JP2002529540A

JP2002529540A - イソオキサゾリン−３−イル−アシルベンゼンを製造するための方法および新規中間生成物

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Publication number: JP2002529540A
Application number: JP2000582381A
Authority: JP
Inventors: デイン，ヴォルフガングフォン; ゲブハルト，ジョアイム; ラック，ミヒャエル; ロットマン，レネ; ゴーツ，ノルベルト; カイル，ミヒャエル; ヴィッツシュエル，マトヒアス; ハーゲン，ハルムト; ミシュリッツ，ウルフ; バウマン，エルンスト
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1998-11-12
Filing date: 1999-11-12
Publication date: 2002-09-10
Also published as: AU1651500A

Abstract

(57)【要約】式Ｉのイソオキサゾール：【化１】 [式中、R¹は水素またはC₁〜C₆アルキル、R²は水素またはC₁〜C₆アルキル、R³、R ⁴、R⁵はそれぞれ水素またはC₁〜C₆アルキルであるか、R⁴とR⁵は一緒になって結合を形成し、R⁶は複素環であり、nは0、1または2である]の製造方法であって、式VIの中間体化合物：【化２】 [式中、R¹、R³、R⁴およびR⁵はそれぞれ上で定義したとおり] を製造し、続いてハロゲン化、チオメチル化、酸化およびアシル化を行なって式Ｉの化合物を製造することを含んでなる方法を開示する。本発明はさらに、式Ｉの化合物を製造するための新規中間生成物および該中間生成物を製造するための新規方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、イソオキサゾリン−３−イルアシルベンゼン類の製造方法、新規中
間体およびこれらの中間体の新規製造方法に関する。

【０００２】イソオキサゾリン−３−イルアシルベンゼン類は、作物保護の分野で用いるこ
とができる有用な化合物である。２−アルキル−３−（４，５−ジヒドロイソオ
キサゾール−３−イル）アシルベンゼン類は、例えば、除草活性化合物として、
国際公開第WO98/31681号公報に記載されている。

【０００３】本発明の目的は、国際公開第WO98/31681号公報に記載の３−複素環置換ベンゾ
イル誘導体類を製造するための別法を提供することである。国際公開第WO98/316
81号公報に記載の２−アルキル−３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３
−イル）アシルベンゼン類およびその前駆体（２−アルキル−３−（４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾール−３−イル）ブロモベンゼン誘導体類）の製造方法は、
その合成が幾つもの工程にわたり、そして合成の最初の工程で用いた出発物質に
対するそれぞれの最終生成物の収率が比較的低いため、工業的大規模でのこれら
の化合物の製造にはあまり適していない。

【０００４】本発明者らは、この目的が、所定の中間体化合物を経て合成を行う場合に、国
際公開第WO98/31681号公報に記載の方法に比べて、３−複素環置換ベンゾイル誘
導体の製造に必要な工程数を減らすことによって達成されることを見出した。さ
らに、本発明による方法は、使用した出発物質に対する、式Ｉの最終生成物およ
び中間体の全収率が、国際公開第WO98/31681号公報に記載の方法での収率より高
いという利点を有する。加えて、各工程におけるそれぞれの中間体が良好な収率
で得られる。さらに、幾つかの工程は、コスト効率が良く、中間体化合物の経済
的な製造を可能にするので、これらの化合物の工業的製造に有利である。しかも
、使用する出発物質は、製造が容易で、比較的大量であっても、多数の独立した
供給会社から入手できる基本的な化学薬品であるという点でさらに有利である。
要するに、本発明による方法は、コスト効率が良く、経済的で且つ安全な工業的
規模での式Ｉの除草活性化合物の製造方法を提供するものである。

【０００５】本発明は、式Ｉの化合物：

【化２１】 [式中、 R¹は水素またはC₁〜C₆アルキルであり、 R²は水素またはC₁〜C₆アルキルであり、 R³、R⁴、R⁵はそれぞれ水素またはC₁〜C₆アルキルであるか、R⁴とR⁵は一緒にな
って結合を形成し、 R⁶は複素環であり、 nは0、1または2である] の製造方法を提供し、この方法は、式VIの中間体：

【化２２】 [式中、R¹、R³、R⁴およびR⁵はそれぞれ上で定義したとおりである]を製造するこ
とを含んでなる。

【０００６】後続の反応工程において、式VIの化合物を、対応する３−ブロモ置換化合物（
ブロモベンゼン誘導体）に変換し、フェニル環のアミノ基をS(O)_nR²基、好まし
くはスルホニル基に変換して式Ｘの化合物：

【化２３】を製造する。式Ｘの化合物（３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イ
ル）ブロモベンゼン）は、式Ｉの活性化合物を製造するのに有用な中間体である
。特に、本発明による方法では、化合物Ｉが最終反応工程で良好な収率で得られ
る。化合物Ｉは、例えば、国際公開第WO96/26206号および第WO97/35850号公報に
記載のように作物保護剤、特に除草剤として用いるのに好適である。

【０００７】特に好ましくは、本発明は、式VIの中間体を製造することを含む、R²がC₁〜C₆ アルキルである式Ｉの化合物の製造方法を提供する。

【０００８】同様に特に好ましくは、本発明は、式VIの中間体を製造することを含む、R²が
水素である式Ｉの化合物の製造方法を提供する。

【０００９】同様に、本発明によれば、式Ｉの化合物又はこれに必要な中間体、特に式VI又
はＸの化合物を、下記の工程ａ）〜ｇ）の１つ以上を組み合わせることによって
有利に製造することができるが、ここで、式Ｉの化合物については、工程ａ）〜
ｆ）からなる群のうちの１つの工程が含まれていなければならない：ａ）式IIのニトロ-o-メチルフェニル化合物：

【化２４】 [式中、基R¹は上で定義したとおりである]と有機亜硝酸エステルR-ONOとを塩基
の作用下で反応させることにより、式IIIのオキシム：

【化２５】 [式中、基R¹は上で定義したとおりである]を製造する工程；ｂ）式IIIのオキシムを式IVのアルケン：

【化２６】 [式中、R³〜R⁵は請求項１で定義したとおりである]を用いて塩基の存在下に環化
することにより、式Ｖのイソオキサゾール：

【化２７】 [式中、R¹、R³〜R⁵はそれぞれ請求項１で定義したとおりである]を製造する工程
；ｃ）式Ｖのイソオキサゾールのニトロ基を触媒の存在下で還元することにより
、式VIのアニリン：

【化２８】 [式中、R¹、R³〜R⁵はそれぞれ請求項１で定義したとおりである]を製造する工程
；ｄ）式VIのアニリンと式VIIのジアルキルジスルフィド：

【化２９】とを有機亜硝酸エステルの存在下で反応させることにより、式VIIIのチオエーテ
ル：

【化３０】 [式中、R¹〜R⁵はそれぞれ請求項１で定義したとおりである]を製造する工程；ｅ）式VIIIのチオエーテルを臭素化剤で臭素化することにより、式IXのブロモ
チオエーテル：

【化３１】 [式中、R¹〜R⁵はそれぞれ請求項１で定義したとおりである]を製造する工程；ｆ）式IXのブロモチオエーテルを酸化剤で酸化することにより、式Ｘのイソオ
キサゾール：

【化３２】 [式中、nは1または2の数である]を製造する工程；ｇ）場合により、式Ｘのイソオキサゾリンと式R⁶-OHの化合物(XI)とを、一酸
化炭素と触媒と塩基の存在下で反応させることにより、式Ｉの化合物を製造する
工程。

【００１０】本発明による化合物Ｘの製造方法は、工程ａ）〜ｆ）のうちの１つ以上を原則
的に含み、また化合物Ｉの場合には、工程ａ）〜ｇ）のうちの１つ以上を含むが
、工程ａ）〜ｆ）からなる群からの１工程が含まれていなければならない。工程
ａ）又はｄ）のいずれか１つ、そうでなければ工程ａ）とｄ）の両方を含む反応
順序が好ましい。

【００１１】いずれの場合においても、C₁〜C₆アルキルおよびC₁〜C₄アルキルはそれぞれ１
〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基、例えば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペ
ンチル又はｎ−ヘキシルなどである。これはC₁〜C₆アルコキシ基にも同様に当て
はまる。

【００１２】 R¹、R²は好ましくはアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プ
ロピル又はｎ−ブチル基である。

【００１３】 R³、R⁴およびR⁵は好ましくは水素である。R⁴およびR⁵はまた、一緒になって結
合を表し、その結果として、対応するイソオキサゾール誘導体が生じる。この場
合、R³は水素であることが好ましい。

【００１４】 R⁶の定義において、「複素環」は１、２又は３個の酸素、硫黄又は窒素原子を
有する飽和、不飽和又は部分的に不飽和の複素環である。2個の窒素原子を有す
る複素環が好ましい。特に、R⁶は国際公開第WO98/31681号公報により詳細に記載
されているピラゾール基である。好ましくは、それは、所定の反応条件下で化学
的に不活性な基でさらに置換されていてもよい、４位で結合されたピラゾールで
ある。そのような好適なピラゾールの置換基は例えば下記の群である：ヒドロキ
シル、オキソ、スルホニルオキシ、C₁〜C₆アルキル又はC₁〜C₆アルコキシ、特に
１位のC₁〜C₄アルキル。好ましくは、R⁶は基１−アルキル−５−ヒドロキシピラ
ゾール−４−イル、特に１−メチル−５−ヒドロキシピラゾール−４−イル；１
−エチル−５−ヒドロキシピラゾール−４−イルである。

【００１５】本発明による方法は、式Ｉの下記の化合物を製造するのに特に好適である：１−メチル−４−（３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−
２−メチル−４−メチル−スルホニルベンゾイル）−５−ヒドロキシピラゾール
、１−エチル−４−（３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−
２−メチル−４−メチル−スルホニルベンゾイル）−５−ヒドロキシピラゾール
、１−メチル−４−（３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−
２−エチル−４−メチル−スルホニルベンゾイル）−５−ヒドロキシピラゾール
、１−メチル−４−（３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−
２−プロピル−４−メチル−スルホニルベンゾイル）−５−ヒドロキシピラゾー
ル、１−メチル−４−（３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−
２−ブチル−４−メチル−スルホニルベンゾイル）−５−ヒドロキシピラゾール
。

【００１６】好ましい式VIの中間体は下記の化合物である：２−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）アニリン、２−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３−メチルアニリン
、２−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３−エチルアニリン
、２−（イソオキサゾール−３−イル）アニリン、２−（イソオキサゾール−３−イル）−３−メチルアニリン、２−（イソオキサゾール−３−イル）−３−エチルアニリン。

【００１７】本発明による方法は、下記の式Ｘの中間体を製造するのに特に好適である：３−（３−ブロム−２−メチル−６−メチルスルホニルフェニル）−４，５−
ジヒドロイソオキサゾール、３−（３−クロロ−２−メチル−６−メチルスルホニルフェニル）−４，５−
ジヒドロイソオキサゾール、３−（３−ブロム−６−メチルスルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロイソ
オキサゾール、３−（３−ブロム−２−エチル−６−メチルスルホニルフェニル）−４，５−
ジヒドロイソオキサゾール、３−（３−ブロム−２−イソプロピル−６−メチルスルホニルフェニル）−４
，５−ジヒドロイソオキサゾール、３−（３−ブロム−２−メチル−６−エチルスルホニルフェニル）−４，５−
ジヒドロイソオキサゾール、３−（３−ブロム−２−メチル−６−プロピルスルホニルフェニル）−４，５
−ジヒドロイソオキサゾール、３−（３−ブロム−２−メチル−６−ブチルスルホニルフェニル）−４，５−
ジヒドロイソオキサゾール、３−（３−ブロム−２−メチル−６−ペンチルスルホニルフェニル）−４，５
−ジヒドロイソオキサゾール、３−（３−ブロム−２−メチル−６−ヘキシルスルホニルフェニル）−４，５
−ジヒドロイソオキサゾール。

【００１８】化合物Ｘの製造までの可能な反応順序を下記スキームに要約する：

【化３３】以下、個々の反応工程をより詳細に説明する。

【００１９】１．工程ａ）

【化３４】この反応は、例えば、下記条件下に行なう。すなわち、用いる溶媒は２極性非
プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキ
ルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（NMP）、好ましくは、ジメチルホルム
アミド（DMF）又はNMPである。温度は-60℃〜室温、好ましくは-50℃〜-20℃、
特に好ましくは-35〜-25℃である。溶媒系の十分に低い融点を達成するには、溶
媒混合物、例えばTHFとの混合物、を使用することもできる。用いる有機亜硝酸
エステルR-ONOは、亜硝酸アルキル（R=アルキル）、好ましくは亜硝酸ｎ−ブチ
ル又は亜硝酸（イソ）アミルである。好適な塩基はMOアルキル、MOH、RMgX（M=
アルカリ金属）；好ましくはカリウムメトキシド（KOMe）、ナトリウムメトキシ
ド（NaOMe）又はカリウムｔ−ブトキシド（KOtブトキシド）である。ナトリウム
塩基を用いる場合は、適宜に、1〜10モル％のアミルアルコールを添加してもよ
い。化学量論比は、例えば、下記のとおりである：１〜４当量の塩基、１〜２当
量のR-ONO；好ましくは1.5〜2.5当量の塩基および１〜1.3当量のR-ONO；特に好
ましくは１〜２当量の塩基および１〜1.3当量のR-ONOである。

