CZ20004167A3 - Způsob výroby isoxazolů - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby isoxazolin-3-yl-acylbenzolů, meziproduktů a rovněž nového způsobu k výrobě těchto meziproduktů.

Dosavadní stav techniky

Isoxazolin-3-yl-acylbenzoly jsou ceněné sloučeniny, které se mohou používat v oblasti ochrany rostlin. Příkladně ve WO 98/31681 jsou popsány 2-alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-acylbenzoly jako herbicidní účinné látky.

Úkolem předloženého vynálezu je navrhnout způsob výroby 3-heterocyklylem substituovaných benzoylových derivátů. Ve WO 89/31681 popsaný způsob výroby 2-alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-y1)-acylbenzolů, případně jeho předstupňů (deriváty 2-alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-brorabenzolu není dobře vhodný pro výrobu těchto sloučenin, poněvadž nastává synthéza přes více stupňů a výtěžek koncového produktu, vztaženo na výchozí produkty použité v prvním stupni synthézy, je relativně malý.

Výroba sloučenin, respektive meziproduktů, které jsou strukturně podobné sloučeninám vzorce I, je z literatury známá:

Z WO 96/26206 je známý způsob výroby 4—(3—(4,5—di— hydroisoxazol-3-y)benzoyl)-5-hydroxypyrazolů, přičemž v posledním stupni se 5-hydroxypyrazol zreaguje s derivátem kyseliny 3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-benzoové. Pro tento způsob potřebný derivát kyseliny 3-(4,5-dihydro-isoxazol-3-yl)-benzoové je dostupný jen obtížně nebo pomocí množství stupňů. Proto je způsob relativně nákladný a není optimální z hlediska hospodárnosti.

• Φ · • « · • ♦ · · • ΦΦΦΦΦ • · · φ· ·

- 2 ♦ · ♦ · • · · · • · ··· • · ·

Φ · * · φφφ

V DE 197 09 118 je popsán způsob výroby kyselin 3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)benzoové, vycházející z 3-brom-(4,5-dihydroisoxazol-3-y)benzolu, Grinardových sloučenin a oxidu uhličitého.

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo zjištěno, že se počet postupových kroků k výrobě 3-heterocyklylem substituovaných benzoylových derivátů ve srovnání se způsobem popsaným ve WO 98/31681 může redukovat, když synthéza probíhá přes vybrané mezisloučeniny. Kromě toho má způsob podle vynálezu výhodu, že celkový výtěžek koncových produktů vzorce I, respektive pro meziprodukty vzorce X, vztaženo na použité výchozí sloučeniny, je větší než výtěžek podle způsobu popsaného ve WO 98/31681. Mimo to lze s dobrým výtěžkem obdržet meziprodukty při jednotlivých postupových krocích. Kromě toho jsou některé z jednotlivých postupových stupňů výhodné pro technickou výrobu meziproduktů, poněvadž umožňují cenově příznivou a hospodárnou výrobu. Rovněž je výhodné, že se u používaných výchozích látek jedná o jednoduše vyrobitelné základní chemikálie, které se mohou ve větších množstvích odebrat od více nezávislých dodavatelů základních látek. Vzhledem k tomu je na základě způsobu podle vynálezu k dispozici cenově příznivý, hodpodárný a bezpečný způsob výroby herbicidních účinných látek vzorce I.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby sloučenin vzorce I

O • · · ta ·

přičemž substituenty mají následující	význam :
R1	vodík, Ci-Ce-alkyl,
R2	Cí-Ce-alkyl,
R3 , R4 ,	R5 vodík, Ci-Ce-alkyl nebo vazbu,	R4 a R5 společně tvoří
Re	heterocyklický kruh,
n	0, 1 nebo 2,

zahrnující výrobu mez i sloučeniny vzorce VI

VI ve kterém mají R¹ , R³ až R⁵ shora uvedené významy.

Sloučeniny vzorce VI se v následujících reakčních krocích převedou na příslušné 3-bromem substituované sloučeniny (brombenzolové deriváty) a aminoskupina se na fenylovém kruhu zreaguje na sulfonylovou skupinu, přičemž vzorce X:

vznikají sloučeniny

Sloučeniny vzorce X ( 3-(4,5-dihydro isoxazol-3-y1)brombenzoly) představují ceněné mezislouceniny k výrobě účinných látek vzorce I. Způsob podle vynálezu zejména poskytuje v posledním reakčním kroku sloučeniny vzorce I s dobrým výtěžkem. Sloučeniny vzorce I jsou vhodné například, jak • * • · • · · ·

- 4 ·· ·· • · · 0 • · · · • · · · · ·· ·» je popsáno ve WO 96/26206 a WO 97/35850, jako ochranné prostředky rostlin, zejména jako herbicidy.

Podle vynálezu se mohou sloučeniny vzorce I, respektive pro to potřebné mezisloučeniny, zejména sloučeniny vzorce VI nebo X, výhodně vyrobit kombinací jednoho nebo více následujících postupových kroků a) až g):

a) reakce nitro-o-methyl-fenylové sloučeniny vzorce II

ve kterém má radikál R¹ vpředu uvedený význam, s organickým dusitanem R-ONO za působení zásady na oxim vzorce III

NO,

III ve kterém má radikál R¹ vpředu uvedený význam,

b) cyklace oximu vzorce III alkenera vzorce IV

ve kterém mají R³ až R⁵ významy uvedené v přítomnosti zásady na isoxazol vzorce V

IV nároku 1, za

v ·

- 5 ·· ·* Σ • · · · · 11 · i · ··· to ......

• · · · · · • · toto · · · • · · • to • · • · toto · ve kterém mají R¹, R³ až R⁵ významy uvedené v nároku 1,

c) redukce nitroskupiny za přítomnosti katalyzátoru na anilin vzorce VI

VI ve kterém R¹, R³ až R⁵ mají významy uvedené v nároku 1,

d) reakce anilinu vzorce VI s dialkyldisulfidem vzorce VII

R²—S—S-R²

VII za přítomnosti organického dusitanu R-ONO a případně katalyzátoru na thioether vzorce VIII

VIII ve kterém mají R¹ až R⁵ významy uvedené v nároku 1,

e) hromování tioetheru vzorce VIII bromovacím prostředkem na bromthioether vzorce IX

Br

IX φ φ • · » « « · · · · · * ·· · · · ···· · · ;

- 6 ·* ·· » * · » · · ve kterém mají R¹ až R⁵ významy uvedené v nároku 1,

f) oxidace bromthioertheru vzorce IX oxidačním prostředkem na isoxazoly vzorce X

přičemž n značí celá čísla 1 nebo 2,

g) případně reakce isoxazolinu vzorce X se sloučeninou vzorce R⁶-OH (XI) za přítomnosti oxidu uhličitého, katalyzátoru a zásady na sloučeniny vzorce I.

Způsob výroby sloučenin vzorce X podle vynálezu zahrnuje v podstatě jeden nebo více postupových kroků a) až f), respektive v případě sloučenin vzorce I jeden nebo více postupových kroků a) až g). Přednostně přichází do úvahy takový průběh reakce, který zahrnuje buď postupové kroky a) nebo d), případně také oba stupně a) ad).

Ct-Ce-alky1, případně Ci-C4-alkyl značí ve všech případech přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6, respektive 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, n-pentyl nebo n-hexyl. Analogické platí pro Cí-Ce-alkoxyskupinu.

R¹ znamená přednostně alkylovou skupinu, methyl, ethyl, i-propyl, n-propyl nebo n-butyl.

ze jména

R³, R⁴ nebo R⁵ znamenají přednostně vodík. R⁴ a R⁵ mohou společně představovat také vazbu, takže vznikají ·· ·· • · · · • · * « • · · · · • · · ·· ·· příslušné deriváty isoxazolu. V tomto případě je R³ přednostně vodík.

V definici R⁸ značí heterocyklický kruh nasycený, nenasycený nebo zčásti nenasycený heterocyklus s jedním, dvěma nebo třemi atomy kyslíku, síry nebo dusíku. Přednostní jsou heterocykly se dvěma atomy dusíku. Zejména značí R⁸ pyrazolový radikál, jak je blíže popsáno ve WO 98/31681. Přednostně se přitom jedná o pyrazol vázaný ve čtvrté poloze, které jsou za zvolených reakčních podmínek chemicky inertní. Jako takové substituenty pyrazolu přichází do úvahy například následující skupiny: hydroxyskupina, oxoskupina, sulfonyloxyskupina, Ci-Ce-alkyl nebo Ci-Ce-alkoxy skupina, zejména v první poloze Ci-C4-alkylu. Zvláště přednostně značí R⁸ skupinu l-alkyl-5-hydroxy-pyrazol-4-yl , zejména l-methyl-5-hydroxy-pyrazol-4-yl, l-ethyl-5-hydroxy-pyrazol-4-yl.

Způsob podle vynálezu je vhodný zejména k výrobě následujících sloučenin vzorce I:

l-methyl-4-(3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2-methyl-4-methylsulfonyl-benzoyl)-5-hydroxypyrazol,

1-ethyl-4-{3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2-methyl-4-methylsulfo~ nyl-benzoyl)-5-hydroxypyrazol, l-methyl-4-(3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2-ethyl-4-methylsulfonyl-benzoyl)-5-hydroxypyrazol, l-methyl-4-(3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2-propyl-4-methylsulfo nyl-benzoyl)-5-hydroxypyrazol, l-methyl-4-(3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2-butyl-4-methylsulfonyl-benzoyl)-5-hydroxypyrazol.

Mezisloučeninami vzorce VI jsou zvláště následující sloučeniny:

2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-anilin,

2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-methylanilin, ·· ♦

- 8 2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-ethylanilin,

2-(isoxaz o 1-3-y1)-ani 1 i η,

2-(isoxazol-3-yl)-3-methylanilin,

2-(isoxazol-3-yl)-3-ethylanilin.

Mez i sloučeninami vzorce X jsou přednostně následující sloučeniny:

3-(4-brom-3-methyl-6-methylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroisoxazol,

3-(3-chlor-2-methyl-6-methylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroisoxazol,

3-(3-brom-6-methylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroisoxazol,

3-(3-brom-2-ethyl-6-methylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroisoxazol,

3-(3-brom-2-isopropyl-6-methylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroisoxazol,

3-(3-brom-2-methyl-6-ethylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroisoxazol, 3-(3-brom-2-methyl-6-propylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroisoxazol,

3-(3-brom-2-methyl-6-butylsulfonylfenyl-4,5-dihydroisoxazol, 3-(3-brom-2-methyl-6-pentylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroisoxazol, 3-(3-brom-2-methyl-6-hexylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroisoxazol.

Možný průběh reakce až k výrobě sloučenin X je patrný z následujícího schématu:

· · 4 • 4 4 ·

4 4 4 • 4 4444 «4 4

4 4 ·· 4

4 4

4 4 4

49494 « ·

4

Schéma

Φ ···· · 9

- 10 V následujícím se stupně, blíže vysvětlují jednotlivé reakční

Reakce nastává například za následujících podmínek: Jako rozpouštědla se používají dipolární aprotická rozpouštědla, například N , N-dialkylformamid, N,N-dialkylacetamid, N-methylpyrrolidon (NMP), přednostně: dimethylformamid (DMF) nebo NMP. Teplota činí -60 °C až teplota místnosti, přednostně -50 °C až -20 °C. K dosažení dostatečně nízké teploty tavení rozpouštěcího systému se mohou také použít směsi rozpouštědel, jako například THF. Jako organické dusitany R-ONO se používají dusitany alkylnaté (R=alkyl), přednostně dusitan n-butylnatý nebo dusitan (iso)amylnatý. Jako zásady se mohou použít: MOalkyl, MOH, RMgK (M = alkalický kov), přednostně methylat draselný (KOMe), methylat sodný (NaOMe) nebo tert. butylat draselný (KObutylat). Při použití sodných zásad se může případně přidat 1 až 10 mol X amylalkoholu. Stochiometrické poměry jsou například následující: 1 až 4 ekvivalenty zásady, 1 až 2 ekvivalenty R-ONO, přednostně 1,5 až 2,5 ekvivalenty zásady a 1 až 1,3 ekvivalenty R-ONO.

Přídavek se provádí například podle následující dávkovači posloupnosti: a) smíchají se nitro-o-xylen a dusitan a přidá se zásada, b) K minimalizaci dávkování pevných látek zásady se může zásada rozpustit v DMF a současně se přidá směs nitro-o-xylen s dusitanem butylnatým. Rychlost dávkování přídavku zásady je poměrně pomalá, takže se chladící výkon redukuje na minimum. Zpracování se provádí podle jednoho

9

9 9

9 9 9

99999

9 9

9 • 9 ·· ·

9 ·

• ·· · • 9

- 11 z následujících postupů: a) Vysrážení produktu zamícháním vody. b) Vysrážení produktu přídavkem dostatečného množství vody k reakční směsi. Čištění produktu se provádí vymícháním s toluenen při teplotách 0 až 110 °C, přednostně při teplotě místnosti.

