PL209931B1 - Sposób wytwarzania izoksazolu, związki pośrednie i sposób wytwarzania związków pośrednich - Google Patents

Sposób wytwarzania izoksazolu, związki pośrednie i sposób wytwarzania związków pośrednich

Info

Publication number
PL209931B1
PL209931B1 PL344332A PL34433299A PL209931B1 PL 209931 B1 PL209931 B1 PL 209931B1 PL 344332 A PL344332 A PL 344332A PL 34433299 A PL34433299 A PL 34433299A PL 209931 B1 PL209931 B1 PL 209931B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alkyl
reaction
copper
equivalents
Prior art date
Application number
PL344332A
Other languages
English (en)
Other versions
PL344332A1 (en
Inventor
Joachim Rheinheimer
Deyn Wolfgang Von
Joachim Gebhardt
Michael Rack
Rene Lochtman
Norbert Götz
Michael Keil
Matthias Witschel
Helmut Hagen
Ulf Misslitz
Ernst Baumann
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19820722A external-priority patent/DE19820722C1/de
Priority claimed from DE19852095A external-priority patent/DE19852095A1/de
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of PL344332A1 publication Critical patent/PL344332A1/xx
Publication of PL209931B1 publication Critical patent/PL209931B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C07C249/06—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by nitrosation of hydrocarbons or substituted hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/10—Preparation of nitro compounds by substitution of functional groups by nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wniosek dotyczy sposobu wytwarzania izoksazolu, związków pośrednich i sposobu wytwarzania związków pośrednich, a zwłaszcza izoksazoli jako związków pośrednich i sposobów wytwarzania tych izoksazoli.
Izoksazolin-3-yloacylobenzeny są użytecznymi związkami, które mogą być stosowane w ochronie roślin. Przykładowo publikacja WO 98/31681 opisuje 2-alkilo-3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)acylobenzeny jako chwastobójcze związki czynne.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie alternatywnego sposobu wytwarzania pochodnych związków benzoilowych, podstawionych w pozycji 3 grupą heterocykliczną. Opisany w publikacji WO 98/31681 sposób wytwarzania 2-alkilo-3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)acylobenzenów lub ich prekursorów (pochodnych 2-alkilo-3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)bromobenzenu) nie jest szczególnie odpowiednim sposobem przemysłowego wytwarzania tych związków, ponieważ synteza ta obejmuje wiele etapów, a wydajność produktu końcowego, odnoszona do związków wyjściowych użytych w pierwszym etapie tej syntezy, jest wzglę dnie niska.
Wytwarzanie związków lub związków pośrednich o budowie zbliżonej do budowy związków o wzorze I jest znane w literaturze.
Publikacja WO 96/26206 ujawnia sposób wytwarzania 4-[3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)benzoilo]-5-hydroksypirazoli, w którym, w ostatnim etapie, 5-hydroksypirazol poddaje się reakcji z pochodną kwasu 3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)benzoesowego. Tę pochodną kwasu 3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)benzoesowego wymaganą dla tego procesu można otrzymać jednie z trudnością, w wieloetapowej syntezie. Zatem sposób ten jest dość kosztowny i ekonomicznie niekorzystny.
W niemieckim opisie patentowym 19709118 opisano sposób wytwarzania kwasów 3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)benzoesowych, wychodząc z 3-bromo-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)benzenu, odczynników Grignarda i ditlenku węgla.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że liczbę etapów w procesie wytwarzania 3-heterocyklilo-podstawionych pochodnych benzoilu można zmniejszyć w porównaniu do sposobu opisanego w publikacji WO 98/31681, jeżeli syntezę przeprowadzi się z użyciem odpowiednio wybranych związków pośrednich. Ponadto zaletą sposobu według niniejszego wynalazku jest to, że ogólna wydajność produktów końcowych o wzorze I, jak również związków pośrednich o wzorze X, odnoszona do użytych związków wyjściowych, jest wyższa niż wydajność w sposobach opisanych w publikacji WO 98/31681. Ponadto odpowiednie związki pośrednie w poszczególnych etapach można otrzymywać z dobrą wydajnością. Prócz tego niektóre z poszczególnych etapów są korzystne dla przemysłowego wytwarzania tych związków pośrednich, gdyż pozwalają one na opłacalne i ekonomiczne wytwarzanie tych związków pośrednich. Co więcej, korzystne jest to, że używane związki wyjściowe są prostymi związkami chemicznymi, które łatwo jest wytworzyć i które można otrzymać od kilku niezależnych dostawców surowców chemicznych, nawet we względnie dużych ilościach. Ogólnie sposób według niniejszego wynalazku dostarcza bardziej opłacalnego, bardziej ekonomicznego i bezpieczniejszego sposobu przemysłowego wytwarzania chwastobójczych związków czynnych o wzorze I.
Przedmiotem wynalazku jest zatem sposób wytwarzania izoksazolu o wzorze I
w którym:
R1 oznacza C1-C4-alkil,
R2 oznacza C1-C4-alkil,
4 5
R3, R4 i R5 oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkil,
R6 oznacza pirazol-4-il, ewentualnie podstawiony grupami alkilowymi i/lub grupą hydroksylową, n oznacza 1 lub 2;
PL 209 931 B1 charakteryzujący się tym, że wytwarza się związek pośredni o wzorze VI
przez:
a) reakcję związku nitro-o-metylofenylowego o wzorze II:
z 1-2 równoważnikami organicznego azotynu R-ONO, gdzie R oznacza alkil, w obecności 1-4 równoważników zasady, z wytworzeniem oksymu o wzorze III:
b) reakcję oksymu o wzorze III z użyciem alkenu o wzorze IV:
w obecnoś ci 1-3 równoważ ników zasady, z wytworzeniem 4,5-dihydroizoksazolu o wzorze V:
c) redukcję grupy nitrowej 4,5-dihydroizoksazolu o wzorze V w obecności katalizatora platynowego lub palladowego osadzonego na węglu aktywnym, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze VI;
PL 209 931 B1 po czym przeprowadza się związek pośredni o wzorze VI w bromotioeter o wzorze IX:
albo przez
d.1) najpierw reakcję związku pośredniego o wzorze VI z disulfidem dialkilu o wzorze VII:
R2 - S - S - R2 VII w obecnoś ci 1-3 równoważ ników azotynu organicznego R-ONO, gdzie R oznacza alkil i, ewentualnie, katalizatora wybranego spośród miedzi elementarnej, soli miedzi (I), soli miedzi (II) lub elementarnego jodu, z wytworzeniem tioeteru o wzorze VIII:
e.1) następnie bromowanie tioeteru o wzorze VIII z użyciem środka bromującego, z wytworzeniem bromotioeteru o wzorze IX;
lub przez
d.2) najpierw bromowanie związku pośredniego o wzorze VI z użyciem środka bromującego, z wytworzeniem związku o wzorze XIV
PL 209 931 B1 i
e.2) następnie reakcję związku o wzorze XIV z disulfidem dialkilu o wzorze VII w obecności 1-3 równoważników azotynu organicznego R-ONO, gdzie R oznacza alkil i, ewentualnie, katalizatora wybranego z spośród miedzi elementarnej, soli miedzi (I), soli miedzi (II) lub elementarnego jodu, z wytworzeniem bromotioeteru o wzorze IX;
oraz przeprowadzeniu bromotioeteru o wzorze IX w izoksazol o wzorze I przez
f) ewentualne utlenianie bromotioeteru o wzorze IX z użyciem środka utleniającego, z wytworzeniem izoksazolu o wzorze X:
w którym n oznacza 1 lub 2, oraz albo
g.1) karboksylację bromotioeteru o wzorze IX w obecności związku o wzorze R6-OH (XI), tlenku węgla, katalizatora palladowego, w razie potrzeby co najmniej jednego równoważnika molowego soli potasu i w razie potrzeby co najmniej jednego równoważnika molowego trzeciorzędowej aminy o wzorze XIII:
N(Ra)3 XIII w którym jeden z rodników Ra może oznaczać fenyl lub naftyl, a pozostałe rodniki Ra oznaczają C1-C6-alkil w temperaturze 100-140°C i pod ciśnieniem 1-40 kg/cm2, z wytworzeniem izoksazolu o wzorze I, w którym n oznacza 0, lub
g.2) karboksylację izoksazolu o wzorze X w obecności związku o wzorze R6-OH (XI), tlenku węgla oraz katalizatora palladowego, w razie potrzeby co najmniej jednego równoważnika molowego soli potasu i w razie potrzeby co najmniej jednego równoważnika molowego trzeciorzędowej aminy o wzorze XIII:
N(Ra)3 XIII w którym jeden z rodników Ra może oznaczać fenyl lub naftyl, a pozostałe rodniki Ra oznaczają C1-C6-alkil, reagują ze sobą w temperaturze 100-140°C i pod ciśnieniem 1-40 kg/cm2, z wytworzeniem izoksazolu o wzorze I, w którym n oznacza 1 lub 2.
2
Korzystnie reakcję prowadzi się pod ciśnieniem 5-8 kg/cm2.
Również korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze 110-130°C.
W korzystnym sposobie jako katalizator stosuje się sól palladu(II). Jeszcze korzystniej w sposobie jako katalizator stosuje się chlorek bis(trifenylofosfino)palladu(II).
Także korzystnie jako katalizator stosuje się tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0).
Korzystnie w sposobie sól potasu stanowi węglan potasu, a dodatkowo stosuje się aminę o wzorze XIII (N(Ra)3).
Również korzystnie stosunek molowy związku o wzorze XI do związku o wzorze X wynosi 1 - 2.
W korzystnym sposobie jako zwią zek heterocykliczny o wzorze XI w etapie g) stosuje się pochodną pirazolu o wzorze XI.a
w którym R7 oznacza C1-C4-alkil, a M oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego. Wynalazek dotyczy także izoksazolu o wzorze XII:
PL 209 931 B1
w którym rodniki mają znaczenie zdefiniowane poniżej: A oznacza grupę nitrową, aminową;
R1 oznacza C1-C4-alkil;
R3, R4 i R5 oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkil.
Wynalazek dotyczy również izoksazolu o wzorze X:
w którym rodniki mają znaczenie zdefiniowane poniżej:
R1 oznacza C1-C4-alkil;
R2 oznacza C1-C4-alkil;
R3, R4 i R5 oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkil; n oznacza liczbę 0, 1 lub 2.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związków określonych powyżej charakteryzujący się tym, że wytwarza się je przez
a) reakcję związku nitro-o-metylofenylowego o wzorze II:
z 1-2 równoważnikami organicznego azotynu R-ONO, gdzie R oznacza alkil, w obecności 1-4 równoważników zasady, z wytworzeniem oksymu o wzorze III:
b) reakcję oksymu o wzorze III z użyciem alkenu o wzorze IV:
w obecnoś ci 1-3 równoważ ników zasady, z wytworzeniem 4,5-dihydroizoksazolu o wzorze V:
PL 209 931 B1
c) redukcję grupy nitrowej 4,5-dihydroizoksazolu o wzorze V w obecności katalizatora platynowego lub palladowego osadzonego na węglu aktywnym, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze VI;
po czym przeprowadza się związek pośredni o wzorze VI w bromotioeter o wzorze IX:
albo przez
d.1) najpierw reakcję związku pośredniego o wzorze VI z disulfidem dialkilu o wzorze VII:
R2 - S - S - R2 VII w obecności 1-3 równoważników azotynu organicznego R-ONO, gdzie R oznacza alkil i, ewentualnie, katalizatora wybranego spośród miedzi elementarnej, soli miedzi (I), soli miedzi (II) lub elementarnego jodu, z wytworzeniem tioeteru o wzorze VIII:
i
e.1) następnie bromowanie tioeteru o wzorze VIII z użyciem środka bromującego, z wytworzeniem bromotioeteru o wzorze IX;
PL 209 931 B1
lub przez
d.2) najpierw bromowanie związku pośredniego o wzorze VI z użyciem środka bromującego, z wytworzeniem związku o wzorze XIV
i
e.2) następnie reakcję związku o wzorze XIV z disulfidem dialkilu o wzorze VII w obecności 1-3 równoważników azotynu organicznego R-ONO, gdzie R oznacza alkil i, ewentualnie, katalizatora wybranego spośród miedzi elementarnej, soli miedzi (I), soli miedzi (II) lub elementarnego jodu, z wytworzeniem bromotioeteru o wzorze IX;
f) utlenianie bromotioeteru o wzorze IX z użyciem środka utleniającego, z wytworzeniem izoksazolu o wzorze X:
Związki o wzorze X (3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)bromobenzeny) są użytecznymi związkami pośrednimi do wytwarzania związków czynnych o wzorze I. W szczególności, sposób według wynalazku dostarcza związki I z dobrą wydajnością w ostatnim etapie. Jak podano w publikacjach WO 96/26206 i WO 97/35850, związki o wzorze I są odpowiednie, przykładowo, jako środki ochrony roślin, zwłaszcza jako herbicydy.
Zgodnie z wynalazkiem, związki o wzorze I i potrzebne związki pośrednie, a zwłaszcza związki o wzorach VI lub X, można korzystnie wytwarzać , łącząc jeden lub większą liczbę etapów a) - g) opisanych powyżej.
Zasadniczo, sposób wytwarzania związków X według niniejszego wynalazku obejmuje jeden lub większą liczbę etapów a) - f) lub, w przypadku związków o wzorze I, jeden lub większą liczbę etapów a) - g). Preferowane są te sekwencje reakcji, które obejmuje jeden z etapów a) lub d) bądź oba etapy a) i d).
PL 209 931 B1
We wszystkich przypadkach, C1-C4-alkil oznaczają liniowe lub rozgałęzione grupy alkilowe, mające 1-4 atomy węgla, takie jak, przykładowo, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl.
R1 korzystnie oznacza grupę alkilową, zwłaszcza metylową, etylową, izopropylową, n-propylową lub n-butylową.
R3, R4 i R5 korzystnie oznaczają atom wodoru. R4 i R5 mogą również łącznie oznaczać wiązanie, prowadząc do odpowiednich pochodnych izoksazoli. W tym przypadku R3 korzystnie oznacza atom wodoru.
Sposób według wynalazku jest szczególnie odpowiedni do wytwarzania następujących związków o wzorze I:
1-metylo-4-(3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-2-metylo-4-metylosulfonylobenzoilo)-5-hydroksypirazolu,
1-etylo-4-(3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-2-metylo-4-metylosulfonylobenzoilo)-5-hydroksypirazolu,
1-metylo-4-(3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-2-etylo-4-metylosulfonylobenzoilo)-5-hydroksypirazolu,
1-metylo-4-(3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-2-propylo-4-metylosulfonylobenzoilo)-5-hydroksypirazolu,
1-metylo-4-(3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-2-butylo-4-metylosulfonylobenzoilo)-5-hydroksypirazolu.
Korzystnymi związkami pośrednimi o wzorze VI są następujące związki:
2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)anilina,
2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloanilina,
2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-etyloanilina,
2-(izoksazol-3-ilo)anilina.
2-(izoksazol-3-ilo)-3-metyloanilina,
2-(izoksazol-3-ilo)-3-etyloanilina.
Korzystnymi związkami pośrednimi o wzorze X są następujące związki:
3-(3-bromo-2-metylo-6-metylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazol,
3-(3-chloro-2-metylo-6-metylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazol,
3-(3-bromo-6-metylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazol,
3-(3-bromo-2-etylo-6-metylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazol,
3-(3-bromo-2-izopropylo-6-metylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazol,
3-(3-bromo-2-metylo-6-etylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazol,
3-(3-bromo-2-metylo-6-propylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazol,
3-(3-bromo-2-metylo-6-butylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazol,
3-(3-bromo-2-metylo-6-pentylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazol,
3-(3-bromo-2-metylo-6-heksylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazol.
Sekwencja reakcji, pozwalająca wytworzyć związki o wzorze X przedstawiona jest w poniższym schemacie:
Schemat 1
PL 209 931 B1
Poszczególne etapy przedstawiono bardziej szczegółowo poniżej.
