예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨). 바람직한 것은 트리에틸아민, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 또는 수산화나트륨을 사용하는 것이다.
화학양론적 비는, 예를 들면, 1-3 당량, 바람직하게는 1-1.5 당량의 염기, 및 1-5 당량, 바람직하게는 1-2 당량의 알켄이다. 정량 첨가는 염기를 천천히 첨가함으로써 1 기압을 초과하는 알켄 압력하에서 수행하는 것이 바람직하다. 대기압 내지 10 atm, 바람직하게는 1-6 atm의 압력에서 반응을 수행한다.
3. 단계 c)
이 반응은 신규하고, 지금까지 알려지지 않은 것으로서 이소옥사졸린의 존재하에 니트로기를 화학선택적으로 수소화 반응시키는 것이다. 놀랍게도, 선택된 반응 조건하에서 이소옥사졸린 고리의 N-O 결합이 분리되지 않는다는 것이 발견되었다. 방향족 니트로 화합물을 촉매적으로 수소화 반응시켜 아닐린을 얻는 것은 오래전에 알려졌다(문헌[Houben-Weyl, Vol. IV/1c, p. 506 ff] 참조). 한편, 이소옥사졸린의 N-O 결합이, 예를 들면, 라니 니켈(큐란(Curran) 등의 문헌 [Synthesis 1986, 312-315]) 또는 팔라듐(오리치오(Auricchio) 등의 문헌[Tetrahedron, 43, 3983-3986, 1987])을 촉매로 사용한, 촉매적 수소화 반응에 의해 분리될 수 있다는 것도 알려져 있다.
반응을, 예를 들면, 다음의 조건하에서 수행한다: 적합한 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 같은 방향족 화합물; 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, N,N-디알킬포름아미드, -아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸프로필렌우레아; 테트라메틸우레아, 에틸아세테이트 같은 카르복실에스테르, 디에틸에테르 또는 메틸 t-부틸에테르 같은 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 같은 고리형 에테르; 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올 같은 알코올, 아세트산 또는 프로피온산 같은 카르복실산이다. 바람직한 것은 에틸아세테이트, 톨루엔, 크실렌, 메탄올을 사용하는 것이다. -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50℃, 특히 바람직하게는 0 내지 30℃의 온도에서 반응을 수행한다. 사용 촉매는 활성 탄소에 지지된 백금 또는 팔라듐 촉매로서, 함량은 활성 탄소 지지체 기준으로 0.1 내지 15 중량%이다. 팔라듐 촉매를 사용한다면, 더 좋은 선택도를 얻기 위해서 황 또는 셀레늄으로 도프 처리할 수 있다. 바람직한 것은 0.5-10 중량%의 Pt 또는 Pd 함량을 가진 백금/활성 탄소 또는 팔라듐/활성 탄소를 사용하는 것이다.
반응의 화학양론적 비는, 예를 들면, 다음과 같다: 니트로 화합물을 기준으로 0.001 내지 1 중량%의 백금 또는 팔라듐, 바람직하게는 0.01 내지 1 중량%의 백금. 수소는 연속적으로 또는 회분식으로, 바람직하게는 회분식으로, 대기압 내지 50 atm, 바람직하게는 대기압 내지 10 atm의 압력에서 정량 투입한다.
여과에 의해 촉매를 제거함으로써 반응 혼합물을 후처리한다. 적절하다면, 촉매를 재사용할 수도 있다. 용매를 증류하여 제거한다. 다음 공정 단계에서의 후속 반응에 생성물을 추가의 정제없이 직접 사용할 수 있다. 필요하다면, 생성물을 추가로 정제할 수도 있다. 예를 들면, 다음 방법에 따라 생성물을 정제한다: 필요하다면, 아닐린을 묽은 무기산, 예를 들면, 수성 염산 또는 묽은 황산에 넣고, 적합한 유기 추출제, 예를 들면, 1,2-디클로로에탄 또는 염화메틸렌 같은 할로겐화된 알칸, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 또는 크실렌 같은 방향족 화합물, 디에틸에테르 또는 메틸 t-부틸에테르 같은 에테르, 또는 에틸아세테이트 같은 카르복실에스테르로 추출하여 정제하고, 염기를 이용하여 다시 유리시킬 수 있다.
4. 단계 d)
다음의 조건하에서 반응을 수행한다: 사용 용매는, 예를 들면, 1,2-디클로로에탄 또는 염화메틸렌 같은 할로겐화된 알칸, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠,니트로벤젠 같은 방향족 화합물, 또는 과잉의 디알킬 이황화물이다. 바람직한 것은 과잉의 디알킬 이황화물을 용매로 사용하는 것이다. 반응 온도는 40℃ 내지 150℃, 바람직하게는 50 내지 100℃, 특히 바람직하게는 60 내지 90℃이다. 사용 반응물은, 예를 들면, 알킬 아질산염, 바람직하게는 n-부틸 아질산염, (이소)아밀 아질산염 또는 t-부틸 아질산염 같은 유기 아질산염(R-ONO)이다. 여기서, R은 실제 반응에 영향을 주지 않는 임의의 화학적으로 불활성인 유기 라디칼이다. R은, 예를 들면, C1-C6-알킬 또는 C2-C6-알케닐기이다.
화합물의 반응에서, 화학양론적 비는, 예를 들면, 다음과 같다: 1-3 당량의 알킬 아질산염, 바람직하게는 1-1.5 당량의 알킬 아질산염. 다음 촉매들을 사용할 수 있다: 구리 분말, 예를 들면, 터닝(turning), 와이어, 과립, 펠렛, 막대 같은 다른 형태의 원소 구리; 구리(I) 염, 예를 들면, 염화구리(I), 브롬화구리(I) 또는 요오드화구리(I), 구리(II) 염, 또는 원소 요오드, 특히 바람직하게는 구리 분말. 용매 중에서 반응을 수행할 때는, 1-3 당량, 바람직하게는 1-2 당량의 디알킬 이황화물을 사용한다. 바람직한 실시태양에서, 과잉의 디알킬 이황화물을 용매로 사용하고 이어서 증류에 의해 회수한다. 추가의 반응에 생성물을 추가의 정제없이 사용할 수 있다. 적절하다면, 증류 또는 적합한 용매, 예를 들면, 디이소프로필에테르를 이용한 결정화에 의해 미리 생성물을 정제할 수도 있다.
5. 단계 e)
WO 98/31676에 기술된 방법과 유사하게 브롬화 반응을 수행한다. 아세트산이 유리한 용매이다.
6. 단계 f)
WO 98/31676(8면, 32행 내지 11면, 25행 참조)에 기술된 방법과 유사하게 산화 반응을 수행한다.
7. 단계 g)
상기 화학식 X의 화합물을 상기 화학식 I의 화합물로 전환하는 선택적인 후속 반응은 일산화탄소 및 적합한 용매 및 염기의 존재하에 R6-OH(XI)를 첨가함으로써 수행한다. R6가 치환되지 않았거나 치환된 피라졸 또는 피라졸론 고리라면, 예를 들면, Pd(0) 촉매 또는 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 같은 팔라듐 함유 촉매를 이용하여 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
단계 g)에서 언급한 방법은 상기 화학식 I의 화합물을 제조하는 신규하고 유리한 방법으로서, 할로페닐 유도체 X으로부터 출발하여 히드록시기가 치환된 화학식 R6-OH(XI)의 이종 원자 고리 화합물과의 아실화 반응 또는 카르복실화 반응에 의해 화학식 I의 화합물을 얻는다.
EP-A 344 775는 4-벤조일-5-히드록시피라졸을 일단계로 제조하는 방법을 개시하고 있는데, 이 방법에서는 브로모벤젠 및 5-히드록시피라졸로부터 출발하여 일산화탄소, 염기 및 촉매의 존재하에서 합성을 수행한다. 목표 분자의 벤조일 라디칼은 3 위치에 다음의 치환체를 가질 수 있다: 알콕시카르보닐, 알콕시, 알콕시메틸. 이 치환체들은 비교적 안정하거나 화학적으로 불활성이라고 여겨지며 실시예의 강렬한 반응 조건을 사용할 수 있게 한다. 이와는 대조적으로, 예를 들면, 이소옥사졸 또는 이소옥사졸린 라디칼의 경우와 같이 덜 안정한 치환체를 3 위치에 가진 벤조일-5-히드록시피라졸을 제조하는 방법은 강렬한 반응 조건과 관련하여 EP 344 775에 기술되어 있지 않다. 특히, 이소옥사졸 또는 이소옥사졸린 라디칼은 그 산화 환원 특성 때문에 매우 민감한 라디칼이라고 여겨진다. EP-A 344 775에서 알려진 방법의 추가 단점은 5-히드록시피라졸을 항상 과잉으로 사용한다는 사실이다.
이하, 이종 원자 고리로서 R6가 피라졸(XI.a)인 예를 이용하여 본 방법을 더욱 상세히 설명한다. 하지만, 원칙적으로, 처음에 정의한 바와 같이, 다른 이종 원자 고리 화합물을 사용할 수도 있다.
본 방법은, 일산화탄소, 팔라듐 촉매, 적절하다면 적어도 1 몰당량의 칼륨 염 및 적절하다면 적어도 1 몰당량의 하기 화학식 XIII의 삼차 아민의 존재하에서, 100 내지 140℃의 온도 및 1 내지 40 kg/㎠의 압력에서, 하기 화학식 XI.a의 히드록시피라졸 및 하기 화학식 X의 브로모벤젠을 반응시킴으로써 수행하는 것이 바람직하다.
＜화학식 X＞
상기 식들에서, R7은 C1-C6-알킬이고, M은 수소 또는 알칼리 금속 원자, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨이고, R1내지 R5는 위에서 정의한 바와 같고, 라디칼 Ra중 하나는 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 다른 라디칼 Ra는 C1-C6-알킬이다.
본 방법의 바람직한 실시태양에서, 5-히드록시피라졸 XI.a 및 브로모벤젠 유도체 X을 1 내지 2의 몰비로 사용한다.
바람직한 것은 5-히드록시피라졸 XI.a로서 R7이 C1-C6-알킬, 특히 메틸 또는 에틸인 화합물을 사용하는 것이다.
출발 물질로 사용하는 화학식 XI.a의 5-히드록시피라졸(또는 피라졸리논)은 공지된 것이고 그 자체로 공지된 방법(EP-A 240 001, WO 96/26206 및 문헌[J. Prakt. Chem. 315 (1973), 382] 참조)에 의해 제조할 수 있다.