【００２０】添加は、例えば、下記の手順に従って行なう：ａ）ニトロ−ｏ−キシレンおよ
び亜硝酸エステルを最初に入れ、塩基を計量添加する。ｂ）固体塩基の計量添加
を避けるため、塩基を最初にDMF中に入れることができ、ニトロ−ｏ−キシレン
／亜硝酸ブチルを同時に添加することができる。塩基を添加するための計量速度
は比較的ゆっくりであり、その結果、必要な冷却を最小限にすることができる。
後処理は下記の方法の１つにより行なう：ａ）水又は鉱酸／水混合物（例えば、
塩酸／水）中で混合物を攪拌することによる生成物の沈殿、ｂ）十分量の水を反
応混合物に添加することによる生成物の沈殿。生成物は、0〜110℃、好ましくは
室温にてトルエンで抽出することによって精製する。

【００２１】２．工程ｂ）

【化３５】この反応は、例えば、下記の中間体を経て行われる。すなわち、オキシムIII
を活性化ヒドロキサム酸誘導体（例えば、塩素化剤を用いる塩素化により、ヒド
ロキサム酸の塩化物）に変換し、活性化ヒドロキサム酸誘導体をニトリル酸化物
に変換し（例えば、塩基の存在下でヒドロキサム酸塩化物をニトリル酸化物に変
換し）、続いてアルケンIVをニトリル酸化物に付加環化する。

【００２２】この反応は、式Ｖのイソオキサゾール誘導体の新規製造方法である。驚くべき
ことに、この方法ではイソオキサゾリン類がきわめて高収率で得られる。さらに
、ほんの少しの副生物しか形成されず、それらはさらに、比較的容易に除去する
ことができる。そのため、工業的規模において最終生成物を簡単に単離・精製す
ることができ、その結果イソオキサゾリン類を高純度且つ低コストで製造できる
。これまでは、イソオキサゾリン類は不十分な収率でしかベンズアルドキシム類
の反応から得られなかったので、イソオキサゾリン類の公知の製造方法の使用は
不利であった。さらに、先行技術から知られている方法は、溶解性が乏しく環境
に好ましくない副生物を形成させるアルカリ金属次亜ハロゲン酸塩含有溶液をた
びたび使用する。本発明による方法はアルカリ金属次亜ハロゲン酸塩含有溶液の
使用を必要としない点に特徴があり、すなわち、本方法はアルカリ金属次亜ハロ
ゲン酸塩を本質的に使用しない。

【００２３】イソオキサゾリン類は、例えば、下記の方法によって製造できる。最初に、ヒ
ドロキサム酸塩化物を形成し、これを第２工程で、適宜に過圧下に、塩基の計量
添加を行ないながら、アルケンを用いて環化する。これらの個々の工程は「ワン
ポット反応」として有利に組み合わせることもできる。そのためには、両方の部
分工程が進行するような溶媒、例えば、酢酸エチルなどのカルボン酸エステル、
クロロベンゼン又はアセトニトリルを用いる。

【００２４】 DMF中でＮ−クロロスクシンイミドを用いるヒドロキサム酸塩化物の製造は、
文献から公知である（Liuら, J. Org. Chem. 1980, 45: 3916-3918）。しかしな
がら、ｏ−ニトロベンズアルドキシム類の塩素化によるヒドロキサム酸塩化物へ
の変換は低収率しか与えないことも述べられている（Chiang, J. Org. Chem. 19
71, 36: 2146-2155）。塩化ベンザルの形成は副反応として期待されるべきもの
である。驚くべきことに、本発明者らは、上記の方法に従って、所望のヒドロキ
サム酸塩化物を優れた収率で製造できる条件を見出した。特に有利なのは安価な
塩素の使用である。

【００２５】この反応は、例えば、下記の条件下で行われる。溶媒は１，２−ジクロロエタ
ン又は塩化メチレンなどのハロアルカン類；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼ
ン、ニトロベンゼン又はキシレンなどの芳香族化合物；極性非プロトン性溶媒、
例えば、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、−アセトアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドン、ジメチルプロピレン尿素、テトラメチル尿素、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール又はイソプロパノールな
どのアルコール類；酢酸又はプロピオン酸などのカルボン酸類；酢酸エチルなど
のカルボン酸エステル類である。次の溶媒を用いるのが好ましい：酢酸、メタノ
ール、エタノール、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン又はクロロベンゼン
又は酢酸エチル。反応は-40℃〜100℃、好ましくは-10〜40℃又は0〜30℃で行な
い、同様に30〜60℃、特に30〜50℃の範囲の温度で行なうことも好ましい。好適
なハロゲン化剤はＮ−クロロスクシンイミド、元素状の塩素、好ましくは塩素で
ある。化学量論比は、例えば、ハロゲン化剤が１〜３当量、好ましくは１〜1.5
当量である。計量添加は、塩素の場合はガスを溶液に通すことによって行ない、
Ｎ−クロロスクシンイミド（NCS）の場合は固体として、適宜に好適な溶媒を用
いて、添加することによって行なう。

【００２６】後処理は、例えば、下記スキームに従って行なう。すなわち、ａ）精製を行な
うことなく溶液を次の工程に用いる；ｂ）溶媒の留去による溶媒交換；ｃ）水の
添加および好適な溶媒を用いるヒドロキサム酸塩化物の抽出。

【００２７】塩基の添加により、ヒドロキサム酸塩化物をニトリル酸化物に変換する。これ
らの化合物は不安定なので、ニトリル酸化物の安定化およびそれらの所望の生成
物への変換を可能にする条件を見つけることが、達成しなければならなかった目
的である。驚くべきことに、この目的は下記の反応条件を選択することによって
達成できる。すなわち、用いる溶媒は、１，２−ジクロロエタン又は塩化メチレ
ンなどのハロアルカン類；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼ
ン又はキシレンなどの芳香族化合物；極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−
ジアルキルホルムアミド類、−アセトアミド類、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチ
ルプロピレン尿素；テトラメチル尿素、アセトニトリル、プロピオニトリル；酢
酸エチルなどのカルボン酸エステル類である。１，２−ジクロロエタン、塩化メ
チレン、トルエン、キシレン、酢酸エチル又はクロロベンゼンを用いるのが好ま
しい。

【００２８】反応温度は0℃〜100℃、好ましくは0〜50℃又は0〜30℃である。

【００２９】用いる塩基は第３級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジ
ン又はＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンなどの環状アミン）、ピリジン、アンモニ
ア、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）、アルカ
リ金属重炭酸塩（例えば、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム）、アルカ
リ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸カルシウム）、アルカリ金属水酸化物（例えば
、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）である。トリエチルアミン、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム又は水酸化ナトリウムを用いるのが好ましい。

【００３０】化学量論比は、例えば、塩基１〜３当量、好ましくは１〜1.5当量、同様に好
ましくは２〜３当量；アルケン１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。計量
添加は、アルケンの過圧下で、塩基をゆっくりと添加することによって行なう。
反応は大気圧〜10atm、好ましくは０〜６atmの大気圧下で行なう。

【００３１】３．工程ｃ）

【化３６】この反応はイソオキサゾリンの存在下でのニトロ基の新規な化学選択的水素化
であり、該反応はこれまで知られていなかった。驚くべきことに、イソオキサゾ
リンのN-O結合は所定の反応条件下では開裂されないことが見出された。芳香族
ニトロ化合物のアニリンへの接触水素化は前々から知られていた（Houben Weyl,
第IV/1c巻, p. 506 ffを参照）。一方、イソオキサゾリン類のN-O結合は、例え
ば、触媒としてラネーニッケル（Curranら, Synthesis 1986, 312-315）又はパ
ラジウム（Auricchioら, Tetrahedron, 43 (1987), 3983-3986）を用いる接触水
素化によって開裂され得ることも知られていた。

【００３２】この反応は、例えば、下記の条件下に行う。すなわち、好適な溶媒はベンゼン
、トルエン、キシレンなどの芳香族化合物；極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ
，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類、−アセトアミド類、Ｎ−メチルピロリドン、
ジメチルプロピレン尿素）；テトラメチル尿素、酢酸エチルなどのカルボン酸エ
ステル類、ジエチルエーテル又はメチルｔ−ブチルエーテルなどのエーテル類、
テトラヒドロフラン又はジオキサンなどの環状エーテル類；メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール又はｎ−ブタノールなどのアルコー
ル類、酢酸又はプロピオン酸などのカルボン酸類である。次の溶媒を用いるのが
好ましい：酢酸エチル、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール又はジメ
チルホルムアミド；特にメタノール又はジメチルホルムアミドである。反応は-2
0℃〜100℃、好ましくは0〜50℃、特に好ましくは0〜30℃で行なう。同様に、反
応を30〜40℃の範囲の温度で行なうことも好ましい。使用する触媒は、活性炭担
体に対し0.1〜15重量％の含量を有する、活性炭上に担持された白金又はパラジ
ウム触媒である。パラジウム触媒を用いる場合、より良好な選択性を達成するた
めに、この触媒を硫黄又はセレンでドープしてもよい。0.5〜10重量％の白金（P
t）又はパラジウム（Pd）含量を有する白金／活性炭又はパラジウム／活性炭を
用いるのが好ましい。

【００３３】反応物の化学量論比は、例えば、下記のとおりである：ニトロ化合物に対して
、白金又はパラジウム0.001〜１重量％、好ましくは白金0.01〜１重量％、同様
に好ましくはパラジウム0.01〜１重量％。水素の計量添加は、大気圧〜50atm、
好ましくは大気圧〜20atm、特に好ましくは大気圧〜10atmにて、連続的に又はバ
ッチ式で、好ましくはバッチ式で行なう。

【００３４】反応混合物の後処理を行なうために、濾過によって触媒を除去する。適宜に、
触媒を再利用できる。溶媒を留去する。後続の工程での反応のために、生成物を
さらに精製することなく直接使用することができる。必要ならば、生成物をさら
に精製することもできる。生成物は、例えば、下記スキームに従って精製する：
必要にならば、アニリン類の精製は、希鉱酸（例えば、塩酸水溶液又は希硫酸）
中に残留物を取り上げ、好適な有機抽出溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン
又は塩化ロチレンなどのハロアルカン類、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン
又はキシレンなどの芳香族化合物、ジエチルエーテル又はメチルｔ−ブチルエー
テルなどのエーテル類、酢酸エチルなどのカルボン酸エステル類）によって抽出
し、塩基を用いて再び遊離させることによって行なうことができる。

【００３５】４．工程ｄ）

【化３７】この反応は、下記の条件下でR²=C₁〜C₆アルキルである式VIIIの化合物につい
て行なう。好適な溶媒は、例えば、１，２−ジクロロエタン又は塩化メチレンな
どのハロアルカン類、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンな
どの芳香属化合物、又は溶媒としての過剰のジアルキルジスルフィドである。溶
媒として過剰のジアルキルジスルフィドを用いるのが好ましい。反応温度は40℃
〜150℃、好ましくは50〜100℃、特に好ましくは60〜90℃である。同様に、反応
は45〜75℃の範囲、特に55〜65℃の範囲の温度で良好に行われる。使用する試薬
は、例えば、亜硝酸アルキルなどの有機亜硝酸エステル（R-ONO）、好ましくは
亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸（イソ）アミル又は亜硝酸ｔ−ブチルである。ここで
、Rは、化学的に不活性であり、且つ実際の反応に影響の無い任意の有機基であ
り得る。Rは、例えば、C₁〜C₆アルキル又はC₂〜C₆アルケニル基である。

【００３６】化合物の反応物中での化学量論比は、例えば、下記のとおりである：亜硝酸ア
ルキル１〜３当量、好ましくは亜硝酸アルキルの１〜１．５当量、特に好ましく
は亜硝酸アルキルの１〜１．３当量である。好適な触媒は：銅粉、例えば、ター
ニング（turnings）、ワイヤー、顆粒、弾丸（shot）、棒（rods）などの異なる
形態の元素銅；銅（I）塩（例えば、塩化銅（I）、臭化銅（I）又はヨウ化銅（I
））、銅（II）塩、又は元素ヨウ素、特に好ましくは銅粉、同様に特に好ましく
は銅塩である。反応を溶媒中で行う場合、ジアルキルジスルフィドの１〜３当量
、好ましくは１〜２当量を用いる。好ましい実施形態では、過剰のジアルキルジ
スルフィドを溶媒として用い、次いで、それを蒸留によって回収する。生成物は
さらに精製することなく、さらなる変換に用いることができる。必要ならば、生
成物を、蒸留又は好適な溶媒（例えば、ジイソプロピルエーテルなど）を用いた
結晶化によって予め精製することもできる。

