EA009301B1 - Способ получения производных тиоэфиров и его применение - Google Patents
Способ получения производных тиоэфиров и его применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA009301B1 EA009301B1 EA200500509A EA200500509A EA009301B1 EA 009301 B1 EA009301 B1 EA 009301B1 EA 200500509 A EA200500509 A EA 200500509A EA 200500509 A EA200500509 A EA 200500509A EA 009301 B1 EA009301 B1 EA 009301B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- methyl
- alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 83
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 32
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 13
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical group [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 20
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 81
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- -1 4,5-dihydroisoxazol-3-yl Chemical group 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 description 28
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 18
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 15
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- FVHAWXWFPBPFOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3-nitrobenzene Chemical group CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C FVHAWXWFPBPFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052783 alkali metal Chemical group 0.000 description 9
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 8
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 7
- 150000004768 bromobenzenes Chemical class 0.000 description 7
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 7
- NOAIQLLBVFANQS-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-2-methyl-6-methylsulfonylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 NOAIQLLBVFANQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 6
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- VOKYRHHSURLPLE-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methyl-6-nitrophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C=NO VOKYRHHSURLPLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- UEDDJRJBQYPQBO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=CC(C)=C1C UEDDJRJBQYPQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 5
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HFWVJEXKJBOUHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1C1=NOCC1 HFWVJEXKJBOUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- VTWKXBJHBHYJBI-UHFFFAOYSA-N n-benzylidenehydroxylamine Chemical class ON=CC1=CC=CC=C1 VTWKXBJHBHYJBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K tetrabutylazanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 4
- VTWKXBJHBHYJBI-SOFGYWHQSA-N (ne)-n-benzylidenehydroxylamine Chemical compound O\N=C\C1=CC=CC=C1 VTWKXBJHBHYJBI-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKSDMXBOYOULTG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3-dimethyl-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C(C)=C1C BKSDMXBOYOULTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFKDZJQRKUIWLJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3-dimethyl-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(S(C)(=O)=O)=CC=C1Br LFKDZJQRKUIWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VVAKEQGKZNKUSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1C VVAKEQGKZNKUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 2-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYEDIIKBTFDHAR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-6-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C1=NOCC1 HYEDIIKBTFDHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YVEMRSAMGFGCFA-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC(C=2CCON=2)=C1 YVEMRSAMGFGCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-2-methyl-4-methylsulfonylbenzoyl]-2-methyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound CC1=C(C(=O)C=2C(N(C)NC=2)=O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- IYMJGLITGPIHHF-UHFFFAOYSA-N n-[(3-bromo-2-methyl-6-methylsulfonylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C=NO IYMJGLITGPIHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004476 plant protection product Substances 0.000 description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- IHMGDCCTWRRUDX-VMPITWQZSA-N (ne)-n-[(2-nitrophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C\C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IHMGDCCTWRRUDX-VMPITWQZSA-N 0.000 description 2
- JMARSTSWTFXHMC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound CN1NC=CC1=O JMARSTSWTFXHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOTPDHNZLRJZOO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitrobenzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C#N BOTPDHNZLRJZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTJWBDREQSNUKG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-6-methylsulfanylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CSC1=CC=CC(C)=C1C1=NOCC1 ZTJWBDREQSNUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJKHEGMQFCIUHE-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-2-methyl-6-methylsulfanylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C(C)=C1C1=NOCC1 BJKHEGMQFCIUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICMSGNRMZFNBLN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-3-methylaniline Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(N)=C1C1=NOCC1 ICMSGNRMZFNBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000002468 redox effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MVJQBEGKEZLVSH-UHFFFAOYSA-N sodium;tungsten;hydrate Chemical compound O.[Na].[W] MVJQBEGKEZLVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical class OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ITVXUDPAZIIEKD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-2-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=C(C)C=CC=C1C ITVXUDPAZIIEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMWHLLVRFUEGT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methyl-3,4-bis(methylsulfanyl)benzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C(C)=C1SC PTMWHLLVRFUEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIUSWJXISFOOV-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,3-dimethyl-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(S(C)(=O)=O)=CC=C1Cl ARIUSWJXISFOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IREFKNVJPBDZQE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-methylsulfanyl-3-nitrobenzene Chemical compound CSC1=C(C)C=CC=C1[N+]([O-])=O IREFKNVJPBDZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWIUSALFJDEUTE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethyl-n,n-diphenylbenzenecarbothioamide Chemical compound CC1=C(C)C(C)=CC=C1C(=S)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZWIUSALFJDEUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNJQSPRRYNOIY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-4-methylsulfonyl-n,n-diphenylbenzamide Chemical compound CC1=C(C)C(S(C)(=O)=O)=CC=C1C(=O)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OGNJQSPRRYNOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLIFHXVZZRCKQQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diphenylphosphirane Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1C(P1)C1=CC=CC=C1 SLIFHXVZZRCKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSFRLYGTLZHLBC-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-oxazol-3-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C1=NOC=C1 PSFRLYGTLZHLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGENJEGPDJQAPJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-3-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(N)=C1C1=NOCC1 IGENJEGPDJQAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USKABLSGTHISPN-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C1=NOCC1 USKABLSGTHISPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCSNRORTQRKCHB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-nitrotoluene Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1[N+]([O-])=O XCSNRORTQRKCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCMRHMPITHLLLA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitroaniline Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N FCMRHMPITHLLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBHWNZFYCKTRFN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitrobenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C=O LBHWNZFYCKTRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZAGBOGZKFHVHN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromophenyl)-1,2-oxazole Chemical class BrC1=CC=CC=C1C1=NOC=C1 JZAGBOGZKFHVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDUDOXAXTYOKLB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromophenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C1=NOCC1 FDUDOXAXTYOKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAVGBZSHFDYVDR-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-2-ethyl-6-methylsulfonylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CCC1=C(Br)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 OAVGBZSHFDYVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZGNTBYWPBCFCU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-2-methyl-6-pentylsulfonylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CCCCCS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C(C)=C1C1=NOCC1 WZGNTBYWPBCFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTFRSOAKWVVUSU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-2-methyl-6-propylsulfonylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CCCS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C(C)=C1C1=NOCC1 XTFRSOAKWVVUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXIGXOBWPCWQBC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-6-butylsulfonyl-2-methylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CCCCS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C(C)=C1C1=NOCC1 NXIGXOBWPCWQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXQFHQDRPTUGSX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-6-ethylsulfonyl-2-methylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C(C)=C1C1=NOCC1 RXQFHQDRPTUGSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUUWHIKHREGFW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-6-hexylsulfonyl-2-methylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CCCCCCS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C(C)=C1C1=NOCC1 UUUUWHIKHREGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPQYCVLGZYVYNB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-6-methylsulfonyl-2-propan-2-ylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CC(C)C1=C(Br)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 OPQYCVLGZYVYNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWKJJRPLMQHLTK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical class BrC1=CC=CC(C=2CCON=2)=C1 QWKJJRPLMQHLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NROZGFSKLFHPKT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-2-methyl-6-methylsulfonylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 NROZGFSKLFHPKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOWXPKPKXHKTCD-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromo-2-methylsulfonylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1C1=NOCC1 GOWXPKPKXHKTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUMOWDHWMRDQS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methyl-6-methylsulfonylbenzaldehyde Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C=O SVUMOWDHWMRDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNJKEHXWRJRNDH-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-(1,2-oxazol-3-yl)aniline Chemical compound CCC1=CC=CC(N)=C1C1=NOC=C1 KNJKEHXWRJRNDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVOVLNHAKGPKBH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(1,2-oxazol-3-yl)aniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1C1=NOC=C1 TVOVLNHAKGPKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQEARAQIUUDOSR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)benzoyl]-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical class N1N=CC(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C=2CCON=2)=C1O CQEARAQIUUDOSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPNHHPXSCYDOKL-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical class N1N=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1O XPNHHPXSCYDOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMXHZTOAOGFHJJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-3-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 SMXHZTOAOGFHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAPPVBLFPVFTQR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methyl-2-methylsulfanylaniline Chemical compound CSC1=C(C)C(Br)=CC=C1N NAPPVBLFPVFTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical class 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- CAHQGWAXKLQREW-UHFFFAOYSA-N Benzal chloride Chemical compound ClC(Cl)C1=CC=CC=C1 CAHQGWAXKLQREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GZQIJLKHWSWEMA-UHFFFAOYSA-N CC(C(C(O)=O)=CC=C1S(C)(=O)=O)C1=NO.C(C=C1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(C(C(O)=O)=CC=C1S(C)(=O)=O)C1=NO.C(C=C1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 GZQIJLKHWSWEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPASIQCNUDQPNG-UHFFFAOYSA-N CCC1=C(C(=O)C2=C(N(C)N=C2)O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 Chemical compound CCC1=C(C(=O)C2=C(N(C)N=C2)O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 VPASIQCNUDQPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWFDYJPXBMTIQN-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(C(=O)C2=C(N(C)N=C2)O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 Chemical compound CCCC1=C(C(=O)C2=C(N(C)N=C2)O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 VWFDYJPXBMTIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCHIQJPFPSDIK-UHFFFAOYSA-N CCCCC1=C(C(=O)C2=C(N(C)N=C2)O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 Chemical compound CCCCC1=C(C(=O)C2=C(N(C)N=C2)O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 SPCHIQJPFPSDIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUHYVXMYZLCJJJ-UHFFFAOYSA-N CCN1N=CC(C(=O)C=2C(=C(C=3CCON=3)C(=CC=2)S(C)(=O)=O)C)=C1O Chemical compound CCN1N=CC(C(=O)C=2C(=C(C=3CCON=3)C(=CC=2)S(C)(=O)=O)C)=C1O GUHYVXMYZLCJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100345589 Mus musculus Mical1 gene Proteins 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PDBCBRBXCONYEL-UHFFFAOYSA-N ON=C1C(C(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)C)C Chemical compound ON=C1C(C(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)C)C PDBCBRBXCONYEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150012695 Procr gene Proteins 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- XXWVVIRTHDRMEY-UHFFFAOYSA-N bromo thiohypobromite Chemical compound BrSBr XXWVVIRTHDRMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000007862 dimeric product Substances 0.000 description 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 1
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNBKKRFABABBPM-UHFFFAOYSA-N n,n-diphenylcarbamoyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 XNBKKRFABABBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPRJJVRLUNADOK-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chloro-6-nitrophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=C(Cl)C=CC=C1[N+]([O-])=O FPRJJVRLUNADOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- UYMQWGLCXYHTES-UHFFFAOYSA-N phenyl(1h-pyrazol-5-yl)methanone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=NN1 UYMQWGLCXYHTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000064 phosphane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003002 phosphanes Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- JAMNHZBIQDNHMM-UHFFFAOYSA-N pivalonitrile Chemical compound CC(C)(C)C#N JAMNHZBIQDNHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003549 thiazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
- C07C249/06—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by nitrosation of hydrocarbons or substituted hydrocarbons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/10—Preparation of nitro compounds by substitution of functional groups by nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Abstract
Предложен способ получения производных тиоэфира формулы XIXгде заместители имеют следующие значения: Rx - химически инертный остаток, выбранный из группы, включающей водород, С-Салкил, галоС-Салкил, галоген, циано, нитро, С-Салкокси, галоген-С-Салкокси, С-Салкилтио или гетероциклический остаток, представляющий собой насыщенный, ненасыщенный или частично насыщенный гетероцикл с одним, двумя или тремя атомами кислорода, серы или азота; m - число 0-5; R- С-Салкил, включающий взаимодействие анилина с диалкилдисульфидом в присутствии катализатора. Также предложено применение данного способа для получения соединения формулы Xгде остатки имеют следующие значения: R- водород, С-Салкил; R- С-Салкил; R, R, R- водород, С-Салкил или Rи Rобразуют вместе связь; n равно 0, 1 или 2.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения производных тиоэфиров и его применению для синтеза промежуточных продуктов для получения изоксазолин-3-ил-ацилбензолов.
Изоксазолин-3-ил-ацилбензолы являются ценными соединениями, которые могут применяться в области защиты растений. Например, в заявке XVО 98/31681 2-алкил-3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил) ацилбензолы описываются как гербицидные действующие вещества.
Задачей изобретения является разработка промежуточных соединений и способов их получения, предназначенных для альтернативного способа получения замещенных 3-гетероциклилом производных бензоила. Описанный в заявке νθ 98/31681 способ получения 2-алкил-3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил) ацилбензолов, соответственно их промежуточных продуктов (производных 2-алкил-3-(4,5дигидроизоксазол-3-ил)бромбензола) плохо пригоден для производства таких соединений в крупных промышленных масштабах, так как синтез осуществляется в несколько стадий и выход соответствующего конечного продукта в пересчете на использованный на первой стадии исходный продукт является относительно низким.
Получение соединений, соответственно промежуточных соединений, которые по структуре схожи с соединениями формулы I, известно из различных публикаций.
Из νθ 96/26206 известен способ получения 4-[3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)бензоил]-5гидроксипиразолов, при котором на последней стадии 5-гидроксипиразол подвергают взаимодействию с производным 3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)бензойной кислоты. Необходимое для этого способа производное 3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)бензойной кислоты можно получать сложным путем с использованием множества стадий. Поэтому такой способ является относительно дорогим и не оптимальным по своей экономичности.
В ΌΕ 19709118 описывается способ получения 3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)бензойных кислот, исходя из 3-бром-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)бензола, соединений Гриньяра и диоксида углерода.
Неожиданным образом было установлено, что число стадий способа получения замещенных 3гетероциклилом производных бензоила по сравнению с описанным в νθ 98/31681 способом можно снизить, если синтез осуществлять по отобранным промежуточным соединениям. Кроме того, предлагаемый способ имеет то преимущество, что общий выход конечного продукта формулы I, соответственно промежуточных продуктов X, в пересчете на использованные исходные вещества, является выше, чем выход по описанному в νθ 98/31681 способу. Сверх того, соответствующие промежуточные продукты отдельных стадий способа могут быть получены с хорошим выходом продукта. Кроме того, отдельные стадии способа пригодны для технического (промышленного) получения промежуточных продуктов, так как они позволяют экономичное и недорогое изготовление. Далее преимуществом является то, что применяемыми исходными веществами являются простые в изготовлении химические вещества, которые можно покупать у многих независимых поставщиков химреагентов в большом количестве. В общем способ по изобретению представляет собой недорогой, экономичный и надежный способ получения гербицидно активных действующих веществ формулы I в промышленных масштабах.