일반적으로, 5-히드록시피라졸 XI.a를 브로모벤젠 유도체 X 기준으로 동몰량 또는 과잉으로 사용한다. 경제적인 이유로, 비교적 과잉의 5-히드록시피라졸 사용을 피하는 것이 합리적이다. 본 발명에 따른 반응 조건하에서, 화학양론적 반응은 과잉의 5-히드록시피라졸을 사용하여 얻는 수율과 동일한 수율을 낳는다. 이는 놀라운 사실인데, 왜냐 하면, EP-A 344 775에 기술된 방법의 모든 실시예에서 과잉의 5-히드록시피라졸을 사용하기 때문이다. 본 발명에 따른 방법에서, 5-히드록시피라졸 대 브로모벤젠의 몰비는 바람직하게는 1-2 및 특히 바람직하게는 1.0-1.2로 조정한다.
140℃ 위에서는 분해가 일어나고, 100℃ 아래에서는 반응이 정지된다. 따라서, 일반적으로 100 내지 140℃, 바람직하게는 110 내지 130℃의 온도 범위에서 반응을 수행한다.
놀랍게도, 통상적으로 반응에 필요한 150 kg/㎠ 이하 범위의 높은 압력(EP 344 775의 상세 내용 참조)을 반응 온도 또는 반응 시간 같은 반응 조건에 역효과를 주거나 수율에 손실을 일으키지 않으면서, 높아야 40 kg/㎠ 이하, 바람직하게는 20 kg/㎠ 이하 또는 10 kg/㎠ 이하로 낮출 수 있다는 것을 발견하였다. 반응 압력은 바람직하게는 적어도 3 kg/㎠, 특히 적어도 5 kg/㎠이다. 적합한 압력 범위는, 예를 들면, 1-40 kg/㎠, 5-20 kg/㎠ 또는 10-20 kg/㎠, 특히 3-10 및 특히 바람직하게는 5-8 kg/㎠이다.
이러한 압력의 감소는 제조 방법을 공업적 규모로 수행하면 특히 유리한데, 이는 사용하는 압력 용기와 관련하여 충족되어야 할 안전 필요 조건이 덜 엄격해지기 때문이다. 이를테면, 값비싼 고압 용기를 사용하지 않아도 된다. 따라서, g)에 기술된 제조 방법이 더 안전하고 더 경제적이다.
게다가, 놀랍게도, 촉매로 사용하는 팔라듐 화합물은, 선택된 반응 조건하에서, 주로 원소 팔라듐으로 얻어지고 여과에 의해 단순한 방법으로 반응 혼합물로부터 제거할 수 있다는 사실이 발견되었다. 따라서, 후속 처분을 위한 팔라듐 함유 반응 용액의 농축(복잡하고 값비쌈) 및 임의의 잔류물 소각이 실질적으로 필요없다. 이는 재활용 비용을 감소시킨다. 침전된 팔라듐의 기공 크기는 1-10 ㎛, 특히 1-4 ㎛이다. 재활용 비용은 팔라듐 농도에 좌우되기 때문에, 이런 식으로 여과 제거된 팔라듐을 저비용으로 후처리하여 상응하는 팔라듐 화합물, 예를 들면, 염화팔라듐을 얻는다.
공정 단계 g)의 반응에 적합한 용매는 벤조니트릴 및 아세토니트릴 같은 니트릴 및 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라-C1-C4-알킬우레아 또는 N-메틸피롤리돈 같은 아미드, 및 바람직하게는 테트라히드로푸란 및 메틸 t-부틸에테르 같은 에테르이다. 특히 바람직한 용매는 1,4-디옥산 및 디메톡시에탄 같은 에테르이다.
적합한 촉매는 팔라듐이 산화 상태 0으로 존재하는 팔라듐-리간드 착물, 금속성 팔라듐, 적절하다면 지지체에 지지된 것, 및 바람직하게는 팔라듐(II) 염이다. 팔라듐(II) 염 및 금속성 팔라듐과의 반응은 착물 리간드의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
적합한 팔라듐(0)-리간드 착물은, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐이다.
금속성 팔라듐은, 예를 들면, 활성 탄소, 실리카, 알루미나, 황산바륨 또는 탄산칼슘 같은 불활성 캐리어에 흡수시키는 것이 바람직하다. 반응은, 예를 들면, 트리페닐포스판 같은 착물 리간드의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
적합한 팔라듐(II) 염은, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트 및 염화팔라듐이다. 반응은, 예를 들면, 트리페닐포스판 같은 착물 리간드의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
팔라듐-리간드 착물에 적합한 착물 리간드, 또는 금속성 팔라듐 또는 팔라듐(II) 염과의 반응이 바람직하게 수행되기 위해 필요한 것은 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 삼차 포스판이다:
상기 식에서, n은 1 내지 4의 수이고 라디칼 R8내지 R14는 C1-C6-알킬, 아릴-C1-C2-알킬 또는, 바람직하게는, 아릴이다. 아릴은, 예를 들면, 나프틸 및, 치환되지 않았거나, 예를 들면, 2-톨릴 같이 치환된 페닐이고, 특히 비치환된 페닐이다.
착물 팔라듐 염은, 염화팔라듐 또는 팔라듐 아세테이트 같이 상업적으로 구할 수 있는 팔라듐 염, 및, 예를 들면, 트리페닐포스판 또는 1,2-비스(디페닐포스파노)에탄 같은 상응하는 포스판으로부터 출발하여 그 자체로 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 또한 많은 착물 팔라듐 염을 상업적으로 구할 수 있다. 바람직한 착물 팔라듐 염은 [(R)(+)2,2-비스(디페닐포스파노)-1,1'-바이나프틸]팔라듐(II) 클로라이드, 비스(트리페닐포스판)팔라듐(II) 아세테이트, 특히, 비스(트리페닐포스판)팔라듐(II) 클로라이드이다.
일반적으로, 팔라듐 촉매를 0.05 내지 5 몰%, 바람직하게는 1 내지 3 몰%의 농도로 사용한다.
본 방법에 적합한 구조 XIII의 아민 N(Ra)3은, 예를 들면, N-메틸피페리딘, 에틸디이소프로필아민, 1,8-비스디메틸아미노나프탈렌 또는, 특히, 트리에틸아민 같은 삼차 아민이다.
적합한 칼륨 염은, 예를 들면, 인산칼륨, 시안화칼륨 및, 특히, 탄산칼륨이다. 유리하게는, 칼륨 염의 물 함량이 낮아야 한다. 이로 인해, 탄산칼륨을 사용하기 전에 적어도 150℃에서 건조시키는 것이 일반적이다.
사용하는 칼륨 염의 양은 적어도 1 몰당량이 유리하다. 그렇지 않으면, 반응 속도가 감소하거나, 중간체 프라이 재배열이 완전하게 진행되지 않고, O-아실화된 피라졸 유도체를 얻는다. 각 경우에 브로모벤젠 III 기준으로, 바람직하게는, 2 내지 4 몰당량, 특히 바람직하게는 2 몰당량의 칼륨 염을 사용한다.
칼륨 염과 더불어, 반응 혼합물을 또한 상기 화학식 XIII의 아민 N(Ra)3과 혼합하는 것이 바람직한데, 여기서 라디칼 Ra중 하나는 페닐 또는 나프틸일 수 있고 다른 라디칼 Ra는 C1-C6-알킬이다. 브로모벤젠 기준으로, 바람직하게는, 1 내지 4 몰당량, 특히 바람직하게는, 2 몰당량의 아민 XIII을 사용한다.
후처리를 위해, 보통 반응 용액을 물에 투입한다. 1,4-디옥산 같이 물과 혼합할 수 있는 용매 중에서 반응을 수행하면, 반응 혼합물로부터 용매의 일부 또는 전부를 적절하다면 감압하에서 미리 제거하는 것이 유리할 수 있다. 이어서 임의의 고체 성분을 수성 알칼리성 반응 혼합물로부터 제거하고, 예를 들면, 염산 같은 무기산으로 산성화시켜 2.5 내지 4.5, 바람직하게는 3.5의 pH를 만듬으로써, 가치있는 생성물을 거의 완전하게 침전시킨다. 특히, 이소옥사졸린 라디칼이 가수분해에 민감하다. 이 라디칼을 포함하는 벤조일피라졸의 제조 방법에서, 2 미만의 pH를 피하는 것이 바람직하다.
공정 단계 g)의 아실화 반응은 다음 공정 조건하에 수행하는 것이 바람직하다: 용매: 디옥산 또는 디옥산 및 아세토니트릴의 혼합물. 온도: 110-130℃. 압력: 5-8, 바람직하게는 약 6 kg/㎠. 촉매: 염화팔라듐(II). 이종 원자 고리 히드록시 화합물(예를 들면, 5-히드록시피라졸) 대 브로모벤젠 유도체의 몰비: 1 내지 2, 특히 바람직하게는 1.0 내지 1.2.
상기 반응식 1에 나타낸 합성 경로 외에, 상기 화학식 X의 화합물을 하기 반응식 2 및 3에 따라서 제조할 수도 있다.
하기 반응식 2는 예로서 3-[3-브로모-2-메틸-6-(메틸술포닐)페닐]-4,5-디히드이소옥사졸의 합성을 이용한 상기 화학식 X 형태의 브로모벤젠 유도체의 가능한 합성 경로를 보여준다. 개별 공정 단계는 통상적인 표준 방법을 따라 수행할 수 있다.
하기 반응식 3은 상기 화학식 X 형태의 브로모벤젠 유도체의 추가의 가능한 합성 경로를 보여준다.
상기 화학식 VI의 화합물의 브롬화 반응은 아닐린의 직접 브롬화 반응과 유사하게 수행한다. 사용하는 반응물이 삼중브롬화테트라부틸암모늄이라면, 아민 관능기의 파라(para) 위치에 선택적으로 단일브롬화시키는 것이 가능한 경우가 있다(버텔롯(Berthelot) 등의 문헌[Synth. Commun. 1986, 16: 1641]). 하지만, 그러한 브롬화 반응에서의 일반적인 문제는 다중브롬화된 생성물이 형성되는 것이다 (문헌[Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61: 597-599]). 이처럼, 예를 들면, 메탄올/물 혼합물에서 탄산칼슘을 염기로 하여 화합물 VI과 삼중브롬화테트라부틸암모늄을 반응시키면 약 25%의 이브롬화된 부산물을 함유하는 생성 혼합물이 생긴다. 생성 혼합물의 분리는 특히 치환체가 이소옥사졸 또는 이소옥사졸린 라디칼을 포함할 때 중요한데, 이 라디칼들은 그 산화 환원 특성에 비춰 볼 때 선택된 반응 조건하에서 불안정한 것으로 여겨진다.
