CZ299064B6 - Zpusob výroby isoxazolu - Google Patents
Zpusob výroby isoxazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299064B6 CZ299064B6 CZ20004167A CZ20004167A CZ299064B6 CZ 299064 B6 CZ299064 B6 CZ 299064B6 CZ 20004167 A CZ20004167 A CZ 20004167A CZ 20004167 A CZ20004167 A CZ 20004167A CZ 299064 B6 CZ299064 B6 CZ 299064B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- reaction
- hydrogen
- catalyst
- Prior art date
Links
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- -1 nitro-o-methylphenyl compound Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- XXWVVIRTHDRMEY-UHFFFAOYSA-N bromo thiohypobromite Chemical compound BrSBr XXWVVIRTHDRMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 101
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 101
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 54
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 43
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 37
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 32
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims description 10
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 238000004064 recycling Methods 0.000 abstract description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 22
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 16
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 16
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 12
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical class BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- FVHAWXWFPBPFOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3-nitrobenzene Chemical group CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C FVHAWXWFPBPFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- VOKYRHHSURLPLE-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methyl-6-nitrophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C=NO VOKYRHHSURLPLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 7
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 7
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UEDDJRJBQYPQBO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=CC(C)=C1C UEDDJRJBQYPQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NOAIQLLBVFANQS-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-2-methyl-6-methylsulfonylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 NOAIQLLBVFANQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HFWVJEXKJBOUHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1C1=NOCC1 HFWVJEXKJBOUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 4
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- IYMJGLITGPIHHF-UHFFFAOYSA-N n-[(3-bromo-2-methyl-6-methylsulfonylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C=NO IYMJGLITGPIHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTWKXBJHBHYJBI-UHFFFAOYSA-N n-benzylidenehydroxylamine Chemical class ON=CC1=CC=CC=C1 VTWKXBJHBHYJBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K tetrabutylazanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- LFKDZJQRKUIWLJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3-dimethyl-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(S(C)(=O)=O)=CC=C1Br LFKDZJQRKUIWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VVAKEQGKZNKUSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1C VVAKEQGKZNKUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 2-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BKSDMXBOYOULTG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3-dimethyl-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C(C)=C1C BKSDMXBOYOULTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMARSTSWTFXHMC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound CN1NC=CC1=O JMARSTSWTFXHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOTPDHNZLRJZOO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitrobenzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C#N BOTPDHNZLRJZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTJWBDREQSNUKG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-6-methylsulfanylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CSC1=CC=CC(C)=C1C1=NOCC1 ZTJWBDREQSNUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYEDIIKBTFDHAR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-6-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C1=NOCC1 HYEDIIKBTFDHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJKHEGMQFCIUHE-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-2-methyl-6-methylsulfanylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C(C)=C1C1=NOCC1 BJKHEGMQFCIUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVEMRSAMGFGCFA-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC(C=2CCON=2)=C1 YVEMRSAMGFGCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICMSGNRMZFNBLN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-3-methylaniline Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(N)=C1C1=NOCC1 ICMSGNRMZFNBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPZMVYIWEGNMTL-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyimino-6-methyl-4-methylsulfonyl-n,n-diphenylcyclohexa-1,3-diene-1-carboxamide Chemical compound C1=C(S(C)(=O)=O)C(=NO)C(C)C(C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 CPZMVYIWEGNMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- FPRJJVRLUNADOK-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chloro-6-nitrophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=C(Cl)C=CC=C1[N+]([O-])=O FPRJJVRLUNADOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000002468 redox effect Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical class OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 2
- JUDXOKKZTISQDJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JUDXOKKZTISQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- IHMGDCCTWRRUDX-VMPITWQZSA-N (ne)-n-[(2-nitrophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C\C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IHMGDCCTWRRUDX-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- VTWKXBJHBHYJBI-SOFGYWHQSA-N (ne)-n-benzylidenehydroxylamine Chemical compound O\N=C\C1=CC=CC=C1 VTWKXBJHBHYJBI-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- LZJHACNNMBYMSO-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyl-3-propylurea Chemical compound CCCNC(=O)N(C)C LZJHACNNMBYMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITVXUDPAZIIEKD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-2-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=C(C)C=CC=C1C ITVXUDPAZIIEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIUSWJXISFOOV-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,3-dimethyl-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(S(C)(=O)=O)=CC=C1Cl ARIUSWJXISFOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IREFKNVJPBDZQE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-methylsulfanyl-3-nitrobenzene Chemical compound CSC1=C(C)C=CC=C1[N+]([O-])=O IREFKNVJPBDZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWIUSALFJDEUTE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethyl-n,n-diphenylbenzenecarbothioamide Chemical compound CC1=C(C)C(C)=CC=C1C(=S)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZWIUSALFJDEUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNJQSPRRYNOIY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-4-methylsulfonyl-n,n-diphenylbenzamide Chemical compound CC1=C(C)C(S(C)(=O)=O)=CC=C1C(=O)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OGNJQSPRRYNOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLIFHXVZZRCKQQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diphenylphosphirane Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1C(P1)C1=CC=CC=C1 SLIFHXVZZRCKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGENJEGPDJQAPJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-3-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(N)=C1C1=NOCC1 IGENJEGPDJQAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USKABLSGTHISPN-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C1=NOCC1 USKABLSGTHISPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical group C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCSNRORTQRKCHB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-nitrotoluene Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1[N+]([O-])=O XCSNRORTQRKCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- FCMRHMPITHLLLA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitroaniline Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N FCMRHMPITHLLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBHWNZFYCKTRFN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitrobenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C=O LBHWNZFYCKTRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZAGBOGZKFHVHN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromophenyl)-1,2-oxazole Chemical class BrC1=CC=CC=C1C1=NOC=C1 JZAGBOGZKFHVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDUDOXAXTYOKLB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromophenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C1=NOCC1 FDUDOXAXTYOKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAVGBZSHFDYVDR-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-2-ethyl-6-methylsulfonylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CCC1=C(Br)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 OAVGBZSHFDYVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZGNTBYWPBCFCU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-2-methyl-6-pentylsulfonylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CCCCCS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C(C)=C1C1=NOCC1 WZGNTBYWPBCFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTFRSOAKWVVUSU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-2-methyl-6-propylsulfonylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CCCS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C(C)=C1C1=NOCC1 XTFRSOAKWVVUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXIGXOBWPCWQBC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-6-butylsulfonyl-2-methylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CCCCS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C(C)=C1C1=NOCC1 NXIGXOBWPCWQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXQFHQDRPTUGSX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-6-ethylsulfonyl-2-methylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C(C)=C1C1=NOCC1 RXQFHQDRPTUGSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUUWHIKHREGFW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-6-hexylsulfonyl-2-methylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CCCCCCS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C(C)=C1C1=NOCC1 UUUUWHIKHREGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPQYCVLGZYVYNB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-6-methylsulfonyl-2-propan-2-ylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CC(C)C1=C(Br)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 OPQYCVLGZYVYNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWKJJRPLMQHLTK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical class BrC1=CC=CC(C=2CCON=2)=C1 QWKJJRPLMQHLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NROZGFSKLFHPKT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-2-methyl-6-methylsulfonylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 NROZGFSKLFHPKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOWXPKPKXHKTCD-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromo-2-methylsulfonylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1C1=NOCC1 GOWXPKPKXHKTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUMOWDHWMRDQS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methyl-6-methylsulfonylbenzaldehyde Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C=O SVUMOWDHWMRDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-2-methyl-4-methylsulfonylbenzoyl]-2-methyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound CC1=C(C(=O)C=2C(N(C)NC=2)=O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPNHHPXSCYDOKL-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical class N1N=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1O XPNHHPXSCYDOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAPPVBLFPVFTQR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methyl-2-methylsulfanylaniline Chemical compound CSC1=C(C)C(Br)=CC=C1N NAPPVBLFPVFTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical class 0.000 description 1
- SAWRDAGRTBILDG-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical class N1C(O)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 SAWRDAGRTBILDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CAHQGWAXKLQREW-UHFFFAOYSA-N Benzal chloride Chemical compound ClC(Cl)C1=CC=CC=C1 CAHQGWAXKLQREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WJXYIIKGELVABR-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C2CON=C2 Chemical compound CC1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C2CON=C2 WJXYIIKGELVABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSFVXBGTNFAGF-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=O)C=2C=NN(C=2O)C)C=CC(=C1C1=NOCC1)SC Chemical compound CC1=C(C(=O)C=2C=NN(C=2O)C)C=CC(=C1C1=NOCC1)SC KZSFVXBGTNFAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLFIYICELLXYLX-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1C)S(=O)(=O)C)C(=O)NC2=CC=CC=C2 Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1C)S(=O)(=O)C)C(=O)NC2=CC=CC=C2 HLFIYICELLXYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSOKSVOVQXCYPW-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C(C=C1Br)S(=O)(=O)C)C2=NOCC2 Chemical compound CC1=CC(=C(C=C1Br)S(=O)(=O)C)C2=NOCC2 JSOKSVOVQXCYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUHYVXMYZLCJJJ-UHFFFAOYSA-N CCN1N=CC(C(=O)C=2C(=C(C=3CCON=3)C(=CC=2)S(C)(=O)=O)C)=C1O Chemical compound CCN1N=CC(C(=O)C=2C(=C(C=3CCON=3)C(=CC=2)S(C)(=O)=O)C)=C1O GUHYVXMYZLCJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007862 dimeric product Substances 0.000 description 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- XNBKKRFABABBPM-UHFFFAOYSA-N n,n-diphenylcarbamoyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 XNBKKRFABABBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQXRIKJPHRTUCY-UHFFFAOYSA-N n-[(3-chloro-2-methyl-6-methylsulfonylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C=NO NQXRIKJPHRTUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYMQWGLCXYHTES-UHFFFAOYSA-N phenyl(1h-pyrazol-5-yl)methanone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=NN1 UYMQWGLCXYHTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000064 phosphane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003002 phosphanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical group O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVJQBEGKEZLVSH-UHFFFAOYSA-N sodium;tungsten;hydrate Chemical compound O.[Na].[W] MVJQBEGKEZLVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003455 sulfinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003549 thiazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
- C07C249/06—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by nitrosation of hydrocarbons or substituted hydrocarbons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/10—Preparation of nitro compounds by substitution of functional groups by nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Abstract
Zpusob výroby isoxazolu vzorce I, pricemž substituenty mají následující význam: R.sup.1.n. vodík, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl, R.sup.2.n. C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl, R.sup.3.n., R.sup.4.n., R.sup.5.n. vodík, C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl nebo R.sup.4.n. a R.sup.5.n. spolecne tvorí vazbu, R.sup.6.n. heterocyklický kruh, n 0, 1 nebo 2, pricemž probíhá s využitím slouceniny vzorce VI jako meziproduktu, spocívající v tom, že se nechá reagovat nitro-o-methyl-fenylová sloucenina na oxim, který se cykluje alkenem na 4,5-dihydroisoxazol, který se redukuje na meziprodukt vzorce VI, který se premení na bromthioether vzorce IX tím, že bud meziprodukt vzorce VI se nejprve nechá reagovat s dialkyldisulfidem na thioether, který se následne brómuje na bromthioether, nebo meziprodukt vzorce VI se nejprve brómuje, následne se nechá reagovat s dialkyldisulfidem na bromthioether, který se prípadne oxiduje na isoxazol a bud bromthioether se karboxyluje na isoxazol vzorce I, kde n je 0, nebo isoxazolin se karboxyluje na isoxazol vzorce I, kde n je 1 nebo 2.
Description
Způsob výroby isoxazolů
Oblast techniky
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby isoxazolin-3-yl-acylbenzolů.
Dosavadní stav techniky
Isoxazolin-3-yl-acylbenzoly jsou ceněné sloučeniny, které se mohou používat v oblasti ochrany rostlin. Příkladně ve WO 98/31681 jsou popsány 2-alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-acylbenzoly jako herbicidní účinné látky.
Úkolem předloženého vynálezu je navrhnout způsob výroby 3-heterocyklylem substituovaných benzoylových derivátů. Ve WO 89/31681 popsaný způsob výroby 2-alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-acylbenzolů, případně jeho předstupňů (deriváty 2-alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol3-yl)-brombenzolu) není dobře vhodný pro výrobu těchto sloučenin, poněvadž nastává syntéza přes více stupňů a výtěžek koncového produktu, vztaženo na výchozí produkty použité v prvním stupni syntézy, je relativně malý.
Výroba sloučenin, respektive meziproduktů, které jsou strukturně podobné sloučeninám vzorce I, je z literatury známá:
Z WO 96/26206 je známým způsob výroby 4-(3-(4,5-di-hydroxyisoxazol-3-yl)benzoyl)-5hydroxypyrazolů, přičemž v posledním stupni se 5-hydroxypyrazol zreaguje s derivátem kyseliny 3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-benzoové. Pro tento způsob potřebný derivát kyseliny 3-(4,5-dihydro-isoxazol-3-yl)-benzoové je dostupný jen obtížně nebo pomocí množství stupňů. Proto je způsob relativně nákladný a není optimální z hlediska hospodárnosti.
V DE 197 09 118 je popsán způsob výroby kyseliny 3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-benzoové, vycházející z 3-brom-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)benzolu, Grinardových sloučenin a oxidu uhličitého.
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo zjištěno, že se počet postupových kroků k výrobě 3-heterocyklylem substituovaných benzoylových derivátů ve srovnání se způsobem popsaným ve WO 98/31681 může redukovat, když syntéza probíhá přes vybrané mezisloučeniny. Kromě toho má způsob podle vynálezu výhodu, že celkový výtěžek koncových produktů vzorce I, respektive pro meziprodukty vzorce X, vztaženo na použité výchozí sloučeniny, je větší než výtěžek podle způsobu popsaného ve WO 98/31681. Mimo to lze s dobrým výtěžkem obdržet meziprodukty při jednotlivých postupových krocích. Kromě toho jsou některé z jednotlivých postupových stupňů výhodné pro technickou výrobu meziproduktů, poněvadž umožňují cenově příznivou a hospodárnou výrobu. Rovněž je výhodné, že se u používaných výchozích látek jedná o jednoduše vyrobitelné základní chemikálie, které se mohou ve větších množstvích odebrat od více nezávislých dodavatelů základních látek. Vzhledem ktomu je na základě způsobu podle vynálezu kdispozici cenově příznivý, hospodárný a bezpečný způsob výroby herbicidních účinných látek vzorce I.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby sloučenin vzorce I
-1 CZ 299064 B6 (ϊ)
přičemž substituenty mají následující význam: R1 je vodík, Ci-C6-alkyl,
R2 Ci-C6-alkyl,
R3, R4, R5 vodík, Ci-C6-alkyl nebo R4 a R5 společně tvoří vazbu,
R6 heterocyklický kruh, η 0, 1 nebo 2, přičemž probíhá s využitím sloučeniny vzorce VI jako meziproduktu ve kterém mají R1, R3 až R5 shora uvedené významy.
Sloučeniny vzorce Vl se v následujících reakčních krocích převedou na příslušné 3-bromem substituované sloučeniny (brombenzolové deriváty) a aminoskupina se na fenylovém kruhu nechá reagovat na sulfonylovou skupinu, přičemž vznikají sloučeniny vzorce X:
Sloučeniny vzorce X (3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-brombenzoly) představují ceněné mezisloučeniny k výrobě účinných látek vzorce 1. Způsob podle vynálezu zejména poskytuje v posledním reakčním kroku sloučeniny vzorce I s dobrým výtěžkem. Sloučeniny vzorce I jsou vhodné například, jak je popsáno ve WO 96/26206 a WO 97/35850, jako ochranné prostředky rostlin, zejména jako herbicidy.
