PL219088B1 - Oksymy, sposób wytwarzania oksymów i sposób wytwarzania tioeterów - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są oksymy, sposób wytwarzania oksymów i sposób wytwarzania tioeterów.

Izoksazolin-3-yloacylobenzeny są użytecznymi związkami, które mogą być stosowane w ochronie roślin. Przykładowo publikacja WO 98/31681 opisuje 2-alkilo-3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)acylobenzeny jako chwastobójcze związki czynne.

Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie alternatywnego sposobu wytwarzania pochodnych związków benzoilowych, podstawionych w pozycji 3 grupą heterocykliczną. Opisany w publikacji WO 98/31681 sposób wytwarzania 2-alkilo-3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)acylobenzenów lub ich prekursorów (pochodnych 2-alkilo-3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)bromobenzenu) nie jest szczególnie odpowiednim sposobem przemysłowego wytwarzania tych związków, ponieważ synteza ta obejmuje wiele etapów, a wydajność produktu końcowego, odnoszona do związków wyjściowych użytych w pierwszym etapie tej syntezy, jest względnie niska.

Wytwarzanie związków lub związków pośrednich o budowie zbliżonej do budowy związków o wzorze I jest znane w literaturze.

Publikacja WO 96/26206 ujawnia sposób wytwarzania 4-[3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)benzoilo]-5-hydroksypirazoli, w którym, w ostatnim etapie, 5-hydroksypirazol poddaje się reakcji z pochodną kwasu 3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)benzoesowego. Tę pochodną kwasu 3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)benzoesowego wymaganą dla tego procesu można otrzymać jednie z trudnością, w wieloetapowej syntezie. Zatem ten sposób ten jest dość kosztowny i ekonomicznie niekorzystny.

W niemieckim opisie patentowym 19709118 opisano sposób wytwarzania kwasów 3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)benzoesowych, wychodząc z 3-bromo-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)benzenu, odczynników Grignarda i ditlenku węgla.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że liczbę etapów w procesie wytwarzania 3-heterocyklilo-podstawionych pochodnych benzoilu można zmniejszyć w porównaniu do sposobu opisanego w publikacji WO 98/31681, jeżeli syntezę przeprowadzi się z użyciem odpowiednio wybranych związków pośrednich. Ponadto zaletą sposobu według niniejszego wynalazku jest to, że ogólna wydajność produktów końcowych o wzorze I, jak również związków pośrednich o wzorze X, odnoszona do użytych związków wyjściowych, jest wyższa niż wydajność w sposobach opisanych w publikacji WO 98/31681. Ponadto odpowiednie związki pośrednie w poszczególnych etapach można otrzymywać z dobrą wydajnością. Prócz tego niektóre z poszczególnych etapów są korzystne dla przemysłowego wytwarzania tych związków pośrednich, gdyż pozwalają one na opłacalne i ekonomiczne wytwarzanie tych związków pośrednich. Co więcej, korzystne jest to, że używane związki wyjściowe są prostymi związkami chemicznymi, które łatwo jest wytworzyć i które można otrzymać od kilku niezależnych dostawców surowców chemicznych, nawet we względnie dużych ilościach. Ogólnie sposób według niniejszego wynalazku dostarcza bardziej opłacalnego, bardziej ekonomicznego i bezpieczniejszego sposobu przemysłowego wytwarzania chwastobójczych związków czynnych o wzorze I.

Wynalazek dotyczy zatem oksymów o wzorze III:

₁ w którym R¹ oznacza metyl, etyl lub propyl.

Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania oksymów o wzorze XV:

PL 219 088 B1 w którym rodniki mają znaczenie podane poniżej:

X oznacza NO2 lub S(O)nRy, m oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4;

n oznacza 2;

Rx oznacza atom chlorowca, karboksyl, karboksyamid, fenyl, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl lub grupę C1-C6-alkilotio;

Ry oznacza C1-C6-alkil;

charakteryzującego się tym, że związki o wzorze XVI:

w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z azotynem alkilowym, w obecności alkoholanu metalu alkalicznego, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze od -50 do -20°C w DMF.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania tio-eterów o wzorze XIX:

w którym;

Rx oznacza C1-C6-alkil, chlorowco-C1-C6-alkil, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, C1-C6-alkoksyl, chlorowco-C1-C6-alkoksyl, grupę C1-C6-alkilotio lub rodnik o wzorze

w którym # oznacza miejsce połączenia z pierścieniem fenylowym,

4 5 4 5

R³, R⁴, R⁵ oznaczają atomy wodoru, C1-C6-alkile, lub R⁴ i R⁵ razem tworzą wiązanie; m oznacza liczbę 0 - 5,

R² oznacza C1-C6-alkil, charakteryzujący się tym, że anilinę o wzorze XX:

poddaje się reakcji z disulfidem dialkilu o wzorze VII R²-S-S-R² VII w obecności katalizatora wybranego spośród proszku miedziowego lub miedzi elementarnej i azotynu C1-C6-alkilowego w temperaturze 40 do 150°C.

Ponadto wynalazek dotyczy oksymów o wzorze XV:

PL 219 088 B1 w którym rodniki mają znaczenie zdefiniowane poniżej:

X oznacza S(O)2Ry, ₁

R¹ oznacza metyl, etyl, atom chlorowca,

Rx oznacza atom chlorowca;

Ry oznacza C1-C6-alkil; m oznacza 1.

We wszystkich przypadkach, C1-C6-alkil i C1-C4-alkil oznaczają liniowe lub rozgałęzione grupy alkilowe, mające odpowiednio 1-6 lub 1-4 atomów węgla, takie jak, przykładowo, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, n-pentyl lub n-heksyl. Analogicznie dotyczy to grup C1-C6-alkoksylowych.

₁

R¹ korzystnie oznacza grupę alkilową, zwłaszcza metylową, etylową, izopropylową, n-propylową.

4 5 4 5

R³, R⁴ i R⁵ korzystnie oznaczają atom wodoru. R⁴ i R⁵ mogą również łącznie oznaczać wiąza₃ nie, prowadząc do odpowiednich pochodnych izoksazoli. W tym przypadku R³ korzystnie oznacza atom wodoru.

R⁶ oznacza pierścień heterocykliczny, przy czym określenie „pierścień heterocykliczny” oznacza nasycony, nienasycony lub częściowo nienasycony, zawierający jeden, dwa lub trzy atomy tlenu, siarki lub azotu. Preferowane są heterocyklile zawierające dwa atomy azotu. W szczególności, R⁶ oznacza rodnik pirazolowy, jak dokładniej opisano w publikacji WO 98/31681. Korzystny jest pirazol, podstawiony w pozycji 4, który może być niepodstawiony lub podstawiony dalszymi rodnikami, które w wybranych warunkach reakcji są obojętne chemicznie. Odpowiednimi tego rodzaju podstawnikami pirazolu są, przykładowo, następujące grupy: hydroksyl, grupa okso, sulfonyloksylowa, C1-C6-alkil lub C1-C6-alkoksyl, a zwłaszcza C1-C4-alkil w pozycji 1. Szczególnie korzystnie, oznacza grupę 1-alkilo-5-hydroksypirazol-4-ilową, a zwłaszcza 1-metylo-5-hydroksypirazol-4-ilową; 1-etylo-5-hydroksypirazol-4-ilową.

Sposób według wynalazku jest szczególnie odpowiedni do wytwarzania następujących związków o wzorze I:

1-metylo-4-(3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-2-metylo-4-metylosulfonylobenzoilo)-5-hydroksypirazolu,

1-etylo-4-(3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-2-metylo-4-metylosulfonylobenzoilo)-5-hydroksypirazolu,

1-metylo-4-(3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-2-etylo-4-metylosulfonylobenzoilo)-5-hydroksypirazolu,

1-metylo-4-(3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-2-propylo-4-metylosulfonylobenzoilo)-5-hydroksypirazolu,

1-metylo-4-(3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-2-butylo-4-metylosulfonylobenzoilo)-5-hydroksypirazolu.

Korzystnymi związkami pośrednimi o wzorze VI są następujące związki:

2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)anilina,

2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloanilina,

2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-etyloanilina,

2-(izoksazol-3-ilo)anilina,

2-(izoksazol-3-ilo)-3-metyloanilina,

2-(izoksazol-3-ilo)-3-etyloanilina.

Korzystnymi związkami pośrednimi o wzorze X są następujące związki:

3-(3-bromo-2-metylo-6-metylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazol,

3-(3-chloro-2-metylo-6-metylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazol,

3-(3-bromo-6-metylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazol,

3-(3-bromo-2-etylo-6-metylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazol,

3-(3-bromo-2-izopropylo-6-metylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazol,

3-(3-bromo-2-metylo-6-etylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazol,

3-(3-bromo-2-metylo-6-propylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazol,

3-(3-bromo-2-metylo-6-butylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazol,

3-(3-bromo-2-metylo-6-pentylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazol,

3-(3-bromo-2-metylo-6-heksylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazol.

PL 219 088 B1

Sekwencja reakcji, pozwalająca wytworzyć związki o wzorze X przedstawiona jest w poniższym schemacie:

Schemat 1

vt νπι IX

Poszczególne etapy przedstawiono bardziej szczegółowo poniżej.

1. Etap a)

Reakcję prowadzi się przykładowo w następujących warunkach: użytymi rozpuszczalnikami są dipolarne rozpuszczalniki aprotonowe, np. N,N-dialkiloformamid, N,N-dialkiloacetamid, N-metylopirolidon (NMP), korzystnie: dimetyloformamid (DMF) lub NMP. Temperatura reakcji wynosi od -60°C to temperatury pokojowej, a korzystnie od -50 do -20°C. W celu uzyskania układu rozpuszczalnikowego o dostatecznie niskiej temperaturze topnienia można również użyć mieszanin rozpuszczalników, np. z THF. Używanymi azotynami organicznymi R-ONO są azotyny alkilowe (R = alkil), korzystnie azotyn n-butylu lub azotyn izoamylu. Odpowiednimi zasadami są: MOalkil, MOH, RMgX (M = metal alkaliczny); korzystnie metanolan potasu (KOMe), metanolan sodu (NaOMe), lub t-butanolan potasu (KOtBu). Gdy stosuje się zasady sodowe można dodać 1-10 mol% alkoholu amylowego. Przykładowe stosunki reagentów są następujące: 1-4 równoważniki zasady, 1-2 równoważniki R-ONO; korzystnie: 1,5 - 2,5 równoważników zasady i 1-1,3 równoważnika R-ONO.

Przykładowa kolejność dodawania reagentów jest następująca: a) początkowo miesza się nitro-o-ksylen i azotyn, po czym odmierza się zasadę. b) W celu uniknięcia dodawania stałej zasady, można najpierw rozpuścić zasadę w DMF, a nitro-o-ksylen/azotyn butylu można dodać jednocześnie. Szybkość dodawania zasady jest względnie mała, dzięki czemu wymagane jest jedynie minimalne chłodzenie. Obróbkę mieszaniny reakcyjnej wykonuje się jednym z poniższych sposobów: a) strącenie produktu przez dodanie mieszaniny reakcyjnej do wody przy ciągłym mieszaniu, b) strącenie produktu przez dodanie dostatecznej ilości wody do mieszaniny reakcyjnej. Produkt oczyszcza się przez rozcieranie z toluenem w temperaturze 0 - 110°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.

PL 219 088 B1

2. Etap b)

Reakcję prowadzi się przykładowo z wytworzeniem następujących związków pośrednich: przeprowadzenie oksymu III w zaktywowaną pochodną kwasu hydroksamowego, np. w chlorek kwasu hydroksamowego, przez chlorowanie z użyciem środka chlorującego, przeprowadzenie tej zaktywowanej pochodnej kwasu hydroksamowego w tlenek nitrylu, np. przeprowadzenie chlorku kwasu hydroksamowego w obecności zasady w tlenek nitrylu, a następnie cykloaddycja alkenu o wzorze IV do tego tlenku nitrylu.