В рамках настоящей заявки описан способ получения соединений формулы I
5(О)„К2
О где заместители имеют следующее значение:
В1 означает водород, С1-С6алкил,
В2 - С1-С6алкил,
В3, В4, В5 - водород, С1-С6алкил или В4 и В5 вместе образуют связь, В6 означает гетероциклический цикл, η равно 0, 1 или 2;
включающий получение промежуточного соединения формулы VI
ΝΗ2
VI
- 1 009301 где К1, Я3- Я5 имеют вышеприведенные значения.
Соединения формулы VI переводят на следующих стадиях способа в соответствующие замещенные 3-бромом соединения (производные бромбензола) и аминогруппу на фенильном кольце превращают в сульфонильную группу с получением соединений формулы X
5(О)пКг
Вг
Соединения формулы X (3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)бромбензолы) представляют собой ценные промежуточные соединения для получения действующих веществ формулы I. В частности, способ по изобретению обеспечивает получение соединений формулы I на последней стадии способа с хорошим выходом. Соединения I пригодны, например, как описано в \νθ 96/26206 и \νθ 97/35850, в качестве средств защиты растений, в частности гербицидов.
Соединения формулы I и необходимые для их получения промежуточные соединения, в частности соединения формулы VI или X, можно с успехом получать путем комбинации одной или нескольких приводимых ниже стадий а)-з)
а) взаимодействие нитро-о-метилфенилсоединения формулы II
II где остаток Я1 имеет вышеприведенное значение, с органическим нитритом Я-ΟΝΟ в присутствии основания с получением оксима формулы III
III
IV где остатки Я3-Я5 имеют вышеприведенные значения, в присутствии основания с получением изоксазола формулы V
νο2 где остатки Я1, Я3-Я5 имеют вышеприведенные значения;
в) восстановление нитрогруппы в присутствии катализатора с получением анилина формулы VI
- 2 009301
где остатки К1, В3-В5 имеют вышеприведенные значения;
г) взаимодействие анилина формулы VI с диалкилдисульфидом формулы VII р2—8—8—Р2 νιι в присутствии огранического нитрита В-ΟΝΟ и, необязательно, катализатора, с получением простого тиоэфира формулы VIII
где остатки ВЗ-К5 имеют вышеприведенные значения;
д) бромирование простого тиоэфира формулы VIII средством бромирования с получением бромтиоэфира формулы IX
где остатки В1-В5 имеют вышеприведенные значения;
ж) окисление бромтиоэфира формулы IX окислительным агентом с получением изоксазолов формулы X
где η имеет значения 1 или 2,
з) необязательно взаимодействие изоксазола формулы X с соединением формулы В6-ОМ (XI), где М означает водород или атом щелочного металла в присутствии монооксида углерода, катализатора и основания с получением соединения формулы I.
Способ получения соединений формулы X включает в основном одну или несколько стадий а)-ж), соответственно, в случае соединения I одну или несколько стадий а)-з). Предпочтительными являются такие реакции, которые включают или одну из стадий а) или г), соответственно обе стадии а) и г).
С1-С6алкил, соответственно С1-С4алкил во всех случаях означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу с 1-6, соответственно 1-4 атомами углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-пентил или н-гексил. Аналогичное действительно для С1-С6алкокси группы.
В1 предпочтительно означает алкильную группу, в частности метил, этил, изопропил, н-пропил или н-бутильную группу.
В3, В4 или В5 означают предпочтительно водород. В4 и В5 могут вместе представлять собой связь, так что они образуют соответствующие производные изоксазола. В этом случает В3 предпочтительно
- 3 009301 означает водород.
При определении К.6 гетероциклический цикл означает насыщенный, ненасыщенный или частично насыщенный гетероцикл с одним, двумя или тремя атомами кислорода, серы или азота. Предпочтительными являются гетероциклы с двумя атомами азота. В частности, К6 означает пиразольный остаток, что более подробно описано в \УО 98/31681. Предпочтительно здесь речь идет о связанном в положении 4 пиразоле, который необязательно может быть замещен другими остатками, которые при выбранных условиях реакции являются химически инертными. В качестве подобных заместителей пиразола пригодны, например, следующие группы: гидрокси, оксо, сульфонилокси, С1-С6алкил или С1-С6алкокси, в частности, в позиции 1 С1-С4алкил. Особенно предпочтительно К6 означает группу 1-алкил-5-гидроксипиразол-4-ил, в частности 1-метил-5-гидроксипиразол-4-ил; 1-этил-5-гидроксипиразол-4-ил.
Способ особенно пригоден для получения следующих соединений формулы I:
1-метил-4-(3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метил-4-метилсульфонилбензоил)-5-гидроксипиразол,
1-этил-4-(3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метил-4-метилсульфонилбензоил)-5-гидроксипиразол,
1-метил-4-(3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-этил-4-метилсульфонилбензоил)-5-гидроксипиразол,
1-метил-4-(3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-пропил-4-метилсульфонилбензоил)-5-гидроксипиразол,
1- метил-4-(3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-бутил-4-метилсульфонилбензоил)-5-гидроксипиразол I.
Предпочтительными промежуточными соединениями формулы VI являются следующие соединения:
2- (4,5 -дигидроизоксазол-3 -ил)анилин,
2-(4,5 -дигидроизоксазол-3 -ил)-3 -метиланилин,
2-(4,5 -дигидроизоксазол-3 -ил)-3 -этиланилин,
2-(изоксазол-3 -ил)анилин,
2-(изоксазол-3 -ил)-3-метиланилин,
2-(изоксазол-3 -ил)-3-этиланилин.
Предпочтительными промежуточными соединениями формулы X являются следующие соедине ния:
3-(3-бром-2-метил-6-метилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазол,
3-(3-хлор-2-метил-6-метилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазол,
3-(3-бром-6-метилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазол,
3-(3-бром-2-этил-6-метилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазол,
3-(3-бром-2-изопропил-6-метилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазол, 3-(3-бром-2-метил-6-этилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазол, 3-(3-бром-2-метил-6-пропилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазол, 3-(3-бром-2-метил-6-бутилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазол, 3-(3-бром-2-метил-6-пентилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазол, 3-(3-бром-2-метил-6-гексилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазол.
Возможное протекание реакции вплоть до получения соединений формулы X представлено на нижеприведенной обзорной схеме.
Схема 1
Отдельные стадии реакции поясняются ниже более подробно.
- 4 009301
1. Стадия а).
II III
Взаимодействие осуществляется, например, при следующих условиях: в качестве основания применяют диполярные, апротонные растворители, например Ν,Ν-диалкилформамид, Ν,Νдиалкилацетамид, Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), предпочтительно диметилформамид или Ν-метилпирролидон. Температура реакции составляет от -60°С до комнатной температуры, предпочтительно от -50 до -20°С. Для достижения достаточно низкой точки плавления системы растворителей могут применяться смеси растворителей, как, например, тетрагидрофуран. В качестве органических нитритов В-ΟΝΟ применяют алкилнитриты (В = алкил), предпочтительно н-бутилнитрит или (изо)амилнитрит. В качестве основания могут применяться следующие: МОалкил, ΜΟΗ, КМдХ (где Μ = щелочной металл); предпочтительно метилат калия, метилат натрия или трет-бутилат калия. При применении натриевых оснований можно, в случае необходимости, добавлять 1-10 мол.% амилспирта. Стехиометрическое соотношение представляет собой, например, следующее: 1-4 экв. основания, 1-2 экв. В-ΟΝΟ; предпочтительно 1,5-2,5 экв. основания и 1-1,3 экв. В-ΟΝΟ.
Дозирвка производится, например, со следующей последовательностью: а) берут нитро-о-ксилол и нитрит и добавляют основание, б) чтобы избежать дозировки основания как твердого вещества, его можно применять в диметилформамиде и добавлять к нему одновременно нитро-о-ксилол и бутилнитрит. Скорость дозировки основания относительно низкая, так что требуемая энергия на охлаждение может быть снижена до минимума. Переработка осуществляется по одному их следующих методов: а) осаждение продукта посредством вымешивания в воде, б) осаждение продукта посредством подачи достаточного количества воды к реакционной смеси. Очистка продукта осуществляется вымешиванием толуолом при температуре от 0 до 110°С, предпочтительно при комнатной температуре.
2. Стадия б).
к3
ш ν
Взаимодействие осуществляется, например, согласно следующим механическим промежуточным ступеням: превращение оксима формулы III в активированное производное гидроксамовой кислоты, например хлорангидрид гидроксамовой кислоты, путем хлорирования агентом хлорирования, превращение активированного производного гидроксамовой кислоты в нитрилоксид, например превращение хлорангидрида гидроксамовой кислоты в присутствии основания в нитрилоксид и циклоприсоединение алкена формулы IV к нитрилоксиду.
При этом взаимодействии речь идет о новом способе получения производных изоксазола V. Этот способ неожиданным образом обеспечивает получение изоксазола с высоким выходом. Далее при этом образуется только малое количество побочных продуктов, которые, кроме того, могут быть относительно легко удалены. Сверх того, возможно простое выделение и очистка конечного продукта в промышленных масштабах, так что изоксазолины можно получать с высокой чистотой и с небольшими затратами. Применение известных способов получения изоксалинов имело до сих пор тот недостаток, что изоксалины можно было получать с неудовлетворительным выходом, исходя из взаимодействия бензальдоксимов. При известных из уровня техники способах часто применяют содержащие гипогалогенид щелочного металла растворы, которые приводят к образованию труднорастворимых и вредящих окружающей среде побочных продуктов. Способ по изобретению отличается тем, что при нем можно отказаться от применения содержащих гипогалогенид щелочного металла растворов и тем, что этот способ, по существу, свободен от гипогалогенидов щелочного металла.
Получение изоксазолинов осуществляется, например, по следующему методу: сначала образуют хлорангидрид гидроксамовой кислоты, который на второй стадии кальцинируют алкеном при добавке основания и, необязательно, при повышенном давлении. Эти отдельные стадии могут быть сведены в
- 5 009301 одну стадию реакции. Для этого работают в растворителе, в котором проводятся обе частичные стадии, например, в сложном эфире карбоновой кислоты, таком как сложный этиловый эфир уксусной кислоты, хлорбензол или ацетонитрил.
Получение хлорангидридов гидроксамовой кислоты посредством Ν-хлорсукцинимида в диметилформамиде известно из литературных источников (Лиу и др., 1. Огд. СНет. 1980, 45: стр. 3916-3918). Однако здесь можно найти указание на то, что о-нитробензальдоксимы могут переводиться хлорированием в хлорангидриды гидроксамовой кислоты с плохим выходом (СЫаид, 1. Огд. СНет. 1971, 36: стр. 21462155). В качестве побочной реакции следует при этом ожидать образование бензалхлорида. По вышеописанному способу были неожиданным образом предложены условия, которые позволяют получение хлорангидридов гидроксамовой кислоты с высоким выходом. В частности, особенно преимущественным является то, что при этом можно применять недорогой хлор.
Реакция взаимодействия осуществляется, например, при следующих условиях: растворитель: галогеналканы, такие как 1,2-дихлорэтан или метиленхлорид; ароматы, такие как бензол, толуол, холрбензол, нитробензол или ксилол; полярные апротонные растворители, например Ν,Ν-диалкилформамиды, -ацетамиды, Ν-метилпирролидон, диметилпропиленмочевина; тетраметилмочевина, ацетонтитрил, пропионитрил; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота или пропионовая кислота, сложные эфиры карбоновой кислоты, такие как сложный этиловый эфир уксусной кислоты. Предпочтение отдается следующим растворителям: уксусной кислоте, метанолу, этанолу, 1,2-дихлорэтану, метиленхлориду или хлорбензолу или сложному этиловому эфиру уксусной кислоты. Взаимодействие осуществляют при температуре от -40 до 100°С; предпочтительно от -10 до 40°С, соответственно от 0 до 30°С. В качестве средства галогенирования могут применяться Νхлорсукцинимид, элементарный хлор, предпочтительно хлор. Стехиометрическое соотношение составляет, например, 1-3 экв. средства галогенирования, предпочтительно 1-1,5 экв. Дозировка производится в случае хлора посредством инициирования при Ν-хлорсукцинимиде в качестве твердого вещества или, в случае необходимости, в подходящем растворителе.
Переработка осуществляется, например, по следующей схеме: а) без очистки. Раствор применяют далее; б) замена растворителя путем отгонки растворителя; в) подача воды и экстракция хлорангидрида гидроксамовой кислоты подходящим растворителем.
При добавке основания из хлорангидрида гидроксамовой кислоты образуются нитрилоксиды. Так как они нестабильны, проблема состояла в нахождении таких условий, которые позволяют стабилизировать нитрилоксиды и преобразовывать их в желаемые продукты. Эта задача неожиданным образом была решена за счет того, что были выбраны следующие условия реакции: в качестве растворителя применяли галогеналканы, такие как 1,2-дихлорэтан или метиленхлорид; в качестве ароматов, такие как бензол, толуол, хлорбензол, нитробензол или ксилол; полярные апротонные растворители, например Ν,Νдиалкилформамиды, -ацетамиды, Ν-метилпирролидон, диметилпропиленмочевина; тетраметилмочевина, ацетонитрил, пропионитрил, сложные эфиры карбоновой кислоты, такие как сложный этиловый эфир уксусной кислоты. Предпочтительно применяют 1,2-дихлорэтан, метиленхлорид, толуол, ксилол, сложный этиловый эфир уксусной кислоты или хлорбензол.
Температура реакции взаимодействия составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 0 до 50°С или от 0 до 30°С.
В качестве основания применяют: третичные амины, например триэтиламин, цикличные амины, такие как Ν-метилпиперидин или Ν,Ν'-диметилпиперазин, пиридин, карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия или карбонат калия, гидрокарбонаты щелочных металлов, например гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, карбонаты щелочно-земельных металлов, например карбонат кальция, гидроокиси щелочных металлов, например гидроокись натрия или гидроокись калия. Предпочтительно применяют: триэтиламин, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или гидроокись натрия.
Стехиометрическое соотношение составляет, например, 1-3 экв. основания, предпочтительно 1-1,5 экв.; 1-5 экв. алкена, предпочтительно 1-2 экв. Дозировка осуществляется предпочтительно при повышенном давлении алкена посредством медленной подачи основания. Взаимодействие происходит при нормальном давлении до 10 атм, предпочтительно 1-6 атм.
3. Стадия в).
,3
νο2 кят На сталия
νη2
VI
- 6 009301
При этой реакции речь идет о новом хемоселективном гидрировании нитрогруппы наряду с изоксазолином, которое до сих пор не было известным. Неожиданным образом было установлено, что при выбранных условиях реакции не расщепляется связь Ν-Ο изоксалинового цикла. Каталитическое гидрирование ароматических нитросоединений с получением анилинов уже давно известно (см. Хубен-Вейл, Вб Ш/1е. стр. 506 и след.). С другой стороны, также известно, что Ν-Ο-связь изоксалинов может расщепляться каталитическим гидрированием, например, со скелетным никелем (Ранея) (Сиггаи и др., 8уп111С515 1986, стр. 12-315) или палладием (ЛипссЫо и др., Те!гайебгои, 43, стр. 3983-3986, 1987) в качестве катализатора.