본 출원인은 이제, 좋은 수율로, 고도로 브롬화된 부산물이 생기지 않고, 원하는 생성물 XIV를 제조할 수 있게 하는 조건을 발견하였다. 본 발명의 반응 조건에 따르면, 바람직한 반응물은 삼중브롬화테트라부틸암모늄이다. 사용 용매는 1,2-디클로로에탄 또는 염화메틸렌 같은 할로알칸, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 같은 알코올, 또는 아세토니트릴 같은 지방족 니트릴이고, 바람직하게는 아세토니트릴이다. 바람직한 염기는 탄산칼륨이다. 이어서 브롬화된 중간체 XIV를 본 발명에 따라 다양한 경로로 이소옥사졸-3-일브로모벤젠 X으로 전환할 수 있다. 화합물 XIV로부터 화합물 IX를, 또는 화합물 IX로부터 화합물 X을 제조하기 위한 중간체는 이미 위에서 언급한 방법에 의해 제조할 수 있다.
하지만, 다르게는, 아닐린을 처음에 염화술포닐 X.c로 전환하는 것도 가능하다(문헌[Houben-Weyl, Vol. IX, pp. 575-580] 참조). 염화술포닐은 환원에 의해, 예를 들면, 황화나트륨을 이용하여, 술핀산 단계(문헌[Houben-Weyl, Vol. IX, pp. 306-307] 참조) 및 후속 알킬화 반응(문헌[Houben-Weyl, Vol. IX, pp. 231-233] 참조)을 거쳐 알킬술폰으로 전환시킬 수 있다. 이 2 단계를 유리하게는 "1 단계 반응"으로 합칠 수 있다. 이 합성은 알킬술포닐기를 도입하는데 유리한 출발 물질을 사용한다는 잇점이 있다.
본 발명에 따른 방법의 공정 단계 a)에 사용된, 치환된 톨루엔의 옥심화 반응은 톨루엔 유도체를 벤즈알드옥심으로 전환하는 신규하고 유리한 방법이다. 원칙적으로, 이 방법은 하기 화학식 XV의 벤즈알드옥심을 제조하는데 적합하다:
상기 식에서,
X는 NO2, S(O)nRy이고,
Rx는 임의의 불활성 라디칼이고,
Ry는 임의의 불활성 라디칼이고,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
n은 0, 1 또는 2이다.
Rx 및 Ry는 동일하거나 다를 수 있는 임의의 유기 라디칼이고 선택된 반응 조건하에서 불활성이다. Rx는, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드 같은 할로겐; 카르복실; 카르복스아미드; N-알킬카르복스아미드 및 N,N-디알킬카르복스아미드; 페닐; 메틸, 에틸 같은 C1-C6-알킬; C1-C6-알콕시; C1-C6-알킬티오 또는 다른 라디칼일 수 있다. m＞1이라면, Rx는 각 경우에 동일하거나 다를 수 있다. Rx는 바람직하게는 R1과 동일한 의미를 가지며 옥심기 -CH=NOH의 오르토(ortho) 위치에 있다. m은 특히 수 2이고, 치환체 Rx 중 하나는 R1과 동일한 의미를 가지며 두번째 치환체 Rx는 할로겐 원자로서 바람직하게는 옥심기의 메타 위치에 있다. Ry는 바람직하게는 C1-C6-알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필이다.
바람직한 화합물 XV는 X가 SO2-Ry기이고 m이 수 2인 것이다. 이 경우에, 라디칼 Rx 중 하나는 바람직하게는 할로겐(예를 들면, 브롬 또는 염소)이고 옥심기의 메타 위치에 있다. 두번째 라디칼 Rx는 바람직하게는 C1-C6-알킬(예를 들면, 메틸, 에틸)이고 옥심기의 오르토 위치에 있다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 XVI의 화합물(o-니트로톨루엔 또는 o-알킬술포닐톨루엔)(치환체들은 위에서 정의한 바와 같음)을 염기의 존재하에 화학식 R-O-NO의 유기 아질산염(이미 정의함)과 반응시킨다.
o-니트로톨루엔의 니트로소화 반응은 문헌(랩워스(Lapworth)의 문헌[J. Chem. Soc. 79 (1901), 1265])에 기술되었다. 하지만, 이 초기 연구에서도, 이량체 부산물이 언급되었다. 이후 연구에서는 유사한 반응 조건하에서의 이량체 생성물 제조에 대해 기술하고 있을 뿐이다(다스(Das) 등의 문헌[J. Med. Chem. 13 (1970), 979]). 문헌에 기술된, o-니트로톨루엔을 이용한 반복된 실험은 정말로 2-니트로벤즈알드옥심이 소량 형성되는 것을 보여준다.
기술한 조건을 3-니트로-o-크실렌에 적용하였을 때, 이량체 XVIII만이 형성되었다.
유사한 조건하에 진행되는 마이클 첨가 반응에 대해, 문헌에서는 또한 3-니트로-o-크실렌으로는 반응이 성공하지 못한다고 언급한다(리(Li), 소타실 (Thottathil), 머피(Murphy)의 문헌[Tetrahedron Lett. 36 (1994), 6591]). 따라서, 기술한 바로부터 볼 때, 벤즈알드옥심이 6-치환된 2-니트로톨루엔으로부터 우수한 수율로 제조될 수 있을 것이라고 기대할 수 없을 것이다. 게다가, 놀랍게도, 알킬술폰산염(X = SO2Ry)도 비슷한 조건하에서 마찬가지로 o-위치의 메틸기에서 옥심화될 수 있다는 것이 발견되었다. 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 화합물은 농작물 보호제용 활성 화합물의 제조에 중요한 중간체이다(WO 98/31681).
하기 조건하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다:
사용 용매는 이극성 비양성자성 용매, 예를 들면, N,N-디알킬포름아미드, N,N-디알킬아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 바람직하게는 DMF, NMP이다. 온도는 -60℃ 내지 실온, 바람직하게는 -50 내지 -20℃이다. 바람직한 아질산염 또는 알킬아질산염은 n-부틸 아질산염 및 (이소)아밀 아질산염이다. 적합한 염기는 (M = 알칼리 금속) MO알킬, MOH, RMgX, 바람직하게는 KOMe, NaOMe, KOt-부톡사이드이다. 나트륨 염기를 사용한다면, 바람직한 것은 1-10 몰%의 아밀 알코올을 첨가하는 것이다. 화학양론은 다음과 같다. 1-4 당량의 염기와 1-2 당량의 RONO, 바람직하게는 1.5-2.5 당량의 염기와 1-1.3 당량의 RONO(즉, 유기 아질산염). 첨가 순서: a) 니트로-o-크실렌 및 아질산염을 처음에 채우고 염기를 정량 투입한다. b) 염기를 고체로 정량 투입해야 하는 것을 피하기 위해, 처음에 DMF에 녹인 염기를 채우고 니트로-o-크실렌/부틸 아질산염을 동시에 첨가한다. 필요한 냉각을 줄이기 위해, 비교적 긴 시간 동안 염기를 정량 투입하는 것이 유리하다.
후처리는, 예를 들면, 다음과 같다: a) 물/산 속에서 혼합물을 교반하여 침전. b) 충분한 양의 물/산을 첨가하여 침전. 적합한 산은 황산, 염산 또는 인산 같은 무기산, 또는 아세트산 같은 카르복실산이다. 생성물의 정제: 0 내지 110℃에서, 바람직하게는 실온에서, 톨루엔으로 적정.
비교적 높은 온도(-10 내지 0℃)에서 반응을 수행하고 나서 실온에서 추가로 교반을 한다면, 후처리를 통해 벤조니트릴이 직접 생성된다. 더구나, 산성 촉매 및 지방족 알데히드, 예를 들면, 수성 포름알데히드 용액의 존재하에 상기 화학식 XV의 벤즈알드옥심으로부터 알데히드 관능기를 방출할 수 있다. 적합한 용매는 1,2-디클로로에탄 또는 염화메틸렌 같은 할로겐화된 알칸, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 니트로벤젠 또는 크실렌 같은 방향족 화합물, 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, N,N-디알킬포름아미드, -아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸프로필렌우레아; 테트라메틸우레아, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 또는 아세톤이고, 적절하다면 물을 첨가한다. 특히 유리한 것은 수성 아세톤(물 1 내지 20%), 디옥산/물 혼합물 및 테트라히드로푸란/물 혼합물이다. 실온 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 30 내지 70℃의 온도에서 반응을 수행한다. 적합한 산은 염산, 황산 또는 인산 같은 무기산, 및 Amberlyst 15 또는 Dowex 50W x 8 같은 산성 이온 교환제이다.
상기 화학식 XV의 화합물의 경우, 이어서 옥심기 -CH=NOH를 상응하는 알데히드(-CHO) 또는 상응하는 니트릴(-CN)로 전환시킬 수 있다. 이 화합물들은 상기 화학식 I의 활성 화합물을 제조하는데 중요한 합성 구성 단위이다(WO 98/31681 참조).
본 발명에 따른 방법의 공정 단계 d)에서 이용하는 티오알킬화 단계는 아닐린 유도체를 티오에테르 유도체로 전환하는 신규하고 유리한 방법이다(아닐린 유도체의 티오알킬화 반응). 원칙적으로, 이 방법은 하기 화학식 XIX의 티오에테르를 제조하는데 일반적으로 적합하며, 촉매의 존재하에 하기 화학식 XX의 아닐린을 하기 화학식 VII의 디알킬 이황화물과 반응시키는 단계를 포함한다.
＜화학식 VII＞
R2－S－S－R2
상기 식에서, Rx는 임의의 불활성 라디칼이고, m은 0 내지 5의 수이고, R2는 C1-C6-알킬기이다. 바람직한 촉매는 구리 분말, 특히 70 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 구리 분말, 또는, 예를 들면, 터닝, 와이어, 과립, 펠렛 또는 막대 같은 또다른 형태의 원소 구리이다.