【００３７】通常は、ジアルキルジスルフィド、有機亜硝酸エステル及び触媒は最初に入れ
、式VIで示される化合物及びさらなるジアルキルジスルフィドを計量添加する。
しかしながら、式VIで示される化合物、ジアルキルジスルフィド及び触媒を最初
に入れ、有機亜硝酸エステルを計量添加することもできる。

【００３８】Ｒ^２＝水素である式VIIIで示される化合物は、文献公知の方法、例えば、水性
媒質中、亜硝酸エステルによって、又は水性／有機媒質中、有機亜硝酸エステル
（R-ONO）によって式VIで示される化合物をジアゾ化し、そのジアゾニウム塩を
金属硫化物（特に硫化ナトリウムなどのアルカリ金属硫化物）と反応させること
によって、同様に得られる。ジアゾニウム塩を、例えば、エチルキサントゲン酸
カリウムなどのキサントゲン酸塩と反応させ、次いで形成されたアリールキサン
トゲン酸塩を加水分解してＲ^２＝水素である化合物VIIIを得ることもできる。こ
の目的に好適なのは、とりわけ、アンモニア、水酸化ナトリウム又は水酸化カリ
ウム、特に水酸化カリウムのエタノール溶液である（Houben-Weyl, 第９巻, p.1
2, 第４版）。

【００３９】５．工程ｅ）

【化３８】臭素化は、国際公開第WO98/31676号記載の方法と同様に行う。使用する溶媒は
酢酸が有利である。

【００４０】６．工程ｆ）

【化３９】酸化は、国際公開第WO98/31676号記載の方法と同様に行う（８頁３２行〜１１
頁２５行を参照されたい）。

【００４１】７．工程ｇ）適当ならば、次に行う式Xで示される化合物の式Iで示される化合物への変換は
、一酸化炭素並びに好適な触媒及び塩基の存在下にＲ^６−ＯＨ（XI）を添加する
ことによって行う。Ｒ^６が、置換されていてもよいピラゾール又はピラゾリン環
ならば、反応は、例えばＰｄ（Ｏ）触媒又は塩化ビス−トリフェニルホスフィン
−パラジウム（II）などのパラジウム含有触媒を用いて行うのが好ましい。

【００４２】この方法を、Ｒ^６＝複素環であるピラゾール（XI.a）である場合の例を用いて
下記により詳細に説明する。しかしながら、原則として、最初に定義したような
他の複素環化合物を用いることもできる。

【００４３】この方法は、一酸化炭素、パラジウム触媒、適当ならば、少なくとも１モル当
量のカリウム塩及び、適当ならば、少なくとも１モル当量の式XIII：Ｎ（Ｒ_ａ）_３ XIII （式中、基Ｒ_ａの１つはフェニル又はナフチルを示し、他の基Ｒ_ａはC₁〜C₆アル
キルを示す）で示される第３級アミンの存在下、１００〜１４０℃の温度で、１〜４０ｋｇ／
ｃｍ^２の圧力下で、式XI.a：

【化４０】（式中、Ｒ^７はC₁〜C₆アルキルであり、Ｍは水素又はアルカリ金属原子、好まし
くはナトリウム又はカリウムである）で示されるヒドロキシピラゾールと、式X：

【化４１】（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５は上記定義のとおりである）で示されるブロムベンゼンとを反応させることによって行う。

【００４４】この方法の好ましい実施形態では、５−ヒドロキシピラゾール XI.a及びブロ
ムベンゼン誘導体 Xを、１〜２のモル比で用いる。

【００４５】好ましくは、用いる５−ヒドロキシピラゾール XI.aは、Ｒ^７がC₁〜C₆アルキ
ル、特にメチル又はエチルの化合物である。

【００４６】出発物質として用いる式XI.aで示される５−ヒドロキシピラゾール（又はピラ
ゾリノン）は既知であり、それ自身公知の方法によって製造できる（欧州特許公
開第A 240 001号公報、国際公開第WO96/26206号公報及びJ. Prakt. Chem. 315 (
1973), p. 382を参照されたい）。

【００４７】一般に、５−ヒドロキシピラゾール XI.aはブロムベンゼン誘導体 Xに対して
等モル量又は過剰で用いる。経済的理由から、５−ヒドロキシピラゾールが大過
剰となるのを避けることが得策である。本発明による反応条件下に、化学量論的
反応は、過剰の５−ヒドロキシピラゾールを用いた場合と同じ収率を与える。欧
州特許公開第A 344 775号公報に記載された方法についての全ての実施例で、大
過剰の５−ヒドロキシピラゾールを用いていることから、これは驚くべきことで
ある。本発明による方法では、ブロムベンゼンに対する５−ヒドロキシピラゾー
ルのモル比は、１〜２、特に１．０〜１．２に設定するのが好ましい。

【００４８】１４０℃を超えると分解が起き、１００℃より低いと反応が停止してしまう。
従って、一般には、１００〜１４０℃、好ましくは１１０〜１３０℃の温度範囲
で反応を行う。

【００４９】反応は通常、反応温度又は反応時間などの反応条件に悪影響を及ぼさず、又、
収量の損失をもたらさない、高くても４０ｋｇ／ｃｍ^２まで、好ましくは２０ｋ
ｇ／ｃｍ^２まで、あるいは１０ｋｇ／ｃｍ^２までの圧力で行う。反応圧力は少な
くとも３ｋｇ／ｃｍ^２、特に、少なくとも５ｋｇ／ｃｍ^２が好ましい。例示的な
圧力範囲は：１〜４０ｋｇ／ｃｍ^２、５〜２０ｋｇ／ｃｍ^２又は１０〜２０ｋｇ
／ｃｍ^２、特に３〜１０、そして特に好ましくは５〜８ｋｇ／ｃｍ^２である。

【００５０】この圧力の低減は、用いる圧力容器に関する安全要求事項を減らすことができ
るので、工業的規模の製造方法に特に有利である。すなわち、コストのかかる高
圧容器の使用を不要にすることができる。

【００５１】選択された作業条件下では、触媒として使用されるパラジウム化合物の殆どが
元素パラジウムとして得られ、それらは濾過によって簡単に反応混合物から除去
できる。それ故、技術的観点から複雑であり、高いコストを伴う、次の処理のた
めのパラジウム含有反応溶液の濃縮及び残渣の任意の焼却を、実質的に不要にで
きる。このことから、再利用コストが低減される。沈降パラジウムの寸法は１〜
１０μｍ、特に１〜４μｍである。喪失原価では（at lost costs）、再利用コ
ストはパラジウム濃度に依存しているので、濾過によって除去されたパラジウム
は対応するパラジウム化合物（例えば、塩化パラジウムなど）にすることできる
。

【００５２】工程ｇ）での反応のために好適な溶媒は、ベンゾニトリル及びアセトニトリル
などのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラC₁〜
C₄アルキル尿素類又はＮ−メチルピロリドンなどのアミド類、そして好ましくは
テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテルなどのなどのエーテル類である
。特に好ましい溶媒は１，４−ジオキサン及びジメトキシエタンなどのエーテル
類である。

【００５３】好適な触媒は、パラジウムが酸化状態０の金属パラジウムで、適当ならば、担
体上に存在し、そして好ましくはパラジウム（II）塩であるパラジウム配位子錯
体である。パラジウム（II）塩及び金属パラジウムとの反応は、錯体配位子の存
在下に行うのが好ましい。

【００５４】好適なパラジウム（0）配位子錯体は、例えば、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムである。

【００５５】金属パラジウムは、不活性担体（例えば、活性炭、シリカ、アルミナ、硫酸バ
リウム又は炭酸カルシウムなど）上に蒸着（deposited）されているのが好まし
い。反応は錯体配位子（例えば、トリフェニルホスフィンなど）の存在下に行う
のが好ましい。

【００５６】好適なパラジウム（II）塩は、例えば、酢酸パラジウム及び塩化パラジウムで
ある。反応は錯体配位子（例えば、トリフェニルホスフィンなど）の存在下に行
うのが好ましい。

【００５７】パラジウム配位子錯体の好適な錯体配位子、又は、その存在下に金属パラジウ
ム又はパラジウム（II）塩との反応を行うのが好ましい錯体配位子は、その構造
が下記式によって示される第３級ホスフィン類である：

【化４２】（式中、ｎは１〜４であり、基Ｒ^８〜Ｒ^１４はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール−
Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル又は、好ましくはアリールである）。アリールは、例えば、
ナフチル及び置換されていてもよいフェニル（例えば、２−トリルなど）、特に
置換されていないフェニルである。

【００５８】錯体パラジウム塩は、商業的に入手可能なパラジウム塩（塩化パラジウム又は
酢酸パラジウム）、及び対応するホスフィン類（例えば、トリフェニルホスフィ
ン又は１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンなど）からそれ自身公知の
方法で製造できる。多くの錯体パラジウム塩は、商業的に入手することもできる
。好ましいパラジウム塩は、塩化［（Ｒ）（＋）−２，２’−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］パラジウム（II）、酢酸ビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（II）及び、特に、塩化ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）である。

【００５９】パラジウム触媒は、通常０．０５〜５モル％、好ましくは１〜３モル％の濃度
で用いられる。

【００６０】この方法に好適な式XIIIで示されるアミン類Ｎ（Ｒ_ａ）_３は、例えば、Ｎ−メ
チルピペリジン、エチルジイソプロピルアミン、１，８−ビスジメチルアミノナ
フタレン又は、特に、トリエチルアミン及びトリメチルアミンなどの第３級アミ
ン類である。

【００６１】好適なカリウム塩は、例えば、リン酸カリウム、青酸カリウム及び、特に、炭
酸カリウムである。カリウム塩の水分含量は低いのが有利である。従って、炭酸
カリウムは、通常、使用の前に少なくとも１５０℃で乾燥した。

【００６２】使用するカリウム塩量は、少なくとも１モル当量が有利である。そうしないと
、反応がよりゆっくり進行し、及び／又は中間のフリース転位が完結まで進まず
、Ｏ−アシル化ピラゾール誘導体を生じる。各場合において、ブロムベンゼンII
Iに対して、２〜４モル当量、特に２モル当量のカリウム塩を用いるのが好まし
い。

【００６３】カリウム塩に加えて、反応混合物は、基Ｒ_ａのうちの１つがフェニル又はナフ
チルであり、他の基Ｒ_ａがＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、式XIIIで示されるアミン
Ｎ（Ｒ_ａ）_３と混合する。ブロムベンゼンXに対して、１〜４モル当量、特に２
モル当量のアミンXIIIを用いるのが好ましい。

【００６４】後処理のために、反応溶液を通常水に入れる。反応を１，４−ジオキサンなど
の水混和性溶媒中で行う場合には、適当ならば減圧下で、予め反応混合物から溶
媒の幾らか又は全部を除去することが有利である。存在するどんな固体成分をも
アルカリ性反応混合物水溶液から除去し、次いで、鉱酸（例えば、塩酸又は硫酸
など）によって酸性化することにより、pHを２．０〜４．５、好ましくは２．５
〜４．５、特に好ましくは３．５に調整し、価値ある生成物の事実上完全な沈殿
を得る。特に、イソオキサゾリン基は加水分解されやすい。この基を有するベン
ゾイルピラゾールの製造方法においては、２より低いpHを避けることが有利であ
る。

【００６５】工程ｇ）のアシル化のために、下記工程条件を選択することが好ましい：溶媒
：ジオキサン又はジオキサンとアセトニトリルの混合物。温度：１１０〜１３０
℃。圧力：５〜８ｋｇ／ｃｍ^２、好ましくは約６ｋｇ／ｃｍ^２。触媒：塩化パラ
ジウム（II）。複素環ヒドロキシル化合物（例えば、５−ヒドロキシピラゾール
など）のブロムベンゼン誘導体に対するモル比：１〜２、特に好ましくは１．０
〜１．２。

【００６６】スキーム１に示した合成経路のかわりに、式Xで示される化合物は、下記スキ
ーム２又は３に従って製造することもできる。

【００６７】スキーム２は、例として、３−［３−ブロム−２−メチル−６−（メチルスル
ホニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾールの合成を用いた、式X
で示されるタイプのブロムベンゼン誘導体の可能な合成経路を示す。個々の工程
は通例の標準方法と同様に行うことができる。