Podle vynálezu se mohou sloučeniny vzorce I, respektive pro to potřebné mezisloučeniny, zejména sloučeniny vzorce VI nebo X, výhodně vyrobit kombinací jednoho nebo více následujících postupových kroků a) až g):
-2CZ 299064 B6
a) reakce nitro-o-methyl-fenylové sloučeniny vzorce II
ve kterém má radikál R1 vpředu uvedený význam, s organickým dusitanem R-ONO za 5 působení zásady na oxim vzorce III
NO2
III ve kterém má radikál R1 vpředu uvedený význam,
b) cyklace oximu vzorce III alkenem vzorce IV
IV ve kterém mají R3 až R5 významy uvedené v nároku 1, za přítomnosti zásady na isoxazol vzorce V
ve kterém mají R1, R3 až R5 významy uvedené v nároku 1,
c) redukce nitroskupiny za přítomnosti katalyzátoru na anilin vzorce VI
ve kterém R1, R3 až R5 mají významy uvedené v nároku 1, d) reakce anilinu vzorce VI s dialkyldisulfidem vzorce VII
R2—S—S-R2
VII za přítomnosti organického dusitanu R-ONO a případně katalyzátoru na thioether vzorce VIII
VIII ve kterém mají R1 až R5 významy uvedené v nároku 1, e) hromování thioetheru vzorce VIII bromovacím prostředkem na bromthioether vzorce IX
IX ve kterém mají R1 až R5 významy uvedené v nároku 1, f) oxidace bromthioetheru vzorce IX oxidačním prostředkem na isoxazoly vzorce X
přičemž n značí celá čísla 1 nebo 2,
g) případně reakce isoxazolinu vzorce X se sloučeninou vzorce R6-OH (XI) za přítomnosti oxidu uhličitého, katalyzátoru a zásady na sloučeniny vzorce I.
-4CZ 299064 B6
Způsob výroby sloučenin vzorce X podle vynálezu zahrnuje v podstatě jeden nebo více postupových kroků a) až f), respektive v případě sloučenin vzorce I jeden nebo více postupových kroků a) až g). Přednostně přichází do úvahy takový průběh reakce, který zahrnuje buď postupové kroky a), nebo d), případně také oba stupně a) a d).
Ci-C6-alkyl, případně Ci-C4-alkyl značí ve všech případech přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6, respektive 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, n-pentyl nebo n-hexyl. Analogické platí pro Ci-C6-alkoxyskupinu.
ío R1 znamená přednostně alkylovou skupinu, zejména methyl, ethyl, i-propyl, n-propyl nebo n-butyl.
R1 2 3, R4 nebo R5 znamenají přednostně vodík. R4 a R5 mohou společně představovat také vazbu, takže vznikají příslušné deriváty isoxazolu. V tomto případě je R3 přednostně vodík.
V definici R6 značí „heterocyklický kruh“ nasycený, nenasycený nebo zčásti nenasycený heterocyklus s jedním, dvěma nebo třemi atomy kyslíku, síry nebo dusíku. Přednostní jsou heterocykly se dvěma atomy dusíku. Zejména značí R6 pyrazolový radikál, jak je blíže popsáno ve WO 98/31681. Přednostně se přitom jedná o pyrazol vázaný ve čtvrté poloze, které jsou za zvolených reakčních podmínek chemicky inertní. Jako takové substituenty pyrazolu přichází do úvahy na20 příklad následující skupiny: hydroxyskupina, oxoskupina, suflonyloxyskupina, C |—C6—alkyl nebo Ci-C6-alkoxy skupina, zejména v první poloze Ci-C4-alkylu. Zvláště přednostně značí R6 skupinu l-alkyl-5-hydroxy-pyrazol^t-yl, zejména l-methyl-5-hydroxy-pyrazol^l-yl, l-ethyl-5hydroxy-py razo 1-4-y 1.
Způsob podle vynálezu je vhodný zejména k výrobě následujících sloučenin vzorce I:
1-methyl—4-(3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2-methyl^l-methylsulfonyl-benzoyl)-5-hydroxypyrazol, l-ethyl-4-(3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2-methyl—4-methylsulfonyl-benzoyl)-5-hydroxypyrazol,
1-methy 1-4-(3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2-ethyl-A-methylsulfonyl-benzoyl)—5-hydroxypyrazol, l-methyl-4-(3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2-propyl-4-methylsulfonyl-benzoyl)-5-hydroxypyrazol,
1- methyl^t-(3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2-butyl-4-methylsulfonyl-benzoyl)-5-hydroxy35 pyrazol.
Mezisloučeninami vzorce VI jsou zvláště následující sloučeniny:
2- (4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-anilin,
2-{4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-methylanilin,
2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-ethylanilin,
2-(2-isoxazol-3-yl)-anilin,
2-(2-isoxazol-3-yl)-3-methylanilin,
2- (2-isoxazol-3-yl)-3-ethylanilin.
Mezisloučeninami vzorce X jsou přednostně následující sloučeniny:
3- (4-brom-3-methyl-6-methylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroisoxazol,
3-(3-chlor-2-methyl-6-methylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroisoxazol,
3-(3-brom-6-methylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroisoxazol,
-5CZ 299064 B6
3-(3-brom-2-ethyl-6-methylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroisoxazol,
3-(3-brom-2-isopropyl-6-methylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroisoxazol,
3-(3-brom-2-methyl-6-ethylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroisoxazol,
3-(3-brom-2-methyl-6-propylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroisoxazol,
3-(3-brom-2-methyl-6-butylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroisoxazol, 3-(3-brom-2-methyl-6-pentylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroisoxazol, 3-(3-brom-2-methyl_6-hexylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroisoxazol.
Možný průběh reakce až k výrobě sloučenin X je patrný z následujícího schématu:
6CZ 299064 B6
V následujícím se blíže vysvětlují jednotlivé reakční stupně.
1. Stupeň a)
Reakce nastává například za následujících podmínek:
Jako rozpouštědla se používají dipolámí aprotická rozpouštědla, například V V-dialkylformamid, W-dialkylacetamid, V-methylpyrrolidon (NMP), přednostně: dimethylformamid (DMF) nebo NMP. Teplota činí -60 °C až teplota místnosti, přednostně -50 až -20 °C. K dosažení dostatečně ío nízké teploty tavení rozpouštěcího systému se mohou také použít směsi rozpouštědel, jako například THF. Jako organické dusitany R-ONO se používají dusitany alkylnaté (R=alkyl), přednostně dusitan n-butylnatý nebo dusitan (iso)amylnatý. Jako zásady se mohou použít: MOalkyl,
MOH, RMgK (M = alkalický kov), přednostně methylát draselný (KOMe), methylát sodný (NaOMe) nebo Zerc-butylát draselný (KObutylat). Při použití sodných zásad se může případně přidat 1 až 10 mol % amylalkoholu. Stechiometrické poměiy jsou například následující: 1 až 4 ekvivalenty zásady, 1 až 2 ekvivalenty R-ONO, přednostně 1 až 4 ekvivalenty zásady, 1 až 2 ekvivalenty R-ONO, přednostně 1,5 až 2,5 ekvivalenty zásady a 1 až 1,3 ekvivalenty R-ONO.
Přídavek se provádí například podle následující dávkovači posloupnosti: a) smíchají se nitro-o20 xylen a dusitan a přidá se zásada, b) K minimalizaci dávkování pevných látek zásady se může zásada rozpustit v DMF a současně se přidá směs nitro-o-xylen s dusitanem butylnatým. Rychlost dávkování přídavku zásady je poměrně pomalá, takže se chladicí výkon redukuje na minimum. Zpracování se provádí podle jednoho z následujících postupů: a) Vysrážení produktu zamícháním vody. b) Vysrážení produktu přídavkem dostatečného množství vody k reakční smě25 si. Čištění produktu se provádí vymícháním s toluenem při teplotách 0 až 110 °C, přednostně při teplotě místnosti.
2. Stupeň b)
v
III v
Reakce nastává například dvoustupňové následně: převedení oximu III na aktivní derivát kyseliny hydroxamové, jako například chlorováním chlorovacím prostředkem na chlorid kyseliny hydroxamové, přeměna aktivního derivátu kyseliny hydroxamové na nitriloxid, jako například převedení chloridu kyseliny hydroxamové za přítomnosti zásady na nitriloxid.
-7CZ 299064 B6
U této reakce se jedná o nový způsob výroby isoxazolových derivátů vzorce V. Tímto způsobem jsou isoxazoliny překvapivě dodávány ve velmi vysokém výtěžku. Rovněž se vytváří jen málo vedlejších produktů, které se kromě toho mohou relativně snadno odstranit. Tím je možné značné rozmezí pro jednoduchou izolaci a čištění koncových produktů, takže jsou isoxazoliny vyráběny ve vysoké čistotě a cenově příznivě. Použití známých způsobů k výrobě isoxazolinů bylo dosud nevýhodné, poněvadž na základě reakce benzaldoximů se mohly obdržet pouze v neuspokojivých výtěžcích. U způsobů známých ze stavu techniky se rovněž často používají rozpouštědla obsahující roztoky alkalických halogenidů, které vedou ke vzniku těžko rozpustných a životní prostředí znečišťujících vedlejších produktů. Způsob podle vynálezu je charakterizován tím, že se může zříci použití roztoků alkalických halogenidnanů a způsob tím je v podstatě bez alkalických halogenidnanů.
Výroba isoxazolinů se provádí například podle následujícího postupu: Nejprve se vyrobí chlorid kyseliny hydroxamové, který se ve druhém kroku cyklizuje alkenem za přidání zásady a případně přetlaku. Tyto jednotlivé kroky se výhodně také mohou shrnout do jedné reakce. Ktomu se pracuje s rozpouštědlem, ve kterém probíhají oba dílčí kroky, například s esterem kyseliny karboxylové, jako je ethylester kyseliny octové, chlorbenzol nebo acetonitril.
Výroba chloridů kyseliny hydroxamové pomocí imidu kyseliny N-chlorjantarové v DMF je z literatury známá (Liu a kolektiv, J. Org. Chem. 1980, 45, 3916-3918). Obecně se také odkazuje na to, že o-nitrobenzaldiomy jsou pomocí chlorování převoditelné na chloridy kyseliny hydroxamové jen se špatnými výtěžky (Chiang, J. Org. Chem. 1971, 36, 2146-2155). Jako vedlejší reakce je očekáván vznik benzalchloridu. Podle shora popsaného způsobu byly překvapivě nalezeny podmínky, které dovolují vyrobit požadované chloridy kyseliny hydroxamové ve vynikajících výtěžcích. Výhodné je zejména použití cenově příznivého chloru.
Reakce nastává například za následujících podmínek:
Rozpouštědlo: halogenalkany jako 1,2-dichlorethan nebo methylenchlorid, aromáty jako benzol, toluen, chlorbenzen, nitrobenzen, nebo xylen, polárně aprotická rozpouštědla, například N,N-dialkyformamidy, -acetamidy, V-methylpyrrolidon, dimethylpropylenmočovina, tetramethylmočovina, acetonitril, propionitril, alkoholy jako methanol, ethanol, n-propanol nebo isopropanol, kyseliny karboxylové, jako kyselina octová nebo kyselina propionová, estery kyseliny karboxylové, jako ethylester kyseliny octové. Přednostně se používají jako rozpouštědlo kyselina octová, methanol, ethanol, 1,2-dichlorethan, methylenchlorid nebo chlorbenzen nebo ethylester kyseliny octové. Reakce se provádí při teplotách -40 až 100 °C, přednostně -10 až 40 °C, respektive 0 až 30 °C. Jako halogenizační prostředky se mohou použít imid kyseliny V-chlorjantarové, elementární chlor, přednostně chlor. Stechiometrické poměry činí například 1 až 3 ekvivalenty halogenizaěního prostředku, přednostně 1 až 1,5 ekvivalentů. Dávkování nastává v případě chloru jeho zavedením, u imidu kyseliny V-chlorjantarové (NCS) jako pevné látky nebo případně ve vhodném rozpouštědle.
Zpracování nastává například podle následujícího schématu: a) Bez čištění. Roztok se používá dále. b) Záměna rozpouštědla pomocí oddestilování rozpouštědla, c) Přídavek vody a extrakce chloridu kyseliny hydroxamové vhodným rozpouštědlem.
Přídavkem zásad vzniknou z chloridů kyseliny hydroxamové nitriloxidy. Poněvadž jsou nestabilní, spočíval problém v nalezení takových podmínek, které dovolují nitriloxidy stabilizovat a zreagovat na požadované produkty. Tento úkol se překvapivě vyřešil za pomoci následujících reakčních podmínek. Jako rozpouštědlo se používají halogenalkany jako 1,2-dichlorethan nebo methylenchlorid, aromaty, jako benzol, toluen, chlorbenzen, nitrobenzen, nebo xylen, polárně aprotická rozpouštědla, například Λζ/V-dialkylformamidy, acetamidy, /V-methylpyrrolidon, dimethylpropylmoěovina, tetramethylmočovina, acetonitril, propionitril, ester kyseliny karboxylové jako ethylester kyseliny karboxylové nebo chlorbenzen.
-8CZ 299064 B6
Reakční teploty činí 0 až 100 °C, přednostně 0 až 50 °C nebo 0 až 30 °C.
Jako zásady se používají terciární aminy, například triethylamin, cyklické aminy, jako íV-methylpiperidin nebo ΛζN-dimethylpiperazin, pyridin, alkalické uhličitany, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkalické hydrouhličitany, například hydrouhličitan sodný nebo hydrouhličitan draselný, uhličitan alkalických zemin, například uhličitan vápenatý, alkalické hydroxidy, například hydroxid sodný, nebo hydroxid draselný. Přednostně se používají triethylamin, uhličitan sodný, hydrouhličitan sodný, nebo hydroxid sodný.
ío Stechiometrické poměry činí například 1 až 3 ekvivalenty zásady, přednostně 1 až 1,5 ekvivalentů, 1 až 5 ekvivalentů alkenu, přednostně 1 až 2 ekvivalenty. Dávkování se provádí přednostně za přetlaku alkenu pomalým přídavkem zásady. Reakce nastává při normálním tlaku až 10 min, přednostně 1 až 6 atm.
3. Stupene)
U této reakce se jedná o novou chemoselektivní hydrogenaci nitroskupin mimo isoxazolinu, která dosud nebyla známá. Překvapivě se zjistilo, že se za zvolených reakčních podmínek N-0 vazba isoxazolinového kruhu neštěpí. Již delší dobu je známá katalytická hydrogenace aromatických nitrosloučenin na aniliny (viz Houben-Weyl, svazek IV/lc, str. 506 a následující). Na druhé straně je také známé, že se N-0 vazba isoxazolinů může štěpit katalytickou hydrogenaci s například Raneyovým niklem (Curran a kolektiv, Synthesis 1986, 312 až 315) nebo palladiem (Auricchio a kolektiv, Tetrahedron, 43, 3983 až 3986, 1987) jako katalyzátorem.
Reakce probíhá například za následujících podmínek. Jako jsou vhodné aromatické uhlovodíky jako benzol, toluen, xylen, polárně aprotická rozpouštědla, například A/TV-dialkylformamidy, -acetamidy, A-methylpyrrolidon, dimethylpropylenmočovina, tetramethylmočovina, ester kyseliny karboxylové, jako ethylester kyseliny octové, ether jako diethylether nebo řerc-butylether methylu, cyklické ethery jako tetrahydrofuran nebo dioxan, alkoholy jako methanol, ethanol, n-propanol, nebo z.s«-propanol, karboxylové kyseliny jako kyselina octová nebo kyselina propionová. Přednostně se používají následující rozpouštědla: octan ethylu, toluen, xylen, methanol. Reakce nastává při teplotách -20 až 100 °C, přednostně 0 až 50 °C, zvláště přednostně 0 až 30 °C. Jako katalyzátor se používá platinový nebo palladiový katalyzátor na nosiči z aktivního uhlí při obsahu 0,1 až 15 hmotn. %, vztaženo na nosič z aktivního uhlí. Při použití palladiového katalyzátoru může být tento katalyzátor k dosažení lepší selektivity dotován sírou nebo selenem. Přednostně se používá platina na aktivním uhlí nebo palladium na aktivním uhlí s obsahem platiny nebo palladia 0,5 až 10 hmotn. %.