상기 화학식 XIX 및 XX의 화합물에서, Rx는 선택된 반응 조건하에서 상기 화학식 VII의 화합물과 반응하는 동안 화학적으로 불활성인 임의의 라디칼이다. 이런 의미에서, 적합한 Rx기는 R6의 정의의 처음에서 언급한 바와 같이, 예를 들면, 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오 또는 이종 원자 고리 라디칼이다. 이종 원자 고리 라디칼은, 특히, 치환되지 않았거나 알킬로 치환된, 5원 이종 원자 고리로서, 포화되었거나 부분적으로 포화되었거나 이소옥사졸린, 이소옥사졸, 티아졸린, 티아졸, 옥사졸 및 피라졸의 군으로부터 선택된 방향족이다. 상기 화학식 XIX 및 XX의 화합물은 하나 이상의, 바람직하게는 하나, 둘 또는 세 개의 치환체를 가질 수 있으며, 이 치환체들은 동일하거나 다를 수 있다.
Rx는 C1-C6-알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 바람직하다. m은 수 1 또는 2가 바람직하다. m이 수 1이라면, Rx는 -S-R2기(화합물 XIX의 경우) 또는 아미노기(화합물 XX의 경우)의 오르토 또는 메타 위치에 있는 것이 바람직하다. m이 수 2라면, 두번째 라디칼 Rx는 -S-R2기 또는 아미노기의 오르토 및 메타 위치에 있는 것이 바람직하다.
상기 화학식 XIX의 티오에테르는 화학 공업에서 활성 화합물을 제조하는데, 예를 들면, 농작물 보호제를 제조하는데(WO 96/11906; WO 98/31676) 또는 약제를 제조하는데 유용한 중간체이다. 알킬티오 관능기를 도입하는데 자주 사용되는 방법은 할로겐 교환 반응(EP 0 711 754)이다. 하지만, 이 공보에 기술된 방법은 강하게 전자를 당기는 라디칼로 치환된 방향족 화합물에 제한된다는 단점이 있다. 게다가, 이 방법은 고온을 필요로 하는 경우가 종종 있다. 이 반응 조건하에서는, 다른 민감한 관응기들이 화학적으로 변형이 되어 정제하기가 어렵고 값비싸거나 어떤 경우에는 불순물의 제거가 완전히 불가능한 복잡한 반응 혼합물이 생긴다. 또한, 적합한 전구체를 항상 상업적으로 구할 수 있는 것도 아니다.
아닐린으로부터 아릴알킬 황화물을 제조하는 방법은 공지되었지만 심각한 단점이 있다. 샌드메이어(Sandmeyer) 반응은, 예를 들면, 동몰량의 구리 알킬 티올레이트의 사용을 필요로 한다(발레자(Baleja)의 문헌[Synth. Commun. 14 (1984), 215-218]). 얻어지는 수율은 전형적으로 20 내지 60%의 범위 밖에 안된다.
기술된 추가의 방법은 과잉의 디알킬 황화물 중에서 방향족 아민과 알킬 아질산염을 반응시키는 것이다(기암(Giam) 등의 문헌[J. Chem. Soc., Chem. Commun 1980, 756-757]). 여기서는, 일부 경우에 상당한 정도로 부반응이 일어나 수율이 불량하고 생성물 정제에 비용이 많이 든다는 것이 문제이다. 게다가, 불활성 희석제 중에서 반응을 수행하면, 제어하기 어려운 매우 격렬한 반응이 유도 단계 후에 시작되는 것이 발견되어, 공업적 규모로의 사용이 배제된다. 본 발명의 목적은 티오에테르를 제조하는 다른 방법을 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 제조 방법을 이용하면, 아닐린으로부터 방향족 알킬 티오에테르를 유리하게 제조할 수 있다. 본 방법을 이용하면, 생태학적으로 및 경제적으로 유리한 면을 고려하여, 간단하게, 저비용으로, 효율적으로 제조를 수행할 수 있다.
본 발명에 따르면, 아닐린과 디알킬 이황화물 및 유기 아질산염 R-ONO와의 반응은 상기 반응식에 따라 촉매, 바람직하게는 원소 구리의 존재하에 수행한다. 비교 실험은 촉매를 사용하지 않을 때보다 본 발명에 따른 조건하에서 훨씬 더 좋은 수율을 얻으며 부산물도 더 적게 생긴다는 것을 보여 주었다. 게다가, 반응이 제어하기 쉽고 공업적 규모로 사용하기에 적합하다.
아래에 더 자세히 명시한 반응 조건하에서 반응을 수행한다: 적합한 용매는 1,2-디클로로에탄 또는 염화메틸렌 같은 할로겐화된 알칸, 또는 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 또는 니트로벤젠 같은 방향족 화합물이다. 다르게는, 과잉의 디알킬 이황화물 자체를 용매로 사용할 수도 있다. 이 변형된 방법이 특히 유리하다. 반응 온도는 40℃ 내지 150℃, 바람직하게는 60 내지 100℃이고 특히 70 내지 90℃이다. 반응에서, C1-C6-알킬 아질산염 반응물을 첨가하는 것이 유리하다. 이 목적으로 적합한 것은, 예를 들면, n-부틸 아질산염, (이소)아밀 아질산염 및 t-부틸 아질산염이다. 이 경우에, 화학양론은, 예를 들면, 1-3 당량의 알킬 아질산염, 바람직하게는 1-1.5 당량의 알킬 아질산염이다. 적합한 촉매는 구리 분말 또는 또다른 형태의 원소 구리, 구리(I) 염, 예를 들면, 염화구리(I), 브롬화구리(I) 또는 요오드화구리(I), 구리(II) 염, 또는 원소 요오드이고, 바람직하게는 구리 분말 또는 또다른 형태의 원소 구리이다. 반응은, 예를 들면, 다음의 화학양론적 비율로 수행한다: 용매 중에서 반응을 수행한다면, 1-3 당량, 바람직하게는 1-2 당량의 디알킬 이황화물. 추가의 용매 없이 반응을 수행한다면, 즉, 디알킬 이황화물을 용매로 사용한다면, 과잉의 디알킬 이황화물 또는 디알킬 이황화물 혼합물을 사용하여 후속 증류 회수가 가능하다. 생성물은, 예를 들면, 증류 또는 결정화(예를 들면, 디이소프로필에테르로부터)에 의해 정제한다.
본 발명은 치환된 톨루엔 XVI의 옥심화 반응에 대한 상기 방법(공정 단계 a) 참조) 및(또는) 아닐린 유도체 XX의 티오알킬화 반응에 대한 상기 방법(공정 단계 d) 참조)을 이용하여 화합물 X을 제조하는 방법을 추가로 제공한다. 하기 반응식 4에서, R1=CH3, R2=CH3, R3=R4=R5=H인 화합물 X의 예를 이용한 적합한 제조 방법을 기술하였다. 원칙적으로, 본 방법은 라디칼 R1-R5가 위에서 정의한 바와 같은 화합물 X을 제조하는데도 적합하다.
본 발명을 하기 실시예에서 더 상세히 설명한다. 실시예 1-9는 공정 단계 a)-g)에 관한 것이다. 실시예 10-26은 출발 물질 또는 중간체의 제조에 관한 것이거나, 상응하는 비교예이다. 실시예 27은 상기 반응식 4에 나타낸, 화합물 X을 제조하는 반응 순서에 관한 것이다.
실시예 1
2-메틸-6-니트로벤즈알드옥심의 제조
(공정 단계 a) - 변형 A)
n-부틸 아질산염(97%) 274 g(2.6 몰) 및 3-니트로-o-크실렌(97%) 300 g(2.0 몰)의 디메틸포름아미드 750 ㎖ 중의 용액을 -55 내지 -60℃로 냉각시키고, 칼륨 t-부톡사이드 522 g(4.56 몰)의 디메틸포름아미드 750 ㎖ 중의 용액을 이 온도에서 2.5 시간의 기간 동안 적가한다. 첨가하는 동안, 용액의 색깔이 황색에서 짙은 홍색으로 변하고 용액이 점성을 갖게 된다. 반응을 HPLC로 관찰한다. 후처리를 위해, 처음에 300 ㎖의 물을 첨가하고 이어서 약 300 ㎖의 빙초산을 첨가하여, pH가 5-6에 이르도록 하였다. 첨가하는 동안, 온도가 -10℃로 증가하고, 황색 현탁액이 형성된다. 이어서 반응 혼합물을 6 kg의 얼음물 위에 붓고 형성된 잔류물을 흡입 여과하고, 5 ℓ의 물로 세척한 후 30℃의 건조실 안에서 밤새 건조한다.
이렇게 하여 339 g의 밝은 베이지색의 미정제 생성물을 얻고, 약 3 ℓ의 톨루엔에서 80-90℃에서 2 시간 동안 현탁하여 불순물을 제거한다. 냉각 후에, 생성물을 흡입 여과하고 건조한다. 이렇게 하여 276 g의 2-니트로-6-메틸벤즈알드옥심을 얻는다.
수율: 77%, m.p.: 190-192℃, 순도(HPLC에 따라): 98%.
실시예 2
2-메틸-6-니트로벤즈알드옥심의 제조
(공정 단계 a) - 변형 B)
1200 ㎖의 무수 DMF를 처음에 4 ℓ의 반응 플라스크에 채우고 -40℃로 냉각한다. 이 온도에서, 336.5 g(4.56 몰)의 칼륨 메톡사이드(95%)를 첨가하고 교반하여 현탁한다. 이어서 3-니트로-o-크실렌(97%) 300 g(1.92 몰) 및 n-부틸 아질산염(95%) 274 g(2.52 몰)의 혼합물을 -40℃에서 7 시간의 기간 동안 적가한다(혼합물을 같이 냉각하면, 이 적가 시간을 원하는 대로 줄일 수 있다; 더 긴 첨가 시간은 아직 시험해 보지 않았다; -35℃와 -45℃ 사이의 온도 변화는 견딘다). 출발 물질의 완전 전환을 HPLC로 확인한다. 이어서 반응 배출물을 -5 내지 0℃에서 교반하면서 물 300 ㎖ 및 빙초산 300 ㎖의 혼합물에 첨가한다. 이어서 반응 혼합물을 6 kg의 얼음물 위에 붓고 고체를 여과하여 분리하고(아무 문제 없이, 필터 저항은 아직 측정하지 않았다) 두번씩 각각 500 ㎖의 물로 세척한다(주의: 미정제 생성물은 강한 냄새가 난다). 습한 고체를 800 ㎖의 톨루엔에서 1.5 시간 동안 현탁시켜 미정제 생성물(HPLC: 96 면적%)을 정제한다. 고체를 여과하고 (아무 문제 없이, 필터 저항은 아직 측정하지 않았다) 진공 건조실에서 50℃에서 건조한다.