Превращение происходит, например, при следующих условиях: в качестве растворителя пригодны ароматы, такие как бензол, толуол, ксилол; полярный апротонный растворитель, например Ν,Νдиалкилформамиды, -ацетамиды, Ν-метилпирролидон, диметилпропиленмочевина; тетраметилмочевина, сложный эфир карбоновой кислоты, такой как сложный этиловый эфир уксусной кислоты, простой эфир, такой как диэтиловый эфир или метил-трет-бутиловый эфир, циклический эфир, такой как тетрагидрофуран или диоксан; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота или пропионовая кислота. Предпочтительно применяют следующие растворители: этилацетат, толуол, ксилол, метанол. Взаимодействие осуществляют при температуре от -20 до 100°С; предпочтительно от 0 до 50°С, особенно предпочтительно от 0 до 30°С. В качестве катализатора применяют платиновый или палладиевый катализатор на носителе из активного угля при содержании от 0,1 до 15 мас.% в пересчете на активный уголь носителя. При применении палладиевого катализатора он может быть легирован примесью серы или селена, чтобы получить лучшую селективность. Предпочтительно применяют платину/активный уголь или палладий/активный уголь с содержанием платины или палладия от 0,5-10 мас.%.
Для реакции взаимодействия имеются, например, следующие стехиометрические соотношения: от 0,001 до 1 мас.% платины или палладия в пересчете на нитросоединение; предпочтительно от 0,01 до 1 мас.% платины. Дозировку воды проводят непрерывно или прерывно, предпочтительно прерывно при нормальном давлении до 50 атм, предпочтительно до 10 атм.
Переработка реакционной смеси осуществляется посредством отделения катализатора посредством фильтрации. Катализатор, в случае необходимости, может снова применяться. Растворитель отгоняется. Для последующего превращения на следующей стадии способа продукт может применяться непосредственно, без очистки. При потребности продукт может также далее очищаться. Очистку продукта осуществляют, например, по следующей схеме: если это требуется, анилин может очищаться посредством загрузки в разбавленную минеральную кислоту, например водную соляную кислоту или разбавленную серную кислоту, экстрагирования подходящим органическим агентом, например галогеналканами, такими как 1,2-дихлорэтан или метиленхлорид, ароматами, такими как бензол, толуол, хлорбензол или ксилол, простыми эфирами, такими как диэтиловый эфир или метил-трет-бутиловый эфир, сложными эфирами карбоновой кислоты, такими как сложный этиловый эфир уксусной кислоты, и с помощью основания снова высвобождаться.
4. Стадия г).
VI VIII
Реакция взаимодействия осуществляется при следующих условиях: в качестве растворителя применяют, например, галогеналканы, такие как 1,2-дихлорэтан или метиленхлорид, ароматы, такие как бензол, толуол, хлорбензол, нитробензол или в избытке диалкилдисульфид как растворитель. Предпочтительно применяют избыток диалкилсульфида в качестве растворителя. Температура реакции взаимодействия составляет от 40 до 150°С; предпочтительно от 50 до 100°С, особенно предпочтительно от 60 до 90°С. В качестве реагентов применяют нитриты (Я-ΟΝΟ), как, например, алкилнитриты, предпочтительно н-бутилнитрит, (изо)амилнитрит или трет-бутилнитрит. При этом Я означает любой органический или химически инертный остаток, который не оказывает влияния на реакцию. Остаток Я является, например, С1 -С6алкилом или С2-С6алкенильной группой.
При взаимодействии соединений имеется следующее стехиометрическое соотношение: 1-3 экв. алкилнитрита, предпочтительно 1-1,5 экв. алкилнитрита. В качестве катализатора могут применяться медный порошок, элементарная медь другой формы, как, например, стружка, проволока, гранулят, дробь, стержни; соли медиД), например, хлорид медиД), бромид медиД) или йодид медиД). Соли меди(П), или
- 7 009301 элементарный йод, в частности предпочтительно медный порошок. При проведении реакции в растворителе применяют 1-3 экв. диалкилдисульфида, предпочтительно 1-2 экв. При одной предпочтительной форме проведения способа диалкилдисульфид применяют в качестве растворителя в избытке и после этого регенерируют отгонкой. На дальнейших стадиях продукт может применяться без очистки. В случае необходимости, перед этим можно проводить очистку продукта путем дистилляции или кристаллизации с помощью подходящего растворителя, например, простого диизопропилового эфира.
5. Стадия д).
Р3 | Вгг | Р3 о—V / \ | -к4 -к5 | ||
/0—V | к4 -к6 | ||||
Τι Т | ^5Рг | Стадия д) | РЧ | η | ^5Р |
и | Вг | ||||
VIII | IX |
Бромирование происходит аналогично описанному в №0 98/31676 методу. В качестве растворителя предпочтительной являтся уксусная кислота.
6. Стадия ж).
IX IX Х
Окисление осуществляется анаолгично описанному в №0 98/31676 методу (ср. стр. 8-я сторока до стр. 11, 25 строка).
7. Стадия з).
Последующее, в случае необходимости, превращение соединения формулы X в соединения формулы I осуществляется подачей соединения К.6-ОМ (XI), где М означает водород или атом щелочного металла, в присутствии моноокиси углерода и подходящего катализатора и основания. В том случае, если К6 представляет собой необязательно замещенное пиразольное, соответственно, пиразолильное кольцо, взаимодействие осуществляется предпочтительно на содержащем палладий катализаторе, как, например, на Рб(0)-катализаторе или бис-трифенилфосфинпалладий(11)-хлориде.
При стадии з) речь идет о новом и имеющим преимущества способе получения соединений формулы I, которые, исходя из производных галогенфенила формулы X, получают ацетилированием, соответственно, карбоксилированием гидроксизамещенными гетероциклами формулы К6-ОН (XI).
Из ЕР-А 344775 известен способ получения 4-бензоил-5-гидроксипиразолов за одну стадию, причем синтез происходит в присутствии моноокиси углерода, основания и катализатора, исходя из бромбензолов и 5-гидроксипиразолов. Бензоильный остаток целевой молекулы может иметь в положении 3 следующие заместители: алкоксикарбонил, алкокис, алкоксимеил. Эти заместители считаются химически относительно стабильными, соответственно инертными и допускают согласно примерам выполнения жесткие уловия проведения реакции. В отличие от этого получение бензоил-5-гидропиразолов, который в положении 3 имеют менее стабильные заместители, как это, например, имеет место для изоксазольного, соответственно изоксазолильного остатка, не описано в ЕР 0344775, что касается жестких условий реакции. Изоксазольный, соответственно изоксазолильный остаток считается, в частности, относительно окислительно-восстановительных свойств, очень чувствительным остатком. Недостаток известного из ЕР-А 344775 способа заключается далее в том, что 5-гидроксипиразол применяется постоянно в большом избытке.
Способ более подробно поясняется ниже на примере с К6 = пиразол (XI.а) в качестве гетероцикла. В принципе, могут применяться также и другие гетероциклические соединения, приведенные выше.
Способ проводят предпочтительно таким образом, что гидроксипиразол формулы XI.а
- 8 009301
к7 где В7 представляет собой С1-С6алкил и М означает водород или атом щелочно-земельного металла, предпочтительно натрия или калия, и бромбензол формулы X
К3
где В1 до В5 имеют вышеприведенные значения, приводят во взаимодействие друг с другом в присутствии моноокиси углерода, палладиевого катализатора, не обязательно по крайней мере одного молярного эквивалента калиевой соли и необязательно по крайней мере одного молярного эквивалента третичного амина формулы XIII
Ν(Κ9)3 χιιι где остаток Ва может означать фенил или нафтилен и остальные остатки Ва означают С1-С6алкил, при температуре от 100 до 140°С и давлении от 1 до 40 кг/см2.
При одной предпочтительной форме выполнения способа 5-гидроксипиразол формулы XI.а и производное бромбензола формулы X применяют в молярном соотношении от 1 до 2.
Предпочтительно в качестве 5-гидроксипиразолов формулы XI.а применяют такие соединения, при которых В7 означает С1-С6алкил, в частности метил или этил.
Применяемые в качестве исходных соединений 5-гидроксипиразолы (соответственно, пиразолиноны) формулы XI.а известны и могут быть получены известными способами (ср. ЕР-А 240001, XVО 96/26206 и Р РгакР СЬет. 315 (1973) стр. 382).
5-Гидроксипиразол формулы XI.а применяют, как правило, в эквимолярном или в избыточном количестве в пересчете на производное бромбензола формулы X. С точки зрения экономичности следует избегать большого избытка 5-гидроксипиразола. При условиях реакции согласно изобретению при применении стехиометрического количества получают одинаковый выход, что и при применении избытка 5гидроксипиразола. Это было неожиданным, так как во всех примерах, приведенных в патентной заявке ЕР-А 344775, способ проводят при большом избытке 5-гидроксипиразола. В способе по изобретению предпочтительно устанавливают молярное соотношение 5-гидроксипиразола к бромбензолу от 1 до 2 и особенно предпочтительно от 1,0 до 1,2.
При температуре свыше140°С наступает разложение, ниже 100°С реакция останавливается. Поэтому в общем работают в температурном диапазоне от 100 до 140°С и предпочтительно от 110 до 130°С.
Неожиданным образом было установлено, что требуемое обычно для ведения реакции высокое давление до 150 кг/см2 (ср. при этом данные в ЕР 0344775) может быть снижено до значения максимально до 40 кг/см2, предпочтительно до 20 кг/см2 или также до 10 кг/см2 без того, что это оказало негативное влияние на условия реакции, а именно на температуру или время реакции или снизило выход продукта. Давление реакции составляет предпочтительно по крайней мере 3 кг/см2, в частности 5 кг/см2. Например, применимы следующие диапазоны давления: 1-40 кг/см2, 5-20 кг/см2 или 10-20 кг/см2, в частности 3-10 и особенно предпочтительно 5-8 кг/см2.
Это понижение давления имеет особое преимущество при способе получения в промышленных масштабах, так как для применяемых напорных емкостей необходимо выполнение более низких требований по безопасности. Вследствие этого при этом можно отказаться от связанного с высокими затратами применения емкостей высокого давления. Поэтому описанный для стадии з) способ получения отличается высокой экономичностью и надежностью.
Далее неожиданным образом было установлено, что применяемое в качестве катализатора палладиевое соединение при выбранных условиях реакции в большей части имеется как элементарный палладий и может отделяться от реакционной смеси простым образом посредством фильтрации. Вследствие этого нет необходимости в сложной и дорогой концентрации содержащих палладий реакционных растворов для их обезвреживания и возможного сжигания остатков. Вследствие этого снижаются расходы на регенерацию. Размер пор выпавшего палладия составляет 1-10 мкм, в частности 1-4 мкм. Отфильтрованный таким образом палладий может с малыми затратами снова вводится в соответствующие палладиевые соединения, например хлорид палладия, так как затраты на регенерацию зависят от расходов на концентрацию.
В качестве растворителя для проведения стадии з) способа могут применяться нитрилы, такие как
- 9 009301 бензонитрил и ацетонитрил, амиды, такие как диметилформамид, диэтилацетамид, тетра-С1С4алкилмочевины или Ν-метилпирролидон, и предпочтительно простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир. В частности, предпочтение отдается таким простым эфирам, как 1,4диоксан и диметоксиэтан.
В качестве катализаторов пригодны комплексные лиганды палладия, в которых палладий имеется в нулевой стадии окисления, металлический палладий, который, в случае необходимости, нанесен на носитель, и предпочтительно соли палладия(11). Реакция взаимодействия с солями палладия(11) и металлическим палладием осуществляется предпочтительно в присутствии комплексных лигандов.
В качестве комплексного лиганда палладия(0) применяются, например, тетракис(трифенилфосфан)палладий.
Металлический палладий нанесен предпочтительно на инертный носитель. Например, на активный уголь, диоксид кремния, оксид алюминия, сульфат бария или карбонат кальция. Реакцию осуществляют предпочтительно в присутствии комлексных лигандов, например трифенилфосфана.
В качестве солей палладия(11) пригодны, например, ацетат палладия и хлорид палладия. Реакцию проводят предпочтительно в присутствии комплексных лигандов, таких как, например, трифенилфосфан.
Подходящими комплексными лигандами для палладия, в присутствии которого осуществляется взаимодействие с металлическим палладием или солями палладия(11), являются третичные фосфаны, структура которых представлена следующей формулой:
где η имеет значение от 1 до 4 и остатки от В8 до К.14 означают С1-С6алкил, арил-С1-С2алкил или предпочтительно арил. Арил представляет собой, например, нафтил и наобязательно замещенный фенил, такой как, например, 2-толуол и особенно предпочтительно незамещенный фенил.
Получение комплексных солей палладия может осуществляться известным способом, исходя из имеющихся в продаже солей палладия, таких как хлорид палладия или ацетат палладия и соответствующих фосфанов, таких как, например, трифенилфосфан или 1,2-бис(дифенилфосфано)этан. Большая часть комплексных солей палладия может также коммерчески приобретаться. Предпочтительными солями палладия являются [(К.)(+)2,2'-бис(дифенилфосфано)-1,1'-бинафтил]палладий(П)хлорид, бис(трифенилфосфан)палладий(11)ацетат и, в частности (трифенилфосфан)палладий(11)хлорид.
Палладиевый катализатор применяется, как правило, в концентрации от 0,05 до 5 мол.% и предпочтительно 1-3 мол.%.
Пригодными для способа аминами Ν(Βα)3 формулы XIII являются третичные амины. Как, например, Ν-метилпиперидин, этилдиизпропиламин, 1,8-бисдиметиламинонафталин или, в частности, триэтиламин.
В качестве солей калия пригодны, например, фосфат калия, цианид калия и, в частности, карбонат калия. Содержание воды в солях калия должно быть преимущественно низким. Поэтому карбонат калия перед его применением, как правило, сушат при минимально 150°С.
Количество примяемых солей калия составляет предпочтительно по крайней мере 1 мол. экв. В ином случае реакция замедляется, соответственно, промежуточно имеющая место перегруппировка Фриса протекает неполностью и получают ацилированные кислородом производные пиразола. Предпочтительно применют от 2 до 4 мол.экв., особенно предпочтительно 2 мол.экв. соли калия в пересчете на бромбензол III.
Предпочтительно к реакционной смеси подают наряду с солью калия еще ΝζΚΑ формулы XIII, при которой один из остатков Ка может означать фенил или нафтил и остальные остатки представляют Ва С1 С6алкил, предпочтительно применяют от 1 до 4 мол.экв., особенно предпочтительно 2 мол.экв. амина формулы XIII в пересчете на бромбензол формулы X.
