PL206026B1 - Sposób wytwarzania pochodnych 4-bromoaniliny - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych 4-bromoanilinyInfo
- Publication number
- PL206026B1 PL206026B1 PL359155A PL35915501A PL206026B1 PL 206026 B1 PL206026 B1 PL 206026B1 PL 359155 A PL359155 A PL 359155A PL 35915501 A PL35915501 A PL 35915501A PL 206026 B1 PL206026 B1 PL 206026B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pyridine
- dihydroisoxazol
- methylaniline
- bromo
- hours
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- -1 C1-C6-halogenalkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 14
- ICMSGNRMZFNBLN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-3-methylaniline Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(N)=C1C1=NOCC1 ICMSGNRMZFNBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- WDFQBORIUYODSI-IDEBNGHGSA-N 4-bromoaniline Chemical class N[13C]1=[13CH][13CH]=[13C](Br)[13CH]=[13CH]1 WDFQBORIUYODSI-IDEBNGHGSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HFWVJEXKJBOUHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1C1=NOCC1 HFWVJEXKJBOUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- AQXNGHALTDOVHV-UHFFFAOYSA-N 4,6-dibromo-2-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-3-methylaniline Chemical compound CC1=C(Br)C=C(Br)C(N)=C1C1=NOCC1 AQXNGHALTDOVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XENJLTGXGVSVRN-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(N)=C1C1=NOCC1 XENJLTGXGVSVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WTTDTHJJRJDEED-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-3-ethylaniline Chemical compound CCC1=C(Br)C=CC(N)=C1C1=NOCC1 WTTDTHJJRJDEED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUXHISYKBAFUFL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-ethyl-2-(1,2-oxazol-3-yl)aniline Chemical compound CCC1=C(Br)C=CC(N)=C1C1=NOC=C1 DUXHISYKBAFUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKKRSDODWKWWOZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-ethyl-2-(3-methyl-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl)aniline Chemical compound CCC1=C(Br)C=CC(N)=C1C1ON=C(C)C1 QKKRSDODWKWWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATANWMLVMVFXRM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-ethyl-2-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)aniline Chemical compound CCC1=C(Br)C=CC(N)=C1C1=NOC(C)=C1 ATANWMLVMVFXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLLNFGRGUBPTLH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methyl-2-(1,2-oxazol-3-yl)aniline Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(N)=C1C1=NOC=C1 RLLNFGRGUBPTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTDUTXAVCVNGBT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methyl-2-(3-methyl-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl)aniline Chemical compound C1C(C)=NOC1C1=C(N)C=CC(Br)=C1C YTDUTXAVCVNGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSUKUVJCRQGJGV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methyl-2-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)aniline Chemical compound O1C(C)=CC(C=2C(=C(Br)C=CC=2N)C)=N1 ZSUKUVJCRQGJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFJSIWUQYGVKTE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-bromo-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(N)=C1C#N NFJSIWUQYGVKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- XXSLZJZUSYNITM-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC XXSLZJZUSYNITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 4-bromoaniliny.
Pochodne 4-bromoaniliny są cennymi związkami, stosowanymi jako związki pośrednie w przemyśle chemicznym. Są one odpowiednie np. do wytwarzania substancji czynnych stosowanych w dziedzinie ochrony roś lin, albo do wytwarzania substancji farmaceutycznie czynnych. Przykładowo w WO 99/58509 opisano sposób wytwarzania izoksazolin-3-yloacylobenzenów, w którym pochodne 4-bromoaniliny stosuje się jako związki pośrednie do wytwarzania substancji chwastobójczo czynnych. W WO 98/31681 opisano te substancje czynne, (2-alkilo-3-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)acylobenzeny) jako substancje chwastobójczo czynne.
Z literatury wiadomo, że selektywne bromowanie aniliny w pozycji para jest niemożliwe lub bardzo trudne (Houben-Weyl 5/4, 241, 274 i strony następne). Zazwyczaj bromowanie z użyciem elementarnego bromu nie jest selektywne i często jest związane z powstawaniem dibromo-związków w znacznej ilości. Z doświadczeń wynika, że selektywność czyli stosunek monobromo-związków do dibromo-związków wynosi około 9:1, co oznacza, że zawartość niepożądanych dibromo-związków wynosi około 10%.