III v Reakce nastává například dvoustupňové následně:

převedení oximu III na aktivní derivát kyseliny hydroxamové, jako například chlorováním chlorovacím prostředkem na chlorid kyseliny hydroxamové, přeměna aktivního derivátu kyseliny hydroxamové na nitriloxid, jako například převedení chloridu kyseliny hydroxamové za přítomnosti zásady na nitriloxid.

o nový způsob výroby Tímto způsobem jsou velmi vysokém výtěžku.

U této reakce se jedná isoxazolových derivátů vzorce V isoxazoliny překvapivě dodávány ve

Rovněž se vytváří jen málo vedlejších produktů, které se kromě toho mohou relativně snadno odstranit. Tím je možné značné rozmezí pro jednoduchou izolaci a čištění koncových produktů, takže jsou izoxazoliny vyráběny ve vysoké čistotě a cenově příznivě. Použití známých způsobů k výrobě isoxazolinů bylo dosud nevýhodné, poněvadž na základě reakce benzaldoximů se mohly obdržet pouze v neuspokojivých výtěžcích. U způsobů známých ze stavu techniky se rovněž často používají rozpouštědla obsahující roztoky alkalických halogenidnanů, které vedou ke vzniku těžko rozpustných a životní prostředí znečišťujících vedlejších produktů. Způsob podle vynálezu je • · ·

- 12 zříci použití roztoků tím je v podstatě bez ·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·* • · · • · · ft • · · ···♦ • · · • ft ·

charakterizován tím, že alkalických halogenidnanů alkalických halogenidnanů.

se může a způsob

Výroba isoxazolinů se provádí například podle následující postupu: Nejprve se vyrobí chlorid kyseliny hydroxamové, který se ve druhém kroku cyklizuje alkenem za přidání zásady a případně přetlaku. Tyto jednotlivé kroky se výhodně také mohou shrnout do jedné reakce. K tomu se pracuje s rozpouštědlem, ve kterém probíhají oba dílčí kroky, například s esterem kyseliny karboxylové, jako je ethylester kyseliny octové, chlorbenzol nebo acetonitril.

Výroba chloridů kyseliny hydroxamové pomocí imidu kyseliny N-chlorjantarové v DMF je z literatury známá (Liu a kolektiv, J. Org. Chem. 1980, 45, 3916-3918). Obecně se také odkazuje na to, že o-nitrobenzaldiomy jsou pomocí chlorování převod itelné na chloridy kyseliny hydroxamové jen se špatnými výtěžky (Chiang, J.Org. Chem. 1971, 36, 2146-2155). Jako vedlejší reakce je očekáván vznik benzalchloridu. Podle shora popsaného způsobu byly překvapivě nalezeny podmínky, které dovolují vyrobit požadované chloridy kyseliny hydroxamové ve vynikajících výtěžcích. Výhodné je zejména použití cenově příznivého chloru.

Reakce nastává například za následujících podmínek: Rozpouštědlo: halogenalkany jako 1,2-dichlorethan nebo methylenchlorid, aromáty jako benzol, toluen, chlorbenzen, nitrobenzen, nebo xylen, polárně aprotická rozpouštědla, například N,N-dialkylformamidy, -acetamidy, N-methylpyrrolidon, dimethylpropylenmočovina, tetramethylmočovi na, actonitril, propionitril, alkoholy jako methynol, ethanol, n-propanol nebo isopropanol, kyseliny karboxylové, jako kyselina octová nebo kyselina propionová, estery kyseliny karboxylové, jako ethylester kyseliny octové. Přednostně se používají jako ·· ·· ·*Μ l ι ΐ ...........· ?

• · · · .* ι ..

·· ·· ·· · ··

- 13 rozpouštědlo kyselina octová, methanol, ethanol, 1,2-dichlorethan, methylenchlorid nebo chlorbenzen nebo ethylester kyseliny octové. Reakce se provádí při teplotách -40 °C až 100 °C, přednostně -10 °C až 40 °C, respektive 0 °C až 30 °C. Jako halogenizačni prostředky se mohou použít imid kyseliny N-chlorjantarové, elementární chlor, přednostně chlor. Stochiometrické poměry činí například 1 až 3 ekvivalenty halogenizačního prostředku, přednostně 1 až 1,5 ekvivalentů. Dávkování nastává v případě chloru jeho zavedením, u imidu kyseliny N-chlorjantarové (NCS) jako pevné látky nebo případně ve vhodném rozpouštědle.

Zpracování nastává například podle následujícího schématu: a) Bez čištění. Roztok se používá dále. b) Záměna rozpouštědla pomocí oddestilování rozpouštědla. c) Přídavek vody a extrakce chloridu kyseliny hydroxamové vhodným rozpouštědlem.

Přídavkem zásad vzniknou z hydroxamové nitriloxidy. Poněvadž jsou nalezení takových podmínek, které dovolují stabilizovat a zreagovat na požadované produkty, se překvapivě vyřešil za pomoci následujících podmínek. Jako rozpouštědlo se používají jako 1,2-dichlorethan nebo chloridů kyseliny nestabilní, spočíval problém v nitriloxidy Tento úkol reakčních halogenalkany methylenchlorid, aromaty, jako benzol, toluen, chlor 1 - n ·,. η , n i li Ji.n zen , nebo xylen, polárně aprotická rozpouštědla, například

N , N-dialky.lf ormamidy , acetamidy, N-met hy 1 pyrr ol i don , dimethylpropy1enmočovi na, tetramethylmočovina, acetonitril, propionitril, ester kyseliny karboxylové jako ethylester kyseliny karboxylové nebo chlorbenzen.

Reakční teploty činí 0 ⁰ až 100 °C, přednostně 0 °C až 50 °C nebo 0 °C až 30 °C.

·· 44 • 4 4 *

4 4 4

4 444 4 • ·

- 14 Jako zásady se používají terciární aminy, například triethylamin, cyklické aminy jako N-methylpiperidin nebo N,N'~ -dimethylpiperazin, pyridin, alkalické uhličitany, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkalické hydrouhličitany, například hydrouhličitan sodný nebo hydrouhličitan draselný, uhličitany alkalických zemin, například uhličitan vápenatý, alkalické hydroxidy, například hydroxid sodný, nebo hydroxid draselný. Přednostně se používají triethylamin, uhličitan sodný, hydrouhličitan sodný, nebo hydroxid sodný.

Stochiometrické poměry činí například 1 až 3 ekvivalenty zásady, přednostně 1 až 1,5 ekvivalentů, 1 až 5 ekvivalentů alkenu, přednostně 1 až 2 ekvivalenty. Dávkování se provádí přednostně za přetlaku alkenu pomalým přídavkem zásady. Reakce nastává při normálním tlaku až 10 atm, přednostně 1 až 6 atm.

ví

U této reakce se jedná o novou hydrogenaci nitroskupin mimo isoxazolinu, která dosud nebyla známá. Překvapivě se zjistilo, že se za zvolených reakčních podmínek N-0 vazba isoxazolinového kruhu neštěpí. Již delší dobu je známá katalytická hydrogenace aromatických nitrosloučenin na aniliny (viz Houben-Weyl, scvazek IV/lc, str. 506 a následující). Na druhé straně je také známé, že se N-0 vazba isoxazolinů může štěpit katalytickou hydrogenaci s například Raneyovým niklem (Curran a kolektiv, Synthesis 1986, 312 až chemoselektivní ·· φ φφ φφ φ φ φ · φ φ φ * φ φ φφφ φ φ · φφ ·· • φ φ φ φ φ · φ φ φφφφ φφφ φφ φ φφ φφφ

- 15 315) nebo palladiem (Auricchio akolektiv, Tetrahedron, 43, 3983 až 3986, 1987) jako katalyzátorem.

Reakce probíhá například za následujících podmínek. Jako jsou vhodné aromatické uhlovodíky jako benzol, toluen, xylen, polárně aprotická rozpouštědla, například Ν,Ν-dialkylformamidy, -acetamidy, N-methylpyrrolidon, dimethylpropylenmočovina, tetramethylmočovina, ester kyseliny karboxylové, jako ethylester kyseliny octové, ether jako diethylether nebo tert. butylether methylu, cyklické ethery jako tetrahydrofuran nebo dioxan, alkoholy jako methanol, ethanol, n-propanol, nebo iso-propanol, kaTboxylové kyseliny jako kyselina octová nebo kyselina propionová. Přednostně se používají následující rozpouštědla: octan ethylu, toluen, xylen, methanol. Reakce nastává při teplotách -20 °C až 100 °C, přednostně 0 °C až 50 °C, zvláště přednostně 0 °C až 30 °C. Jako katalyzátor se používá platinový nebo palladiový katalyzátor na nosiči z aktivního uhlí při obsahu 0,1 až 15 hmotn. %, vztaženo na nosič z aktivního uhlí. Při použití palladiového katalyzátoru může být tento katalyzátor k dosažení lepší selektivity dotován sírou nebo selenem. Přednostně se používá platina na aktivním uhlí nebo paladium na aktivním uhlí s obsahem platiny nebo palladia 0,5 až 10 hmotn. %.

Stochiometrické poměry následující: 0,001 až 1 hmotn. 5 na nitrosloučeninu,

Dávkování přídavku přednostně vodíku diskontinuálně, přednostně diskontinuálně až tlaku 50 atm, přednostně při normálním atm .

pro reakci jsou například platiny nebo paladia vztaženo 0,01 až 1 hmotn. platiny, nastává kontinuálně nebo při normálním tlaku tlaku až tlaku 10

Zpracování reakční směsi nastává oddělením katalyzátoru filtrací. Rozpouštědlo se odfiltruje. Pro následující reakci v následujícím způsobovém stupni se může • 4*

4 4

4 4 ·

4 • 4 ·· « · ·

4 4 4

4 4 4444

4 4

4

- 16 použít produkt přímo bez dalšího čištění. V případě potřeby se produkt také může dále čistit. Čištění produktu se provádí například podle následujícího schématu. Když je to potřebné, může se anilin čistit absorbcí ve zředěné minerální kyselině, například ve vodnaté kyselině solné nebo zředěné kyselině sírové, extrakcí vhodným organickým extrakčním činidlem, například halogenalkany jako 1,2-dichlorethan nebo methylenchlorid, aromatickými uhlovodíky jako benzol, toluen, chlorbenzen nebo xylen, ethery jako diethylether nebo tert . butylether methylu, ethery kyseliny karboxylové jako ethylester kyseliny karboxylové a dále se uvolňuje zásadou.

R-ONO,

R2-S-S-R²

rozpouštědlo se 1,2-dichlorethan za následujících podmínek. Jako například používají halogenalkany jako nebo methylenchlorid, aromatické uhlovodíky jako benzol, toluen, chlorbenzen, nitrobenzen, nebo přebytek dialkyldisulfidu. Přednostně se jako rozpouštědlo používá přebytek dialkyldisulfidu. Teplota reakce činí 40 °C až 150 °C, přednostně 50 °C až 100 °C, zvláště přednostně 60 °C až 90 °C. Jako reagence se používají organické dusitany (R-ONO), jako například dusitany alkylnaté, přednostně dusitan n-butylnatý, dusitan (iso)amylnatý nebo dusitan tert-butylnatý. R přitom a chemicky inertní radikál, který R je například Ci -C6-a 1ky1 ová značí libovolný, organický neovlivňuje vlastní reakci.

skupina nebo C2-Ce-alkenylová skupina

Při reakci sloučenin jsou stochiometrické poměry

4* 4

4 4

44··

4 ·*

I 4 · · ι · · e « _B » «·· · ·

44

4 4

4 například následující: 1 až 3 ekvivalenty dusitanu alkylnatého, přednostně 1 až 1,5 ekvivalentů dusitanu alkylnatého. Jako katalyzátor se mohou použít přášková měď, elementární měď v jiné formě, jako například třísky, drát, granulát, šrot, tyče, měďná sůl, například chlorid měďný, bromid mědný nebo jodid mědný, měďnaté soli, nebo elementární jod, zvláště přednostně prášková měď. Při provádění reakce v rozpouštědle se 1 až 3 ekvivalenty dialkyldisulfidu. V přednostním používá jako rozpouštědlo v přebytku a následně se může produkt používají provedení dialkyldisulf id další reakci se se

Předtím se případně může provést destilačně získává zpět. Pro použít bez dalšího čištění, čištění produktu destilací nebo krystalizací pomocí z diisopropyletheru.

vhodných rozpouštědel, jako například

Br,

ix

Brómování se provádí analogicky se způsobem popsaným ve WO 98/31676. Jako rozpouštědlo je výhodná kyselina octová.

·· ·· • ·· · • ·· · • to ··· •to «· ·· to ·· ···

- 18 WO 98/31676 (viz str. 8 řádka 32 až str. 11, řádka 25).

7. Stupeň g)

Případně následující reakce sloučeniny vzorce X na sloučeniny vzorce I nastává přídavkem R⁶-OH (XI) za přítomnosti oxidu uhelnatého a vhodného katalyzátoru a zásady. Pro případ, že R^e představuje případně substituovaný pyrazolový kruh, případně pyrazolonový kruh, nastává reakce přednostně za pomoci palladium obsahujících katalyzátorů, jako například Pd(O) katalyzátoru nebo chloridu bis-trifenylfosfin-palladnatého.