Для переработки реакционную смесь, как правило, загружают в воду. Если реакцию проводят в смешиваемом с водой растворителе, таком как 1,4-диоксан, преимущество может давать то, что растворитель до этого частично или полностью удаляют из реакционной смеси в случае необходимости при сниженном давлении. От водной, щелочной реакционной смеси удаляют твердые составные части и после этого посредством подкисления минеральной кислотой, например соляной кислотой, устанавливают значение рН от 2,5 до 4,5, предпочтительно от 3,5, причем целевой продукт почти полностью осаждается. В частности, изоксазолиновый остаток рекомендуется подвергать гидролизу. Значения рН меньше 2 следует избегать в способах получения бензоилпиразолов, имеющих эти остатки.
Предпочтительно для ацелирования на стадии з) выбирают следующие условия проведения способа: растворитель: диоксан или смеси из диоксана и ацетонитрила. Температура: между 110-130°С. Давление: 5-8, предпочтительно около 6 кг/см2. Катализатор хлорид палладия(П). Молярное соотношение гетероциклических гидроксисоединений (как, например, 5-гидроксипиразола) с производными бромбензола составляет от 1 до 2. В частности, предпочтительно от 1,0 до 1,2.
- 10 009301
Альтернативно к представленному на схеме 1 способу синтеза соединения формулы X могут быть получены по нижеследующим схемам 2 или 3.
На схеме 2 представлен возможный вариант синтеза производных бромбензола формулы X на примере синтеза 3-[3-бром-2-метил-6-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидроизоксазола. Отдельные стадии способа можно проводить аналогично обычным стандартным методам.
Схема 2
На схеме 3 представлен другой возможный вариант синтеза производных бромбензола формулы X. Схема 3
Х.а Х.Ь
Бромирование соединений формулы VI осуществляется аналогично прямому бромированию анилинов. Если в качестве реактива применяется трибромид тетрабутиламмония, в некоторых случаях может быть достигнуто селективное монобромирование в пара-положении к функции амина. (Всг111с1о1 с1 а1., 8уп1й. Соттип. 1986, 16, стр. 1641). Общей проблемой при таком бромировании является, однако, образование многократно бромированных продуктов (Ви11.Сйет. 8ое. 1рп. 1988, 61, стр. 597-599). Например, при взаимодействии соединения формулы VI с трибромидом тетрабутиламмония в смеси метанола с водой и карбонатом кальция в качестве основания получают смесь продуктов, которая содержит приблизительно 25% дибромированного побочного продукта. Разделение смеси продуктов является, в частности, тогда критическим, когда изоксазольные, соответственно, изоксазолильные остатки имеются как заместители, которые при выбранных условиях реакции считаются неустойчивыми в отношении своих окислительно-восстановительных свойств.
Таким образом были разработаны условия, которые позволяют получать целевой продукт формулы XIV с хорошим выходом без образования более высокобромированных побочных соединений. При условиях реакции согласно изобретению в качестве реактива предпочтение отдается трибромиду тетрабутил аммония. В качестве растворителя применяют галогеналканы, такие как 1,2-дихлорэтан или метиленхлорид, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, и-пропанол, алифатические нитрилы, такие как ацетонитрил, предпочтительно применяют ацетонитрил. В качестве основания предпочтение отдается кар
- 11 009301 бонату калия. Бронированные промежуточные продукты формулы XIV могут преобразовываться потом в изоксазол-3-ил-бромбензолы формулы IX различным путем. Стадии получения соединений IX из соединений формулы XIV, соответственно соединений формулы X из соединений формулы IX могут проводиться по вышеприведенным методам.
Альтернативно к этому анилины могут сначала переводиться в сульфохлориды формулы Х.с (см. НоиЬсп-\Хсу1. Вб IX, стр. 579-580). Они могут преобразовываться посредством восстановления сульфохлоридов, например, с помощью сульфита натрия, через стадию сульфиновой кислоты (см. НоиЬсп-\Усу1. Вб IX, стр. 306-307) и последущего алкилирования (см. НоиЬеп-^еу1, Вб IX, стр. 231-233) в алкилсульфоны. Обе стадии могут быть объединены в одну стадию. Преимуществом этого синтеза является применение недорогостоящих исходных веществ для введения алкилсульфонильной группы.
При применяемом на стадии а) способе оксимирования замещенных толуолов речь идет о новом и обеспечивающем преимущества способе для перевода производных толуола в бензальдоксимы. При оксимировании замещенных толуолов, применяемом на стадии а) способа, речь идет о новом и обеспечивающем преимущества способе для перевода производных толуола в бензальдоксимы. Этот способ пригоден для получения бензальдоксимов формулы XV где остатки имеют следующие значения:
X - N02, 8(О)пЯу,
Их - любой инертный остаток;
Ку - любой инертный остаток;
т - 0, 1, 2, 3 или 4;
п - 0, 1 или 2.
Их, Ку представляют собой любые органические остатки, которые могут быть одинаковыми или различными и при выбранных условиях реакции химически инертными. Например, остаток Их может быть галогеном, таким как хлор, бром или йод; карбоксилом; карбоксиамидом; Ν-алкилкарбоксимидом и Ν,Ν-диалкилкарбоксамидом; фенилом; С1-С6алкилом, таким как метил, этил; С1-С6алкокси; С1С6алкилтио или другими остатками. В том случае, если т>1, Их может быть одинаковым или различным. Предпочтительно Их имеет такое же значение, что и К1 и находится в орто-положении относительно оксимовой группы -ΟΗ=ΝΟΗ. В частности, т означает 2, причем один из заместителей Их имеет такое же значение, что и И1, и второй заместитель Их представляет собой атом галогена, который предпочтительно находится в мета-положении к оксимовой группе. Иу означает С1-С6алкил, например, метил, этил, пропил.
Предпочтительными соединениями формулы XV являются такие соединения, при которых X означает группу §О2-Иу, т равно 2. В этом случае один из остатков Их предпочтительно представляет собой галоген (например, бром или хлор) и находится в мета-положении к оксимовой группе. Второй остаток Их предпочтительно является С1-С6алкилом (например, метилом, этилом) и находится в орто-положении по отношению к оксимовой группе.
Соединения формулы XVI (о-нитротолуол или о-алкилсульфонилтолуол)
XVI где заместители имеют вышеприведенное значение, подвергают взаимодействию с органическим нитритом общей формулы И-Ο-ΝΟ, приведенным выше, в присутствии основания.
Нитрозирование о-нитротолуола известно (см. Ьар^ойй, 1 С’Нет.Зое. 1901, 79: 1265). Однако также и в этой публикации упоминается димерный побочный продукт. Более поздние публикации описывают только получение димерных продуктов при похожих условиях реакции [Эак и др., 1. Меб. С'Нет. 1970, 13: 979). Проведение описанного в публикации теста с о-нитротолуолом показывает, что действительно в малых количествах образуется 2-нитробензальдоксим.
Перенос описанных условий реакции на 3-нитро-о-ксилол дает аналогичные димеры формулы XVIII.
- 12 009301
,сн3
ο2ν
XVIII χνιι
Также и для реакций присоединения по Михаелу, которые протекают при одинаковых условиях, имеется в публикациях указание на то, что они не удаются на 3-нитро-о-ксилоле (Ь1, ΤΗοΙΙαίΗίΙ. МигрЕу, Те1гаЪейгои ЬеИ. 1994, 36: 6591). Таким образом при учете вышеизложенного неожиданным является получение из 6-замещенных 2-нитротолуолов бензальдоксимов с прекрасным выходом продукта. Кроме того, неожиданно было установлено, что алкилсульфонаты (X = §О2Ву) при сравнительных условиях могут быть оксимированы также на находящейся в о-положении метиловой группе. Полученные способом по изобретению соединения представляют собой ценные промежуточные продукты для получения действующих веществ средств защиты растений (\УО 98/31681).
Реакция взаимодействия осуществляется предпочительно при следующих условиях: в качестве растворителя применяют диполярный, апротонный растворитель, например, Ν,Ν-диалкилформамид, Ν,Νдиалкилацетамид, Ν-метилпирролидон, предпочтительно диметилформамид, метилпирролидон. Температура реакции составляет от -60°С до комнатной температуры, предпочтительно от -50 до -20°С. В качестве нитрита или алкилнитрита пригодны н-бутилнитрит, (изо)амилнитрит. В качестве основания пригодны: МОалкил, МОН, КМдХ; предпочтительно КОМе, №ОМе, КО-трет-бутилат (где М означает щелочной металл). При применении натриевых оснований добавляют предпочтительно 1-10 мол.% амилового спирта. Стехиометрия имеет следующее значение: 1-4 экв. основания, 1-2 экв. КΌNО; предпочтительно 1,5-2,5 экв. основания, 1-1,3 экв. КΌNО (в частности, органический нитрит). Последовательность дозировки: а) берется нитро-о-ксилол и нитрит и добавляется основание, б) для предотвращения дозировки основания как твердого вещества, оно подается в диметилформамиде и нитро-о-ксилол и бутилнитрит подаются одновременно. Продленное время дозировки основания имеет преимущества для снижения требуемой энергии на охлаждение.
Переработка осуществляется, например, следующим образом: а) осаждение перемешиванием с водой и кислотой, б) осаждение путем добавки достаточного количества воды и кислоты. В качестве кислоты могут служить минеральные кислоты, такие как серная кислота, соляная кислота или фосфорная кислота, или же карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота. Очистка продукта: посредством вымешивания с толуолом при температуре от 0 до 110°, предпочтительно при комнатной температуре.
Если реакцию ведут при более высокой температуре (от -10 до 0°С) и потом еще реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, после переработки получают непосредственно бензонитрилы. Далее из бензальдоксимов формулы XV в присутствии кислотного катализатора и алифатического альдегида, например водного раствора формальдегида, можно высвобождать альдегидную функцию. В качестве растворителя пригодны галогеналканы, такие как 1,2-дихлорэтан или метиленхлорид, ароматы, такие как бензол, толуол, хлорбензол, нитробензол или ксилол, полярный апротонный растворитель, например Ν,Ν-диалкилформамид, Ν,Ν-диалкилацетамид, Ν-метилпирролидон, диметилпропиленмочевина; тетраметилмочевина, тетрагидрофуран, ацетонитрил, пропионитрил или ацетон, в случае необходимости, при добавке воды. Особенно предпочтителен водный ацетон (1 до 20% воды), смеси диоксана и воды и смеси тетрагидрофурана и воды. Реакцию взаимодействия осуществляют при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником растворителя, предпочтительно в диапазоне от 30 до 70°С. В качестве кислот пригодны минеральные кислоты, такие как водная соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, кислотные йонообменники, такие как амберлит 15 или Όο\\όχ 50\У х 8.
В случае соединений формулы XV оксимовую группу -СН=NОН можно после этого переводить в соответствующие альдегиды (-СНО), соответственно, в соответствующие нитрилы (-С№). При этих соединениях речь идет о важных соединениях для синтеза действующих веществ формулы I (ср. XVО 98/31681).
На стадии г) способа применяют тиоалкилирование, которое представляет собой новый способ превращения производных анилина в производные простого тиоэфира (тиоалкилирование производных анилина).
Объектом настоящего изобретения является новый способ получения тиоэфиров формулы XIX
- 13 009301 (Κχλη
где Вх означает инертный остаток, выбранный из группы, включающей водород, С1-С6алкил, галоС|С6алкил, галоген, циано, нитро, С1-С6алкокси, галоС1-С6алкокси, С1-С6алкилтио или гетероциклический остаток, представляющий собой насыщенный, ненасыщенный или частично насыщенный гетероцикл с одним, двумя или тремя атомами кислорода, серы или азота, т имеет значение 0-5 и В2 означает С£С6алкильную группу, при котором анилин общей формулы XX
подвергают взаимодействию с диалкилдисульфидом общей формулы VII р2 _ з _ з _ р2 VII в присутствии катализатора. В качестве катализатора применяют предпочтительно медный порошок, в частности медный порошок с размером зерен менее 70 мкм, или элементарную медь другой формы, как, например, стружка, проволока, гранулят, дробь или стержни. В соединениях формулы XIX и XX остаток Вх означает любой остаток, который при выбранных условиях реакции во время взаимодействия с соединениями формулы VII является химически инертным. В этом смысле Вх может означать, например, следующие группы: водород, алкил, галоалкил, галоген, циано, нитро, алкокси, галогеналкокси, алкилтио или гетероциклический остаток, приведенный выше для В6. Гетероциклический остаток является, в частности, незамещенным или замещенный алкилом 5-членный гетероциклический, насыщенный, частично насыщенный или ароматический цикл из группы изоксалинов, изоксазолов, тиазолинов, тиазолов, оксазолов, пиразолов. Соединения формул XIX и XX могут иметь один или несколько, предпочтительно один, два или три заместителя Вх, которые могут быть одинаковыми или различными. Остаток Вх предпочтительно означает С1-С6алкильную группу, например метил, этил, пропил. Индекс т предпочтительно имеет значение 1 или 2. Если т равно 1, то Вх предпочтительно находится в орто- или метаположении к группе -8-В2 (в случае соединения формулы XIX), соответственно к аминогруппе (в случае соединения формулы XX). В том случае, если т равно 2, второй остаток Вх предпочтительно находится в орто- или мета-положении к группе -8-В2, соответственно к аминогруппе.
Тиоэфиры формулы XIX являются ценными промежуточными продукгами для получения действующих веществ в химической промышленности, например, для получения средств защиты растений (νθ 96/11906; νθ 98/31676) или для получения лекарственных средств.
Часто применяемый способ введения алкилтиофункций представляет собой замену галогена (ЕР 0711754). Недостатком описанного в этой заявке способа является, однако, то, что он ограничивается ароматами, которые замещены сильно притягивающими электроны остатками. Кроме того, при их получении часто требуются высокие температуры. При таких условиях проведения реакции чувствительные функциональные группы подвергаются химическому превращению, так что результируются комплексные реакционные смеси, очистка которых является очень сложной и связана с высокими затратами, соответственно, при условиях, отделение загрязнений больше невозможно. К тому же, требуемые предварительные продукты не всегда можно коммерчески приобретать.
Известны методы получения арилалкилсульфидов из анилинов, которые, однако, имеют весомые недостатки. Например, реакция Зандмейера требует применения эквимолярных количеств алкилтиолата меди (Ва1е)а. 8уп1к. Соттип. 1984, 14: стр. 215-218). Получаемый выход продукта составляет только от 20 до 60%.