Przykładowo, 4-bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloanilinę otrzymano w -30°C z wydajnością około 50% (porównaj WO 99/58509), przy użyciu drogich reagentów, takich jak tribromek tetrabutyloamoniowy.
Zgodnie ze sposobem wytwarzania pochodnych 4-bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny opisanym w WO 99/58509 otrzymuje się z niezadowalającą wydajnością produkt o niezadowalającej czystości. Z tego względu sposób opisany w WO 99/58509 ma jedynie ograniczone zastosowanie w przemysłowym wytwarzaniu tego rodzaju związków.
Istniała potrzeba opracowania alternatywnego sposobu wytwarzania pochodnych 4-bromoaniliny.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych 4-bromoaniliny o ogólnym wzorze I
w którym 1
R1 oznacza C1-C6-alkil, a 2
R oznacza pierścień izoksazolowy, izoksazolinowy lub izoksazolidynowy, polegającego na tym, że związek o ogólnym wzorze II
w którym R1 i R2 maj ą wyż ej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze ś rodkiem bromuj ącym, który stanowi brom, albo bromowodór z nadtlenkiem wodoru w pirydynie jako rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników zawierającej co najmniej 55% wagowych pirydyny.
Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się pirydynę.
1
Korzystnie stosuje się związek o wzorze II, w którym R1 oznacza metyl lub etyl.
Korzystnie stosuje się związek o wzorze II, w którym R2 oznacza 4,5-dihydroizoksazol-3-il lub 4,5-dihydroizoksazol-5-il.
Szczególnie korzystnie sposobem według wynalazku wytwarza się 4-bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloanilinę.
Sposobem według wynalazku można wytwarzać pochodne aniliny o wzorze I z większą wydajnością niż w przypadku znanych sposobów. Przykładowo, 4-bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloanilinę można otrzymać sposobem opisanym w WO 99/58509 (patrz przykład 10) z wydajnością zaledwie 47%, podczas gdy w sposobie według wynalazku osiąga się wydajność co najmniej 60%, korzystnie co najmniej 70% lub 80%, a zwłaszcza co najmniej 90%.
Ponadto związek o wzorze I otrzymuje się jako produkt o lepszej czystości. Bromowanie zachodzi z wysoką selektywnością w pozycji 4 pierścienia fenylowego. Selektywność (stosunek monobromo-związku do dibromo-związku) wynosi co najmniej 92:8, w szczególności co najmniej 95:5.
PL 206 026 B1
Nieoczekiwanie udział zanieczyszczeń, takich jak np. dibromki (te dibromki stanowią pochodne związku o wzorze I, podstawione w pozycji 5- lub 6-dodatkowym atomem bromu), które trudno jest usunąć z koń cowej mieszaniny reakcyjnej, lub których usunię cie wymaga stosunkowo duż ych nakł adów technicznych, jest mniejszy niż 5%. Zatem można zmniejszyć liczbę kolejnych dodatkowych etapów oczyszczania przy wyodrębnianiu i obróbce związków o wzorze I, wytwarzanych sposobem według wynalazku. Jest to szczególnie korzystne w przemysłowym procesie wytwarzania związków o wzorze I, gdyż taki proces jest bardziej wydajny i mniej kosztowny.
Z uwagi na wysoką selektywność i mał y udział dibromo-zwią zków, w razie potrzeby produkt końcowy można stosować bez dodatkowego oczyszczania w następnych etapach syntezy przy wytwarzaniu użytecznych produktów końcowych.
C1-C6-Alkil oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla, taki jak np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl lub n-heksyl; a korzystnie C1-C4-alkil, taki jak np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl lub t-butyl.
Heterocyklil, czyli izoksazolil, izoksazolinyl lub izoksazolidynyl, może być przyłączony do pierścienia fenylowego poprzez dowolne miejsce w heterocyklilu, np. przez atom azotu w pierścieniu lub atom węgla w pierścieniu. Heterocyklil może być ewentualnie mono-, di- lub tri- podstawiony. Odpowiednimi podstawnikami są grupy chemicznie obojętne w wybranych warunkach reakcji, takie jak np. C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl lub atom chlorowca. Korzystnym heterocyklilem jest izoksazolil, izoksazolinyl lub izoksazolidynyl, a zwłaszcza 4,5-dihydrizoksazol-3-il lub 4,5-dihydroizoksazol-5-il.