Stechiometrické poměry pro reakci jsou například následující: 0,001 až 1 hmotn. % platiny nebo palladia vztaženo na nitrosloučeninu, přednostně 0,01 až 1 hmotn. platiny. Dávkování přídavku vodíku nastává kontinuálně nebo diskontinuálně, přednostně diskontinuálně při normálním tlaku až tlaku 5066,25 kPa (50 atm), přednostně při normálním tlaku až tlaku 1013,25 kPa(10 atm).
-9CZ 299064 B6
Zpracování reakční směsi nastává oddělením katalyzátoru filtrací. Rozpouštědlo se odfiltruje. Pro následující reakci v následujícím způsobovém stupni se může použít produkt přímo bez dalšího čištění. V případě potřeby se produkt také může dále čistit. Čištění produktu se provádí například podle následujícího schématu. Když je to potřebné, může se anilin čistit absorpcí ve zředěné minerální kyselině, například ve vodnaté kyselině solné nebo zředěné kyselině sírové, extrakcí vhodným organickým extrakčním činidlem, například halogenalkany jako 1,2-dichlorethan nebo methylenchlorid, aromatickými uhlovodíky jako benzol, toluen, chlorbenzen nebo xylen, ethery jako diethylether nebo tert. butylether methylu, ethery kyseliny karboxylové jako ethylester kyseliny karboxylové a dále se uvolňuje zásadou.
Reakce probíhá za následujících podmínek. Jako rozpouštědlo se například používají halogenalkany jako 1,2-dichlorethan nebo methylenchlorid, aromatické uhlovodíky jako benzol, toluen, chlorbenzen, nitrobenzen, nebo přebytek dialkyldisulfidu. Přednostně se jako rozpouštědlo používá přebytek dialkyldisulfidu. Teplota reakce činí 40 až 150 °C, přednostně 50 až 100 °C, zvláště přednostně 60 až 90 °C. Jako reagence se používají organické dusitany (R-ONO), jako například dusitany alkylnaté, přednostně dusitan n-butylnatý, dusitan (iso)amylnatý nebo dusitan tercbutylnatý. R přitom značí libovolný, organický a chemicky inertní radikál, který neovlivňuje vlastní reakci. R je například C,-C6-alkylová skupina nebo C2-C6-alkenylová skupina.
Při reakci sloučenin jsou stechiometrické poměry například následující: 1 až 3 ekvivalenty dusitanu alkylnatého, přednostně 1 až 1,5 ekvivalentů dusitanu alkylnatého. Jako katalyzátor se mohou použít prášková měď, elementární měď v jiné formě, jako například třísky, drát, granulát, šrot, tyče, měďná sůl, například chlorid měďný, bromid měďný nebo jodid měďný, měďnaté soli, nebo elementární jod, zvláště přednostně prášková měď. Při provádění reakce v rozpouštědle se používají 1 až 3 ekvivalenty dialkyldisulfidu. V přednostním provedení se používá jako rozpouštědlo v přebytku dialkyldisulfid a následně se destilačně získává zpět. Pro další reakci se může produkt použít bez dalšího čištění. Předtím se případně může provést čištění produktu destilací nebo krystalizací pomocí vhodných rozpouštědel, jako například z diisopropyletheru.
5. Stupeň e)
-10CZ 299064 B6
Brómování se provádí analogicky se způsobem popsaným ve WO 98/31676. Jako rozpouštědlo je výhodná kyselina octová.
Oxidace se provádí analogicky se způsobem popsaným ve WO 98/31676 (viz str. 8 řádka 32 až str. 11, řádka 25).
7. Stupeň g)
Případně následující reakce sloučeniny vzorce X na sloučeniny vzorce I nastává přídavkem R6-OH (XI) za přítomnosti oxidu uhelnatého a vhodného katalyzátoru a zásady. Pro případ, že R6 představuje případně substituovaný pyrazolový kruh, případně pyrazolonový kruh, nastává reakce přednostně za pomoci palladium obsahujících katalyzátorů, jako například Pd(O) katalyzátoru nebo chloridu bis-trifenylfosfm-palladnatého.
U způsobu uvedeného ve stupni g) se jedná o nový výhodný způsob k výrobě sloučenin vzorce I, které se obdrží na základě halogenfenylových derivátů X acelizací, respektive karboxylací hydroxylem substituovanými heterocykly vzorce R6-OH (XI).
Z EP-A 344 775 je známý způsob výroby 4-benzoyl-5-hydroxypyrazolů v jednom stupni, přičemž se provede synthéza vycházející z brombenzolů a 5-hydroxypyrazolů za přítomnosti oxidu uhelnatého, zásady a katalyzátoru. Benzoylový radikál cílové molekuly může ve třetí poloze nést následující substituenty: alkoxykarbonyl, alkoxyskupinu, alkoxymethyl. Tyto substi25 tuenty platí za chemicky stabilní, respektive inertní a dovolují příklady provedení s tvrdými reakčními podmínkami. Naproti tomu v EP 0 344 775 není v návaznosti na tvrdé reakční podmínky popsána výroba benzoyl-5-hydroxypyrazolů, které nesou ve třetí poloze méně stabilní substituenty, jako to je například pro isoxazolové radikály, případně isoxazolinové radikály. Isoxazolinový radikál, respektive isoxazolinový radikál platí zejména z hlediska jejich redoxových vlastností za velmi citlivé radikály. Nevýhoda způsobu známého z EP-A 344 775 spočívá dále v tom, že se 5-hydroxypyrazol používá často ve velkém přebytku.
Přednostně se způsob provádí tak, že se při teplotách 100 až 140 °C a tlaku 1 až 40 kg/cm2 uvedou do vzájemné reakce hydroxyparazol vzorce Xl.a
ve kterém R7 představuje C)-C6-alkyl a M značí vodík nebo atom alkalického kovu, přednostně sodík nebo draslík, a brombenzol vzorce X
-11 CZ 299064 B6
ve kterém mají R1 až R5 vpředu uvedený význam, za přítomnosti oxidu uhelnatého, palladiového katalyzátoru, případně alespoň molového ekvivalentu draselné soli a případně alespoň molového ekvivalentu terciárního aminu vzorce XIII,
N(Ra)3 XIII, ve kterém může jeden z radikálů Ra značit fenyl nebo naftyl a zbývající radikály Ra značí C,-C6-alkyl.
V přednostním provedení způsobu se používá 5-hydroxypyrazol Xl.a a derivát brombenzolu X v molovém poměru 1 až 2.
Přednostně se jako 5-hydroxypyrazoly Xl.a používají takové sloučeniny, v nichž R7 znamená
Ci-C6-alkyl, zejména methyl nebo ethyl.
5-Hydroxypyrazoly (případně pyrazolinony), používané jako výchozí materiály vzorce Xl.a, jsou známé a mohou se vyrobit podle známých postupů (viz EP-A 240 001, WO 96/26206 a J. Prakt. Chem. 315 (1973), str. 382).
5-Hydroxypyrazol Xl.a se zpravidla používá ve vztahu na brombenzolderivát X ekvimolámě nebo v přebytku. Z důvodů hospodárnosti je smysluplné zabraňovat větším přebytkům 5-hydroxypyrazolu. Za reakčních podmínek podle vynálezu se při stechiometrickém použití obdrží stejné výtěžky jako při použití přebytku 5-hydroxypyrazolu. Toto bylo překvapující, protože se ve všech příkladech způsobu popsaného v EP-A 344 775 pracuje s velkým přebytkem 5-hydroxypyrazolu. Ve způsobu podle vynálezu se přednostně používá molový poměr 5-hydroxypyrazolu k brombenzolu 1 až 2, zvláště přednostně 1,0 až 1,2.
Nad teplotou 140 °C dochází k rozpadu, pod teplotou 100 °C dochází k zastavení reakce. Proto se obecně pracuje v rozmezí teploty 100 až 140 °C a přednostně 110 až 130 °C.
Překvapivě bylo zjištěno, že pro reakci obvykle potřebný vysoký tlak v rozsahu až ke 150 kg/cm2 (viz k tomu údaje v EP 0 344 775) se může snížit až na hodnotu maximálně až 3922,66 kPa (40 kg/cm2), přednostně až 1961,33 kPa (20 kg/cm2) nebo také až na 980,665 kPa (10 kg/cm2), aniž to může vést k negativnímu ovlivnění reakčních podmínek, jako reakční teploty nebo reakční doby nebo ke snížení výtěžku. Přednostně činí reakční tlak nejméně 294,1995 kPa (3 kg/cm2), zejména nejméně 490,3325 kPa (5 kg/cm2). Například přichází do úvahy následující oblasti tlaku: 98,0665 až 3922,66 kPa (1 až 40 kg/cm2), 490,3325 až 1961,33 kPa (5 až 20 kg/cm2), nebo 980,665 až 1961,33 kPa (10 až 20 kg/cm2), zejména 294,1995 až 980,665 kPa (3 až 10) a zvláště přednostně 490,3325 až 784,532 kPa (5 až 8 kg/cm2).
Toto snížení tlaku je zvláště výhodné pro způsob výroby, poněvadž tím jsou požadovány nižší bezpečnostní požadavky z hlediska použité tlakové nádoby. Lze se tím zříci cenově nákladného
- 12CZ 299064 B6 použití vysokotlakých nádob. Způsob výroby popsaný ve stupni g) se vyznačuje vysokou mírou bezpečnosti a hospodárnosti.
Rovněž bylo překvapivě zjištěno, že sloučeniny palladia používané jako katalyzátory se mohou 5 za zvolených podmínek způsobu vysrážet jako elementární palladium a z reakční směsi se mohou jednoduchým způsobem oddělit filtrací. Tím může odpadnout nákladná koncentrace reakčního roztoku obsahujícího palladium pro následné oddělování a případné spalování zbytků. Tím se snižují náklady pro recyklaci. Velikost pórů vysráženého palladia činí 1 až 10 pm, zejména 1 až pm. Takto vyfiltrované palladium se může cenově příznivě opět zpracovat na příslušné slouio čeniny palladia, poněvadž recyklační náklady závisí na koncentraci palladia.
Jako rozpouštědla pro reakci ve způsobovém stupni g) mohou sloužit nitrily jako benzonitril a acetonitril, amidy jako dimethylformamid, dimethylacetamid, tetra-C|-Cň-alkyl močoviny nebo V-methylpyrrolidon a přednostně ethery jako tetrahydrofuran, /erc-butylether methylu. Jako rozpouštědlo jsou zvláště přednostní ethery jako 1,4-dioxan a dimethoxyethan.
Jako katalyzátory jsou vhodné komplexy ligandy palladia, v níž má palladium oxidační stupeň 0, kovové palladium, které bylo případně neseno na nosič, a případně palladnaté soli. Reakce s palladnatými solemi a kovovým palladiem se přednostně provádí za přítomnosti ligand.
Jako komplex ligandy palladia přichází do úvahy například tetrakis(trifenylfosfan)palladium.
Kovové palladium je přednostně naneseno na inertní nosič jako například aktivní uhlí, oxid křemičitý, oxid hlinitý, síran bamatý nebo uhličitan vápenatý. Reakce se provádí přednostně za přítomnosti ligand jako například trifenylfosfan.
Jako palladnaté soli jsou vhodné například octan palladnatý a chlorid palladnatý. Přednostně se pracuje v přítomnosti ligandy jako například trifenylfosfan.
Vhodné ligandy pro palladiové komplexy ligandy, respektive v jejichž přítomnosti jsou přednostně prováděny reakce s kovovým palladiem nebo palladnatými solemi, jsou terciární fosfany, jejichž struktura se uvádí pomocí následujících vzorců:
R® p—R9 \ R10
R R«
J>__(CH2)n —
R« ' Ri« přičemž n znamená čísla 1 až 4 a radikály R8 až R14 značí Ci-C6-alkyl, aryl-Ci-C2-alkyl nebo přednostně aryl. Aryl značí například nafityl a případně substituovaný fenyl jako například 2-tolyl a zejména nesubstituovaný fenyl.
Výroba komplexních solí palladia se může provést známým způsobem z komerčních solí palladia, jako je chlorid palladnatý nebo octan palladnatý a odpovídající fosfany jako například tri40 fenylfosfan nebo l,2-bis(difenylfosfano)ethan. Velký podíl komplexních solí palladia lze získat také komerčně. Přednostní soli palladia jsou chlorid ((7?) (+)2,2)-bis(difenylfosfano)-l,l)-binafityljpalladnatý, octan bis(trifenylfosfan)palladnatý a zejména chlorid bis(trifenylfosfan)palladnatý.
Palladiový katalyzátor se zpravidla používá v koncentraci 0,05 až 5 mol %, přednostně 1 až
3 mol %.
Pro způsob vhodné aminy N(Ra)3 vzorce XIII jsou temámí aminy jako například A-methylpiperidin, ethyldiisopropylamin, 1,8-bisdimethylaminonafitalen nebo zejména triethylamin.
- 13CZ 299064 B6
Jako draselné soli jsou vhodné například fosforečnan draselný, kyanid draselný a zejména uhličitan draselný. Obsah vody v draselné soli by měl být přednostně malý. Proto se uhličitan draselný před použitím zpravidla suší při alespoň 150 °C.
Množství použité draselné soli výhodně činí alespoň 1 molový ekvivalent. Jinak se zpomaluje reakce, respektive intermediálně nastávající přesmyk neprobíhá úplně a obdrží se O-acylované pyrazolové deriváty. Přednostně se používají 2 až 4 molové ekvivalenty, zvláště přednostně 2 molové ekvivalenty draselné soli, vztaženo na brombenzol lil.
Přednostně se ještě k reakční směsi vedle draselné soli přidává amin N(Ra)3 vzorce XIII, ve kterém může být jeden z radikálů Ra fenyl nebo naftyl a zbývající radikály Ra značí C|-C6-alkyl. ío Přednostně se používají 1 až 4 molové ekvivalenty, zvláště přednostně 2 molové ekvivalenty aminu XIII, vztaženo na brombenzol X.
Ke zpracování se reakční roztok zpravidla vnese do vody. Pokud se reakce provádí v rozpouštědle smíchatelném s vodou, jako je 1,4-dioxan, může být výhodné rozpouštědlo předem zčásti nebo zcela, případně za sníženého tlaku, z reakční směsi oddělit. Vodnatá, alkalická, reakční směs se oddělí od případných pevných složek a následně se okyselí minerální kyselinou, jako například kyselinou solnou s pH 2,5 až 4,5, přednostně 3,5, přičemž se téměř zcela vysráží výsledný produkt. Zejména isoxalinový radikál je citlivý na hydrolýzu. Hodnotě pH menší než 2 by se přednostně mělo ve způsobu výroby benzoylpyrazolů, které mají tento radikál, zabránit.
Přednostně se pro acylaci v postupovém kroku g) volí následující podmínky. Rozpouštědlem jsou dioxan nebo směsi dioxanu a acetonitrilu. Teplota je mezi 110 až 130 °C. Tlak je 490,3325 až 784,532 kPa (5 až 8 kg/cm2), přednostně 588,399 kPa (6 kg/cm2). Katalyzátorem je chlorid palladnatý. Molový poměr heterocyklických hydroxysloučenin (jako například 5-hydroxypyrazol) k brombenzolovým derivátům činí 1 až 2, zvláště přednostně 1,0 až 1,2.
Alternativně k syntéze znázorněné na schématu 1 se mohou sloučeniny vzorce X vyrobit také podle následujících schémat 2 nebo 3.
Na schématu 2 je možný průběh syntézy na brombenzolové deriváty vzorce X příkladně uveden na syntéze 3-(3-brom-2-methyl-6-(methylsulfonyl)fenyl)-4,5—dihydroisoxazolu. Jednotlivé postupové kroky lze provést analogicky s obvyklými standardními postupy.
- 14CZ 299064 B6
Na schématu 3 je uveden další možný průběh syntézy na brombenzolové deriváty vzorce X.