Reakcja ta jest nowym sposobem wytwarzania pochodnych izoksazolu o wzorze V. Nieoczekiwanie sposobem tym otrzymuje się izoksazoliny z bardzo dobrą wydajnością. Ponadto tworzy się jedynie niewielka ilość produktów ubocznych, a co więcej, można je względnie łatwo usunąć. Zatem w skali przemysłowej łatwo jest wyodrębnić i oczyścić końcowe produkty, dzięki czemu izoksazoliny te można wytworzyć jak związki o dużej czystości przy niskich kosztach. Stosowanie dotychczas znanych sposobów do wytwarzania izoksazolin nie było korzystne, gdyż izoksazoliny te można było otrzymać z niezadowalającą wydajnością, wychodząc z benzaldoksymów. Oprócz tego, w dotychczas znanych sposobach często używano roztworów zawierających sole kwasów podchlorowcawych z metalami alkalicznymi, co prowadzi do powstawania słabo rozpuszczalnych i niekorzystnych dla środowiska produktów ubocznych. Roztwory soli kwasów podchlorowcawych z metalami alkalicznymi można dawkować, dzięki czemu proces zasadniczo jest wolny od soli kwasów podchlorowcawych z metalami alkalicznymi.

Izoksazoliny wytwarza się np. w następujący sposób: początkowo wytwarza się chlorek kwasu hydroksamowego który, w drugim etapie cyklizuje się z użyciem alkenu, z odmierzaniem dodawanej ilości zasady i, w razie potrzeby, pod ciśnieniem wyższym od atmosferycznego. Korzystnie te pojedyncze etapy można również połączyć w reakcję prowadzoną w jednym naczyniu. W tym celu reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku odpowiednim dla obu etapów cząstkowych, np. w estrze kwasu karboksylowego, takim jak octan etylu, w chlorobenzenie lub w acetonitrylu.

Wytwarzanie chlorków kwasów hydroksamowych przy użyciu N-chlorosukcynimidu w DMF jest znane z literatury (Liu i współprac., J. Org. Chem. 1980/ 45: 3916 - 3918). Jednakże wspomniano również, że o-nitrobenzaldoksymy można przeprowadzić w chlorki kwasów hydroksamowych drogą chlorowania tylko z małymi wydajnościami (Chiang, J. Org. Chem. 1971, 36: 2146 - 2155). Oczekiwaną reakcją uboczną jest powstawanie chlorku benzylidenu. Nieoczekiwanie w powyżej opisanym procesie odkryliśmy warunki, pozwalające na wytwarzanie żądanych chlorków kwasów hydroksamowych z doskonałymi wydajnościami. Szczególnie korzystne jest to, że używa się chloru, który jest tani.

Reakcję prowadzi się, np. w następujących warunkach: rozpuszczalnik: chlorowcoalkany, takie jak 1,2-dichloroetan lub chlorek metylenu; związki aromatyczne, takie jak benzen, toluen, chlorobenzen, nitrobenzen lub ksylen; polarne rozpuszczalniki aprotonowe, np. N,N-dialkiloformamidy, N,N-dialkiloacetamidy, N-metylopirolidon, dimetylopropylenomocznik; tetrametylomocznik, acetonitryl, propionitryl; alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol lub izopropanol; kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy lub propionowy; estry kwasów karboksylowych, takie jak octan etylu. Preferowane są następujące rozpuszczalniki: kwas octowy, metanol, etanol, 1,2-dichloroetan, chlorek metylenu, chlorobenzen lub octan etylu. Reakcję prowadzi się w temperaturze od -40°C do 100°C, korzystnie od -10 do 40°C lub od 0 do 30°C. Odpowiednimi środkami chlorującmi są: N-chlorosukcynimid, elementarny chlor, a zwłaszcza chlor. Przykładowe stosunki reagentów wynoszą 1-3 równoważników środka chlorującego, korzystnie 1-1,5 równoważnika. W przypadku chloru odmierzanie podczas dodawania osiąga się wprowadzając gazowy chlor, a N-chlorosukcynimid (NCS) odmierza się jako substancję stałą lub, w razie potrzeby, w odpowiednim rozpuszczalniku.

PL 219 088 B1

Obróbkę prowadzi się, np. według następującego schematu: a) bez oczyszczania. Roztwór zostaje bezpośrednio użyty w następnym etapie; b) wymiana rozpuszczalnika przez usunięcie rozpuszczalnika drogą destylacji; c) dodanie wody i ekstrakcja chlorku kwasu hydroksamowego z użyciem odpowiedniego rozpuszczalnika.

Chlorki kwasów hydroksamowych przeprowadza się w tlenki nitryli przez dodanie zasady. Ponieważ związki te są nietrwałe, problemem, który należało rozwiązać było znalezienie warunków pozwalających na utrwalenie tych tlenków nitryli i przeprowadzenie ich w żądane produkty. Nieoczekiwanie, problem ten został rozwiązany przez dobór następujących warunków reakcji: jako rozpuszczalników użyto: chlorowcowanych alkanów, takich jak 1,2-dichloroetan lub chlorek metylenu; związków aromatycznych, takich jak benzen, toluen, chlorobenzen, nitrobenzen lub ksylen; polarnych rozpuszczalników aprotonowych, jak np. N,N-dialkiloformamidy, N,N-dialkiloacetamidy, N-metylopirolidon, dimetylopropylenomocznik; tetrametylomocznik, acetonitryl, propionitryl, estry kwasów karboksylowych, takie jak octan etylu. Preferowanymi rozpuszczalnikami są: 1,2-dichloroetan, chlorek metylenu, toluen, ksylen, octan etylu lub r chlorobenzen.

Temperatura reakcji mieści się w zakresie od 0°C do 100°C, korzystnie 0 - 50°C lub 0 - 30°C.

Stosowanymi zasadami są: trzeciorzędowe aminy, np. trietyloamina, aminy cykliczne, takie jak N-metylopiperydyna lub N,N'-dimetylopiperazyna, pirydyna, węglany metali alkalicznych, przykładowo węglan sodu lub węglan potasu, wodorowęglany metali alkalicznych, przykładowo wodorowęglan sodu lub wodorowęglan potasu, węglany metali ziem alkalicznych, np. węglan wapnia, wodorotlenki metali alkalicznych, np. wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu. Preferowanymi zasadami są: trietyloamina, węglan sodu, wodorowęglan sodu lub wodorotlenek sodu.

Przykładowe stosunki reagentów wynoszą, 1 - 3 równoważniki zasady, a korzystnie 1 - 1,5 równoważnika; 1 - 5 równoważników alkenu, a korzystnie 1 - 2 równoważniki. Korzystnie, zasadę dodaje się powoli pod ciśnieniem alkenu wyższym od ciśnienia atmosferycznego. Reakcję prowadzi się pod ciśnieniem w zakresie od ciśnienia atmosferycznego do 10 atm, korzystnie pod ciśnieniem 1 - 6 atm.

3. Etap c)

VI

Reakcja ta jest nowym, dotychczas nieznanym chemoselektywnym uwodornieniem grupy nitrowej w obecności izoksazoliny. Nieoczekiwanie stwierdzono, że w wybranych warunkach reakcji, wiązanie N-O w pierścieniu izoksazoliny nie ulega rozerwaniu. Katalityczne uwodornienie aromatycznych związków nitrowych, z wytworzeniem aniliny jest znane od dawna (patrz Houben-Weyl, tom IV/1c, str. 506 i nast.). Z drugiej strony, wiadomo również, że wiązanie N-O izoksazoliny można rozerwać drogą katalitycznego uwodornienia, np. z użyciem jako katalizatora niklu Raneya (Curran i współprac., Synthesis 1986, 312 - 315) lub palladu (Auricchio i współprac., Tetrahedron, 43, 3983 - 3986, 1987).

Przykładowo, reakcję prowadzi się w następujących warunkach: odpowiednimi rozpuszczalnikami są związki aromatyczne, takie jak benzen, toluen, ksylen; polarne rozpuszczalniki aprotonowe, np. N,N-dialkiloformamidy, N,N-dialkiloacetamidy, N-metylopirolidon, dimetylopropylenomocznik; tetrametylomocznik, estry kwasów karboksylowych, takie jak octan etylu, etery, takie jak eter dietylowy lub eter metylowo-t-butylowy, etery cykliczne, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan; alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol lub izopropanol, kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy lub kwas propionowy. Preferowanymi rozpuszczalnikami są: octan etylu, toluen, ksylen, metanol. Reakcję prowadzi się w temperaturze z zakresu od -20°C do 100°C; korzystnie od 0 do 50°C, a szczególnie korzystnie od 0 do 30°C. Stosowanym katalizatorem jest platyna lub pallad osadzony na węglu aktywnym, o zawartości od 0,1 do 15% wag., w odniesieniu do nośnika - węgla aktywnego. W przypadku użycia katalizatora palladowego, dla osiągnięcia lepszej selektywności można go domieszkować siarką

PL 219 088 B1 lub selenem. Preferowanymi katalizatorami są platyna na węglu aktywnym lub pallad na węglu aktywnym, o zawartości Pt lub Pd 0,5 - 10% wag.

Przykładowe stosunki stechiometryczne reagentów dla tej reakcji są następujące: od 0,001 do 1% wag. platyny lub palladu, w odniesieniu do związków nitrowych: korzystnie od 0,01 do 1% wag. platyny. Wodór podaje się w sposób ciągły lub okresowo, korzystnie okresowo, pod ciśnieniem od ciśnienia atmosferycznego do 50 atm, korzystnie od ciśnienia atmosferycznego do 10 atm.

Mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce przez usunięcie katalizatora poprzez odsączenie. W miarę potrzeb, katalizator może być również użyty ponownie. Rozpuszczalnik oddestylowuje się. Produkt może być bezpośrednio użyty, bez oczyszczania, w kolejnej reakcji w następnym etapie. W razie potrzeby, produkt ten można również dodatkowo oczyścić. Przykładowo, produkt oczyszcza się według następującego schematu: w razie potrzeby, anilinę można oczyścić przez rozpuszczenie jej w rozcieńczonym kwasie mineralnym, np. w kwasie solnym lub w rozcieńczonym kwasie siarkowym, i wyekstrahowanie odpowiednim ekstrahentem organicznym, np. chlorowcowanym alkanem, takim jak 1,2-dichloroetan lub chlorek metylenu, związki aromatyczne, takie jak benzen, toluen, chlorobenzen lub ksylen, etery, takie jak eter dietylowy lub eter metylowo-t-butylowy, lub estry kwasów karboksylowych, takie jak octan etylu, a następnie wydzielenie z użyciem zasady.

4. Etap d)

Reakcję prowadzi się w następujących warunkach: stosowanymi rozpuszczalnikami są np. chlorowcowane alkany, takie jak 1,2-dichloroetan lub chlorek metylenu, związki aromatyczne, takie jak benzen, toluen, chlorobenzen, nitrobenzen, lub nadmiar disulfidu dialkilu jako rozpuszczalnika. Preferuje się użycie jako rozpuszczalnika nadmiaru disulfidu dialkilu. Temperatura reakcji mieści się w zakresie od 40°C do 150°C, korzystnie od 50 do 100°C, a szczególnie korzystnie od 60 do 90°C. Stosowanymi reagentami są azotyny organiczne (R-ONO), takie jak, np. azotyny alkili, korzystnie azotyn n-butylu, azotyn izoamylu lub azotyn tert-butylu. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, R oznacza obojętny chemicznie rodnik organiczny, który nie ma żadnego wpływu na właściwą reakcję. R oznacza, np. grupę C1-C6-alkilową lub C2-C6-alkenylową.

Przykładowe stosunki stechiometryczne reagentów w tej reakcji są następujące: 1-3 równoważników azotynu alkilu, korzystnie 1-1,5 równoważnika azotynu alkilu. Można stosować następujące katalizatory: pył miedzi, miedź elementarna w różnych postaciach, takich jak, np. wiórki, drut, granulki, pastylki, pręty; sole miedzi(I), np. chlorek miedzi(I), bromek miedzi(I) lub jodek miedzi(I), sole miedzi(II) lub elementrany jod, a zwłaszcza pył miedzi. Gdy reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku używa się 1-3 równoważników, korzystnie 1-2 równoważniki disulfidu dialkilu. W korzystnym rozwiązaniu, jako rozpuszczalnika używa się nadmiaru disulfidu dialkilu, który następnie odzyskuje się drogą destylacji. Produkt może być użyty w następnych reakcjach bez oczyszczania. W miarę potrzeb, produkt można również uprzednio oczyścić drogą destylacji lub krystalizacji z użyciem odpowiednich rozpuszczalników, np. z eteru diizopropylowego.

PL 219 088 B1

5. Etap e)

VIII IX

Bromowanie prowadzi się w sposób podobny do opisanego w publikacji WO 98/31676. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest kwas octowy.

6. Etap f)

Utlenianie prowadzi się w sposób podobny do opisanego w publikacji WO 98/31676 (por. str. 8, wiersz 32 do str. 11, wiersz 25).