U způsobu uvedeného ve stupni g) se jedná o nový výhodný způsob k výrobě sloučenin vzorce I, které se obdrží na základě halogenfenylových derivátů X acelizací, respektive karboxylací R⁸-OH (XI).

hydroxylem substituovanými heterocykly vzorce výroby 4-benzoyl-5se provode synthéza

Z EP-A 344 775 je známý způsob

-hydroxypyrazolů v jednom stupni, přičemž vycházející z brombenzolů a 5-hydroxypyrazolů za přítomnosti oxidu uhelnatého, zásady a katalyzátoru, Benzoylový radikál cílové molekuly může ve třetí poloze nést následující substituenty: alkoxykarbonyl, alkoxyskupinu, alkoxymethyl. Tyto substituenty platí za chemicky relativně stabilní, respektive inertní a dovolují příklady provedení s tvrdými reakčními podmínkami. Naproti tomu v EP 0 344 .775 není v návaznosti na tvrdé reakční podmínky popsána výroba benzoyl-5-hydroxypyrazolů, které nesou ve třetí poloze méně stabilní substituenty, jako to je například pro isoxazolové radikály, případně isoxazolinové radikály. Isoxazolový radikál, respektive izoxazolinový radikál platí zejména z hlediska jejich redoxových vlastností za velmi citlivé radikály.

Nevýhoda způsobu známého z EP-A 344 775 spočívá dále v tom, že se 5-hydroxypyrazol používá často ve velkém přebytku.

• ta ·· ·* · ta ta ···· ta ta ta ta ta ···· · · ta ta ta ta • · ··· · · · ···· ta · · ·· ·· ·· ta ·· ···

- 19 Přednostně se způsob provádí tak, že se při teplotách 100 až 140 °C a tlaku 1 až 40 kg/cm² uvedou do vzájemné reakce hydroxyparazol vzorce XI.a ^XN OM

XI. a

R⁷ ve kterém R⁷ představuje Cí-C6-alkyl a M značí vodík nebo atom alkalického kovu, přednostně sodík nebo draslík, a brombenzol vzorce X

ve kterém mají R¹ až R⁵ vpředu uvedený význam, za přítomnosti oxidu uhelnatého, palladiového katalyzátoru, případně alespoň molového ekvivalentu draselné soli a případně alespoň molového ekvivalentu terciárního aminu vzorce XIII,

N (R^a )3

XIII , ve kterém může jeden z radikálů R^a značit fenyl nebo naftyl a zbývající radikály R^a značí Ci-Ce-alkyl.

V přednostním provedení způsobu se používá 5-hydroxyparazol XI.a a derivát brombenzolu X v molovém poměru 1 až 2.

Přednostně se jako 5-hydroxypyrazoly XI.a používají takové sloučeniny, v nichž R⁷ znamená Ci-C6-alkyl, zejména methyl nebo ethyl.

• · · · · * · ·· • · · · · · » · · · • · · · ···· · · • · ··· · · · ···· · 9 9

9 9 9 9 9 9 9

99 99 9 99 9

- 20 5-Hydroxypyrazoly (případně pyrazolinony), používané jako výchozí materiály vzorce XI.a, jsou známé a mohou se vyrobit podle známých postupů (viz EP-A 240 001, WO 96/26206 a J. Prakt. Chem. 315 (1973), str. 382).

5-Hydroxypyrazol XI.a se zpravidla používá ve vztahu na brombenzolderivát X ekvimolárně nebo v přebytku. Z důvodů hospodárnosti je smysluplnné zabraňovat větším přebytkům 5-hydroxypyrazolu. Za reakčních podmínek podle vynálezu se při stochiometrickém použití obdrží stejné výtěžky jako při použití přebytku 5-hydroxypyrazolu. Toto bylo překvapující, protože se ve všech příkladech způsobu popsaného v EP-A 344 775 pracuje s velkým přebytkem 5-hydroxypyrazolu. Ve způsobu podle vynálezu se přednostně používá molový poměr 5-hydroxypyrazolu k brombenzolu 1 až 2, zvláště přednostně 1,0 až 1,2.

Nad teplotou 140 °C dochází k rozpadu, pod teplotou 100 °C dochází k zastavení reakce. Proto se obecně pracuje v rozmezí teploty 100 až 140 °C a přednostně 110 až 130 °C.

Překvapivě bylo zjištěno, že pro reakci obvykle potřebný vysoký tlak v rozsahu až ke 150 kg/cm^z (viz k tomu údaje v EP 0 344 775) se může snížit až na hodnotu maximálně až 40 kg/cm², přednostně až 20 kg/cm² nebo také až na 10 kg/cm², aniž to může vést k negativnímu ovlivnění reakčních podmínek, jako reakční teploty nebo reakční doby nebo ke snížení výtěžku. Přednostně činí reakční tlak nejméně 3 kg/cm², zejména nejméně 5 kg/cm². Například přichází do úvahy následující oblasti tlaku: 1 až 40 kg/cm², 5 až 20 kg/cm², nebo 10 až 20 kg/cm², zejména 3 až 10 a zvláště přednostně 5 až 8 kg/cm².

Toto snížení tlaku je zvláště výhodné pro způsob výroby, poněvadž tím jsou požadovány nižší bezpečnostní požadavky z hlediska použité tlakové nádoby. Lze se tím zřící cenově nákladného použití vysokotlakých nádob. Způsob výroby

- 21 • · * 9 9 9 9

99999 9 9 popsaný ve stupni g) se vyznačuje vysokou mírou bezpečnosti a hospodárnosti.

Rovněž bylo překvapivě zjištěno, že sloučeniny palladia používané jako katalyzátory se mohou za zvolených podmínek způsobu vysrážet jako elementární palladium a z reakční směsi se mohou jednoduchým způsobem oddělit filtrací. Tím může odpadnout nákladná koncentrace reakčního roztoku obsahujícího palladium pro následné oddělování a případné spalování zbytků. Tím se snižují náklady pro recyklaci. Velikost pórů vysráženého palladia činí 1 až 10 ym, zejména 1 až 4 ym. Takto vyfiltrované palladium se může cenově příznivě opět zpracovat na příslušné sloučeniny palladia, poněvadž recyklační náklady závisí na koncentraci palladia.

Jako rozpouštědla pro reakci ve způsobovém stupni g) mohou sloužit nitrily jako benzonitril a acetonitril, amidy jako dimethylformamid, dimethylacetamid, tetra-Ci-C4-alky1močoviny nebo N-methylpyrrolidon a přednostně ethery jako tetrahydrofuran, tert.butylether methylu. Jako jsou zvláště přednostní ethery jako a dimethoxyethan.

rozpouštědlo 1,4-dioxan

Jako katalyzátory jsou vhodné komplexy ligandy palladia, v níž palladium, které palladnaté soli.

má palladium oxidační stupeň 0, kovové bylo případně neneseno na nosič, a případně

Reakce s palladnatými solemi a kovovým palladiem se přednostně provádí za přítomnosti ligand.

Jako komplex ligandy palladia přichází do úvahy například tetrakls(trifenylfosfan)palladium.

Kovové palladium je přednostně naneseno na inertní nosič jako například aktivní uhlí, oxid křemičitý, oxid hlinitý, síran barnatý nebo uhličitan vápenatý. Reakce se • · φφ φ • · φφ • ΦΦΦ φφφ φ φ φ · ···· · · · · φ φ φ • · φφφ · · · φφφφ φ φ · φ φφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φ φφ φφφ

- 22 provádí přednostně za přítomnosti ligand jako například trifenylfosfan.

Jako palladnaté soli jsou vhodné například octan palladnatý a chlorid palladnatý. Přednostně se pracuje v přítomnosti ligandy jako například trifenylfosfan.

Vhodné ligandy pro palladiové komplexy ligandy, respektive v jejichž přítomnosti jsou přednostně prováděny reakce s kovovým palladiem nebo palladnatými solemi, jsou terciární fosfany, následujících vzorců:

R⁸

P—— R⁹ \ R10 jejichž struktura

R (CH₂)_n

Rlř se uvádí pomocí přičemž n znamená čísla 1 až 4 a radikály R^e až R^{1 4} značí Ci-Ce-alkyl, aryl-Ci-C2-alkyl nebo přednostně aryl. Aryl značí například naftyl a případně substituovaný fenyl jako například 2-tolyl a zejména nesubstituováný fenyl.

Výroba komplexních solí palladia se může provést známým způsobem z komerčních solí palladia, jako je chlorid palladnatý nebo octan palladnatý a odpovídající fosfany jako například trifenylfosfan nebo 1 , 2-bis(difenylfosfano)ethan. velký podíl komplexních solí palladia lze získat také komerčně. Přednostní soli palladia jsou chlorid ((R) (+)2,2>-bis(difenylfosfano)-1,1)-binaftyl)palladnatý , octan bis(trifeny1fosfan)palladnatý a zejména chlorid bis(trifeny1fosfan)palladnatý.

Palladiový katalyzátor se zpravidla používá v koncentraci 0,05 až 5 mol %, přednostně 1 až 3 mol %.

Pro způsob vhodné aminy N(Ra)3 vzorce XIII jsou ternární aminy jako například N-methylpiperidin, ethyldiisopro·♦ ·· · ·· · • · · · ··· · · «· • · · · I 4 · « · · · • · ··· · · · ···· · · · · • · · · · · · · · ·· · · ·· · ·· · · · - 23 pylamin, 1,8-bisdimethylaminonaftalen nebo zejména triethylamin.

Jako draselné soli jsou vhodné například fosforečnan draselný, kyanid draselný a zejména uhličitan draselný. Obsah vody v draselné solí by měl být přednostně malý. Proto se uhličitan draselný před použitím zpravidla suší při alespoň 150 °C.

Množství použité draselné soli výhodně činí alespoň 1 molový ekvivalent. Jinak se zpomaluje reakce, respektive intermediálně nastávající přesmyk neprobíhá úplně a obdrží se O-acylované pyrazolové deriváty. Přednostně se používají 2 až 4 molové ekvivalenty, zvláště přednostně 2 molové ekvivalenty draselné soli, vztaženo na brombenzol III.

Přednostně se ještě k reakční směsi vedle draselné soli přidává amin N(Ra)3 vzorce XIII, ve kterém může být jeden z radikálů Ra fenyl nebo naftyl a zbývající radikály Ra značí Ci-Ce-alkyl. Přednostně se používají 1 až 4 molové ekvivalenty, zvláště přednostně 2 molové ekvivalenty aminu XIII, vztaženo na brombenzol X.

Ke zpracování se reakční roztok zpravidla vnese do vody. Pokud se reakce provádí v rozpouštědle smíchatelném s vodou, jako je 1,4-dioxan, může být výhodné rozpouštědlo předem zčásti nebo zcela, případně za sníženého tlaku, z reakční směsi oddělit. Vodnatá, alkalická, reakční případných pevných složek a následně jako například kyselinou solnou 3,5, přičemž se téměř zcela směs se oddělí od se okyselí minerální s pH 2,5 až 4,5, vysráží výsledný kyselinou , přednostně produkt. Zejména isoxalinový radikal je citlivý na hydrolýzu. Hodnotě pH menší než 2 by se přednostně mělo ve způsobu výroby benzoylpyrazolů, které mají tento radikál, zabránit.

- 24 ·· 00 • 0 0 0 • 0 0 ·

0 0 0 0

0 0

0 0 0 ·· ·

Přednostně se pro acylaci v postupovém kroku g) volí následující podmínky. Rozpouštědlem jsou dioxan nebo směsi dioxanu a acetonitrilu. Teplota je mezi 110 až 130 °C. Tlak je 5 až 8 kg/cro², přednostně 6 kg/cm². Katalyzátorem je chloriod palladnatý. Molový poměr heterocyklických hydroxysloučenin (jako například 5-hydroxypyrazol) k brombenzolovým derivátům činí 1 až 2, zvláště přednostně 1,0 až 1,2.

Alternativně k synthéze znázorněné na schématu 1 se mohou sloučeniny vzorce X vyrobit také podle následujících schémat 2 nebo 3.

Na schématu 2 je možný průběh synthézy na brombenzolové deriváty vzorce X příkladně uveden na synthéze 3-(3-brom-2-methyl-6-(methylsulfonyl)fenyl)-4,5-dihydroisoxazolu. Jednotlivé postupové kroky lze provést analogicky s obvyklými standardními postupy.

Schéma 2

Na schématu 3 je uveden další možný průběh synthézy na brombenzolové deriváty vzorce X.

Schéma

φφ φφ φ* · φφ · φφφφ · · · φφφφ φφφφ φφφφ φ φ φ • φ φφφ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφ φφφφ φφφ • ΦΦΦ φφ φ φφ φφφ

- 26 Brómování sloučenin vzorce VI nastává stejným způsobem jako přímé brómování anilinů. Jestliže se jako reagence použije tribromid tetrabutylamonný, může se v mnoha případech docílit monobromování a kolektiv, problémem při v poloze para k aminové funkci Synth. Commun. 1986, 16: 1641).

takovémto hromování je však vznik použije směs, která selektivní (Berthelot Základním vícenásobně hromovaných produktů (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61: 597 až 599). Jestliže se například při reakci sloučeniny VI s tribromidem tetrabutylamonným ve směsi methanolu s vodou jako zásada uhličitan vápenatý, obdrží se produkční obsahuje cca 25 % dibromovaného vedlejšího produktu. Oddělení produkční směsi je obtížné zejméma tehdy, když jsou jako substituenty isoxazolové radikály, respektive izoxazolinové radikály, které platí za zvolených reakčních podmínek z hlediska svých redoxových vlastností za labilní.