Brómování sloučenin vzorce VI nastává stejným způsobem jako přímé hromování anilinů. Jestliže se jako reagence použije tribromid tetrabutylamonný, může se v mnoha případech docílit selektivní monobromování v poloze para k aminové funkci (Berthelot a kolektiv, Synth. Commun. 1986, 16: 1641). Základním problémem při takovémto hromování je však vznik víceío násobně hromovaných produktů (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61: 597 až 599). Jestliže se například při reakci sloučeniny VI s tribromidem tetrabutylamonným ve směsi methanolu s vodou použije jako zásada uhličitan vápenatý, obdrží se produkční směs, která obsahuje cca 25 % dibromovaného vedlejšího produktu. Oddělení produkční směsi je obtížné zejména tehdy, když
- 15CZ 299064 B6 jsou jako substituenty isoxazolové radikály, respektive izoxazolinové radikály, které platí za zvolených reakčních podmínek z hlediska svých redoxových vlastností za labilní.
Byly nalezeny podmínky, které dovolují vyrábět požadovaný produkt XIV s dobrými výtěžky 5 bez vzniku vyšších hromovaných vedlejších produktů. Podle reakčních podmínek podle vynálezu se jako reagence přednostně používá tribromid tetrabutylamonný. Jako rozpouštědlo se používají halogenalkany, jako 1,2-dichlorethan nebo methylenchlorid, alkoholy jako methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, alifatické nitrily jako acetonitril, přednostně se používá acetonitril. Jako zásada se přednostně používá uhličitan draselný. Brómované meziprodukty XIV se potom mohou ío různým způsobem zreagovat na isoxazol-3-yl-brombenzoly X podle vynálezu. Stupně k výrobě sloučenin IX ze sloučenin XIV, respektive sloučenin X ze sloučenin IX se mohou vytvořit podle shora již uvedených způsobů.
Alternativně se ale také mohou aniliny nejprve převést na sulfochloridy X.c (viz Houben-Weyl, 15 svazek IX, str. 579 až 580). Ty se mohou přeměnit redukcí sulfochloridů, například siřičitanem sodným, přes stupeň sulfinových kyselin (viz Houben-Weyl, svazek IX, str. 306 až 307) a následnou alkylací (viz Houben-Weyl, svazek IX, str. 231 až 233) na alkylsulfony. Oba kroky se mohou výhodně shrnout do jedné reakce. Výhoda této synthézy spočívá v použití příznivých vsázkových látek k zavedení alkylsulfonylových skupin.
Při oximeraci substituovaných toluenů, používané v kroku a) způsobu podle vynálezu, se jedná o nový a výhodný způsob převedení toluenových derivátů na benzaldoximy. Tento způsob je v zásadě vhodný k výrobě benzaldoximů vzorce XV
ve kterém mají radikály následujících význam:
X NO2, S(O)nRy,
Rx libovolný inertní radikál,
Ry libovolný inertní radikál, m 0, 1,2, 3 nebo 4, n 0, 1 nebo 2.
Rx, Ry jsou libovolné organické radikály, které mohou být stejné nebo různé ajsou chemicky inertní za zvolených reakčních podmínek. Pro Rx se příkladně uvádí halogen jako například chlor, brom nebo jod, karboxyl, karboxamid, N-alkyl-karboxamidy a W-dialkyl-karboxamidy, fenyl, Ci-C6-alkyl, jako například methyl, ethyl, C]-C6-alkoxyskupina, C|-C6-alkylthioskupina nebo jiné radikály. Pro případ, že m je větší než 1, může být Rx stejné nebo různé. Přednostně má Rx stejný význam jako R1 a je orthostabilní k oximové skupině -CH=NOH. Proměnná m přednostně značí číslo 2, přičemž jeden ze substituentů Rx má stejný význam jako R1 a druhý substituent Rx značí atom halogenu, který je přednostně v meta poloze k oximové skupině. Ry přednostně značí C)-C6-alkyl, například methyl, ethyl, propyl.
Přednostní sloučeniny XV jsou takové, v nichž X značí skupinu SO2-Ry a m je číslo 2. V tomto případě je radikál Rx přednostně halogen (například brom nebo chlor) a je v meta poloze vzhledem k oximové skupině. Druhým radikálem Rx je přednostně C]-C6-alkyl (například methyl, ethyl) a je v ortho poloze vzhledem k oximové skupině.
-16CZ 299064 B6
Podle vynálezu se sloučeniny vzorce XVI (o-nitrotoluen nebo o-alkylsulfonyltoluen)
ve kterém mají substituenty shora uvedený význam, zreagují s organickým dusitanem obecného vzorce R-O-NO, jak již byl definován, za působení zásady.
Nitrosování o-nitrotoluenem je v literatuře popsáno (Lapworth, J. Chem. Soc. 1901, 79: 1265). Také v této dřívější práci se ovšem již uvádí dimemí vedlejší produkt. Pozdější práce pak ještě jen popisují výrobu dimemích produktů za podobných reakčních podmínek (Das a kolektiv, J. Med. Chem. 1970, 13: 979). Pokusy s o-nitrotoluenem, popsané v literatuře, ukazují, že ío v malém množství skutečně vzniká 2-nitrobenzaldoxim.
Přenesení popsaných podmínek na 3-nitro-o-xylen přináší výlučně dimer XVIII.
XVII
Také pro Michaelovu adici, která probíhá za podobných podmínek, se v literatuře nalézá odkaz, že nepokračuje na 3-nitro-o-xylen (Li, Thottathil, Murphy, Tetrahedron Lett. 1994, 36: 6591). Podle tohoto zveřejnění se neočekává, že se z 6-substituovaných 2-nitrotoluenů budou ve vynikajícím výtěžku vyrábět benzaldoximy. Kromě toho se překvapivě zjistilo, že se alkylsulfonaty (X=SO2Ry) mohou oximerovat za srovnatelných podmínek rovněž na o-stabilní methylové skupiny. Sloučeniny vyrobené podle způsobu podle vynálezu představují důležité meziprodukty pro výrobu účinných látek pro prostředky ochrany růstu (WO 98/31681).
Reakce přednostně probíhá za následujících podmínek. Jako rozpouštědla se používají dipolámí aprotická rozpouštědla, například V/V-dialkylformamid, Λζ/V-dialkylacetamidy, V-methylpyrrolidon, přednostně se používají DMF, NMP. Teplota činí -60 °C až teplota okolí, přednostně
-50 až -20 °C. Jako dusitan nebo dusitan alkylnatý se přednostně používá dusitan n-butylnatý.
Jako zásady jsou vhodné (M=alkalický kov) MOalkyl, MOH, RmgX, přednostně KOMe, NaOMe, KObutylat. Při použití sodných zásad se přednostně přidává 1 až 10 mol % amylalkoholu. Stechiometrie činí 1 až 4 ekvivalenty zásady, 1 až 2 ekvivalenty RONO, přednostně 1,5 až 2,5 ekvivalenty zásady, 1 až 1,3 ekvivalenty RONO (organický dusitan). Postup dávkování probíhá následně, a) Vloží se nitro-o-xylen a dusitan a přidá se zásada, b) K zabránění dávkování zásady jako pevné látky se může zásada předložit v DMF a současně se přidávají nitro-oxylen a dusitan butylnatý. Prodloužená doba dávkování zásady je výhodná k minimalizaci potřebného chladicího výkonu.
Zpracování nastává například následně: a) vysrážení zamícháním do směsi vody a kyseliny, b) Vysrážení přídavkem dostatečného množství vody s kyselinou. Jako kyseliny mohou sloužit minerální kyseliny jako kyselina sírová, kyselina solná nebo kyselina fosforečná nebo také
- 17CZ 299064 B6 karboxylové kyseliny jako kyselina octová. Čištění produktu se provádí vymíchání s toluenem při teplotě 0 až 110 °C, přednostně při pokojové teplotě.
Jestliže se reakce provádí při vyšších teplotách (-10 až 0 °C) a následně se domíchává při teplotě 5 okolí, obdrží se po zpracování přímo benzonitrily. Rovněž se z benzaldioximu vzorce XV může za přítomnosti kyselého katalyzátoru a alifatického aldehydu, například vodnatého roztoku formaldehydu, uvolnit aldehydová funkce. Jako rozpouštědla jsou vhodné halogenalkany, jako
1,2-dichlorethan nebo methylenchlorid, aromaty jako benzol, toluen, chlorbenzen, nitrobenzen, nebo xylen, polárně aprotická rozpouštědla, například A/A-dialkylformamidy, acetamidy, ío V-methylpyrrolidon, dimethylpropylenmočovina, tetramethylmočovina, tetrahydrofuran, acetonitril, propion- nitril nebo aceton, případně za přídavku vody. Zvláště výhodný je vodnatý aceton (1 až 20 % vody), směs dioxanu s vodou a směs tetrahydrofuranu s vodou. Reakce nastává při teplotách od teploty okolí až po reflux rozpouštědla, přednostně při 30 až 70 °C. Jako kyseliny jsou vhodné minerální kyseliny, jako vodnatá kyselina solná, kyselina sírová, kyselina fosfo15 řečná, kyselé iontoměniče jako Amberlyst 15 nebo Dowex 50W x 8.
V případě sloučenin vzorce XV lze oximové skupiny -CH=NOH následně převést na příslušné aldehydy (-CHO), respektive také na příslušné nitrily (-CN). U těchto sloučenin se jedná o důležité stavební kameny k výrobě účinných látek vzorce I (viz WO 98/31681).
U kroku thioalkylace, použitého v postupovém kroku d) způsobu podle vynálezu se jedná o nový a výhodný způsob k přeměně anilinových derivátů na thioetherové deriváty (thioalkylace anilinových derivátů). V zásadě se jedná o způsob k výrobě thioetherů vzorce XIX
přičemž Rx značí libovolný inertní radikál, m číslo 0 až 5 a R2 C]-Cň-alkylová skupina, charakterizovaný tím, že se anilin obecného vzorce XX
XX zreaguje za přítomnosti katalyzátoru s dialkyldisulfidem obecného vzorce VII
R2-S-S-R2 VII
Jako katalyzátor se používá přednostně prášková měď, zejména prášková měď se zrnitostí méně než 70 pm, nebo elementární měď v jiné podobě, například jako třísky, drát, granulát, šrot nebo tyče.
U sloučenin vzorce XIX a XX značí Rx libovolný radikál, který je za zvolených reakčních podmínek během reakce se sloučeninami vzorce VII chemicky inertní. V tomto smyslu přichází pro Rx do úvahy například následující skupiny: vodík, alkyl, haloalkyl, halogen, kyanoskupina, nitroskupina, alkoxyskupina, halogenalkoxyskupina, alkylthioskupina nebo heterocyklický radikál, jako je uvedeno vpředu v definici R6. Heterocyklický radikál je zejména nesubstituovaný nebo alkylem substituovaný 5-členný heterocyklický nasycený, částečně nasycený, nebo aromatický kruh ze skupiny isoxazolinů, isoxazolů, thiazolinů, thiazolů, oxazolů, parazolů. Sloučeniny
-18CZ 299064 B6 vzorce XIX a XX mohou nést jeden nebo více, přednostně jeden, dva nebo tři substituenty Rx, které mohou být stejné nebo rozdílné.
Rx značí přednostně C|-Cň-alkylovou skupinu, například methyl, ethyl a propyl. Proměnná n znamená přednostně číslo 1 nebo 2. Jestliže značí m číslo 1, je přednostně Rx ortho- nebo metastabilní ke skupině -S-R2 (v případě sloučenin XIX), respektive k aminoskupině (v případě sloučenin XX). Jestliže m značí číslo 2, je druhý radikál Rx přednostně v ortho a meta poloze ke skupině -S-R2, respektive k aminoskupině.
ío Thioethery vzorce XX jsou ceněné meziprodukty k výrobě účinných látek v chemickém průmyslu, například k výrobě prostředků na ochranu růstu (například WO 96/11906, WO 98/31676) nebo k výrobě léčiv. Převážně používaným způsobem k zavedení alkylthiofunkcí je výměna halogenu (EP 0 711 754). Nevýhoda zde popsaného způsobu však spočívá v tom, že je omezen na aromáty, které jsou substituovány radikály silně přitahujícími elektrony. Kromě toho jsou často při výrobě potřebné vysoké teploty. Za těchto reakčních podmínek se chemicky přemění další citlivé funkční skupiny, takže vznikají komplexní reakční směsi, jejichž čištění je rozsáhlé a cenově nákladné, respektive za podmínky oddělení nečistot není převážně vůbec možné. K tomu přistupuje, že vhodné předprodukty nelze vždy získat komerčně.
Jsou známé postupy výroby arylalkylsulfidů z anilinů, které ale mají nevýhody. Například Sandmeyerova reakce vyžaduje použití ekvimolámích množství alkylthiolátu mědi (Beleja, Synth. Commun. 1984, 14: 215-218). Docílené výtěžky leží pouze v rozsahu 20 až 60 %.
Dalším popsaným způsobem je reakce aromatických aminů s dusitany alkylnatými v přebývají25 cím dialkylsulfidu (Giam a kolektiv J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1980, 756-757). Problémem při tom je, že zčásti ve značném rozsahu nastávají vedlejší reakce, které vedou ke špatným výtěžkům a vysokým nákladům při čištění produktu. Kromě toho bylo při provádění reakce v inertním rozpouštědle pozorováno, že po indukční fázi se používala velmi prudká a obtížně kontrolovatelná reakce, což vylučuje technické použití. Existoval proto úkol nalézt alternativní způsob výroby thioetherů. S pomocí způsobu výroby podle vynálezu se mohou výhodně aromatické alkylthioethery vyrobit z anilinu. Způsob umožňuje jednoduchou, cenově příznivou a účinnou výrobu s ohledem na ekologické požadavky a hospodárnost.
Podle vynálezu nastává reakce anilinu s dialkyldisulfidem a s organickým dusitanem R-ONO podle shora uvedeného reakčního schématu za přítomnosti katalyzátoru, přednostně elementární mědi. Srovnávací pokusy ukazují, že se za podmínek podle vynálezu docilují zřetelně lepší výtěžky a vzniká méně vedlejších produktů, než bez katalyzátoru. Reakce je kromě toho dobře kontrolovatelná a techniky využitelná.
Reakce se provádí podle v následujícím blíže uvedených reakčních podmínek. Jako rozpouštědlo jsou vhodné halogenalkany, jako 1,2-dichlorethan nebo methylchlorid, aromaty jako benzol, toluen, chlorbenzen, nitrobenzen. Alternativně se může jako rozpouštědlo také použít v přebytku dialkyldisulfid. Tato varianta je zvláště přednostní. Teploty pro reakci činí 40 až 150 °C, přednostně 60 až 100 °C a zejména 70 až 90 °C. Při reakci se přednostně jako reagence přidává dusitan C]-C6-alkylnatý. Z tohoto pohledu přichází do úvahy například dusitan n-butylnatý, dusitan (iso)amylnatý nebo terc-dusitan butylnatý. Stechiometrie činí v tomto případě například 1 až 3 ekvivalenty dusitanu alkylnatého, přednostně 1 až 1,5 ekvivalentů dusitanu alkylnatého. Jako katalyzátor je vhodná prášková měď nebo elementární měď v jiné formě, měďné soli, například chlorid měďný, bromid měďný, jodid měďný, měďnaté soli, nebo elementární jód, přednostně prášková měď nebo elementární měď v jiné formě. Reakce nastává za následujících stechiometrických poměrech: při provádění v rozpouštědle: 1 až 3 ekvivalenty dialkyldilsulfidu, přednostně 1 až 2 ekvivalenty. Při provádění bez přídavného rozpouštědla, to znamená při použití dialkyldisulfidu jako rozpouštědla: použití dialkyldisulfidu nebo směsi dialkylsulfidů v přebytku, přičemž se mohou následně destilačně získat zpět. Čištění produktu se může provádět například pomocí destilace nebo krystalizace (například z diisopropyletheru).