【化４３】

【００６８】スキーム３は、さらに、式Xで示されるタイプのブロムベンゼン誘導体の可能
な合成経路を示す。

【化４４】

【００６９】式VIで示される化合物の臭素化は、アニリン類の直接臭素化と同様に行う。使
用する試薬がテトラブチルアンモニウムトリブロマイドの場合には、幾つかの場
合にパラ位でのアミノ官能基の選択的モノ臭素化が達成できる（Berthelotら, S
ynth. Commun. 16 (1986), 1641）。しかしながら、そのような臭素化の一般的
な問題はポリ臭素化生成物の形成である（Bull. Chem. Soc. Jpn. 61 (1988), 5
97-599）。例えば、化合物VIとテトラブチルアンモニウムトリブロマイドとの反
応が、塩基として炭酸カルシウムを用いて、水及びメタノールの混合物中で行わ
れる場合、約２５％のジ臭素化副生物を含む生成物の混合物が得られる。存在す
る置換基に、選択された反応条件下では、それらの酸化還元特性が不安定（labi
le）であると考えられる、イソオキサゾール及び／又はイソオキサゾリン基が含
まれる場合に、生成物混合物の分離は特に重要である。

【００７０】本発明者らは、より高度に臭素化された副生物の形成を伴わずに、良好な収率
で所望の生成物XIVの製造を可能にする条件を見出した。本発明の反応条件によ
れば、好ましい試薬はテトラブチルアンモニウムトリブロマイドである。使用す
る溶媒は、１，２−ジクロロエタン又は塩化メチレンなどのハロアルカン類、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール
類、アセトニトリルなどの脂肪族ニトリル類であり、好ましくはアセトニトリル
である。好ましい塩基は炭酸カリウムである。次いで、臭素化された中間体XIV
は、本発明に従って、種々の経路によってイソオキサゾール−３−イルブロムベ
ンゼンXに変換できる。化合物XIVから化合物IX又は化合物IXから化合物Xを製造
する工程は、すでに上述した工程によって製造できる。

【００７１】しかしながら、また、最初にアニリン類を塩化スルホニル類 X.cに変換するこ
ともできる（Houben-Weyl, 第IX巻, p.579-580を参照されたい）。これらは、例
えば、亜硫酸ナトリウムを用い、スルフィン酸の段階を経る、塩化スルホニル類
の還元（Houben-Weyl, 第IX巻, p.306-307を参照されたい）及び続くアルキル化
（Houben-Weyl, 第IX巻, p.231-233）によってアルキルスルホン類に変換できる
。この２工程は、「ワンポット反応」で有利に組み合わせることができる。この
合成の利点は、アルキルスルホニル基を導入するために都合の良い試薬の利用で
ある。

【００７２】本発明による方法の工程ａ）で用いられる置換トルエンのオキシム化の工程は
、トルエン誘導体をベンズアルドキシム類に変換するための新規且つ有利な工程
である。原則的には、この工程は式XV：

【化４５】（式中、基の定義は下記のとおりである： XはＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲｙであり、Ｒｘは任意の不活性基であり；Ｒｙは任意の不活性基であり；ｍは０、１、２、３又は４であり、ｎは０、１又は２である。）で示されるベンズアルドキシム類を製造するのに好適である。

【００７３】Ｒｘ、Ｒｙは、同一又は異なり、選択された反応条件下で化学的に不活性な任
意の有機基である。Ｒｘについて挙げられる例は：ハロゲン（例えば、塩素、臭
素又はヨウ素など）；カルボキシル；カルボキサミド；Ｎ−アルキルカルボキサ
ミド類及びＮ，Ｎ−ジアルキル−カルボキサミド類；フェニル；Ｃ_１〜Ｃ_６アル
キル（例えば、メチル、エチルなど）；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６アル
キルチオ又は他の基である。ｍ＞１のときは、Ｒｘは各場合において同一又は異
なっていてもよい。ＲｘはＲ^１と同じ意味を有することが好ましく、オキシム基
−ＣＨ＝ＮＯＨのオルト位に位置することが好ましい。特に、ｍが２であり、置
換基Ｒｘの１つがＲ^１と同一の意味を有し、他の置換基Ｒｘが、好ましくはオキ
シム基のメタ位に位置するハロゲン原子である。ＲｙはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例
えば、メチル、エチル、プロピル）であることが好ましい。

【００７４】好ましい化合物XVは、Xが基ＳＯ_２−Ｒｙであり、ｍが２である化合物である
。この場合、基Ｒｘの１つはハロゲン（例えば、臭素又は塩素）であり、オキシ
ム基のメタ位に位置することが好ましい。第２の基ＲｘはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（
例えば、メチル、エチル）であり、オキシム基のオルト位に位置することが好ま
しい。

【００７５】本発明によれば、式XVI：

【化４６】（式中、置換基はそれぞれ上記定義のとおりである）で示される化合物（ｏ−ニトロトルエン又はｏ−アルキルスルホニルトルエン）
を、すでに定義した式Ｒ−Ｏ−ＮＯで示される有機亜硝酸エステルと、塩基の作
用下に反応させる。

【００７６】ｏ−ニトロトルエンのニトロソ化は、文献に記載されている（Lapworth, J. C
hem. Soc. 79 (1901), 1265）。しかしながら、この初期の研究でさえ、二量化
副生物について言及されている。後の研究は、類似の反応条件での二量化生成物
の製造を記載しているに過ぎない（Dasら, J. Med. Chem. 13 (1970), 979）。
ｏ−ニトロトルエンを用いる、文献に記載された実験の反復は、少量の２−ニト
ロベンズアルドキシムが確かに形成されることを示す。

【００７７】記載されている条件を３−ニトロ−ｏ−キシレンに適用すると、二量体 XVIII
がもっぱら得られる。

【化４７】

【００７８】類似の条件下で進行するマイケル付加についても、３−ニトロ−ｏ−キシレン
によって進行しないことが文献に記載されている（Li, Thottathil, Murphy, Te
trahedrom Lett. 36 (1994), 6591）。従って、先の記載によれば、ベンズアル
ドキシム類が６−置換２−ニトロトルエン類から優れた収率で製造できることは
予想外なことである。さらに、驚くべきことに、アルキルスルホン酸エステル（
X＝ＳＯ_２Ｒｙ）も、類似条件下、オルト位のメチル基でオキシム化できること
を我々は見出した。本発明の方法によって製造される化合物は、作物保護剤（国
際公開第WO98/31681号公報）のための活性化合物を製造するための重要な中間体
である。

【００７９】反応は下記の条件下で行うのが好ましい：用いる溶媒は：両性非プロトン性溶
媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトア
ミド類、Ｎ−メチルピロリドン）、好ましくは：ＤＭＦ、ＮＭＰである。温度は
−６０℃〜室温；好ましくは−５０〜−２０℃；特に好ましくは−３５〜−２５
℃である。溶媒系の十分に低い融点を達成するには、溶媒混合物（例えば、ＴＨ
Ｆとの、など）を用いることもできる。好ましい亜硝酸エステル類又は亜硝酸ア
ルキル類は、亜硝酸ｎ−ブチル及び亜硝酸（イソ）アミルである。好適な塩基は
：（Ｍ＝アルカリ金属）：ＭＯアルキル、ＭＯＨ、ＲＭｇＸ；好ましくはＫＯＭ
ｅ、ＮａＯＭｅ、カリウムｔ−ブトキシドである。ナトリウム塩基を用いる場合
は、１〜１０モル％のアミルアルコールを添加するのが好ましい。化学量論量は
下記のとおりである：塩基が１〜４当量、Ｒ−ＯＮＯが１〜２当量；好ましくは
：塩基が１．５〜２．５当量、Ｒ−ＯＮＯ（すなわち、有機亜硝酸エステル）が
１〜１．３当量、同様に塩基が１〜２当量、Ｒ−ＯＮＯが１〜１．３当量が好ま
しい。計量添加の順序は：ａ）式XVIで示される化合物及び亜硝酸エステルを最
初に入れ、そこへ塩基を計量添加する。ｂ）固体塩基を計量添加することを避け
るために、塩基を最初にＤＭＦ中に入れることができ、式XVIで示される化合物
／亜硝酸エステルを同時に添加することができる。必要な冷却を減らすために長
時間かけて塩基を計量添加することが有利である。

【００８０】後処理は、例えば、下記のように行う：ａ）水／酸（例えば、水／塩酸）中に
混合物を攪拌することによる沈殿。ｂ）十分量の水／酸の添加による沈殿。好適
な酸は、硫酸、塩酸又はリン酸などの鉱酸、あるいは酢酸などのカルボン酸であ
る。生成物の精製：０〜１１０℃、好ましくは室温で、トルエンによる抽出によ
る。

【００８１】反応を温度を上昇させて（−１０〜０℃）行い、次いで、混合物を室温で攪拌
する場合には、後処理によってベンゾニトリル類が直接得られる。さらに、酸性
触媒及び脂肪族アルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド水溶液）の存在下に、式
XVで示されるベンズアルドキシムからアルデヒド官能基を遊離させることができ
る。好適な溶媒は、水を添加した又は添加していない、１，２−ジクロロエタン
又は塩化メチレンなどのハロアルカン類、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン
、ニトロベンゼン又はキシレンなどの芳香族類、極性非プロトン性溶媒類（例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類、−アセトアミド類、Ｎ−メチルピロリ
ドン、ジメチルプロピレン尿素；テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、プロピオニトリル又はアセトン）である。特に有利なのは、アセト
ン水溶液（水１〜２０％）、ジオキサン／水混合物、及びテトラヒドロフラン／
水混合物である。反応は室温から溶媒の還流温度、好ましくは３０〜７０℃で行
う。好適な酸は、塩酸水溶液、硫酸又はリン酸などの鉱酸、Amberlyst 15又はDo
wex 50 W x 8などの酸性イオン交換体である。

【００８２】式XVで示される化合物の場合、次いで、オキシム基−ＣＨ＝ＮＯＨを対応する
アルデヒド（−ＣＨＯ）あるいは対応するニトリル（−ＣＮ）に変換することが
できる。これらの化合物は、式Iで示される活性化合物を製造するための重要な
合成基礎的要素である（国際公開第WO98/31681号公報を参照されたい）。

【００８３】本発明の方法の工程ｄ）で用いるチオアルキル化工程は、アニリン誘導体をチ
オエーテル誘導体に変換する（アニリン誘導体のチオアルキル化）新規で有利な
工程である。原則的に、この工程は一般に、触媒の存在下に、式XX：

【化４８】で示されるアニリンと式VII：Ｒ^２−Ｓ−Ｓ−Ｒ^２ VII で示されるジアルキルジスルフィドとを反応させることを含む、式XIX：

【化４９】（式中、Ｒｘは任意の不活性基であり、ｍは０〜５であり、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_６−
アルキル基である）で示されるチオエーテルの製造に好適である。好ましい触媒は銅粉、特に７０μ
ｍ未満の粒子サイズを有する銅粉、又は別の形態（例えば、ターニング、ワイヤ
ー、顆粒、弾丸又は棒など）の元素銅である。銅（I）塩（例えば、塩化銅（I）
、臭化銅（I）又はヨウ化銅（I））、銅（II）塩、又は元素ヨウ素を用いること
もできる。銅粉を用いることが特に好ましい。

【００８４】式XIX及びXXで示される化合物では、Ｒｘは、式VIIで示される化合物との反応
の間、選択された反応条件下では化学的に不活性な任意の基である。すなわち、
好適な基Ｒｘは、例えば、下記の基である：Ｒ^６の定義の最初に述べたような、
水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロ
アルコキシ、アルキルチオ又は複素環基。好適な複素環基は、特に、イソオキサ
ゾリン類、イソオキサゾール類、チアゾリン類、チアゾール類、オキサゾール類
及びピラゾール類よりなる群に由来の非置換又はアルキル置換５員複素環状の飽
和環、部分飽和環又は芳香環である。式XIX及びXXで示される化合物は、１個以
上、好ましくは１、２又は３個の置換基Ｒｘを有することができ、それらは同一
でも異なっていてもよい。

【００８５】Ｒｘは好ましくはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル）である。ｍは好ましくは１又は２である。ｍが１のときは、Ｒｘは基−Ｓ−
Ｒ^２（化合物XIXの場合）又はアミノ基（化合物XXの場合）のオルト又はメタ位
に位置するのが好ましい。ｍが２のときは、第２の基Ｒｘは基−Ｓ−Ｒ^２又はア
ミノ基のオルト及びメタ位に位置するのが好ましい。