수율: 306 g (HPLC: 생성물의 99.4 면적%; E/Z 혼합물), 이론값의 85%에 해당함.
실시예 3
3-(2-메틸-6-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸의 제조
(공정 단계 b))
a) 60℃에서, N-클로로숙신이미드 3.71 g(28 mmol)의 아세토니트릴 30 ㎖ 중의 용액 소량을 2-메틸-6-니트로벤즈알드옥심 5 g(28 mmol)의 아세토니트릴 50 ㎖ 중의 용액에 첨가한다. 일단 반응이 시작되면, 나머지 용액을 40-50℃에서 천천히 적가한다. HPLC상으로 전환이 완전히 될 때 까지, 혼합물을 추가 20 분 동안 교반한다. 이렇게 하여 오렌지색 용액을 얻고 이를 조심스럽게 농축한다. 잔류물을 50 ㎖의 톨루엔에서 약 1.5 시간 동안 현탁시키고 용액을 숙신이미드로부터 분리한다. 여액은 아직 오렌지-레드이다. 용액을 소형 오토클레이브 안에 채우고, 30 bar의 에틸렌 압력을 가한다. 이어서 5 시간의 기간 동안, 중탄산나트륨 4.7 g의 물 50 ㎖ 중의 용액을 정량 투입하고, 혼합물을 또 5 시간 동안 30 bar의 에틸렌 압력에서 교반한다. 후처리를 위해, 상을 분리하고 톨루엔층을 NaHCO3용액으로 두번, 물로 한번 세척하고 건조 및 농축한다. 수율: 4.9 g(86%), 브라운색 결정, m.p.: 100-105℃.
1H NMR(CDCl3): δ = 8.00(d, 1H); 7.57(d, 1H); 7.49(t, 1H); 4.60(t, 2H); 3.32(t, 2H); 2.41(s, 3H).
b) 100 g의 2-메틸-6-니트로벤즈알드옥심을 750 ㎖의 빙초산에 녹이고, 이어서 염소를 2 시간 동안 투입한다. 과잉의 염소는 질소로 정화시킨다. 이어서 빙초산을 증류 제거하고 잔류물을 1000 ㎖의 톨루엔에 현탁시킨다. 반응 혼합물을 오토클레이브에 채우고, 6 bar의 에틸렌 압력을 가한다. 1 시간의 기간 동안, 톨루엔 300 ㎖ 중의 트리에틸아민 55.6 g(1 당량)을 정량 투입하고, 실온 및 6 bar의 에틸렌 압력하에서 10 시간 동안 혼합물을 교반한다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3용액으로 한번 및 물로 한번 세척한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기를 이용하여 농축시킨다. 수율: 96.3 g(이론값의 87%).
실시예 4
2-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)-3-메틸아닐린의 제조
(공정 단계 c))
a) 3-(2-메틸-6-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸 117 g(0.57 몰)의 에틸아세테이트 1.2 ℓ 중의 용액 및 탄소 위에 5 중량%의 백금을 함유하는 촉매 11.7 g을 수소화 반응 오토클레이브에 첨가한다. 이어서 오토클레이브를 질소로 두번 정화시킨다. 이어서 20 bar의 수소 압력에서, 혼합물을 25-30℃에서 48 시간 동안 격렬히 교반하면서 수소화 반응시킨다. 반응 배출물을 실리카겔을 통해 흡입 여과시키고 감압하에서 용매를 제거한다. 이렇게 하여 94 g의 갈색 고체를 얻고 이를 메틸 t-부틸에테르 및 물에 넣고 1M의 염산으로 추출한다. 수성상을 pH 10-11로 맞추고 염화메틸렌으로 추출한다. 염화메틸렌상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 제거한다.
수율 87 g(87%)의 오렌지색 고체, m.p.: 86-88℃, HPLC에 따른 순도 97%.
생성물을 환류하면서 메틸 t-부틸에테르와 함께 교반하여 추가로 정제할 수 있다. m.p.: 90-91℃, HPLC에 따른 순도 100%.
b) 3-(2-메틸-6-니트로페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸 1000 g(4.85 몰)의 메탄올 5.5 ℓ 중의 용액 및 탄소 위에 팔라듐 10 중량%를 함유하는 촉매 4.6 g을 수소화 오토클레이브에 첨가한다. 이어서 오토클레이브를 질소로 두번 정화시킨다. 이어서 2.5 bar의 수소 압력에서, 혼합물을 25-30℃에서 17 시간 동안 격렬히 교반하면서 수소화 반응시킨다. 반응 배출물을 실리카겔을 통해 흡입 여과시키고 감압하에서 용매를 제거한다.
이렇게 하여 781.7 g의 연갈색 고체를 얻는다.
수율 781.7 g(85%) (HPLC에 따른 함량 93%).
실시예 5
3-(2-메틸-6-메틸티오페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸의 제조
(공정 단계 d))
t-부틸 아질산염 19.5 g(170 mmol) 및 구리 분말 20 g을 처음에 30 ㎖의 디메틸 이황화물에 채우고, 2-(4,5-이히드로이소옥사졸-3-일)-3-메틸아닐린 20 g(114 mmol)의 디메틸 이황화물 100 ㎖ 중의 용액을 50 내지 55℃에서 적가한다. 이어서 혼합물을 60℃에서 1.5 시간 동안 교반한다. 후처리를 위해, 고체를 흡입 여과하고 용액을 염화메틸렌으로 희석하고 묽은 염산으로 추출한다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 후, 여과 및 농축한다. 과잉의 디메틸 이황화물을 오일 펌프 진공하에서 제거한다.
이렇게 하여 23.4 g(99%)의 짙은 색 오일을 얻는데, 이것은 잠시 후에 고화한다. (HPLC에 따른 함량 100%). 생성물을 메틸 t-부틸에테르에서 교반하여 추가로 정제할 수 있다. m.p.: 66-67℃.
실시예 6
3-(3-브로모-2-메틸-6-메틸티오페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸의 제조
(공정 단계 e))
0℃에서, 10 g(48 mmol)의 3-(2-메틸-6-메틸티오페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸을 한번에 조금씩 120 ㎖의 진한 황산에 첨가하고, 혼합물을 약 30 분 동안 교반한다. 이어서 3.7 g(23 mmol)의 브롬을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 2.5 시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 약 45 분의 기간 동안 실온으로 데운다. 균질한 용액이 형성된다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 얼음물 위에 붓고 염화메틸렌으로 세번 추출한다. 유기상을 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축한다. 이렇게 하여 11.4 g의 미정제 생성물을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
실시예 7
3-(3-브로모-2-메틸-6-메틸술포닐페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸의 제조
(공정 단계 f))
높아야 45℃에서, 30% 농도의 과산화수소 11.3 g(100 mmol)을 3-(3-브로모-2-메틸-6-메틸티오페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸 11.4 g(40 mmol) 및 수화텅스텐산나트륨 400 mg의 빙초산 100 ㎖ 중의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 후처리를 위해, 혼합물을 얼음물 위에 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 유기상을 아황산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축한다. 수율: 9.6 g. 정제를 위해, 생성물을 65 ㎖의 이소프로판올로부터 재결정화할 수 있다.
수율: 7.7 g(2 단계에 거쳐 50%), m.p.: 137-139℃.
실시예 8
1-메틸-4-(3-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸-4-메틸술포닐벤조일)-5-히드록시피라졸
(공정 단계 g) - 변형 A)
1,4-디옥산 2.2 ℓ, 3-(3-브로모-2-메틸-6-메틸술포닐페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸 100 g(0.315 몰), 1-메틸-5-히드록시피라졸 30.82 g(0.315 몰), 탄산칼륨 87 g(0.63 몰), 트리에틸아민 63.5 g(0.63 몰) 및 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐 11.2 g(0.016 몰)을 3.5 ℓ의 오토클레이브에 첨가하였다. 이어서 오토클레이브를 질소로 두번 정화하고, 10 kg/㎠의 일산화탄소 압력을 가하고, 혼합물을 교반하면서 130℃로 가열하였다. 일산화탄소 압력을 20 kg/㎠로 높이고 혼합물을 130℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 물에 넣었다. pH 11의 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상은 버렸다. 수성상을 18% 농도의 염산을 이용하여 pH 4로 맞추었다. 침전물을 여과하고, 물로 세번 세척하고 40℃에서 감압하에 건조하였다. 이렇게 하여 85 g의 생성물을 얻었다. 여액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 이어서 감압하에 용매를 제거하여, 추가로 12.7 g의 생성물을 얻었다.
수율 97.7 g(85.6%), m.p.: 215-219℃,1H-NMR (CDCl3): δ = 2.38(s); 3.23(s); 3.41(bs); 3.74(s); 4.61(t); 7.37(s); 7.64(d); 8.16(d).
실시예 9
1-메틸-4-(3-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)-2-메틸-4-메틸술포닐벤조일)-5-히드록시피라졸
(공정 단계 g) - 변형 B)
1,4-디옥산 2 ℓ, 3-(3-브로모-2-메틸-6-메틸술포닐페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸 250 g(0.77 몰), 1-메틸-5-히드록시피라졸 77 g(0.77 몰), 탄산칼륨 269 g(1.93 몰), 트리에틸아민 197 g(1.93 몰), 염화팔라듐(II) 1.39 g(0.0077 몰) 및 트리페닐포스핀 4.12 g(0.0154 몰)을 3.5 ℓ의 오토클레이브에 첨가하였다. 이어서 오토클레이브를 질소로 두번 세척하고, 혼합물을 교반하면서 130℃로 가열하고, 6 kg/㎠의 일산화탄소 압력을 가하였다. 일산화탄소를 연속적으로 첨가함으로써, 일산화탄소 압력을 6 kg/㎠로 일정하게 유지하고 혼합물을 130℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 1 ℓ의 탈염수와 혼합하고 침전된 팔라듐을 블루-밴드(blue-band) 필터(기공 크기 2 내지 3 ㎛)로 여과하고 물로 세척하였다. 이어서 디옥산, 트리에틸아민 및 일부의 물을 한번에 증류하였다(150 mbar 또는 대기압). 수성상을 20% 농도의 황산을 이용하여 pH 2.5로 맞추고 5℃에서 12 시간 동안 교반하였고, 이 때 pH는 재조정하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세번 세척하고 70℃에서 감압하에 건조하였다. 이렇게 하여 227 g의 생성물(계산치 100%)을 얻었다.
수율 227 g(81%), m.p.: 215-219℃,1H-NMR (CDCl3): δ = 2.38(s); 3.23(s); 3.41(bs); 3.74(s); 4.61(t); 7.37(s); 7.64(d); 8.16(d).