-19CZ 299064 B6
Předmětem předloženého vynálezu je rovněž způsob výroby sloučenin X za použití dříve popsaného způsobu oximerizace substituovaných toluenů XVI (viz postupový krok a)) a/nebo za použití dříve popsaného způsobu thioalkylace derivátů XX anilinu (viz postupový krok d)). V násle5 dujícím reakčním schématu 4 je popsán vhodný způsob výroby například sloučeniny X sR1=CH3, R2=CH3, R3=R4=R5=H. V zásadě je způsob vhodný také k výrobě sloučenin X s vpředu definovanými významy radikálů R1 až R5.
io Schéma 4:
a)
-20CZ 299064 B6
Příklady provedení vynálezu
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Příklady 1 až 9 se týkají postu5 pových stupňů a) až g). Příklady 10 až 26 se týkají výroby výchozích sloučenin nebo mezisloučenin, respektive obsahují příslušné srovnávací příklady. Příklad 27 se týká reakční posloupnosti k výrobě sloučenin X, znázorněné ve schématu 4.
Příklad 1 i o Výroba 2-methyl-6-nitro-benzaldoximu (postupový stupeň a) - varianta A)
Roztok z 274 g (2,6 mol) dusitanu n-butylnatého (97%) a 300 g (2,0 mol) 3-nitro-o-xylenu (97%) v 750 ml dimethylformamidu se ochladí na -55 až 60 °C a této teplotě se během
2,5 hodiny přikape roztok 522 g (4,56 mol) terc-butylátu draselného v 750 ml dimethylformamidu. Barva roztoku se mění ze žluté po temně červenou a konzistence se zahustí. Reakce sleduje HPLC. Ke zpracování se nejprve přidává 300 ml vody a následně cca 300 ml octanu ethylnatého, až se dosáhne hodnota pH 5 až 6. Teplota přitom stoupne na -10 °C a vznikne žlutá suspenze. Vsázka se následně nalije na 6 kg ledové vody a vznikající zbytek se odsaje, pere se
5 1 vody a přes noc se suší při 30 °C v sušárně.
Obdrželo se 339 g surového produktu, který se zbavoval 2 hodiny od nečistot suspendováním v cca 3 1 toluenu při 80 až 90 °C. Po ochlazení se produkt odsál a sušil. Obdrželo se 276 g 2-nitro-6-methyl-benzaldoximu.
Výtěžek: 77 % Fp. (teplota tekutosti): 190 až 192 °C, čistota (podle HPLC): 98 %.
Příklad 2
Výroba 2-methyl-6-nitro-benzaldoximu (postupový stupeň a) - varianta B)
1200 ml bezvodého DMF se vloží do 41 reakční baňky a ochladí se na -40 °C. Za míchání se při této teplotě přidá a suspenzuje se 336,5 g (4,56 mol) methylatu sodného (95 %). Následně se 7 hodin při -40 °C přikapává směs z 300 g (1,92 mol) 3-nitro-o-xylolu (97 %) a 274 g (2,52 mol) dusitanu n-butylnatého (95 %) (při odpovídajícím chladicím výkonu se může tato doba, po kterou se přikapává, libovolně zkrátit, prodloužení nebylo dosud zkoušeno, kolísání teploty mezi -35 a -45 °C je akceptovatelné). Úplná přeměna výchozího materiálu se prověřovala pomocí HPLC. Následně se za míchání při teplotě -5 až 0 °C přidá reakční výtěžek do směsi z 300 ml vody a 300 ml ledové kyseliny octové. Vsázka se potom dá na 6 kg ledové vody, pevná látka se oddělí filtrací (bezproblémově, filtrační odpor není vytvořen) a dvakrát se pere 500 ml vody (pozor: surový produkt je silně začpívající). Čištění surového produktu (HPLC: 96 Fl. %) nastává suspenzí vlhké pevné látky v 800 ml toluenu po dobu 1,5 h. Pevná látka se odfiltruje (bezproblémově, filtrační odpor není vytvořen) a ve vakuové sušárně se suší při teplotě 50 °C. Výtěžek: 306 g (HPLC: 99,4 Fl. -% produktu, E/Z-směs), odpovídá 85 % d. Th.
Příklad 3
Výroba 3-(2-methyl-6-nitrofenyl)-4,5-dihydroisoxazolu (postupový stupeň a))
a) K roztoku 5 g (28 mmol) 2-methyl-6-nitro-benzaldoximu v 50 ml acetonitrilu se při 60 °C přidá malé množství z roztoku 3,71 g (28 mmol) V-chlorsukcinimidu ve 30 ml acetonitrilu.
Potom co nastala reakce se pomalu při 40 až 50 °C přikape zbývající roztok. Vsázka se ještě
-21 CZ 299064 B6 minut domíchává až je podle HPLC reakce úplná. Obdrží se oranžově zbarvený roztok a opatrně se koncentruje. Zbytek se cca 1,5 hodiny suspenduje v 50 ml toluenu a roztok se oddělí od sukcinimidu. Filtrát má stále ještě oranžověčervené zabarvení. Roztok se plní do miniautoklávu a stlačí se 3 MPa ethylenu. Potom se 5 hodin přidává roztok 4,7 g hydrouhli5 čítánu sodného v 50 ml vody a ještě se po dobu 5 hodin při tlaku 3 MPa ethylenu domíchává. Ke zpracování se fáze oddělí, toluenová fáze se ještě dvakrát pere roztokem NaHCO3 a jedenkrát vodou, suší se a koncentruje. Výtěžek: 4,9 g (86 %), hnědavé krystaly, teplota tavení Smp: 100 až 105 °C.
1H-NMR (CDC13): δ = 8,00 (d, IH), 7,57 (d, IH), 7,49 (t, IH), 4,60 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), ío 2,41 (s,3H).
b) 100 g 2-methyl-6-nitro-benzaldoximu se rozpustí v 750 ml ledové kyseliny octové, načež se 2 hodiny zavádí chlor. Přebytečný chlor se odstraní pomocí dusíku. Následně se oddestiluje ledová kyselina octová a zbytek se suspenduje v 1000 ml toluenu. Reakční směs se plní do autoklávu a stlačí se 0,6 MPa ethylenu. Během jedné hodiny se přidá 55,6 g triethylaminu (1 ekvivalent) ve 300 ml toluenu a 10 h se domíchává při teplotě okolí a tlaku 0,6 MPa ethylenu. Vsázka se jedenkrát pere nasyceným vodnatým roztokem NaHCO3 a jedenkrát vodou. Organická fáze se suší síranem sodným, odfiltruje a zamíchá. Výtěžek: 96,3 g (87 % d. Th.).
Příklad 4
Výroba 2-(4,5_dihydroisoxazol-3-yl)-3-methylanilinu (postupový stupeň c))
a) Do hydrogenačního autoklávu se přidá roztok 117 g (0,57 mol) 3-(2-methyl-6-nitrofenyl)4,5-dihydroisoxazolu v 1,21 octanu ethylnatého a 11,7 g katalyzátoru, který obsahuje 5 hmotn. % platiny na uhlí. Potom se autokláv dvakrát vyplaví dusíkem. Následně se při tlaku vodíku 2 MPa za intenzivnějšího míchání 48 hodin hydrogenuje při 25 až 30 °C. Reakční vsázka se odsává přes křemičitý gel a odvede se rozpouštědlo. Obdrží se 94 g hnědé pevné látky, která se absorbuje v tert. butyletheru methylu a vodě a extrahuje se IM kyselinou solnou. Vodnatá fáze se nastaví na pH 10 až 11 a extrahuje methylenchloridem. Fáze methylenchloridu se suší přes síran hořečnatý a odvádí se rozpouštědlo.
Výtěžek 87 g (87 %) oranžové pevné látky, Fp.: 86 až 88 °C, čistota podle HPLC 97 %.
Zamícháním s tert. butyletherem methylu pod refluxem se může produkt dále čistit:
Fp.:90 až 91 °C, čistota podle HPLC 100 %.
b) Do hydrogenačního autoklávu se přidá roztok 1000 g (4,85 mol) 4-(2-methyl-6-nitrofenyl)-4,5-dihydroisoxazolu v 5,5 1 methanolu a 4,6 g katalyzátoru, který obsahuje
10 hmotn. % Pd na uhlí. Potom se autokláv dvakrát vypláchne dusíkem. Následně se hodin hydrogenuje při tlaku vodíku 0,25 MPa za intenzivního míchání při teplotě 25 až 30 °C. Reakční vsázka se odsaje přes křemičitý gel a oddestiluje se rozpouštědlo.
Obdrželo se 781,7 g světle hnědé pevné látky.
Výtěžek činil 781,7 g (85 %) (obsah podle HPCL 93 %).
Příklad 5
Výroba 3-(2-methyl-6-methylthiofenyl)-4,5-dihydroisoxazolu (postupový stupeň d))
19,5 g (170 mmol) tert. dusitanu butylnatého a 20 g práškové mědi se rozpustí ve 30 ml dimethyldisulfidu a při 50 až 55 °C se přikape roztok 20 g (114 mmol) 2-(4,5-dihydroisoxazol-22CZ 299064 B6
3-yl)-3_methylanilinu ve 100 ml dimethyldisulfidu. Následně se 1,5 hodiny při teplotě 60 °C domíchává. Ke zpracování se pevná látka odsaje, zředí se methylenchloridem a extrahuje se zředěnou kyselinou solnou. Organická fáze se pere nasyceným vodnatým roztokem NaHCO3, suší se síranem sodným, odfiltruje se a koncentruje se. Přebytečný dimethyldisulfid se odstraní v olejovém vakuovém čerpadle.
Získalo se 23,4 g (99 %) tmavého oleje, který se po nějakém čase vytvrdí. (Obsah podle HPLC 100 %). Produkt se může dále čistit zamícháním do tert. butyletheru methylu. Fp.: 66 až 67 °C.
Příklad 6
Výroba 3-(3-brom-2-methyl-6-methylthiofenyl)-4,5-dihydroisoxazolu (postupový stupeň e))
Ke 120 ml koncentrované kyseliny sírové se při 0 °C v dávkách přidá 10 g (48 mmol) 3-(2-methyl-6-methylthiofenyl)-4,5-dihydroisoxazolu a cca 30 minut se míchá. Potom se přikape 3,7 g (23 mmol) bromu a 2,5 hodiny se míchá při 0 °C. Následně se směs 45 minut ohřívá na teplotě okolí. Přitom vznikne homogenní roztok. Ke zpracování se reakční vsázka nalije na ledovou vodu a třikrát se extrahuje ethylenchloridem. Organická fáze se pere roztokem hydrouhličitanu sodného, suší se síranem hořečnatým a koncentruje. Obdrží se 11,4 g surového produktu, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
Příklad 7
Výroba 3-(3-brom-2-methyl-6-methylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroisoxazolu (postupový stupeň f))
K roztoku 11,4 g (40 mmol) 3-(3-brom-2-methyl-6-methylthiofenyl)-4,5-dihydroisoxazolu a 400 mg hydrátu wolframatu sodného ve 100 ml ledové kyseliny octové se při maximálně 45 °C přikape 11,3 g (100 mmol) 30% peroxidu vodíku. Vsázka se přes noc míchá při pokojové teplotě. Ke zpracování se nalije na ledovou vodu, extrahuje se methylenchloridem, organická fáze se pere vodnatým roztokem siřiěitanu sodného, suší se síranem hořečnatým a koncentruje se. Výtěžek činí 9,6 g. K čištění se může produkt překrystalizovat z 65 ml i-propanolu.
Příklad 8 l-Methyl-4—(3—(4,5—dihydroisoxazol-3-yl)—2—methyl-4—methylsulfonyl-benzoyl-5-hydroxy40 pyrazol (postupový stupeň gý-varianta A)
Ve 3,5 1 autoklávu bylo 2,2 1 1,4-dioxanu, 100 g (0,315 mol) 3-(3-brom-2-methyl-6-methylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroisoxazolu, 30,82 g (0,315 mol) 1—methyl-5-hydroxypyrazolu, 87 g (0,63 mol) uhličitanu draselného, 63,5 g (0,63 mol) triethylaminu a 11,2 g (0,016 mol) směsi bistrifenylfosfinu a chloridu palladnatého. Následně se dvakrát vyplavovalo dusíkem, stlačovalo se 980,665 kPa (10 kg/cm2) oxidu uhelnatého a za míchání se ohřívalo na 130 °C. Koncentrovalo se ve vakuu a zbytek se absorboval ve vodě. Vodnatá fáze s hodnotou pH 11 se extrahovala dichlormethanem. Vodnatá fáze se nastavila 18% kyselinou solnou na pH 4. Vysrážená usazenina se odfiltrovala, třikrát se prala vodou a sušila se ve vakuu při 40 °C. Obdrželo se 85 g produktu. Filtrát se extrahoval dichlormethanem. Po sušení organické fáze síranem sodným a odvedení rozpouštědla se obdrželo dalších 12,7 g produktu.
Výtěžek: 97,7 g (85,6%), teplota smršťování Schmp.: 215 až 219 °C, ‘H-NMR (CDC13): 5=2,38 (s), 3,23 (s), 3,41 (bs), 3,74 (s), 4,61 (t), 7,37 (s), 7,64 (d), 8,16 (d).
-23CZ 299064 B6
Příklad 9 l-MethyM-(3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2-methyM-methylsulfenyl-benzoyl)-5-hydroxypyrazol (postupový krok g)_varianta B)
Ve 3,51 autoklávu byly 2 1 1,4-dioxanu, 250 g (0,77 mol) 3-(3-brom-2-methyl-6-methylsulfoio nylfenyl)-4,5-dihydroisoxazolu, 77 g (0,77 mol) 1-methy 1-5-hydroxypyrazolu, 269 g (1,93 mol) uhličitanu draselného, 197 g (1,93 mol) triethylaminu, 1,39 g (0,0077 mol) chloridu palladnatého a 4,12 g (0,0154 mol) trifenylfosfmu. Následně se dvakrát vyplavovalo dusíkem, za míchání se ohřívalo na 130 °C a stlačovalo se tlakem až 588,399 kPa (6 kg/cm2) oxidu uhelnatého. Kontinuálním přídavkem oxidu uhelnatého se udržoval tlak oxidu uhelnatého konstantně na 6 kg/cm2 a
36 hodin se míchalo při 130 °C. Smíchalo se s 1 1 VE-voda, vysrážené palladium se odfiltrovalo filtrem (velikost pórů 2 až 3 μ) a pralo se vodou. Následně se jednostupňově odfiltroval dioxan, triethylamin a část vody. (150mbar, nebo normální tlak). Vodnatá fáze se nastavila 20% kyselinou sírovou na pH 2,5 a 12 hodin se domíchávalo při 5 °C. Vysrážená usazenina se odfiltrovala, třikrát se pralo vodou a sušilo ve vakuu při 70 °C. Obdrželo se 227 g produktu.
Výtěžek 227 g (81 %), Schmp.: 215 až 219 °C, 'H-NMR (CDC13): δ=2,38 (s), 3,23 (s), 3,41 (bs), 3,74 (s), 4,61 (t), 7,37 (s), 7,64 (d), 8,16 (d).
Zpětný zisk palladia na filtru: 85 až 98 %
Prvková analýza odfiltrovaného palladia (sušeno): Pd 48 %, O 22 %, C 11 %, H 1,3 %, P 0,2 %,
S 0,02 %, Br < 0,5 %, Cl < 0,5 %, N < 0,5 %.
Příklad 10
Výroba 4-brom-2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-methylanilinu g (170 mmol) 2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-methylanilinu se rozpustí ve 400 ml acetonitrilu a přidá se 94 g (0,68 mol) uhličitanu draselného. Následně se za míchání při teplotě pod 30 °C přidá v dávkách 84 g (174 mmol) tribromidu tetrabutylamonného. Ke zpracování se odsaje od první látky, zředí se methylenchloridem a extrahuje vodou. Po odvodu rozpouštědla se zbytek opět absorbuje v methyl-terc-butyletheru a ještě se dvakrát pere vodou. Organická fáze se suší a koncentruje.
Výtěžek činí 20,4 g (47 %) hnědé pevné látky, Fp.: 126 až 130 °C, čistota podle HPLC 97 %.