Byly nalezeny podmínky, které dovolují vyrábět požadovaný produkt XIV s dobrými výtěžky bez vzniku vyšších hromovaných vedlejších produktů. Podle reakčních podmínek podle vynálezu se jako reagence přednostně používá tribromid tetrabutylamonný. Jako rozpouštědlo se používají halogenalkany, jako 1,2-dichlorethan nebo methylenchlorid, alkoholy jako methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, alifatické nitrily jako acetonitril, přednostně se používá acetonitril. Jako zásada se přednostně používá uhličitan draselný. Brómované meziprodukty XIV se potom mohou různým způsobem zreagovat na isoxazol-3-yl-brombenzoly X podle vynálezu. Stupně k výrobě sloučenin IX ze sloučenin XIV, respektive sloučenin X ze sloučenin IX se mohou vytvořit podle shora již uvedených způsobů.

Alternativně se ale také mohou aniliny nejprve převést na sulfochloridy X.c (viz Houben-Weyl, svazek IX, str. 579 až 580). Ty se mohou přeměnit redukcí sulfochloridů, například siřičitanem sodným, přes stupeň sulfinových kyselin (viz ·· ·· ·* * · · · 9 9 • · · · · · • · ··· · 9 9 • · · · · ·· 99 99 ···»

9

9 99

9 9

9 9 9

9 9 9

99 999

- 27 Houben-Weyl, svazek IX, str. 306 až 307) a následnou alkylací (viz Houben-Weyl, svazek IX, str. 231 až 233) na alkylsulfony. Oba kroky se mohou výhodně shrnout do jedné reakce. Výhoda této synthézy spočívá v použití příznivých vsázkových látek k zavedení alkylsulfonylových skupin.

Při oximeraci substituovaných toluenů, používané v kroku a) způsobu podle vynálezu, se jedná o nový a výhodný způsob převedení toluenových derivátů na benzaldoximy. Tento způsob je v zásadě vhodný k výrobě benzaldoximů vzorce XV

XV ve kterém mají radikály následující význam:

X	N02 , S(0)nRy,
Rx	libovolný inertní radikál,
Ry	libovolný inertní radikál,
m	0, 1, 2, 3 nebo 4,
n	0, 1 nebo 2.

Rx, Ry jsou libovolné organické radikály, které mohou být stejné nebo různé a jsou chemicky inertní za zvolených reakčních podmínek. Pro Rx se příkladně uvádí halogen jako například chlor, brom nebo jod, karboxyl, karboxamid, N-alkyl-karboxamidy a N,N-dialkyl-karboxamidy, fenyl, Ci-Ce-alkyl, jako například methyl, ethyl, Cí-Ce-alkoxyskupina, Cí-Ce-alkylthioskupina nebo jiné radikály. Pro případ, že m je větší než 1, může být Rx stejné nebo různé. Přednostně má Rx stejný význam jako R¹ a je orthostabilní k oximové skupině -CH=N0H. Proměnná m přenostně značí číslo 2, přičemž jeden ze substituentů Rx má stejný význam jako R¹ a druhý substituent Rx značí atom halogenu, který je přednostně v meta poloze k oximové skupině. Ry přednostně značí Ci-C6-alkyl, například β · ···· · · · ♦ ·· • · ··· · · · ···· · · ·

- 28 methyl, ethyl, propyl.

Přednostní sloučeniny XV jsou takové, v nichž X značí skupinu S02-Ry a m je číslo 2. V tomto případě je radikál Rx přednostně halogen (například brom nebo chlor) a je v meta poloze vzhledem k oximové skupině. Druhým radikálem Rx je přednostně Ci-Ce-alkyl (například methyl, ethyl) a je v ortho poloze vzhledem k oximové skupině.

Podle vynálezu se sloučeniny vzorce XVI {o-nitrotoluen nebo o-alkylsulfonyltoluen)

XVI ve kterém mají substituenty shora uvedený význam, zreagují s organickým dusitanem obecného vzorce R-O-NO, jak již byl definován, za působení zásady.

Nitrosování o-nitrotoluenem je v literatuře popsáno (Lapworth, J Chem.Soc. 1901, 79: 1265). Také v této dřívější práci se ovšem již uvádí dimerní vedlejší produkt. Pozdější práce pak ještě jen popisují výrobu dimerních prodktů za podobných reakčních podmínek (Das a kolektiv, J.Med.Chem.1970, 13: 979). Pokusy s o-nitrotoluenem, popsané v literatuře, ukazují, že v malém množství skutečně vzniká 2-nitrobenzaldoxim.

Přenesení popsaných podmínek na 3-nitro-o-xylen přináší výlučně dimer XVIII.

XVII

XVIII • · • · « · ···· · · · · ·· · • · ··· · · · ···· · · · · ·· ···· · · · • · ·· ·· · ·· ···

- 29 Také pro Michaelovu adici, která probíhá za podobných podmínek, se v literatuře nalézá odkaz, že nepokračuje na (Li, Thottathil, Murphy, Tetrahedron Lett. Podle tohoto zveřejnění se neočekává, že se z 2-nitrotoluenťi budou ve vynikajícím výtěžku

3-nitro-o-xylen 1994, 36: 6591). 6-substituovaných vyrábět benzaldoximy. Kromě toho alky1 sulfonaty (X = S02Ry) mohou podmínek rovněž na o-stabilní vyrobené podle způsobu podle se překvapivě zjistilo, že se oximerovat za srovnatelných methylové skupiny. Sloučeniny vynálezu představují důležité meziprodukty pro výrobu účinných látek pro prostředky ochrany růstu (WO 98/31681).

Reakce přednostně probíhá za následujících podmínek. Jako rozpouštědla se používají di polární aprotická rozpouštědla, například Ν,N-dialkylformamid, Ν,N-dialkylacetamidy, N-methylpyrrolidon, přednostně se používají DMF, NMP. Teplota činí -60 °C až teplota okolí, přednostně -50 až -20 °C. Jako dusitan nebo dusitan alkylnatý se přednostně používá dusitan n-butylnatý. Jako zásady jsou vhodné (M=alkalický kov) MOalkyl, MOH, RMgX, přednostně KOMe, NaOMe, KObutylat. Při použití sodných zásad se přednostně přidává 1 až 10 mol % amylalkoholu. Stechiometrie činí 1 až 4 ekvivalenty zásady, 1 až 2 ekvivalenty RONO, přednostně 1,5 až 2,5 ekvivalenty zásady, 1 až 1,3 ekvivalenty RONO (oranický dusitan). Postup dávkování probíhá následně, a) Vloží se nitro-o-xylen a dusitan a přidá se zásada, b) K zabránění dávkování zásady jako pevné látky se může zásada předložit v DMF a současně se přidávají nitro-o-xylen a dusitan butylnatý. Prodloužená doba dávkování zásady je výhodná k minimalizaci potřebného chladícího výkonu.

Zpracování nastává například následně: a) vysrážení zamícháním do směsi vody a kyseliny, b) Vysrážení přídavkem dostatečného množství vody s kyselinou. Jako kyseliny mohou sloužit minerální kyseliny jako kyselina sírová, kyselina solná nebo kyselina fosforečná nebo také karboxylové kyseliny jako

kyselina octová. Čištění produktu se provádí vymíchaní s toluenem při teplotě 0 až 110 °C, přednostně při pokojové teplotě.

Jestliže se reakce provádí při vyšších teplotách (-10 až 0 °C) a následně se domíchává při teplotě okolí, obdrží se po zpracování přímo benzonitrily. Rovněž se z benzaldioximu vzorce XV může za přítomnosti kyselého katalyzátoru a alifatického aldehydu, například vodnatého roztoku formaldehydu, uvolnit aldehydová funkce. Jako rozpouštědla jsou vhodné halogenalkany, jako 1,2-dichlorethan nebo methylenchlorid, aromaty jako benzol, toluen, chlorbenzen, nitrobenzen, nebo xylen, polárně aprotická rozpouštědla, například N ,N-dialkylformamidy, acetamidy, N-methylpyrrolidon, dimethylpropylenmočovina, tetramethylmočovina, tetrahydrofuran, acetonitril, propion- nitril nebo aceton, případně za přídavku vody. Zvláště výhodný je vodnatý aceton (1 až 20 % vody), směs dioxanu s vodou a směs tetrahydrofuranu s vodou. Reakce nastává při teplotách od teploty okolí až po reflux rozpouštědla, přednostně při 30 až 70 °C. Jako kyseliny jsou vhodné minerální kyseliny, jako vodnatá kyselina solná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselé ionoměniče jako Amberlyst 15 nebo Dowex 50W x 8.

V případě sloučenin vzorce XV lze oximové skupiny -CH=NOH následně převést na příslušné aldehydy (-CHO), respektive také na příslušné nitrily (-CN). U těchto sloučenin se jedná o důležité stavební kameny k výrobě účinných látek vzorce I (viz WO 98/31681).

U kroku thioalkylace, použitého v postupovém kroku d) způsobu podle vynálezu se jedná o nový a výhodný způsob k přeměně anilinových derivátů na thioetherové deriváty (thioalkylace anilinových derivátů). V zásadě se jedná o způsob k výrobě thioetherů vzorce XIX

přičemž Rx značí libovolný inertní radikál, m číslo 0 až 5 a R² Cí-C6-alkylová skupina, charakterizovaný tím, že se anilin obecného vzorce XX zreaguje obecného za přítomnosti vzorce VII

katalyzátoru s dialkyldisulfidem

R²-S-S-R²

VII

Jako katalyzátor se používá přednostně prášková měď, zejména prášková měď se zrnitostí méně než 70 um, nebo elementární měď v jiné podobě, například jako třísky, drát, granulát, šrot nebo tyče .

U sloučenin vzorce XIX a XX značí Rx libovolný radikál, který je za zvolených reakčních podmínek během reakce se sloučeninami vzorce VII chemicky inertní. V tomto smyslu přichází pro Rx do úvahy například následující skupiny: vodík, alkyl, haloalkyl, halogen, kyanoskupina, nitroskupina, alkoxyskupina, halogenalkoxyskupina, alkylthioskupina nebo heterocyklický radikál, jak je uvedeno vpředu v definici R⁶ . Heterocyklický radikál je zejména nesubstituovaný nebo alkylem substituovaný 5-členný heterocyklický nasycený, částečně nasycený, nebo aromatický kruh ze skupiny isoxazolinů, isoxazolů, thiazolinů, thiazolů, oxazolů, parazolň. Sloučeniny vzorce XIX a XX mohou nést jeden nebo více, přednostně jeden, dva nebo tři substituenty Rx, které mohou být stejné nebo ·· • · · · • · · · • · · · · • · · • · · · ·· · • · · • · · · ·· • · · · · · ······· · · • · · · · • · · ·· ·· · rozdílné.

Rx značí přednostně Cí-Ce-alkylovou skupinu, například methyl, ethyl a propyl. Proměnná m znamená přednostně číslo 1 nebo 2. Jestliže značí m číslo 1, je přednostně Rx ortho- nebo metastabilní ke skupině -S-R² (v případě sloučenin XIX), respektive k aminoskupině (v případě sloučenin XX). Jestliže m značí číslo 2, je druhý radikál Rx přednostně v ortho a meta poloze ke skupině -S-R², respektive k aminoskupině.

Thioethery vzorce XIX jsou ceněné meziprodukty k výrobě účinných látek v chemickém průmyslu, například k výrobě prostředků na ochranu růstu (například WO 96/11906, WO 98/31676) nebo k výrobě léčiv. Převážně používaným způsobem k zavedení alky1tiofunkcí je výměna halogenu (EP 0 711 754). Nevýhoda zde popsaného způsobu však spočívá v tom, že je omezen na aromáty, které jsou substituovány radikály silně přitahujícími elektrony. Kromě toho jsou často při výrobě potřebné vysoké teploty. Za těchto reakčních podmínek se chemicky přemění další citlivé funkční skupiny, takže vznikají komplexní reakční směsi, jejichž čištění je rozsáhlé a cenově nákladné, respektive za podmínky oddělení nečistot není převážně vůbec možné. K tomu přistupuje, že vhodné předprodukty nelze vždy získat komerčně.

Jsou známé postupy výroby arylalkylsulfidů z anilinů, které ale mají nevýhody. Například Sandmeyerova reakce vyžaduje použití ekvimolárních množství alkylthiolátu mědi (Beleja, Synth. Commun. 1984, 14: 215-218). Docílené výtěžky leží pouze v rozsahu 20 až 60 %.