【００８６】式XIXで示されるチオエーテル類は、化学工業における活性化合物の製造（例
えば、作物保護剤の製造（例えば、国際公開第WO96/11906号公報；国際公開第WO
98/31676号公報）又は薬物の製造）のための有用な中間体である。しばしば用い
られるアルキルチオ官能基の導入工程は、ハロゲン置換である（欧州特許第0 71
1 754号公報）。しかしながら、そこに記載されている工程は、強力な電子吸引
基によって置換されている芳香族類に限られるという欠点を有する。さらに、製
造には、しばしば高い温度を必要とする。これらの反応条件下では、他の敏感な
官能基が化学的に改変され、その精製が複雑で高いコストを伴い、そしてある場
合にはもはや不純物を全く除去できない複雑な反応混合物が生じる。加えて、好
適な前駆物質は必ずしも商業的に入手できない。

【００８７】アニリン類からアリールアルキルスルフィド類を製造する方法は知られている
が、これらの方法は重大な欠点を有している。例えば、ザンドマイヤー反応は等
モル量のアルキルチオール酸銅の使用を必要とする（Baleja, Synth. Commun. 1 4 (1984), 215-218）。得られる収率は典型的には２０〜６０％の範囲にすぎな
い。

【００８８】報告されている別の方法は、過剰のジアルキルスルフィド中での芳香族アミン
類と亜硝酸アルキル類との反応である（Giamら, J. Chem. Soc., Chem. Commun.
1980, 756-757）。ここで、幾つかの場合に、かなりの程度で副反応が生じ、低
収率をもたらすため、生成物の精製に高い費用がかかるという問題がある。さら
に、反応を不活性希釈物で行う場合、誘導工程後に、制御することが困難な非常
に激しい反応が起こることが観察されており、工業的使用ができない。

【００８９】本発明の目的は、チオエーテル類の別の製造方法を提供することである。

【００９０】本発明者らは、アニリン類から芳香族アルキルチオエーテル類を有利に製造す
ることを可能にする、本発明の製造方法によってこの目的が達成されることを見
出した。この方法を用いることにより、環境上および経済的に有利な態様を考慮
に入れた、簡単で、コスト効率が良く、効率的な製造を行うことができる。

【００９１】本発明によれば、触媒、好ましくは元素銅の存在下、上記の反応スキームに従
って、アニリンはジアルキルスルフィド及び有機亜硝酸エステルＲ−ＯＮＯと反
応させる。比較実験は、本発明の条件を用いることにより、触媒を用いない場合
よりも、かなり良好な収率が得られ、副生物の形成が少ないことを示す。さらに
、この反応は制御し易く、工業的に採用できる。

【００９２】反応は、下記により詳細に記載されている反応条件を用いて行う：好適な溶媒
は、１，２−ジクロロエタン又は塩化メチレンなどのハロアルカン類、ベンゼン
、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンなどの芳香族類である。あるいは
、溶媒として、過剰のジアルキルジスルフィド自身を用いることもできる。この
変法は特に有利である。反応は４０℃〜１５０℃、好ましくは６０〜１００℃、
特に７０〜９０℃で行う。４５〜７０℃の温度範囲、特に５５〜６５℃の範囲で
反応を行うことも有利である。反応において、亜硝酸Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル試薬
を添加することは有利である。この点で、好適な試薬は、例えば、亜硝酸ｎ−ブ
チル、亜硝酸（イソ）アミル又は亜硝酸ｔ−ブチルである。この場合の化学量論
量は、例えば、亜硝酸アルキル１〜３当量、好ましくは亜硝酸アルキル１〜１．
５当量、特に好ましくは亜硝酸アルキル１〜１．３当量である。好適な触媒は銅
粉又は別の形態の元素銅、銅（I）塩（例えば、塩化銅（I）、臭化銅（I）又は
ヨウ化銅（I））、銅（II）塩、又は元素ヨウ素であり、好ましくは銅粉又は別
の形態の元素銅であり；銅塩類は同様に好ましい。反応は、例えば、下記の化学
量論比を用いて行う：反応を溶媒中で行う場合：ジアルキルジスルフィド１〜３
当量、好ましくは１〜２当量。反応を追加的な溶媒を使用せずに行う場合、すな
わちジアルキルジスルフィドを溶媒として使用する場合：過剰のジアルキルジス
ルフィド又はジアルキルジスルフィド類の混合物を使用し、そしてそれはその後
の蒸留によって回収できる。生成物は、例えば蒸留又は結晶化（例えば、ジイソ
プロピルエーテルからの結晶化）によって精製する。

【００９３】さらに、本発明は、上記の置換トルエンXVIのオキシム化工程（工程ａ）を参
照されたい）を用い、及び／又は上記アニリン誘導体XXのチオアルキル化工程（
工程ｄ）を参照されたい）を用いる、化合物Xの製造方法を提供する。下記の反
応スキーム４には、Ｒ^１＝ＣＨ_３、Ｒ^２＝ＣＨ_３、Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｒ^５＝Ｈである
化合物Xの例を用いた好適な製造方法が記載されている。原則的に、この工程は
基Ｒ^１〜Ｒ^５が上記定義のとおりである化合物Xの製造にも好適である。

【００９４】

【化５０】本発明は下記の実施例でより詳細に説明される。実施例1〜9は工程a)〜g)に関
する。実施例10〜26は出発材料もしくは中間体の製造、または対応する比較例に
関する。実施例27はスキーム4に示した化合物Xを製造するための反応手順に関す
る。

【００９５】実施例1 2-メチル-6-ニトロベンズアルドキシムの製造(工程a)−変法A) 750mLのジメチルホルムアミド中に274g(2.6mol)の亜硝酸n-ブチル(純度97%)お
よび300g(2.0mol)の3-ニトロ-o-キシレン(純度97%)を含む溶液を冷却して−55℃
〜60℃とし、750mLのジメチルホルムアミド中に522g(4.56mol)のカリウムt-ブト
キシドを含む溶液をこの温度で2.5時間かけて滴下して添加する。溶液の色調は
黄色から深赤色に変わり、粘性が高くなる。反応はHPLCでモニターする。後処理
するために(work-up)、まず300mLの水を添加し、次いで、約300mLの氷酢酸をpH
が5〜6になるまで添加する。この添加の間、温度は−10℃まで上昇し、黄色の懸
濁液が形成される。次いで反応混合物を6kgの氷水中に注ぎ、生じた残査を吸引
ろ過して取り、5Lの水で洗浄し、乾燥キャビネット中で30℃で一晩乾燥させる。

【００９６】これにより339gのライトベージュ色の粗生成物が得られ、それを約3Lのトルエ
ン中に80℃〜90℃で2時間かけて懸濁することにより不純物が除去される。冷却
後、その生成物を吸引ろ過し、乾燥する。これにより、276gの2-ニトロ-6-メチ
ルベンズアルドキシムが得られる。収率：77%、融点：190〜192℃、純度(HPLCによる)：98%実施例2 2-メチル-6-ニトロベンズアルドキシムの製造(工程a)−変法B) まず1200mLの無水DMFを4Lの反応フラスコに入れておき、−40℃に冷却する。
この温度で、336.5g(4.56mol)のカリウムメトキシド(95%)を攪拌しつつ添加して
懸濁する。次いで、300g(1.92mol)の3-ニトロ-o-キシレン(97%)および274g(2.52
mol)の亜硝酸n-ブチル(95%)の混合物を、−40℃で7時間かけて滴下で添加する(
その混合物が適切に冷却されていれば、この添加の時間は随意に短縮しうる。延
長については調べていない。温度を−35℃〜−45℃の間で変えることにこの反応
は耐えうる)。HPLCによって、出発材料が完全に転化されたことをチェックする
。次いで、300mLの水と300mLの氷酢酸の混合物に、反応の排出物を−5℃〜0℃で
攪拌しつつ添加する。次いでその反応混合物を6kgの氷水中に注ぎ、固形物をろ
過して分離し(これは問題なく行われ、流動抵抗(flow resistance)は測定してい
ない)、各回500mLの水で2回洗浄する(注意：粗生成物は強い臭いがある)。粗生
成物(HPLC:96面積%)を、その湿潤固形物を800mLのトルエン中に1.5時間懸濁して
精製する。固形物をろ過して取り(これは問題なく行われ、流動抵抗は測定して
いない)、真空乾燥キャビネット中で50℃で乾燥する。収率：306g(HPLC:生成物の99.4%面積%；E/Z 混合物)、これは理論値の85%に相当
する。

【００９７】実施例3 3-(2-メチル-6-ニトロフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの製造(工程b)) a) 60℃にて、30mLのアセトニトリル中に3.71g(28mmol)のN-クロロスクシン
イミドを含む溶液の少量を、50mLのアセトニトリル中に5g(28mmol)の2-メチル-6
-ニトロベンズアルドキシムを含む溶液へ添加する。反応を開始させた後、残り
の溶液を40℃〜50℃でゆっくり滴下して添加する。HPLCで確認して反応が完了す
るまでさらに20分間反応混合物を攪拌する。この結果得られる橙色の溶液を注意
深く濃縮する。残査を50mLのトルエンに約1.5時間かけて懸濁し、溶液をスクシ
ンイミドから分離する。ろ液は依然として橙赤色を呈する。その溶液をミニオー
トクレーブ中に入れ、30barのエチレン圧をかける。5時間かけて、50mLの水に4.
7gの重炭酸ナトリウムを含む液を測って入れ、その混合物をエチレン圧30barで
さらに5時間攪拌する。後処理のために、相を分離し、トルエン相をNaHCO_３溶液
で２回、水で1回洗浄し、乾燥して濃縮する。収率：4.9% (86%)の茶褐色の結晶、融点：100〜150℃ 1H-NMR (CDCl_３):δ=8.00(d, 1H)；7.57(d, 1H); 7.49(t,1H); 4.60(t,2H); 3.3
2(t,2H); 2.41(s, 3H)

【００９８】 b) 100gの2-メチル-6-ニトロベンズアルドキシムを750mLの氷酢酸中に溶解し
、次いで塩素を2時間導入する。過剰の塩素を窒素で取り除く。次いで氷酢酸を
蒸発させて除去し、残査を1000mLのトルエン中に懸濁する。その反応混合物をオ
ートクレーブ中に入れ、6barのエチレン圧をかける。1時間かけて300mLのトルエ
ン中の55.6gのトリエチルアミン(1当量)を計量添加し、その混合物をエチレン圧
6barで室温で10時間攪拌する。その反応混合物を飽和のNaHCO_３水溶液で1回、水
で1回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮する
。収率：96.3g(理論値の87%)。

【００９９】実施例4 2-(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-3-メチルアニリンの製造(工程c)) a) 水素化オートクレーブを、1.2Lの酢酸エチル中に117g(0.57mol)の3-(2-メ
チル-6-ニトロフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾールを含む溶液および炭素
上に白金を5重量%含んでいる触媒11.7gで満たす。次いでそのオートクレーブに
窒素を2回流す。その後水素化を25℃〜30℃で行い、20barの水素圧で48時間強く
攪拌する。反応の排出物をシリカゲルを通過させて吸引ろ過で取り、溶媒は減圧
下で取り除く。これにより、メチルt-ブチルエーテルおよび水中にとられ、1Mの
塩酸で抽出された94gの茶褐色の固体が得られる。水相のpHを10〜11に調整し、
塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒
を取り除く。収率：87g(87%)の橙色固体、融点：86〜88℃、HPLCでの純度97%。

【０１００】この生成物はさらにメチルt-ブチルエーテルで還流しつつ攪拌することによっ
て精製することができる：融点：90〜91℃、HPLCでの純度100%。

【０１０１】 b) 5.5mLのメタノール中に1000g(4.85mol)の3-(2-メチル-6-ニトロフェニル)
-4,5-ジヒドロイソオキサゾールを含む溶液および炭素上にパナジウムを10重量%
含む触媒の4..6gを水素化オートクレーブに添加する。次いでそのオートクレー
ブに窒素を2回流す。次いで混合物を25℃〜30℃で水素圧を2.5barとして強く攪
拌しつつ17時間水素化する。その反応の排出物をシリカゲルを通して吸引ろ過し
て取り、溶媒は減圧下で蒸発させて取り除く。これにより781.7gの明茶褐色の固
体が得られる。収率：781.7g(85%)(HPLCでの含有率93%)。

【０１０２】実施例5 3-(2-メチル-6-メチルチオフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの製造(工
程d)−変法A) 19.5g(170mmol)の亜硝酸t-ブチルおよび20gの銅粉末をまず30mLのジメチルジ
スルフィド中に添加し、100mLのジメチルジスルフィド中に20g(114mmol)の2-(4,
5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-3-メチルアニリンを含む溶液を50℃〜55
℃で滴下して添加する。次いでその混合物を60℃で1.5時間攪拌する。後処理の
ために固形物を吸引ろ過して除き、ろ液を塩化メチレンで希釈し、希塩酸で抽出
する。有機相を飽和NaHCO_３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾
燥剤はろ過して除去しろ液を濃縮する。過剰のジメチルジスルフィドはオイルポ
ンプ真空装置で除去する。