1. Etap a)
Reakcję prowadzi się przykładowo w następujących warunkach: użytymi rozpuszczalnikami są dipolarne rozpuszczalniki aprotonowe, np. N,N-dialkiloformamid, N,N-dialkiloacetamid, N-metylopirolidon (NMP), korzystnie: dimetyloformamid (DMF) lub NMP. Temperatura reakcji wynosi od -60°C to temperatury pokojowej, a korzystnie od -50 do -20°C. W celu uzyskania układu rozpuszczalnikowego o dostatecznie niskiej temperaturze topnienia można również użyć mieszanin rozpuszczalników, np. z THF. Używanymi azotynami organicznymi R-ONO są azotyny alkilowe (R = alkil), korzystnie azotyn n-butylu lub azotyn izoamylu. Odpowiednimi zasadami są: MOalkil, MOH, RMgX (M = metal alkaliczny); korzystnie metanolan potasu (KOMe), metanolan sodu (NaOMe), lub t-butanolan potasu (KOtBu). Gdy stosuje się zasady sodowe można dodać 1-10 mol% alkoholu amylowego. Przykładowe stosunki reagentów są następujące: 1-4 równoważniki zasady, 1-2 równoważniki R-ONO; korzystnie: 1,5-2,5 równoważników zasady i 1-1,3 równoważnika R-ONO.
Przykładowa kolejność dodawania reagentów jest następująca: a) początkowo miesza się nitroo-ksylen i azotyn, po czym odmierza się zasadę, b) W celu uniknięcia dodawania stałej zasady, można najpierw rozpuścić zasadę w DMF, a nitro-o-ksylen/azotyn butylu można dodać jednocześnie. Szybkość dodawania zasady jest względnie mała, dzięki czemu wymagane jest jedynie minimalne chłodzenie. Obróbkę mieszaniny reakcyjnej wykonuje się jednym z poniższych sposobów: a) strącenie produktu przez dodanie mieszaniny reakcyjnej do wody przy ciągłym mieszaniu, b) strącenie produktu przez dodanie dostatecznej ilości wody do mieszaniny reakcyjnej. Produkt oczyszcza się przez rozcieranie z toluenem w temperaturze 0-110°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
2. Etap b)
Reakcję prowadzi się przykładowo z wytworzeniem następujących związków pośrednich: przeprowadzenie oksymu III w zaktywowaną pochodną kwasu hydroksamowego, np. w chlorek kwasu hydroksamowego, przez chlorowanie z użyciem środka chlorującego, przeprowadzenie tej zaktywowanej pochodnej kwasu hydroksamowego w tlenek nitrylu, np. przeprowadzenie chlorku kwasu hydroksamowego w obecności zasady w tlenek nitrylu, a następnie cykloaddycja alkenu o wzorze IV do tego tlenku nitrylu.
Reakcja ta jest nowym sposobem wytwarzania pochodnych izoksazolu o wzorze V. Nieoczekiwanie sposobem tym otrzymuje się izoksazoliny z bardzo dobrą wydajnością. Ponadto tworzy się jedynie niewielka ilość produktów ubocznych, a co więcej, można je względnie łatwo usunąć. Zatem w skali przemysłowej łatwo jest wyodrębnić i oczyścić końcowe produkty, dzięki czemu izoksazoliny te można wytworzyć jak związki o dużej czystości przy niskich kosztach. Stosowanie dotychczas znanych sposobów do wytwarzania izoksazolin nie było korzystne, gdyż izoksazoliny te można było otrzymać z niezadowalającą wydajnością, wychodząc z benzaldoksymów. Oprócz tego, w dotychczas znanych sposobach często używano roztworów zawierających sole kwasów podchlorowcawych
PL 209 931 B1 z metalami alkalicznymi, co prowadzi do powstawania sł abo rozpuszczalnych i niekorzystnych dla środowiska produktów ubocznych. Sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, że roztwory soli kwasów podchlorowcawych z metalami alkalicznymi można dawkować, dzięki czemu proces zasadniczo jest wolny od soli kwasów podchlorowcawych z metalami alkalicznymi.
Izoksazoliny wytwarza się np. w następujący sposób: początkowo wytwarza się chlorek kwasu hydroksamowego który, w drugim etapie cyklizuje się z użyciem alkenu, z odmierzaniem dodawanej ilości zasady i, w razie potrzeby, pod ciśnieniem wyższym od atmosferycznego. Korzystnie te pojedyncze etapy można również połączyć w reakcję prowadzoną w jednym naczyniu. W tym celu reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku odpowiednim dla obu etapów cząstkowych, np. w estrze kwasu karboksylowego, takim jak octan etylu, w chlorobenzenie lub w acetonitrylu.
Wytwarzanie chlorków kwasów hydroksamowych przy użyciu N-chlorosukcynimidu w DMF jest znane z literatury (Liu i współprac, J. Org. Chem. 1980; 45: 3916-3918). Jednakże wspomniano również, że o-nitrobenzaldoksymy można przeprowadzić w chlorki kwasów hydroksamowych drogą chlorowania tylko z małymi wydajnościami (Chiang, J. Org. Chem. 1971, 36: 2146-2155). Oczekiwaną reakcją uboczną jest powstawanie chlorku benzylidenu. Nieoczekiwanie w powyżej opisanym procesie odkryliśmy warunki, pozwalające na wytwarzanie żądanych chlorków kwasów hydroksamowych z doskonałymi wydajnościami. Szczególnie korzystne jest to, że używa się chloru, który jest tani.
Reakcję prowadzi się, np. w następujących warunkach: rozpuszczalnik: chlorowcoalkany, takie jak 1,2-dichloroetan lub chlorek metylenu; związki aromatyczne, takie jak benzen, toluen, chlorobenzen, nitrobenzen lub ksylen; polarne rozpuszczalniki aprotonowe, np. N,N-dialkiloformamidy, N,N-dialkiloacetamidy, N-metylopirolidon, dimetylopropylenomocznik; tetrametylomocznik, acetonitryl, propionitryl; alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol lub izopropanol; kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy lub propionowy; estry kwasów karboksylowych, takie jak octan etylu. Preferowane są następujące rozpuszczalniki: kwas octowy, metanol, etanol, 1,2-dichloroetan, chlorek metylenu, chlorobenzen lub octan etylu. Reakcję prowadzi się w temperaturze od -40°C do 100°C, korzystnie od -10 do 40°C lub od 0 do 30°C. Odpowiednimi środkami chlorującymi są: N-chlorosukcynimid, elementarny chlor, a zwłaszcza chlor. Przykładowe stosunki reagentów wynoszą 1-3 równoważników środka chlorującego, korzystnie 1-1,5 równoważnika. W przypadku chloru odmierzanie podczas dodawania osiąga się wprowadzając gazowy chlor, a N-chlorosukcynimid (NCS) odmierza się jako substancję stałą lub, w razie potrzeby, w odpowiednim rozpuszczalniku.
Obróbkę prowadzi się, np. według następującego schematu: a) bez oczyszczania. Roztwór zostaje bezpośrednio użyty w następnym etapie; b) wymiana rozpuszczalnika przez usunięcie rozpuszczalnika drogą destylacji; c) dodanie wody i ekstrakcja chlorku kwasu hydroksamowego z użyciem odpowiedniego rozpuszczalnika.
Chlorki kwasów hydroksamowych przeprowadza się w tlenki nitryli przez dodanie zasady. Ponieważ związki te są nietrwałe, problemem, który należało rozwiązać było znalezienie warunków pozwalających na utrwalenie tych tlenków nitryli i przeprowadzenie ich w żądane produkty. Nieoczekiwanie, problem ten został rozwiązany przez dobór następujących warunków reakcji: jako rozpuszczalników użyto: chlorowcowanych alkanów, takich jak 1,2-dichloroetan lub chlorek metylenu; związków aromatycznych, takich jak benzen, toluen, chlorobenzen, nitrobenzen lub ksylen; polarnych rozpuszczalników aprotonowych, jak np. N,N-dialkiloformamidy, N,N-dialkiloacetamidy, N-metylopirolidon, dimetylopropylenomocznik; tetrametylomocznik, acetonitryl, propionitryl, estry kwasów karboksylowych, takie jak octan etylu. Preferowanymi rozpuszczalnikami są: 1,2-dichloroetan, chlorek metylenu, toluen, ksylen, octan etylu lub chlorobenzen.
Temperatura reakcji mieści się w zakresie od 0°C do 100°C, korzystnie 0-50°C lub 0-30°C.
Stosowanymi zasadami są: trzeciorzędowe aminy, np. trietyloamina, aminy cykliczne, takie jak N-metylopiperydyna lub N,N'-dimetylopiperazyna, pirydyna, węglany metali alkalicznych, przykładowo węglan sodu lub węglan potasu, wodorowęglany metali alkalicznych, przykładowo wodorowęglan sodu lub wodorowęglan potasu, węglany metali ziem alkalicznych, np. węglan wapnia, wodorotlenki metali alkalicznych, np. wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu. Preferowanymi zasadami są: trietyloamina, węglan sodu, wodorowęglan sodu lub wodorotlenek sodu.
Przykładowe stosunki reagentów wynoszą, 1-3 równoważniki zasady, a korzystnie 1-1,5 równoważnika; 1-5 równoważników alkenu, a korzystnie 1-2 równoważniki. Korzystnie, zasadę dodaje się powoli pod ciśnieniem alkenu wyższym od ciśnienia atmosferycznego. Reakcję prowadzi się pod ciśnieniem w zakresie od ciśnienia atmosferycznego do 10 atm, korzystnie pod ciśnieniem 1-6 atm.
PL 209 931 B1
3. Etap c)
Reakcja ta jest nowym, dotychczas nieznanym chemoselektywnym uwodornieniem grupy nitrowej w obecności izoksazoliny. Nieoczekiwanie stwierdzono, że w wybranych warunkach reakcji, wiązanie N-O w pierścieniu izoksazoliny nie ulega rozerwaniu. Katalityczne uwodornienie aromatycznych związków nitrowych, z wytworzeniem aniliny jest znane od dawna (patrz Houben-Weyl, tom IV/1c, str. 506 i nast.). Z drugiej strony, wiadomo również, że wiązanie N-O izoksazoliny można rozerwać drogą katalitycznego uwodornienia, np. z użyciem jako katalizatora niklu Raneya (Curran i współprac, Synthesis 1986, 312-315) lub palladu (Auricchio i współprac, Tetrahedron, 43, 3983-3986, 1987).
Przykładowo, reakcję prowadzi się w następujących warunkach: odpowiednimi rozpuszczalnikami są związki aromatyczne, takie jak benzen, toluen, ksylen; polarne rozpuszczalniki aprotonowe, np. N,N-dialkiloformamidy, N,N-dialkiloacetamidy, N-metylopirolidon, dimetylopropylenomocznik; tetrametylomocznik, estry kwasów karboksylowych, takie jak octan etylu, etery, takie jak eter dietylowy lub eter metylowo-t-butylowy, etery cykliczne, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan; alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol lub izopropanol, kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy lub kwas propionowy. Preferowanymi rozpuszczalnikami są: octan etylu, toluen, ksylen, metanol. Reakcję prowadzi się w temperaturze z zakresu od -20°C do 100°C; korzystnie od 0 do 50°C, a szczególnie korzystnie od 0 do 30°C. Stosowanym katalizatorem jest platyna lub pallad osadzony na węglu aktywnym, o zawartości od 0,1 do 15% wag., w odniesieniu do nośnika - węgla aktywnego. W przypadku użycia katalizatora palladowego, dla osiągnięcia lepszej selektywności można go domieszkować siarką lub selenem. Preferowanymi katalizatorami są platyna na węglu aktywnym lub pallad na węglu aktywnym, o zawartości Pt lub Pd 0,5-10% wag.
Przykładowe stosunki stechiometryczne reagentów dla tej reakcji są następujące: od 0,001 do 1% wag. platyny lub palladu, w odniesieniu do związków nitrowych: korzystnie od 0,01 do 1% wag. platyny. Wodór podaje się w sposób ciągły lub okresowo, korzystnie okresowo, pod ciśnieniem od ciśnienia atmosferycznego do 50 atm, korzystnie od ciśnienia atmosferycznego do 10 atm.
Mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce przez usunięcie katalizatora poprzez odsączenie. W miarę potrzeb, katalizator moż e być również uż yty ponownie. Rozpuszczalnik oddestylowuje się. Produkt może być bezpośrednio użyty, bez oczyszczania, w kolejnej reakcji w następnym etapie. W razie potrzeby, produkt ten można również dodatkowo oczyścić. Przykładowo, produkt oczyszcza się według następującego schematu: w razie potrzeby, anilinę można oczyścić przez rozpuszczenie jej w rozcieńczonym kwasie mineralnym, np. w kwasie solnym lub w rozcieńczonym kwasie siarkowym, i wyekstrahowanie odpowiednim ekstrahentem organicznym, np. chlorowcowanym alkanem, takim jak 1,2-dichloroetan lub chlorek metylenu, związki aromatyczne, takie jak benzen, toluen, chlorobenzen lub ksylen, etery, takie jak eter dietylowy lub eter metylowo-t-butylowy, lub estry kwasów karboksylowych, takie jak octan etylu, a następnie wydzielenie z użyciem zasady.
4. Etap d)
VI VIII
PL 209 931 B1
Reakcję prowadzi się w następujących warunkach: stosowanymi rozpuszczalnikami są np. chlorowcowane alkany, takie jak 1,2-dichloroetan lub chlorek metylenu, związki aromatyczne, takie jak benzen, toluen, chlorobenzen, nitrobenzen, lub nadmiar disulfidu dialkilu jako rozpuszczalnika. Preferuje się użycie jako rozpuszczalnika nadmiaru disulfidu dialkilu. Temperatura reakcji mieści się w zakresie od 40°C do 150°C, korzystnie od 50 do 100°C, a szczególnie korzystnie od 60 do 90°C. Stosowanymi reagentami są azotyny organiczne (R-ONO), takie jak, np. azotyny alkili, korzystnie azotyn n-butylu, azotyn izoamylu lub azotyn tert-butylu. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, R oznacza obojętny chemicznie rodnik organiczny, który nie ma żadnego wpływu na właściwą reakcję. R oznacza, np. grupę C1-C6-alkilową lub C2-C6-alkenylową.
Przykładowe stosunki stechiometryczne reagentów w tej reakcji są następujące: 1-3 równoważników azotynu alkilu, korzystnie 1-1,5 równoważnika azotynu alkilu. Można stosować następujące katalizatory: pył miedzi, miedź elementarna w różnych postaciach, takich jak, np. wiórki, drut, granulki, pastylki, pręty; sole miedzi(I), np. chlorek miedzi(I), bromek miedzi(I) lub jodek miedzi(I), sole miedzi(II) lub elementarny jod, a zwłaszcza pył miedzi. Gdy reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku używa się 1-3 równoważników, korzystnie 1-2 równoważniki disulfidu dialkilu. W korzystnym rozwiązaniu, jako rozpuszczalnika używa się nadmiaru disulfidu dialkilu, który następnie odzyskuje się drogą destylacji. Produkt może być użyty w następnych reakcjach bez oczyszczania. W miarę potrzeb, produkt można również uprzednio oczyścić drogą destylacji lub krystalizacji z użyciem odpowiednich rozpuszczalników, np. z eteru diizopropylowego.
5. Etap e)
VIII IX
Bromowanie prowadzi się w sposób podobny do opisanego w publikacji WO 98/31676. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest kwas octowy.
6. Etap f)
Utlenianie prowadzi się w sposób podobny do opisanego w publikacji WO 98/31676 (por. str. 8, wiersz 32 do str. 11, wiersz 25).
7. Etap g)
Ewentualne kolejne przeprowadzenie związku o wzorze X w związki o wzorze I prowadzi się poprzez dodanie R6-OH (XI) w obecności tlenku węgla i odpowiedniego katalizatora oraz zasady. Gdy R6 oznacza niepodstawiony lub podstawiony pierścień pirazolowy lub pirazolonowy, reakcję korzystnie prowadzi się z użyciem katalizatora zawierającego pallad, takiego jak, np. katalizator Pd(0) lub chlorek bis(trifenylofosfina)palladu (II).
PL 209 931 B1
Sposób wspomniany w etapie g) jest nowym i korzystnym sposobem wytwarzania związków o wzorze I, które otrzymuje się wychodząc z pochodnych chlorowcofenylowych X drogą acylowania lub karboksylowania heterocykli zawierających grupę hydroksylową o wzorze R6-OH (XI).