Еще один известный метод представляет собой взаимодействие ароматических аминов с алкилнитритами в избыточном диалкилсульфиде (61ат е!.а1. I. СНет. 8ос. СНет. Соттип. 1980, стр. 756-757). При этом проблемой является то, что частично в значительной степени наступают побочные реакции, которые приводят к низкому выходу продукта и к высоким затратам на очистку продукта. Кроме того, при проведении реакции в инертном разбавителе наблюдалось то, что после индукционной фазы наступает сильная и плохо контроллируемая реакция, что исключает техническое применение такого метода. Поэтому задачей была разработка альтернативного способа получения тиоэфиров. С помощью способа по изобретению можно получать ароматические алкилтиоэфиры из анилинов. Этот способ позволяет простое, недорогое и эффективное получение при учете экологических и экономически преимущественных аспектов.
Согласно изобретению взаимодействие анилина с диалкилсульфидом и органическим нитритом ВΟΝΟ осуществляется по вышеприведенной схеме в присутствии катализатора, предпочтительно элемен
- 14 009301 тарной меди. Сравнительные опыты показывают, что при выбранных условиях по изобретению обеспечивается четко более высокий выход и образуется значительно меньше побочных продуктов, чем без катализатора. Кроме того, реакция проходит с возможностью ее контроля, и она может осуществляться в промышленных масштабах.
Взаимодействие проводят при следующих условиях: в качестве растворителя применяют галогеналканы, такие как 1,2-дихлорэтан или метиленхлорид, ароматы, такие как бензол, толуол, хлорбензол, нитробензол. Альтернативно к этому в качестве растворителя можно применять диалкилсульфид в избытке. Этот вариант особенно предпочтителен. Температура реакции взаимодействия составляет от 40 до 150°С, предпочтительно от 60 до 100°С и особенно предпочтительно от 70 до 90°С. При взаимодействии в качестве реактива добавляют С1-С6алкилнитрит. При этом применяют, например, н-бутилнитрит, (изо)амилнитрит или трет-бутилнитрит. Стехиометрическое соотношение составляет в этом случае, например, 1-3 экв. алкилнитрита, предпочтительно 1-1,5 экв. алкилнитрита. В качестве катализатора пригоден медный порошок или элементарная медь в другой форме, соль медиД), например хлорид медиД), бромид медиД) или йодид медиД), соли меди(П) или элементарный йод, предпочтительно медный порошок или элементарная медь в другой форме. Реакция взаимодействия проходит, например, при следующих стехиометрических соотношениях. При проведении реакции в растворителе - 1-3 экв. диалкилдисульфида, предпочтительно 1-2 экв. При проведении реакции без дополнительного растворителя, т. е. применении диалкилдисульфида как растворителя - применение диалкилдисульфида или смесей диалкилдисульфидов в избытке, причем их можно после этого регенерировать дистилляцией. Очистка продукта осуществляется, например, дистилляцией или кристаллизацией (например, из диизопропилового эфира).
Другим объектом настоящего изобретения является применение вышеописанного способа тиоалкилирования производных анилина ХХ (ср. стадию способа г)) для осуществления способа получения соединений формулы X. На нижеследующей схеме реакции 4 приведен подходящий способ получения на примере соединения формулы X, при котором К?=СН3, В2=СН3, В3=В4=В5=Н. Способ пригоден для получения соединений X с приведенными в начале значениями для остатков Κ/-Κ5.
Схема 4
С помощью приведенных ниже примеров выполнения изобретение поясняется более подробно. Примеры 1-9 относятся к стадиям способа а)-з). Примеры 10-26 относятся к получению исходных или
- 15 009301 промежуточных продуктов соответственно, содержат соответствующие сравнительные примеры. Пример 27 относится к представленной на схеме 4 последовательности реакций для получения соединений X.
Пример 1. Получение 2-метил-6-нитробензальдоксима (стадия способа а), вариант А).
Раствор из 274 г (2,6 моль) н-бутилнитрита (97%-ого) и 300 г (2,0 моль) 3-нитро-о-ксилола (97%ого) в 750 мл диметилформамида охлаждают до температуры -55-60°С и при этой температуре добавляют по каплям раствор из 522 г (4,56 моль) трет-бутилата калия в 750 мл диметилформамида в течение 2,5 ч. Окраска раствора изменяется от желтой до темно-красной и консистенция становится более вязкой. За реакцией следят с помощью ЖХВД. Для обработки сначала примешивают 300 мл воды и после этого прибл. 300 мл ледяного уксуса до достижения значения рН 5-6. Температура повышается при этом до -10°С и образуется желтая суспензия. Реакционную смесь выливают потом на 6 кг ледяной воды и образовавшийся осадок отсасывают, промывают 5 л воды и сушат в сушильном шкафу при 30°С на протяжении ночи.
Получают 339 г светло-бежевого сырого продукта, который освобождается от загрязнений. В 3 л толуола при температуре от 80 до 90°С в течение 2 ч. После охлаждения продукт отсасывают и сушат. Получают 276 г 2-нитро-6-метилбензальдоксима.
Выход: 77% Тпл. 190-192°С, чистота составляет (по ЖХВД): 98%.
Пример 2. Получение νοη 2-метил-6-нитробензальдоксима (стадия способа а), вариант В).
1200 мл безводного диметилформамида подают в четырехлитровую реакционную колбу и охлаждают до -40°С. При перемешивании при этой температуре подают 336,5 г (4,56 моль) метилата калия (95%) и реакционную смесь суспендируют. После этого подают по каплям смесь из 300 г (1,92 моль) 3нитро-о-ксилола (97%) и 274 г (2,52 моль) н-бутилнитрита (95%) в течение 7 ч при -40°С (при соответствущей мощности охлаждения продолжительность подачи может быть сокращена, продление еще не проверялось; колебания температуры между -35 и -45°С являются допустимыми). Полное превращение исходного материала контролируется с помощью ЖХВД. Потом реакционную смесь подают в смесь из 300 мл воды и 300 мл ледяного уксуса от -5 до 0°С при перемешивании. Затем реакционную смесь выливают на 6 кг ледяной воды, твердое вещество отделяют фильтрацией (без проблем, сопротивление фильтра еще не определено) и 2 раза промывают каждый раз в 500 мл воды (внимание: сырой продукт сильно пахнет). Очистку сырого продукта (ЖЛВД, 96%) осуществляют суспендированием влажного твердого вещества в 800 мл толуола в течение более 1,5 ч. Твердое вещество отфильтровывают (без проблем, сопротивление фильтра еще не определено) и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°С.
Выход: 306 г (ЖЛВД: 99,4% продукта; Ε/Ζ-смесь), соответствует 85% теории.
Пример 3. Получение 3-(2-метил-6-нитрофенил)-4,5-дигидроизоксазола (стадия способа б).
а) К раствору из 5 г (28 ммоль) 2-метил-6-нитробензальдоксима в 50 мл ацетонитрила подают при 60°С небольшое количество раствора из 3,71 г (28 ммоль) Ν-хлорсукцинимида в 30 мл ацетонитрила. После того как реакция запустилась, медленно по каплям подают при 40-50°С остальной раствор. Реакционную смесь перемешивают в течение 29 мин и контролируют с помощью ЖХВД полноту превращения. Получается раствор оранжевого цвета, который осторожно концентрируют. Остаток суспендируют прибл. 1,5 ч в 50 мл толуола и раствор отделяют от сукцинимида. Фильтрат имеет все еще оранжевый цвет. Раствор заполняют в миниавтоклав и запрессовывают при 30 бар этилен. Потом дозируют в течение 5 ч раствор из 4,7 г гидрокарбоната натрия в 50 мл воды и еще 5 ч при 30 бар давления этилена перемешивают. Для очистки отделяют фазы, фазу толуола промывают два раза раствором №-1НСО3 и один раз водой, сушат и концентрируют. Выход составляет 4,9 г (86%) коричневатых кристаллов, Тпл: 100-105°С.
'Н-ЯМР (СБС13): δ = 8.00 ( б, 1Н); 7.57 (б, 1Н); 7.49 (1, 1Н); 4.60 (1, 2Н); 3.32 (1, 2Н); 2.41 (8, 3Н).
б) 100 г 2-метил-6-нитробензальдоксима растворяют в 750 мл ледяного уксуса, после чего в течение 2 ч вводят хлор. Избыточный хлор выводят азотом. Потом ледяной уксус отгоняют и остаток суспендируют в 1000 мл толуола. Реакционную смесь заполняют в автоклав и впрессовывают при 6 бар этилен. В течение 1 ч дозируют 55,6 г триэтиламина (1 экв.) в 300 мл толуола и перемешивают 10 ч при комнатной температуре и при 6 бар давления этилена. Реакционную смеь промывают один раз водным раствором №-1НСО3, и один раз водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и перемешивают. Выход составляет 96,3 г (87% от теории).
Пример 4. Получение νοη 2-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3-метиланилина (стадия способа в).
а) В автоклав гидрирования подают раствор из 117 г (0,57 моль) 3-(2-метил-6-нитрофенил)-4,5дигидроизоксазола в 1,2 л этилацетата и 11,7 г катализатора, который содержит 5 мас.% платины на угле. Потом автоклав продувается два раза азотом. После этого при 20 бар давления водорода и при интенсивном перемешивании в течение 48 ч при 25-30°С производят гидрирование. Реакционную смесь отсасывают над силикагелем и растворитель отводят под вакуумом. Получают 94 г коричневого твердого твещества, который загружают в метил-трет-бутиловый эфир и воду экстрагируют посредством 1М соляной кислоты. Водную фазу устанавливают на значение рН 10-11 и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом магния и отводят растворитель.
Выход составляет 87 г (87%) твердого вещества оранжевого цвета, Тпл 86-88°С, чистота по ЖХВД
- 16 009301 составляет 97%.
Посредством перемешивания с обратным холодильником продукт подвергают дальнейшей очистке. Тпл. составляет 90-91°С, чистота составляет по ЖХВД 100%.
б) В автоклав гидрирования подают раствор из 1000 г (4,85 моль) 3-(2-метил-6-нитрофенил)-4,5дигидроизоксазола в 5,5 л метанола и 4,6 г катализатора, который содержит 10 мас.% палладия на угле. Потом автоклав продувают два раза азотом. После этого при 2,5 бар давления водорода при интенсивном перемешивании гидрируют в течение 17 ч при 25-30°С. Реакционную смесь отсасывают над силикагелем и растворитель отгоняют в вакууме.
Получают 781,7 г светло-коричневого твердого вещества.
Выход 781,7 г (85%) (содержание по ЖХВД 93%).
Пример 5. Получение 3-(2-метил-6-метилтиофенил)-4,5-дигидроизоксазола (стадия способа г).
19,5 г (170 ммоль) трет-бутилнитрита и 20 г медного порошка подают в 30 мл диметилдисульфида и при температуре от 50 до 55°С прибавляют по каплям раствор из 20 г (114 ммоль) 2-(4,5дигидроизоксазол-3-ил)-3-метиланилина в 100 мл диметилдисульфида. После этого перемешивают в течение 1,5 ч при 60°С. Для переработки отсасывают твердое вещество, разбавляют метиленхлоридом и экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором ЫаНСОз, сушат над сульфатом натрия, отгоняют и концентрируют. Избыточный диметилсульфид удаляют в вакууме мясляного насоса.
Получают 23,4 г (99%) темного масла, которое через некоторое временя застывает (содержание по ЖХВД 100%). Продукт может подвергаться дальнейшей очистке перемешиванием в метил-третбутиловом эфире. Т пл.: 66-67°С.
Пример 6. Получение 3-(3-бром-2-метил-6-метилтиофенил)-4,5-дигидроизоксазола (стадия способа д).
К 120 мл конц. серной кислоты по порциям добавляют при 0°С 10 г (48 ммоль) 3-(2-метил-6метилтиофенил)-4,5-дигидроизоксазола и перемешивают в течение прибл. 30 мин. Потом подают по каплям 3,7 г (23 ммоль) брома и перемешивают в течение 2,5 ч при 0°С. Затем реакционную смесь нагревают прибл. 45 мин до комнатной температуры. При этом образуется гомогенный раствор. Для переработки реакционную смесь выливают на ледяную воду и три раза экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают гидрокарбонатом натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 11,4 г сырого продукта, который без дальнейшей очистки может быть использован на следующей стадии.
Пример 7. Получение νοη 3-(3-бром-2-метил-6-метилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазола (стадия способа ж).
К раствору из 11,4 г (40 ммоль) 3-(3-бром-2-метил-6-метилтиофенил)-4,5-дигидроизоксазола и 400 млг вольфрамгидрата натрия в 100 мл ледяного уксуса при 45°С подают по каплям 11,3 г (100 ммоль) 30%-й перикиси водорода. Реакционную смесь перемешивют в течение ночи при комнатной температуре. Далее смесь выливют на ледяную воду, экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу промывают водным раствором сульфита натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Выход составляет: 9,6 г. Для очистки продукт выкристаллизовывают из 65 мл изопропанола.
Выход: 7,7 г (50% по двум стадиям) Тш.: 137-139°С.
Пример 8. 1-Метил-4-(3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метил-4-метилсульфонилбензоил)-5-гидроксипиразол (стадия способа з), вариант А).
В автоклав вместимостью в 3,5 л загружают 2,2 л 1,4-диоксана, 100 г (0,315 моль) 3-(3-бром-2метил-6-метилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазола, 30,82 г (0,315 моль) 1-метил-5-гидроксипиразола, 87 г (0,63 моль) карбоната калия, 63,5 г (0,63 моль) триэтиламина и 11,2 г (0,016 моль) дихлорида бистрифенилфосфинпалладия. После этого автоклав продувают два раза азотом, впрессовывают 10 кг/см2 моноокиси углерода и при перемешивании нагревают до 130°С. Потом давление моноокиси углерода повышают до 20 кг/см2 и перемешивают в течение 24 ч при 130°С. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток загружают в воду. Водную фазу со значением рН 11 экстрагируют дихлорэтаном. Органическую фазу удаляют. Водную фазу устанвливают 18%-й соляной кислотой на значение рН 4. Полученный осадок отфильтровывают, три раза промывают водой и сушат в вакууме при 40°С. Получают 85 г продукта. Фильтрат экстрагируют дихлорэтаном. После сушки органической фазы сульфатом натрия и удаления растворителя получают еще 12,7 г продукта.
Выход 97,7 г (85,6%). Т пл.: 215-219°С, 'Н-ЯМР (СИС^): δ= 2,38 (з); 3,23 (з); 3,41 (Ьз); 3,74 (з); 4,61 ((); 7,37 (з); 7,64 (б); 8,16 (б).
Пример 9. 1-Метил-4-(3-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метил-4-метилсульфонилбензоил)-5-гидроксипиразол (стадия способа з), вариант В).