7. Etap g)

Ewentualne kolejne przeprowadzenie związku o wzorze X w związki o wzorze I prowadzi się poprzez dodanie R⁶-OH (XI) w obecności tlenku węgla i odpowiedniego katalizatora oraz zasady. Gdy oznacza niepodstawiony lub podstawiony pierścień pirazolowy lub pirazolonowy, reakcję korzystnie prowadzi się z użyciem katalizatora zawierającego pallad, takiego jak, np. katalizator Pd(O) lub chlorek bis(trifenylofosfina)palladu(II).

Sposób wspomniany w etapie g) jest nowym i korzystnym sposobem wytwarzania związków o wzorze I, które otrzymuje się wychodząc z pochodnych chlorowcofenylowych X drogą acylowania lub karboksylowania heterocykli zawierających grupę hydroksylową o wzorze R⁶-OH (XI).

W publikacji EP-A 344775 ujawniono sposób wytwarzania 4-benzoilo-5-hydroksypirazoli w jednym etapie, przy czym syntezę prowadzi się wychodząc z pochodnych bromobenzenu i 5-hydroksypirazoli w obecności tlenku węgla, zasady i katalizatora. Rodnik benzoilowy cząsteczek docelowych może mieć następujące podstawniki w pozycji 3: alkoksykarbonyl, alkoksyl, alkoksymetyl. Podstawniki te uważane są za względnie trwałe lub obojętne chemicznie i pozwalają na zastosowanie drastycznych warunków reakcji, podanych w przykładach roboczych. W przeciwieństwie do tego, wytwarzanie z zastosowaniem tych drastycznych warunków reakcji, benzoilo-5-hydroksypirazoli, mających w pozycji 3 mniej trwałe podstawniki, jak np. w przypadku rodnika izoksazolowego lub izoksazolinowego, nie jest opisane w EP 344775. W szczególności, dzięki swym właściwościom redukująco-utleniającym, rodniki izoksazolowe lub izoksazolinowe są uważane za bardzo wrażliwe na warunki reakcji. Inną wadą sposobu znanego z EP-A 344775 jest to, że 5-hydroksypirazol jest zawsze używany w dużym nadmiarze.

Sposób ten jest bardziej szczegółowo zilustrowany poniżej, z użyciem przykładu, w którym R⁶ oznacza pirazol (XI.a) jako heterocykl. Jednakże, w zasadzie można również użyć innych związków heterocyklicznych, zdefiniowanych na wstępie.

PL 219 088 B1

Korzystnie, proces prowadzi się, drogą reakcji hydroksypirazolu o wzorze XI.a

w którym R⁷ oznacza C1-C6-alkil a M oznacza atom wodoru lub metalu alkalicznego, korzystnie sodu lub potasu, z bromobenzenem o wzorze X:

w którym R¹-R⁵ mają znaczenie zdefiniowane powyżej, w obecności tlenku węgla, katalizatora palladowego, w razie potrzeby co najmniej jednego równoważnika molowego soli potasu i, w razie potrzeby co najmniej jednego równoważnika molowego trzeciorzędowej aminy o wzorze XIII:

N(Ra)3 XIII w którym jeden z rodników Ra może oznaczać fenyl lub naftyl a pozostałe rodniki Ra oznaczają ₂

C1-C6-alkil, w temperaturze od 100 do 140°C i pod ciśnieniem od 1 do 40 kg/cm².

W korzystnym rozwiązaniu, stosunek molowy 5-hydroksypirazolu XIa i pochodnej bromobenzenu X wynosi od 1 do 2.

Preferowane jest użycie, jako 5-hydroksypirazolu XIa, związków, w których R⁷ oznacza C1-C6-alkil, a zwłaszcza metyl lub etyl.

Stosowane jako związki wyjściowe 5-hydroksypirazole (lub pirazolinony) o wzorze XIa są znane i mogą być wytwarzane znanymi sposobami (por. EP-A 240001, WO 96/26206 i J. Prakt. Chem. 315 (1973), 382).

Na ogół, 5-hydroksypirazol XIa stosuje się w ilości równomolowej lub w nadmiarze w stosunku do pochodnej bromobenzenu X. Ze względów ekonomicznych celowe jest unikanie względnie dużego nadmiaru 5-hydroksypirazolu. W warunkach reakcji, reakcja prowadzona przy stechiometrycznym stosunku reagentów daje taką samą wydajność, jak w przypadku użycia nadmiaru 5-hydroksypirazolu. Było to nieoczekiwane, gdyż we wszystkich przykładach sposobu opisanego w EP-A 344775 używano dużego nadmiaru 5-hydroksypirazolu. W sposobie tym, stosunek molowy 5-hydroksypirazolu do bromobenzenu korzystnie doprowadza się do 1 - 2, a szczególnie korzystnie do 1,0 - 1,2.

W temperaturze powyżej 140°C zachodzi rozkład, a w temperaturze poniżej 100°C, reakcja zatrzymuje się. Dlatego też reakcję na ogół prowadzi się w zakresie temperatur od 100 do 140°C, korzystnie od 110 do 130°C.

₂

Nieoczekiwanie stwierdzono, że wysokie ciśnienie, w zakresie do 150 kg/cm², zazwyczaj konieczne dla tej reakcji (por. szczegóły podane w EP 344775) można zmniejszyć do wartości nie

2 2 przekraczającej 40 kg/cm², korzystnie do 20 kg/cm² lub nawet do 10 kg/cm², nie powodując niekorzystnych zmian innych warunków reakcji, takich jak temperatura lub czas reakcji, ani nie powodując ₂ obniżenia wydajności. Ciśnienie reakcji korzystnie wynosi co najmniej 3 kg/cm², zwłaszcza co najmniej

2 2 2 5 kg/cm². Odpowiednimi zakresami ciśnienia są np.: 1 - 40 kg/cm², 5 - 20 kg/cm² lub 10 - 20 kg/cm², ₂ zwłaszcza 3 - 10 a w szczególności 5 - 8 kg/cm².

To obniżenie ciśnienia jest szczególne korzystne gdy wytwarzanie prowadzi w skali przemysłowej, gdyż wymogi bezpieczeństwa, którym należy sprostać w odniesieniu do użytych naczyń ciśnieniowych są łagodniejsze. Zatem można uniknąć stosowania kosztownych naczyń wysokociśnieniowych. Dlatego też sposób wytwarzania opisany w punkcie g) jest bezpieczniejszy i bardziej opłacalny.

Ponadto nieoczekiwanie stwierdzono, że w wybranych warunkach reakcji, związki palladu używane jako katalizatory są głównie otrzymywane jako pallad w postaci pierwiastkowej, i można je łatwo usunąć z mieszaniny reakcyjnej poprzez odsączenie. Dzięki temu, można zasadniczo uniknąć zatęPL 219 088 B1 żania roztworów reakcyjnych zawierających pallad w celu ich późniejszej utylizacji, co jest skomplikowane i kosztowne i spalania pozostałości. Zmniejsza to koszty przetwórstwa odpadów. Wielkość porów strąconego palladu wynosi 1 - 10 ąm, a zwłaszcza 1 - 4 ąm. Tym samym, odsączony pallad można poddać obróbce przy niewielkich nakładach, w wyniku czego otrzymać odpowiednie związki palladu, takie jak, np. chlorek palladu, gdyż koszty przerobu zależą od stężenia palladu.

Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla etapu g) reakcji są nitryle, takie jak benzonitryl i acetonitryl, amidy, takie jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid, t-C1-C4-alkilomoczniki lub N-metylopirolidon, a korzystnie etery, takie jak tetrahydrofuran i eter metylowo-t-butylowy. Szczególnie korzystnymi rozpuszczalnikami są etery, takie jak 1,4-dioksan i dimetoksyetan.

Odpowiednimi katalizatorami są kompleksy pallad-ligand, w których pallad występuje w stopniu utlenienia O, jako pallad metaliczny, w miarę potrzeb na nośniku, a korzystnie sole palladu(II). Korzystnie, reakcję soli palladu(II) i palladu matalicznego prowadzi się w obecności ligandów kompleksu.

Odpowiednim kompleksem pallad(O)-ligand jest, np. tetra-kis(trifenylofosfina)pallad.

Korzystnie, metaliczny pallad jest absorbowany na obojętnym nośniku, takim jak, np. węgiel aktywny, krzemionka, tlenek glinu, siarczan baru lub węglan wapnia. Korzystnie, reakcję prowadzi się w obecności ligandów kompleksu, takich jak, np. trifenylofosfina.

Odpowiednimi solami palladu(II) są, np. octan palladu i chlorek palladu. Korzystnie, reakcję prowadzi się w obecności ligandów kompleksu takich jak, np. trifenylofosfina.

Odpowiednimi ligandami kompleksu dla kompleksów pallad-ligand, lub tymi, w obecności których korzystnie prowadzi się reakcję z metalicznym palladem lub z solami palladu(II), są trzeciorzędowe fosfiny, których strukturę przedstawiają poniższe wzory:

w których n oznacza liczbę od 1 do 4, a rodniki R⁸ do R¹⁴ oznaczają C1-C6-alkil, arylo-C1-C2-alkil lub, korzystnie, aryl. Aryl oznacza, np. naftyl i niepodstawiony lub podstawiony fenyl, taki jak, np. 2-tolil, a zwłaszcza niepodstawiony fenyl.

Sole kompleksowe palladu można wytwarzać dobrze znanymi sposobami, wychodząc z dostępnych w handlu soli palladu, takich jak chlorek palladu lub octan palladu, i odpowiednich fosfin, takich jak, np, trifenylofosfina lub 1,2-bis(difenylofosfino)etan. Liczne sole kompleksowe palladu są również dostępne w handlu. Korzystnymi solami palladu są chlorek [(R)(+)2,2-bis(difenylofosfino)-1 ,1 '-binaftyl]palladu(II), octan bis(trifenylofosfina)palladu(II) a zwłaszcza, chlorek bis(trifenylofosfina)pallad(II).

Na ogół, katalizator palladowy stosuje się w stężeniu 0,05 do 5 mol%, korzystnie od 1 do 3 mol%.

Aminami N(Ra)3 o strukturze XIII, odpowiednimi dla tego procesu są aminy trzeciorzędowe, takie jak, np. N-metylopiperydyna, etylodiizopropyloamina, 1,8-bisdimetyloaminonaftalen, a zwłaszcza trietyloamina.

Odpowiednimi solami potasu są, np. fosforan potasu, cyjanek potasu, a zwłaszcza węglan potasu. Korzystnie, zawartość wody w soli potasu powinna być niska. Z tego powodu węglan potasu na ogół suszono przed użyciem w temperaturze co najmniej 150°C.

Korzystnie, ilość użytej soli potasu wynosi co najmniej 1 równoważnik molowy. W innym przypadku szybkość reakcji ulegnie zmniejszeniu, lub też pośrednie przegrupowanie Friesa zupełnie nie zajdzie i powstanie O-acylowana pochodna pirazolu. Korzystnie, w każdym przypadku używa się od 2 do 4 równoważników molowych, a szczególnie korzystnie 2 równoważniki molowe soli potasu, w odniesieniu do bromobenzenu III.

Oprócz soli potasu, do mieszaniny reakcyjnej korzystnie dodaje się również aminy N(Ra)3 o wzorze XIII, w którym jednym z rodników Ra może być fenyl lub naftyl, a pozostałymi rodnikami są C1-C6-alkile. Korzystnie, używa się od 1 do 4 równoważników molowych, a szczególnie korzystnie 2 równoważniki molowe aminy XIII, w odniesieniu do bromobenzenu X.

W celu obróbki, roztwór reakcyjny zazwyczaj wlewa się do wody. Jeżeli reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, takim jak 1,4-dioksan, to korzystnie może być wstępnie usunięcie części lub całości tego rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej, w miarę możliwości pod zmniejszonym ciśnieniem. Z alkalicznej wodnej mieszaniny reakcyjnej usuwa się następnie wszelkie stałe składniki, a jej pH ustala się w zakresie od 2,5 do 4,5, korzystnie 3,5, przez i zakwaszenie kwasem

PL 219 088 B1 mineralnym, takim jak, np. kwas solny, co powoduje niemal całkowite strącenie produktu. Grupa izoksazolinowa jest szczególnie wrażliwa na hydrolizę. W sposobach wytwarzania benzoilopirazoli, zawierających tę grupę wskazane jest, aby unikać wartości pH poniżej 2.

Korzystnie, acylację w etapie g) prowadzi się w następujących warunkach: rozpuszczalnik:

dioksan lub mieszanina dioksanu i acetonitrylu. Temperatura: 110 - 130°C. Ciśnienie: 5 - 8, korzystnie ₂ około 6 kg/cm². Katalizator: chlorek palladu(II). Stosunek molowy heterocyklicznych hydroksy-związków (takich jak, np. 5-hydroksypirazol) do pochodnych bromobenzenu: od 1 do 2, a szczególnie korzystnie od 1,0 do 1,2.