W publikacji EP-A 344 775 ujawniono sposób wytwarzania 4-benzoilo-5-hydroksypirazoli w jednym etapie, przy czym syntezę prowadzi się wychodząc z pochodnych bromobenzenu i 5-hydroksypirazoli w obecności tlenku węgla, zasady i katalizatora. Rodnik benzoilowy cząsteczek docelowych może mieć następujące podstawniki w pozycji 3: alkoksykarbonyl, alkoksyl, alkoksymetyl. Podstawniki te uważane są za względnie trwałe lub obojętne chemicznie i pozwalają na zastosowanie drastycznych warunków reakcji, podanych w przykładach roboczych. W przeciwieństwie do tego, wytwarzanie z zastosowaniem tych drastycznych warunków reakcji, benzoilo-5-hydroksy-pirazoli, mających w pozycji 3 mniej trwałe podstawniki, jak np. w przypadku rodnika izoksazolowego lub izoksazolinowego, nie jest opisane w EP 344775. W szczególności, dzięki swym właściwościom redukującoutleniającym, rodniki izoksazolowe lub izoksazolinowe są uważane za bardzo wrażliwe na warunki reakcji. Inną wadą sposobu znanego z EP-A 344775 jest to, że 5-hydroksypirazol jest zawsze używany w dużym nadmiarze.
Sposób ten jest bardziej szczegółowo zilustrowany poniżej, z użyciem przykładu, w którym R6 oznacza pirazol (XI.a) jako heterocykl. Jednakże, w zasadzie można również użyć innych związków heterocyklicznych, zdefiniowanych na wstępie.
Korzystnie, proces prowadzi się, drogą reakcji hydroksypirazolu o wzorze XI.a
w którym R7 oznacza C1-C6-alkil a M oznacza atom wodoru lub metalu alkalicznego, korzystnie sodu lub potasu, z bromobenzenem o wzorze X:
w którym R1-R5 mają znaczenie zdefiniowane powyżej, w obecności tlenku węgla, katalizatora palladowego, w razie potrzeby co najmniej jednego równoważnika molowego soli potasu i, w razie potrzeby co najmniej jednego równoważnika molowego trzeciorzędowej aminy o wzorze XIII:
N(Ra)3 XIII w którym jeden z rodników Ra może oznaczać fenyl lub naftyl a pozostałe rodniki Ra oznaczają C1-C6-alkil, w temperaturze od 100 do 140°C i pod ciśnieniem od 1 do 40 kg/cm2.
W korzystnym rozwiązaniu, stosunek molowy 5-hydroksypirazolu XIa i pochodnej bromobenzenu X wynosi od 1 do 2.
Preferowane jest użycie, jako 5-hydroksypirazolu XIa, związków, w których R7 oznacza C1-C6alkil, a zwłaszcza metyl lub etyl.
Stosowane jako związki wyjściowe 5-hydroksypirazole (lub pirazolinony) o wzorze XIa są znane i mogą być wytwarzane znanymi sposobami (por. EP-A 240001, WO 96/26206 i J. Prakt. Chem. 315 (1973), 382).
Na ogół, 5-hydroksypirazol XIa stosuje się w ilości równomolowej lub w nadmiarze w stosunku do pochodnej bromobenzenu X. Ze względów ekonomicznych celowe jest unikanie względnie dużego nadmiaru 5-hydroksypirazolu. W warunkach reakcji według wynalazku, reakcja prowadzona przy stechiometrycznym stosunku reagentów daje taką samą wydajność, jak w przypadku użycia nadmiaru
PL 209 931 B1
5-hydroksypirazolu. Było to nieoczekiwane, gdyż we wszystkich przykładach sposobu opisanego w EP-A 344775 używano dużego nadmiaru 5-hydroksypirazolu. W sposobie według niniejszego wynalazku, stosunek molowy 5-hydroksypirazolu do bromobenzenu korzystnie doprowadza się do 1-2, a szczególnie korzystnie do 1,0-1,2.
W temperaturze powyżej 140°C zachodzi rozkład, a w temperaturze poniżej 100°C, reakcja zatrzymuje się. Dlatego też reakcję na ogół prowadzi się w zakresie temperatur od 100 do 140°C, korzystnie od 110 do 130°C.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że wysokie ciśnienie, w zakresie do 150 kg/cm2, zazwyczaj konieczne dla tej reakcji (por. szczegóły podane w EP 344 775) można zmniejszyć do wartości nieprzekraczającej 40 kg/cm2, korzystnie do 20 kg/cm2 lub nawet do 10 kg/cm2, nie powodując niekorzystnych zmian innych warunków reakcji, takich jak temperatura lub czas reakcji, ani nie powodując obniżenia wydajności. Ciśnienie reakcji korzystnie wynosi co najmniej 3 kg/cm2, zwłaszcza co najmniej 5 kg/cm2. Odpowiednimi zakresami ciśnienia są np.: 1-40 kg/cm2, 5-20 kg/cm2 lub 10-20 kg/cm2, zwłaszcza 3-10 a w szczególności 5-8 kg/cm2.
To obniżenie ciśnienia jest szczególne korzystne gdy wytwarzanie prowadzi w skali przemysłowej, gdyż wymogi bezpieczeństwa, którym należy sprostać w odniesieniu do użytych naczyń ciśnieniowych są łagodniejsze. Zatem można uniknąć stosowania kosztownych naczyń wysokociśnieniowych. Dlatego też sposób wytwarzania opisany w punkcie g) jest bezpieczniejszy i bardziej opłacalny.
Ponadto nieoczekiwanie stwierdzono, że w wybranych warunkach reakcji, związki palladu używane jako katalizatory są głównie otrzymywane jako pallad w postaci pierwiastkowej, i można je łatwo usunąć z mieszaniny reakcyjnej poprzez odsączenie. Dzięki temu, można zasadniczo uniknąć zatężania roztworów reakcyjnych zawierających pallad w celu ich późniejszej utylizacji, co jest skomplikowane i kosztowne i spalania pozostałości. Zmniejsza to koszty przetwórstwa odpadów. Wielkość porów strąconego palladu wynosi 1-10 μm, a zwłaszcza 1-4 pm. Tym samym, odsączony pallad można poddać obróbce przy niewielkich nakładach, w wyniku czego otrzymać odpowiednie związki palladu, takie jak, np. chlorek palladu, gdyż koszty przerobu zależą od stężenia palladu.
Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla etapu g) reakcji są nitryle, takie jak benzonitryl i acetonitryl, amidy, takie jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid, t-C1-C4-alkilomoczniki lub N-metylopirolidon, a korzystnie etery, takie jak tetrahydrofuran i eter metylowo-t-butylowy. Szczególnie korzystnymi rozpuszczalnikami są etery, takie jak 1,4-dioksan i dimetoksyetan.
Odpowiednimi katalizatorami są kompleksy pallad-ligand, w których pallad występuje w stopniu utlenienia 0, jako pallad metaliczny, w miarę potrzeb na nośniku, a korzystnie sole palladu(II). Korzystnie, reakcję soli palladu(II) i palladu metalicznego prowadzi się w obecności ligandów kompleksu.
Odpowiednim kompleksem pallad(0)-ligand jest, np. tetrakis(trifenylofosfina)pallad.
Korzystnie, metaliczny pallad jest absorbowany na obojętnym nośniku, takim jak, np. węgiel aktywny, krzemionka, tlenek glinu, siarczan baru lub węglan wapnia. Korzystnie, reakcję prowadzi się w obecności ligandów kompleksu, takich jak, np. trifenylofosfina.
Odpowiednimi solami palladu(II) są, np. octan palladu i chlorek palladu. Korzystnie, reakcję prowadzi się w obecności ligandów kompleksu takich jak, np. trifenylofosfina.
Odpowiednimi ligandami kompleksu dla kompleksów pallad-ligand, lub tymi, w obecności których korzystnie prowadzi się reakcję z metalicznym palladem lub z solami palladu(II), są trzeciorzędowe fosfiny, których strukturę przedstawiają poniższe wzory:
w których n oznacza liczbę od 1 do 4, a rodniki R8 do R14 oznaczają C1-C6-alkil, arylo-C1-C2-alkil lub, korzystnie, aryl. Aryl oznacza, np. naftyl i niepodstawiony lub podstawiony fenyl, taki jak, np. 2-tolil, a zwłaszcza niepodstawiony fenyl.
Sole kompleksowe palladu można wytwarzać dobrze znanymi sposobami, wychodząc z dostępnych w handlu soli palladu, takich jak chlorek palladu lub octan palladu, i odpowiednich fosfin, takich jak, np. trifenylofosfina lub 1,2-bis(difenylofosfino)etan. Liczne sole kompleksowe palladu są również dostępne w handlu. Korzystnymi solami palladu są chlorek [(R)(+)2,2-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl]palladu(II), octan bis(trifenylofosfina)palladu(II) a zwłaszcza, chlorek bis(trifenylofosfina)pallad(II).
Na ogół, katalizator palladowy stosuje się w stężeniu 0,05 do 5 mol%, korzystnie od 1 do 3 mol%.
PL 209 931 B1
Aminami N(Ra)3 o strukturze XIII, odpowiednimi dla tego procesu są aminy trzeciorzędowe, takie jak, np. N-metylopiperydyna, etylodiizopropyloamina, 1,8-bisdimetyloaminona-ftalen, a zwłaszcza trietyloamina.
Odpowiednimi solami potasu są, np. fosforan potasu, cyjanek potasu, a zwłaszcza węglan potasu. Korzystnie, zawartość wody w soli potasu powinna być niska. Z tego powodu węglan potasu na ogół suszono przed użyciem w temperaturze co najmniej 150°C.
Korzystnie, ilość użytej soli potasu wynosi co najmniej 1 równoważnik molowy. W innym przypadku szybkość reakcji ulegnie zmniejszeniu, lub też pośrednie przegrupowanie Friesa zupełnie nie zajdzie i powstanie O-acylowana pochodna pirazolu. Korzystnie, w każdym przypadku używa się od 2 do 4 równoważników molowych, a szczególnie korzystnie 2 równoważniki molowe soli potasu, w odniesieniu do bromobenzenu III.
Oprócz soli potasu, do mieszaniny reakcyjnej korzystnie dodaje się również aminy N(Ra)3 o wzorze XIII, w którym jednym z rodników Ra może być fenyl lub naftyl, a pozostałymi rodnikami Ra są C1-C6-alkile. Korzystnie, używa się od 1 do 4 równoważników molowych, a szczególnie korzystnie 2 równoważniki molowe aminy XIII, w odniesieniu do bromobenzenu X.
W celu obróbki, roztwór reakcyjny zazwyczaj wlewa się do wody. Jeżeli reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, takim jak 1,4-dioksan, to korzystnie może być wstępnie usunięcie części lub całości tego rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej, w miarę możliwości pod zmniejszonym ciśnieniem. Z alkalicznej wodnej mieszaniny reakcyjnej usuwa się następnie wszelkie stałe składniki, a jej pH ustala się w zakresie od 2,5 do 4,5, korzystnie 3,5, przez zakwaszenie kwasem mineralnym, takim jak, np. kwas solny, co powoduje niemal całkowite strącenie produktu. Grupa izoksazolinowa jest szczególnie wrażliwa na hydrolizę. W sposobach wytwarzania benzoilopirazoli, zawierających tę grupę wskazane jest, aby unikać wartości pH poniżej 2.
Korzystnie, acylację w etapie g) prowadzi się w następujących warunkach: rozpuszczalnik: dioksan lub mieszanina dioksanu i acetonitrylu. Temperatura: 110-130°C. Ciśnienie: 5-8, korzystnie około 6 kg/cm2. Katalizator: chlorek palladu (II). Stosunek molowy heterocyklicznych hydroksyzwiązków (takich jak, np. 5-hydroksypirazol) do pochodnych bromobenzenu: od 1 do 2, a szczególnie korzystnie od 1,0 do 1,2.
Alternatywnie do drogi syntezy przedstawionej na schemacie 1, związki o wzorze X można również wytworzyć według poniższych schematów 2 i 3.
Schemat 2 przedstawia możliwą drogę syntezy do otrzymania pochodnych bromobenzenu w rodzaju związków o wzorze X, z użyciem jako przykładu syntezy 3-[3-bromo-2-metylo-6-(metylosulfonylo)fenylo]-4,5-dihydroizoksazolu. Poszczególne etapy syntezy można prowadzić zgodnie ze znanymi sposobami.
Schemat 2:
PL 209 931 B1
Schemat 3 przedstawia inną możliwą drogę syntezy pochodnych bromobenzenu w rodzaju związków o wzorze X.
Schemat 3
Bromowanie związków o wzorze VI prowadzi się w sposób podobny do bezpośredniego bromowania anilin. Jeżeli użytym reagentem jest tribromek tetrabutyloamoniowy, to w niektórych przypadkach można osiągnąć selektywne monobromowanie w pozycji para do grupy aminowej (Berthelot i współprac, Synth. Commun. 1986, 16: 1641). Jednakże ogólnym problemem w takich reakcjach bromowania jest powstawanie produktów polibromowania (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61: 597-599). Zatem, np. w reakcji związku VI z tribromkiem tetrabutylamoniowym w mieszaninie metanol/woda z użyciem węglanu wapnia jako zasady otrzymuje się mieszaninę produktów, zawierającą około 25% dibromowanego produktu ubocznego. Rozdzielenie tej mieszaniny produktów jest sprawą istotną, zwłaszcza gdy podstawnikami są rodniki izoksazolowe lub izoksazolinowe, które ze względu na ich właściwości redukująco-utleniające, uważane są za nietrwałe w wybranych warunkach reakcji.
Odkryto warunki pozwalające na wytworzenie wymaganego produktu XIV z dobrą wydajnością, bez powstawania wyżej bromowanych produktów ubocznych. W warunkach reakcji według wynalazku, korzystnym reagentem jest tribromek tetrabutyloamoniowy. Stosowanymi rozpuszczalnikami są chlorowcoalkany, takie jak 1,2-dichloroetan lub chlorek metylenu, alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, lub alifatyczne nitryle, takie jak acetonitryl, korzystnie acetonitryl. Korzystną zasadą jest węglan potasu. Te bromowane związki pośrednie o wzorze XIV można następnie różnymi sposobami przeprowadzić w izoksazol-3-ilobromobenzeny o wzorze X według wynalazku. Związki pośrednie do wytwarzania związków o wzorze IX ze związków o wzorze XIV lub związków o wzorze X ze związków o wzorze IX można wytworzyć sposobami omówionymi powyżej.
Jednakże możliwe jest również przeprowadzenie anilin w chlorki sulfonylu o wzorze X.c (por. Houben-Weyl, tom IX, str. 575-580). Te chlorki sulfonylu można przeprowadzić w sulfony alkilowe drogą redukcji, np. z użyciem siarczku sodu, poprzez etap kwasu sulfinowego (por. Houben-Weyl, tom IX, str. 306-307) a następne alkilowanie (por. Houben-Weyl, tom IX, str. 231-233). Korzystnie, te dwa etapy można połączyć w reakcję prowadzoną w jednym naczyniu. Zaletą tej syntezy jest możliwość użycia korzystnych surowców do wprowadzania grup alkilosulfonylowych.
Otrzymanie oksymów podstawionych toluenów, używanych w etapie a) sposobu według wynalazku jest nową i korzystną metodą przeprowadzania pochodnych toluenu w benzaldoksymy. W zasadzie, metoda ta jest odpowiednia do wytwarzania benzaldoksymów o wzorze XV:
PL 209 931 B1
w którym podstawniki mają znaczenie zdefiniowane poniżej:
X oznacza NO2, S(O)nRy,
Rx oznacza dowolny rodnik obojętny;
Ry oznacza dowolny rodnik obojętny; m oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, n oznacza 0, 1 lub 2.