필터에서 팔라듐의 회수율: 85-98%
여과한 팔라듐의 원소 분석(건조후): Pd 48%, O 22%, C 11%, H 1.3%, P 0.2%, S 0.2%, Br ＜ 0.5%, Cl ＜ 0.5%, N ＜ 0.5%.
실시예 10
4-브로모-2-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)-3-메틸아닐린의 제조
2-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)-3-메틸아닐린 30 g(170 mmol)을 아세토니트릴 400 ㎖에 녹이고, 탄산칼륨 94 g(0.68 몰)을 첨가한다. 이어서 30℃ 미만의 온도에서, 삼브롬화테트라부틸암모늄 84 g(174 mmol)을 한번에 조금씩 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 후처리를 위해, 고체를 흡입 여과하고 용액을 염화메틸렌으로 희석한 후 물로 추출하였다. 용매를 제거하고 이어서 잔류물을 다시 메틸 t-부틸에테르에 넣고 물로 두번 세척하였다. 유기상을 건조하고 농축하였다.
수율 20.4 g(47%)의 갈색 고체, m.p.: 126-130℃, HPLC에 따른 순도 97%
실시예 11
4-브로모-2-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)-3-메틸벤젠술포닐 클로라이드의 제조
15℃에서, 4-브로모-2-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)-3-메틸아닐린 9 g(35 mmol)의 빙초산 50 ㎖ 중의 용액을 진한 염산 15 ㎖에 첨가하였다. 이어서 5-10℃에서, 아질산나트륨 2.44 g(35 mmol)의 물 10 ㎖ 중의 용액을 적가하고, 혼합물을 5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 이 용액을 실온에서 이산화황 47 g(0.74 몰)의 빙초산 100 ㎖ 중의 용액과 염화구리(II) 2.23 g(13 mmol)의 물 5 ㎖ 중의 용액의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 300 ㎖의 얼음물 위에 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 물로 씻고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다.
수율 11.8 g(99%), HPLC에 따른 순도 96%.
하기 실시예에서, 상기 화학식 XV의 벤즈알드옥심의 제조 방법(공정 단계 a))을 더 상세히 설명한다.
실시예 12
2-메틸-6-니트로벤즈알드옥심의 제조 (변형 A)
n-부틸 아질산염(97%) 274 g(2.6 몰) 및 3-니트로-o-크실렌(97%) 300 g(2.0 몰)의 디메틸포름아미드 750 ㎖ 중의 용액을 -55 내지 -60℃로 냉각시키고, 칼륨 t-부톡사이드 522 g(4.56 몰)의 디메틸포름아미드 750 ㎖ 중의 용액을 이 온도에서 2.5 시간의 기간 동안 적가하였다. 첨가하는 동안, 용액의 색깔이 황색에서 짙은 홍색으로 변하고 용액이 점성을 갖게 된다. 반응을 HPLC로 관찰한다. 후처리를 위해, 처음에 300 ㎖의 물을 첨가하고 이어서 약 300 ㎖의 빙초산을 첨가하여, pH가 5-6에 이르도록 하였다. 첨가하는 동안, 온도가 -10℃로 증가하고, 황색 현탁액이 형성된다. 이어서 반응 혼합물을 6 kg의 얼음물 위에 붓고 형성된 잔류물을 흡입 여과하고, 5 ℓ의 물로 세척한 후 30℃의 건조실 안에서 밤새 건조한다. 이렇게 하여 339 g의 밝은 베이지색의 미정제 생성물을 얻고, 약 3 ℓ의 톨루엔에서 80-90℃에서 2 시간 동안 현탁하여 불순물을 제거한다. 냉각 후에, 생성물을 흡입 여과하고 건조한다. 이렇게 하여 276 g의 2-니트로-6-메틸벤즈알드옥심을 얻는다.
수율: 77%, m.p.: 190-192℃, 순도(HPLC에 따라): 98%.
실시예 13
2-메틸-6-니트로벤즈알드옥심의 제조 (변형 B)
1200 ㎖의 무수 DMF를 처음에 4 ℓ의 반응 플라스크에 채우고 -40℃로 냉각한다. 이 온도에서, 336.5 g(4.56 몰)의 칼륨 메톡사이드(95%)를 첨가하고 교반하여 현탁한다. 이어서 3-니트로-o-크실렌(97%) 300 g(1.92 몰) 및 n-부틸 아질산염(95%) 274 g(2.52 몰)의 혼합물을 -40℃에서 7 시간의 기간 동안 적가한다(혼합물을 같이 냉각하면, 이 적가 시간을 원하는 대로 줄일 수 있다). 출발 물질의 완전 전환을 HPLC로 확인한다. 이어서 반응 배출물을 -5 내지 0℃에서 교반하면서 물 300 ㎖ 및 빙초산 300 ㎖의 혼합물에 첨가한다. 이어서 반응 혼합물을 6 kg의 얼음물 위에 붓고 고체를 여과하여 분리하고 두번씩 각각 500 ㎖의 물로 세척한다. 습한 고체를 800 ㎖의 톨루엔에서 1.5 시간 동안 현탁시켜 미정제 생성물(HPLC: 96 면적%)을 정제한다. 고체를 여과하고 진공 건조실에서 50℃에서 건조한다.
수율: 306 g (HPLC: 생성물의 99.4 면적%; E/Z 혼합물), 이론값의 85%에 해당함.
실시예 14
2-클로로-6-니트로벤즈알드옥심의 제조
n-부틸 아질산염(97%) 4.1 g(40 mmol) 및 2-클로로-6-니트로톨루엔 5 g(29 mmol)의 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중의 용액을 -55 내지 -60℃로 냉각시키고, 칼륨 t-부톡사이드 3.3 g(29.5 mmol)의 디메틸포름아미드 30 ㎖ 중의 용액을 이 온도에서 20 분의 기간 동안 적가하였다. 반응을 HPLC로 관찰한다. 후처리를 위해, 처음에 물을 첨가하고 이어서 빙초산을 이용하여 용액의 pH를 5-6으로 조정하였다. 에틸아세테이트로 추출하여 생성물을 분리한다. 이렇게 하여 5.7 g의 2-클로로-6-니트로벤즈알드옥심을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ = 8.00(d, 1H); 7.84(s, 1H); 7.76(d, 1H); 7.52(t, 1H)
실시예 15
3-클로로-2-메틸-6-메틸술포닐벤즈알드옥심의 제조
n-부틸 아질산염(97%) 12.7 g(119 mmol) 및 2,3-디메틸-4-메틸술포닐클로로벤젠 20 g(92 mmol)의 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중의 용액을 -55 내지 -60℃로 냉각시키고, 칼륨 t-부톡사이드 16.8 g(147 mmol)의 디메틸포름아미드 70 ㎖ 중의 용액을 이 온도에서 30 분의 기간 동안 적가하였다. 반응을 HPLC로 관찰한다. 후처리를 위해, 처음에 50 ㎖의 물을 첨가하고 이어서 약 30 ㎖의 빙초산을 이용하여 혼합물의 pH를 5-6으로 조정하였다. 이어서 혼합물을 0.7 kg의 얼음물 위에 붓고 수성상을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 이렇게 하여 18.4 g의 밝은 베이지색의 미정제 생성물을 얻고, 이를 약 30 ㎖의 톨루엔으로부터 재결정하여 정제하였다.
수율: 6.15 g(27%)의 흰색 결정, m.p.: 164-168℃, 순도(HPLC에 따라): 100%
실시예 16
3-브로모-2-메틸-6-메틸술포닐벤즈알드옥심의 제조
n-부틸 아질산염(97%) 2.1 g(20 mmol) 및 2,3-디메틸-4-메틸술포닐클로로벤젠 4 g(15 mmol)의 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중의 용액을 -55 내지 -60℃로 냉각시키고, 칼륨 t-부톡사이드 2.8 g(25 mmol)의 디메틸포름아미드 35 ㎖ 중의 용액을 이 온도에서 20 분의 기간 동안 적가하였다. 반응을 HPLC로 관찰한다. 후처리를 위해, 처음에 10 ㎖의 물을 첨가하고 이어서 약 9 ㎖의 빙초산을 이용하여 혼합물의 pH를 5-6으로 조정하였다. 이어서 혼합물을 100 ㎖의 얼음물 위에 붓고 수성상을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 이렇게 하여 3.6 g의 기름질의 미정제 생성물(HPLC로 90%)을 얻었고, 이를 톨루엔으로부터 재결정하여 정제할 수 있다.
수율: 1.22 g(27%), m.p.: 192-194℃, 순도(HPLC에 따라): 99%
실시예 17
N,N-디페닐-3-히드록시아미노-2-메틸-4-메틸술포닐벤즈아미드의 제조
a) 전구체의 제조
2,3-디메틸티오아니솔 5 g(3 mmol) 및 염화디페닐카바모일 7.6 g(33 mmol)을 50 ㎖의 1,2-디클로로에탄에 녹이고, 실온에서, 4.8 g(36 mmol)의 무수 염화알루미늄과 혼합하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하면서 끓이고 이어서 얼음 및 진한 염산의 혼합물에 붓고, 수성상을 염화메틸렌으로 두번 추출하였다. 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 이렇게 하여 10.8 g의 미정제 생성물을 얻었고, 이를 이동상 톨루엔/에틸아세테이트를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 7.8 g의 N,N-디페닐-2,3-디메틸-4-메틸티오벤즈아미드.
높아야 45℃에서, 30% 농도의 과산화수소 5.7 g(50 mmol)을 N,N-디페닐-2,3-디메틸-4-메틸티오벤즈아미드 7 g(20 mmol) 및 수화텅스텐산나트륨 200 mg의 빙초산 50 ㎖ 중의 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 후처리를 위해, 혼합물을 얼음물 위에 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 유기상을 아황산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축한다.