Dalším popsaným způsobem je reakce aromatických aminů s dusitany alkylnatými v přebývajícím dialkylsulfidu (Giam a kolektiv J.Chem. Soc.Chem.Commun. 1980, 756-757). Problémem při tom je, že zčásti ve značném rozsahu nastávají vedlejší reakce, to· • · · • · • •to· ··· ··· ···· ···· ·· • · ····· ······· to ·· ···· ·· •to ·· ·· · ·· ·

- 33 které vedou ke špatným výtěžkům a vysokým nákladům při čištění produktu. Kromě toho bylo při provádění reakce v inerním rozpouštědle pozorováno, že po indukční fázi se používala velmi prudká a obtížně kontrolovatelná reakce, což vylučuje technické použití. Existoval proto úkol nalézt alternativní způsob výroby thioetherů. S pomocí způsobu výroby podle vynálezu se mohou výhodně aromatické alkylthioethery vyrobit z anilinu. Způsob umožňuje jednoduchou, cenově příznivou a účinnou výrobu s ohledem na ekologické požadavky a hodpodárnost.

Podle vynálezu nastává reakce anilinu s dialkyldisulfidem a s organickým dusitanem R-ONO podle shora uvedeného reakčního schématu za přítomnosti katalyzátoru, přednostně elementární mědi. Srovávací pokusy ukazují, že se za podmínek podle vynálezu docilují zřetelně lepší výtěžky a vzniká méně vedlejších produktů, než bez katalyzátoru. Reakce je kromě toho dobře kontrolovatelná a technicky využitelná.

Reakce se provádí podle v následujícím blíže uvedených reakčních podmínek, halogenalkany, jako aromaty jako benzol, jsou vhodné methylchlorid, nitrobenzen.

Jako rozpouštědlo 1 , 2-dichlorethan nebo toluen, chlorbenzen,

Alternativně se může jako rozpouštědlo také použít v přebytku dialkyldisulfid. Tato varianta je zvláště přednostní. Teploty pro reakci činí 40 °C až 150 °C, přednostně 60 °C až 100 °C a zejména 70 °C až 90 °C. Při reakci se přednostně jako reagence přidává dusitan Ci-Ce-alkylnatý. Z tohoto pohledu přichází do do úvahy například dusitan n-butylnatý, dusitan (iso)amylnatý nebo tert. dusitan butylnatý. Stochiometrie činí v tomto případě například 1 až 3 ekvivalenty dusitanu alkylnatého, přednostně 1 až 1,5 ekvivalentů dusitanu alkylnatého. Jako katalyzátor je vhodná prášková měď nebo elementární měď v jiné formě, raěďné soli, například chlorid měďný, bromid měďný, jodid měďný, měďnaté soli, nebo elementární jód, přednostně prášková měď nebo elementární měď jiné formě. Reakce nastává za

44

4 4 4

4 4 4 • · 4 4 4

4 4

44

4

4 4 4

4 4 4 4 4

4 4

4 4 následujících stochiometrických poměrech: při provádění v rozpouštědle: 1 až 3 ekvivalenty dialkyldisulfidu, přednostně 1 až 2 ekvivalenty. Při provádění bez přídavného rozpouštědla, to znamená při použití dialkyldisulfidu jako rozpouštědla: použití dialkyldisulfidu nebo směsi dialkyldisulfidů v přebytku, přičemž se mohou následně destilačně získat zpět. Čištění produktu se může provádět například pomocí destilace nebo krystalizace (například z diisopropyletheru).

Předmětem předloženého vynálezu je rovněž způsob výroby sloučenin X za použití dříve popsaného způsobu oximerizace substituovaných toluenů XVI (viz postupový krok a)) a/nebo za použití dříve popsaného způsobu thioalkylace derivátů XX anilinu (viz postupový krok d)). V následujícím reakčním schématu 4 je popsán vhodný způsob výroby například sloučeniny X s R¹ =CH3 , R² =CH3 , R³=R⁴=R⁵=H. V zásadě je způsob vhodný také k výrobě sloučenin X s vpředu definovanými významy radikálů R¹ až R⁵ .

• · ·

Schéma 4:

··· · · · ···· · ·

Příklady provedení vynálezu

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Příklady 1 až 9 se týkají postupových stupňů a) až

g). Příklady 10 až 26 se týkají výroby výchozích sloučenin nebo mez i sloučenin, respektive obsahují příslušné srovnávací φφ φφ • I Φ Φ • · · · • φ ·φφ φ φ φ φ φφ φφ

- 36 φφ f » φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ φφ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφ příklady. Příklad 27 se týká reakční posloupnosti k výrobě sloučenin X, znázorněné ve schématu 4.

Příklad 1

Výroba 2-methyl-6-nitro-benzaldoximu (postupový stupeň a) - varianta A)

Roztok z 274 g (2,6 mol) dusitanu n-butylnatého (97 %ní) a 300 g (2,0 mol) 3-nitro-o-xy1enu (97 %ní) v 750 ml dimethylformamidu se ochladí na -55 až 60 °C a při této teplotě se během 2,5 hodiny přikape roztok 522 g (4,56 mol) tert. butylátu draselného v 750 ml dimethylformamidu. Barva roztoku se mění ze žluté po temně červenou a konzistence se zahustí. Reakci sleduje HPLC. Ke zpracování se nejprve přidává 300 ml vody a následně cca 300 ml octanu ethylnatého, až se dosáhne hodnota pH 5 až 6. Teplota přitom stoupne na -10 °C a vznikne žlutá suspenze. Vsázka se následně nalije na 6 kg ledové vody a vznikající zbytek se odsaje, pere se 5 1 vody a přes noc se suší při 30 °C v sušárně.

Obdrželo se 339 g surového produktu, který se zbavoval 2 hodiny od nečistot suspendováním v cca 3 1 toluenu při 80 až 90 °C. Po ochlazení se produkt odsál a sušil. Obdrželo se 276 g 2-nitro-6-methyl-benzaldoximu.

Výtěžek: 77 % Fp. (bod tekutosti): 190-192 °C, čistota (podle

HPLC): 98 %.

Příklad 2:

Výroba 2-methyl-6-nitro-benzaldoximu (postupový stupeň a) - varianta B)

1200 ml bezvodého DMF se vloží do 4 1 reakční baňky a • · » · · · • · · · · · · • · · · · · · • ····«·· · · • · · · · · ·· · ·· · ·· ochladí se na -40 °C. Za míchání se při této teplotě přidá a suspenzuje se 336,5 g (4,56 mol) methylatu sodného (95 %). Následně se 7 hodin při -40 °C přikapává směs z 300 g (1,92 mol) 3-nitro-o-xylolu (97 %) a 274 g (2,52 mol) dusitanu n-butylnatého (95 %) (při odpovídajícím chladícím výkonu se může tato doba, po kterou se přikapává, libovolně zkrátit, prodloužení nebylo dosud zkoušeno, kolísání teploty mezi -35 a -45 °C je akceptovatelné). Úplná přeměna výchozího materiálu se prověřovala pomocí HPLC. Následně se za míchání při teplotě -5 až 0 °C přidá reakční výtěžek do směsi z 300 ml vody a 300 ml ledové kyseliny octové. Vsázka se potom dá na 6 kg ledové vody, pevná látka se oddělí filtrací (bezproblémově, filtrační odpor není vytvořen) a dvakrát se pere 500 ml vody (pozor: surový produkt je silně začpívající). Čištění surového produktu (HPLC: 96 Fl. %) nastává suspenzí vlhké pevné látky v 800 ml toluenu po dobu 1,5 h. Pevná látka se odfiltruje (bezproblémově, filtrační odpor není vytvořen) a ve vakuové sušárně se suší při teplotě 50 °C.

Výtěžek: 306 g (HPLC: 99,4 Fl.-% produktu, E/Z-směs), odpovídá 85 % d. Th.

Příklad 3

Výroba 3-(2-methyl-6-nitrof enyl)-4,5-dihydroi soxazolu (postupový stupeň a))

a) K roztoku 5 g (28 mmol) 2-methyl-6-nitro-benzaldoximu v 50 ml acetonitrilu se při 60 °C přidá malé množství z roztoku 3,71 g (28 mmol) N-chlorsukcinimidu ve 30 ml actonitrilu. Potom co nastala reakce se pomalu při 40 až 50 °C přikape zbývající roztok. Vsázka se ještě 20 minut domíchává až je podle HPLC reakce úplná. Obdrží se oranžově zbarvený roztok a opatrně se koncentruje. Zbytek se cca 1,5 hodiny suspenduje v 50 ml toluenu a roztok se oddělí od • · ······· 0 • · · · · • · · • · • · · · ·

- 38 sukc in im i du. Filtrát má stále ještě oranžověčervené zabrav e η í . Roztok se plní do min iautoklávu a stlačí se 3 MPa ethylenu. Potom se 5 hodin přidává roztok 4,7 g hydrouhličitanu sodného v 50 ml vody a ještě se po dobu 5 hodin při tlaku 3 MPa ethylenu domíchává . Ke zpracování se fáze oddělí, toluenová fáze se ještě dvakrát pere roztokem NaHCO3 a jedenkrát vodou, suší se a koncentruje. Výtěžek: 4,9 g (86 %) , hnědavé krystaly, teplota tavení Sinp: 100 až 105 °C.

1H-NMR (CDCls): δ = 8,00 (d,lH), 7,57 (d,lH), 7,49 (t,lH) ,

4,60 (t,2H), 3,32 (t,2H), 2,41 (s,3H).

b ) 10 0 g 2 - m e t h-y i - 6 - n i t r o - b e n z a 1 d o x i m u se rozpustí v 750 ml ledové kyseliny octové, načež se 2 hodiny zavádí chlor. Přebytečný chlor se odstraní pomocí dusíku. Následně se oddestiluje ledová kyselina octová a zbytek se suspenduje v 1000 ml toluenu. Reakční směs se plní. do autoklávu a stlačí se 0,6 MPa ethylenu. Během jedné hodiny se přidá 55,6 g triethylaminu (1 ekvivalent) ve 300 ml toluenu a 10 h se domíchává při teplotě okolí a tlaku 0,6 MPa ethylenu. Vsázka se jedenkrát pere nasyceným vodnátým roztokem NaHCO3 a jednkrát vodou. Organická fáze se suší síranem sodným, odfiltruje a zamíchá. Výtěžek: 96,3 g (87 % d. Th.).

Příklad 4

Výroba 2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-metylanilinu (postupový stupeň c))

a) Do hydrogenačního autoklávu se přidá roztok 117 g (0,57 mol) 3-(2-methyl-6-nitrofenyl)-4,5-dihydroisoxazolu v 1,2 1 octanu ethylnatého a 11,7 g katalyzátoru, který obsahuje 5 hmotn. % platiny na uhlí. Potom se autokláv dvakrát vyplaví dusíkem. Následně se při tlaku vodíku 2 MPa za • · · ♦ · • · · · · · • · · · · · • ······· «

- 39 intezivnějšího míchání 48 hodin hydrogenuje při 25 až 30 °C. Reakční vsázka se odsává přes křemičitý gel a odvede se rozpouštědlo. Obdrží se 94 g hnědé pevné látky, která se absorbuje v tert. butyletheru methylu a vodě a extrahuje se ÍM kyselinou solnou. Vodnatá fáze se nastaví na pH 10 až 11 a extrahuje methylenchloridem. Fáze methylenchloridu se suší přes síran hořečnatý a odvádí se rozpouštědlo.

Výtěžek 87 g (87 %) oranžové pevné látky, Fp.: 86-88 °C, čistota podle HPLC 97 %.

Zamícháním s tert. buthyletherem methylu pod refluxem se může produkt dále čistit: Fp.:90 až 91 °C, čistota podle HPLC 100 %.

b) Do hydrogenačního autoklávu se přidá roztok 1000 g (4,85 mol) 4-(2-methy1-6-nitrofeny1)-4,5-dihydro isoxazolu v 5,5 1 methanolu a 4,6 g katalyzátoru, který obsahuje 10 hmotn. % Pd na uhlí. Potom se autokláv dvakrát vypláchne dusíkem. Následně se 17 hodin hydrogenuje při tlaku vodíku 0,25 MPa za intenzivního míchání při teplotě 25 až 30 °C. Reakční vsázka se odsaje přes křemičitý gel a oddestiluje se rozpouštědlo.

Obdrželo se 781,7 g světle hnědé pevné látky.

Výtěžek činil 781,7 g (85 %) (obsah podle HPCL 93 %).

Příklad 5

Výroba 3-(2-methyl-6-methylthiofenyl)-4,5-dihydroisoxazolu (postupový stupeň d))

19,5 g (170 mmol) tert. dusitanu butylnatého a 20 g práškové mědi se rozpustí ve 30 ml dimethyldisulfidu a při 50 • · • · ···· ··· · ···· ♦··· · • · ····· ······· • · · · · · · až 55 °C se přikape roztok 20 g (114 mmol) 2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-methylanilinu ve 100 ml dimethyldisulfidu. Následně se 1,5 hodiny při teplotě 60 °C domíchává. Ke zpracování se pevná látka odsaje, zředí se methylenchloridem a extrahuje se zředěnou kyselinou solnou. Organická fáze se pere nasyceným vodnatým roztokem NaHCO3, suší se síranem sodným, odfiltruje se a koncentruje se. Přebytečný dimethyldisulfid se odstraní v olejovém vakuovém čerpadle.