Rx i Ry oznaczają dowolne rodniki organiczne, które mogą być jednakowe lub różne i w wybranych warunkach reakcji są obojętne. N przykład, Rx może oznaczać atom chlorowca, taki jak atom chloru, bromu lub jodu; grupę karboksylową; grupę karboksyamidową; N-alkilokarboksyamidy i N,N-dialkilokarboksyamidy; fenyl; C1-C6-alkil, taki jak, np. metyl, etyl; grupę C1-C6-alkoksylową; C1-C6alkilotio lub inne rodniki. Jeżeli m>1, to w każdym przypadku rodnik Rx może być jednakowy lub różny. Korzystnie, Rx oznacza taką samą grupę jak R1, znajdującą się w pozycji orto do grupy oksymowej -CH=NOH. W szczególności, m oznacza liczbę 2, jeden z podstawników Rx ma to samo znaczenie co R1, a drugi podstawnik Rx jest atomem chlorowca, korzystnie znajdującym się w pozycji meta względem grupy oksymowej. Korzystnie, Ry oznacza C1-C6-alkil, np. metyl, etyl, propyl.
Korzystnymi związkami o wzorze XV są te, w których X oznacza grupę SO2-Ry, a m oznacza liczbę 2. W takim przypadku jeden z rodników Rx korzystnie oznacza atom chlorowca, (przykładowo atom bromu lub chloru), znajdujący się w pozycji meta do grupy oksymowej. Drugi rodnik Rx korzystnie oznacza C1-C6-alkil (np. metyl, etyl), znajdujący się w pozycji orto do grupy oksymowej.
Zgodnie z wynalazkiem, związki o wzorze XVI:
(o-nitrotoluen lub o-alkilosulfonylotoluen), w których znaczenie podstawników jest takie, jak zdefiniowano powyżej, poddaje się reakcji z organicznym azotynem o wzorze R-O-NO, zdefiniowanym uprzednio, w obecności zasady.
Nitrozowanie o-nitrotoluenu opisano w literaturze (Lapworth, J. Chem. Soc. 79 (1901), 1265). Jednakże, nawet w tej wczesnej pracy wspomina się o powstawaniu dimerycznego produktu ubocznego. Późniejsze prace opisują wytwarzanie w podobnych warunkach reakcji jedynie produktów dimerycznych (Das i współprac, J. Med. Chem. 13 (1970), 979). Powtórzenie opisanego w literaturze eksperymentu z użyciem o-nitrotoluenu wykazuje, że 2-nitrobenzaldoksym tworzy się w małych ilościach.
Gdy opisane warunki zastosowano do 3-nitro-o-ksylenu, to powstał jedynie dimer XVIII.
χνπ χνπι
W przypadku reakcji addycji Michaela, które przebiegają w podobnych warunkach, autorzy podobnie podają o braku sukcesu w przypadku 3-nitro-o-ksylenu (Li, Thottathil, Murphy, Tetrahedron Lett. 36 (1994), 6591). Zatem w oparciu o te publikacje nie należało oczekiwać, że benzaldoksymy można wytwarzać z doskonałą wydajnością z 2-nitrotoluenu podstawionego w pozycji 6. Ponadto niePL 209 931 B1 oczekiwanie stwierdzono, że alkilosulfoniany (X = SO2Ry) mogą być w porównywalnych warunkach podobnie oksymowane w grupie metylowej w pozycji orto. Związki wytwarzane sposobem według niniejszego wynalazku są ważnymi związkami pośrednimi w produkcji substancji czynnych środków ochrony roślin (WO 98/31681).
Korzystnie, reakcję prowadzi się w następujących warunkach:
Stosowanymi rozpuszczalnikami są: dipolarne rozpuszczalniki aprotonowe np. N,N-dialkiloformamid, N,N-dialkiloacetamid, N-metylopirolidon, korzystnie DMF, NMP. Temperatura mieści się w zakresie od -60°C do temperatury pokojowej; korzystnie od -50 do -20°C. Korzystnymi azotynami lub alkiloazotynami są azotyn n-butylu i azotyn izoamylu. Odpowiednimi zasadami są: (M = metal alkaliczny): MOalkil, MOH, RMgX; korzystnie KOMe, NaOMe, KOtbutanolan. W przypadku użycia zasad sodowych, korzystne jest dodanie 1-10 mol% alkoholu amylowego. Stosunki stechiometryczne reagentów są następujące: 1-4 równoważniki zasady, 1-2 równoważniki RONO; korzystnie: 1,5 - 2,5 równoważników zasady, 1-1,3 równoważniki RONO (tj. azotynu organicznego). Kolejność dodawania: a) początkowo wprowadza się nitro-o-ksylen i azotyn i dodaje porcjami zasadę, b) W celu uniknięcia dodawania zasady w postaci substancji stałej, można początkowo wprowadzić zasadę w DMF i jednocześnie dodać nitro-o-ksylen/azotyn butylu. Względnie długi czas dodawania zasady jest korzystny, gdyż, zmniejsza to konieczne chłodzenie.
Obróbkę mieszaniny reakcyjnej prowadzi w sposób następujący: a) wytrącanie w trakcie mieszania poprzez dodanie mieszaniny woda/kwas. b) wytrącanie produktu przez dodanie wystarczającej ilości mieszaniny woda/kwas. Odpowiednimi kwasami są kwasy mineralne, takie jak kwas siarkowy, kwas solny lub kwas fosforowy, lub też kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy. Oczyszczanie produktu: przez roztarcie z toluenem w temperaturze od 0 do 110°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Jeżeli reakcję prowadzi się we względnie wysokiej temperaturze (od -10 do 0°C), po czym mieszaninę reakcyjną miesza się dodatkowo w temperaturze pokojowej, w wyniku obróbki otrzymuje się bezpośrednio benzonitryle. Ponadto można uwolnić grupę aldehydową z benzaldoksymów o wzorze XV w obecności kwaśnego katalizatora i alifatycznego aldehydu, np. wodnego roztworu formaldehydu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są chlorowcowane alkany, takie jak 1,2-dichloroetan lub chlorek metylenu, związki aromatyczne, takie jak benzen, toluen, chlorobenzen, nitrobenzen lub ksylen, polarne rozpuszczalniki aprotonowe, jak np. N,N-dialkiloformamidy, N,N-dialkiloacetamidy, N-metylopirolidon, dimetylopropylenomocznik; tetrametylomocznik, tetrahydrofuran, acetonitryl, propionitryl lub aceton, w miarę potrzeb z dodatkiem wody. Szczególnie korzystnymi rozpuszczalnikami są mieszaniny woda/aceton (1 do 20% wody), mieszaniny dioksan/woda i mieszaniny tetrahydrofuran/woda. Reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin rozpuszczalnika, korzystnie od 30 do 70°C. Odpowiednimi kwasami są kwasy mineralne, takie jak kwas solny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, i kwaśne wymieniacze jonowe, takie jak Amberlyst 15 lub Dowex 50W x 8.
W przypadku związków o wzorze XV, ugrupowanie oksymu -CH=NOH można następnie przeprowadzić w odpowiednie ugrupowanie aldehydu (-CHO) lub nitrylu (-CN). Związki te są ważnymi związkami pośrednimi do wytwarzania związków czynnych o wzorze I (por. WO 98/31681).
Tioalkilowanie zastosowane w etapie d) sposobu według wynalazku jest nową i korzystną metodą przeprowadzania pochodnych aniliny w pochodne tioeteru (tioalkilowanie pochodnych aniliny). W zasadzie, metoda ta jest ogólną dogodną metodą wytwarzania tioeterów o wzorze XIX:
w którym Rx oznacza dowolny rodnik obojętny, m oznacza liczbę od 0 do 5, a R2 oznacza grupę C1-C6-alkilową, która obejmuje reakcję aniliny o wzorze XX:
PL 209 931 B1
XX
NH z disulfidem dialkilu o wzorze VII:
R2 - S - S - R
VII w obecności katalizatora. Korzystnymi katalizatorami są pył miedzi, zwłaszcza o wielkości cząstek poniżej 70 μm, lub inna postać miedzi elementarnej, taka jak, na przykład, wiórki, drut, granulki, pastylki lub pręty.
W związkach o wzorach XIX i XX, Rx oznacza dowolny rodnik, obojętny chemicznie w wybranych warunkach reakcji ze związkami o wzorze VII. W tym znaczeniu, odpowiednimi grupami Rx są, np. atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, atom chlorowca, grupa cyjanowa, nitrowa, alkoksylowa, chlorowcoalkoksylowa, alkilotiolowa lub rodniki heterocykliczne, wymienione na wstępie w definicji rodnika R6. W szczególności, rodnikiem heterocyklicznym jest niepodstawiony lub podstawiony alkilem 5-członowy heterocykliczny nasycony, częściowo nasycony lub aromatyczny pierścień z grupy izoksazolin, izoksazoli, tiazolin, tiazoli, oksazoli i pirazoli. Związki o wzorze XIX i XX mogą mieć jeden lub większą liczbę, korzystnie jeden, dwa lub trzy podstawniki Rx, które mogą być jednakowe lub różne.
Korzystnie, Rx oznacza grupę (C1-C6)-alkilową, np. metylową, etylową lub propylową. Korzystnie, m oznacza liczbę 1 lub 2. Gdy m oznacza liczbę 1, to rodnik Rx korzystnie znajduje się w pozycji orto lub meta do grupy -S-R2 (w przypadku związków o wzorze XIX) lub do grupy aminowej (w przypadku związków o wzorze XX). Gdy m oznacza liczbę 2, to drugi rodnik Rx korzystnie znajduje się w pozycji orto i meta do grupy -S-R2 lub do grupy aminowej.
W przemyśle chemicznym tioetery o wzorze XIX są użytecznymi związkami pośrednimi do wytwarzania substancji czynnych, na przykład, do wytwarzania środków ochrony roślin (na przykład, WO 96/11906; WO 98/31676) lub do wytwarzania leków.
Często stosowanym sposobem wprowadzania grupy alkilotiolowej jest podstawienie chlorowca (EP 0 711754). Jednakże, wadą sposobu opisanego w tej publikacji jest to, że jest on ograniczony do związków aromatycznych, podstawionych rodnikami będącymi silnymi akceptorami elektronów. Oprócz tego, sposób ten częstokroć wymaga wysokiej temperatury. W tych warunkach reakcji inne delikatne grupy funkcyjne ulegają przemianom, co daje złożone mieszaniny reakcyjne, których oczyszczenie jest trudne i kosztowne lub w niektórych przypadkach usunięcie zanieczyszczeń nie jest w ogóle możliwe. Ponadto odpowiednie prekursory nie zawsze są dostępne w handlu.
Sposoby wytwarzania siarczków aryloalkilowych z anilin są znane lecz mają one poważne wady. Przykładowo, reakcja Sandmeyera wymaga użycia równomolowej ilości alkilowego tioalkoholanu miedzi (Baleja, Synth. Commun. 14 (1984), 215-218). Otrzymywane wydajności obejmują na ogół zakres od 20 do 60%.
Inną opisaną metodą jest reakcja amin aromatycznych z azotynami alkilowymi w nadmiarze siarczku dialkilu (Giam i współprac, J. Chem. Soc., Chem. Commun 1980, 756-757). Problemem w tym przypadku jest to, że występują reakcje uboczne, w niektórych przypadkach bardzo istotne, powodując niskie wydajności i kosztowne oczyszczanie produktu. Oprócz tego stwierdzono, że gdy reakcję prowadzi się w rozcieńczalniku obojętnym, to po fazie indukcji następuje bardzo gwałtowna, trudna do opanowania reakcja, co wyklucza zastosowanie jej w skali przemysłowej. Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie alternatywnego sposobu wytwarzania tioeterów. Korzystnie można wytwarzać aromatyczno-alkilowe tioetery z anilin z zastosowaniem sposobu wytwarzania według niniejszego wynalazku. Stosując ten sposób można prowadzić tę syntezę w prosty sposób, tanio i wydajnie, biorąc pod uwagę aspekty korzystne pod względem ekologicznym i ekonomicznym.
Zgodnie z wynalazkiem, reakcja aniliny z disulfidem dialkilowym i azotynem organicznym R-ONO prowadzi się według schematu reakcji przedstawionego wyżej, w obecności katalizatora, korzystnie elementarnej miedzi. Eksperymenty porównawcze wykazały że, w warunkach zgodnych z wynalazkiem uzyskuje się znacznie lepsze wydajności i powstaje mniej produktów ubocznych, niż w przypadku nie stosowania katalizatora. Oprócz tego, reakcja jest łatwa do kontroli i odpowiednia do zastosowania w skali przemysłowej.
PL 209 931 B1
Reakcję prowadzi się w warunkach dokładniej opisanych poniżej: odpowiednimi rozpuszczalnikami są chlorowcowane alkany, takie jak 1,2-dichloroetan lub chlorek metylenu, lub związki aromatyczne, takie jak benzen, toluen, chlorobenzen lub nitrobenzen. Alternatywnie, jako rozpuszczalnika można również użyć nadmiaru disulfidu dialkilu. Ten wariant jest szczególnie korzystny. Temperatura tej reakcji mieści się w zakresie od 40°C do 150°C, korzystnie od 60 do 100°C, a zwłaszcza od 70 do 90°C. W trakcie reakcji korzystne jest dodanie azotynu C1-C6-alkilu. Odpowiednimi dla tego celu azotynami są np. azotyn n-butylu, azotyn izoamylu i azotyn t-butylu. Przykładowe stosunki stechiometryczne reagentów wynoszą w tym przypadku, 1-3 równoważniki azotynu alkilowego, korzystnie 1-1,5 równoważnika azotynu alkilu. Odpowiednim katalizatorem jest pył miedzi lub inna postać miedzi elementarnej, sole miedzi(I), np. chlorek miedzi(I), bromek miedzi (I) lub jodek miedzi(I), sole miedzi(II) lub jod elementarny, korzystnie pył miedzi lub inna postać miedzi elementarnej. Przykładowo reakcję prowadzi się przy następujących stosunkach stechiometrycznych reagentów: jeżeli reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku: 1-3 równoważniki disulfidu dialkilu, korzystnie 1-2 równoważniki. Jeżeli reakcję prowadzi się bez dodatkowego rozpuszczalnika, tj. gdy disulfid dialkilu stosuje się jako rozpuszczalnik: używa się nadmiaru disulfidu dialkilu lub mieszaniny disulfidu dialkilu, który następnie można odzyskiwać drogą destylacji. Produkt oczyszcza się np. przez destylację lub krystalizację (np. z eteru diizopropylowego).
Ponadto niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania związków o wzorze X przez zastosowanie opisanego powyżej sposobu przeprowadzania podstawionych toluenów o wzorze XVI w oksymy (por. etap a)) i/lub przez zastosowanie opisanego powyżej sposobu tioalkilowania pochodnych aniliny o wzorze XX (por. etap d)). W przedstawionym poniżej schemacie reakcji 4, opisany jest odpowiedni sposób wytwarzania, w którym użyto związku o wzorze X, w którym R1 = CH3, R2 = CH3, R3 = R4 = R5 = H. W zasadzie, sposób ten jest również odpowiedni do wytwarzania związków o wzorze X, w którym znaczenie rodników R1-R5 jest takie, jak zdefiniowano powyżej.
Schemat 4
PL 209 931 B1
Wynalazek jest bardziej szczegółowo przedstawiony w poniższych przykładach roboczych. Przykłady 1-9 odnoszą się do etapów a) - g). Przykłady 10 - 26 dotyczą wytwarzania materiałów wyjściowych lub związków pośrednich albo są odpowiednimi przykładami porównawczymi. Przykład 27 dotyczy sekwencji reakcji prowadzącej do wytworzenia związków o wzorze X, przedstawionych na schemacie 4.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie 2-metylo-6-nitrobenzaldoksymu (etap a) - wariant A)
Roztwór 274 g (2,6 mola) azotynu n-butylu (97%) i 300 g (2,0 mole) 3-nitro-o-ksylenu (97%) w 750 ml dimetyloformamidu ochłodzono do temperatury od -55 do -60°C i w tej temperaturze wkroplono roztwór 522 g (4,56 mola) t-butanolanu potasu w 750 ml dimetyloformamidu w ciągu 2,5 godziny. W trakcie wkraplania barwa roztworu zmieniła się z żółtej do ciemnoczerwonej, a roztwór stał się lepki. Postęp reakcji monitorowano drogą HPLC. Po zakończeniu reakcji, początkowo dodano 300 ml wody, a następnie około 300 ml lodowatego kwasu octowego, do uzyskania wartości pH 5-6. W trakcie tego dodawania temperatura wzrosła do -10°C i utworzyła się żółta zawiesina. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano na 6 kg mieszaniny wody z lodem, a otrzymany osad odsączono przez odessanie, przemyto 5 litrami wody i wysuszono w suszarce w temperaturze 30°C przez noc.