Příklad 11
Výroba 4-brom-2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-methyl-benzosulfonylchloridu
Roztok 9 g (35 mmol) 4-brom-2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-methylanilinu v 50 ml ledové vody se při 15 °C přidá k 15 ml koncentrované kyseliny solné. Potom se při 5 až 10 °C přikape roztok 2,44 g (36 mmol) dusitanu sodného v 10 ml vody a 1 hodinu se domíchává při teplotě 5 °C. Tento roztok se potom při teplotě okolí přikape do směsi z roztoku 467 g (0,74 mol) oxidu siřičitého ve 100 ml ledové kyseliny octové a roztoku 2,23 g (13 mmol) chloridu měďnatého v 5 ml vody. Vsázka se domíchává 1 hodinu při teplotě okolí, následně se dá na 300 ml ledové vody a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se pere vodou, suší síranem hořeěnatým a koncentruje.
Výtěžek činí 11,8 g (99 %), čistota podle HPLC 96 %
-24CZ 299064 B6
V následujících příkladech provedení je blíže popsána výroba benzaldoximů vzorce XV (postupový stupeň a).
Příklad 12
Výroba 2-methyl-6-nitro-benzaloximu (varianta A) ío Roztok z 274 g (2,6 mol) dusitanu n-butylnatého (97 %) a 300 g (2,0 mol) 3-nitro-o-xylenu v 750 ml dimethylformamidu se ochladí na -55 až -60 °C a při této teplotě se během 2,5 hodin přikape roztok 522 g (4,56 mol) terc-butylátu draselného v 750 ml dimethylformamidu. Barva roztoku se přitom mění ze žluté na tmavě červenou a zahušťuje se konzistence. Reakci sleduje HPLC. Ke zpracování se nejprve přidá 300 ml vody a následně 300 ml ledové kyseliny octové, až je dosažena hodnota pH 5 až 6. Teplota přitom stoupne na -10 °C a vzniká žlutá suspenze. Vsázka se následně nalije na 6 kg ledové vody a odsává se vznikající zbytek, pere se 5 1 vody a suší v sušárně při 30 °C přes noc. Obdrželo 339 g světle béžového surového produktu, který se dvě hodiny zbavuje nečistot suspendací při 80 až 90 °C v cca 3 1 toluenu. Po ochlazení se produkt odsaje a suší. Obdrželo se 276 g 2-nitro-6-methyl-benzaldoximu.
Výtěžek: 77 %, Fp.: 190 až 192 °C, čistota (podle HPLC): 98 %.
Příklad 13
Výroba 2-methyl-6-nitro-benzaldoximu (varianta B)
1200 ml bezvodého DMF se vloží do 4 1 reakční baňky a ochladí se na -40 °C. Za míchání se při této teplotě přidá 336,5 g (4,56 mol) methylatu draselného (95 %) a suspenduje se. Následně se
7 hodin při -40 °C přikapávala směs ze 300 g (1,92 mol) 3-nitro-o-xylolu (97 %) a 274 g (2,52 mol) dusitanu n-butylnatého (95 %) (při odpovídajícím chladicím výkonu se může doba přidávání libovolně zkrátit). Úplná reakce výchozího materiálu se ověří pomocí HPLC. Následně se za míchání při -5 až 0 °C přidá reakční výstup do směsi z 300 ml vody a 300 ml ledové kyseliny octové. Vsázka se potom přidá na 6 kg ledové vody, filtrací se oddělí pevná látka a dvakrát se pere 500 ml vody.
Čištění surového produktu (HPLC: 96 Fl.-%) nastává suspendací tekuté pevné látky po 1,5 hodiny v 800 ml toluenu. Pevná látka se odfiltruje a suší v sušárně při 50 °C.
Výtěžek: 306 g (HPLC: 99,4 Fl.-% produktu, E/Z směs), odpovídající 85 % d. Th.
Příklad 14
Výroba 2-chlor-6-nitro-benzaldoxim
Roztok ze 4,1 g (40 mmol) dusitanu n-butylnatého (97%ní) a 5 g (29 mmol) 2-chlor-6-nitrotoluenu v 50 ml dimethylformamidu se ochladí na -55 až -60 °C a při této teplotě se během 20 minut přikape roztok 3,3 g (29,5 mmol) Zerc-butylatu draselného ve 30 ml dimethylformamidu. Reakci sleduje HPLC. Ke zpracování se nejprve přidá voda a následně se nastaví ledovou kyselinou octovou pH 5 až 6. Produkt se izoluje extrakcí octanem ethylu. Obdrželo se 5,7 g 2-chlor-6-nitro-benzaldoximu. ’Η-NMR (CDC13): δ=8,00 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,52 (t, 1H).
-25CZ 299064 B6
Příklad 15
Výroba 3-chlor-2-methyl-6-methylsulfonyl-benzaldoximu
Roztok z 12,7 g (119 mmol) dusitanu n-butylnatého (97%) a 20 g (92 mmol) 2,3-dimethyl-4methylsulfonyl-chlorbenzolu ve 100 ml dimethylformamidu se ochladí na -55 až 60 °C a při této teplotě se během 30 minut přikape roztok 16,8 g (147 mmol) tórc-butylatu sodného v 70 ml dimethylformamidu. Reakce se sleduje HPLC. Ke zpracování se nejprve přidá 50 ml vody a následně se cca 30 ml ledové kyseliny octové nastaví pH 5 až 6. Vsázka se následně nalije na io 0,7 kg ledové vody a vodnatá fáze se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se pere roztokem hydrouhličitanu sodného, suší se síranem hořečnatým a koncentruje. Obdrží se 18,4 g světle béžového surového produktu, který se čistí překrystalizací z cca 30 ml toluenu.
Výtěžek: 6,15 g (27 %) bílých krystalů. Fp.: 164 až 168 °C, čistota (podle HPLC): 100 %.
Příklad 16
Výroba 3-brom-2-methyl-6-methylsulfonyl-benzaldoximu
Roztok ze 2,1 g (20 mmol) dusitanu n-butylnatého (97%ní) a 4 g (15 mmol) 2,3-dimethyl—4methylsulfonyl-brombenzolu v 50 ml dimethylformamidu se ochlad na -55 až 60 °C a při této teplotě se během 20 minut přikape roztok 2,8 g (25 mmol) Zerc-butylatu sodného ve 35 ml dimethylformamidu. Reakce se sleduje HPLC. Ke zpracování se nejprve přidá 10 ml vody a následně se cca 9 ml ledové kyseliny octové nastaví pH 5 až 6. Vsázka se následně nalije na
1 00 ml ledové vody a vodnatá fáze se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se pere roztokem hydrouhličitanu sodného, suší se síranem hořečnatým a koncentruje. Obdrží se 3,6 g olejového surového produktu, který se čistí překrystalizací z toluenu.
Výtěžek: 1,22 g (27 %), Fp.: 192 až 194 °C, čistota (podle HPLC): 99 %.
Příklad 17
Výroba difenylamidu kyseliny 3-hydroxyimino-2-methyl-4-methylsulfonyl-benzoové
a) Výroba předproduktu
g (3 mmol) 2,3-dimethylthioanisolu a 7,6 g (33 mmol) difenylkarbamoylchloridu se rozpustí v 50 ml 1,2-dichlorethanu a při pokojové teplotě se smíchá se 4,8 g (36 mmol) bezvodého chloridu hlinitého. Reakční směs se vaří 3 hodiny na reflux, nalije se na směs z ledu a koncentrované kyseliny solné a vodnatá fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se pere roztokem hydrouhličitanu sodného, suší se síranem hořečnatým a koncentruje se. Obdrží se 10,8 g surového produktu, který se čistí silikagelovou chromatografií se směsí toluenu s octanem
-26CZ 299064 B6 ethylu jako eluentem. Výtěžek činí 7,8 g difenylamidu kyseliny 2,3-dimethyl-4-methylthiobenzoové.
K roztoku 7 g (20 mmol) difenylamidu kyseliny 2,3-dimethyl^4-methylthio-benzoové a 200 mg hydrátu wolframatu sodného v 50 ml ledové kyseliny octové se při maximálně 45 °C přikape 5,7 g (50 mmol) 30% peroxidu vodíku. Vsázka se míchá přes noc při pokojové teplotě. Ke zpracování se nalije na ledovou vodu, extrahuje se methylenchloridem, organická fáze se pere roztokem siřičitanu sodného, suší se síranem hořečnatým a koncentruje se.
Výtěžek činil 7,4 g fenylamidu kyseliny 2,3-dimethyl^f-methylsulfonyl-benzoové, Fp.: 155 až ío 165 °C.
b) Výroba difenylamidu kyseliny 3-hydroxyimino-2-methyl^l-methylsulfonyl-benzoové
Roztok z 0,7 g (6,9 mmol) dusitanu n-butylnatého (97%ní) a 2 g (5,3 mmol) difenylamidu kyseliny 2,3-dimethyl^l-methylsulfonyl-benzoové ve 30 ml dimethylformamidu se ochladí na -55 až -60 °C a při této teplotě se během 20 minut přikape roztok 1,4 g (12 mmol) fórc-butylatu draselného v 10 ml dimethylformamidu. Reakce se sleduje pomocí HPLC. Ke zpracování se nejprve přidá 10 ml vody a následně se ledovou kyselinou octovou nastaví pH 5 až 6. Vsázka se následně nalije na 100 ml ledové vody a vodnatá fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové.
Organická fáze se pere roztokem hydrouhličitanu sodného, suší se síranem hořečnatým a koncentruje se. Obdrží se 3,0g částečně krystalického surového produktu, který se čistí silikagelovou chromatografií se směsí toluenu s acetonem jako eluentem.
Výtěžek: 1,0 g (46 %) Fp.: 208 až 211 °C.
Příklad 18
Výroba 3-brom-2-methyl-6-methylsulfonyI-benzaldehydu
7,1 g 3-brom-2-methyl-6-methylsulfonyl-benzaldoximu (23 mmol) se 32 hodin při teplotě
65 °C míchá ve směsi ze 17 g 5% kyseliny solné, 2 g 37% roztoku formaldehydu, 15 ml vody a ml tetrahydrofuranu. Přitom se v dávkách 0,5 g přidá dalších 3,5 g 37% roztoku formaldehydu. Následně se ochlazuje na teplotu okolí a odsaje se produkt.
Obdrželo se 5,1 g (79 %), čistota 94 % (podle GC).
Příklad 19
Výroba 2-methyl-6-nitro-benzaldehydu g 2-methyl-6-nitro-benzaldoximu (80 mmol) se 24 hodin míchá při teplotě 65 °C ve směsi z 55 ml 5% kyseliny solné, 37 g 37% roztoku formaldehydu, 50 ml vody a 100 ml tetrahydrofuranu. Následně se fáze oddělují a tmavá fáze se extrahuje směsí methylenchloridu a vody. Organická fáze se suší síranem sodným a koncentruje se. Obdrží se 10,1 g surového produktu, který se čistí filtrací přes silikagel s toluenem jako oběžným prostředkem.
Výtěžek: 7,2 g (54 %).
Příklad 20
V ýroba 2-methy 1-6-nitro-benzonitri lu
Roztok ze 16 g (150 mmol) dusitanu n-butylnatého (97%) a 7,7 g (50 mmol) 3-nitro-o-xylenu (97%) v 50 ml dimethylformamidu se ochlazuje na -5 až -10 °C a při této teplotě se během 1,5 hodiny přikape roztok lig (100 mmol) fórc-butylátu sodného v 50 ml dimethylformamidu.
-27CZ 299064 B6
Reakční směs se míchá ještě 6 dnů při teplotě okolí. Ke zpracování se nalije na ledovou vodu, kyselinou solnou se nastaví hodnota pH 1 a vodnatá fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se pere vodou, suší se síranem hořečnatým a koncentruje se. Obdrží se 8,2 g produktu. 2-Methyl-6-nitro-benzonitril se může čistit silikagelovou chromatografií s toluenem jako eluentem. Fp.: 101 až 103 °C.
V následujících příkladech je blíže popsána výroba thioetherů vzorce Vlila (postupový stupeň d):
Příklad 21 ío a) Srovnávací příklad
Při reakci 2,3-dimethylanilinu s dimethyldisulfidem a fórc-dusitanem butylnatým v methylenchloridu jako rozpouštědle se obdrží požadovaný produkt C jen z menší části. Jako hlavní produkt po GC analýze se mohou identifikovat dimemí produkty A a B. Také při reakci s přebytkem dimethyldisulfidu vzniká dimer A.
ABC
b) Způsob podle vynálezu
Analogicky se způsobem popsaným v a) nastává reakce 2,3-dimethylanilinu s dimethyldisulfi20 dem a Zerc-dusitanem v methylenchloridu jako rozpouštědle, přičemž se přídavně jako katalyzátor přidá Cu prášek. Reakce nastává jednotně pro požadovaný dimethylthioanisol C. Dimemí produkty A a B nebyly GC analýzou identifikovány.
Příklad 22
a) Srovnávací příklad
Při reakci 2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-methylanilinu s dimethyldisulfidem a terč-dusitanem butylnatým se bez katalyzátoru tvoří vedlejší produkty. Obdrží se směs z A a B) v poměru 2:1 podle HPLC v plošných procentech.
b) Způsob podle vynálezu
Analogicky se způsobem popsaným v a) se provede reakce za přítomnosti Cu prášku. Vedlejší produkt A se v tomto příkladě neprokázal.
-28CZ 299064 B6
Příklad 23
Výroba 2,3-dimethylthioanisolu
a) 355 g (3,44 mol) ferc-dusitanu butylnatého a 250 g práškové mědi (3,9 mol) se přidá k 1250 ml dimethyldisulfidu a při 50 až 52 °C se přikape roztok 250 g (2,07 mol) 2,3—dimethylanilinu v 1000 ml dimethyldisulfidu. Následně se 1,5 hodin míchá při 75 až 80 °C. Ke zpracování se ochlazovalo, odsávalo se přes křemelinu a filtrát se pral nasyceným vodnatým io roztokem NaHCO3. Při čištění produktu se destilačně oddělí organická fáze. Nejprve se při normálním tlaku oddělí přebývající dimethyldisulfid. Zpět se získalo 1446 g dimethyldisulfidu (čistota >97 % podle GC). Následně se frakčně destilovalo.
Výtěžek: 261,3 g (83 %), čistota podle GC 97,5 %.
b) 14,2 g (124 mmol) fcrc-dusitanu butylnatého a 2,5 g (40 mmol) práškové mědi se přidá do 50 ml dimethyldisulfidu a při 50 až 52 °C se přikape roztok 10 g (81 mmol) 2,3-dimethylanilinu v 50 ml dimethyldisulfidu. Následně se 1,5 hodin míchá při 75 až 80 °C. Podle GC analýzy se anilin zreagoval ke 100 % na požadovaný 2,3-dimethylthioanisol.
Příklad 24
Výroba 2-methyl-6-nitrothioanisolu
2 26 g (1,97 mol) Zerc-dusitanu butylnatého a 100 g práškové mědi se přidá do 300 ml dimethyldisulfidu a při 50 až 55 °C se přikape roztok 200g (1,32 mol) 2-methyl-6-nitroanilinu v 700 ml dimethyldisulfidu. Následně se 8 hodin při 75 °C míchalo. Ke zpracování se odsávalo od tuhé látky, ředilo methylenchloridem a extrahovalo zředěnou kyselinou solnou. Organická fáze se prala nasyceným vodnatým roztokem NaHCO3, sušila síranem sodným, filtrovala se a odstřeďovala se. Přebytečný dimethylsulfid se odstranil ve vakuu pomocí olejového čerpadla. Získalo se 271 g (99 %) tmavě červeného oleje, čistota podle HPLC 87 %.
Příklad 25
Výroba 2-methyl-3,4-dimethylthio-brombenzolu
14,8 g (129 mmol) ferc-dusitanu butylnatého a 20 g práškové mědi se přidá do 50 ml dimethyldisulfidu a při 50 až 55 °C se přikape roztok 20 g (86 mol) 4-brom-3-methyl-2-methylthioanilin
1 00 ml dimethyldisulfidu. Následně se 4 hodiny při 50 °C míchalo. Ke zpracování se odsávalo od tuhé látky, ředilo methylenchloridem a extrahovalo zředěnou kyselinou solnou. Organická fáze se prala nasyceným vodnatým roztokem NaHCO3, sušila síranem sodným, filtrovala se a odstřeďovala se. Přebytečný dimethylsulfid se odstranil ve vakuu pomocí olejové čerpadla. Obdrželo se 19,7 g tmavého oleje. Produkt se může čistit zamícháním do /erc-butyletheru methylu.