Získalo se 23,4 g (99 X) tmavého oleje, který se po nějakém čase vytvrdí. (Obsah podle HPLC 100 %). Produkt se může dále čistit zamícháním do tert. butyletheru methylu. Fp.: 66 až 67 °C.

Příklad 6

Výroba 3-{3-brom-2-methyl-6-methylthiofenyl)-4,5-dihydroisoxazolu (postupový stupeň e))

Ke 120 ml koncentrované kyseliny sírové se při 0 °C v dávkách přidá 10 g (48 mmol) 3-{2-methyl-6-methylthiofenyl)-4,5-dihydroisoxazo.lu a cca 30 minut se míchá. Potom se přikape 3,7 g (23 mmol) bromu a 2,5 hodiny se míchá při 0 °C. Následně se směs 45 minut ohřívá na teplotě okolí. Přitom vznikne homogenní roztok. Ke zpracování se reakční vsázka nalije na ledovou vodu a třikrát se extrahuje ethylenchloridem. Organická fáze se pere roztokem hydrouhliči tanu sodného, suší se síranem hořečnatým a koncentruje. Obdrží se 11,4 g surového produktu, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

Příklad 7

Výroba 3-(3-brom-2-methyl-6-methylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroi soxazolu • 4 » 4 · * > 4 4 4 » · · · 4 >4 4

44

- 41 (postupový stupeň f))

K roztoku 11,4 g (40 mmol) 3-(3-brom-2-methyl-6-methylthi ofeny1)-4,5-di hydro isoxazolu a 400 wolframatu sodného ve 100 ml ledové kyseliny maximálně 45 °C přikape 11,3 g (100 se přes noc míchá nalije na ledovou mg hydrátu octové se při mmol) 30 %ního peroxidu při pokojové teplotě. Ke vodu, extrahuje se vodíku. Vsázka zpracování se methylenchloridem, organická fáze se pere vodnatým roztokem sířičitanu sodného, suší se síranem hořečnatým a koncentruje se. Výtěžek činí 9,6 g. K čištění se může produkt překrystalizovat z 65 ml i-propanolu.

Příklad 8 l-Methyl-4-(3-(4,5-duhydroisoxazol-3-yl)-2-methyl-4-methylsulfonyl-benzoylú-5-hydroxyparazol (postupový stupeň g)-varianta A)

Ve 3,5 1 autoklávu bylo 2,2 1 1,4-dioxanu, 100 g (0,315 mol) 3-(3-brom-2-methy1-6-methylsulfony1feny1)-4,5-dihydroisoxazolu, 30,82 g (0,315 mol) l-methyl-5-hydroxypyrazolu, 87 g (0,63 mol) uhličitanu draselného, 63,5 g (0,63 mol) triethylaminu a 11,2 g (0,016 mol) směsi bistrifenylfosfinu a chloridu palladnatého. Následně se dvakrát vyplavovalo dusíkem, stlačovalo se 10 kg/cm² oxidu uhelnatého a za míchání se ohřívalo na 130 °C. Koncentrovalo se ve vakuu a zbytek se absorboval ve vodě. Vodnatá fáze s hodnotou pH 11 se extrahovala dichlormethanem. Vodnatá fáze se nastavila 18 %ní kyselinou solnou na pH 4. Vysrážená usazenina se odfiltrovala, třikrát se prala vodou a sušila se ve vakuu při 40 °C. Obdrželo se 85 g produktu. Filtrát se extrahoval dichlormethanem. Po sušení organické fáze síranem sodným a odvedení rozpouštědla se obdrželo dalších 12,7 g produktu.

·· ·· ·· · • · · · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 999 9 9 · ···· 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 9 99 9

- 42 Výtěžek 97,7 g (85,6 %), teplota smršťování Schmp.: 215 až 219 °C, ¹Η-NMR (CDCla): δ=2,38 (s), 3,23 (s), 3,41 (bs), 3,74 (s),

4,61 (t), 7,37 (s), 7,64 (d), 8,16 (d).

Příklad 9

1-Methy1-4-(3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-2-methyl-4-methylsulfenyl-benzoyl)-5-hydroxypyrazol (postupový krok g)-varianta B)

Ve 3,5 1 autoklávu byly 2 1 1,4-dioxanu, 250 g (0,77 mol) 3-(3-brom-2-methyl-6-methylsulfonylfenyl)-4,5-dihydroisoxazolu, 77 g (0,77 mol) l-methyl-5-hydroxypyrazolu,

269 g (1,93 mol) uhličitanu draselného, 197 g (1,93 mol) triethylaminu, 1,39 g (0,0077 mol) chloridu palladnatého a 4,12 g (0,0154 mol) trifenylfosfinu. Následně se dvakrát vyplavovalo dusíkem, za míchání se ohřívalo na 130 °C a stlačovalo se tlakem až 6 kg/cm² oxidu uhelnatého. Kontinuálním přídavkem oxidu uhelnatého se udržoval tlak oxidu uhelnatého konstantně na 6 kg /cm² a 36 hodin se míchalo při 130 °C. Smíchalo se s 1 1 VE-voda, vysrážené palladium se odfiltrovalo filtrem (velikost pórů 2 až 3 μ) a pralo se vodou. Následně se jednostupňově odfiltroval dioxan, triethylamin a část vody. (150 mbar, nebo normální tlak). Vodnatá fáze se nastavila 20 %ní kyseliou sírovou na pH 2,5 a 12 hodin se domíchávalo při 5 °C. Vysrážená usazenina se odfiltrovala, třikrát se pralo vodou a sušilo ve vakuu při 70 °C. Obdrželo sé 227 g produktu.

Výtěžek 227 g (81 %), Schmp.: 215 až 219 °C, ¹Η-NMR (CDCI3):

= 2,38 (s) , 3,23 (s), 3,41 (bs), 3,74 (s), 4,61 (t), 7,37 (s),

7,64 (d), 8,16 (d) .

Zpětný zisk palladia na filtru: 85 až 98 %

Prvková analýza odfiltrovaného palladia (sušeno): Pd 48 %, 0 22 %, C 11 %, H 1,3 %, P 0,2 %, S 0,2 %, Br < 0,5 %, Cl < 0,5 %, N • 0 00 0 0 0 0

0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0

00 • 0 · ·

- 43 < 0,5 %.

Příklad 10

Výroba 4-brom-2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-methylanilinu g (170 mmol) 2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-methylanilinu se rozpustí ve 400 ml acetonitrilu a přidá se 94 g (0,68 mol) uhličitanu draselného. Následně teplotě pod 30 °C přidá v dávkách tribromidu tetrabutylamoného. Ke zpracování látky, zředí se methylenchloridem rozpouštědla se zbytek opět se za míchání při 84 g (174 mmol) se odsaje od prvně a extrahuje vodou. Po odvodu absorbuje v methyl-tetr.

butyletheru a ještě se dvakrát pere vodou. Organická fáze se suší a koncentruje.

Výtěžek činí 20,4 g (47 %) hnědé pevné látky, Fp.: 126 až 130 °C, čistota podle HPLC 97 %.

Příklad 11

Výroba 4-brom-2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-methyl-benzolsulfonylchloridu

Roztok 9 g (35 mmol) 4-brom-2-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-3-methylani1 i nu v 50 ml ledové vody se při 15 °C přidá k 15 ml koncentrované kyseliny solné. Potom se při 5 až 10 °C přikape roztok 2,44 g (36 mmol) dusitanu sodného v 10 ml vody a 1 hodinu se domíchává při teplotě 5 °C. Tento roztok se potom při teplotě okolí přikape do směsi z roztoku 467 g (0,74 mol) oxidu siřitého ve 100 ml ledové kyseliny octové a roztoku 2,23 g (13 mmol) chloridu měcfnatého v 5 ml vody. Vsázka se domíchává 1 hodinu při teplotě okolí, následně se dá na 300 ml ledové vody a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se pere vodou, suší síranem hořečnatým a koncentruje.

• · · · · • · · ·

- 44 Výtěžek činí 11,8 g (99 %), čistota podle HPLC 96 %

V následujících příkladech provedení je blíže popsána výroba benzaldoximů vzorce XV (postupový stupeň a).

Příklad 12

Výroba 2-methyl-6-nitro-benzaloximu (varianta A)

Roztok z %ní) a 300 g (2,0 amidu se ochladí

2,5 hodin přikape draselného v 750 ml

274 g (2,6 mol) dusitanu n-butylnatého (97 mol) 3-nitro-o-xylenu v 750 ml dimethylformna -55 až -60 °C a při této teplotě se během roztok 522 g (4,56 mol) tert. butylátu dimethylformamidu. Barva roztoku se přitom mění ze žluté na tmavě červenou a zahušťuje se konzistence. Reakci sleduje HPLC. Ke zpracování se nejprve přidá 300 ml vody a následně 300 ml ledové kyseliny octové, až je dosažena hodnota pH 5 až 6. Teplota přitom stoupne na -10 °C a vzniká žlutá suspenze. Vsázka se následně nalije na 6 kg ledové vody a odsává se vznikající zbytek, pere se 5 1 vody a suší v sušárně při 30 °C přes noc. Obdrželo 339 g světle béžového surového produktu, který se dvě hodiny zbavuje nečistot suspendací při 80 až 90 °C v cca 3 1 toluenu. Po ochlazení se produkt odsaje a suší. Obdrželo se 276 g 2-nitro-6-methy1-benzaldoximů.

Výtěžek: 77 %, Fp.: 190 až 192 °C, čistota (podle HPLC): 98 %.

Příklad 13

Výroba 2-methyl-6-nitro-benzaldoximu (varianta B)

1200 ml bezvodého DMF se vloží do 4 1 reakční baňky a ochladí se na -40 °C. Za míchání se při této teplotě přidá 336,5 g (4,56 mol) methylatu draselného (95 %) a suspenduje se.

00 ·· «000 · ·

9 9 9 9 9

9 999 9 9 9

9 9 9 9 9

99 99 · ·> 0

0 00

0 0

0 0

0 0

00 0

- 45 Následně se 7 hodin při -40 °C přikapávala směs ze 300 g (1,92 mol) 3-nitro-o-xylolu (97 %) a 274 g (2,52 mol) dusitanu n-butylnatého (95 %) (při odpovídajícím chladícím výkonu se může doba přidávání libovolně zkrátit). Úplná reakce výchozího materiálu se ověří pomocí HPLC. Následně se za míchání při -5 až 0 °C přidá reakční výstup do směsi z 300 ml vody a 300 ml ledové kyseliny octové. Vsázka se potom přidá na 6 kg ledové vody, filtrací se oddělí pevná látka a dvakrát se pere 500 ml vody .

Čištění surového produktu (HPLC: 96 Fl.-%) nastává suspendací tekuté pevné látky po 1,5 hodiny v 800 ml toluenu. Pevná látka se odfiltruje a suší v sušárně při 50 °C.

Výtěžek: 306 g (HPLC: 99,4 Fl.-% produktu, E/Z směs), odpovídající 85 % d. Th.

Příklad 14

Výroba 2-chlor-6-nitro-benzaldoxim

Roztok ze 4,1 g (40 mmol) dusitanu n-butylnatého (97 %ní) a 5 g (29 mmol) 2-chlor-6-nitro-toluenu v 50 ml dimethylformamidu se ochladí na -55 až -60 °C a při této teplotě se během 20 minut přikape roztok 3,3 g (29,5 mmol) tert. butylatu draselného ve 30 ml dimethylformamidu. Reakci sleduje HPLC. Ke zpracování se nejprve přidá voda a následně se nastaví ledovou kyselinou octovou pH 5 až 6. Produkt se izoluje extrakcí octanem ethylu. Obdrželo se 5,7 g 2-chlor-6-nitro-benzaldoximu. ¹H-NMR (CDCI3): δ=8,00 (d,lH), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,52 (t, 1H).

Příklad 15

Výroba 3-chlor-2-raethy1-6-methylsulfonyl-benzaldoximu ·· ·♦ • * * · • · · · • · ··· φ • · » ·· »· ·· · · · • · · · • » 9 · » · »

9 9 ·

· • 9 ·· • 9 · • » « • · ·

999

Roztok z 12,7 g (119 mmol) dusitanu n-bultylnatého (97 %ní) a 20 g (92 mmol) 2,3-dimethyl-4-methylsulfonyl-chlorbenzolu ve 100 ml dimethylformamidu se ochladí na -55 až 60 °C a při této teplotě se během 30 minut přikape roztok 16,8 g (147 mmol) tert. butylatu sodného v 70 ml dimethylformamidu. Reakce se sleduje HPLC. Ke zpracování se nejprve přidá 50 ml vody a následně se cca 30 ml ledové kyseliny octové nastaví pH 5 až

6. Vsázka se následně nalije na 0,7 kg ledové vody a vodnatá fáze se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se pere roztokem hydrouhličitanu sodného, suší se síranem hořečnatým a koncentruje. Obdrží se 18,4 g světle béžového surového produktu, který se čistí překrystalizací z cca 30 ml toluenu.