Otrzymano 339 g jasnobeżowego surowego produktu, który oczyszczono przez zawieszenie w około 3 litrach toluenu w temperaturze 80-90°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu, produkt odsączono przez odessanie i wysuszono. Otrzymano 276 g 2-nitro-6-metylobenzaldoksymu.
Wydajność: 77%, t.t.: 190-192°C, czystość (oznaczana drogą HPLC): 98%.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie 2-metylo-6-nitrobenzaldoksymu (etap a) - wariant B)
W kolbie reakcyjnej o pojemności 4 litry umieszczono początkowo 1200 ml bezwodnego DMF i ochłodzono do temperatury -40°C. W tej temperaturze dodano 336,5 g (4,56 mola) metanolanu potasu (95%) i otrzymaną zawiesinę mieszano. Następnie w ciągu 7 godzin wkroplono 300 g (1,92 mola) 3-nitro-o-ksylenu (97%) i 274 g (2,52 mola) azotynu n-butylu (95%) w temperaturze -40°C (przy odpowiednim chłodzeniu mieszaniny, czas wkraplania można skrócić odpowiednio do potrzeb; dłuższego czasu dodawania dotychczas nie badano; tolerowane są wahania temperatury od -35 do -45°C). Pełne przereagowanie materiału wyjściowego potwierdzono drogą HPLC. Następnie, produkt reakcji dodano, w trakcie mieszania, w temperaturze od -5 do 0°C, do mieszaniny 300 ml wody i 300 ml lodowaPL 209 931 B1 tego kwasu octowego. Następnie, tę mieszaninę reakcyjną wylano do 6 kg mieszaniny lodu i wody, i otrzymany osad oddzielono przez są czenie (bez jakichkolwiek problemów, oporów filtra dotychczas nie oznaczono) i przemyto dwukrotnie 500 ml porcjami wody (ostrożnie: surowy produkt ma silną woń). Surowy produkt (HPLC: 96% pow.) oczyszczono przez zawieszenie wilgotnego osadu w 800 ml toluenu na 1,5 godzinę. Osad odsączono (bez jakichkolwiek problemów, oporów filtra dotychczas nie oznaczono) i wysuszono w temperaturze 50°C w próżniowej suszarce szafkowej.
Wydajność: 306 g (HPLC: 99,4% pow. produktu; mieszanina izomerów E/Z), odpowiada to 85% wydajności teoretycznej.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie 3-(2-metylo-6-nitrofenylo)-4,5-dihydroizoksazolu (etap b)
a) W temperaturze 60°C, niewielką ilość roztworu 3,71 g (28 mmoli) N-chlorosukcynimidu w 30 ml acetonitrylu dodano do roztworu 5 g (28 mmoli) 2-metylo-6-nitrobenzaldoksymu w 50 ml acetonitrylu. Po rozpoczęciu się reakcji, powoli wkroplono resztę roztworu w temperaturze 40-50°C. Mieszaninę tę mieszano przez dalsze 20 minut, do zakończenia reakcji, określanego drogą HPLC. Otrzymano pomarańczowy roztwór, który ostrożnie zatężono. Pozostałość zawieszono w 50 ml toluenu przez około 1,5 godziny, a roztwór oddzielono od sukcynimidu. Przesącz miał nadal barwę pomarańczowo-czerwoną. Roztwór ten umieszczono w małym autoklawie i wytworzono ciśnienie etylenu 30 barów. Następnie, w ciągu 5 godzin, dodano roztworu 4,7 g wodorowęglanu sodu w 50 ml wody i tę mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze etylenu pod ciśnieniem 30 barów przez dalsze 5 godzin. Następnie rozdzielono fazy i fazę toluenową przemyto dwukrotnie roztworem NaHCO3 i jeden raz wodą, wysuszono i zatężono. Wydajność: 4,9 g (86%), brązowawych kryształów, t.t.: 100-105°C.
1H NMR (CDCI3) δ: = 8,00 (d, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,49 (t, 1H); 4,60 (t, 2H); 3,32 (t, 2H); 2,41 (s, 3H). b) 100 g 2-metylo-6-nitrobenzaldoksymu rozpuszczono w 750 ml lodowatego kwasu octowego, a następnie przez 2 godziny przez roztwór przepuszczano chlor. Nadmiar chloru wypłukano azotem. Następnie lodowaty kwas octowy oddestylowano, a pozostałość zawieszono w 1000 ml toluenu. Roztwór ten umieszczono w autoklawie i wytworzono ciśnienie etylenu równe 6 barów. Następnie, w ciągu 1 godziny, dodano roztworu 55,6 g trietyloaminy w 300 ml toluenu i mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej i w atmosferze etylenu pod ciśnieniem 6 barów przez dalsze 10 godzin. Następnie mieszaninę przemyto jeden raz nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i jeden raz wodą. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, odsączono i zatężono, z użyciem wyparki obrotowej. Wydajność: 96,3 g (87% wydajności teoretycznej).
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie 2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny (etap c)
a) Do autoklawu dodano roztworu 117 g (0,57 mola) 3-(2-metylo-6-nitrofenylo)-4,5-dihydroizoksazolu w 1,2 litra octanu etylu i 11,7 g katalizatora, zawierającego 5% wag. platyny na węglu. Następnie, autoklaw ten dwukrotnie przepłukano azotem. Pod ciśnieniem wodoru równym 20 barów, mieszaninę tę uwodorniano w temperaturze 25-30°C przez 48 godzin, w trakcie intensywnego mieszania. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez odessanie przez warstwę żelu krzemionkowego i rozpuszczalnik usunięto przez odessanie. Otrzymano 94 g brązowej substancji stałej, które rozpuszczono w eterze metylowo-t-butylowym i wodzie i wyekstrahowano 1M roztworem kwasu solnego. Fazę wodną doprowadzono do pH 10-11 i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę chlorku metylenu wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik.
Wydajność 87 g (87%) pomarańczowej substancji stałej, t.t.: 86-88°C, o czystości 97%, oznaczanej drogą HPLC.
Produkt można dodatkowo oczyścić w trakcie mieszania go z eterem metylowo-t-butylowym w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin t.t.: 90-91°C, czystość, oznaczana drogą HPLC, 100%.
b) W autoklawie umieszczono roztwór 1000 g (4,85 mola) 3-(2-metylo-6-nitrofenylo)-4,5-dihydroizoksazolu w 5,5 litra metanolu i 4,6 g katalizatora zawierającego 10% wag. palladu na węglu. Następnie autoklaw przepłukano dwukrotnie azotem. Mieszaninę tę uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 2,5 bara, w temperaturze 25-30°C przez 17 godzin, w trakcie intensywnego mieszania. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez odessanie przez warstwę żelu krzemionkowego, a rozpuszczalnik odparowano przez odessanie.
Uzyskano 781,7 g jasnobrązowego osadu.
Wydajność 781,7 g (85%) (zawartość, oznaczona drogą HPLC, 93%).
PL 209 931 B1
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie 3-(2-metylo-6-metylotiofenylo)-4,5-dihydroizoksazolu (etap d)
19,5 g (170 mmoli) azotynu t-butylu i 20 g proszku miedzi umieszczono w 30 ml disulfidu dimetylu i w temperaturze od 50 do 55°C wkroplono roztwór 20 g (114 mmoli) 2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny w 100 ml disulfidu dimetylu. Tę mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez
I, 5 godziny, w temperaturze 60°C. Po czym, substancje stałe odsączono przez odessanie, a roztwór rozcieńczono chlorkiem metylenu i wyekstrahowano rozcieńczonym kwasem solnym. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono nad siarczanem sodu, odsączono i zatężono. Nadmiar disulfidu dimetylu usunięto pod próżniową pompą olejową.
Otrzymano 23,4 g (99%) ciemnego oleju, krzepnącego po krótkim czasie. (Zawartość oznaczona drogą HPLC, 100%). Produkt ten można dodatkowo oczyścić przez mieszanie w eterze metylowot-butylowym. T.t.: 66-67°C.
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie 3-(3-bromo-2-metylo-6-metylotiofenylo)-4,5-dihydroizoksazolu (etap e)
Do 120 ml stężonego kwasu siarkowego w temperaturze 0°C, dodano porcjami 10 g (48 mmoli) 3-(2-metylo-6-metylotiofenylo)-4,5-dihydroizoksazolu i tę mieszaninę reakcyjną mieszano przez około 30 minut. Następnie do całości wkroplono 3,7 g (23 mmoli) bromu i tę mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 2,5 godziny. Następnie w ciągu około 45 minut tę mieszaninę doprowadzono do temperatury pokojowej. Otrzymano jednorodny roztwór. Po czym, mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny lodu i wody i wyekstrahowano trzykrotnie chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymano
II, 4 g surowego produktu, który użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie 3-(3-bromo-2-metylo-6-metylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazolu (etap f)
Do roztworu 11,4 g (40 mmoli) 3-(3-bromo-2-metylo-6-metylotiofenylo)-4,5-dihydroizoksazolu i 400 mg hydratu tetraoksowolframianu(VI) sodu w 100 ml lodowatego kwasu octowego w temperaturze nieprzekraczającej 45°C, wkroplono 11,3 g (100 mmoli) 30% roztworu nadtlenku wodoru. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. W celu obróbki tę mieszaninę wylano do mieszaniny lodu i wody i wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a fazę organiczną przemyto wodnym roztworem siarczynu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Wydajność: 9,6 g. W celu oczyszczenia produkt można rekrystalizować z 65 ml izopropanolu.
Wydajność: 7,7 g (50% w 2 etapach), t.t.: 137-139°C.
P r z y k ł a d 8
1-Metylo-4-(3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-2-metylo-4-metylosulfonylobenzoilo)-5-hydroksypirazol (etap g) - wariant A)
W autoklawie o pojemności 3,5 litra umieszczono 2,2 litra 1,4-dioksanu, 100 g (0,315 mola) 3-(3-bromo-2-metylo-6-metylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazolu, 30,82 g (0,315 mola) 1-metylo-5-hydroksypirazolu, 87 g (0,63 mola) węglanu potasu, 63,5 g (0,63 mola) trietyloaminy i 11,2 g (0,016 mola) dichlorku bis(trifenylofosfina)palladu. Następnie autoklaw przepłukano dwukrotnie azotem i wytworzono ciśnienie tlenku węgla równe 10 kg/cm2 i tę mieszaninę ogrzano w trakcie mieszania w temperaturze 130°C. Ciśnienie tlenku węgla zwiększono do 20 kg/cm2 i tę mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 130°C przez dalsze 24 godziny. Następnie mieszaninę zatężono przez odessanie, a pozostałość rozpuszczono w wodzie. Fazę wodną o pH 11 wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną odrzucono. Odczyn pH fazy wodnej doprowadzono do 4 z użyciem 18% roztworu kwasu solnego. Osad odsączono, przemyto trzykrotnie wodą i wysuszono w temperaturze 40°C przez odessanie. Otrzymano 85 g produktu. Przesącz wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, a następnie usunięto rozpuszczalnik przez odessanie i otrzymano dalsze 12,7 g produktu.
Wydajność 97,7 g (85.6%), t.t.: 215-219°C, 1H-NMR (CDCI3) δ: = 2,38 (s); 3,23 (s); 3,41 (bs); 3,74 (s); 4,61 (t); 7,37 (s); 7,64 (d); 8,16 (d).
P r z y k ł a d 9
1-Metylo-4-(3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-2-metylo-4-metylosulfonylobenzoilo)-5-hydroksypirazol (etap g) - wariant B)
W autoklawie o pojemności 3,5 litra umieszczono 2 litry 1,4-dioksanu, 250 g (0,77 mola) 3-(3-bromo-2-metylo-6-metylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazolu, 77 g (0,77 mola) 1-metylo-5-hydroPL 209 931 B1 ksypirazolu, 269 g (1,93 mola) węglanu potasu, 197 g (1,93 mola) trietyloaminy, 1,39 g (0,0077 mola) chlorku palladu(II) i 4,12 g (0,0154 mola) trifenylofosfiny. Autoklaw przemyto dwukrotnie azotem, mieszaninę ogrzano, w trakcie mieszania do temperatury 130°C i wprowadzono tlenek węgla, wytwarzając ciśnienie 6 kg/cm2. Ciśnienie to utrzymywano na stałym poziomie 6 kg/cm2, dzięki ciągłemu dodawaniu tlenku węgla i tę mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 130°C przez 36 godzin. Następnie do tej mieszaniny dodano 1 litr wody demineralizowanej i odsączono wytrącony pallad na filtrze o średnicy porów 2 do 3 μm) i przemyto wodą. Następnie w jednym etapie oddestylowano dioksan, trietyloaminę i nieco wody (pod ciśnieniem zmniejszonym do 150 mbarów lub atmosferycznym). Odczyn pH fazy wodnej doprowadzono do 2,5 z użyciem 20% roztworu kwasu siarkowego i całość mieszano w temperaturze 5°C przez 12 godzin, korygując wartość pH. Osad odsączono, przemyto trzykrotnie wodą i wysuszono w temperaturze 70°C przez odessanie. Otrzymano 227 g produktu (obliczono: 100%).
Wydajność 227 g (81%), t.t.: 215-219°C, 1H-NMR (CDCI3): δ = 2,38 (s); 3,23 (s); 3,41 (bs); 3,74 (s); 4,61 (t); 7,37 (s); 7,64 (d); 8,16 (d).
Stopień odzysku palladu na filtrze: 85 - 98%
Analiza elementarna odsączonego palladu (po wysuszeniu):
Pd 48%, O 22%, C 11%, H 1,3%, P 0,2%, S 0,2%, Br < 0,5%, Cl < 0,5%, N < 0,5%.
P r z y k ł a d 10
Wytwarzanie 4-bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny
W 400 ml acetonitrylu rozpuszczono 30 g (170 mmoli) 2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny i dodano 94 g (0,68 mola) węglanu potasu. Następnie, w temperaturze <30°C dodawano porcjami 84 g (174 mmole) tribromku tetrabutyloamoniowego, w trakcie intensywnego mieszania. W celu obróbki produktu, osad odsączono przez odessanie, a roztwór rozcieńczono chlorkiem metylenu i wyekstrahowano wodą. Rozpuszczalnik odparowano, a następnie pozostałość rozpuszczono w eterze metylowo-t-butylowym i dwukrotnie przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono i zatężono.
Wydajność 20,4 g (47%) brązowego osadu, t.t.: 126-130°C, czystość oznaczana metodą HPLC: 97%.
P r z y k ł a d 11
Wytwarzanie chlorku 4-bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metylobenzensulfonylowego
Roztwór 9 g (35 mmoli) 4-bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny w 50 ml lodowatego kwasu octowego dodano w temperaturze 15°C do 15 ml stężonego kwasu solnego. Następnie, w temperaturze 5-10°C, wkroplono roztwór 2,44 g (35 mmoli) azotynu sodu w 10 ml wody, i mieszaninę tę mieszano w temperaturze 5°C przez 1 godzinę. Następnie roztwór ten wkroplono w temperaturze pokojowej do mieszaniny roztworu 47 g (0,74 mola) ditlenku siarki w 100 ml lodowatego kwasu octowego i roztworu 2,23 g (13 mmola) chlorku miedzi(II) w 5 ml wody. Mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym wylano ją do 300 ml mieszaniny wody z lodem i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono.
Wydajność 11,8 g (99%), czystość oznaczana drogą HPLC: 96%.
Wytwarzanie benzaldoksymów o wzorze XV (etap a) opisano bardziej szczegółowo w poniższych przykładach roboczych.