В автоклав вмесимостью 3,5 л подают 2 л 1,4-диоксана, 250 г (0,77 моль) 3-(3-бром-2-метил-6метилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазола, 77 г (0,77 моль) 1-метил-5-гидроксипиразол, 269 г (1,93 моль) карбоната калия, 197 г (1,93 моль) триэтиламина, 1,39 г (0,0077 моль) холорида палладия(11) и 4,12 г (0,0154 моль) трифенилфосфина. Затем автоклав продувают два раза азотом, реакционную смесь нагре
- 17 009301 вают при перемешивании на 130°С и при давлении 6 кг/см2 впрессовывают моноокись углерода. Посредством непрерывной подачи моноокиси углерода давление моноокиси углерода удерживают постоянным при 6 кг/см2 и перемешивают реакционную смесь в течение 36 ч при 130°С. Затем примешивают 1 л воды, выпавший в качестве осадка палладий отфильтровывают ленточным синим фильтром (величина пор от 2 до 3 мкм) и промывают водой. После этого отгоняют диоксан, триэтиламин и часть воды за одну стадию (150 млбар или нормальное давление). Водную фазу устанавливают 20%-й серной кислотой на значение рН 2,5 и при последующей регулировки значения рН перемешивают в течение 12 ч при 5°С. Выпавший осадок отфильтровывают, три раза промывают водой и сушат в вакууме при 70°С. Получают 227 г продукта (расчит. 100%).
Выход 227 г (81%). Т пл.: 215-219°С,
Ή-ЯМР (СБС1э): δ = 2,38 (δ); 3,23 (δ); 3,41 φδ); 3,74 (δ); 4,61 (I); 7,37 (δ); 7,64 (ά); 8,16 (ά).
Степень регенерации палладия на фильтре: 85-98%.
Элементарный анализ отфильтрованного палладия (сухого): Ρά 48%, О 22%, С 11%, Н 1,3%, Р 0,2%, 8 0,2%, Вг < 0,5%, С1 < 0,5%, Ν < 0,5%.
Пример 10. Получение 4-бром-2-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3-метиланилина.
г (170 ммоль) 2-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3-метиланилина растворяют в 400 мл ацетонитрила и прибавляют 94 г (0,68 моль) карбоната калия. После этого подают при сильном перемешивании по порциям 84 г (174 ммоль) трибромида тетрабутиламмония при температуре <30°С. Затем отсасывают твердое вещество, разбавляют метиленхлоридом и экстрагируют водой. После отвода растворителя остаток загружают в метил-трет-бутилового эфира и промывают еще раз водой. Органическую фазу сушат и концентрируют.
Выход составляет 20,4 г (47%) коричневого твердого вещества, Тпл.: 126-130°С, чистота составляет по ЖХВД 97%.
Пример 11. Получение 4-бром-2-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3-метилбензолсульфонилхлорида.
Раствор из 9 г (35 ммоль) 4-бром-2-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3-метиланилина в 50 мл ледяного уксуса подают при 15°С к 15 мл конц. соляной кислоты. Потом подают по каплям при 5-10°С раствор из 2,44 г (35 ммоль) нитрита натрия в 10 мл воды и в течение 1 ч при 5°С перемешивают. Этот раствор подают по каплям при комнатной температуре в смесь из 47 г (0,74 моль) диоксида серы в 100 мл ледяного уксуса и раствора из 2,23 г (13 ммоль) хлорида меди(11) в 5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, выливают на 300 мл ледяной воды и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют.
Выход составляет 11,8 г (99%), чистота составляет по ЖХВД 96%.
В нижеследующих примерах выполнения более подробно поясняется получение бензальдоксимов XV (стадия способа а).
Пример 12. Получение νοη 2-метил-6-нитробензальдоксима (вариант А).
Раствор из 274 г (2,6 моль) н-бутилнитрита (97%-го) и 300 г (2,0 моль) 3-нитро-о-ксилола (97%-го) в 750 мл диметилформамида охлаждают на температуру от -55 до -60°С и при этой температуре подают по каплям раствор из 522 г (4,56 моль) трет-бутилата калия в 750 мл диметилформамида в течение 2,5 ч. Окраска раствора изменяется при этом от желтой до тёмно-красной и консистенция раствора сгущается. Реакцию контроллируют с помощью ЖХВД. Затем к реакционной смеси подают сначала 300 мл воды и потом прибл. 300 мл ледяного уксуса до достижения значения рН 5-6. При этом температура повышается до значения -10°С и образуется желтая суспензия. После этого реакционную смесь выливают на 6 кг ледяной воды и отсасывают образовавшийся осадок, промывают посредством 5 л воды и сушат в сушильном шкафу при 30°С на протяжении ночи. Получают 339 г светло-бежевого сырого продукта, который освобождают суспендированием в прибл. 3 л толуола при 80-90°С в течение 2 ч от загрязнений. После охлаждения продукт отсасывают и сушат. Получают 276 г 2-нитро-6-метил-бензальдоксима.
Выход: 77% Тпл.: 190-192°С чистота составляет (по ЖХВД): 98%.
Пример 13. Получение 2-метил-6-нитробензальдоксима (вариант В).
1200 мл безводного диметилформамида подают в реакционную колбу вместимостью 4 л и охлаждают до -40°С. При перемешивании подают при этой температуре 336,5 г (4,56 моль) метилата калия (95%) и суспендируют. После этого подают по каплям смесь из 300 г (1,92 моль) 3-нитро-о-ксилола (97%) и 274 г (2,52 моль) н-бутилнитрита (95%) в течение 7 ч при -40°С (при соответствующей интенсивности охлаждения время подачи можно сократить). Полное превращение исходного вещества контролируют с помощью ЖХВД. После этого реакционную смесь подают в смесь из 300 мл воды и 300 мл ледяного уксуса при температуре от -5 до 0°С при перемешивании. Затем реакционную смесь выливают на 6 кг ледяной воды, твердое вещество отделяют фильтрацией и два раза промывают каждый раз в 500 мл воды.
Очистку сырого продукта (ЖХВД: 96 жид.%) осуществляют суспендированием влажного твердого вещества в 800 мл толуола в течение 1,5 ч.
Твердое вещество отфильтровывают и сушат в сушильном вакуумном шкафу при 50°С.
- 18 009301
Выход: 306 г (ЖХВД 99,4 ж.% продукт; Ε/Ζ-смесь), соответствует 85% от теории.
Пример 14. Получение 2-хлор-6-нитробензальдоксима.
Раствор из 4,1 г (40 ммоль) н-бутилнитрита (97%-го) и 5 г (29 ммоль) 2-хлор-6-нитротолуола в 50 мл диметилформамида охлаждают до температуры от -55 до -60°С и при этой температуре подают по каплям раствор из 3,3 г (29,5 ммоль) трет-бутилата калия в 30 мл диметилформамида в течение 20 мин. Реакцию контролируют с помощью ЖХВД. Затем к реакционной смеси примешивают воду и потом устанавливают ледяным уксусом на значение рН 5-6. Продукт выделяют экстракцией этилацетатом. Получают 5,7 г 2-хлор-6-нитробензальдоксима.
'Н-ЯМР (СОС13): δ = 8.00 (ά, 1Н); 7.84 (8, 1Н); 7.76 (ά, 1Н);7.52 (ΐ, 1Н).
Пример 15. Получение 3-хлор-2-метил-6-метилсульфонилбензальдоксима.
Раствор из 12,7 г (119 ммоль) н-бутилнитрита (97%-го) и 20 г (92 ммоль) 2,3-диметил-4метилсульфонилхлорбензола в 100 мл диметилформамида охлаждают до температуры от -55 до 60°С и при этой температуре подают к нему по каплям раствор из 16,8 г (147 ммоль) трет-бутилата калия в 70 мл диметилформамида в течение 30 мин. Реакцию контролируют с помощью ЖХВД. Реакционную смесь сначала смешивают с 50 мл воды и потом устанавливают с помощью прибл. 30 мл ледяного уксуса на значение рН 5-6. Затем реакционную смесь выливают на 0,7 кг ледяной воды и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают раствором гидрокарбоната натрия сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 18,4 г светло-бежевого сырого продукта, который подвергают очистке перекристаллизацией из прибл. 30 мл толуола.
Выход: 6,15 г (27%) белых кристаллов, Тпл.: 164-168°С, чистота составляет (по ЖХВД): 100%.
Пример 16. Получение 3-бром-2-метил-6-метилсульфонилбензальдоксима.
Раствор из 2,1 г (20 ммоль) н-бутилнитрита (97%-го) и 4 г (15 ммоль) 2,3-диметил-4метилсульфонилбромбензола в 50 мл диметилформамида охлаждают до температуры от -55 до -60°С и при этой температуре добавляют по каплям раствор из 2,8 г (25 ммоль) трет-бутилата калия в 35 мл диметилформамида в течение 20 мин. Реакцию контролируют с помощью ЖХВД. Реакционную смесь сначала смешивают с 10 мл воды и затем посредством прибл. 9 мл ледяного уксуса устанавливают на значение рН 5-6. После этого реакционную смесь выливают на 100 мл ледяной воды и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают гидрокарбонатом натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 3,6 г масляного сырого продукта (по ЖХВД 90%-го), который можно очищать перекристаллизацией из толуола.
Выход: 1,22 г (27%) Тпл: 192-194°С чистота составляет (по ЖХВД): 99%.
Пример 17. Получение дифениламида 3-гидроксиимино-2-метил-4-метилсульфонилбензойной кислоты.
а) Получение предварительного продукта.
г (3 ммоль) 2,3-диметилтиоанизола и 7,6 г (33 ммоль) дифенилкарбамоилхлорида растворяют в 50 мл 1,2-дихлорэтана и при комнатной температуре примешивают 4,8 г (36 ммоль) безводного хлорида алюминия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, выливают на смесь из льда и концентрированной соляной кислоты и водную фазу два раза экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 10,8 г сырого продукта, который может очищаться хроматографией на силикагеле с растворителем из толуола и этилацетата. Выход 7,8 г дифениламида 2,3-диметил-4-метилтиобензойной кислоты.
К раствору из 7 г (20 ммоль) дифениламида 2,3-диметил-4-метилтио-бензойной кислоты и 200 млг гидрата вольфрамата натрия в 50 мл ледяного уксуса подают по каплям при макс. 45°С 5,7 г (50 ммоль) 30%-й перекиси водорода. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь выливют на ледяную воду, экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу промывают водным раствором сульфита натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют.
Выход: 7,4 г дифениламида 2,3-диметил-4-метилсульфонилбензойной кислоты, Тпл.: 155-165°С.
б) Получение дифениамида 3-гидроксимино-2-метил-4-метилсульфонилбензойной кислоты.
Раствор из 0,7 г (6,9 ммоль) н-бутилнитрита (97%) и 2 г (5,3 ммоль) дифениламида 2,3-диметил-4
- 19 009301 метилсульфонилбензойной кислоты в 30 мл диметилформамида охлаждают до от -55 до -60°С и при этой температуре по каплям подают раствор 1,4 г (12 ммоль) трет-бутилата калия в 10 мл диметилформамида в течение 20 мин. За реакцией наблюдают с помощью ЖХВД. Затем к реакционной смеси подмешивают 10 мл воды и после этого ледяным уксусом устанавливают на значение рН 5-6. Реакционную смесь выливают на 100 мл ледяной воды и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 3,0 г частично кристаллического сырого продукта, который подвергают очистке хроматографией на силикагеле с толуолом и ацетоном в качестве растворителя.
Выход: 1,0 г (46%) Тпл.: 208-211 °С.
Пример 18. Получение 3-бром-2-метил-6-метилсульфонилбензальдегида.
7,1 г 3-бром-2-метил-6-метилсульфонилбензальдоксима (23 ммоль) перемешивают в смеси из 17 г 5%-й соляной кислоты, 2 г 37%-го раствора формальдегида, 15 мл воды и 30 мл тетрагидрофурана в течение 32 ч при 65°С. При этом подают по порциям в 0,5 г еще 3,5 г 37%-го раствора формальдегида. После этого реакционную смесь охлаждают до камнатной температуры и продукт отсасывают.
Получают 5,1 г (79%), чистота составляет 94% (по ГХ).
Пример 19. Получение 2-метил-6-нитробензальдегида.
г 2-метил-6-нитробензальдоксима (80 ммоль) перемешивают в смеси из 55 мл 5%-й соляной кислоты, 37 г 37%-го раствора формальдегида, 50 мл воды и 100 мл тетрагидрофурана в течение 24 ч при 65°С. Затем разделяют фазы и темную фазу экстрагируют метиленхлоридом и водой. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и концентрируют. Получают 10,1 г сырого продукта, который подвергают очистке посредством фильтрирования над силикагелем с толуолом в качестве растворителя.
Выход: 7,2 г (54%).
Пример 20. Получение 2-метил-6-нитробензонитрила.
Раствор из 16 г (150 ммоль) н-бутилнитрита (97%) и 7,7 г (50 ммоль) 3-нитро-о-ксилола (97%-го) в 50 мл диметилформамида охлаждают на температуру от -5 до -10°С и при этой температуре к нему подают по каплям раствор из 11 г (100 ммоль) трет-бутилата калия в 50 мл диметилформамида в течение 1,5 ч. Реакционную смесь перемешивают еще 6 дней при комнатной температуре. Далее реакционную смесь выливают на ледяную воду, соляной кислотой устанавливают значение рН на 1 и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 8,2 г продукта. Хроматографией на силикагеле с толуолом в качестве растворителя можно очищать 2-метил-6-нитробензонитрил. Тпл.: 101-103°С.
В нижеследующих примерах выполнения более подробно поясняется получение тиоэфиров формулы УШа (стадия способа г).
Пример 21.
а) Сравнительный пример.
При взаимодействии 2,3-диметиланилина с диметилдисульфидом и трет-бутилнитритом в метиленхлориде в качестве растворителя получают желаемый продукт С, только в малой доле. В качестве главного продукта по хроматографическому анализу могут быть установлены продукты димеризации А и Б. Также и при взаимодействии в избыточном диметилсульфиде получают димер А.
А б в
б) Способ по изобретению.
Аналогично описанному на стадии а) методу осуществляют взаимодействие 2,3-диметиланилина с диметилдисульфидом и трет-бутилнитритом в метиленхлориде в качестве растворителя, причем дополнительно подают медный порошок как катализатор. Взаимодействие проходит целостно с получением желаемого диметилтиоанизола В. Продукты димеризации А и Б не были обнаружены хроматографическим анализом.
Пример 22.
а) Сравнительный пример.
При взаимодействии 2-(4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3-метиланилина с диметилдисульфидом и третбутилнитритом без катализатора образуются побочные продукты. Получают смесь из соединений А и Б в соотношении 2:1 по ЖХВД.