Alternatywnie do drogi syntezy przedstawionej na schemacie 1, związki o wzorze X można również wytworzyć według poniższych schematów 2 i 3.

Schemat 2 przedstawia możliwą drogę syntezy do otrzymania pochodnych bromobenzenu w rodzaju związków o wzorze X, z użyciem jako przykładu syntezy 3-[3-bromo-2-metylo-6-(metylosulfonylo)fenylo]-4,5-dihydroizoksazolu. Poszczególne etapy syntezy można prowadzić zgodnie ze znanymi sposobami.

Schemat 3 przedstawia inną możliwą drogę syntezy pochodnych bromobenzenu w rodzaju związków o wzorze X.

PL 219 088 B1

Bromowanie związków o wzorze VI prowadzi się w sposób podobny do bezpośredniego bromowania anilin. Jeżeli użytym reagentem jest tribromek tetrabutyloamoniowy, to w niektórych przypadkach można osiągnąć selektywne monobromowanie w pozycji para do grupy aminowej (Berthelot i współprac., Synth. Commun. 1986, 16: 1641). Jednakże ogólnym problemem w takich reakcjach bromowania jest powstawanie produktów polibromowania (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61: 597 - 599). Zatem, np. w reakcji związku VI z tribromkiem tetrabutylamoniowym w mieszaninie metanol/woda z użyciem węglanu wapnia jako zasady otrzymuje się mieszaninę produktów, zawierającą około 25% di-bromowanego produktu ubocznego. Rozdzielenie tej mieszaniny produktów jest sprawą istotną, zwłaszcza gdy podstawnikami są rodniki izoksazolowe lub izoksazolinowe, które ze względu na ich właściwości redukująco-utleniające, uważane są za nietrwałe w wybranych warunkach reakcji.

Odkryto warunki pozwalające na wytworzenie wymaganego produktu XIV z dobrą wydajnością, bez powstawania wyżej bromowanych produktów ubocznych. W warunkach reakcji, korzystnym reagentem jest tribromek tetrabutyloamoniowy. Stosowanymi rozpuszczalnikami są chlorowcoalkany, takie jak 1,2-dichloroetan lub chlorek metylenu, alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, lub alifatyczne nitryle, takie jak acetonitryl, korzystnie acetonitryl. Korzystną zasadą jest węglan potasu. Te bromowane związki pośrednie o wzorze XIV można następnie różnymi sposobami przeprowadzić w izoksazol-3-ilobromobenzeny o wzorze X. Związki pośrednie do wytwarzania związków o wzorze IX ze związków o wzorze XIV lub związków o wzorze X ze związków o wzorze IX można wytworzyć sposobami omówionymi powyżej.

Jednakże możliwe jest również przeprowadzenie anilin w chlorki sulfonylu o wzorze X.c (por. Houben-Weyl, tom IX, str. 575 - 580). Te chlorki sulfonylu można przeprowadzić w sulfony alkilowe drogą redukcji, np. z użyciem siarczku sodu, poprzez etap kwasu sulfinowego (por. Houben-Weyl, tom IX, str. 306 - 307) a następne alkilowanie (por. Houben-Weyl, tom IX, str. 231-233). Korzystnie, te dwa etapy można połączyć w reakcję prowadzoną w jednym naczyniu. Zaletą tej syntezy jest możliwość użycia korzystnych surowców do wprowadzania grup alkilosulfonylowych.

Otrzymanie oksymów podstawionych toluenów, używanych w etapie a) sposobu jest nową i korzystną metodą przeprowadzania pochodnych toluenu w benzaldoksymy. W zasadzie, metoda ta jest odpowiednia do wytwarzania benzaldoksymów o wzorze XV:

w którym podstawniki mają znaczenie zdefiniowane poniżej:

X oznacza NO2, S(O)nRy,

Rx oznacza dowolny rodnik obojętny;

Ry oznacza dowolny rodnik obojętny;

m oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, n oznacza 0, 1 lub 2.

Rx i Ry oznaczają dowolne rodniki organiczne, które mogą być jednakowe lub różne i w wybranych warunkach reakcji są obojętne. N przykład, Rx może oznaczać atom chlorowca, taki jak atom chloru, bromu lub jodu; grupę karboksylową; grupę karboksyamidową; N-alkilokarboksyamidy i N,N-dialkilokarboksyamidy; fenyl; C1-C6-alkil, taki jak, np. metyl, etyl; grupę C1-C6-alkoksylową; C1-C6-alkilotio lub inne rodniki. Jeżeli m > 1, to w każdym przypadku rodnik Rx może być jednakowy lub różny. Korzystnie, Rx oznacza taką samą grupę jak R, znajdującą się w pozycji orto do grupy oksymowej -CH=NOH. W szczególności, m oznacza liczbę 2, jeden z podstawników ma to samo znacze₁ nie co R¹, a drugi podstawnik jest atomem chlorowca, korzystnie znajdującym się w pozycji meta względem grupy oksymowej. Korzystnie, Ry oznacza C1-C6-alkil, np. metyl, etyl, propyl.

Korzystnymi związkami o wzorze XV są te, w których X oznacza grupę SO2-Ry, a m oznacza liczbę 2. W takim przypadku jeden z rodników Rx korzystnie oznacza atom chlorowca, (przykładowo atom bromu lub chloru), znajdujący się w pozycji meta do grupy oksymowej. Drugi rodnik Rx korzystnie oznacza C1-C6-alkil (np. metyl, etyl), znajdujący się w pozycji orto do grupy oksymowej.

PL 219 088 B1

Zgodnie z wynalazkiem, związki o wzorze XVI:

(o-nitrotoluen lub o-alkilosulfonylotoluen), w których znaczenie podstawników jest takie, jak zdefiniowano powyżej, poddaje się reakcji z organicznym azotynem o wzorze R-O-NO, zdefiniowanym uprzednio, w obecności zasady.

Nitrozowanie o-nitrotoluenu opisano w literaturze (Lapworth, J. Chem. Soc. 79 (1901), 1265). Jednakże, nawet w tej wczesnej pracy wspomina się o powstawaniu dimerycznego produktu ubocznego. Późniejsze prace opisują wytwarzanie w podobnych warunkach reakcji jedynie produktów dimerycznych (Das i współprac., J. Med. Chem. 13 (1970), 979). Powtórzenie opisanego w literaturze eksperymentu z użyciem o-nitrotoluenu wykazuje, że 2-nitrobenzaldoksym tworzy się w małych ilościach.

Gdy opisane warunki zastosowano do 3-nitro-o-ksylenu, to powstał jedynie dimer XVIII.

XVII XVIII

W przypadku reakcji addycji Michaela, które przebiegają w podobnych warunkach, autorzy podobnie podają o braku sukcesu w przypadku 3-nitro-o-ksylenu (Li, Thottathil, Murphy, Tetrahedron Lett, 36 (1994), 6591). Zatem w oparciu o te publikacje nie należało oczekiwać, że benzaldoksymy można wytwarzać z doskonałą wydajnością z 2-nitrotoluenu podstawionego w pozycji 6. Ponadto nieoczekiwanie stwierdzono, że alkilosulfoniany (X = SO2Ry) mogą być w porównywalnych warunkach podobnie oksymowane w grupie metylowej w pozycji orto. Związki wytwarzane sposobem według niniejszego wynalazku są ważnymi związkami pośrednimi w produkcji substancji czynnych środków ochrony roślin (WO 98/31681).

Korzystnie, reakcję prowadzi się w następujących warunkach:

Stosowanymi rozpuszczalnikami są: dipolarne rozpuszczalniki aprotonowe np. N,N-dialkiloformamid, N,N-dialkiloacetamid, N-metylopirolidon, korzystnie DMF, NMP. Temperatura mieści się w zakresie od -60°C do temperatury pokojowej; korzystnie od -50 do -20°C. Korzystnymi azotynami lub alkiloazotynami są azotyn n-butylu i azotyn izoamylu. Odpowiednimi zasadami są; (M = metal alkaliczny): MOalkil, MOH, RMgX; korzystnie KOMe, NaOMe, KOtbutanolan. W przypadku użycia zasad sodowych, korzystne jest dodanie 1-10 mol% alkoholu amylowego. Stosunki stechiometryczne reagentów są następujące: 1-4 równoważniki zasady, 1-2 równoważniki RONO; korzystnie: 1,5 - 2,5 równoważników zasady, 1-1,3 równoważniki RONO (t j. azotynu organicznego). Kolejność dodawania: a) początkowo wprowadza się nitro-o-ksylen i azotyn i dodaje porcjami zasadę, b) W celu uniknięcia dodawania zasady w postaci substancji stałej, można początkowo wprowadzić zasadę w DMF i jednocześnie dodać nitro-o-ksylen/azotyn butylu. Względnie długi czas dodawania zasady jest korzystny, gdyż, zmniejsza to konieczne chłodzenie.

Obróbkę mieszaniny reakcyjnej prowadzi w sposób następujący: a) wytrącanie w trakcie miesznia poprzez dodanie mieszaniny woda/kwas. b) wytrącanie produktu przez dodanie wystarczającej ilości mieszaniny woda/kwas. Odpowiednimi kwasami są kwasy mineralne, takie jak kwas siarkowy, kwas solny lub kwas fosforowy, lub też kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy. Oczyszczanie produktu: przez roztarcie z toluenem w temperaturze od 0 do 110°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.

Jeżeli reakcję prowadzi się we względnie wysokiej temperaturze (od -10 do 0°C), po czym mieszaninę reakcyjną miesza się dodatkowo w temperaturze pokojowej, w wyniku obróbki otrzymuje się bezpośrednio benzonitryle. Ponadto można uwolnić grupę aldehydową z benzaldoksymów o wzorze XV

PL 219 088 B1 w obecności kwaśnego katalizatora i alifatycznego aldehydu, np. wodnego roztworu formaldehydu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są chlorowcowane alkany, takie jak 1,2-dichloroetan lub chlorek metylenu, związki aromatyczne, takie jak benzen, toluen, chlorobenzen, nitrobenzen lub ksylen, polarne rozpuszczalniki aprotonowe, jak np. N,N-dialkiloformamidy, N,N-dialkiloacetamidy, N-metylopirolidon, dimetylopropylenomocznik; tetrametylomocznik, tetrahydrofuran, acetonitryl, propionitryl lub aceton, w miarę potrzeb z dodatkiem wody. Szczególnie korzystnymi rozpuszczalnikami są mieszaniny woda/aceton (1 do 20% wody), mieszaniny dioksan/woda i mieszaniny tetrahydrofuran/woda. Reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin rozpuszczalnika, korzystnie od 30 do 70°C. Odpowiednimi kwasami są kwasy mineralne, takie jak kwas solny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, i kwaśne wymieniacze jonowe, takie jak Amberlyst 15 lub Dowex 50W x 8.

W przypadku związków o wzorze XV, ugrupowanie oksymu -CH=NOH można następnie przeprowadzić w odpowiednie ugrupowanie aldehydu (-CHO) lub nitrylu (-CN). Związki te są ważnymi związkami pośrednimi do wytwarzania związków czynnych o wzorze I (por. WO 98/31681).

Tioalkilowanie zastosowane w etapie d) sposobu jest nową i korzystną metodą przeprowadzania pochodnych aniliny w pochodne tioeteru (tioalkilowanie pochodnych aniliny). W zasadzie, metoda ta jest ogólną dogodną metodą wytwarzania tioeterów o wzorze XIX:

₂ w którym Rx oznacza dowolny rodnik obojętny, m oznacza liczbę od 0 do 5, a R² oznacza grupę C1-C6-alkilową, która obejmuje reakcję aniliny o wzorze XX:

z disulfidem dialkilu o wzorze VII:

R²-S-S-R² VII w obecności katalizatora. Korzystnymi katalizatorami są pył miedzi, zwłaszcza o wielkości cząstek poniżej 70 gm, lub inna postać miedzi elementarnej, taka jak, na przykład, wiórki, drut, granulki, pastylki lub pręty.