수율: 7.4 g의 N,N-디페닐-2,3-디메틸-4-메틸술포닐벤즈아미드, m.p.: 155-165℃
b) N,N-디페닐-3-히드록시이미노-2-메틸-4-메틸술포닐-벤즈이미드의 제조
n-부틸 아질산염(97%) 0.7 g(6.9 mmol) 및 N,N-디페닐-2,3-디메틸-4-메틸술포닐-벤즈아미드 2 g(5.3 mmol)의 디메틸포름아미드 30 ㎖ 중의 용액을 -55 내지 -60℃로 냉각시키고, 칼륨 t-부톡사이드 1.4 g(12 mmol)의 디메틸포름아미드 10 ㎖ 중의 용액을 이 온도에서 20 분의 기간 동안 적가하였다. 반응을 HPLC로 관찰한다. 후처리를 위해, 처음에 10 ㎖의 물을 첨가하고 이어서 빙초산을 이용하여 혼합물의 pH를 5-6으로 조정하였다. 이어서 혼합물을 100 ㎖의 얼음물 위에 붓고 수성상을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 이렇게 하여 3.0 g의 부분 결정질의 미정제 생성물을 얻었고, 이를 이동상 톨루엔/아세톤을 이용한 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 1.0 g(46%), m.p.: 208-211℃.
실시예 18
3-브로모-2-메틸-6-메틸술포닐벤즈알데히드의 제조
3-브로모-2-메틸-6-메틸술포닐벤즈알드옥심 7.1 g(23 mmol)을 65℃에서 5% 농도의 염산 17 g, 37% 농도의 포름알데히드 용액 2 g, 물 15 ㎖ 및 테트라히드로푸란 30 ㎖의 혼합물에서 32 시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안, 37% 농도의 포름알데히드 용액 3.5 g을 0.5 g으로 나누어 추가로 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성물을 흡입 여과하였다.
이렇게 하여 순도 94%(GC에 따른 것)의 생성물 5.1 g(79%)을 얻었다.
실시예 19
2-메틸-6-니트로벤즈알데히드의 제조
65℃에서, 2-메틸-6-니트로벤즈알드옥심 14 g(80 mmol)을 5% 농도의 염산 55 ㎖, 37% 농도의 포름알데히드 용액 37 g, 물 50 ㎖ 및 테트라히드로푸란 100 ㎖의 혼합물에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서 상을 분리하고 어두운 상을 염화메틸렌/물로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 이렇게 하여 10.1 g의 미정제 생성물을 얻었고, 이를 이동상 톨루엔을 이용하여 실리카겔을 통한 여과에 의해 정제하였다.
수율: 7.2 g(54%)
실시예 20
2-메틸-6-니트로벤조니트릴의 제조
n-부틸 아질산염(97%) 16 g(150 mmol) 및 3-니트로-o-크실렌(97%) 7.7 g(50 mmol)의 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중의 용액을 -5 내지 -10℃로 냉각시키고, 칼륨 t-부톡사이드 11 g(100 mmol)의 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중의 용액을 이 온도에서 1.5 시간의 기간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6일간 더 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 얼음물 위에 붓고 염산을 이용하여 pH를 1로 조정하고, 수성상을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하였다. 이렇게 하여 8.2 g의 생성물을 얻었다. 2-메틸-6-니트로벤조니트릴을 이동상 톨루엔을 이용한 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
m.p.: 101-103℃.
하기 실시예에서, 상기 화학식 VIIIa의 티오에테르의 제조 방법(공정 단계 d)을 더욱 상세히 기술한다:
실시예 21
a) 비교예
염화메틸렌 용매에서 2,3-디메틸아닐린을 디메틸 이황화물 및 t-부틸 아질산염과 반응시켜 소량의 원하는 생성물 C를 얻었다. GC 분석에 따르면, 주 생성물은 이량체화 생성물인 A와 B였다. 과잉의 디메틸 이황화물에서 반응을 수행하면 이량체 A도 형성된다.
b) 본 발명에 따른 방법
2,3-디메틸아닐린과 디메틸 이황화물 및 t-부틸 아질산염과의 반응을 염화메틸렌 용매를 이용하여 a)에 기술된 방법과 유사하지만, Cu 분말을 촉매로서 추가로 첨가하여 수행하였다. 반응이 균일하게 진행되어 원하는 디메틸티오아니솔 C를 얻었다. GC에 의해서 이량체화 생성물 A 및 B를 확인할 수 없었다.
실시예 22
a) 비교예
촉매가 없는, 2-(4,5-디히드로이소옥사졸-3-일)-3-메틸아닐린과 디메틸 이황화물 및 t-부틸 아질산염의 반응에서, 부산물이 형성되었다. HPLC 면적 퍼센트에 따른 A와 B의 비가 2:1인 혼합물을 얻었다.
b) 본 발명에 따른 방법
a)에 기술한 방법과 유사하지만, Cu 분말의 존재하에서 반응을 수행하였다. 이 경우, 부산물 A를 발견할 수 없었다.
실시예 23
2,3-디메틸티오아니솔의 제조
a) 처음에 t-부틸 아질산염 355 g(3.44 몰) 및 구리 분말 250 g(3.9 몰)을 1250 ㎖의 디메틸 이황화물에 채우고, 2,3-디메틸아닐린 250 g(2.07 몰)의 디메틸 이황화물 1000 ㎖ 중의 용액을 50-52℃에서 적가하였다. 이어서 혼합물을 75-80℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 냉각시키고, 규조토를 통해 흡입 여과하고, 여액을 NaHCO3포화 수용액으로 세척하였다. 생성물의 정제를 위해, 유기상을 증류에 의해 분리하였다. 처음에, 과잉의 디메틸 이황화물을 대기압에서 제거하였다. 1446 g의 디메틸 이황화물(GC에 따른 순도 ＞ 97%)을 회수하였다. 이어서 잔류물을 감압(0.1 mbar)하에서 분별 증류시켰다.
수율: 261.3 g(83%), GC에 따른 순도 97.5%
b) 처음에 t-부틸 아질산염 14.2 g(124 mmol) 및 구리 분말 2.5 g(40 mmol)을 50 ㎖의 디메틸 이황화물에 채우고, 2,3-디메틸아닐린 10 g(81 mmol)의 디메틸 이황화물 50 ㎖ 중의 용액을 50-52℃에서 적가하였다. 이어서 혼합물을 75-80℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. GC 분석에 따르면, 100%의 아닐린이 원하는 2,3-디메틸티오아니솔로 전환되었다.
실시예 24
2-메틸-6-니트로티오아니솔의 제조
처음에 t-부틸 아질산염 226 g(1.97 mmol) 및 구리 분말 100 g을 300 ㎖의 디메틸 이황화물에 채우고, 2-메틸-6-니트로아닐린 200 g(1.32 몰)의 디메틸 이황화물 700 ㎖ 중의 용액을 50-55℃에서 적가하였다. 이어서 혼합물을 75℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 고체를 흡입 여과하고, 용액을 염화메틸렌으로 희석하고 묽은 염산으로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 회전식 증발기를 이용하여 여과 및 농축하였다. 과잉 디메틸 이황화물을 오일 펌프 진공하에서 제거하였다. 이렇게 하여 HPLC에 따른 순도가 87%인 진홍색의 오일 271 g(99%)을 얻었다.
실시예 25
2-메틸-3,4-디메틸티오브로모벤젠의 제조
처음에 t-부틸 아질산염 14.8 g(129 mmol) 및 구리 분말 20 g을 50 ㎖의 디메틸 이황화물에 채우고, 4-브로모-3-메틸-2-메틸티오아닐린 20 g(86 몰)의 디메틸 이황화물 100 ㎖ 중의 용액을 50-55℃에서 적가하였다. 이어서 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 고체를 흡입 여과하고, 용액을 염화메틸렌으로 희석하고 묽은 염산으로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 회전식 증발기를 이용하여 여과 및 농축하였다. 과잉 디메틸 이황화물을 오일 펌프 진공하에서 제거하였다.
이렇게 하여 어두운 색의 오일 19.7 g을 얻었다. 메틸 t-부틸에테르에서 적정하여 생성물을 정제할 수 있다.
수율 9.32 g(41%), m.p.: 70-73℃.
실시예 26
2,3-디메틸-4-메틸티오브로모벤젠의 제조
처음에 t-부틸 아질산염 603 g(5.85 몰) 및 구리 분말 375 g(5.9 몰)을 3000 ㎖의 디메틸 이황화물에 채우고, 4-브로모-2,3-디메틸아닐린 761 g(3.75 몰)을 50-58℃에서 적가하였다. 이어서 혼합물을 75-80℃에서 9 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 냉각시키고, 잔류물을 여과하고, 여액을 NaHCO3포화 수용액으로 세척하였다. 생성물의 정제를 위해, 유기상을 증류에 의해 분리하였다. 처음에, 과잉의 디메틸 이황화물을 대기압하에서 제거하였다. 1870 g의 디메틸 이황화물(GC에 따른 순도 ＞ 97%)을 회수하였다. 이어서 잔류물을 감압(0.1 mbar)하에서 분별 증류시켰다.
수율: 523 g(60%), GC에 따른 순도 99%.
실시예 27
(반응식 4에 따른 반응 순서)
a) 2,3-디메틸티오아니솔의 제조
처음에 t-부틸 아질산염 355 g(3.44 몰) 및 구리 분말 250 g(3.9 몰)을 1250 ㎖의 디메틸 이황화물에 채우고, 2,3-디메틸아닐린 250 g(2.07 몰)의 디메틸 이황화물 1000 ㎖ 중의 용액을 50-52℃에서 적가하였다. 이어서 혼합물을 75-80℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 냉각시키고, 규조토를 통해 흡입 여과하고, 여액을 NaHCO3포화 수용액으로 세척하였다. 생성물의 정제를 위해, 유기상을 증류에 의해 분리하였다. 처음에, 과잉의 디메틸 이황화물을 대기압에서 제거하였다. 1446 g의 디메틸 이황화물(GC에 따른 순도 ＞ 97%)을 회수하였다. 이어서 잔류물을 감압(0.1 mbar)하에서 분별 증류시켰다.
수율: 261.3 g(83%), GC에 따른 순도 97.5%
b) 2,3-디메틸-4-메틸티오브로모벤젠의 제조
처음에 2,3-디메틸티오아니솔 510 g(3.33 몰)을 3 ℓ의 빙초산에 채우고, 브롬 592 g(7.4 몰)의 빙초산 1 ℓ 중의 용액을 실온에서 3 시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응은 약간 발열이었다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 더 교반하였다. 이어서 침전물을 흡입 여과하고 여액을 270 g의 아세트산나트륨과 혼합하고 농축하였다. 잔류물을 2 ℓ의 디클로로메탄에 용해시키고 2 ℓ의 중탄산나트륨 용액으로 두번 및 염화나트륨 용액으로 두번 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켰다.