- 20 009301
б) Способ по изобретению.
Аналогично описанному для стадии а) методу осуществляют взаимодействие в присутствии медного порошка. В этом случае не был обнаружен побочный продукт А.
Пример 23. Получение 2,3-диметилтиоанизола.
а) 355 г (3,44 моль)трет-бутилнитрила и 250 г медного порошка (3,9 моль) подают в 1250 мл диметилдисульфида и при температуре от 50 до 52°С подают по каплям раствор из 250 г (2,07 моль) 2,3диметиланилина в 1000 мл диметилдисульфида. После этого реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при температуре от 75 до 80°С. Затем реакционную смесь охлаждают, отсасывают через кизельгурт и фильтрат промывают насыщенным водным раствором Ν;·ιΗ0Ό3. Для очистки продукта органическую фазу отделяют отгонкой. Сначала при нормальном давлении отделяют избыточный диметилдисульфид. Регенерируют 1446 г диметилдисульфида (чистота составляет >97% по ГХ). Затем производят отгонку в вакууме (при 0,1 мбар).
Выход: 261,3 г (83%), чистота составляет по ГХ 97,5%.
б) 14,2 г (124 ммоль) трет-бутилнитрита и 2,5 г (40 ммоль) медного порошка подают в 50 мл диметилдисульфида и при температуре от 50 до 52°С добавляют по каплям раствор из 10 г (81 ммоль) 2,3диметиланилина в 50 мл диметилдисульфида. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при температуре от 75 до 80°С. По хроматографическому анализу ГХ анилин превратился на 100% в желаемый 2,3-диметилтиоанизол.
Пример 24. Получение 2-метил-6-нитротиоанизола.
226 г (1,97 моль) трет-бутилнитрита и 100 г медного порошка подают в 300 мл диметилдисульфида и при температуре от 50 до 55°С добавляют по каплям раствор из 200 г (1,32 моль) 2-метил-6нитроанилина в 700 мл диметилдисульфида. После этого реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при 75°С. Затем раствор отсасывают с твердого вещества, разбавляют метиленхлоридом и экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором ΝαΗΟΌ^ сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют. Избыточный диметилдисульфид удаляют. Получают 271 г (99%) темно-красного масла, чистота составляет по ЖХВД 87%.
Пример 25. Получение 2-метил-3,4-диметилтиобромбензола.
14,8 г (129 ммоль) трет-бутилнитрита и 20 г медного порошка помещают в 50 мл диметилдисульфида и при температуре от 50 до 55°С подают по каплям раствор из 20 г (86 моль) 4-бром-3-метил-2метилтиоанилина в 100 мл диметилдисульфида. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 50°С. После этого отсасывают твердое вещество, разбавляют метиленхлоридом и экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NаНСО3, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют. Избыточный диметилдисульфид удаляют в вакууме масляным насосом.
Получают 19,7 г темного масла. Продукт может очищаться смешиванием с метил-трет-бутиловым эфиром.
Выход 9,32 г (41%) Тпл.: 70-73°С.
Пример 26. Получение 2,3-диметил-4-метилтиобромбензола.
603 г (5,85 моль) трет-бутилнитрита и 375 г медного порошка (5,9 моль) подают в 3000 мл диметилдисульфида при температуре от 50 до 58°С добавляют по каплям 761 г (3,75 моль) 4-бром-2,3диметилалинина. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 9 ч при температуре от 75 до 80°С. Далее реакционную смесь охлаждают, остаток отфильтровывают и фильтрат промывают насыщенным водным раствором Ν;·ιΗΟΟ3. Для очистки продукта органическую фазу отгоняют. Сначала при нормальном давлении отделяют избыточный диметилдисульфид. Регенерируют 1870 г дитметилдисульфида (чистота составляет >97% по хроматографии ГХ). После этого дитиллируют в вакууме (0,1 млбар).
Выход: 523 г (60%), чистота составляет по ГХ 99%.
Пример 27 (последовательность проведения реакции соответсвует схеме 4).
а) Получение 2,3-диметилтиоанизола.
355 г (3,44 моль) трет-бутилнитрита и 250 г медного порошка (3,9 моль) подают в 1250 мл диметилдисульфида и при температуре от 50 до 52°С добавляют по каплям раствор из 250 г (2,07 моль) 2,3диметиланилина в 1000 мл диметилдисульфида. После этого реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при температуре от 75 до 80°С. Далее реакционную смесь охлаждают, отсасывают через кизельгурт и фильтрат промывают насыщенным водным раствором Ν;·ιΗ0Ό3. Для очистки продукта орга
- 21 009301 ническую фазу отделяют отгонкой. Сначала при нормальном давлении отделяют избыточный диметилдисульфид. Регенерируют 1446 г диметилдисульфида (чистота составляет >97% по ГХ). После этого производят дистилятивное фракционирование в вакууме (0,1 мбар).
Выход: 261,3 г (83%), чистота составляет (по ГХ) 97,5%.
б) Получение 2,3-диметил-4-метилтиобромбензола.
510 г (3,33 моль) 2,3-диметилтиоанизола подают в 3 л ледяного уксуса и в течение 3 ч добавляют по каплям раствор из 592 г (7,4 моль) брома в 1 л ледяного уксуса при комнатной температуре. Реакция является слабо экзотермической. Реакционную смесь перемешивают еще 3,5 ч при комнатной температуре. После этого отсасывают выпавший осадок, фильтрат смешивают с 270 г ацетата натрия и концентрируют. Остаток загружают в 2 л дихлорметана, промывают два раза посредством 2 л раствора гидрокарбоната натрия и два раза раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют.
Выход: 615 г (79%), чистота составляет (по ГХ) 99,2%.
в) Получение 2,3-диметил-4-метилсульфонилбромбензола.
К раствору из 182 г (0,78 моль) 2,3-диметил-4-метилтиобромбензола и 5,24 г вольфрамгидрата натрия в 1 л ледяного уксуса при макс. 100°С (легкий обратн. хол.) подают по каплям 266 г (2,35 моль) 30%-й перекиси водорода в течение 45 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают на 7,8 л ледяной воды и перемешивают еще 30 мин. Поле этого отсасывают остаток и три раза промывают водой. Кристаллы сушат на протяжении ночи в вакууме при 70°С.
Выход: 195 г (94%), чистота составляет (по ГХ) 100%.
г) Получение 3-бром-2-метил-6-метилсульфонилбензальдоксима.
272,6 г метилата натрия (3,8 моль) растворяют в 0,4 л диметилформамида и при температуре от -20 до -15°С добавляют раствор из 400 г 2,3-диметил-4-метилсульфонилбромбензола (1,52 моль) и 214,6 г (1,977 моль) н-бутилнитрита в 0,8 л диметилформамида. После этого к реакционной смеси добавляют еще раз 100 метилата натрия. Реакционную смесь перемешивают в общей сложности 5,5 ч при температуре от -20 до -15°С.
Реакционную смесь выливают на 4 л ледяной воды и 0,4 л ледяного уксуса и экстрагируют с помощью 4 л метил-трет-бутилового эфира. Фазу метил-трет-бутилового эфира промывают с помощью 1 л раствора гидрогенкарбоната натрия и два раза водой. Водные фазы собирают. Фазу метил-третбутилового эфира концентрируют и сушат.
Раствор концентрируют и остаток сушат в масляном насосе.
Выход: 331 г (75%) желто-коричневые кристаллы, чистота составляет (по ЖХВД) 96,6%.
д) Получение 3-(3-бром-2-метил-6-метилсульфонилфенил)-4,5-дигидроизоксазола.
К раствору из 50 г (171 ммоль) 3-бром-2-метил-6-метилсульфонилбензальдоксима в 200 мл диметилформамида при 60°С подают небольшое количество Ν-хлорсукцинимида. После того, как реакция запустилась, при температуре 40-50°С дозируют в общей сложности 23,3 г (171 ммоль) Νхлорсукцинимида. Реакционную смесь перемешивают еще 30 мин до полного превращения, контролируемого с помощью ЖХВД. Затем реакционную смесь выливают на ледяную воду, отсасывают твердое вещество, промывают три раза водой и два раза н-пентаном. Хлорангидрид гидроксамовой кислоты влажным без очистки подают на следующую стадию. Твердое вещество растворяют в 250 мл дихлорэтана и через раствор пропускают этилен. Потом при продолжении пропускания этилена подают по каплям 20,3 г (200 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение прибл. 72 ч при комнатной температуре и при этом несколько раз пропускают этилен.
Реакционную смесь три раза промывают водой и отделяют растворитель. Получают 49 г коричневатых кристаллов, которые по ЖХВД содержат 90,6% продукта. Посредством перекристаллизации из 200 мл изопропанола продукт может очищаться.
Выход: 31 г (57%) белых кристаллов. Тпл.:133-136°С, чистота составляет (по ЖХВД) 99,5%.
Claims (3)
1. Способ получения тиоэфиров формулы XIX где заместители имеют следующие значения:
К.х означает химически инертный остаток, выбранный из группы, включающей водород, С1С6алкил, галоС1-С6алкил, галоген, циано, нитро, С1-С6алкокси, галоС1-С6алкокси, С1-С6алкилтио или гетероциклический остаток, представляющий собой насыщенный, ненасыщенный или частично насыщен
- 22 009301 ный гетероцикл с одним, двумя или тремя атомами кислорода, серы или азота, т - число 0-5,
Κ2 - С1-С6алкил, включающий взаимодействие анилина общей формулы XX с диалкилдисульфидом общей формулы VII β3—8~ 3“ΕΓ
VII в присутствии катализатора.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют медный порошок или элементарную медь.
3. Применение способа по п.1 для осуществления способа получения соединения формулы X где остатки имеют следующие значения:
В1 - водород, С1-С6алкил;
Κ2 - С1-С6алкил;
В3, В4, В5 - водород, С1-С6алкил или В4 и В5 образуют вместе связь; η равно 0, 1 или 2.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19820722A DE19820722C1 (de) | 1998-05-11 | 1998-05-11 | Verfahren zur Herstellung von Benzoylpyrazolen |
DE19852095A DE19852095A1 (de) | 1998-11-12 | 1998-11-12 | Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-acylbenzolen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200500509A1 EA200500509A1 (ru) | 2005-08-25 |
EA009301B1 true EA009301B1 (ru) | 2007-12-28 |
Family
ID=26046070
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200500509A EA009301B1 (ru) | 1998-05-11 | 1999-05-04 | Способ получения производных тиоэфиров и его применение |
EA200500510A EA010633B1 (ru) | 1998-05-11 | 1999-05-04 | Новые бензальдоксимы, способ получения бензальдоксимов и его применение |
EA200001135A EA007095B1 (ru) | 1998-05-11 | 1999-05-04 | Способ получения изоксазолин-3-ил-ацилбензолов |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200500510A EA010633B1 (ru) | 1998-05-11 | 1999-05-04 | Новые бензальдоксимы, способ получения бензальдоксимов и его применение |
EA200001135A EA007095B1 (ru) | 1998-05-11 | 1999-05-04 | Способ получения изоксазолин-3-ил-ацилбензолов |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US6525204B1 (ru) |
EP (4) | EP1852424B1 (ru) |
JP (2) | JP4786032B2 (ru) |
KR (1) | KR100604302B1 (ru) |
CN (3) | CN1255377C (ru) |
AT (2) | ATE552249T1 (ru) |
AU (1) | AU772781B2 (ru) |
BR (1) | BR9910326B1 (ru) |
CA (3) | CA2652071C (ru) |
CZ (2) | CZ299064B6 (ru) |
DE (1) | DE59914392D1 (ru) |
DK (2) | DK1077955T3 (ru) |
EA (3) | EA009301B1 (ru) |
ES (2) | ES2381758T3 (ru) |
HU (1) | HUP0102843A3 (ru) |
IL (1) | IL139277A0 (ru) |
NO (1) | NO318079B1 (ru) |
NZ (1) | NZ508648A (ru) |
PL (2) | PL219088B1 (ru) |
PT (2) | PT1077955E (ru) |
SI (2) | SI1077955T1 (ru) |
SK (4) | SK287758B6 (ru) |
TR (1) | TR200003332T2 (ru) |
WO (1) | WO1999058509A1 (ru) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20050111648A (ko) * | 1997-01-17 | 2005-11-25 | 바스프 악티엔게젤샤프트 | 3-헤테로시클릴로 치환된 벤조일 유도체 |
ATE552249T1 (de) * | 1998-05-11 | 2012-04-15 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von isoxazolin-3-yl- acylbenzolen |
DE19852095A1 (de) | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-acylbenzolen |
AU1776100A (en) | 1998-11-18 | 2000-06-05 | Basf Aktiengesellschaft | Method of producing 2-alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazole-3-yl)-halobenzenes |
US6388135B1 (en) | 2000-06-30 | 2002-05-14 | Basf Aktiengesellschaft | Preparation of 4-bromoaniline derivatives |
MXPA02012483A (es) * | 2000-06-30 | 2003-04-25 | Basf Ag | Procedimiento para la obtencion de derivados de 4-bromo-anilina. |
IL153519A0 (en) | 2000-07-17 | 2003-07-06 | Basf Ag | Preparation of 4-thioalkylbromobenzene derivatives |
DE10127328A1 (de) | 2001-06-06 | 2002-12-19 | Bayer Cropscience Gmbh | Herbizide Mittel enthaltend Benzoylpyrazole und Safener |
DE10157545A1 (de) | 2001-11-23 | 2003-06-12 | Bayer Cropscience Gmbh | Herbizide Mittel enthaltend Benzoylpyrazole und Safener |
TWI272948B (en) * | 2003-05-01 | 2007-02-11 | Ares Trading Sa | HSA-free stabilized interferon liquid formulations |
CA2691880C (en) | 2007-07-06 | 2015-11-03 | Basf Se | Crystalline form of [3-(4,5-dihydro-3-isoxazolyl)-2-methyl-4-(methylsulfonyl)phenyl]-(5-hydroxy-1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)methanone |
WO2009089165A2 (en) * | 2008-01-07 | 2009-07-16 | Auburn University | Combinations of herbicides and safeners |
KR101069175B1 (ko) | 2009-04-19 | 2011-09-30 | 중앙대학교 산학협력단 | 신규 아미노설포닐아릴이소옥사졸계 화합물 및 이를 포함하는 다약제내성 억제용 약제학적 조성물 |
WO2011067184A1 (de) | 2009-12-01 | 2011-06-09 | Basf Se | 3- (4, 5 -dihydroisoxazol- 5 -yl) benzoylpyrazolverbindungen und ihre mischungen mit safenern |
AR085365A1 (es) | 2011-02-15 | 2013-09-25 | Bayer Cropscience Ag | Combinaciones de compuestos activos |
DE102011080020A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-09-13 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Dicarboximid-Fungizide als Safener |
DE102011080001A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-10-25 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Carbamat-Insektizide als Safener |