Sposób według wynalazku jest szczególnie odpowiedni do wytwarzania następujących związków o wzorze I:
4-bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny,
4-bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-etyloaniliny,
4-bromo-2-(3-metylo-4,5-dihydroizoksazol-5-ilo)-3-metyloaniliny,
4-bromo-2-(3-metylo-4,5-dihydroizoksazol-5-ilo)-3-etyloaniliny,
4-bromo-2-(izoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny,
4-bromo-2-(izoksazol-3-ilo)-3-etyloaniliny,
4-bromo-2-(5-metyloizoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny,
4-bromo-2-(5-metyloizoksazol-3-ilo)-3-etyloaniliny i
4-bromo-2-cyjano-3-metyloaniliny.
Reakcję związków II ze środkiem bromującym korzystnie prowadzi się w następujących etapach procesu.
Zgodnie z wynalazkiem reakcję prowadzi się w pirydynie jako rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników zawierającej co najmniej 55% wagowych, korzystnie 80% wagowych pirydyny. W przypadku mieszaniny rozpuszczalników odpowiednimi dodatkowymi rozpuszczalnikami w mieszaninie z pirydyną są np. alkohole, takie jak metanol lub etanol, zwłaszcza metanol; estry, takie jak octan etylu lub octan butylu, zwłaszcza octan etylu lub octan butylu; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid; lub woda.
Najpierw do pirydyny lub mieszaniny rozpuszczalników zawierającej pirydynę dodaje się związek II, z wytworzeniem roztworu lub zawiesiny. Następnie dodaje się środek bromujący w ciągu od 5 minut do 5 godzin. Środek bromujący dodaje się bezpośrednio, czyli bez rozpuszczalnika, albo razem z odpowiednim rozpuszczalnikiem.
Jako środek bromujący korzystnie stosuje się elementarny brom lub mieszaninę HBr i nadtlenku wodoru. W przypadku bromu korzystnie dodaje się go wraz z odpowiednim rozpuszczalnikiem, takim jak np. pirydyna, z utworzeniem nadbromku pirydyniowego. W tym przypadku osiąga się szczególnie wysoką selektywność, czyli stosunek monobromo-związku do dibromo-związku.
W korzystnej postaci sposobu stosunek molowy środka bromującego do związku II wynosi od 1:1 do 2:1. Środek bromujący korzystnie stosuje się w ilości równomolowej lub w nieznacznym nadmiarze.
Reakcję prowadzi się w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w 60 - 85°C. W kolejnej korzystnej postaci sposobu reakcję prowadzi się w temperaturze 50 - 100°C, korzystnie 80 - 100°C, a zwłaszcza w temperaturze około 100°C.
Reakcję prowadzi się w ciągu 1 - 24 godzin, korzystnie 2 - 12 godzin, a zwłaszcza 5 - 8 godzin. W kolejnej korzystnej postaci sposobu reakcję prowadzi się w ciągu od 30 minut do 10 godzin, korzystnie od 30 minut do 5 godzin.