【０１０３】これにより23.4g(99%)の時間が経てば固化する暗色の油が得られる。含有率は
HPLCでは100%である。この生成物はさらにメチルt-ブチルエーテル中で攪拌する
ことにより精製することができる。融点：66〜67℃。

【０１０４】3-(2-メチル-6-メチルチオフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの製造(工
程d)−変法B) 40g(0.22mol)の2-(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-3-メチルアニリン
および1.5gの銅粉末をまず300mLのジメチルジスルフィド中に添加し、26.1gの亜
硝酸n-ブチル(0.23mol)を55℃〜66℃で滴下して添加する。混合物を60℃で1.5時
間攪拌する。後処理のために、高温混合物を活性炭を通してろ過し、次いで希塩
酸および水で洗浄し、次いで減圧下で濃縮する。これにより44.5g(88%)の時間が
経てば固化する暗色の油が得られる。含有率はHPLCでは95%である。この生成物
はさらにメチルt-ブチルエーテルと磨砕することにより精製することができる。

【０１０５】3-(2-メチル-6-メチルチオフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの製造(工
程d)−変法C) 25g(0.14mol)の2-(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-3-メチルアニリン
および0.2gの塩化銅(II)をまず200mLのジメチルスルフィド中に添加し、16.1g(0
.15mol)の亜硝酸n-ブチルを55℃〜62℃で滴下して添加する。次いでその混合物
を60℃で0.5時間攪拌する。後処理のために、希塩酸および水で洗浄し、次いで
減圧下で濃縮する。これにより26.3g(91%)の時間が経てば固化する暗色の油が得
られる。含有率はHPLCでは96%である。この生成物はさらにメチルt-ブチルエー
テルと磨砕することにより精製することができる。

【０１０６】3-(2-メチル-6-メチルチオフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの製造(工
程d)−変法D) 40g(0.22mol)の2-(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-3-メチルアニリン
および0.44gの塩化銅(I)をまず300mLのジメチルスルフィド中に添加し、26.1g(0
.23mol)の亜硝酸n-ブチルを55℃〜66℃で滴下して添加する。次いでその混合物
を60℃で1.5時間攪拌する。後処理のために、その混合物を希塩酸および水で洗
浄し、次いで減圧下で濃縮する。これにより38.7g(85%)の時間が経てば固化する
暗色の油が得られる。含有率はHPLCでは94%である。この生成物はさらにメチルt
-ブチルエーテルと磨砕することにより精製することができる。

【０１０７】実施例6 3-(3-ブロモ-2-メチル-6-メチルチオフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール
の製造(工程e) 0℃で10g(48mmol)の3-(2-メチル-6-メチルチオフェニル)-4,5-ジヒドロイソオ
キサゾールを少量ずつ120mLの濃硫酸に添加し、混合物を約30分間攪拌する。3.7
g(23mmol)の臭素を滴下して添加し、その混合物を0℃で2.5時間攪拌する。次い
で約45分かけて混合物を室温まで加温する。均一な溶液が形成される。後処理の
ためには、反応混合物を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで3回抽出する。有機相を
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。これに
より11.4gの粗生成物が得られ、それ以上精製することなく次のステップに用い
る。

【０１０８】実施例7 3-(3-ブロモ-2-メチル-6-メチルスルホニルフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサ
ゾールの製造(工程f) 最高でも45℃の温度で、11.3g(100ミリモル)の30%濃度の過酸化水素を、11.4g
(40ミリモル)の3-(3-ブロモ-2-メチル-6-メチルチオフェニル)-4,5-ジヒドロイ
ソオキサゾールおよび400mgのタングステン酸ナトリウム水和物を100mLの氷酢酸
中に含む溶液に滴下して添加する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。後処理の
ためには、混合物を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機相を亜硫酸ナト
リウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。収率：9.6g。
精製のためには、その生成物を65mLのイソプロパノールから再結晶させることが
できる。収率：7.7g(2ステップ以上で50%)、融点：137−139℃。

【０１０９】実施例8 1-メチル-4-(3-(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-4-メチルス
ルホニルベンゾイル)-5-ヒドロキシピラゾールの製造(工程g−変法A) 3.5Lのオートクレーブに、2.2Lの1,4-ジオキサン、100g(0.315モル)の3-(3-ブ
ロモ-2-メチル-6-メチルスルホニルフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール、
30.82g(0.315モル)の1-メチル-5-ヒドロキシピラゾール、87g(0.63モル)の炭酸
カリウム、63.5g(0.63モル)のトリエチルアミン、および11.2g(0.016モル)のビ
ス(トリフェニルホスフィン)−二塩化パラジウムを添加した。そのオートクレー
ブを窒素で2回洗い、一酸化炭素圧10kg/cm^２を適用し、混合物を攪拌しつつ130
℃に加温した。一酸化炭素圧を20kg/cm^２に上げ、混合物を130℃で24時間攪拌し
た。次いで混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水中にとった。pH11の水相をジク
ロロメタンで抽出した。有機相は廃棄する。18%濃度の塩酸を用いて水相をpH4に
調整した。沈殿をろ過して取り、水で3回洗い、減圧下40℃で乾燥した。これに
より85gの生成物が得られる。ろ液をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去すると、さらに12.7gの生成物
が得られる。収率 97.7g(85.6%)、融点：215−219℃、^１H−NMR(CDCl_３)：δ＝2.38(s); 3
.23(s); 3.41(bs); 3.74(s); 4.61(t); 7.37(s); 7.64(d); 8.16(d)。

【０１１０】実施例9 1-メチル-4-(3-(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-4-メチルス
ルホニルベンゾイル)-5-ヒドロキシピラゾールの製造(工程g−変法B) 3.5Lのオートクレーブに、2Lの1,4-ジオキサン、250g(0.77モル)の3-(3-ブロ
モ-2-メチル-6-メチルスルホニルフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール、77
g(0.77モル)の1-メチル-5-ヒドロキシピラゾール、269g(1.93モル)の炭酸カリウ
ム、197g(1.93モル)のトリエチルアミン、1.39g(0.0077モル)の塩化パラジウム(
II)および4.12g(0.0154モル)のトリフェニルホスフィンを添加した。そのオート
クレーブを窒素で2回洗い、混合物を攪拌しつつ130℃に加温し、一酸化炭素圧6k
g/cm^２を適用した。一酸化炭素の連続的な添加により、一酸化炭素圧を6kg/cm^２に一定に維持し、混合物を130℃で36時間攪拌した。次いで、混合物を1Lの脱塩
水と混合し、沈殿したパラジウムをブルーバンドフィルター(孔径2〜3μ)を通し
てろ過して取り、水で洗った。次いでジオキサン、トリエチルアミン、およびい
くらかの水分を1ステップで蒸発させて除いた(150mbarもしくは大気圧)。20%濃
度の硫酸を用いて水相をpH2.5に調整し、5℃で12時間、pHを再調整しつつ攪拌し
た。沈殿をろ過して取り、水で3回洗い、減圧下70℃で乾燥した。これにより227
gの生成物が得られた(計算上100%)。収率 227g(81%)、融点：215−219℃、^１H−NMR(CDCl_３)：δ＝2.38(s); 3.23(
s); 3.41(bs); 3.74(s); 4.61(t); 7.37(s); 7.64(d); 8.16(d)。フィルター上のパラジウムの回収率：85−98% ろ過して取ったパラジウム（乾燥品）の元素分析：Pd 48%、O 22%、C 11%、H
1.3%、P 0.2%、S 0.2%、Br <0.5%、Cl <0.5%、N <0.5%。

【０１１１】実施例10 4-ブロモ-2-(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-3-メチルアニリンの製造 400mLのアセトニトリル中に30g(170ミリモル)の2-(4,5-ジヒドロイソオキサゾ
ール-3-イル)-3-メチルアニリンを溶解し、94g(0.68モル)の炭酸カリウムを添加
する。次いで84g(174ミリモル)のテトラブチルアンモニウムトリブロミドを少量
ずつ、<30℃の温度で強く攪拌しつつ添加する。後処理のためには、その固形物
を吸引ろ過し、ろ液を塩化メチレンで希釈し、水で抽出する。溶媒を除去し、残
留物を再度メチルt-ブチルエーテル中にとり、水で2回洗う。有機相を乾燥して
濃縮する。収率 20.4g(47%)の茶褐色の固体、融点：126−130℃、HPLCでの純度97%。

【０１１２】実施例11 4-ブロモ-2-(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-3-メチルベンゼンスルホ
ニルクロリドの製造 15℃で、50mLの氷酢酸中に9g(35ミリモル)の4-ブロモ-2-(4,5-ジヒドロイソオ
キサゾール-3-イル)-3-メチルアニリンを含む溶液を、15mLの濃塩酸に添加する
。5℃〜10℃で、10mLの水中に2.44g(35ミリモル)の亜硝酸ナトリウムを含む溶液
を滴下して添加し、その混合物を5℃で1時間攪拌する。次いで室温でこの溶液を
、100mLの氷酢酸中に47g(0.74モル)の二酸化イオウを含む溶液および5mLの水に2
.23g(13ミリモル)の塩化銅(II)を含む溶液の混合物に、滴下して添加する。この
反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで300mLの氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽
出する。有機相を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。収率 11.8g(99%)、HPLCでの純度96%。

【０１１３】下記の実施例では、化学式XV(工程a)のベンズアルドキシムの製造法をより詳
細に記載する：実施例12 2-メチル-6-ニトロベンズアルドキシムの製造(変法A) 750mLのジメチルホルムアミド中に274g(2.6モル)の亜硝酸n-ブチル(純度97%)
および300g(2.0モル)の3-ニトロ-o-キシレン(純度97%)を含む溶液を−55℃〜−6
0℃に冷却して、750mLのジメチルホルムアミド中に522g(4.56モル)のカリウムt-
ブトキシドを含む溶液をこの温度で2.5時間かけて滴下して添加する。溶液の色
調は黄色から深赤色に変わり、コンシステンシーが粘性になる。反応はHPLCでモ
ニターする。後処理のためには、まず300mLの水を添加し、次いで約300mLの氷酢
酸をpHが5−6となるまで添加する。この添加の間に、温度は−10℃へと上昇し、
黄色の懸濁液が形成される。次いでこの反応混合物を6kgの氷水中に注ぎ、形成
されてくる残留物を吸引ろ過して取り、5Lの水で洗い、乾燥キャビネット内で30
℃で一晩乾燥する。これにより、339gのライトベージュ色の粗製生成物が得られ
、それを約3Lのトルエン中に80℃〜90℃で2時間懸濁することにより不純物から
遊離される。冷却後、その生成物を吸引ろ過して取り、乾燥する。これにより27
6gの2-ニトロ-6-メチルベンズアルドキシムが得られる。収率：77%、融点：190−192℃、純度(HPLCによる)：98%。

【０１１４】実施例13 2-メチル-6-ニトロベンズアルドキシムの製造(変法B) 4Lの反応フラスコ中にまず1200mLの無水DMFを入れておき、−40℃に冷却する
。この温度で336.5g(4.56モル)のカリウムメトキシド(95%)を攪拌しつつ添加し
懸濁する。次いで300g(1.92モル)の3-ニトロ-o-キシレン(97%)および274g(2.52
モル)の亜硝酸n-ブチル(95%)の混合物を、−40℃で7時間かけて滴下して添加す
る(もしこの混合物が適切に冷却されている場合、この添加の所要時間は随意に
短縮できる)。HPLCにより出発材料が完全に転換されたことを調べる。次いで−5
℃〜0℃で、反応の排出物を300mLの水および300mLの氷酢酸の混合物に攪拌しつ
つ添加する。さらに反応混合物を6kgの氷水中に注ぎ、固形物をろ過して取り、1
回500mLの水で2回洗う。

【０１１５】粗製生成物(HPLC:96面積%)は、この湿潤な固形物を800mLのトルエン中に1.5時
間懸濁することにより精製する。固形物をろ過して取り、真空乾燥キャビネット
内で50℃で乾燥する。収率：306g(HPLC:生成物の99.4面積%；E/Z混合物)、理論値の85%に相当する。