P r z y k ł a d 12
Wytwarzanie 2-metylo-6-nitrobenzaldoksymu (wariant A)
Roztwór 274 g (2,6 mola) azotynu n-butylu (97%) i 300 g (2,0 mole) 3-nitro-o-ksylenu (97%) w 750 ml dimetyloformamidu ochłodzono do temperatury od -55 do -60°C i w tej temperaturze w ciągu 2,5 godziny wkroplono roztwór 522 g (4,56 mola) t-butanolanu potasu w 750 ml dimetyloformamidu. W trakcie dodawania barwa roztworu zmieniała się z żółtej na ciemnoczerwoną, a jego lepkość wzrastała. Postęp reakcji monitorowano drogą HPLC. W celu obróbki produktu, najpierw dodano 300 ml wody, a następnie około 300 ml lodowatego kwasu octowego, do uzyskania pH 5-6. W trakcie dodawania temperatura wzrosła do -10°C i utworzyła się żółta zawiesina. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do 6 kg mieszaniny lodu i wody, a otrzymany osad odsączono przez odessanie, przemyto 5 litrami wody i wysuszono w suszarce w temperaturze 30°C przez noc. Otrzymano 339 g jasnobeżowego surowego produktu, który oczyszczono od zanieczyszczeń przez zawieszenie go w około 3 litrach toluenu w temperaturze 80-90°C na 2 godziny. Po ochłodzeniu, produkt odsączono przez odessanie i wysuszono. Otrzymano 276 g 2-nitro-6-metylobenzaldoksymu.
Wydajność: 77%, t.t.: 190-192°C, czystość (oznaczana drogą HPLC): 98%.
PL 209 931 B1
P r z y k ł a d 13
Wytwarzanie 2-metylo-6-nitrobenzaldoksyinu (wariant B)
W kolbie reakcyjnej o pojemności 4 litry umieszczono początkowo 1200 ml bezwodnego DMF i ochłodzono do temperatury -40°C. W tej temperaturze dodano 336,5 g (4,56 mola) metanolanu potasu (95%) i otrzymaną zawiesinę mieszano. Następnie w ciągu 7 godzin wkroplono 300 g (1,92 mola) 3-nitro-o-ksylenu (97%) i 274 g (2,52 mola) azotynu n-butylu (95%) w temperaturze -40°C (przy odpowiednim chłodzeniu mieszaniny, czas wkraplania można skrócić odpowiednio do potrzeb). Pełne przereagowanie materiału wyjściowego sprawdzono drogą HPLC. Następnie, produkt reakcji dodano, w trakcie mieszania, w temperaturze od -5 do 0°C, do mieszaniny 300 ml wody i 300 ml lodowatego kwasu octowego. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do 6 kg mieszaniny lodu i wody i osad oddzielono przez sączenie i przemyto dwoma porcjami po 500 ml wody. Surowy produkt (HPLC: 96% pow.) oczyszczono przez zawieszenie wilgotnego osadu w 800 ml toluenu na 1,5 godz. Osad odsączono i wysuszono w temperaturze 50°C w suszarce próżniowej.
Wydajność: 306 g (HPLC: 99,4% pow. produktu; mieszanina izomerów E/Z), odpowiada to 85% wydajności teoretycznej.
P r z y k ł a d 14
Wytwarzanie 2-chloro-6-nitrobenzaldoksymu
Roztwór 4.1 g (40 mmoli) azotynu n-butylu (97%) i 5 g (29 mmoli) 2-chloro-6-nitrotoluenu w 50 ml dimetyloformamidu ochłodzono do temperatury od -55 do -60°C i w tej temperaturze w ciągu 20 minut wkroplono roztwór 3,3 g (29,5 mmola) t-butanolanu potasu w 30 ml dimetyloformamidu. Postęp reakcji monitorowano drogą HPLC. W celu obróbki produktu początkowo dodano wody, a następnie lodowatego kwasu octowego, doprowadzając pH roztworu do wartości 5-6. Produkt wyodrębniono przez ekstrakcję octanem etylu. Otrzymano 5,7 g 2-chloro-6-nitrobenzaldoksymu.
1H-NMR (CDCI3): δ = 8,00 (d, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,52 (t, 1H).
P r z y k ł a d 15
Wytwarzanie 3-chloro-2-metylo-6-metylosulfonylobenzaldoksymu
Roztwór 12,7 g (119 mmoli) azotynu n-butylu (97%) i 20 g (92 mmole) 2,3-dimetylo-4-metylosulfonylochlorobenzenu w 100 ml dimetyloformamidu ochłodzono do temperatury od -55 do -60°C i w tej temperaturze w ciągu 30 minut wkroplono roztwór 16,8 g (147 mmoli) t-butanolanu potasu w 70 ml dimetyloformamidu. Postęp reakcji monitorowano drogą HPLC. W celu obróbki produktu dodano najpierw 50 ml wody, a następnie doprowadzono jej pH do wartości 5-6 z użyciem około 30 ml lodowatego kwasu octowego. Następnie mieszaninę wylano do 0,7 kg mieszaniny wody z lodem i fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymano 18,4 g jasnobeżowego surowego produktu, który oczyszczono przez krystalizację z około 30 ml toluenu.
Wydajność: 6,15 g (27%) białych kryształów, t.t.: 164-168°C, czystość (oznaczana drogą
HPLC): 100%
P r z y k ł a d 16
Wytwarzanie 3-bromo-2-metylo-6-metylosulfonylobenzaldoksymu
Roztwór 2,1 g (20 mmoli) azotynu n-butylu (97%) i 4 g (15 mmoli) 2,3-dimetylo-4-metylosulfonylobromobenzenu w 50 ml dimetyloformamidu ochłodzono do temperatury od -55 do -60°C i w tej temperaturze w ciągu 20 minut wkroplono roztwór 2,8 g (25 mmoli) t-butanolanu potasu w 35 ml dimetyloformamidu. Postęp reakcji monitorowano drogą HPLC. W celu obróbki produktu, najpierw dodano 10 ml wody, a następnie pH mieszaniny doprowadzono do wartości 5-6 z użyciem około 9 ml lodowatego kwasu octowego. Następnie mieszaninę wylano do 100 ml mieszaniny wody i lodu i fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymano 3,6 g oleistego surowego produktu (o czystości 90%, oznaczanej drogą HPLC), który można oczyścić przez krystalizację z toluenu.
Wydajność: 1,22 g (27%), t.t.: 192-194°C, czystość (oznaczana drogą HPLC): 99%.
P r z y k ł a d 17
Wytwarzanie N, N-difenylo-3-hydroksyamino-2-metylo-4-metylosulfonylobenzamidu
PL 209 931 B1
a) Wytwarzanie prekursora
W 50 ml 1,2-dichorometanu rozpuszczono w temperaturze pokojowej 5 g (3 mmole) 2,3-dimetylotioanizolu i 7,6 g (33 mmole) chlorku difenylokarbamoilu i dodano 4,8 g (36 mmoli) bezwodnego chlorku glinu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, a następnie wylano do mieszaniny lodu i stężonego kwasu solnego i fazę wodną dwukrotnie wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymano 10,8 g surowego produktu, który oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem mieszaniny toluen/octan etylu jako fazy ruchomej. Wydajność: 7,8 g N,N-difenylo-2,3-dimetylo-4-metylotiobenzamidu.
W temperaturze nieprzekraczającej 45°C, do roztworu 7 g (20 mmoli) N,N-difenylo-2,3-dimetylo-4-metylotiobenzamidu i 200 mg hydratu tetraoksowolframianu(VI) sodu w 50 ml lodowatego kwasu octowego wkroplono 5,7 g (50 mmoli) 30% roztworu nadtlenku wodoru. Tę mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. W celu obróbki produktu, mieszaninę wylano do mieszaniny lodu i wody i wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a fazę organiczną przemyto wodnym roztworem siarczynu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono.
Wydajność: 7,4 g N,N-difenylo-2,3-dimetylo-4-metylosulfonylobenzamidu, t.t.: 155-165°C
b) Wytwarzanie N,N-difenylo-3-hydroksyimino-2-metylo-4-metylosulfonylobenzamidu Roztwór 0,7 g (6,9 mmola) azotynu n-butylu (97%) i 2 g (5.3 mmola) N,N-difenylo-2,3-dimetylo-4-metylosulfonylobenzamidu w 30 ml dimetyloformamidu ochłodzono do temperatury od 55 do -60°C i w tej temperaturze w ciągu 20 minut wkroplono roztwór 1,4 g (12 mmoli) t-butanolanu potasu w 10 ml dimetyloformamidu. Postęp reakcji monitorowano drogą HPLC. W celu obróbki produktu, najpierw dodano 10 ml wody, a następnie pH mieszaniny doprowadzono do wartości 5-6 z użyciem lodowatego kwasu octowego. Następnie mieszaninę wylano do 100 ml mieszaniny wody i lodu i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymano 3,0 g surowego produktu, który oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem mieszaniny toluen/aceton jako fazy ruchomej.
Wydajność: 1.0 g (46%), t.t.: 208-211°C.
P r z y k ł a d 18
Wytwarzanie 3-bromo-2-metylo-6-metylosulfonylobenzaldehydu
W temperaturze 65°C, 7,1 g 3-bromo-2-metylo-6-metylosulfonylobenzaldoksymu (23 mmole) mieszano w mieszaninie 17 g 5% roztworu kwasu solnego, 2 g 37% roztworu formaldehydu, 15 ml wody i 30 ml tetrahydrofuranu przez 32 godziny. W tym czasie porcjami po 0,5 g dodano dalsze 3,5 g 37% roztworu formaldehydu. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i odsączono produkt przez odessanie.
Otrzymano 5,1 g (79%) produktu, o czystości 94% (oznaczanej drogą GC).
P r z y k ł a d 19
Wytwarzanie 2-metylo-6-nitrobenzaldehydu
W temperaturze 65°C, 14 g 2-metylo-6-nitrobenzaldoksymu (80 mmoli) mieszano przez 24 godziny w mieszaninie 55 ml 5% roztworu kwasu solnego, 37 g 37% roztworu formaldehydu, 50 ml wody i 100 ml tetrahydrofuranu. Następnie rozdzielono fazy i ciemną fazę wyekstrahowano mieszaniną chlorek metylenu /woda. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Otrzymano 10,1 g surowego produktu, który oczyszczono przez przesączenie przez warstwę żelu krzemionkowego, z użyciem toluenu jako fazy ruchomej.
Wydajność: 7,2 g (54%).
PL 209 931 B1
P r z y k ł a d 20
Wytwarzanie 2-metylo-6-nitrobenzonitrylu
Roztwór 16 g (150 mmoli) azotynu n-butylu (97%) i 7,7 g (50 mmoli) 3-nitro-o-ksylenu (97%) w 50 ml dimetyloformamidu ochłodzono do temperatury z przedziału od -5 do -10°C i w tej temperaturze w ciągu 1,5 godziny dodano roztworu 11 g (100 mmoli) t-butanolanu potasu w 50 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez następne 6 dni. W celu obróbki produktu, mieszaninę tę wylano do mieszaniny wody i lodu i doprowadzono pH wody do wartości 1 z użyciem kwasu solnego, a fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymano 8,2 g produktu. 2-metylo-6-nitrobenzonitryl można oczyścić drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem toluenu jako fazy ruchomej.
T.t.: 101-103°C.
Wytwarzanie tioeterów o wzorze VIlla (etap d) opisano bardziej szczegółowo w poniższych przykładach roboczych:
P r z y k ł a d 21
a) Przykład porównawczy
Drogą reakcji 2,3-dimetyloaniliny z disulfidem dimetylu i azotynem t-butylu w chlorku metylenu otrzymano jedynie małą ilość żądanego produktu C. Według oznaczenia drogą GC, głównymi produktami były produkty dimeryzacji A i B. Dimer A powstawał również wtedy, gdy reakcję prowadzono w nadmiarze disulfidu dimetylu.
b) Sposób według niniejszego wynalazku
Reakcję 2,3-dimetyloaniliny z disulfidem dimetylu i azotynem t-butylu prowadzono w sposób podobny do opisanego w punkcie a), z użyciem chlorku metylenu jako rozpuszczalnika lecz dodatkowo jako katalizator dodano pyłu miedzi. Reakcja przebiegała czysto, z wytworzeniem żądanego dimetylotioanizolu C. W analizie techniką GC nie wykryto produktów dimeryzacji A i B.
P r z y k ł a d 22 a) Przykład porównawczy
W reakcji 2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny z disulfidem dimetylu i azotynem t-butylu bez udziału katalizatora powstają produkty uboczne. Według analizy techniką HPLC, otrzymuje się mieszaninę A i B w stosunku procentowym pól powierzchni odpowiednich sygnałów równym 2:1.
b) Sposób według niniejszego wynalazku
Reakcję prowadzono w sposób podobny do sposobu opisanego w punkcie a) lecz w obecności pyłu miedzi. W tym przypadku nie wykryto produktu ubocznego A.
PL 209 931 B1
P r z y k ł a d 23
Wytwarzanie 2,3-dimetylotioanizolu
a) Do 1250 ml disulfidu dimetylu dodano 355 g (3,44 mola) azotynu t-butylu i 250 g pyłu miedzi (3,9 mola), a następnie w temperaturze 50-52°C wkroplono roztwór 250 g (2,07 mola) 2,3-dimetyloaniliny w 1000 ml disulfidu dimetylu. Następnie mieszaninę tę mieszano w temperaturze 75-80°C przez 1,5 godziny. W celu obróbki produktu, mieszaninę ochłodzono, przesączono przez odessanie przez warstwę krzemionki, a przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. W celu oczyszczenia produktu, fazę organiczną oddzielono przez destylację. Najpierw pod ciśnieniem atmosferycznym usunięto nadmiar disulfidu dimetylu. Odzyskano 1446 g disulfidu dimetylu (o czystości >97%, oznaczonej drogą GC). Następnie pozostałość poddano destylacji frakcjonowanej przez odessanie (0,1 mbara).
Wydajność: 261,3 g (83%), czystość, oznaczona drogą GC: 97,5%.
b) Do 50 ml disulfidu dimetylu dodano 14,2 g (124 mmole) azotynu t-butylu i 2,5 g (40 mmoli) pyłu miedzi, a następnie w temperaturze 50-52°C wkroplono roztwór 10 g (81 mmoli) 2,3-dimetyloaniliny w 50 ml disulfidu dimetylu. Następnie tę mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 7580°C przez 1,5 godziny. Według analizy techniką GC, 100% aniliny przeprowadzono w żądany 2,3-dimetylotioanizol.
P r z y k ł a d 24
Wytwarzanie 2-metylo-6-nitrotioanizolu
Do 300 ml disulfidu dimetylu dodano 226 g (1,97 mmola) azotynu t-butylu i 100 g pyłu miedzi i w temperaturze 50-55°C wkroplono roztwór 200 g (1,32 mola) 2-metylo-6-nitroaniliny w 700 ml disulfidu dimetylu. Następnie tę mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 75°C przez 8 godzin. W celu obróbki produktu, osad odsączono przez odessanie, a roztwór rozcieńczono chlorkiem metylenu i wyekstrahowano rozcieńczonym kwasem solnym. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono nad siarczanem sodu, odsączono i zatężono, z użyciem wyparki obrotowej. Nadmiar disulfidu dimetylu usunięto z użyciem próżniowej pompy olejowej. Otrzymano 271 g (99%) ciemnoczerwonego oleju o czystości, oznaczanej techniką HPLC równej 87%.
P r z y k ł a d 25
Wytwarzanie 2-metylo-3,4-dimetylotiobromobenzenu
Do 50 ml disulfidu dimetylu dodano 14,8 g (129 mmoli) azotynu t-butylu i 20 g pyłu miedzi i w temperaturze 50-55°C wkroplono roztwór 20 g (86 moli) 4-bromo-3-metylo-2-metylotioaniliny w 100 ml disulfidu dimetylu. Następnie mieszaninę tę mieszano w temperaturze 50°C przez 4 godziny. W celu obróbki produktu osad odsączono przez odessanie, a przesącz rozcieńczono chlorkiem metylenu i wyekstrahowano rozcieńczonym kwasem solnym. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono nad siarczanem sodu, odsączono i zatężono z użyciem wyparki obrotowej. Nadmiar disulfidu dimetylu usunięto z użyciem próżniowej pompy olejowej. Otrzymano 19,7 g ciemnego oleju. Produkt można oczyścić przez roztarcie w eterze metylowo-t-butylowym.
Wydajność 9,32 g (41%), t.t.: 70-73°C.