DE102011080010A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-10-25 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus den Gruppen der Anilid- und Thiazol-Fungizide als Safener |
DE102011080004A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-09-13 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Carbamat-Fungizide als Safener |
DE102011080007A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-09-13 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus den Gruppen der Conazole- und Triazol-Fungizide als Safener |
DE102011079997A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-09-13 | Bayer Corpscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Pyrazol-Insektizide als Safener |
DE102011079991A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-09-13 | Bayer Crop Science Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Nicotinoid-Insektizide als Safener |
DE102011080016A1 (de) | 2011-07-28 | 2012-10-25 | Bayer Cropscience Ag | Verwendung von Saatgutbehandlungs-Wirkstoffen aus der Gruppe der Strobilurin-Fungizide als Safener |
CN102584735A (zh) * | 2011-12-13 | 2012-07-18 | 大连理工大学 | 一种异噁唑类化合物的制备方法 |
CA2888600C (en) | 2012-10-19 | 2021-08-10 | Bayer Cropscience Ag | Active compound combinations comprising carboxamide derivatives |
CN103467300B (zh) * | 2013-08-19 | 2016-02-24 | 浙江工业大学 | 一种邻硝基苯甲醛类化合物的合成方法 |
CN105481787B (zh) * | 2015-11-30 | 2018-04-20 | 湖南海利化工股份有限公司 | 3‑(2‑甲基‑6‑硝基苯基)‑4,5‑二氢异噁唑的制备方法 |
CN106928159A (zh) * | 2017-03-01 | 2017-07-07 | 安徽丰乐农化有限责任公司 | 3‑(3‑溴‑2‑甲基‑6‑甲基磺酰基苯基)‑4,5‑二氢化异恶唑的提纯方法 |
CN107011278B (zh) * | 2017-04-06 | 2019-03-22 | 湘潭大学 | 3,4,5-,三取代-4,5-二氢异噁唑、衍生物及其合成方法及用途 |
CN107162944B (zh) * | 2017-04-27 | 2019-02-26 | 湖南化工研究院有限公司 | 2,3-二甲基苯甲硫醚的制备方法 |
CN107325091B (zh) * | 2017-07-13 | 2019-09-20 | 湖南海利化工股份有限公司 | 一种苯吡唑草酮的制备方法 |
CN107652246B (zh) * | 2017-09-25 | 2020-08-25 | 江苏乾元生物科技有限公司 | 一种3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4,5-二氢化异噁唑的制备方法 |
CN108863969B (zh) * | 2018-06-30 | 2022-05-24 | 华南理工大学 | 一种4-烯丙基-3,5-二取代异噁唑的合成方法 |
CA3109998A1 (en) | 2018-08-27 | 2020-03-05 | Basf Se | Aqueous compositions of topramezone |
CN108947923A (zh) * | 2018-08-28 | 2018-12-07 | 常州大学 | 一种3-(2-甲基-6-甲硫基)苯基-4,5-二氢异恶唑的制备方法 |
WO2020069876A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Basf Se | Microemulsion compositions of topramezone |
CN109438380B (zh) * | 2018-11-19 | 2022-04-22 | 华南理工大学 | 一种合成4-(n,n-二烷基-2-丙炔-1-氨基)异恶唑的方法 |
WO2020152200A1 (en) | 2019-01-25 | 2020-07-30 | Basf Se | Process for preparation of heteroarylketones |
CN110183392B (zh) * | 2019-06-14 | 2023-03-28 | 河北医科大学 | 一种3-取代苯基-4,5-二氢异噁唑衍生物的制备方法及其用途和中间体 |
CN112552178B (zh) * | 2019-09-25 | 2023-07-18 | 江西天宇化工有限公司 | 一种苯甲硫醚类化合物合成中的副产物的回收利用方法 |
CN112694427B (zh) * | 2019-10-23 | 2022-11-18 | 江西天宇化工有限公司 | 一种制备2,3-二甲基苯甲硫醚的方法 |
CN114644622B (zh) * | 2020-12-17 | 2022-10-18 | 山东省联合农药工业有限公司 | 一种含异噁唑啉的吡啶联苯类化合物及其制备方法与用途 |
CN114797738B (zh) * | 2022-04-30 | 2024-04-02 | 兰升生物科技集团股份有限公司 | 改进的管式反应器、使用该管式反应器的生产设备及使用它们制备磺酰基化合物的方法 |
CN115784925A (zh) * | 2022-10-31 | 2023-03-14 | 江苏七洲绿色科技研究院有限公司 | 一种2-甲基-6-硝基苯甲醛肟连续化制备方法 |
CN116178295A (zh) * | 2023-01-28 | 2023-05-30 | 山东亿盛实业股份有限公司 | 一种苯唑草酮代谢物t283的制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE107095C (ru) * | 1898-09-02 | 1899-10-31 | ||
WO1996026206A1 (de) * | 1995-02-24 | 1996-08-29 | Basf Aktiengesellschaft | Pyrazol-4-yl-benzoylderivate und ihre verwendung als herbizide |
WO1996026200A1 (de) * | 1995-02-24 | 1996-08-29 | Basf Aktiengesellschaft | Herbizide benzoylderivate |
WO1998031681A1 (de) * | 1997-01-17 | 1998-07-23 | Basf Aktiengesellschaft | 3-heteroxyclyl-substituierte benzoylderivate |
WO1998031676A1 (de) * | 1997-01-17 | 1998-07-23 | Basf Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von schwefelhaltigen 2-chlor-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-benzoesäuren |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE94177C (ru) * | ||||
DE104095C (ru) | ||||
GB777546A (en) | 1954-09-22 | 1957-06-26 | Geigy Ag J R | Improvements relating to substituted iminodibenzyls |
US4104379A (en) | 1977-01-19 | 1978-08-01 | Smithkline Corporation | Substituted 1-alkylthiophenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
DE3222152A1 (de) | 1982-06-12 | 1983-12-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte maleinsaeureimide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
DE3414830A1 (de) * | 1984-04-19 | 1985-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von (e)- und (z)-4-methoxy-2,2'-bipyridyl-6-aldoximen und ihre verwendung als arzneimittel |
EP0281697B1 (en) * | 1985-11-08 | 1990-01-24 | Ethyl Corporation | Process for preparing (hydrocarbylthio) amines and the use of such amines |
JPH0730031B2 (ja) | 1986-04-02 | 1995-04-05 | 日産化学工業株式会社 | 2―ピラゾリン―5―オン類の製造法 |
ZA872997B (en) | 1986-05-09 | 1988-12-28 | Warner Lambert Co | Novel styryl pyrazoles,isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxygenase inhibitors,pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
JP2699549B2 (ja) | 1988-06-03 | 1998-01-19 | 日産化学工業株式会社 | 4―ベンゾイル―5―ヒドロキシピラゾール類の製法 |
GB9310203D0 (en) * | 1993-05-18 | 1993-06-30 | Rhone Poulenc Agriculture | Compositions of new matter |
NO940195L (no) * | 1993-01-25 | 1994-07-26 | Norsk Hydro As | Nye forbindelser |
GB9302071D0 (en) * | 1993-02-03 | 1993-03-24 | Rhone Poulenc Agriculture | Compositions of matter |
TW268947B (ru) * | 1993-09-13 | 1996-01-21 | Ciba Geigy | |
WO1995014680A1 (en) | 1993-11-26 | 1995-06-01 | Pfizer Inc. | 3-aryl-2-isoxazolines as antiinflammatory agents |
DK0787124T3 (da) | 1994-10-17 | 2000-05-08 | Novartis Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede 3-aminobenzonitriler |
DE4440595A1 (de) | 1994-11-14 | 1996-05-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-6-nitrophenyl-alkylsulfanen und neue 2-Chlor-6-nitrophenyl-alkylsulfane |
JPH08157460A (ja) * | 1994-12-08 | 1996-06-18 | Sumitomo Seika Chem Co Ltd | イソチアゾール誘導体の製造方法 |
JP4131337B2 (ja) | 1996-03-26 | 2008-08-13 | 日本曹達株式会社 | 3―(イソオキサゾール―5―イル)置換安息香酸誘導体およびその製造法 |
DE19614858A1 (de) * | 1996-04-16 | 1997-10-23 | Basf Ag | Herbizide heterocyclisch substituierte Benzoylisothiazole |
WO1997041105A1 (fr) * | 1996-04-26 | 1997-11-06 | Nippon Soda Co., Ltd. | Nouveaux derives de benzene a substitution heterocycle et herbicides |
US6165944A (en) * | 1997-01-17 | 2000-12-26 | Basf Aktiengesellschaft | 4-(3-heterocyclyl-1-benzoyl) pyrazoles and their use as herbicides |
AU9650598A (en) * | 1997-10-30 | 1999-05-24 | Nippon Soda Co., Ltd. | Novel benzoylpyrazole compounds, intermediates, and herbicides |
ATE552249T1 (de) * | 1998-05-11 | 2012-04-15 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von isoxazolin-3-yl- acylbenzolen |
DE19852095A1 (de) * | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-acylbenzolen |
JP4600859B2 (ja) | 1998-06-05 | 2010-12-22 | 日本曹達株式会社 | ヘテロ環置換チオフェノール化合物、その製造中間体および製造法 |
JP2002529540A (ja) * | 1998-11-12 | 2002-09-10 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | イソオキサゾリン−3−イル−アシルベンゼンを製造するための方法および新規中間生成物 |
IL153519A0 (en) * | 2000-07-17 | 2003-07-06 | Basf Ag | Preparation of 4-thioalkylbromobenzene derivatives |
-
1999
- 1999-05-04 AT AT07104691T patent/ATE552249T1/de active
- 1999-05-04 TR TR2000/03332T patent/TR200003332T2/xx unknown
- 1999-05-04 EA EA200500509A patent/EA009301B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 SK SK50028-2009A patent/SK287758B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 CZ CZ20004167A patent/CZ299064B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 ES ES07104691T patent/ES2381758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 DK DK99922160T patent/DK1077955T3/da active
- 1999-05-04 CA CA2652071A patent/CA2652071C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 DK DK07104691.6T patent/DK1852424T3/da active
- 1999-05-04 IL IL13927799A patent/IL139277A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 EA EA200500510A patent/EA010633B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 EP EP07104691A patent/EP1852424B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 EP EP99922160A patent/EP1077955B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 SK SK50007-2010A patent/SK287967B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 ES ES99922160T patent/ES2288021T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 SI SI9930975T patent/SI1077955T1/sl unknown
- 1999-05-04 NZ NZ508648A patent/NZ508648A/en unknown
- 1999-05-04 CA CA2331816A patent/CA2331816C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 PL PL388075A patent/PL219088B1/pl unknown
- 1999-05-04 PT PT99922160T patent/PT1077955E/pt unknown
- 1999-05-04 EA EA200001135A patent/EA007095B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 SK SK1687-2000A patent/SK287476B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 KR KR1020007012582A patent/KR100604302B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 EP EP10177802.5A patent/EP2325176B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 DE DE59914392T patent/DE59914392D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 AU AU39305/99A patent/AU772781B2/en not_active Expired
- 1999-05-04 CN CNB03154598XA patent/CN1255377C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 CN CN2006101436297A patent/CN101113137B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 PL PL344332A patent/PL209931B1/pl unknown
- 1999-05-04 CN CNB998060372A patent/CN1139578C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 CZ CZ2007-594A patent/CZ304938B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 HU HU0102843A patent/HUP0102843A3/hu unknown
- 1999-05-04 EP EP10177806.6A patent/EP2298749B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 BR BRPI9910326-5A patent/BR9910326B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 AT AT99922160T patent/ATE365724T1/de active
- 1999-05-04 PT PT07104691T patent/PT1852424E/pt unknown
- 1999-05-04 SI SI9931067T patent/SI1852424T1/sl unknown
- 1999-05-04 SK SK50002-2012A patent/SK288033B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 US US09/674,535 patent/US6525204B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 JP JP2000548313A patent/JP4786032B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-04 WO PCT/EP1999/003006 patent/WO1999058509A1/de active IP Right Grant
- 1999-05-04 CA CA2727762A patent/CA2727762C/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-09 NO NO20005652A patent/NO318079B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-27 US US10/180,608 patent/US6608209B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-17 US US10/417,083 patent/US7309802B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-03-11 US US11/684,630 patent/US7663001B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-01-04 US US12/651,946 patent/US8124810B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-17 JP JP2010112839A patent/JP5642422B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-03-02 US US13/039,137 patent/US8049017B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE107095C (ru) * | 1898-09-02 | 1899-10-31 | ||
WO1996026206A1 (de) * | 1995-02-24 | 1996-08-29 | Basf Aktiengesellschaft | Pyrazol-4-yl-benzoylderivate und ihre verwendung als herbizide |
WO1996026200A1 (de) * | 1995-02-24 | 1996-08-29 | Basf Aktiengesellschaft | Herbizide benzoylderivate |
WO1998031681A1 (de) * | 1997-01-17 | 1998-07-23 | Basf Aktiengesellschaft | 3-heteroxyclyl-substituierte benzoylderivate |
WO1998031676A1 (de) * | 1997-01-17 | 1998-07-23 | Basf Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von schwefelhaltigen 2-chlor-3-(4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-benzoesäuren |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
GIAM C.S. ET AL.: "A simple preparation of aromatic or heteroaromatic sulphides" JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, CHEMICAL COMMUNICATIONS, 1 January 1980 (1980-01-01), page 756/757 XP000605243, ISSN: 0022-4936 the whole document * |
SHIGERU OAE ET AL.: "Direct conversion of arylamines to the corresponding halides, biphenyls, and sulfides with t-butyl thiontrate " BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN., vol. 53, no. 7, 1980, pages 2023-2026, XP002111134 JAPAN PUBLICATIONS TRADING CO. TOKYO., JP ISSN: 0009-2673, see page 2023, 2025-2026, compound 1 and 7 * |
WALTER ROTTIG: "?£ber eine einfache Synthese des antiken Purpurs" JOURNAL F?£R PRAKTISCHE CHEMIE, vol. 142, 1935, pages 35-36, XP002111133, page 36: example 3 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA009301B1 (ru) | Способ получения производных тиоэфиров и его применение | |
US6706886B2 (en) | Process and novel intermediates for preparing isoxazolin-3-ylacyl benzenes | |
EA007931B1 (ru) | Способ получения производных 4-тиоалкилбромбензола | |
MXPA00011047A (en) | Method for producing isoxazoline-3-yl-acyl benzene | |
JP2002529540A (ja) | イソオキサゾリン−3−イル−アシルベンゼンを製造するための方法および新規中間生成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY |
|
MK4A | Patent expired |
Designated state(s): RU |