【０１１６】実施例14 2-クロロ-6-ニトロベンズアルドキシムの製造 50mLのジメチルホルムアミド中に4.1g(40ミリモル)の亜硝酸n-ブチル(純度97%
)および5g(29ミリモル)の2-クロロ-6-ニトロトルエンを含む溶液を−55℃〜−60
℃に冷却し、30mLのジメチルホルムアミド中に3.3g(29.5ミリモル)のカリウムt-
ブトキシドを含む溶液をこの温度で20分かけて滴下して添加する。反応はHPLCで
モニターする。後処理のためには、まず水を添加し、次いでpHを氷酢酸を用いて
5−6に調整する。生成物を酢酸エチルで抽出することにより単離する。これによ
り、5.7gの2-クロロ-6-ニトロベンズアルドキシムが得られる。^１H NMR(CDCl_３)
：δ＝8.00(d, 1H); 7.84(s, 1H); 7.76(d, 1H); 7.52(t, 1H)。

【０１１７】実施例15 3-クロロ-2-メチル-6-メチルスルホニルベンズアルドキシムの製造 100mLのジメチルホルムアミド中に12.7g(119ミリモル)の亜硝酸n-ブチル(純度
97%)および20g(92ミリモル)の2,3-ジメチル-4-メチルスルホニルクロロベンゼン
を含む溶液を−55℃〜−60℃に冷却し、70mLのジメチルホルムアミド中に16.8g(
147ミリモル)のカリウムt-ブトキシドを含む溶液をこの温度で30分間かけて滴下
して添加する。反応はHPLCでモニターする。後処理のためには、まず50mLの水を
添加し、次いでpHを約30mLの氷酢酸を用いて5−6に調整する。次いで反応混合物
を0.7kgの氷水中に注ぎ、水相を塩化メチレンで抽出する。有機相を重炭酸ナト
リウム溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮する。これにより、18.4g
のライトベージュ色の粗製生成物が得られ、それは約30mLのトルエンから再結晶
させることにより精製する。収率：6.15g(27%)の白色結晶、融点：164−168℃、純度(HPLCによる)：100%。

【０１１８】実施例16 3-ブロモ-2-メチル-6-メチルスルホニルベンズアルドキシムの製造 50mLのジメチルホルムアミド中に2.1g(20ミリモル)の亜硝酸n-ブチル(純度97%
)および4g(15ミリモル)の2,3-ジメチル-4-メチルスルホニルブロモベンゼンを含
む溶液を−55℃〜−60℃に冷却し、35mLのジメチルホルムアミド中に2.8g(25ミ
リモル)のカリウムt-ブトキシドを含む溶液をこの温度で20分間かけて滴下して
添加する。反応はHPLCでモニターする。後処理のためには、まず10mLの水を添加
し、次いでpHを約9mLの氷酢酸を用いて5−6に調整する。さらに反応混合物を100
mLの氷水中に注ぎ、水相を塩化メチレンで抽出する。有機相を重炭酸ナトリウム
溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮する。これにより、3.6gの油性粗
製生成物(HPLCでの純度90%)が得られ、それはトルエンから再結晶させることに
より精製することができる。収率：1.22g(27%)、融点：192−194℃、純度(HPLCによる)：99%。

【０１１９】実施例17 N,N-ジフェニル-3-ヒドロキシイミノ-2-メチル-4-メチルスルホニルベンズアミ
ドの製造 a) 前駆体の製造

【化５１】 5g(3ミリモル)の2,3-ジメチルチオアニソールおよび7.6g(33ミリモル)のジフ
ェニルカルバモイルクロリドを50mLの1,2-ジクロロエタン中に溶解し、室温で4.
8g(36ミリモル)の無水塩化アルミニウムを混合する。その反応混合物を還流しつ
つ3時間煮沸し、氷と濃塩酸の混合物中へ注ぎ、水相を塩化メチレンで2回抽出す
る。有機相は重炭酸ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮す
る。これにより、10.8gの粗製生成物が得られ、それは、トルエン/酢酸エチルを
移動相として用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。収率 7.8gのN,N-ジフェニル-2,3-ジメチル-4-メチルチオベンズアミド。最高でも45℃で、5.7g(50ミリモル)の30%濃度過酸化水素を、50mLの氷酢酸中
に7g(20ミリモル)のN,N-ジフェニル-2,3-ジメチル-4-メチルチオベンズアミドお
よび200mgのタングステン酸ナトリウム水和物を含む溶液に滴下して添加する。
反応混合物を室温で一晩攪拌する。後処理のためには、その混合物を氷水中に注
ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機相を亜硫酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し濃縮する。収率：7.4gのN,N-ジフェニル-2,3-ジメチル-4-メチルスルホニルベンズアミド
、融点：155−165℃。

【０１２０】b) N,N-ジフェニル-3-ヒドロキシイミノ-2-メチル-4-メチルスルホニルベンズ
アミドの製造 30mLのジメチルホルムアミド中に0.7g(6.9ミリモル)の亜硝酸n-ブチル(純度97
%)および2g(5.3ミリモル)のN,N-ジフェニル-2,3-ジメチル-4-メチルスルホニル
ベンズアミドを含む溶液を−55℃〜−60℃に冷却し、10mLのジメチルホルムアミ
ド中に1.4g(12ミリモル)のカリウムt-ブトキシドを含む溶液をこの温度で20分間
かけて滴下し添加する。反応はHPLCでモニターする。後処理のために、まず10mL
の水を添加し、次いでpHを氷酢酸を用いて5−6に調整する。次いでその反応混合
物を100mLの氷水中に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を重炭酸ナト
リウム溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮する。これにより、3.0gの
部分的に結晶化した粗製生成物が得られ、それはトルエン/アセトンを移動相に
用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。収率：1.0g(46%)、融点：208-211℃。

【０１２１】実施例18 3-ブロモ-2-メチル-6-メチルスルホニルベンズアルデヒドの製造 7.1g(23ミリモル)の3-ブロモ-2-メチル-6-メチルスルホニルベンズアルドキシ
ムを、17gの5%濃度塩酸、2gの37%濃度ホルムアルデヒド溶液、15mLの水、および
30mLのテトラヒドロフランの混合物中で65℃で32時間攪拌する。この間、さらに
3.5gの37%濃度ホルムアルデヒド溶液を0.5gずつ添加する。次いでこの混合物を
室温まで冷却し、生成物を吸引ろ過で得る。これにより5.1g(79%)、純度94%(GCによる)が得られる。

【０１２２】実施例19 2-メチル-6-ニトロベンズアルデヒドの製造 65℃で、14g(80ミリモル)の2-メチル-6-ニトロベンズアルドキシムを、55mLの
5%濃度塩酸、37gの37%濃度ホルムアルデヒド溶液、50mLの水、および100mLのテ
トラヒドロフランの混合物中で24時間攪拌する。次いで各相を分離し、暗相を塩
化メチレン/水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮する。これに
より、10.1gの粗製生成物が得られ、それはトルエンを移動相として用いてシリ
カゲルを通してろ過することにより精製する。収率：7.2g(54%)。

【０１２３】実施例20 2-メチル-6-ニトロベンゾニトリルの製造 50mLのジメチルホルムアミド中に16g(150ミリモル)の亜硝酸n-ブチル(純度97%
)および7.7g(50ミリモル)の3-ニトロ-o-キシレン(純度97%)を含む溶液を−5℃〜
−10℃に冷却し、50mLのジメチルホルムアミド中に11g(100ミリモル)のカリウム
t-ブトキシドを含む溶液をこの温度で1.5時間かけて滴下して添加する。反応混
合物を室温でさらに6日間攪拌する。後処理のために、混合物を氷水中に注ぎ、p
Hを塩酸を用いて1に調整し、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗い、
硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮する。これにより、8.2gの生成物が得られる。
2-メチル-6-ニトロベンゾニトリルはトルエンを移動相として用いてシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製することができる。融点：101−103℃。

【０１２４】下記の実施例では、化学式VIIIa(工程d)のチオエーテルの製造についてより詳
細に記載する：実施例21 a) 比較例 2,3-ジメチルアニリンと、溶媒として用いている塩化メチレン中のジメチルジ
スルフィドおよび亜硝酸t-ブチルとの反応は、所望の生成物Cを少量しかもたら
さない。GC分析で同定しうる主要な生成物は、2量体化生成物AおよびBであった
。2量体Aは、また過剰のジメチルジスルフィド中の反応で形成する。

【０１２５】

【化５２】 b) 本発明の工程 a)に記載の方法と同様に、2,3-ジメチルアニリンとジメチルジスルフィドおよ
び亜硝酸t-ブチルの反応は、塩化メチレンを溶媒に用いて行うが、銅粉末をさら
に触媒として添加する。この反応により所望のジメチルチオアニソールCが均一
な形で得られる。GC分析では2量体化生成物AおよびBは同定し得ない。

【０１２６】実施例22 a) 比較例触媒を含まない2-(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-3-メチルアニリン
とジメチルジスルフィドおよび亜硝酸t-ブチルの反応では、副生成物が形成され
る。AおよびBが、HPLCによる面積比で2:1比の混合物が得られる。

【０１２７】

【化５３】 b) 本発明の工程 a)に記載の方法と同様に、反応は銅粉末の存在下で行う。この場合、副生成物
Aは検出されない。

【０１２８】実施例23 2,3-ジメチルチオアニソールの製造 a) 355g(3.44モル)の亜硝酸t-ブチルおよび250g(3.9モル)の銅粉末をまず1250m
Lのジメチルジスルフィド中に入れておき、1000mLのジメチルジスルフィド中に2
50g(2.07モル)の2,3-ジメチルアニリンを含む溶液を50℃〜52℃で滴下して添加
する。次いでこの混合物を75℃〜80℃で1.5時間攪拌する。後処理のために、こ
の混合物を冷却し、珪藻土を通して吸引ろ過し、ろ液を飽和NaHCO_３水溶液で洗
う。この生成物の精製のために、有機相を蒸留により分離する。まず、大気圧下
で過剰のジメチルジスルフィドを除去する。1446gのジメチルジスルフィド(GCで
の純度>97%)が回収される。次いで残留物を減圧下(0.1mbar)で分別蒸留にかける
。収率：261.3g(83%)、GCでの純度 97.5% b) 14.2g(124ミリモル)の亜硝酸t-ブチルおよび2.5g(40ミリモル)の銅粉末をま
ず50mLのジメチルジスルフィド中に入れておき、50mLのジメチルジスルフィド中
に10g(81ミリモル)の2,3-ジメチルアニリンを含む溶液を50℃〜52℃で滴下して
添加する。次いでこの混合物を75℃〜80℃で1.5時間攪拌する。GC分析によれば
、アニリンの100%が、所望の2,3-ジメチルチオアニソールに転換されていた。

【０１２９】実施例24 2-メチル-6-ニトロチオアニソールの製造 226g(1.97モル)の亜硝酸t-ブチルおよび100gの銅粉末をまず300mLのジメチル
ジスルフィド中に入れておき、700mLのジメチルジスルフィド中に200g(1.32モル
)の2-メチル-6-ニトロアニリンを含む溶液を50℃〜55℃で滴下して添加する。次
いでこの混合物を75℃で8時間攪拌する。後処理のために、その固体物を吸引ろ
過して取り、ろ液を塩化メチレンで希釈し、希塩酸で抽出する。有機相は飽和Na
HCO_３水溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し濃縮する。過剰のジメ
チルジスルフィドをオイルポンプ真空装置で除去する。これにより271g(99%)、H
PLCでの純度は87%の、暗赤色の油が得られる。

【０１３０】実施例25 2-メチル-3,4-ジメチルチオブロモベンゼンの製造 14.8g(129ミリモル)の亜硝酸t-ブチルおよび20gの銅粉末をまず50mLのジメチ
ルジスルフィド中に入れておき、100mLのジメチルジスルフィド中に20g(86モル)
の4-ブロモ-3-メチル-2-メチルチオアニリンを含む溶液を50℃〜55℃で滴下して
添加する。次いでこの混合物を50℃で4時間攪拌する。後処理のためにその固形
物を吸引ろ過して取り、ろ液を塩化メチレンで希釈し、希塩酸で抽出する。有機
相は飽和NaHCO_３水溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮する
。過剰のジメチルジスルフィドはオイルポンプ真空装置で除去する。これにより、19.7gの暗色の油が得られる。この生成物をメチルt-ブチルエー
テル中で攪拌することにより精製することができる。収率 9.32g(41%)、融点 70-73℃。

【０１３１】実施例26 2,3-ジメチル-4-メチルチオブロモベンゼンの製造 603g(5.85モル)の亜硝酸t-ブチルおよび375g(5.9モル)の銅粉末をまず3000mL
のジメチルジスルフィド中に入れておき、761g(3.75モル)の4-ブロモ-2,3-ジメ
チルアニリンを含む溶液を50℃〜58℃で滴下して添加する。次いでこの混合物を
75℃〜80℃で9時間攪拌する。後処理のために、その混合物を冷却し、残留物を
ろ過して取り、ろ液を飽和NaHCO_３水溶液で洗う。その生成物の精製には、有機
相を蒸留分離する。まず過剰のジメチルジスルフィドを大気下で分離して除く。
1870gのジメチルジスルフィド(GCでの純度>97%)が回収される。次いでこの残留
物を減圧下で(0.1mbar)分別蒸留にかける。収率：523g(60%)、GCでの純度99%。