P r z y k ł a d 26
Wytwarzanie 2,3-dimetylo-4-metylotiobromobenzenu Do 3000 ml disulfidu dimetylu dodano 603 g (5,85 mola) azotynu t-butylu i 375 g pyłu miedzi (5,9 mola) i w temperaturze 50-58°C wkroplono 761 g (3,75 mola) 4-bromo-2,3-dimetyloaniliny. Następnie mieszaninę tę mieszano w temperaturze 75-80°C przez 9 godzin. W celu obróbki produktu mieszaninę ochłodzono, pozostałość odsączono, a przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. W celu oczyszczenia produktu, fazę organiczną oddzielono przez destylację. Najpierw, pod ciśnieniem atmosferycznym usunięto disulfid dimetylu. Odzyskano 1870 g disulfidu dimetylu (o czystości >97% oznaczonej drogą GC). Następnie pozostałość poddano frakcjonowanej destylacji próżniowej przez odessanie (0,1 mbara).
Wydajność: 523 g (60%), czystość, oznaczona drogą GC: 99%.
P r z y k ł a d 27 (Sekwencja reakcji odpowiada schematowi 4) a) Wytwarzanie 2,3-dimetylotioanizolu
Do 1250 ml disulfidu dimetylu dodano 355 g (3,44 mola) azotynu t-butylu i 250 g pyłu miedzi (3,9 mola), a następnie w temperaturze 50-52°C wkroplono roztwór 250 g (2,07 mola) 2,3-dimetyloaniliny w 1000 ml disulfidu dimetylu. Następnie mieszaninę tę mieszano w temperaturze 75-80°C przez 1,5 godziny. W celu obróbki produktu, mieszaninę ochłodzono, przesączono przez odessanie przez warstwę ziemi okrzemkowej, a przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3.
PL 209 931 B1
W celu oczyszczenia produktu, fazę organiczną oddzielono przez destylację. Najpierw pod ciśnieniem atmosferycznym usunięto nadmiar disulfidu dimetylu. Odzyskano 1446 g disulfidu dimetylu (o czystości >97%, oznaczonej drogą GC). Następnie pozostałość poddano destylacji frakcjonowanej przez odessanie (0,1 mbara).
Wydajność: 261,3 g (83%), czystość, oznaczona drogą GC: 97,5%.
b) Wytwarzanie 2,3-dimetylo-4-metylotiobromobenzenu
W 3 litrach lodowatego kwasu octowego najpierw umieszczono 510 g (3,33 mola) 2,3-dimetylotioanizolu i w temperaturze pokojowej w ciągu trzech godzin wkroplono roztwór 592 g (7,4 mola) bromu w 1 litrze lodowatego kwasu octowego. Reakcja jest lekko egzotermiczna. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez dalsze 3,5 godziny. Następnie osad odsączono przez odessanie, a do przesączu dodano 270 g octanu sodu i zatężono go. Pozostałość rozpuszczono w 2 litrach dichlorometanu i przemyto dwukrotnie 2 litrami roztworu wodorowęglanu sodu i dwukrotnie roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono.
Wydajność: 615 g (79%), czystość (oznaczona drogą GC) 99,2%.
c) Wytwarzanie 2,3-dimetylo-4-metylosulfonylobromobenzenu
Do roztworu 182 g (0,78 mola) 2,3-dimetylo-4-metylotiobromobenzenu i 5,24 g hydratu tetraoksowolframianu(VI) sodu w 1 litrze lodowatego kwasu octowego w temperaturze nieprzekraczającej 100°C (lekkie wrzenie), w ciągu 45 minut wkroplono 266 g (2,35 mola) 30% roztworu nadtlenku wodoru. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez dalsze dwie godziny. W celu obróbki produktu, mieszaninę wylano do 7,8 litra mieszaniny wody z lodem i mieszano przez dalsze 30 minut. Następnie odsączono biały osad przez odessanie i trzykrotnie przemyto go wodą. Kryształy wysuszono przez noc w temperaturze 70°C przez odessanie.
Wydajność: 195 g (94%), czystość (oznaczona drogą GC): 100%.
d) Wytwarzanie 3-bromo-2-metylo-6-metylosulfonylobenzaldoksymu
W 0,4 litra DMF rozpuszczono 272,6 g etanolanu sodu (3,8 mola) i w temperaturze od -20°C do -15°C dodano roztworu 400 g 2,3-dimetylo-4-metylosulfonylobromobenzenu (1,52 mola) i 214,6 g (1,977 mola) azotynu n-butylu w 0,8 litra DMF. Następnie dodano kolejne 100 g etanolanu sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano łącznie w temperaturze od -20°C do -15°C przez 5,5 godziny.
Tę mieszaninę wylano do 4 litrów mieszaniny wody z lodem i 0,4 litra lodowatego kwasu octowego i wyekstrahowano łącznie 4 litry MtBE. Fazę MtBE przemyto 1 litrem roztworu wodorowęglanu sodu i dwukrotnie wodą. Fazy wodne połączono. Fazę MtBE zatężono, z użyciem wyparki rotacyjnej i wysuszono. Roztwór zatężono, a pozostałość wysuszono z użyciem olejowej pompy próżniowej.
Wydajność: 331 g (75%) żółto-brązowych kryształów, o czystości (oznaczanej za pomocą HPLC) 96,6%.
e) Wytwarzanie 3-(3-bromo-2-metylo-6-metylosulfonylofenylo)-4,5-dihydroizoksazolu
Do roztworu 50 g (171 mmoli) 3-bromo-2-metylo-6-metylo-sulfonylobenzaldoksymu w 200 ml dimetyloformamidu w temperaturze 60°C, dodano małą ilość N-chlorosukcynimidu. Gdy reakcja rozpoczęła się, w temperaturze 40-50°C dodano łącznie 23,3 g (171 mmoli) N-chlorosukcynimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 30 minut, do uzyskania pełnego przereagowania, potwierdzonego drogą HPLC. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny wody z lodem i substancje stałą odsączono przez odessanie, którą przemyto trzykrotnie wodą i dwukrotnie n-pentanem. Chlorek kwasu hydroksamowego używa się w następnej reakcji w stanie wilgotnym i bez dodatkowego oczyszczania. Substancję stałą rozpuszczono w 250 ml dichlorometanu i przez ten roztwór przepuszczano etylen. Przy ciągłym przepuszczaniu etylenu wkroplono 20,3 g (200 mmoli) trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 72 godziny, powtarzając przepuszczanie przez nią dalszych ilości etylenu.
W celu obróbki produktu, mieszaninę reakcyjną przemyto trzykrotnie wodą i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 49 g brązowawych kryształów, zawierających 90,6% produktu, według analizy techniką HPLC. Produkt można oczyścić przez krystalizację z 200 ml izopropanolu.
Wydajność: 31 g (57%) białych kryształów, t.t.: 133 136°C, czystość (oznaczona drogą HPLC) 99,5%.

Claims (12)

1. Sposób wytwarzania izoksazolu o wzorze I w którym:
1
R1 oznacza C1-C4-alkil,
R2 oznacza C1-C4-alkil,
R3, R4 i R5 oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkil,
R6 oznacza pirazol-4-il, ewentualnie podstawiony grupami alkilowymi i/lub grupą hydroksylową, n oznacza 1 lub 2;
znamienny tym, że wytwarza się związek pośredni o wzorze VI przez:
a) reakcję związku nitro-o-metylofenylowego o wzorze II:
z 1-2 równoważnikami organicznego azotynu R-ONO, gdzie R oznacza alkil, w obecności 1-4 równoważników zasady, z wytworzeniem oksymu o wzorze III:
b) reakcję oksymu o wzorze III z użyciem alkenu o wzorze IV:
w obecności 1-3 równoważników zasady, z wytworzeniem 4,5-dihydroizoksazolu o wzorze V:
PL 209 931 B1
c) redukcję grupy nitrowej 4,5-dihydroizoksazolu o wzorze V w obecności katalizatora platynowego lub palladowego osadzonego na węglu aktywnym, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze VI;
po czym przeprowadza się związek pośredni o wzorze VI w bromotioeter o wzorze IX:
albo przez
d.1) najpierw reakcję związku pośredniego o wzorze VI z disulfidem dialkilu o wzorze VII:
R2 - S - S - R2 VII w obecnoś ci 1-3 równoważ ników azotynu organicznego R-ONO, gdzie R oznacza alkil i, ewentualnie, katalizatora wybranego z spośród miedzi elementarnej, soli miedzi (I), soli miedzi (II) lub elementarnego jodu, z wytworzeniem tioeteru o wzorze VIII:
i
e.1) następnie bromowanie tioeteru o wzorze VIII z użyciem środka bromującego, z wytworzeniem bromotioeteru o wzorze IX;
PL 209 931 B1 lub przez
d.2) najpierw bromowanie związku pośredniego o wzorze VI z użyciem środka bromującego, z wytworzeniem związku o wzorze XIV i
e.2) następnie reakcję związku o wzorze XIV z disulfidem dialkilu o wzorze VII w obecności 1-3 równoważników azotynu organicznego R-ONO, gdzie R oznacza alkil i, ewentualnie, katalizatora wybranego z spośród miedzi elementarnej, soli miedzi (I), soli miedzi (II) lub elementarnego jodu, z wytworzeniem bromotioeteru o wzorze IX;
oraz przeprowadzeniu bromotioeteru o wzorze IX w izoksazol o wzorze I przez
f) ewentualne utlenianie bromotioeteru o wzorze IX z użyciem środka utleniającego, z wytworzeniem izoksazolu o wzorze X:
w którym n oznacza 1 lub 2, oraz albo
g.1) karboksylację bromotioeteru o wzorze IX w obecności związku o wzorze R6-OH (XI), tlenku węgla, katalizatora palladowego, w razie potrzeby co najmniej jednego równoważnika molowego soli potasu i w razie potrzeby co najmniej jednego równoważnika molowego trzeciorzędowej aminy o wzorze XIII:
N(Ra)3 XIII w którym jeden z rodników Ra może oznaczać fenyl lub naftyl, a pozostałe rodniki Ra oznaczają C1-C6-alkil w temperaturze 100-140°C i pod ciśnieniem 1-40 kg/cm2, z wytworzeniem izoksazolu o wzorze I, w którym n oznacza 0, lub
g.2) karboksylację izoksazolu o wzorze X w obecności związku o wzorze R6-OH (XI), tlenku węgla oraz katalizatora palladowego, w razie potrzeby co najmniej jednego równoważnika molowego soli potasu i w razie potrzeby co najmniej jednego równoważnika molowego trzeciorzędowej aminy o wzorze XIII:
PL 209 931 B1
N(Ra)3 XIII w którym jeden z rodników Ra może oznaczać fenyl lub naftyl, a pozostałe rodniki Ra oznaczają C1-C6-alkil, reagują ze sobą w temperaturze 100-140°C i pod ciśnieniem 1-40 kg/cm2, z wytworzeniem izoksazolu o wzorze I, w którym n oznacza 1 lub 2.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się pod ciśnieniem 5-8 kg/cm2.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ż e reakcję prowadzi się w temperaturze 110-130°C.
4. Sposób wedł ug zastrz. 1-3, znamienny tym, ż e jako katalizator stosuje si ę sól palladu(II).
5. Sposób wed ług zastrz. 4, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się chlorek bis(trifenylofosfino)palladu(II).
6. Sposób wed ług zastrz. 1-3, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0).
7. Sposób według zastrz. 1-6, znamienny tym, że sól potasu stanowi węglan potasu, a dodatkowo stosuje się aminę o wzorze XIII (N(Ra)3).
8. Sposób według zastrz. 1-7, znamienny tym, ż e stosunek molowy związku o wzorze XI do związku o wzorze X wynosi 1 - 2.
9. Sposób wed ł ug zastrz. 1-8, znamienny tym, ż e jako zwią zek heterocykliczny o wzorze XI w etapie g) stosuje się pochodną pirazolu o wzorze XI.a w którym R7 oznacza C1-C4-alkil, a m oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego.
10. Izoksazol o wzorze XII:
w którym rodniki mają znaczenie zdefiniowane poniżej: A oznacza grupę nitrową, aminową;
R1 oznacza C1-C4-alkil;
R3, R4 i R5 oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkil.
11. Izoksazol o wzorze X:
w którym rodniki mają znaczenie zdefiniowane poniżej:
R1 oznacza C1-C4-alkil;
2
R2 oznacza C1-C4-alkil;
R3, R4 i R5 oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkil; n oznacza liczbę 0, 1 lub 2.
12. Sposób wytwarzania związków określonych w zastrz. 11, znamienny tym, że wytwarza się je przez
a) reakcję związku nitro-o-metylofenylowego o wzorze II:
PL 209 931 B1 z 1-2 równoważnikami organicznego azotynu R-ONO, gdzie R oznacza alkil, w obecności 1-4 równoważników zasady, z wytworzeniem oksymu o wzorze III:
b) reakcję oksymu o wzorze III z użyciem alkenu o wzorze IV:
w obecności 1-3 równoważników zasady, z wytworzeniem 4,5-dihydroizoksazolu o wzorze V:
c) redukcję grupy nitrowej 4,5-dihydroizoksazolu o wzorze V w obecności katalizatora platynowego lub palladowego osadzonego na węglu aktywnym, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze VI;
po czym przeprowadza się związek pośredni o wzorze VI w bromotioeter o wzorze IX:
albo przez
d.1) najpierw reakcję związku pośredniego o wzorze VI z disulfidem dialkilu o wzorze VII:
R2 - S - S - R2 VII
PL 209 931 B1 w obecnoś ci 1-3 równoważ ników azotynu organicznego R-ONO, gdzie R oznacza alkil i, ewentualnie, katalizatora wybranego z spośród miedzi elementarnej, soli miedzi (I), soli miedzi (II) lub elementarnego jodu, z wytworzeniem tioeteru o wzorze VIII:
i
e.1) następnie bromowanie tioeteru o wzorze VIII z użyciem środka bromującego, z wytworzeniem bromotioeteru o wzorze IX;
lub przez
d.2) najpierw bromowanie związku pośredniego o wzorze VI z użyciem środka bromującego, z wytworzeniem związku o wzorze XIV i
e.2) następnie reakcję związku o wzorze XIV z disulfidem dialkilu o wzorze VII w obecności 1-3 równoważników azotynu organicznego R-ONO, gdzie R oznacza alkil i, ewentualnie, katalizatora wybranego z spośród miedzi elementarnej, soli miedzi (I), soli miedzi (II) lub elementarnego jodu, z wytworzeniem bromotioeteru o wzorze IX;
f) utlenianie bromotioeteru o wzorze IX z użyciem środka utleniającego, z wytworzeniem izoksazolu o wzorze X:
PL344332A 1998-05-11 1999-05-04 Sposób wytwarzania izoksazolu, związki pośrednie i sposób wytwarzania związków pośrednich PL209931B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19820722A DE19820722C1 (de) 1998-05-11 1998-05-11 Verfahren zur Herstellung von Benzoylpyrazolen
DE19852095A DE19852095A1 (de) 1998-11-12 1998-11-12 Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-acylbenzolen
PCT/EP1999/003006 WO1999058509A1 (de) 1998-05-11 1999-05-04 Verfahren zur herstellung von isoxazolin-3-yl-acylbenzolen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL344332A1 PL344332A1 (en) 2001-11-05
PL209931B1 true PL209931B1 (pl) 2011-11-30

Family

ID=26046070

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL388075A PL219088B1 (pl) 1998-05-11 1999-05-04 Oksymy, sposób wytwarzania oksymów i sposób wytwarzania tioeterów
PL344332A PL209931B1 (pl) 1998-05-11 1999-05-04 Sposób wytwarzania izoksazolu, związki pośrednie i sposób wytwarzania związków pośrednich

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL388075A PL219088B1 (pl) 1998-05-11 1999-05-04 Oksymy, sposób wytwarzania oksymów i sposób wytwarzania tioeterów

Country Status (24)

Country Link
US (6) US6525204B1 (pl)
EP (4) EP1852424B1 (pl)
JP (2) JP4786032B2 (pl)
KR (1) KR100604302B1 (pl)
CN (3) CN1255377C (pl)
AT (2) ATE552249T1 (pl)
AU (1) AU772781B2 (pl)
BR (1) BR9910326B1 (pl)
CA (3) CA2652071C (pl)
CZ (2) CZ299064B6 (pl)
DE (1) DE59914392D1 (pl)
DK (2) DK1077955T3 (pl)
EA (3) EA009301B1 (pl)
ES (2) ES2381758T3 (pl)
HU (1) HUP0102843A3 (pl)
IL (1) IL139277A0 (pl)
NO (1) NO318079B1 (pl)
NZ (1) NZ508648A (pl)
PL (2) PL219088B1 (pl)
PT (2) PT1077955E (pl)
SI (2) SI1077955T1 (pl)
SK (4) SK287758B6 (pl)
TR (1) TR200003332T2 (pl)
WO (1) WO1999058509A1 (pl)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050111648A (ko) * 1997-01-17 2005-11-25 바스프 악티엔게젤샤프트 3-헤테로시클릴로 치환된 벤조일 유도체
ATE552249T1 (de) * 1998-05-11 2012-04-15 Basf Se Verfahren zur herstellung von isoxazolin-3-yl- acylbenzolen
DE19852095A1 (de) 1998-11-12 2000-05-18 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-acylbenzolen
AU1776100A (en) 1998-11-18 2000-06-05 Basf Aktiengesellschaft Method of producing 2-alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazole-3-yl)-halobenzenes
US6388135B1 (en) 2000-06-30 2002-05-14 Basf Aktiengesellschaft Preparation of 4-bromoaniline derivatives
MXPA02012483A (es) * 2000-06-30 2003-04-25 Basf Ag Procedimiento para la obtencion de derivados de 4-bromo-anilina.