Výtěžek 9,32 g (41 %) Fp.: 70 až 73 °C.
Příklad 26
Výroba 2,3—dimethyl-4-methylthio—brombenzolu
603 g (5,85 mol) /erc-dusitanu butylnatého a 375 g práškové mědi (5,9 mmol) se přidá do 3000 ml dimethyldisulfidu a při 50 až 58 °C se přikape 761 g (3,75 mol) 4-brom-2,3-dimethyl-29CZ 299064 B6 anilinu. Následně se 9 hodin při 75 až 80 °C míchalo. Ke zpracování se ochlazovalo, filtrovalo od zbytku a filtrát se pral nasyceným vodnatým roztokem NaHCO3. K čištění produktu se destilačně oddělila organická fáze. Nejprve se při normálním tlaku oddělil přebytečný dimethyldisulfid. Zpět se získalo 1870 g dimethyldisulfid (čistota > 97 % podle GC). Následně se frakčně destilovalo (0,1 mbar).
Výtěžek: 523 g (60 %), čistota podle GC 99 %.
Příklad 27 (Posloupnost reakce podle schématu 4)
a) Výroba 2,3-dimethylthioanisolu
355 g (3,44 mol) fórc-dusitanu butylnatého a 250 g práškové mědi (3,9 mol) se přidá k 1250 ml dimethyldisulfidu a při 50 až 52 °C se přikape roztok 250 g (2,07 mol)
2,3-dimethylanilinu v 1000 ml dimethyldisulfidu. Následně se 1,5 hodin míchá při 75 až 80 °C. Ke zpracování se ochlazovalo, odsávalo se přes křemelinu a filtrát se pral nasyceným vodnatým roztokem NaHCO3. Při čištění produktu se destilačně oddělí organická fáze. Nejprve se při normálním tlaku oddělí přebývající dimethyldisulfid. Zpět se získalo 1446 g dimethyldisulfidu (čistota >97 % podle GC). Následně se frakčně destilovalo.
Výtěžek: 261,3 g (83 %), čistota (podle GC) 97,5 %.
b) Výroba 2,3-dimethylH-methylthio-brombenzolu
510 g (3,33 mol) 2,3-dimethyl-thioanisolu se přidá do 3 1 ledové kyseliny octové a během tří hodin se přikape roztok 592 g (7,4 mol) bromu v 1 1 ledové kyseliny octové při teplotě okolí. Reakce je slabě exothermní. Vsázka se ještě 3,5 hodin míchá při teplotě okolí. Následně se odsaje vysrážená usazenina, filtrát se zředí 270 g octanu sodného a koncentruje se. Zbytek se absorbuje ve 2 1 dichlormethanu, dvakrát se pere 2 1 roztoku hydrouhličitanu sodného a dvakrát roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší síranem sodným a koncentruje se.
Výtěžek: 615 g (79 %), čistota (podle GC) 99,2 %.
c) Výroba 2,3-dimethyl-4-methylsulfonyl-brombenzolu
K roztoku 182 g (0,78 mol) 2,3-dimethyl-4-methylthio-brombenzolu a 5,24 g hydrátu wolframatu sodného v 1 1 ledové kyseliny octové se při maximálně 100 °C (mírný reflux) během 45 minut přikape 266 g (2,35 mol) 30% peroxidu vodíku. Vsázka se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Ke zpracování se nalije na 7,8 1 ledové vody a 30 minut se míchá. Následně se odsaje bílý zbytek a třikrát se pere vodou. Krystaly se suší přes noc při 70 °C.
Výtěžek: 195 g (94 %, čistota (podle GC) 100 %.
d) Výroba 3-brom-2-methyl-6-methylsulfonyl-benzaldoximu
272,6 g methylátu sodného (3,8 mol) se rozpustí v 0,4 1 DMF a při -20 °C až -15 °C se přidá roztok 400 g 2,3-dimethyM-methylsulfonyl-brombenzolu (1,52 mol) a 214,6 g (1,977 mol) dusitanu n-butylnatého v 0,8 1 DMF. Následně se ještě jednou přidá 100 g methylátu sodného. Vsázka se celkem 5,5 hodin míchá při -20 až -15 °C.
Vsázka se nalije na 4 1 ledové vody a na 0,4 1 ledové kyseliny octové a extrahuje se celkem
1 MtBE. MtBE fáze se pere 1 1 roztoku hydrouhličitanu sodného a dvakrát vodou. Vodní
-30CZ 299064 B6 fáze se čistí. MtBE fáze se odstřeďuje a suší. Roztok se koncentruje a zbytek se suší na olejovém čerpadle.
Výtěžek: 331 g (75 %) žlutohnědých krystalů, čistota (podle HPLC) 96,6 %.
e) Výroba 3-(3-brom-2-methyl-6-methylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroisoxazolu
K roztoku 50 g (171 mmol) 3-brom-2-methyl-6-methylsulfonylbenzaldoximu ve 200 ml dimethylformamidu se při 60 °C přidá malé množství jV-chlorsukcinimidu. Potom co začne reakce se při 40 až 50 °C přidá celkem 23,3 g (171 mmol) V-chlorsukcinimidu. Vsázka se ještě 30 minut míchá až je podle HPLC reakce ukončena. Následně se vsázka nalije na ledovou vodu, odsaje se pevná látka, třikrát se pere vodou a dvakrát n-pentanem. V následující reakci se použije vlhký bez dalšího čištění chlorid kyseliny hydroxamové. Pevná látka se rozpustí ve 250 ml dichlormethanu a roztokem se vede ethylen. Potom se za dalšího vedení ethylenu přikape 20,3 g (200 mmol) triethylaminu. Vsázka se míchá cca 72 hodin při teplotě okolí a přitom se ještě několikrát proplyňuje ethylenem.
Ke zpracování se vsázka třikrát pere vodou a stahuje se rozpouštědlo. Obdrží se 49 g hnědavých krystalů, které podle HPLC obsahují 90,6 % produktu. Překrystalizací z 200 ml i-propanolu se může produkt čistit.
Výtěžek: 31 g (57 %) bílých krystalů, Fp.: 133 až 136 °C, čistota (podle HPLC) 99,5 %.
Claims (5)
1. Způsob výroby isoxazolů vzorce I
30 ve kterém substituenty mají následující význam:
R1 je vodík, Ci-C6-alkyl,
R2 C,-C6-alkyl,
R3, R4, R5 vodík, Ci-C6-alkyl nebo R4 a R5 společně tvoří vazbu,
R6 heterocyklický kruh,
35 n 0, 1 nebo
2, přičemž probíhá s využitím sloučeniny vzorce VI jako meziproduktu
-31 CZ 299064 B6 ve kterém substituenty R1 a R3 až R5 mají shora uvedené významy, vyznačující se tím, že se provádí následující reakční kroky:
5 a) nechá se reagovat nitro-o-methyl-fenylová sloučenina vzorce II (Π), ve které má radikál R1 vpředu uvedený význam, s organickým dusitanem R-ONO, ve kterém je R alifatický nebo aromatický radikál, za působení zásady na oxim vzorce III
NO, ve kterém má radikál R1 vpředu uvedený význam; b) oxim vzorce III se potom cykluje alkenem vzorce IV
R
R’ >
3 „v r>5 (III), (IV), ve kterém mají R až R vpředu uvedené významy, za přítomnosti zásady na 4,5-dihydro isoxazol vzorce V (V),
-32CZ 299064 B6 ve kterém mají R1, R3 až R5 vpředu uvedené významy;
c) nitroskupina v 4,5-dihydroisoxazolu vzorce V se potom redukuje za přítomnosti katalyzátoru na meziprodukt vzorce VI, načež se meziprodukt vzorce VI přemění na bromthioether vzorce IX (IX), ve kterém mají R1 až R5 vpředu uvedené významy; tím, že buď dl) meziprodukt vzorce VI se nejprve nechá reagovat s dialkyldisulfidem vzorce VII R2-S-S-R2 (VII), ve kterém má R2 vpředu uvedený význam, za přítomnosti organického dusitanu a případně katalyzátoru na thioether vzorce VIII (Vili), ve kterém mají R až R vpředu uvedené významy, a el) thioether vzorce VIII se následně brómuje bromovacím prostředkem na bromthioether vzorce IX, nebo d2) meziprodukt vzorce VI se nejprve brómuje bromovacím prostředkem na sloučeninu vzorce XIV (XIV),
-33CZ 299064 B6 ve kterém R!, R3, R4 a R5 mají vpředu uvedené významy, a e2) sloučenina vzorce XIV se následně nechá reagovat s dialkyldisulfidem vzorce VII 5
R-S-S-R2 (VII), ve kterém má R2 vpředu uvedený význam, za přítomnosti organického dusitanu a případně katalyzátoru na bromthioether vzorce IX 10 a bromthioether vzorce IX se převede na isoxazol vzorce I, přičemž
f) bromthioether vzorce IX se případně oxiduje oxidačním prostředkem na isoxazol vzorce X ve kterém mají R1 až R5 vpředu uvedené významy a n značí čísla 1 nebo 2, a buď gl) bromthioether vzorce IX se karboxyluje za přítomnosti sloučeniny XI
R6-OH (XI),
20 ve kterém R6 má vpředu uvedený význam, oxidu uhelnatého a katalyzátoru na isoxazol vzorce I, kde n je 0, nebo g2) isoxazolin vzorce X se karboxyluje za přítomnosti sloučeniny XI
25 R6-OH (XI), ve kterém R6 má vpředu uvedený význam, oxidu uhelnatého a katalyzátoru na isoxazol vzorce I, kde n je 1 nebo 2.
30 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že karboxylace v postupovém stupni gl) nebo g2) se provádí pomocí palladia jako katalyzátoru, případně v přítomnosti alespoň triolového ekvivalentu draselné soli a případně v přítomnosti alespoň jednoho molového ekvivalentu terciárního aminu vzorce XIII,
35 N(Ra)3 (XIII), ve kterém jeden z radikálů Ra značí fenyl nebo naftyl a zbývající radikály Ra značí Ci-C6-alkyl, při teplotách 100 až 140 °C a tlaku 1 až 40 kg/cm2.
40 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že reakce probíhá při tlaku 5 až
8 kg/cm2.
-34CZ 299064 B6
4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že reakce probíhá při teplotě 110 až 130 °C.
5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, palladnatá sůl.
že jako katalyzátor se používá
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako katalyzátor se používá chlorid bis-(trifenylfosfan)palladnatý.
ío
7. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako katalyzátor se používá tetrakistrifenylfosfan palladnatý.
8. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako draselná sůl se používá uhličitan draselný a dále amin vzorce XIII (N(Ra)3).
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina XI a isoxazol X se používají v molámím poměru 1 až 2.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v postupovém stupni gl) nebo g2) se jako sloučenina XI používá pyrazol vzorce Xl.a (XI.a),
R7 v· v v 7 v r přičemž R značí Ci-C4-alkyl a M značí vodík nebo atom alkalického kovu.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že substituenty mají následující 25 význam:
R1 Ci-C4-alkyl,
R2 C,-C4-alkyl,
R3, R4, R5 vodík nebo Ci-C4-alkyl,
R6 pyrazol-4-yl, který je případně substituován alkylovými skupinami a/nebo hydroxy30 skupinou.
12. 4,5-dihydroisoxazol vzorce XII přičemž radikály mají následující význam:
A nitroskupina, aminoskupina nebo skupina -S-R2, přičemž A neznačí nitroskupinu, když R4 a R5 společně tvoří vazbu a R3 značí vodík,
-35CZ 299064 B6 a přičemž R1 značí vodík, když A značí -S-R2,
R2 C,-C6-alkyl,
R1 vodík, C]-C6-alkyl,
5 R3, R4, R5 vodík, Ci-C6-alkyl, nebo R4 a R5 spolu tvoří vazbu.
13. Isoxazol vzorce X
Br
R
S(O)nR2 (X), přičemž radikály mají následující význam 10 R1 C,-C6-alkyl,
R2 Ci-C6-alkyl,
R3, R4, R5 vodík, Ci-C6-alkyl, nebo R4 a R5 společně tvoří vazbu, n čísla 0, 1 nebo 2.
15 14. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce ve způsobovém stupni a) probíhá při teplotě pod -20 °C a za přítomnosti dipolámího rozpouštědla.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že dipolámím rozpouštědlem je dimethylformamid.
16. Anilin vzorce VI ,nh2 s
(VI), ve kterém mají substituenty následující význam:
R1 vodík, C]-C6-alkyl,
R3, R4, R5 vodík, nebo C| C6—alkyI, nebo R4 a R5 společně tvoří vazbu.
-36CZ 299064 B6 (VIII),
17.