W związkach o wzorach XIX i XX, Rx oznacza dowolny rodnik, obojętny chemicznie w wybranych warunkach reakcji ze związkami o wzorze VII. W tym znaczeniu, odpowiednimi grupami Rx są, np. atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, atom chlorowca, grupa cyjanowa, nitrowa, alkoksylowa, chlorowcoalkoksylowa, alkilotiolowa lub rodniki heterocykliczne, wymienione na wstępie w definicji rodnika. W szczególności, rodnikiem heterocyklicznym jest niepodstawiony lub podstawiony alkilem 5-członowy heterocykliczny nasycony, częściowo nasycony lub aromatyczny pierścień z grupy izoksazolin, izoksazoli, tiazolin, tiazoli, oksazoli i pirazoli. Związki o wzorze XIX i XX mogą mieć jeden lub większą liczbę, korzystnie jeden, dwa lub trzy podstawniki Rx, które mogą być jednakowe lub różne.

Korzystnie, Rx oznacza grupę (C1-C6)-alkilową, np. metylową, etylową lub propylową. Korzystnie, m oznacza liczbę 1 lub 2. Gdy m oznacza liczbę 1, to rodnik korzystnie znajduje się w pozycji orto ₂ lub meta do grupy -S-R² (w przypadku związków o wzorze XIX) lub do grupy aminowej (w przypadku związków o wzorze XX). Gdy m oznacza liczbę 2, to drugi rodnik Rx korzystnie znajduje się w pozycji ₂ orto i meta do grupy -S-R² lub do grupy aminowej.

W przemyśle chemicznym tioetery o wzorze XIX są użytecznymi związkami pośrednimi do wytwarzania substancji czynnych, na przykład, do wytwarzania środków ochrony roślin (na przykład, WO 96/11906; WO 98/31676) lub do wytwarzania leków. Często stosowanym sposobem wprowadzania grupy alkilotiolowej jest podstawienie chlorowca (EP 0 711754). Jednakże, wadą sposobu opisanego w tej publikacji jest to, że jest on ograniczony do związków aromatycznych, podstawionych rod16

PL 219 088 B1 nikami będącymi silnymi akceptorami elektronów. Oprócz tego, sposób ten częstokroć wymaga wysokiej temperatury. W tych warunkach reakcji inne delikatne grupy funkcyjne ulegają przemianom, co daje złożone mieszaniny reakcyjne, których oczyszczenie jest trudne i kosztowne lub w niektórych przypadkach usunięcie zanieczyszczeń nie jest w ogóle możliwe. Ponadto odpowiednie prekursory nie zawsze są dostępne w handlu.

Sposoby wytwarzania siarczków aryloalkilowych z anilin są znane lecz mają one poważne wady. Przykładowo, reakcja Sandmeyera wymaga użycia równomolowej ilości alkilowego tio-alkoholanu miedzi (Baleja, Synth. Commun. 14 (1984), 215 - 218). Otrzymywane wydajności obejmują na ogół zakres od 20 do 60%.

Inną opisaną metodą jest reakcja amin aromatycznych z azotynami alkilowymi w nadmiarze siarczku dialkilu (Giam i współprac., J. Chem. Soc., Chem. Commun 1980, 756 - 757). Problemem w tym przypadku jest to, że występują reakcje uboczne, w niektórych przypadkach bardzo istotne, powodując niskie wydajności i kosztowne oczyszczanie produktu. Oprócz tego stwierdzono, że gdy reakcję prowadzi się w rozcieńczalniku obojętnym, to po fazie indukcji następuje bardzo gwałtowna, trudna do opanowania reakcja, co wyklucza zastosowanie jej w skali przemysłowej. Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie alternatywnego sposobu wytwarzania tioeterów. Korzystnie można wytwarzać aromatyczno-alkilowe tioetery z anilin z zastosowaniem sposobu wytwarzania według niniejszego wynalazku. Stosując ten sposób można prowadzić tę syntezę w prosty sposób, tanio i wydajnie, biorąc pod uwagę aspekty korzystne pod względem ekologicznym i ekonomicznym.

Zgodnie z wynalazkiem, reakcja aniliny z disulfidem dialkilowym i azotynem organicznym R-ONO prowadzi się według schematu reakcji przedstawionego wyżej, w obecności katalizatora, korzystnie elementarnej miedzi. Eksperymenty porównawcze wykazały że, w warunkach zgodnych z wynalazkiem uzyskuje się znacznie lepsze wydajności i powstaje mniej produktów ubocznych, niż w przypadku nie stosowania katalizatora. Oprócz tego, reakcja jest łatwa do kontroli i odpowiednia do zastosowania w skali przemysłowej.

Reakcję prowadzi się w warunkach dokładniej opisanych poniżej: odpowiednimi rozpuszczalnikami są chlorowcowane alkany, takie jak 1,2-dichloroetan lub chlorek metylenu, lub związki aromatyczne, takie jak benzen, toluen, chlorobenzen lub nitrobenzen. Alternatywnie, jako rozpuszczalnika można również użyć nadmiaru disulfidu dialkilu. Ten wariant jest szczególnie korzystny. Temperatura tej reakcji mieści się w zakresie od 40°C do 150°C, korzystnie od 60 do 100°C, a zwłaszcza od 70 do 90°C. W trakcie reakcji korzystne jest dodanie azotynu C1-C6-alkilu. Odpowiednimi dla tego celu azotynami są np. azotyn n-butylu, azotyn izoamylu i azotyn t- butylu. Przykładowe stosunki stechiometryczne reagentów wynoszą w tym przypadku, 1-3 równoważniki azotynu alkilowego, korzystnie 1 - 1,5 równoważnika azotynu alkilu. Odpowiednim katalizatorem jest pył miedzi lub inna postać miedzi elementarnej, sole miedzi(I), np. chlorek miedzi(I), bromek miedzi (I) lub jodek miedzi(I), sole miedzi(II) lub jod elementarny, korzystnie pył miedzi lub inna postać miedzi elementarnej. Przykładowo reakcję prowadzi się przy następujących stosunkach stechiometrycznych reagentów: jeżeli reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku: 1-3 równoważniki disulfidu dialkilu, korzystnie 1-2 równoważniki. Jeżeli reakcję prowadzi się bez dodatkowego rozpuszczalnika, tj. gdy disulfid dialkilu stosuje się jako rozpuszczalnik: używa się nadmiaru disulfidu dialkilu lub mieszaniny disulfidu dialkilu, który następnie można odzyskiwać drogą destylacji. Produkt oczyszcza się np. przez destylację lub krystalizację (np. z eteru diizopropylowego).

Ponadto niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania związków o wzorze X przez zastosowanie opisanego powyżej sposobu przeprowadzania podstawionych toluenów o wzorze XVI w oksymy (por. etap a)) i/lub przez zastosowanie opisanego powyżej sposobu tioalkilowania pochodnych aniliny o wzorze XX (por, etap d)). W przedstawionym poniżej schemacie reakcji 4, opisany jest odpowiedni sposób wytwarzania, w którym użyto związku o wzorze X, w którym R¹ = CH3, R² = CH3, R³ = R⁴ ₅ = R⁵ = H. W zasadzie, sposób ten jest również odpowiedni do wytwarzania związków o wzorze X, w którym znaczenie rodników R¹ - R⁵ jest takie, jak zdefiniowano powyżej.

PL 219 088 B1

Wynalazek jest bardziej szczegółowo przedstawiony w poniższych przykładach roboczych. Przykłady 1 - 9 odnoszą się do etapów a) - g). Przykłady 10 - 26 dotyczą wytwarzania materiałów wyjściowych lub związków pośrednich albo są odpowiednimi przykładami porównawczymi. Przykład 27 dotyczy sekwencji reakcji prowadzącej do wytworzenia związków o wzorze X, przedstawionych na schemacie 4.

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie 2-metylo-6-nitrobenzaldoksymu (etap a) - wariant A)

Roztwór 274 g (2,6 mola) azotynu n-butylu (97%) i 300 g (2,0 mole) 3-nitro-o-ksylenu (97%) w 750 ml dimetyloformamidu ochłodzono do temperatury od -55 do -60°C i w tej temperaturze wkroplono roztwór 522 g (4,56 mola) t-butanolanu potasu w 750 ml dimetyloformamidu w ciągu 2,5 godziny. W trakcie wkraplania barwa roztworu zmieniła się z żółtej do ciemnoczerwonej, a roztwór stał się lepki. Postęp reakcji monitorowano drogą HPLC. Po zakończeniu reakcji, początkowo dodano 300 ml wody,

PL 219 088 B1 a następnie około 300 ml lodowatego kwasu octowego, do uzyskania wartości pH 5 - 6. W trakcie tego dodawania temperatura wzrosła do -10°C i utworzyła się żółta zawiesina. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano na 6 kg mieszaniny wody z lodem, a otrzymany osad odsączono przez odessanie, przemyto 5 litrami wody i wysuszono w suszarce w temperaturze 30°C przez noc.

Otrzymano 339 g jasnobeżowego surowego produktu, który oczyszczono przez zawieszenie w około 3 litrach toluenu w temperaturze 80 - 90°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu, produkt odsączono przez odessanie i wysuszono. Otrzymano 276 g 2-nitro-6-metylobenzaldoksymu.

Wydajność: 77%, t.t.: 190 - 192°C, czystość (oznaczana drogą HPLC): 98%.

P r z y k ł a d 2

Wytwarzanie 2-metylo-6-nitrobenzaldoksymu (etap a) - wariant B)

W kolbie reakcyjnej o pojemności 4 litry umieszczono początkowo 1200 ml bezwodnego DMF i ochłodzono do temperatury -40°C. W tej temperaturze dodano 336,5 g (4,56 mola) metanolanu potasu (95%) i otrzymaną zawiesinę mieszano. Następnie w ciągu 7 godzin wkroplono 300 g (1,92 mola) 3-nitro-o-ksylenu (97%) i 274 g (2,52 mola) azotynu n-butylu (95%) w temperaturze -40°C (przy odpowiednim chłodzeniu mieszaniny, czas wkraplania można skrócić odpowiednio do potrzeb; dłuższego czasu dodawania dotychczas nie badano; tolerowane są wahania temperatury od -35 do -45°C). Pełne przereagowanie materiału wyjściowego potwierdzono drogą HPLC. Następnie, produkt reakcji dodano, w trakcie mieszania, w temperaturze od -5 do 0°C, do mieszaniny 300 ml wody i 300 ml lodowatego kwasu octowego. Następnie, tę mieszaninę reakcyjną wylano do 6 kg mieszaniny lodu i wody, i otrzymany osad oddzielono przez sączenie (bez jakichkolwiek problemów, oporów filtra dotychczas nie oznaczono) i przemyto dwukrotnie 500 ml porcjami wody (ostrożnie: surowy produkt ma silną woń). Surowy produkt (HPLC: 96% pow.) oczyszczono przez zawieszenie wilgotnego osadu w 800 ml toluenu na 1,5 godzinę. Osad odsączono (bez jakichkolwiek problemów, oporów filtra dotychczas nie oznaczono) i wysuszono w temperaturze 50°C w próżniowej suszarce szafkowej.

Wydajność: 306 g (HPLC: 99,4% pow. produktu; mieszanina izomerów E/Z), odpowiada to 85% wydajności teoretycznej.

P r z y k ł a d 3

Wytwarzanie 3-(2-metylo-6-nitrofenylo)-4,5-dihydro-izoksazolu (etap b)

a) W temperaturze 60°C, niewielką ilość roztworu 3,71 g (28 mmoli) N-chlorosukcynimidu w 30 ml acetonitrylu dodano do roztworu 5 g (28 mmoli) 2-metylo-6-nitrobenzaldoksymu w 50 ml acetonitrylu. Po rozpoczęciu się reakcji, powoli wkroplono resztę roztworu w temperaturze 40 - 50°C. Mieszaninę tę mieszano przez dalsze 20 minut, do zakończenia reakcji, określanego drogą HPLC. Otrzymano pomarańczowy roztwór, który ostrożnie zatężono. Pozostałość zawieszono w 50 ml toluenu przez około

1,5 godziny, a roztwór oddzielono od sukcynimidu. Przesącz miał nadal barwę pomarańczowoczerwoną. Roztwór ten umieszczono w małym autoklawie i wytworzono ciśnienie etylenu 30 barów. Następnie, w ciągu 5 godzin, dodano roztworu 4,7 g wodorowęglanu sodu w 50 ml wody i tę mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze etylenu pod ciśnieniem 30 barów przez dalsze 5 godzin. Następnie rozdzielono fazy i fazę toluenową przemyto dwukrotnie roztworem NaHCO3 i jeden raz wodą, wysuszono i zatężono. Wydajność: 4,9 g (86%), brązowawych kryształów, t.t.: 100 - 105°C.