Výtěžek: 6,15 g (27 %) bílých krystalů, Fp.: 164-168 °C, čistota (podle HPLC): 100 %

Příklad 16

Výroba 3-brom-2-methyl-6-methylsulfonyl-benzaldoximu

Roztok ze 2,1 g (20 mmol) dusitanu n-butylnatého (97 %ní) a 4 g (15 mmol) 2,3-dimethyl-4-methylsulfonyl-brombenzolu v 50 ml dimethylformamidu se ochladí na -55 až 60 °C a při této teplotě se během 20 minut přikape roztok 2,8 g (25 mmol) tert. butylatu sodného ve 35 ml dimethylformamidu. Reakce se sleduje HPLC. Ke zpracování se nejprve přidá 10 ml vody a následně se cca 9 ml ledové kyseliny octové nastaví pH 5 až 6. Vsázka se následně nalije na 100 ml ledové vody a vodnatá fáze se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se pere roztokem hydrouhličitanu sodného, suší se síranem hořečnatým a koncentruje. Obdrží se 3,6 g olejového surového produktu, který se čistí překrystalizací z toluenu.

Výtěžek: 1,22 g (27 %) , Fp.: 192-194 °C, čistota (podle HPLC): 99 %.

- 47 Příklad 17

Výroba difenylamidu kyseliny 3-hydroxyimino-2-methyl-4-methylsulfonyl-benzoové

a) Výroba předproduktu

CH,

H₃C'

g (3 mmol) 2,3-dimethylthioanisolu a 7,6 g (33 mmol) difenylkarbamoylehloridu se rozpustí v 50 ml 1,2-dichlorethanu a při pokojové teplotě se smíchá se 4,8 g (36 mmol) bezvodého chloridu hlinitého. Reakční směs se vaří 3 hodiny na reflux, nalije se na směs z ledu a koncentrované kyseliny solné a vodnatá fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se pere roztokem hydrouhliči tanu sodného, suší se síranem hořečnatým a koncentruje se. Obdrží se 10,8 g surového produktu, který se čistí silikagelovou chromatografií se směsí toluenu s octanem ethylu jako eluentem. Výtěžek činí 7,8 g difenylamidu kyseliny 2,3-dimethyl-4-methylthio-benzoové .

K roztoku 7 g (20 mmol) difenylamidu kyseliny

2,3-dimethyl-4-methylthio-benzoové a 200 mg hydrátu wolframatu sodného v 50 ml ledové kyseliny octové se při maximálně 45 °C přikape 5,7 g (50 mmol) 30 %ního peroxidu vodíku. Vsázka se míchá přes noc při pokojové teplotě. Ke zpracování se nalije na ledovou vodu, extrahuje se methylenchloridem, organická fáze se pere roztokem siřičitanu sodného, suší se síranem hořečnatým a koncentruje se.

• · · • · • · · · • · β · • · · · · • *1 · ·· ··

- 48 Výtěžek činil 7,4 g fenylamidu kyseliny 2,3-dimethyl-4methylsulfonyl-benzoové, Fp.: 155 až 165 °C.

b) Výroba difenylamidu kyseliny 3-hydroxyimino-2-methyl-4-methylsulfonyl-benzoové

Roztok z 0,7 g (6,9 mmol) dusitanu n-butylnatého (97 %ní) a 2 g (5,3 mmol) difenylamidu kyseliny 2,3-dimethyl-4-methylsulfonyl-benzoové ve 30 ml dimethylformamidu se ochladí na -55 až -60 °C a při této teplotě se během 20 minut přikape roztok 1,4 g (12 mmol) tert. butylatu draselného v 10 ml dimethylformamidu. Reakce se sleduje pomocí HPLC. Ke zpracování se nejprve přidá 10 ml vody a následně se ledovou kyselinou octovou nastaví pH 5 až 6. Vsázka se následně nalije na 100 ml ledové vody a vodnatá fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se pere roztokem hydrouh1 iči tanu sodného, suší se síranem hořečnatým a koncentruje se. Obdrží se 3,0 g částečně krystalického surového produktu, který se čistí silikagelovou chromatografií se směsí toluenu s acetonem jako eluentem.

Výtěžek: 1,0 g (46 %) Fp.: 208 až 211 °C.

Příklad 18

Výroba 3-brom-2-methyl-6-methylsulf onyl-benzaldehydu

7,1 g 3-brom-2-methyl-6-methylsulfony1-benzaldoximu (23 mmol) se 32 hodin při teplotě 65 °C míchá ve směsi ze 17 g 5 %ní kyseliny solné, 2 g 37 %ního roztoku formaldehydu, 15 ml vody a 30 ml tetrahydrofuranu. Přitom se v dávkách 0,5 g přidá dalších 3,5 g 37 %ního roztoku formaldehydu. Následně se ochlazuje na teplotu okolí a odsaje se produkt.

Obdrželo se 5,1 g (79 %), čistota 94 % (podle GC).

. · · · ·*·*.„ • · ··· «· ·····« ., · . · · ·» ·· ·· ·

- 49 0 ·

Příklad 19

Výroba 2-methyl-6-nitro-benzaldehydu g 2-methyl-6-nitro-benzaldoximu (80 mmol) se 24 hodin míchá při teplotě 65 °C ve směsi z 55 ml 5 %ní kyseliny solné, 37 g 37 %ního roztoku formaldehydu, 50 ml vody a 100 ml tetrahydrofuranu. Následně se fáze oddělují a tmavá fáze se extrahuje směsí methylenchloridu a vody. Organická fáze se suší síranem sodným a koncentruje se. Obdrží se 10,1 g surového produktu, který se čistí filtrací přes silikagel s toluenem jako oběžným prostředkem.

Výtěžek: 7,2 g (54 %).

Příklad 20

Výroba 2-methyl-6-nitro-benzonitrilu

Roztok ze 16 g (150 mmol) dusitanu n-butylnatého (97 %ní) a 7,7 g (50 mmol) 3-nitro-o-xylenu (97 %ní) v 50 ml dimethylformamidu se ochlazuje na -5 až -10 °C a při této teplotě se během 1,5 hodiny přikape roztok 11 g (100 mmol) tert. butylatu sodného v 50 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá ještě 6 dnů při teplotě okolí. Ke zpracování se nalije na ledovou vodu, kyselinou solnou se nastaví hodnota pH 1

a vodnatá fáze	se	extrahuje	ethylesterem	kyseliny octové.
Organická fáze	s e	pere vodou, suší	se	síranem hořečnatým
a koncentruje	se .	Obdrž í	se	8,2	g produktu.
2-Methyl-6-nitro-	benzonitril	se může	čistit silikagelovou
chromatografií s	toluenem jako	eluentem.	Fp. ;	: 101-103 °C.

V následujících příkladech je blíže popsána výroba thioetherů vzorce Vlila (postupový stupeň d):

• ·

4»

999 • ·

9 ··

9 9 9 9

9 9 9 9 9 ·····*♦ *

9 9 9 9

9 ··

- 50 Příklad 21

a) Srovnávací příklad

Při reakci 2,3-dimethylan i 1 i nu s dimethyldisulfidem a tert. dusitanem butylnatým v methylen chloridu jako rozpouštědle se obdrží požadovaný produkt C jen z menší části. Jako hlavní produkt po GC analýze se mohou identifikovat dimerní produkty A a B. Také při reakci s přebytkem dimethyldisulfidu vzniká dimer A.

A B C

b) Způsob podle vynálezu

Analogicky se způsobem popsaným v a) nastává reakce

2,3-dimethylanilinu s dimethyldisulfidem a tert. dusitanem v methylenchloridu jako rozpouštědle, přičemž se přídavně jako katalyzátor přidá Cu prášek. Reakce nastává jednotně pro požadovaný dimethylthioanisol C. Dimerní produkty A a B nebyly GC analýzou identifikovány.

Příklad 22

a) Srovnávací příklad

Při reakci 2-(4,5-dihydro isoxazol-3-y1)-3-methylanilinu s dimethyldisulfidem a tert. dusitanem butylnatým se bez katalyzátoru tvoří vedlejší produkty. Obdrží se směs z A a

Β) v poměru 2:1 podle HPCL v plošných procentech.

NH.

R®ONO,

R2-S-S-R²

A

B

b) Způsob podle vynálezu

Analogicky se způsobem popsaným v a) se provede reakce za přítomnosti Cu prášku. Vedlejší produkt A se v tomto příkladě neprokázal.

Příklad 23

Výroba 2,3-dimethylthioanisolu

a) 355 g {3,44 mol) tert. dusitanu butylnatého a 250 g práškové mědi (3,9 mol) se přidá k 1250 ml dimehyldisulfidu a při 50 až 52 °C se přikape roztok 250 g (2,07 mol)

2,3-dimethylanilinu v 1000 ml dimethyldisulfidu. Následně se

1,5 hodin míchá při 75 °C až 80 °C. Ke zpracování se ochlazovalo, odsávalo se přes křemelinu a filtrát se pral nasyceným vodnatým roztokem NaHCO3. Při čištění produktu se destilačně oddělí organická fáze. Nejprve se při normálním tlaku oddělí přebývající dimethyldisulfid. Zpět se získalo 1446 g dimethyldisulfidu (čistota >97 % podle GC). Následně se frakčně destilovalo.

Výtěžek: 261,3 g (83 %), čistota podle GC 97,5 %.

b) 14,2 (124 mmol) tert. dusitanu butylnatého a 2,5 g (40 mmol) práškové mědi se přidá do 50 ml dimethyldisulfidu a při 50 až 52 °C se přikape roztok 10 g (81 mol) 2,3-dimethylanilinu • 9 · • to ··· to · v 50 ml dimethyldisulfidu. Následně se 1,5 hodin míchá při 75 °C až 80 °C. Podle GC analýzy se anilin zreagoval ke 100 % na požadovaný 2,3-dimethylthioanisol.

Příklad 24

Výroba 2-methyl-6-nitrothioanisolu

226 g (1,97 mol) tert. dusitanu butylnatého a 100 g práškové mědi se přidá do 300 ml dimethyldisulfidu a při 50 až 55 °C se přikape roztok 200 g (1,32 mol) 2-methyl-6-nitroanilinu v 700 ml dimethyldisulfidu. Následně se 8 hodin při 75 °C míchalo. Ke zpracování se odsávalo od tuhé látky, ředilo methylenchloridem a extrahovalo zředěnou kyselinou solnou. Organická fáze se prala nasyceným vodnatým roztokem NaHC03, sušila síranem sodným, filtrovala se a odstřeďovala se. Přebytečný dimethylsulfid se odstranil ve vakuu pomocí olejového čerpadla. Získalo se 271 g (99 % ) tmavě červeného oleje, čistota podle HPLC 87 %.

Příklad 25

Výroba 2-methyl-3,4-dimethylthio-brombenzolu

14,8 g (129 mmol) tert. dusitanu butylnatého a 20 g práškové mědi se přidá do 50 ml dimethyldisulfidu a při 50 až 55 °C se přikape roztok 20 g (86 mol) 4-brom-3-methyl-2-methy1thioani 1 in 100 ml dimethyldisulfidu. Následně se 4 hodiny při 50 ⁰ C míchalo. Ke zpracování se odsávalo od tuhé látky, ředilo methylenchloridem a extrahovalo zředěnou kyselinou solnou. Organická fáze se prala nasyceným vodnatým roztokem NaHCO3, sušila síranem sodným, filtrovala se a odstřeďovala se. Přebytečný dimethylsulfid se odstranil ve vakuu pomocí olejového čerpadla. Obdrželo se 19,7 g tmavého oleje. Produkt se může čistit zamícháním do tert. butyletheru

0 0 0 · *

0·· ·

0 0·

- 53 methylu .

Výtěžek 9,32 g (41 %) Fp.: 70-73 °C.

Příklad 26

Výroba 2,3-dimethyl-4-methylthio-brombenzolu

603 g (5,85 mol) tert. dusitanu butylnatého a 375 g práškové mědi (5,9 mol) se přidá do 3000 ml dimethyldisulfidu a při 50 až 58 °C se přikape 761 g (3,75 mol) 4-brom-2,3-dimethylanilinu. Následně se 9 hodin při 75 až 80 °C míchalo. Ke zpracování se ochlazovalo, filtrovalo od zbytku a filtrát se pral nasyceným vodnatým roztokem NaHC03. K čištění produktu se destilačně oddělila organická fáze. Nejprve se při normálním tlaku oddělil přebytečný dimethyldi sulfid. Zpět se získalo 1870 g dimethyldislufid (čistota >97 % podle GC). Následně se frakčně destilovalo (0,1 mbar).

Výtěžek: 523 g (60 %), čistota podle GC 99 %.

Příklad 27 (Posloupnost reakce podle schématu 4)

a) Výroba 2 , 3-dimethylthioanisolu

355 g (3,44 mol) tert. dusitanu butylnatého a 250 g práškové mědi (3,9 mol) se přidá k 1250 ml dimehyldisulfidu a při 50 až 52 °C se přikape roztok 250 g (2,07 mol)

2,3-dimethylanilinu v 1000 ml dimethyldisulfidu. Následně se

1,5 hodin míchá při 75 °C až 80 °C. Ke zpracování se ochlazovalo, odsávalo se přes křemelinu a filtrát se pral nasyceným vodnatým roztokem NaHC03. Při čištění produktu se destilačně oddělí organická fáze. Nejprve se při normálním

Λ · • ·

- 54 tlaku oddělí přebývající dimethyldisulfid. Zpět se získalo 1446 g dimethyldisulfidu (čistota >97 % podle GC). Následně se frakčně destilovalo.