【０１３２】実施例27 （図4に従って行う反応手順）a) 2,3-ジメチルチオアニソールの製造 355g(3.44モル)の亜硝酸t-ブチルおよび250g(3.9モル)の銅粉末をまず1250mL
のジメチルジスルフィド中に入れておき、1000mLのジメチルジスルフィド中に25
0g(2.07モル)の2,3-ジメチルアニリンを含む溶液を50℃〜52℃で滴下して添加す
る。次いでこの混合物を75℃〜80℃で1.5時間攪拌する。後処理のために、この
混合物を冷却し、珪藻土を通して吸引ろ過し、ろ液を飽和NaHCO_３水溶液で洗う
。この生成物の精製のために、有機相を蒸留分離する。まず、大気圧下で過剰の
ジメチルジスルフィドを除去する。1446gのジメチルジスルフィド(GCでの純度>9
7%)が回収される。次いで残留物を減圧下(0.1mbar)で分別蒸留にかける。

【０１３３】収率：261.3g(83%)、純度(GCによる) 97.5%。

【０１３４】b) 2,3-ジメチル-4-メチルチオブロモベンゼンの製造 510g(3.33モル)の2,3-ジメチルチオアニソールをまず3Lの氷酢酸中に入れ、1L
の氷酢酸中に592g(7.4モル)の臭素を含む溶液を室温で3時間かけて滴下し添加す
る。この反応はわずかに発熱性である。反応混合物を室温でさらに3.5時間攪拌
する。沈殿を吸引ろ過で取り、ろ液を270gの酢酸ナトリウムと混合して濃縮する
。残留物を2Lのジクロロメタン中にとり、2Lの重炭酸ナトリウム溶液で2回、塩
化ナトリウム溶液で2回洗う。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮する。

【０１３５】収率：615g(79%)、純度(GCによる) 99.2%。

【０１３６】c) 2,3-ジメチル-4-メチルスルホニルブロモベンゼンの製造最高でも100℃で(わずかに還流させて)、266g(2.35モル)の30%濃度過酸化水素
を、1Lの氷酢酸中に182g(0.78モル)の2,3-ジメチル-4-メチルチオブロモベンゼ
ンおよび5.24gのタングステン酸ナトリウム水和物を含む溶液に45分間かけて滴
下して添加する。その反応混合物を室温でさらに2時間攪拌する。後処理のため
に、その混合物を7.8Lの氷水に注ぎ、さらに30分間攪拌する。次いで白色の残留
物を吸引ろ過で取り、水で3回洗う。その結晶を70℃で減圧下で一晩乾燥する。

【０１３７】収率：195g(94%)、純度(GCによる) 100%。

【０１３８】d) 3-ブロモ-2-メチル-6-メチルスルホニルベンズアルドキムの製造 272.6g(3.8モル)のナトリウムエトキシドを0.4LのDMF中に溶解し、0.8LのDMF
中に400g(1.52モル)の2,3-ジメチル-4-メチルスルホニルブロモベンゼンおよび2
14.6g(1.977モル)の亜硝酸n-ブチル含む溶液を−20℃〜−15℃で添加する。次い
で、さらに100gのナトリウムエトキシドを添加する。この反応混合物を−20℃〜
−15℃で総計5.5時間攪拌する。

【０１３９】この混合物を4Lの氷水および0.4Lの氷酢酸に注ぎ、総計4LのMtBEで抽出する。
MtBE相を1Lの重炭酸ナトリウム溶液で洗い、水で2回洗う。水相を併せる。MtBE
相をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し乾燥する。溶液を濃縮し、残留物
をオイルポンプを用いて乾燥する。収率：331g(75%)の黄褐色結晶、純度(HPLCによる) 96.6%。

【０１４０】e) 3-(3-ブロモ-2-メチル-6-メチルスルホニルフェニル)-4,5-ジヒドロイソオ
キサゾールの製造 60℃で少量のN-クロロスクシンイミドを、200mLのジメチルホルムアミド中に5
0g(171ミリモル)の3-ブロモ-2-メチル-6-メチルスルホニルベンズアルドキシム
を含む溶液に添加する。いったん反応が開始された後に、総計23.3g(171ミリモ
ル)のN-クロロスクシンイミドを40℃〜50℃で計量滴下する。反応混合物をさら
にHPLCで確認して転換が完了するまで30分間攪拌する。次いで反応混合物を氷水
に注ぎ、固形物を吸引ろ過し、水で3回およびn-ペンタンで2回洗う。ヒドロキサ
ム酸塩化物を湿潤に用い、それ以上精製することなく次の反応に用いる。固形物
を250mLのジクロロメタン中に溶解し、エチレンを溶液に通過させる。エチレン
を連続して通しつつ、20.3g(200ミリモル)のトリエチルアミンを滴下して添加す
る。反応混合物を、さらに気体状エチレンを繰り返し通しつつ、室温で約72時間
攪拌する。後処理のために、反応混合物を水で3回洗い、溶媒を除去する。これにより、4
9gの茶褐色結晶が得られ、HPLCに従えば、90.6%の生成物を含有する。この生成
物は200mLのイソプロパノールから再結晶させて精製することができる。収率：31g(57%)の白色結晶、融点：133−136℃、純度(HPLCによる) 99.5%。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ラック，ミヒャエルドイツ連邦共和国ディー69123 ハイデルベルグ，サントヴィンゲルト 67 (72)発明者ロットマン，レネドイツ連邦共和国ディー68161 マンハイム，２，エム７ (72)発明者ゴーツ，ノルベルトドイツ連邦共和国ディー67547 ヴォルムス，シオーフェルシュトラーセ 25 (72)発明者カイル，ミヒャエルドイツ連邦共和国ディー67251 フラインスハイム，フォンタネシュトラーセ４ (72)発明者ヴィッツシュエル，マトヒアスドイツ連邦共和国ディー67061 ルードヴィッヒスハーフェン，ビートルスバッフシュトラーセ 81 (72)発明者ハーゲン，ハルムトドイツ連邦共和国ディー67227 フランケンシャル，マックス−スレフォグト−シュトラーセ 17イー (72)発明者ミシュリッツ，ウルフドイツ連邦共和国ディー67433 ノイシュタット，マンデルリング 74 (72)発明者バウマン，エルンストドイツ連邦共和国ディー67373 ドゥーデエホーフェンファルケンシュトラーセ６アーＦターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE02 AF01 4C063 AA01 BB06 CC51 DD22 EE03 EE05 4H039 CA71 CB30

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉのイソオキサゾール：【化１】 [式中、 R¹は水素またはC₁〜C₆アルキルであり、 R²は水素またはC₁〜C₆アルキルであり、 R³、R⁴、R⁵はそれぞれ水素またはC₁〜C₆アルキルであるか、R⁴とR⁵は一緒にな
って結合を形成し、 R⁶は複素環であり、 nは0、1または2である] の製造方法であって、式VIの中間体：【化２】 [式中、R¹、R³、R⁴およびR⁵はそれぞれ上で定義したとおりである]を製造し、続
いてハロゲン化、チオアルキル化、酸化およびアシル化を行なって式Ｉの化合物
を製造することを含んでなる上記方法。
【請求項２】以下の工程ａ）〜ｇ）の１以上を含んでなり、ここで、工程
ａ）〜ｆ）からなる群のうちの１工程を含む必要がある式Ｉの化合物の製造方法
：ａ）式IIのニトロ-o-メチルフェニル化合物：【化３】 [式中、基R¹は上で定義したとおりである]と有機亜硝酸エステルR-ONOとを塩基
の作用下で反応させることにより、式IIIのオキシム：【化４】 [式中、基R¹は上で定義したとおりである]を製造する工程；ｂ）式IIIのオキシムを式IVのアルケン：【化５】 [式中、R³〜R⁵は請求項１で定義したとおりである]を用いて塩基の存在下に環化
することにより、式Ｖの4,5-ジヒドロイソオキサゾール：【化６】 [式中、R¹、R³〜R⁵はそれぞれ請求項１で定義したとおりである]を製造する工程
；ｃ）式Ｖの4,5-ジヒドロイソオキサゾールのニトロ基を触媒の存在下で還元す
ることにより、式VIのアニリン：【化７】 [式中、R¹、R³〜R⁵はそれぞれ請求項１で定義したとおりである]を製造する工程
；ｄ）式VIのアニリンと式VIIのジアルキルジスルフィド：【化８】とを有機亜硝酸エステルの存在下で反応させることにより、式VIIIのチオエーテ
ル：【化９】 [式中、R¹〜R⁵はそれぞれ請求項１で定義したとおりである]を製造する工程；ｅ）式VIIIのチオエーテルを臭素化剤で臭素化することにより、式IXのブロモ
チオエーテル：【化１０】 [式中、R¹〜R⁵はそれぞれ請求項１で定義したとおりである]を製造する工程；ｆ）式IXのブロモチオエーテルを酸化剤で酸化することにより、式Ｘのイソオ
キサゾール：【化１１】 [式中、nは1または2の数である]を製造する工程；ｇ）式Ｘのイソオキサゾールを、化合物R⁶-OH (XI)と一酸化炭素と触媒の存在
下でカルボキシル化することにより、式Ｉの化合物を製造する工程。
【請求項３】置換基が以下に定義したとおりである： R¹はC₁〜C₄アルキルであり、 R²はC₁〜C₄アルキルであり、 R³、R⁴、R⁵はそれぞれ水素またはC₁〜C₄アルキルであり、 R⁶はピラゾール-4-イルであり、１もしくは２個のアルキル基および／または
１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】式IIIの化合物：【化１２】 [式中、R¹はC₁〜C₆アルキル基である]。
【請求項５】式XIIの化合物：【化１３】 [式中、置換基は以下に定義したとおりである： Aはニトロ、アミノまたは基-S-R²であり、 R¹は水素またはC₁〜C₆アルキルであり、 R²は水素またはC₁〜C₆アルキルであり、 R³、R⁴、R⁵はそれぞれ水素またはC₁〜C₆アルキルであるか、R⁴とR⁵は一緒にな
って結合を形成する]。
【請求項６】 R²がC₁〜C₆アルキルである、請求項５に記載の式XIIの化合
物。
【請求項７】式Ｘの化合物：【化１４】 [式中、 R¹は水素またはC₁〜C₆アルキルであり、 R²は水素またはC₁〜C₆アルキルであり、 R³、R⁴、R⁵はそれぞれ水素またはC₁〜C₆アルキルであるか、R⁴とR⁵は一緒にな
って結合を形成し、 nは0、1または2の数である]。
【請求項８】 R²がC₁〜C₆アルキルである、請求項７に記載の式Ｘの化合物
。
【請求項９】請求項２に記載の工程ａ）〜ｆ）のうちの１以上を含んでな
る、請求項７または８に記載の化合物の製造方法。
【請求項１０】請求項１に記載の化合物を製造するための請求項４〜８の
いずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】式XVの化合物：【化１５】 [式中、 XはNO₂またはS(O)_nRyであり、 Rx、Ryは独立して任意の不活性基であり、 mは0、1、2、3または4であり、 nは2である] の製造方法であって、式XVIの化合物：【化１６】 [式中、置換基は上で定義したとおりである]と式R-O-NOの有機亜硝酸エステル[
式中、Rは脂肪族基または芳香族基である]とを塩基の存在下で反応させ、場合に
より、続いて、式XVの化合物のオキシム基(-CH=NOH)を対応するアルデヒド(-CHO
)、ニトリル(-CN)またはニトリルオキシド(-CNO)に変換することを含んでなる上
記方法。
【請求項１２】前記反応を溶媒としてのDMFの存在下に-20℃より低い温度
で行なう、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】式XIXのチオエーテル：【化１７】 [式中、 Rxは不活性基であり、 mは0〜5の数であり、 R²はC₁〜C₆アルキルである] の製造方法であって、式XXのアニリン：【化１８】と式VIIのジアルキルジスルフィド：【化１９】とを触媒の存在下で反応させることを含んでなる上記方法。
【請求項１４】用いる触媒が銅粉または元素銅である、請求項１３に記載
の方法。
【請求項１５】式XVの化合物：【化２０】 [式中、 XはS(O)_nRyであり、 R¹は水素、C₁〜C₆アルキル、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ、またはC₁〜C₆アル
キルチオであり、 Rxは水素、塩素および臭素からなる群より選択される基であり、フェニル環上
の基Xに対してパラ位に存在し、 Ryは不活性基であり、 mは1であり、 nは0、1または2である]。
【請求項１６】請求項１１または１３に記載の方法を用いる化合物IXまた
はＸの製造方法。