¹H NMR (CDCI3) δ: = 8,00 (d, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,49 (t, 1H); 4,60 (t, 2H); 3,32 (t, 2H); 2,41 (s, 3H). b) 100 g 2-metylo-6-nitrobenzaldoksymu rozpuszczono w 750 ml lodowatego kwasu octowego, a następnie przez 2 godziny przez roztwór przepuszczano chlor. Nadmiar chloru wypłukano azotem. Następnie lodowaty kwas octowy oddestylowano, a pozostałość zawieszono w 1000 ml toluenu. Roztwór ten umieszczono w autoklawie i wytworzono ciśnienie etylenu równe 6 barów. Następnie, w ciągu godziny, dodano roztworu 55,6 g trietyloaminy w 300 ml toluenu i mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej i w atmosferze etylenu pod ciśnieniem 6 barów przez dalsze 10 godzin. Następnie mieszaninę przemyto jeden raz nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i jeden raz wodą. Fazę organiczną wysuszono nas siarczanem sodu, odsączono i zatężono, z użyciem wyparki obrotowej. Wydajność: 96,3 g (87% wydajności teoretycznej).

P r z y k ł a d 4

Wytwarzanie 2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metylo-aniliny (etap c)

a) Do autoklawu dodano roztworu 117 g (0,57 mola) 3-(2-metylo-6-nitrofenylo)-4,5-dihydroizoksazolu w 1,2 litra octanu etylu i 11,7 g katalizatora, zawierającego 5% wag. platyny na węglu. Następnie, autoklaw ten dwukrotnie przepłukano azotem. Pod ciśnieniem wodoru równym 20 barów, mieszaninę tę uwodorniano w temperaturze 25 - 30°C przez 48 godzin, w trakcie intensywnego mieszania.

PL 219 088 B1

Mieszaninę reakcyjną przesączono przez odessanie przez warstwę żelu krzemionkowego i rozpuszczalnik usunięto przez odessanie. Otrzymano 94 g brązowej substancji stałej, które rozpuszczono w eterze metylowo-t-butylowym i wodzie i wyekstrahowano 1M roztworem kwasu solnego. Fazę wodną doprowadzono do pH 10 - 11 i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę chlorku metylenu wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik.

Wydajność 87 g (87%) pomarańczowej substancji stałej, t.t.: 86 - 88°C, o czystości 97%, oznaczanej drogą HPLC.

Produkt można dodatkowo oczyścić w trakcie mieszania go z eterem metylowo-t-butylowym w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin t.t.: 90 - 91°C, czystość, oznaczana drogą HPLC, 100%.

b) W autoklawie umieszczono roztwór 1000 g (4,85 mola)

3-(2-metylo-6-nitro-fenylo)-4,5-dihydroizoksazolu w 5,5 litra metanolu i 4,6 g katalizatora zawierającego 10% wag. palladu na węglu. Następnie autoklaw przepłukano dwukrotnie azotem. Mieszaninę tę uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 2,5 bara, w temperaturze 25 - 30°C przez 17 godzin, w trakcie intensywnego mieszania. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez odessanie przez warstwę żelu krzemionkowego, a rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem.

Uzyskano 781,7 g jasnobrązowego osadu.

Wydajność 781,7 g (85%) (zawartość, oznaczona drogą HPLC, 93%).

P r z y k ł a d 5

Wytwarzanie 3-(2-metylo-6-metylotiofenylo)-4,5-dihydroizoksazolu (etap d)

19,5 g (170 mmoli) azotynu t-butylu i 20 g proszku miedzi umieszczono w 30 ml disulfidu dimetylu i w temperaturze od 50 do 55°C wkroplono roztwór 20 g (114 mmoli) 2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny w 100 ml disulfidu dimetylu. Tę mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez

I, 5 godziny, w temperaturze 60°C. Po czym, substancje stałe odsączono przez odessanie, a roztwór rozcieńczono chlorkiem metylenu i wyekstrahowano rozcieńczonym kwasem solnym. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono nad siarczanem sodu, odsączono i zatężono. Nadmiar disulfidu dimetylu usunięto pod próżniową pompą olejową.

Otrzymano 23,4 g (99%) ciemnego oleju, krzepnącego po krótkim czasie. (Zawartość oznaczona drogą HPLC, 100%). Produkt ten można dodatkowo oczyścić przez mieszanie w eterze metylowot-butylowym. t.t.:

P r z y k ł a d 6

Wytwarzanie 3-(3-bromo-2-metylo-6-metylotiofenylo)-4,5-dihydroizoksazolu (etap e)

Do 120 ml stężonego kwasu siarkowego w temperaturze 0°C, dodano porcjami 10 g (48 mmoli) 3-(2-metylo-6-metylotio-fenylo)-4,5-dihydroizoksazolu i tę mieszaninę reakcyjną mieszano przez około 30 minut. Następnie do całości wkroplono 3,7 g (23 mmoli) bromu i tę mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 2,5 godziny. Następnie w ciągu około 45 minut tę mieszaninę doprowadzono do temperatury pokojowej. Otrzymano jednorodny roztwór. Po czym, mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny lodu i wody i wyekstrahowano trzykrotnie chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nas siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymano

II, 4 g surowego produktu, który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.

P r z y k ł a d 7

Wytwarzanie 3-(3-bromo-2-metylo-6-metylosulfonylo-fenylo)-4,5-dihydroizoksazolu (etap f)

Do roztworu 11,4 g (40 mmoli) 3-(3-bromo-2-metylo-6-metylotiofenylo)-4,5-dihydroizoksazolu i 400 mg hydratu tetraoksowolframianu(VI) sodu w 100 ml lodowatego kwasu octowego w temperaturze nie przekraczającej 45°C, wkroplono 11,3 g (100 mmoli) 30% roztworu nadtlenku wodoru. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. W celu obróbki tę mieszaninę wylano do mieszaniny lodu i wody i wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a fazę organiczną przemyto wodnym roztworem siarczynu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Wydajność: 9,6 g. W celu oczyszczenia produkt można rekrystalizować z 65 ml izopropanolu.

Wydajność: 7,7 g (50% w 2 etapach), t.t.: 137 - 139°C.

P r z y k ł a d 8

1-Metylo-4-(3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-2-metylo-4-metylosulfonylobenzoilo)-5-hydroksypirazol (etap g) - wariant A)

W autoklawie o pojemności 3,5 litra umieszczono 2,2 litra 1,4-dioksanu, 100 g (0,315 mola)

3-(3-bromo-2-metylo-6-metylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazolu, 30,82 g (0,315 mola) 1-metylo-5-hydroksypirazolu, 87 g (0,63 mola) węglanu potasu, 63,5 g (0,63 mola) trietyloaminy i 11,2 g (0,016 mola)

PL 219 088 B1 dichlorku bis(trifenylofosfina)palladu. Następnie autoklaw przepłukano dwukrotnie azotem i wytworzo₂ no ciśnienie tlenku węgla równe 10 kg/cm² i tę mieszaninę ogrzano w trakcie mieszania w temperatu₂ rze 130°C. Ciśnienie tlenku węgla zwiększono do 20 kg/cm² i tę mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 130°C przez dalsze 24 godziny. Następnie mieszaninę zatężono przez odessanie, a pozostałość rozpuszczono w wodzie. Fazę wodną, o pH 11 wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną odrzucono. pH fazy wodnej doprowadzono do 4 z użyciem 18% roztworu kwasu solnego. Osad odsączono, przemyto trzykrotnie wodą i wysuszono w temperaturze 40°C przez odessanie. Otrzymano 85 g produktu. Przesącz wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, a następnie usunięto rozpuszczalnik przez odessanie i otrzymano dalsze 12,7 g produktu.

Wydajność 97,7 g (85.6%), t.t.: 215 - 219°C, ¹H-NMR (CDCI3) δ: = 2,38 (s); 3,23 (s); 3,41 (bs); 3,74 (s); 4,61 (t); 7,37 (s); 7,64 (d); 8,16 (d).

P r z y k ł a d 9

1-Metylo-4-(3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-2-metylo-4-metylosulfonylobenzoilo)-5-hydroksypirazol (etap g) - wariant B)

W autoklawie o pojemności 3,5 litra umieszczono 2 litry 1,4-dioksanu, 250 g (0,77 mola) 3-(3-bromo-2-metylo-6-metylo-sulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazolu, 77 g (0,77 mola) 1-metylo-5-hydroksypirazolu, 269 g (1,93 mola) węglanu potasu, 197 g (1,93 mola) trietyloaminy, 1,39 g (0,0077 mola) chlorku palladu(II) i 4,12 g (0,0154 mola) trifenylofosfiny. Autoklaw przemyto dwukrotnie azotem, mieszaninę ogrzano, w trakcie mieszania do temperatury 130°C i wprowadzono tlenek węgla, wytwarza22 jąc ciśnienie 6 kg/cm². Ciśnienie to utrzymywano na stałym poziomie 6 kg/cm², dzięki ciągłemu dodawaniu tlenku węgla i tę mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 130°C przez 36 godzin. Następnie do tej mieszaniny dodano 1 litr wody demineralizowanej i odsączono wytrącony pallad na filtrze o średnicy porów 2 do 3 μm) i przemyto wodą. Następnie w jednym etapie oddestylowano dioksan, trietyloaminę i nieco wody (pod ciśnieniem zmniejszonym do 150 mbarów lub atmosferycznym). Odczyn pH fazy wodnej doprowadzono do 2,5 z użyciem 20% roztworu kwasu siarkowego i całość mieszano w temperaturze 5°C przez 12 godzin, korygując wartość pH. Osad odsączono, przemyto trzykrotnie wodą i wysuszono w temperaturze 70°C przez odessanie. Otrzymano 227 g produktu (obliczono: 100%).

Wydajność 227 g (81%), t.t.: 215 - 219°C, ¹H-NMR (CDCI3): δ = 2,38 (s); 3,23 (s); 3,41 (bs); 3,74 (s); 4,61 (t); 7,37 (s); 7,64 (d); 8,16 (d).

Stopień odzysku palladu na filtrze: 85 - 98%

Analiza elementarna odsączonego palladu (po wysuszeniu):

Pd 48%, O 22%, C 11%, H 1,3%, P 0,2%, S 0,2%, Br < 0,5%, Cl < 0,5%, N < 0,5%.

P r z y k ł a d 10

Wytwarzanie 4-bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny

W 400 ml acetonitrylu rozpuszczono 30 g (170 mmoli) 2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny i dodano 94 g (0,68 mola) węglanu potasu. Następnie, w temperaturze <30°C dodawano porcjami 84 g (174 mmole) tribromku tetrabutyloamoniowego, w trakcie intensywnego mieszania. W celu obróbki produktu, osad odsączono przez odessanie, a roztwór rozcieńczono chlorkiem metylenu i wyekstrahowano wodą. Rozpuszczalnik odparowano, a następnie pozostałość rozpuszczono w eterze metylowo-t-butylowym i dwukrotnie przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono i zatężono.

Wydajność 20,4 g (47%) brązowego osadu, t.t.: 126 - 130°C, czystość oznaczana metodą HPLC: 97%.

P r z y k ł a d 11

Wytwarzanie chlorku 4-bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metylobenzensulfenylowego

Roztwór 9 g (35 mmoli) 4-bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny w 50 ml lodowatego kwasu octowego dodano w temperaturze 15°C do 15 ml stężonego kwasu solnego. Następnie, w temperaturze 5 - 10°C, wkroplono roztwór 2,44 g (35 mmoli) azotynu sodu w 10 ml wody, i mieszaninę tę mieszano w temperaturze 5°C przez 1 godzinę. Następnie roztwór ten wkroplono w temperaturze pokojowej do mieszaniny roztworu 47 g (0,74 mola) ditlenku siarki w 100 ml lodowatego kwasu octowego i roztworu 2,23 g (13 mmola) chlorku miedzi(II) w 5 ml wody. Mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym wylano ją do 300 ml mieszaniny wody z lodem i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono.

Wydajność 11,8 g (99%), czystość oznaczana drogą HPLC: 96%.

PL 219 088 B1

Wytwarzanie benzaldoksymów o wzorze XV (etap a) opisano bardziej szczegółowo w poniższych przykładach roboczych.