Výtěžek: 261,3 g (83 %), čistota (podle GC) 97,5 X.

b) Výroba 2,3-dimethyl-4-methylthio-brombenzolu

510 g (3,33 mol) 2,3-dimethyl-thioanisolu se přidá do 31 ledové kyseliny octové a během tří hodin se přikape roztok 592 g (7,4 mol) bromu v 1 1 ledové kyseliny octové při teplotě okolí. Reakce je slabě exothermní. Vsázka se ještě

3,5 hodin míchá při teplotě okolí. Následně se odsaje vysrážená usazenina, filtrát se zředí 270 g octanu sodného a koncentruje se. Zbytek se absorbuje ve 21 dichlormethanu, dvakrát se pere 2 1 roztoku hydrouhličitanu sodného a dvakrát roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší síranem sodným a koncentruje se.

Výtěžek: 615 g (79 X), čistota (podle GC) 99,2 X.

c) Výroba 2,3-dimethyl-4-methylsulfonyl-brombenzolu

K roztoku 182 g (0,78 mol) 2,3-dimethyl-4-methylthio-brombenzolu a 5,24 g hydrátu wolframatu sodného vil ledové kyseliny octové se při maximálně 100 °C (mírný reflux) během 45 minut přikape 266 g (2,35 mol) 30 Xního peroxidu vodíku. Vsázka se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Ke zpracování se nalije na 7,8 1 ledové vody a 30 minut se míchá. Následně se odsaje bílý zbytek a třikrát se pere vodou. Krystaly se suší přes noc při 70 ⁰ C.

Výtěžek: 195 g (94 X, čistota (podle GC) 100 X.

d) Výroba 3-brom-2-methyl-6-merhylsulfonyl-benzaldoximu ·· « · · • · · • ··· • · · • » · • · · · • · · · · · • · · ·· ·

272,6 g methylatu sodného (3,8 mol) se rozpustí v 0,4 1 DMF a při -20 °C až -15 °C se přidá roztok 400 g 2,3-dimethyl-4-methylsulfonyl-brombenzolu (1,52 mol) a 214,6 g (1,977 mol) dusitanu n-butylnatého v 0,8 1 DMF. Následně se ještě jednou přidá 100 g methylatu sodného. Vsázka se celkem 5,5 hodin míchá při -20 °C až -15 °C.

Vsázka se nalije na 4 1 ledové vody a na 0,4 1 ledové kyseliny octové a extrahuje se celkem 4 1 MtBE. MtBE fáze se pere 1 1 roztoku hydrouhličitanu sodného a dvakrát vodou. Vodní fáze se čistí. MtBE fáze se odstřeďuje a suší. Roztok se koncentruje a zbytek se suší na olejovém čerpadle.

Výtěžek: 331 g (75 %) žlutohnědých krystalů, čistota (podle HPLC) 96,6 %.

e) Výroba 3-(3-brom-2-methyl-6-methylsulfony1feny1)-4,5-dihydrooisoxazolu

K roztoku 50 g (171 mmol) 3-brom-2-methyl-6-methylsulfonyl-benzaldoximu ve 200 ml dimethylformamidu se při 60 °C přidá malé množství N-chlorsukcinomidu. Potom co začne reakce se při 40 až 50 °C přidá celkem 23,3 g (171 mmol) N-chlorsukcinimidu. Vsázka se ještě 30 minut míchá až je podle HPLC reakce ukončena. Následně se vsázka nalije na ledovou vodu, odsaje se pevná látka, třikrát se pere vodou a dvakrát n-pentanem. V následující reakci se použije vlhký bez dalšího čištění chlorid kyseliny hydroxamové. Pevná látka se rozpustí ve 250 ml dichlormethanu a roztokem se vede ethylen. Potom se za dalšího vedení ethylenu přikape 20,3 g (200 mmol) triethylaminu. Vsázka se míchá cca 72 hodin při teplotě okolí a přitom se ještě několikrát proplyňuje ethylenem.

Ke zpracování se vsázka třikrát pere vodou a stahuje se φφ ·· φ φ φ · φ φ φ · φ φ φ»· · φ φ ♦ φφ φφ φ φ φ φ φ ♦ φ φ φ · φ ΦΦΦΦΦ φ φ ·

- 56 rozpouštědlo. Obdrží se 49 g hnědavých krystalů, které podle HPLC obsahují 90,6 % produktu. Překrystalizací z 200 ml i-propanolu se může produkt čistit.

Výtěžek: 31 g (57 %) bílých krystalů, Fp.: 133 až 136 °C, čistota (podle HPLC) 99,5 %.

Claims (21)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   Τν,Λοφο- li : Γ··:·:

   ·. · ..· ϊ ·· ·

   1. Způsob výroby isoxazolů vzorce I přičemž substituenty mají následující význam:

   R¹ vodík, Ci-Ce-alkyl,

   R² Cí -Ce-alkyl,

   R³, R⁴, R⁵ vodík, Ci-Ce-alkyl nebo R⁴ a R⁵ společně tvoří vazbu,

   R® heterocyklický kruh, η 0, 1 nebo 2, zahrnující výrobu mezisloučeniny vzorce VI

   VI přičemž R¹ , R³ , R⁴ a R⁵ mají shora uvedené významy, a následující halogenizaci, thioalkylaci, oxidaci a acylaci na sloučeniny vzorce I.
2. 2. Způsob podle nároku 1, zahrnující alespoň jeden z následujících postupových kroků:

   a) reakce nitro-o-methy1-fenylově sloučeniny vzorce II

   CH,

   NO,

   II

   00 ·· · » · · 0 · ·

   I * · · · 0 ·

   0·· ·· ·······

   0 · 0 · · «0 ·· · ¹ ve kterém má radikál R¹ vpředu uvedený význam, s organickým dusitanem R-ONO za působení zásady na oxim vzorce III

   NO,

   III ve kterém má radikál R¹ vpředu uvedený význam, b) cyklace oximu vzorce III alkenem vzorce IV r>3 r>5

   R⁴

   IV ve kterém mají R³ až R⁵ významy uvedené v nároku 1, za přítomnosti zásady na 4,5-dihydroisoxazol vzorce V ve kterém mají R¹ , R³ až R⁵ významy uvedené v nároku 1,

   c) redukce nitroskupiny za přítomnosti katalyzátoru na anilin vzorce VI

   VI ve kterém R¹, R³ až R⁵ mají významy uvedené v nároku 1,

   - 59 • · ♦ · · • ftft • · ·♦ · ·· • · • · · • ···· • ft • · • · • · • · · ft · • ·

   d) reakce anilinu vzorce VI s dialkyldisulfidem vzorce VII

   R²—S—S-R²

   VII za přítomnosti organického dusitanu a katalyzátoru na thioether vzorce VIII př i pádně

   VIII ve kterém mají R¹ až R⁵ významy uvedené v nároku 1,

   e) hromování tioetheru vzorce VIII bromovacím prostředkem na bromthioether vzorce IX

   IX ve kterém mají R¹ až R⁵ významy uvedené v nároku 1,

   f) oxidace bromthioertheru vzorce IX oxidačním prostředkem na isoxazoly vzorce X přičemž n značí čísla 1 nebo 2,

   X • · · • ♦ ·

   4 4

   444 » 4

   4 4

   4 4444 4 4

   4 4 4

   g) karboxylace isoxazolinu vzorce X za přítomnosti sloučeniny R®-OH (XI) a oxidu uhličitého a katalyzátoru za obdržení sloučeniny vzorce I.
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se karboxy1 izace v postupovém stupni g) provádí za přítomnosti oxidu uhelnatého, palladiového katalyzátoru, případně alespoň molového ekvivalentu draselné soli a případně alespoň jednoho molového ekvivalentu terciárního aminu vzorce XIII,

   N (R^a ) 3

   XIII ve kterém může jeden z radikálů R^a značit fenyl nebo naftyl a zbývající radikály R^a značí Ci-Ce-alkyl, při teplotách 100 až 140 °C a tlaku 1 až 40 kg/cm².
4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že reakce probíhá při tlaku 5 až 8 kg/cm².
5. 5. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že reakce probíhá při teplutě 110 až 130 ⁰ C.
6. 6. Způsob podle jednoho z nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor používá palladnatá sůl.
7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor používá chlorid bis-(trifeny1fosfan)palladnatý.
8. 8. Způsob podle jednoho z nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor používá tetrakistrifenylfosfanpallad i u m .
9. 9. Způsob podle jednoho z nároků 3 až 8, vyznačující se tím, že se jako draselná sůl používá uhličitan draselný a dále • · ·· 44 • · · *

   4 4 4 4 • 4 444 · • 4 ·

   44 44

   44 4

   4 4 4

   4 4 4 4

   4 4 4444 • 44

   44 ·

   - 61 amin vzorce XIII (N(R^a)3).
10. 10. Způsob podle jednoho z nároků 2 až 9, vyznačující se tím, že se sloučenina XI a sloučenina X používají v molovém poměru 1 až 2.
11. 11. Způsob podle jednoho z nároků 2 až 10, vyznačující se tím, že se v postupovém stupni g) používá jako heterocyklická sloučenina XI derivát pyrazolu vzorce XI.a

    R⁷

    XI. a přičemž R⁷ značí C1-C4-alkyl a M značí vodík nebo atom alkalického kovu.
12. 12. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 11, vyznačující že substituenty mají následující význam:

    se tím,

    R¹ C1 -Ce -alkyl ,

    R² C1 -Ce-alkyl ,

    R³ , R⁴ , R⁵ vodík nebo Ci-Ce-alkyl

    R^e pyrazol-4-yl, který je případně substituován alkylovými skupinami a/nebo hydroxyskupinou.
13. 13. Sloučeniny vzorce III ,NO,

    III přičemž R¹ značí Ci-Ce-alkyl.

    ·· · • · : :: : : :: . · ·

    44 44
14. 14 .

    Sloučeniny vzorce XII

    XII přičemž radikály mají následující význam:

    A nitroskupina, aminoskupina nebo skupina -S-R²,

    R¹ vodík, Ci-C6-alkyl,

    R² Ci-Ce-alkyl,

    R³ , R⁴ , R⁵ vodík, Ci-C6-alkyl nebo R⁴ a R⁵ spolu tvoří vazbu.
15. 15.

    Sloučeniny vzorce

    R¹

    R² přičemž radikály mají následující význam vodík, Ci-Ce-alkyl,

    Ci -Ce -alkyl,

    R³ , R⁴ , R⁵ vodík, Ci-C6-alkyl nebo R⁴ a R⁵ společně tvoří vazbu, η 0, 1 nebo 2.
16. 16 .

    Způsob výroby sloučenin podle nároku 15 zahrnující alespoň jeden postupových kroků a) až f), uvedených v nároku 2.
17. 17 .

    Použití sloučenin podle jednoho z nároků 13, 14 nebo 15 k výrobě sloučenin vzorce I.

    - 63 • · ·« • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· ·* ·

    Způsob výroby sloučenin vzorce XV

    XV ve kterém mají radikály následující význam X -NO2 , S(O)nRy,

    Rx , Ry libovolný inertní radikál, m 0, 1, 2, 3 nebo 4, n 2 , zahrnující reakci sloučenin vzorce XVI

    XVI ve kterém mají substituenty shora uvedený význam, s organickým dusitanem obecného vzorce R-O-NO, přičemž R představuje alifatický nebo aromatický radikál, za působení zásady a případně připojenou přeměnu oximové skupiny -CH=NOH ve vzorci XV na příslušné aldehydy -CHO, nitrily (-CN) nebo nitriloxidy (-CNO).
18. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že reakce probíhá při teplotě pod -20 °C za přítomnosti DMF jako rozpouštědla.
19. 20. Způsob výroby thioetherů vzorce XIX ve kterém mají substituenty následující význam: Rx inertní radikál, • 0 0

    0 0·

    0 0 0 · • 0 0 000·

    0 0 0 m číslo O až 5,

    R² Cí-Ce-alkyl , zahrnující reakci anilinu obecného vzorce XX

    000 •

    XX s dialkyldisulfidem obecného vzorce VII

    R²-S-S-R²
20. 21 .

    VII za přítomnosti katalyzátoru.

    Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor používá prášková měď nebo elementární měď.
21. 22 .

    Sloučeniny vzorce XV ve kterém mají radikály následující význam:

    X S(0)nRy,

    R¹ vodík, Ci-Ce-alkyl, halogen, Cí-Ce-alkoxy, Ci-Ce-alkylth io ,

    Rx inertní radikál,

    Ry libovolný zbytek stojící ke skupině X v para-poloze fenylového kruhu, zvolený ze skupiny vodík, chlor nebo brom , m 1 , η 0', 1 nebo 2 .

    Z působ způsobů výroby sloučenin IX nebo podle nároku 18 nebo 20.

    X za použití jednoho ze