Thioether vzorce Vlil ve kterém mají substituenty následující význam:
5 R1 vodík,
R2 C,-C6-alkyl,
R3, R4, R5 vodík, nebo C|-C6-alkyl nebo R4 a R5 společně tvoří vazbu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19820722A DE19820722C1 (de) | 1998-05-11 | 1998-05-11 | Verfahren zur Herstellung von Benzoylpyrazolen |
DE19852095A DE19852095A1 (de) | 1998-11-12 | 1998-11-12 | Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-acylbenzolen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20004167A3 CZ20004167A3 (cs) | 2001-07-11 |
CZ299064B6 true CZ299064B6 (cs) | 2008-04-16 |
Family
ID=26046070
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20004167A CZ299064B6 (cs) | 1998-05-11 | 1999-05-04 | Zpusob výroby isoxazolu |
CZ2007-594A CZ304938B6 (cs) | 1998-05-11 | 1999-05-04 | Sloučeniny vzorce III |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2007-594A CZ304938B6 (cs) | 1998-05-11 | 1999-05-04 | Sloučeniny vzorce III |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US6525204B1 (cs) |
EP (4) | EP1852424B1 (cs) |
JP (2) | JP4786032B2 (cs) |
KR (1) | KR100604302B1 (cs) |
CN (3) | CN1255377C (cs) |
AT (2) | ATE552249T1 (cs) |
AU (1) | AU772781B2 (cs) |
BR (1) | BR9910326B1 (cs) |
CA (3) | CA2652071C (cs) |
CZ (2) | CZ299064B6 (cs) |
DE (1) | DE59914392D1 (cs) |
DK (2) | DK1077955T3 (cs) |
EA (3) | EA009301B1 (cs) |
ES (2) | ES2381758T3 (cs) |
HU (1) | HUP0102843A3 (cs) |
IL (1) | IL139277A0 (cs) |
NO (1) | NO318079B1 (cs) |
NZ (1) | NZ508648A (cs) |
PL (2) | PL219088B1 (cs) |
PT (2) | PT1077955E (cs) |
SI (2) | SI1077955T1 (cs) |
SK (4) | SK287758B6 (cs) |
TR (1) | TR200003332T2 (cs) |
WO (1) | WO1999058509A1 (cs) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20050111648A (ko) * | 1997-01-17 | 2005-11-25 | 바스프 악티엔게젤샤프트 | 3-헤테로시클릴로 치환된 벤조일 유도체 |
ATE552249T1 (de) * | 1998-05-11 | 2012-04-15 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von isoxazolin-3-yl- acylbenzolen |
DE19852095A1 (de) | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-acylbenzolen |
AU1776100A (en) | 1998-11-18 | 2000-06-05 | Basf Aktiengesellschaft | Method of producing 2-alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazole-3-yl)-halobenzenes |
US6388135B1 (en) | 2000-06-30 | 2002-05-14 | Basf Aktiengesellschaft | Preparation of 4-bromoaniline derivatives |
MXPA02012483A (es) * | 2000-06-30 | 2003-04-25 | Basf Ag | Procedimiento para la obtencion de derivados de 4-bromo-anilina. |
IL153519A0 (en) | 2000-07-17 | 2003-07-06 | Basf Ag | Preparation of 4-thioalkylbromobenzene derivatives |
DE10127328A1 (de) | 2001-06-06 | 2002-12-19 | Bayer Cropscience Gmbh | Herbizide Mittel enthaltend Benzoylpyrazole und Safener |
DE10157545A1 (de) | 2001-11-23 | 2003-06-12 | Bayer Cropscience Gmbh | Herbizide Mittel enthaltend Benzoylpyrazole und Safener |
TWI272948B (en) * | 2003-05-01 | 2007-02-11 | Ares Trading Sa | HSA-free stabilized interferon liquid formulations |
CA2691880C (en) | 2007-07-06 | 2015-11-03 | Basf Se | Crystalline form of [3-(4,5-dihydro-3-isoxazolyl)-2-methyl-4-(methylsulfonyl)phenyl]-(5-hydroxy-1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)methanone |
WO2009089165A2 (en) * | 2008-01-07 | 2009-07-16 | Auburn University | Combinations of herbicides and safeners |
KR101069175B1 (ko) | 2009-04-19 | 2011-09-30 | 중앙대학교 산학협력단 | 신규 아미노설포닐아릴이소옥사졸계 화합물 및 이를 포함하는 다약제내성 억제용 약제학적 조성물 |
WO2011067184A1 (de) | 2009-12-01 | 2011-06-09 | Basf Se | 3- (4, 5 -dihydroisoxazol- 5 -yl) benzoylpyrazolverbindungen und ihre mischungen mit safenern |
AR085365A1 (es) | 2011-02-15 | 2013-09-25 | Bayer Cropscience Ag | Combinaciones de compuestos activos |
DE102011080020A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-09-13 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Dicarboximid-Fungizide als Safener |
DE102011080001A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-10-25 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Carbamat-Insektizide als Safener |
DE102011080010A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-10-25 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus den Gruppen der Anilid- und Thiazol-Fungizide als Safener |
DE102011080004A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-09-13 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Carbamat-Fungizide als Safener |
DE102011080007A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-09-13 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus den Gruppen der Conazole- und Triazol-Fungizide als Safener |
DE102011079997A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-09-13 | Bayer Corpscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Pyrazol-Insektizide als Safener |
DE102011079991A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-09-13 | Bayer Crop Science Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Nicotinoid-Insektizide als Safener |
DE102011080016A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-10-25 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Strobilurin-Fungizide als Safener |
CN102584735A (zh) * | 2011-12-13 | 2012-07-18 | 大连理工大学 | 一种异噁唑类化合物的制备方法 |
CA2888600C (en) | 2012-10-19 | 2021-08-10 | Bayer Cropscience Ag | Active compound combinations comprising carboxamide derivatives |
CN103467300B (zh) * | 2013-08-19 | 2016-02-24 | 浙江工业大学 | 一种邻硝基苯甲醛类化合物的合成方法 |
CN105481787B (zh) * | 2015-11-30 | 2018-04-20 | 湖南海利化工股份有限公司 | 3‑(2‑甲基‑6‑硝基苯基)‑4,5‑二氢异噁唑的制备方法 |
CN106928159A (zh) * | 2017-03-01 | 2017-07-07 | 安徽丰乐农化有限责任公司 | 3‑(3‑溴‑2‑甲基‑6‑甲基磺酰基苯基)‑4,5‑二氢化异恶唑的提纯方法 |
CN107011278B (zh) * | 2017-04-06 | 2019-03-22 | 湘潭大学 | 3,4,5-,三取代-4,5-二氢异噁唑、衍生物及其合成方法及用途 |
CN107162944B (zh) * | 2017-04-27 | 2019-02-26 | 湖南化工研究院有限公司 | 2,3-二甲基苯甲硫醚的制备方法 |
CN107325091B (zh) * | 2017-07-13 | 2019-09-20 | 湖南海利化工股份有限公司 | 一种苯吡唑草酮的制备方法 |
CN107652246B (zh) * | 2017-09-25 | 2020-08-25 | 江苏乾元生物科技有限公司 | 一种3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4,5-二氢化异噁唑的制备方法 |
CN108863969B (zh) * | 2018-06-30 | 2022-05-24 | 华南理工大学 | 一种4-烯丙基-3,5-二取代异噁唑的合成方法 |
CA3109998A1 (en) | 2018-08-27 | 2020-03-05 | Basf Se | Aqueous compositions of topramezone |
CN108947923A (zh) * | 2018-08-28 | 2018-12-07 | 常州大学 | 一种3-(2-甲基-6-甲硫基)苯基-4,5-二氢异恶唑的制备方法 |
WO2020069876A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Basf Se | Microemulsion compositions of topramezone |
CN109438380B (zh) * | 2018-11-19 | 2022-04-22 | 华南理工大学 | 一种合成4-(n,n-二烷基-2-丙炔-1-氨基)异恶唑的方法 |
WO2020152200A1 (en) | 2019-01-25 | 2020-07-30 | Basf Se | Process for preparation of heteroarylketones |
CN110183392B (zh) * | 2019-06-14 | 2023-03-28 | 河北医科大学 | 一种3-取代苯基-4,5-二氢异噁唑衍生物的制备方法及其用途和中间体 |
CN112552178B (zh) * | 2019-09-25 | 2023-07-18 | 江西天宇化工有限公司 | 一种苯甲硫醚类化合物合成中的副产物的回收利用方法 |
CN112694427B (zh) * | 2019-10-23 | 2022-11-18 | 江西天宇化工有限公司 | 一种制备2,3-二甲基苯甲硫醚的方法 |
CN114644622B (zh) * | 2020-12-17 | 2022-10-18 | 山东省联合农药工业有限公司 | 一种含异噁唑啉的吡啶联苯类化合物及其制备方法与用途 |
CN114797738B (zh) * | 2022-04-30 | 2024-04-02 | 兰升生物科技集团股份有限公司 | 改进的管式反应器、使用该管式反应器的生产设备及使用它们制备磺酰基化合物的方法 |
CN115784925A (zh) * | 2022-10-31 | 2023-03-14 | 江苏七洲绿色科技研究院有限公司 | 一种2-甲基-6-硝基苯甲醛肟连续化制备方法 |
CN116178295A (zh) * | 2023-01-28 | 2023-05-30 | 山东亿盛实业股份有限公司 | 一种苯唑草酮代谢物t283的制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE107095C (cs) * | 1898-09-02 | 1899-10-31 | ||
WO1996026206A1 (de) * | 1995-02-24 | 1996-08-29 | Basf Aktiengesellschaft | Pyrazol-4-yl-benzoylderivate und ihre verwendung als herbizide |
WO1996026200A1 (de) * | 1995-02-24 | 1996-08-29 | Basf Aktiengesellschaft | Herbizide benzoylderivate |
WO1998031681A1 (de) * | 1997-01-17 | 1998-07-23 | Basf Aktiengesellschaft | 3-heteroxyclyl-substituierte benzoylderivate |
WO1998031676A1 (de) * | 1997-01-17 | 1998-07-23 | Basf Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von schwefelhaltigen 2-chlor-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-benzoesäuren |
CZ252299A3 (cs) * | 1997-01-17 | 2000-05-17 | Basf Aktiengesellschaft | 4-(3-Heterocyklyl-1-benzoyl)pyrazoly, způsob jejich výroby, kompozice s jejich obsahem a použití jako herbicidů |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE94177C (cs) * | ||||
DE104095C (cs) | ||||
GB777546A (en) | 1954-09-22 | 1957-06-26 | Geigy Ag J R | Improvements relating to substituted iminodibenzyls |
US4104379A (en) | 1977-01-19 | 1978-08-01 | Smithkline Corporation | Substituted 1-alkylthiophenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
DE3222152A1 (de) | 1982-06-12 | 1983-12-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte maleinsaeureimide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
DE3414830A1 (de) * | 1984-04-19 | 1985-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von (e)- und (z)-4-methoxy-2,2'-bipyridyl-6-aldoximen und ihre verwendung als arzneimittel |
EP0281697B1 (en) * | 1985-11-08 | 1990-01-24 | Ethyl Corporation | Process for preparing (hydrocarbylthio) amines and the use of such amines |
JPH0730031B2 (ja) | 1986-04-02 | 1995-04-05 | 日産化学工業株式会社 | 2―ピラゾリン―5―オン類の製造法 |
ZA872997B (en) | 1986-05-09 | 1988-12-28 | Warner Lambert Co | Novel styryl pyrazoles,isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxygenase inhibitors,pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
JP2699549B2 (ja) | 1988-06-03 | 1998-01-19 | 日産化学工業株式会社 | 4―ベンゾイル―5―ヒドロキシピラゾール類の製法 |
GB9310203D0 (en) * | 1993-05-18 | 1993-06-30 | Rhone Poulenc Agriculture | Compositions of new matter |
NO940195L (no) * | 1993-01-25 | 1994-07-26 | Norsk Hydro As | Nye forbindelser |
GB9302071D0 (en) * | 1993-02-03 | 1993-03-24 | Rhone Poulenc Agriculture | Compositions of matter |
TW268947B (cs) * | 1993-09-13 | 1996-01-21 | Ciba Geigy | |
WO1995014680A1 (en) | 1993-11-26 | 1995-06-01 | Pfizer Inc. | 3-aryl-2-isoxazolines as antiinflammatory agents |
DK0787124T3 (da) | 1994-10-17 | 2000-05-08 | Novartis Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede 3-aminobenzonitriler |
DE4440595A1 (de) | 1994-11-14 | 1996-05-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-6-nitrophenyl-alkylsulfanen und neue 2-Chlor-6-nitrophenyl-alkylsulfane |
JPH08157460A (ja) * | 1994-12-08 | 1996-06-18 | Sumitomo Seika Chem Co Ltd | イソチアゾール誘導体の製造方法 |
JP4131337B2 (ja) | 1996-03-26 | 2008-08-13 | 日本曹達株式会社 | 3―(イソオキサゾール―5―イル)置換安息香酸誘導体およびその製造法 |
DE19614858A1 (de) * | 1996-04-16 | 1997-10-23 | Basf Ag | Herbizide heterocyclisch substituierte Benzoylisothiazole |
WO1997041105A1 (fr) * | 1996-04-26 | 1997-11-06 | Nippon Soda Co., Ltd. | Nouveaux derives de benzene a substitution heterocycle et herbicides |
AU9650598A (en) * | 1997-10-30 | 1999-05-24 | Nippon Soda Co., Ltd. | Novel benzoylpyrazole compounds, intermediates, and herbicides |
ATE552249T1 (de) * | 1998-05-11 | 2012-04-15 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von isoxazolin-3-yl- acylbenzolen |
DE19852095A1 (de) * | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-acylbenzolen |
JP4600859B2 (ja) | 1998-06-05 | 2010-12-22 | 日本曹達株式会社 | ヘテロ環置換チオフェノール化合物、その製造中間体および製造法 |
JP2002529540A (ja) * | 1998-11-12 | 2002-09-10 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | イソオキサゾリン−3−イル−アシルベンゼンを製造するための方法および新規中間生成物 |
IL153519A0 (en) * | 2000-07-17 | 2003-07-06 | Basf Ag | Preparation of 4-thioalkylbromobenzene derivatives |
-
1999
- 1999-05-04 AT AT07104691T patent/ATE552249T1/de active
- 1999-05-04 TR TR2000/03332T patent/TR200003332T2/xx unknown
- 1999-05-04 EA EA200500509A patent/EA009301B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 SK SK50028-2009A patent/SK287758B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 CZ CZ20004167A patent/CZ299064B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 ES ES07104691T patent/ES2381758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 DK DK99922160T patent/DK1077955T3/da active
- 1999-05-04 CA CA2652071A patent/CA2652071C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 DK DK07104691.6T patent/DK1852424T3/da active
- 1999-05-04 IL IL13927799A patent/IL139277A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 EA EA200500510A patent/EA010633B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 EP EP07104691A patent/EP1852424B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 EP EP99922160A patent/EP1077955B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 SK SK50007-2010A patent/SK287967B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 ES ES99922160T patent/ES2288021T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 SI SI9930975T patent/SI1077955T1/sl unknown
- 1999-05-04 NZ NZ508648A patent/NZ508648A/en unknown
- 1999-05-04 CA CA2331816A patent/CA2331816C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 PL PL388075A patent/PL219088B1/pl unknown
- 1999-05-04 PT PT99922160T patent/PT1077955E/pt unknown
- 1999-05-04 EA EA200001135A patent/EA007095B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 SK SK1687-2000A patent/SK287476B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 KR KR1020007012582A patent/KR100604302B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 EP EP10177802.5A patent/EP2325176B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 DE DE59914392T patent/DE59914392D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 AU AU39305/99A patent/AU772781B2/en not_active Expired
- 1999-05-04 CN CNB03154598XA patent/CN1255377C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 CN CN2006101436297A patent/CN101113137B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 PL PL344332A patent/PL209931B1/pl unknown
- 1999-05-04 CN CNB998060372A patent/CN1139578C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 CZ CZ2007-594A patent/CZ304938B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 HU HU0102843A patent/HUP0102843A3/hu unknown
- 1999-05-04 EP EP10177806.6A patent/EP2298749B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 BR BRPI9910326-5A patent/BR9910326B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 AT AT99922160T patent/ATE365724T1/de active
- 1999-05-04 PT PT07104691T patent/PT1852424E/pt unknown
- 1999-05-04 SI SI9931067T patent/SI1852424T1/sl unknown
- 1999-05-04 SK SK50002-2012A patent/SK288033B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 US US09/674,535 patent/US6525204B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 JP JP2000548313A patent/JP4786032B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 WO PCT/EP1999/003006 patent/WO1999058509A1/de active IP Right Grant
- 1999-05-04 CA CA2727762A patent/CA2727762C/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-09 NO NO20005652A patent/NO318079B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-27 US US10/180,608 patent/US6608209B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-17 US US10/417,083 patent/US7309802B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-03-11 US US11/684,630 patent/US7663001B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-01-04 US US12/651,946 patent/US8124810B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-17 JP JP2010112839A patent/JP5642422B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-03-02 US US13/039,137 patent/US8049017B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE107095C (cs) * | 1898-09-02 | 1899-10-31 | ||
WO1996026206A1 (de) * | 1995-02-24 | 1996-08-29 | Basf Aktiengesellschaft | Pyrazol-4-yl-benzoylderivate und ihre verwendung als herbizide |
WO1996026200A1 (de) * | 1995-02-24 | 1996-08-29 | Basf Aktiengesellschaft | Herbizide benzoylderivate |
WO1998031681A1 (de) * | 1997-01-17 | 1998-07-23 | Basf Aktiengesellschaft | 3-heteroxyclyl-substituierte benzoylderivate |
WO1998031676A1 (de) * | 1997-01-17 | 1998-07-23 | Basf Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von schwefelhaltigen 2-chlor-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-benzoesäuren |
CZ252399A3 (cs) * | 1997-01-17 | 2000-04-12 | Basf Aktiengesellschaft | 3-Heterocyklyl-substituované benzoylové deriváty, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu, kompozice s jejich obsahem a použití jako herbicidů |
CZ252299A3 (cs) * | 1997-01-17 | 2000-05-17 | Basf Aktiengesellschaft | 4-(3-Heterocyklyl-1-benzoyl)pyrazoly, způsob jejich výroby, kompozice s jejich obsahem a použití jako herbicidů |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Giam C.S. et al.: Journal of the Chemical Society, Chemical Communication 1980, str. 756-757 cely dokument * |
Oae S. et al.: Bulletin of the Chemical Society of Japan 1980, 53(7), str. 2023-2026 cely dokument * |
Rottig W.: Journal für praktische Chemie 1935, 142, 35-36 cely dokument * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ299064B6 (cs) | Zpusob výroby isoxazolu | |
US6706886B2 (en) | Process and novel intermediates for preparing isoxazolin-3-ylacyl benzenes | |
MXPA00011047A (en) | Method for producing isoxazoline-3-yl-acyl benzene | |
JP2002529540A (ja) | イソオキサゾリン−3−イル−アシルベンゼンを製造するための方法および新規中間生成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150504 |