수율: 615 g(79%), GC에 따른 순도 99.2%
c) 2,3-디메틸-4-메틸술포닐브로모벤젠의 제조
최고 100℃에서(약간의 환류), 30% 농도의 과산화수소 266 g(2.35 몰)을 45 분의 기간에 걸쳐 2,3-디메틸-4-메틸티오브로모벤젠 182 g(0.78 몰) 및 수화텅스텐산나트륨 5.24 g의 빙초산 1 ℓ 중의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 더 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 7.8 ℓ의 얼음물 위에 붓고 30 분 더 교반하였다. 이어서 흰색 잔류물을 흡입 여과하고 물로 세번 세척하였다. 결정을 70℃에서 감압하에 밤새 건조하였다.
수율: 195 g(94%), GC에 따른 순도 100%.
d) 3-브로모-2-메틸-6-메틸술포닐벤즈알드옥심의 제조
나트륨 에톡사이드 272.6 g(3.8 몰)을 0.4 ℓ의 DMF에 녹이고, 2,3-디메틸-4-메틸술포닐브로모벤젠 400 g(1.52 몰) 및 n-부틸 아질산염 214.6 g(1.977 몰)의 DMF 0.8 ℓ 중의 용액을 -20℃ 내지 -15℃에서 첨가하였다. 이어서, 또다른 100 g의 나트륨 에톡사이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃ 내지 -15℃에서 총 5.5 시간 동안 교반하였다.
혼합물을 4 ℓ의 얼음물 및 0.4 ℓ의 빙초산에 붓고 총 4 ℓ의 MtBE로 추출하였다. MtBE상을 1 ℓ의 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 물로 두번 세척하였다. 수성상을 합쳤다. MtBE상을 회전식 증발기를 이용하여 농축하고 건조하였다. 용액을 농축하고잔류물을 오일 펌프를 이용하여 건조하였다.
수율: 331 g(75%)의 황갈색 결정, HPLC에 따른 순도 96.6%.
e) 3-(3-브로모-2-메틸-6-메틸술포닐페닐)-4,5-디히드로이소옥사졸의 제조
60℃에서, 소량의 N-클로로숙신이미드를 3-브로모-2-메틸-6-메틸술포닐벤즈알드옥심 50 g(171 mmol)의 디메틸포름아미드 200 ㎖ 중의 용액에 첨가하였다. 일단 반응이 시작되면, 총 23.3 g(171 mmol)의 N-클로로숙신이미드를 40-50℃에서 정량 투입하였다. HPLC에 따라 반응이 완료될 때까지, 반응 혼합물을 30 분 더 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 얼음물 위에 붓고 고체를 흡입 여과하고, 물로 세번 및 n-펜탄으로 두번 세척하였다. 염화히드로옥삼산을 습한 상태로 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 고체를 250 ㎖의 디클로로메탄에 녹이고, 에틸렌을 용액을 통해 통과시킨다. 에틸렌을 연속적으로 투입하면서, 20.3 g(200 mmol)의 트리에틸아민을 적가하였다. 기상 에틸렌을 더 반복 투입하면서 반응 혼합물을 실온에서 약 72 시간 동안 교반하였다.
후처리를 위해, 반응 혼합물을 물로 세번 세척하고, 용매를 제거하였다. 이렇게 하여 HPLC에 따라 90.6%의 생성물을 함유한 49 g의 갈색 결정을 얻었다. 200 ㎖의 이소프로판올로부터 재결정하여 생성물을 정제할 수 있다.
수율: 31 g(57%)의 흰색 결정, m.p.: 133-136℃, HPLC에 따른 순도 99.5%.
Claims (23)
- 하기 화학식 VI의 중간체를 제조한 후, 이 중간체를 할로겐화 반응, 티오알킬화 반응, 산화 반응 및 아실화 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 이소옥사졸 제조 방법:＜화학식 I＞＜화학식 VI＞상기 식들에서,R1은 수소, C1-C6-알킬이고,R2는 C1-C6-알킬이고,R3, R4, R5는 수소, C1-C6-알킬, 또는 R4및 R5가 함께 결합을 형성하고,R6는 이종 원자 고리이고,n은 0, 1 또는 2이다.
- 제 1 항에 있어서,a) 염기의 존재하에 하기 화학식 II의 니트로-o-메틸페닐 화합물을 유기 아질산염 R-ONO와 반응시켜 하기 화학식 III의 옥심을 얻는 단계,b) 염기의 존재하에 하기 화학식 III의 옥심을 하기 화학식 IV의 알켄과 고리화 반응시켜 하기 화학식 V의 4,5-디히드로이소옥사졸을 얻는 단계,c) 촉매의 존재하에 니트로기를 환원시켜 하기 화학식 VI의 아닐린을 얻는 단계,d) 유기 아질산염 및, 적절하다면, 촉매의 존재하에 하기 화학식 VI의 아닐린을 하기 화학식 VII의 디알킬 이황화물과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 티오에테르를 얻는 단계,e) 하기 화학식 VIII의 티오에테르를 브롬화제로 브롬화하여 하기 화학식 IX의 브로모티오에테르를 얻는 단계,f) 하기 화학식 IX의 브로모티오에테르를 산화제로 산화시켜 하기 화학식 X의 이소옥사졸을 얻는 단계,g) 하기 화학식 (XI)의 화합물 및 일산화탄소 및 촉매의 존재하에 하기 화학식 X의 이소옥사졸을 카르복실화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 얻는 단계중 하나 이상을 포함하는 방법:＜화학식 II＞＜화학식 III＞＜화학식 IV＞＜화학식 V＞＜화학식 VI＞＜화학식 VII＞R2－S－S－R2＜화학식 VIII＞＜화학식 IX＞＜화학식 X＞＜화학식 XI＞R6-OH상기 식들에서, 라디칼 R1내지 R6는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, n은 수 1 또는 2이다.
- 제 2 항에 있어서, 공정 단계 g)에서의 카르복실화 반응을 일산화탄소, 팔라듐 촉매, 적절하다면, 적어도 1 몰당량의 칼륨 염 및, 적절하다면, 적어도 1 몰당량의 하기 화학식 XIII의 삼차 아민의 존재하에서, 100-140℃의 온도 및 1-40 kg/㎠의 압력에서 수행하는 방법:＜화학식 XIII＞N(Ra)3상기 식에서, 라디칼 Ra중 하나는 페닐 또는 나프틸일 수 있고 다른 라디칼 Ra는 C1-C6-알킬이다.
- 제 3 항에 있어서, 5-8 kg/㎠의 압력에서 반응을 수행하는 방법.
- 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 110-130℃에서 반응을 수행하는 방법.
- 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용 촉매가 팔라듐(II) 염인 방법.
- 제 6 항에 있어서, 사용 촉매가 염화 비스(트리페닐포스판)팔라듐(II)인 방법.
- 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용 촉매가 테트라키스트리페닐포스판팔라듐(0)인 방법.
- 제 3 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용하는 칼륨 염이 탄산칼륨이고, 상기 화학식 XIII의 아민(N(Ra)3)을 추가로 사용하는 방법.
- 제 2 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 XI 및 화합물 X을 1 내지 2의 몰비로 사용하는 방법.
- 제 2 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 단계 g)에서, 사용하는 이종 원자 고리 화합물 XI이 하기 화학식 XI.a의 피라졸 유도체인 방법:＜화학식 XI.a＞상기 식에서, R7은 C1-C4-알킬이고 M은 수소 또는 알칼리 금속 원자이다.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,R1이 C1-C4-알킬이고,R2가 C1-C4-알킬이고,R3, R4, R5가 수소 또는 C1-C4-알킬이고,R6이 알킬기 및(또는) 히드록실기로 치환될 수 있는 피라졸-4-일인 방법.
- 하기 화학식 III의 화합물:＜화학식 III＞상기 식에서,R1은 C1-C6-알킬이다.
- 하기 화학식 XII의 화합물:상기 식에서,A는 니트로, 아미노 또는 S-R2기이고,R1은 수소, C1-C6-알킬이고,R2는 C1-C6-알킬이고,R3, R4, R5는 수소, C1-C6-알킬이거나, R4및 R5가 함께 결합을 형성한다.
- 하기 화학식 X의 화합물:＜화학식 X＞상기 식에서,R1은 수소, C1-C6-알킬이고,R2는 C1-C6-알킬이고,R3, R4, R5는 수소, C1-C6-알킬이거나, R4및 R5가 함께 결합을 형성하고,n은 수 0, 1 또는 2이다.
- 제 2 항에 기재한 공정 단계 a)-f) 중 하나 이상을 포함하는, 제 15 항에서 청구한 화합물의 제조 방법.
- 상기 화학식 I 의 화합물을 제조하기 위한, 제 13 항, 제 14 항 또는 제 15 항 중 어느 한 항에서 청구한 화합물의 용도.
- 염기의 존재하에서 하기 화학식 XVI의 화합물을 화학식 R-O-NO(여기서, R은 지방족 또는 방향족 라디칼)의 유기 아질산염과 반응시킨 후, 적절하다면, 하기 화학식 XV에서 옥심기 -CH=NOH를 상응하는 알데히드 -CHO, 니트릴(-CN) 또는 산화니트릴(-CNO)로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 XV의 화합물을 제조하는 방법:＜화학식 XV＞＜화학식 XVI＞상기 식들에서,X는 NO2, S(O)nRy이고,Rx, Ry는 각 경우에 임의의 불활성 라디칼이고,m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,n은 2이다.
- 제 18 항에 있어서, 용매 DMF의 존재하에 -20℃ 아래의 온도에서 반응을 수행하는 방법.
- 촉매의 존재하에서 하기 화학식 XX의 아닐린을 하기 화학식 VII의 디알킬 이황화물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 XIX의 티오에테르를 제조하는 방법:＜화학식 XIX＞＜화학식 XX＞＜화학식 VII＞R2－S－S－R2상기 식에서,Rx는 불활성 라디칼이고,m은 0 내지 5의 수이고,R2는 C1-C6-알킬기이다.
- 제 20 항에 있어서, 사용하는 촉매가 구리 분말 또는 원소 구리인 방법.
- 하기 화학식 XV의 화합물:상기 식에서,X는 S(O)nRy이고,R1은 수소, C1-C6-알킬, 할로겐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오이고,Rx는 불활성 라디칼이고,Ry는 수소, 염소 및 브롬으로 이루어진 군으로부터 선택되고 페닐 고리에서 X기의 파라 위치에 있는 임의의 라디칼이고,m은 1이고,n은 0, 1 또는 2이다.
- 제 18 항 및 제 20 항에 청구된 방법들 중 하나를 이용하여 화합물 IX 또는 X을 제조하는 방법.
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