P r z y k ł a d 12

Wytwarzanie 2-metylo-6-nitrobenzaldoksymu (wariant A)

Roztwór 274 g (2,6 mola) azotynu n-butylu (97%) i 300 g (2,0 mole) 3-nitro-o-ksylenu (97%) w 750 ml dimetyloformamidu ochłodzono do temperatury od -55 do -60°C i w tej temperaturze w ciągu

2,5 godziny wkroplono roztwór 522 g (4,56 mola) t-butanolanu potasu w 750 ml dimetyloformamidu. W trakcie dodawania barwa roztworu zmieniała się z żółtej na ciemnoczerwoną, a jego lepkość wzrastała. Postęp reakcji monitorowano drogą HPLC. W celu obróbki produktu, najpierw dodano 300 ml wody, a następnie około 300 ml lodowatego kwasu octowego, do uzyskania pH 5 - 6. W trakcie dodawania temperatura wzrosła do -10°C i utworzyła się żółta zawiesina. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do 6 kg mieszaniny lodu i wody, a otrzymany osad odsączono przez odessanie, przemyto 5 litrami wody i wysuszono w suszarce w temperaturze 30°C przez noc. Otrzymano 339 g jasnobeżowego surowego produktu, który oczyszczono od zanieczyszczeń przez zawieszenie go w około 3 litrach toluenu w temperaturze 80 - 90°C na 2 godziny. Po ochłodzeniu, produkt odsączono przez odessanie i wysuszono. Otrzymano 276 g 2-nitro-6-metylobenzaldoksymu.

Wydajność: 77%, t.t.: 190 - 192°C, czystość (oznaczana drogą HPLC): 98%.

P r z y k ł a d 13

Wytwarzanie 2-metylo-6-nitrobenzaldoksymu (wariant B)

W kolbie reakcyjnej o pojemności 4 litry umieszczono początkowo 1200 ml bezwodnego DMF i ochłodzono do temperatury -40°C. W tej temperaturze dodano 336,5 g (4,56 mola) metanolanu potasu (95%) i otrzymaną zawiesinę mieszano. Następnie w ciągu 7 godzin wkroplono 300 g (1,92 mola) 3-nitro-o-ksylenu (97%) i 274 g (2,52 mola) azotynu n-butylu (95%) w temperaturze -40°C (przy odpowiednim chłodzeniu mieszaniny, czas wkraplania można skrócić odpowiednio do potrzeb). Pełne przereagowanie materiału wyjściowego sprawdzono drogą HPLC. Następnie, produkt reakcji dodano, w trakcie mieszania, w temperaturze od -5 do 0°C, do mieszaniny 300 ml wody i 300 ml lodowatego kwasu octowego. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do 6 kg mieszaniny lodu i wody i osad oddzielono przez sączenie i przemyto dwoma porcjami po 500 ml wody. Surowy produkt (HPLC: 96% pow.) oczyszczono przez zawieszenie wilgotnego osadu w 800 ml toluenu na 1,5 godz. Osad odsączono i wysuszono w temperaturze 50°C w suszarce próżniowej.

Wydajność; 306 g (HPLC: 99,4% pow. produktu; mieszanina izomerów E/Z), odpowiada to 85% wydajności teoretycznej.

P r z y k ł a d 14

Wytwarzanie 2-chloro-6-nitrobenzaldoksymu

Roztwór 4.1 g (40 mmoli) azotynu n-butylu (97%) i 5 g (29 mmoli) 2-chloro-6-nitrotoluenu w 50 ml dimetyloformamidu ochłodzono do temperatury od -55 do -60°C i w tej temperaturze w ciągu 20 minut wkroplono roztwór 3,3 g (29,5 mmola) t-butanolanu potasu w 30 ml dimetyloformamidu. Postęp reakcji monitorowano drogą HPLC. W celu obróbki produktu początkowo dodano wody, a następnie lodowatego kwasu octowego, doprowadzając pH roztworu do wartości 5 - 6. Produkt wyodrębniono przez ₁ ekstrakcję octanem etylu. Otrzymano 5,7 g 2-chloro-6-nitrobenzaldoksymu. H-NMR (CDCI₃): δ = 8,00 (d, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,52 (t, 1H).

P r z y k ł a d 15

Wytwarzanie 3-chloro-2-metylo-6-metylosulfonylobenzaldoksymu

Roztwór 12,7 g (119 mmoli) azotynu n-butylu (97%) i 20 g (92 mmole) 2,3-dimetylo-4-metylosulfonylochlorobenzenu w 100 ml dimetyloformamidu ochłodzono do temperatury od -55 do -60°C i w tej temperaturze w ciągu 30 minut wkroplono roztwór 16,8 g (147 mmoli) t-butanolanu potasu w 70 ml dimetyloformamidu. Postęp reakcji monitorowano drogą HPLC. W celu obróbki produktu dodano najpierw 50 ml wody, a następnie doprowadzono jej pH do wartości 5 - 6 z użyciem około 30 ml lodowatego kwasu octowego. Następnie mieszaninę wylano do 0,7 kg mieszaniny wody z lodem i fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymano 18,4 g jasnobeżowego surowego produktu, który oczyszczono przez krystalizację z około 30 ml toluenu.

Wydajność: 6,15 g (27%) białych kryształów, t.t.: 164 - 168°C, czystość (oznaczana drogą HPLC): 100%

PL 219 088 B1

P r z y k ł a d 16

Wytwarzanie 3-bromo-2-metylo-6-metylosulfonylobenzaldoksymu

Roztwór 2,1 g (20 mmoli) azotynu n-butylu (97%) i 4 g (15 mmoli) 2, 3-dimetylo-4-metylosulfonylobromobenzenu w 50 ml dimetyloformamidu ochłodzono do temperatury od -55 do -60°C i w tej temperaturze w ciągu 20 minut wkroplono roztwór 2,8 g (25 mmoli) t-butanolanu potasu w 35 ml dimetyloformamidu. Postęp reakcji monitorowano drogą HPLC. W celu obróbki produktu, najpierw dodano 10 ml wody, a następnie pH mieszaniny doprowadzono do wartości 5 - 6 z użyciem około 9 ml lodowatego kwasu octowego. Następnie mieszaninę wylano do 100 ml mieszaniny wody i lodu i fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymano 3,6 g oleistego surowego produktu (o czystości 90%, oznaczanej drogą HPLC), który można oczyścić przez krystalizację z toluenu.

Wydajność: 1,22 g (27%), t.t.: 192 - 194°C, czystość (oznaczana drogą HPLC); 99%.

P r z y k ł a d 17

Wytwarzanie N,N-difenylo-3-hydroksyamino-2-metylo-4-metylosulfonylobenzamidu a) Wytwarzanie prekursora

W 50 ml 1,2-dichorometanu rozpuszczono w temperaturze pokojowej 5 g (3 mmole) 2,3-dimetylotioanizolu i 7,6 g (33 mmole) chlorku difenylokarbamoilu i dodano 4,8 g (36 mmoli) bezwodnego chlorku glinu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, a następnie wylano do mieszaniny lodu i stężonego kwasu solnego i fazę wodną dwukrotnie wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymano 10,8 g surowego produktu, który oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem mieszaniny toluen/octan etylu jako fazy ruchomej. Wydajność: 7,8 g N,N-difenylo-2,3-dimetylo-4-metylotiobenzamidu.

W temperaturze nie przekraczającej 45°C, do roztworu 7 g (20 mmoli) N,N-difenylo-2,3-dimetylo-4-metylotiobenzamidu i 200 mg hydratu tetraoksowolframianu(VI) sodu w 50 ml lodowatego kwasu octowego wkroplono 5,7 g (50 mmoli) 30% roztworu nadtlenku wodoru. Tę mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. W celu obróbki produktu, mieszaninę wylano do mieszaniny lodu i wody i wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a fazę organiczną przemyto wodnym roztworem siarczynu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono.

Wydajność: 7,4 g N,N-difenylo-2,3-dimetylo-4-metylosulfonylobenzamidu, t.t.: 155 - 165°C

b) Wytwarzanie N,N-difenylo-3-hydroksyimino-2-metylo-4-metylosulfonylobenzamidu Roztwór 0,7 g (6,9 mmola) azotynu n-butylu (97%) i 2 g (5.3 mmola) N,N-difenylo-2,3-dimetylo-4-metylosulfonylobenzamidu w 30 ml dimetyloformamidu ochłodzono do temperatury od 55 do -60°C i w tej temperaturze w ciągu 20 minut wkroplono roztwór 1,4 g (12 mmoli) t-butanolanu potasu w 10 ml dimetyloformamidu. Postęp reakcji monitorowano drogą HPLC. W celu obróbki produktu, najpierw dodano 10 ml wody, a następnie pH mieszaniny doprowadzono do wartości 5 - 6 z użyciem lodowatego kwasu octowego. Następnie mieszaninę wylano do 100 ml mieszaniny wody i lodu i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymano 3,0 g surowego produktu, który oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem mieszaniny toluen/aceton jako fazy ruchomej.

Wydajność: 1.0 g (46%), t.t.: 208 - 211°C.

P r z y k ł a d 18

Wytwarzanie 3-bromo-2-metylo-6-metylosulfonylobenzaldehydu

W temperaturze 65°C, 7,1 g 3-bromo-2-metylo-6-metylosulfonylobenzaldoksymu (23 mmole) mieszano w mieszaninie 17 g 5% roztworu kwasu solnego, 2 g 37% roztworu formaldehydu, 15 ml

PL 219 088 B1 wody i 30 ml tetrahydrofuranu przez 32 godziny. W tym czasie porcjami po 0,5 g dodano dalsze 3,5 g 37% roztworu formaldehydu. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i odsączono produkt przez odessanie.

Otrzymano 5,1 g (79%) produktu, o czystości 94% (oznaczanej drogą GC).

P r z y k ł a d 19

Wytwarzanie 2-metylo-6-nitrobenzaldehydu

W temperaturze 65°C, 14 g 2-metylo-6-nitrobenzaldoksymu (80 mmoli) mieszano przez 24 godziny w mieszaninie 55 ml 5% roztworu kwasu solnego, 37 g 37% roztworu formaldehydu, 50 ml wody i 100 ml tetrahydrofuranu. Następnie rozdzielono fazy i ciemną fazę wyekstrahowano mieszaniną chlorek metylenu/woda. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Otrzymano 10,1 g surowego produktu, który oczyszczono przez przesączenie przez warstwę żelu krzemionkowego, z użyciem toluenu jako fazy ruchomej.

Wydajność: 7,2 g (54%).

P r z y k ł a d 20

Wytwarzanie 2-metylo-6-nitrobenzonitrylu

Roztwór 15 g (150 mmoli) azotynu n-butylu (97%) i 7,7 g (50 mmoli) 3-nitro-o-ksylenu (97%) w 50 ml dimetyloformamidu ochłodzono do temperatury z przedziału od -5 do -10°C i w tej temperaturze w ciągu 1,5 godziny dodano roztworu 11 g (100 mmoli) t-butanolanu potasu w 50 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez następne 6 dni. W celu obróbki produktu, mieszaninę tę wylano do mieszaniny wody i lodu i doprowadzono pH wody do wartości 1 z użyciem kwasu solnego, a fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymano 8,2 g produktu. 2-metylo-6-nitrobenzonitryl można oczyścić drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem toluenu jako fazy ruchomej. t.t.: 101 - 103°C.

Wytwarzanie tioeterów o wzorze VIIIa (etap d) opisano bardziej szczegółowo w poniższych przykładach roboczych:

P r z y k ł a d 21 a) Przykład porównawczy

Drogą reakcji 2,3-dimetyloaniliny z disulfidem dimetylu i azotynem t-butylu w chlorku metylenu otrzymano jedynie małą ilość żądanego produktu C. Według oznaczenia drogą GC, głównymi produktami były produkty dimeryzacji A i B. Dimer A powstawał również wtedy, gdy reakcję prowadzono w nadmiarze disulfidu dimetylu.

ab c

b) Sposób według niniejszego wynalazku

Reakcję 2,3-dimetyloaniliny z disulfidem dimetylu i azotynem t-butylu prowadzono w sposób podobny do opisanego w punkcie a), z użyciem chlorku metylenu jako rozpuszczalnika lecz dodatkowo jako katalizator dodano pyłu miedzi. Reakcja przebiegała czysto, z wytworzeniem żądanego dimetylotioanizolu C. W analizie techniką GC nie wykryto produktów dimeryzacji A i B.

P r z y k ł a d 22 a) Przykład porównawczy

W reakcji 2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny z disulfidem dimetylu i azotynem t-butylu bez udziału katalizatora powstają produkty uboczne. Według analizy techniką HPLC, otrzymuje się mieszaninę A i B w stosunku procentowym pól powierzchni odpowiednich sygnałów równym 2:1.

PL 219 088 B1

b) Sposób według niniejszego wynalazku

Reakcję prowadzono w sposób podobny do sposobu opisanego w punkcie a) lecz w obecności pyłu miedzi. W tym przypadku nie wykryto produktu ubocznego A.