IL153519A0 (en) 2000-07-17 2003-07-06 Basf Ag Preparation of 4-thioalkylbromobenzene derivatives
DE10127328A1 (de) 2001-06-06 2002-12-19 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide Mittel enthaltend Benzoylpyrazole und Safener
DE10157545A1 (de) 2001-11-23 2003-06-12 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide Mittel enthaltend Benzoylpyrazole und Safener
TWI272948B (en) * 2003-05-01 2007-02-11 Ares Trading Sa HSA-free stabilized interferon liquid formulations
CA2691880C (en) 2007-07-06 2015-11-03 Basf Se Crystalline form of [3-(4,5-dihydro-3-isoxazolyl)-2-methyl-4-(methylsulfonyl)phenyl]-(5-hydroxy-1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)methanone
WO2009089165A2 (en) * 2008-01-07 2009-07-16 Auburn University Combinations of herbicides and safeners
KR101069175B1 (ko) 2009-04-19 2011-09-30 중앙대학교 산학협력단 신규 아미노설포닐아릴이소옥사졸계 화합물 및 이를 포함하는 다약제내성 억제용 약제학적 조성물
WO2011067184A1 (de) 2009-12-01 2011-06-09 Basf Se 3- (4, 5 -dihydroisoxazol- 5 -yl) benzoylpyrazolverbindungen und ihre mischungen mit safenern
AR085365A1 (es) 2011-02-15 2013-09-25 Bayer Cropscience Ag Combinaciones de compuestos activos
DE102011080020A1 (de) 2011-07-28 2012-09-13 Bayer Cropscience Ag Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Dicarboximid-Fungizide als Safener
DE102011080001A1 (de) 2011-07-28 2012-10-25 Bayer Cropscience Ag Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Carbamat-Insektizide als Safener
DE102011080010A1 (de) 2011-07-28 2012-10-25 Bayer Cropscience Ag Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus den Gruppen der Anilid- und Thiazol-Fungizide als Safener
DE102011080004A1 (de) 2011-07-28 2012-09-13 Bayer Cropscience Ag Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Carbamat-Fungizide als Safener
DE102011080007A1 (de) 2011-07-28 2012-09-13 Bayer Cropscience Ag Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus den Gruppen der Conazole- und Triazol-Fungizide als Safener
DE102011079997A1 (de) 2011-07-28 2012-09-13 Bayer Corpscience Ag Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Pyrazol-Insektizide als Safener
DE102011079991A1 (de) 2011-07-28 2012-09-13 Bayer Crop Science Ag Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Nicotinoid-Insektizide als Safener
DE102011080016A1 (de) 2011-07-28 2012-10-25 Bayer Cropscience Ag Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Strobilurin-Fungizide als Safener
CN102584735A (zh) * 2011-12-13 2012-07-18 大连理工大学 一种异噁唑类化合物的制备方法
CA2888600C (en) 2012-10-19 2021-08-10 Bayer Cropscience Ag Active compound combinations comprising carboxamide derivatives
CN103467300B (zh) * 2013-08-19 2016-02-24 浙江工业大学 一种邻硝基苯甲醛类化合物的合成方法
CN105481787B (zh) * 2015-11-30 2018-04-20 湖南海利化工股份有限公司 3‑(2‑甲基‑6‑硝基苯基)‑4,5‑二氢异噁唑的制备方法
CN106928159A (zh) * 2017-03-01 2017-07-07 安徽丰乐农化有限责任公司 3‑(3‑溴‑2‑甲基‑6‑甲基磺酰基苯基)‑4,5‑二氢化异恶唑的提纯方法
CN107011278B (zh) * 2017-04-06 2019-03-22 湘潭大学 3,4,5-,三取代-4,5-二氢异噁唑、衍生物及其合成方法及用途
CN107162944B (zh) * 2017-04-27 2019-02-26 湖南化工研究院有限公司 2,3-二甲基苯甲硫醚的制备方法
CN107325091B (zh) * 2017-07-13 2019-09-20 湖南海利化工股份有限公司 一种苯吡唑草酮的制备方法
CN107652246B (zh) * 2017-09-25 2020-08-25 江苏乾元生物科技有限公司 一种3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4,5-二氢化异噁唑的制备方法
CN108863969B (zh) * 2018-06-30 2022-05-24 华南理工大学 一种4-烯丙基-3,5-二取代异噁唑的合成方法
CA3109998A1 (en) 2018-08-27 2020-03-05 Basf Se Aqueous compositions of topramezone
CN108947923A (zh) * 2018-08-28 2018-12-07 常州大学 一种3-(2-甲基-6-甲硫基)苯基-4,5-二氢异恶唑的制备方法
WO2020069876A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Basf Se Microemulsion compositions of topramezone
CN109438380B (zh) * 2018-11-19 2022-04-22 华南理工大学 一种合成4-(n,n-二烷基-2-丙炔-1-氨基)异恶唑的方法
WO2020152200A1 (en) 2019-01-25 2020-07-30 Basf Se Process for preparation of heteroarylketones
CN110183392B (zh) * 2019-06-14 2023-03-28 河北医科大学 一种3-取代苯基-4，5-二氢异噁唑衍生物的制备方法及其用途和中间体
CN112552178B (zh) * 2019-09-25 2023-07-18 江西天宇化工有限公司 一种苯甲硫醚类化合物合成中的副产物的回收利用方法
CN112694427B (zh) * 2019-10-23 2022-11-18 江西天宇化工有限公司 一种制备2,3-二甲基苯甲硫醚的方法
CN114644622B (zh) * 2020-12-17 2022-10-18 山东省联合农药工业有限公司 一种含异噁唑啉的吡啶联苯类化合物及其制备方法与用途
CN114797738B (zh) * 2022-04-30 2024-04-02 兰升生物科技集团股份有限公司 改进的管式反应器、使用该管式反应器的生产设备及使用它们制备磺酰基化合物的方法
CN115784925A (zh) * 2022-10-31 2023-03-14 江苏七洲绿色科技研究院有限公司 一种2-甲基-6-硝基苯甲醛肟连续化制备方法
CN116178295A (zh) * 2023-01-28 2023-05-30 山东亿盛实业股份有限公司 一种苯唑草酮代谢物t283的制备方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE94177C (pl) *
DE104095C (pl)
DE107095C (pl) * 1898-09-02 1899-10-31
GB777546A (en) 1954-09-22 1957-06-26 Geigy Ag J R Improvements relating to substituted iminodibenzyls
US4104379A (en) 1977-01-19 1978-08-01 Smithkline Corporation Substituted 1-alkylthiophenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
DE3222152A1 (de) 1982-06-12 1983-12-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte maleinsaeureimide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
DE3414830A1 (de) * 1984-04-19 1985-10-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von (e)- und (z)-4-methoxy-2,2'-bipyridyl-6-aldoximen und ihre verwendung als arzneimittel
EP0281697B1 (en) * 1985-11-08 1990-01-24 Ethyl Corporation Process for preparing (hydrocarbylthio) amines and the use of such amines
JPH0730031B2 (ja) 1986-04-02 1995-04-05 日産化学工業株式会社 ２―ピラゾリン―５―オン類の製造法
ZA872997B (en) 1986-05-09 1988-12-28 Warner Lambert Co Novel styryl pyrazoles,isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxygenase inhibitors,pharmaceutical compositions and methods of use therefor
JP2699549B2 (ja) 1988-06-03 1998-01-19 日産化学工業株式会社 ４―ベンゾイル―５―ヒドロキシピラゾール類の製法
GB9310203D0 (en) * 1993-05-18 1993-06-30 Rhone Poulenc Agriculture Compositions of new matter
NO940195L (no) * 1993-01-25 1994-07-26 Norsk Hydro As Nye forbindelser
GB9302071D0 (en) * 1993-02-03 1993-03-24 Rhone Poulenc Agriculture Compositions of matter
TW268947B (pl) * 1993-09-13 1996-01-21 Ciba Geigy
WO1995014680A1 (en) 1993-11-26 1995-06-01 Pfizer Inc. 3-aryl-2-isoxazolines as antiinflammatory agents
DK0787124T3 (da) 1994-10-17 2000-05-08 Novartis Ag Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede 3-aminobenzonitriler
DE4440595A1 (de) 1994-11-14 1996-05-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-6-nitrophenyl-alkylsulfanen und neue 2-Chlor-6-nitrophenyl-alkylsulfane
JPH08157460A (ja) * 1994-12-08 1996-06-18 Sumitomo Seika Chem Co Ltd イソチアゾール誘導体の製造方法
ATE185139T1 (de) * 1995-02-24 1999-10-15 Basf Ag Herbizide benzoylderivate
GEP20002093B (en) * 1995-02-24 2000-05-10 Basf Ag Pyrazol-4-yl-Benzoyl Derivatives and Herbicides Containing Them
JP4131337B2 (ja) 1996-03-26 2008-08-13 日本曹達株式会社 ３―（イソオキサゾール―５―イル）置換安息香酸誘導体およびその製造法
DE19614858A1 (de) * 1996-04-16 1997-10-23 Basf Ag Herbizide heterocyclisch substituierte Benzoylisothiazole
WO1997041105A1 (fr) * 1996-04-26 1997-11-06 Nippon Soda Co., Ltd. Nouveaux derives de benzene a substitution heterocycle et herbicides
US6165944A (en) * 1997-01-17 2000-12-26 Basf Aktiengesellschaft 4-(3-heterocyclyl-1-benzoyl) pyrazoles and their use as herbicides
JP2001508075A (ja) * 1997-01-17 2001-06-19 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 硫黄含有２−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−３−イソキサゾリル）−安息香酸の製造法
KR20050111648A (ko) * 1997-01-17 2005-11-25 바스프 악티엔게젤샤프트 3-헤테로시클릴로 치환된 벤조일 유도체
AU9650598A (en) * 1997-10-30 1999-05-24 Nippon Soda Co., Ltd. Novel benzoylpyrazole compounds, intermediates, and herbicides
ATE552249T1 (de) * 1998-05-11 2012-04-15 Basf Se Verfahren zur herstellung von isoxazolin-3-yl- acylbenzolen
DE19852095A1 (de) * 1998-11-12 2000-05-18 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-acylbenzolen
JP4600859B2 (ja) 1998-06-05 2010-12-22 日本曹達株式会社 ヘテロ環置換チオフェノール化合物、その製造中間体および製造法
JP2002529540A (ja) * 1998-11-12 2002-09-10 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト イソオキサゾリン−３−イル−アシルベンゼンを製造するための方法および新規中間生成物
IL153519A0 (en) * 2000-07-17 2003-07-06 Basf Ag Preparation of 4-thioalkylbromobenzene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999058509A1 (de) 1999-11-18
JP5642422B2 (ja) 2014-12-17
JP4786032B2 (ja) 2011-10-05
US7663001B2 (en) 2010-02-16
CA2727762A1 (en) 1999-11-18
ATE552249T1 (de) 2012-04-15
CN1255377C (zh) 2006-05-10
EP1852424A2 (de) 2007-11-07
EP1852424B1 (de) 2012-04-04
EA200500509A1 (ru) 2005-08-25
EP1077955A1 (de) 2001-02-28
US20110152535A1 (en) 2011-06-23
NO20005652D0 (no) 2000-11-09
BR9910326B1 (pt) 2010-12-14
JP2002514630A (ja) 2002-05-21
CN1300284A (zh) 2001-06-20
NZ508648A (en) 2003-09-26
CA2652071A1 (en) 1999-11-18
ES2288021T3 (es) 2007-12-16
JP2010215642A (ja) 2010-09-30
SK288033B6 (sk) 2012-12-03
US20030216580A1 (en) 2003-11-20
EP1852424A3 (de) 2008-03-05
CA2331816A1 (en) 1999-11-18
CZ20004167A3 (cs) 2001-07-11
EA007095B1 (ru) 2006-06-30
DK1077955T3 (da) 2007-10-08
SI1077955T1 (sl) 2007-10-31
CZ299064B6 (cs) 2008-04-16
PL344332A1 (en) 2001-11-05
ES2381758T3 (es) 2012-05-31
US6608209B2 (en) 2003-08-19
DE59914392D1 (de) 2007-08-09
CN1139578C (zh) 2004-02-25
SK287758B6 (sk) 2011-09-05
SI1852424T1 (sl) 2012-05-31
KR100604302B1 (ko) 2006-07-28
EP2298749A1 (de) 2011-03-23
US8049017B2 (en) 2011-11-01
EA200500510A1 (ru) 2005-08-25
EP2325176A1 (de) 2011-05-25
NO20005652L (no) 2000-11-09
CN101113137A (zh) 2008-01-30
EP2298749B1 (de) 2014-12-24
US20100105920A1 (en) 2010-04-29
EP1077955B1 (de) 2007-06-27
CZ304938B6 (cs) 2015-01-28
US8124810B2 (en) 2012-02-28
SK287967B6 (sk) 2012-07-03
US7309802B2 (en) 2007-12-18
CA2652071C (en) 2012-01-17
EA200001135A1 (ru) 2001-06-25
KR20010043497A (ko) 2001-05-25
CN1495158A (zh) 2004-05-12
SK16872000A3 (sk) 2001-06-11
HUP0102843A2 (hu) 2002-03-28
HUP0102843A3 (en) 2004-03-01
IL139277A0 (en) 2001-11-25
PT1077955E (pt) 2007-08-01
AU3930599A (en) 1999-11-29
US20070161800A1 (en) 2007-07-12
EP2325176B1 (de) 2015-02-25
CN101113137B (zh) 2010-12-29
EA009301B1 (ru) 2007-12-28
PL219088B1 (pl) 2015-03-31
BR9910326A (pt) 2001-01-30
US6525204B1 (en) 2003-02-25
CA2727762C (en) 2013-09-10
AU772781B2 (en) 2004-05-06
CA2331816C (en) 2010-11-16
SK287476B6 (sk) 2010-11-08
EA010633B1 (ru) 2008-10-30
DK1852424T3 (da) 2012-07-23
US20030018200A1 (en) 2003-01-23
PT1852424E (pt) 2012-05-07
TR200003332T2 (tr) 2001-02-21
NO318079B1 (no) 2005-01-31
ATE365724T1 (de) 2007-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL209931B1 (pl) Sposób wytwarzania izoksazolu, związki pośrednie i sposób wytwarzania związków pośrednich
US6706886B2 (en) Process and novel intermediates for preparing isoxazolin-3-ylacyl benzenes
JP2002530275A (ja) ２−アルキル−３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ハロベンゼン類の製造方法
MXPA00011047A (en) Method for producing isoxazoline-3-yl-acyl benzene
JP2002529540A (ja) イソオキサゾリン−３−イル−アシルベンゼンを製造するための方法および新規中間生成物
JP2008504361A (ja) ピラゾール化合物の製造に有用な合成中間体の製造方法