P r z y k ł a d 23

Wytwarzanie 2,3-dimetylotioanizolu

a) Do 1250 ml disulfidu dimetylu dodano 355 g (3,44 mola) azotynu t-butylu i 250 g pyłu miedzi (3,9 mola), a następnie w temperaturze 50 - 52°C wkroplono roztwór 250 g (2,07 mola) 2,3-dimetyloaniliny w 1000 ml disulfidu dimetylu. Następnie mieszaninę tę mieszano w temperaturze 75 - 80°C przez 1,5 godziny. W celu obróbki produktu, mieszaninę ochłodzono, przesączono przez odessanie przez warstwę krzemionki, a przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. W celu oczyszczenia produktu, fazę organiczną oddzielono przez destylację. Najpierw pod ciśnieniem atmosferycznym usunięto nadmiar disulfidu dimetylu. Odzyskano 1446 g disulfidu dimetylu (o czystości >97%, oznaczonej drogą GC). Następnie pozostałość poddano destylacji frakcjonowanej przez odessanie (0,1 mbara).

Wydajność: 261,3 g (83%), czystość, oznaczona drogą GC: 97.5%.

b) Do 50 ml disulfidu dimetylu dodano 14,2 g (124 mmole) azotynu t-butylu i 2,5 g (40 mmoli) pyłu miedzi, a następnie w temperaturze 50 - 52°C wkroplono roztwór 10 g (81 mmoli) 2,3-dimety-loaniliny w 50 ml disulfidu dimetylu. Następnie tę mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 75 - 80°C przez

1,5 godziny. Według analizy techniką GC, 100% aniliny przeprowadzono w żądany 2,3-dimetylotioanizol.

P r z y k ł a d 24

Wytwarzanie 2-metylo-6-nitrotioanizolu

Do 300 ml disulfidu dimetylu dodano 226 g (1,97 mmola) azotynu t-butylu i 100 g pyłu miedzi i w temperaturze 50 - 55°C wkroplono roztwór 200 g (1,32 mola) 2-metylo-6-nitroaniliny w 700 ml disulfidu dimetylu. Następnie tę mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 75°C przez 8 godzin. W celu obróbki produktu, osad odsączono przez odessanie, a roztwór rozcieńczono chlorkiem metylenu i wyekstrahowano rozcieńczonym kwasem solnym. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono nad siarczanem sodu, odsączono i zatężono, z użyciem wyparki obrotowej. Nadmiar disulfidu dimetylu usunięto z użyciem próżniowej pompy olejowej. Otrzymano 271 g (99%) ciemnoczerwonego oleju o czystości, oznaczanej techniką HPLC równej 87%.

P r z y k ł a d 25

Wytwarzanie 2-metylo-3,4-dimetylotiobromobenzenu

Do 50 ml disulfidu dimetylu dodano 14,8 g (129 mmoli) azotynu t-butylu i 20 g pyłu miedzi i w temperaturze 50 - 55°C wkroplono roztwór 20 g (86 moli) 4-bromo-3-metylo-2-metylotioaniliny w 100 ml disulfidu dimetylu. Następnie mieszaninę tę mieszano w temperaturze 50°C przez 4 godziny. W celu obróbki produktu osad odsączono przez odessanie, a przesącz rozcieńczono chlorkiem metylenu i wyekstrahowano rozcieńczonym kwasem solnym. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono nad siarczanem sodu, odsączono i zatężono z użyciem wyparki obrotowej. Nadmiar disulfidu dimetylu usunięto z użyciem próżniowej pompy olejowej. Otrzymano 19,7 g ciemnego oleju. Produkt można oczyścić przez roztarcie w eterze metylowo-t-butylowym.

Wydajność 9,32 g (41%), t.t.: 70 - 73°C.

P r z y k ł a d 26

Wytwarzanie 2,3-dimetylo-4-metylotiobromobenzenu

Do 3000 ml disulfidu dimetylu dodano 603 g (5,85 mola) azotynu t-butylu i 375 g pyłu miedzi (5,9 mola) i w temperaturze 50 - 58°C wkroplono 761 g (3,75 mola) 4-bromo-2,3-dimetyloaniliny. Następnie mieszaninę tę mieszano w temperaturze 75 - 80°C przez 9 godzin. W celu obróbki produktu mieszaninę ochłodzono, pozostałość odsączono, a przesącz przemyto nasyconym wodnym roztwoPL 219 088 B1 rem NaHCO3. W celu oczyszczenia produktu, fazę organiczną oddzielono przez destylację. Najpierw, pod ciśnieniem atmosferycznym usunięto disulfid dimetylu. Odzyskano 1870 g disulfidu dimetylu (o czystości >97% oznaczonej drogą GC). Następnie pozostałość poddano frakcjonowanej destylacji próżniowej przez odessanie (0,1 mbara).

Wydajność; 523 g (60%), czystość, oznaczona drogą GC: 99%

P r z y k ł a d 27 (Sekwencja reakcji odpowiada schematowi 4)

a) Wytwarzanie 2,3-dimetylotioanizolu

Do 1250 ml disulfidu dimetylu dodano 355 g (3,44 mola) azotynu t-butylu i 250 g pyłu miedzi (3,9 mola), a następnie w temperaturze 50 - 52°C wkroplono roztwór 250 g (2,07 mola) 2,3-dimetyloaniliny w 1000 ml disulfidu dimetylu. Następnie mieszaninę tę mieszano w temperaturze 75 - 80°C przez 1,5 godziny. W celu obróbki produktu, mieszaninę ochłodzono, przesączono przez odessanie przez warstwę ziemi okrzemkowej, a przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. W celu oczyszczenia produktu, fazę organiczną oddzielono przez destylację. Najpierw pod ciśnieniem atmosferycznym usunięto nadmiar disulfidu dimetylu. Odzyskano 1446 g disulfidu dimetylu (o czystości >97%, oznaczonej drogą GC). Następnie pozostałość poddano destylacji frakcjonowanej przez odessanie (0,1 mbara).

Wydajność; 261,3 g (83%), czystość, oznaczona drogą GC: 97,5%.

b) Wytwarzanie 2,3-dimetylo-4-metylotiobromobenzenu

W 3 litrach lodowatego kwasu octowego najpierw umieszczono 510 g (3,33 mola) 2,3-dimetylotioanizolu i w temperaturze pokojowej w ciągu trzech godzin wkroplono roztwór 592 g (7,4 mola) bromu w 1 litrze lodowatego kwasu octowego. Reakcja jest lekko egzotermiczna. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez dalsze 3,5 godziny. Następnie osad odsączono przez odessanie, a do przesączu dodano 270 g octanu sodu i zatężono go. Pozostałość rozpuszczono w 2 litrach dichlorometanu i przemyto dwukrotnie 2 litrami roztworu wodorowęglanu sodu i dwukrotnie roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono.

Wydajność: 615 g (79%), czystość (oznaczona drogą GC) 99,2%.

c) Wytwarzanie 2,3-dimetylo-4-metylosulfonylobromobenzenu

Do roztworu 182 g (0,78 mola) 2,3-dimetylo-4-metylotiobromobenzenu i 5,24 g hydratu tetraoksowolframianu(VI) sodu w 1 litrze lodowatego kwasu octowego w temperaturze nieprzekraczającej 100°C (lekkie wrzenie), w ciągu 45 minut wkroplono 266 g (2,35 mola) 30% roztworu nadtlenku wodoru. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez dalsze dwie g od ziny. W celu obróbki produktu, mieszaninę wylano do 7,8 litra mieszaniny wody z lodem i mieszano przez dalsze 30 minut. Następnie odsączono biały osad przez odessanie i trzykrotnie przemyto go wodą. Kryształy wysuszono przez noc w temperaturze 70°C przez odessanie.

Wydajność: 195 g (94%), czystość (oznaczona drogą GC): 100%.

d) Wytwarzanie 3-bromo-2-metylo-6-metylosulfonylobenzaldoksymu

W 0,4 litra DMF rozpuszczono 272,6 g etanolanu sodu (3,8 mola) i w temperaturze od -20°C do -15°C dodano roztworu 400 g 2,3-dimetylo-4-metylosulfonylobromobenzenu (1,52 mola) i 214,6 g (1,977 mola) azotynu n-butylu w 0,8 litra DMF. Następnie dodano kolejne 100 g etanolanu sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano łącznie w temperaturze od -20°C do -15°C przez 5,5 godziny.

Tę mieszaninę wylano do 4 litrów mieszaniny wody z lodem i 0,4 litra lodowatego kwasu octowego i wyekstrahowano łącznie 4 litry MtBE. Fazę MtBE przemyto 1 litrem roztworu wodorowęglanu sodu i dwukrotnie wodą. Fazy wodne połączono. Fazę MtBE zatężono, z użyciem wyparki rotacyjnej i wysuszono. Roztwór zatężono, a pozostałość wysuszono z użyciem olejowej pompy próżniowej.

Wydajność: 331 g (75%) źółto-brązowych kryształów, o czystości (oznaczanej za pomocą HPLC) 96,6%.

e) Wytwarzanie 3-(3-bromo-2-metylo-6-metylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazolu

Do roztworu 50 g (171 mmoli) 3-bromo-2-metylo-6-metylo-sulfonylobenzaldolcsymu w 200 ml dimetyloformamidu w temperaturze 60°C, dodano małą ilość N-chlorosukcynimidu. Gdy reakcja rozpoczęła się, w temperaturze 40 - 50°C dodano łącznie 23,3 g (171 mmoli) N-chlorosukcynimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 30 minut, do uzyskania pełnego przereagowania, potwierdzonego drogą HPLC. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny wody z lodem i substancje stałą odsączono przez odessanie, którą przemyto trzykrotnie wodą i dwukrotnie n-pentanem. Chlorek kwasu hydroksamowego używa się w następnej reakcji w stanie wilgotnym i bez dodatkowego oczyszczania. Substancję stałą rozpuszczono w 250 ml dichlorometanu i przez ten roz26

PL 219 088 B1 twór przepuszczano etylen. Przy ciągłym przepuszczaniu etylenu wkroplono 20,3 g (200 mmoli) trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 72 godziny, powtarzając przepuszczanie przez nią dalszych ilości etylenu.

W celu obróbki produktu, mieszaninę reakcyjną przemyto trzykrotnie wodą i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 49 g brązowawych kryształów, zawierających 90,6% produktu, według analizy techniką HPLC. Produkt można oczyścić przez krystalizację z 200 ml izopropanolu.

Wydajność: 31 g (57%) białych kryształów, t.t.: 133 - 136°C, czystość (oznaczona drogą HPLC) 99,5%.

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowe

₁ w którym R¹ oznacza metyl, etyl lub propyl

1. Oksymy o wzorze III:

2. Sposób wytwarzania oksymów o wzorze XV:

w którym rodniki mają znaczenie podane poniżej:

X oznacza NO2 lub S(O)nRy, m oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4; n oznacza 2;

Rx oznacza atom chlorowca, karboksyl, karboksyamid, fenyl, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl lub grupę C1-C6-alkilotio;

Ry oznacza C1-C6-alkil;

znamienny tym, że związki o wzorze XVI:

w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z azotynem alkilowym, w obecności alkoholanu metalu alkalicznego, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze od -50 do -20°C. w DMF.

3. Sposób wytwarzania tioeterów o wzorze XIX:

PL 219 088 B1 w którym:

Rx oznacza C1-C6-alkil, chlorowco-C1-C6-alkil, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, C1-C6-alkoksyl, chlorowco-C1-C6-alkoksyl, grupę C1-C6-alkilotio lub rodnik o wzorze w którym # oznacza miejsce połączenia z pierścieniem fenylowym,

3 4 5 4 5

R³, R⁴, R⁵ oznaczają atomy wodoru, C1-C6-alkile, lub R⁴, R⁵ i razem tworzą wiązanie; m oznacza liczbę 0 - 5,

R² oznacza C1-C6-alkil, znamienny tym, że anilinę o wzorze XX:

poddaje się reakcji z disulfidem dialkilu o wzorze VII R²-S-S-R² VII w obecności katalizatora wybranego spośród proszku miedziowego lub miedzi elementarnej i azotynu C1-C6-alkilowego w temperaturze 40 do 150°C.

w którym rodniki mają znaczenie zdefiniowane poniżej:

X oznacza S(O)2Ry, ₁

R¹ oznacza metyl, etyl, atom chlorowca,

Rx oznacza atom chlorowca;

Ry oznacza C1-C6-alkil;

m oznacza 1.