Gdy jako środek bromujący stosuje się mieszaninę HBr i nadtlenku wodoru, to ten środek bromujący dodaje się do związku II w ciągu od 10 minut do 3 godzin. Korzystnie stosunek molowy HBr do
PL 206 026 B1 związku II wynosi od 1:1 do 1,5:1. Dodawanie HBr prowadzi się w temperaturze 0-50°C, korzystnie 20 - 40°C. Następnie dodaje się nadtlenek wodoru. Stosunek molowy H2O2 do HBr wynosi od 1:1 do 1,5:1. Dodawanie prowadzi się w temperaturze od 10°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w 50 - 120°C, korzystniej w 80 - 100°C, a zwłaszcza w około 100°C; w kolejnej postaci sposobu dodawanie prowadzi się w temperaturze 60 - 85°C. Roztwór miesza się w ciągu od 10 minut do 36 godzin, korzystnie od 10 minut do 8 godzin. W kolejnej postaci sposobu roztwór miesza się w cią gu 1 - 36 godzin, korzystnie 2 - 8 godzin. W kolejnej postaci sposobu roztwór miesza się w cią gu od 10 minut do 3 godzin, korzystnie od 10 minut do 2 godzin. Następnie produkt poddaje się obróbce i oczyszcza. W tym celu roztwór zatęża się . Surowy produkt rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie w pirydynie lub w mieszaninie zawierającej co najmniej 50% pirydyny i dodaje się wody. Po odsączeniu i przemyciu pozostałości lub po krystalizacji z użyciem odpowiedniego rozpuszczalnika (np. wody) otrzymuje się z dobrą wydajnością produkt o wysokiej czystości.
Jednak można również roztworzyć surowy produkt w disulfidzie dimetylu i przemyć roztwór wodą i/lub wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Roztwór organiczny można stosować w następnych etapach.
W korzystnej postaci sposobu związek o wzorze II umieszcza się w pirydynie lub mieszaninie pirydyny i wody. W tym ostatnim przypadku stosunek pirydyny do wody wynosi 80 - 98% wagowych do 20 - 5% wagowych, korzystnie 90 - 95% wagowych do 10 - 5% wagowych.
Stosunek związku o wzorze II do pirydyny lub do pirydyny/wody dobiera się tak, aby powstał roztwór o stężeniu 5 - 25%, korzystnie 10 - 15%. Do otrzymanego roztworu następnie dodaje się od około 0,8 do 1,1 równoważnika molowego, korzystnie 0,9 - 1,0 równoważnika molowego HBr. Wodę usuwa się przez destylację azeotropową, a do pozostałego roztworu dodaje się nadtlenku wodoru w ciągu 1-3 godzin, korzystnie 1,5 - 2,5 godziny, w 50 - 120°C, korzystnie 80 - 110°C, a zwłaszcza w około 100°C. Zwykle stosuje się wodny roztwór nadtlenku wodoru o stężeniu 20 - 50%, korzystnie 30 - 50%.
Mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 10 minut do 2 godzin, korzystnie przez 30 minut do 1 godziny.
Następnie produkt poddaje się obróbce. W tym celu roztwór reakcyjny chłodzi się do temperatury zbliżonej do pokojowej, w razie potrzeby przemywa się wodnym roztworem siarczynem sodu i fazę organiczną zatęża się. Otrzymany produkt można stosować bez dalszego oczyszczania w następnej reakcji. Jednak można również roztworzyć pozostałość w disulfidzie dimetylu, przemyć otrzymany roztwór wodą lub wodnym roztworem wodorotlenku sodu, oraz zastosować otrzymaną fazę organiczną w następnych reakcjach.
W kolejnej postaci sposobu można dodać HBr do pirydyny ewentualnie zawierają cej do 10% wody, a następnie usunąć wodę drogą destylacji azeotropowej. Związek o wzorze II następnie rozpuszcza się w mieszaninie reakcyjnej i wkrapla się nadtlenek wodoru. Stosunki ilościowe użytych substancji oraz warunki czasu i temperatury odpowiadają warunkom podanym powyżej.
W kolejnej postaci sposobu można zamiast pirydyny i HBr użyć bromowodorku pirydyny.
Gdy jako środek bromujący stosuje się elementarny brom, to korzystnie dodaje się go małymi porcjami lub nieprzerwanie w ciągu od około 30 minut do 6 godzin. Stosunek molowy bromu do związku II korzystnie wynosi od 1:1 do 1,5:1. Dodawanie prowadzi się w temperaturze 0 - 50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Roztwór miesza się przez 1 - 24 godziny, korzystnie przez 2 - 8 godzin. Następnie produkt poddaje się obróbce i oczyszcza. W tym celu roztwór zatęża się i surowy produkt rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie w pirydynie lub w mieszaninie rozpuszczalników zawierającej co najmniej 50% pirydyny i miesza się z wodą. Po odsączeniu i przemyciu pozostałości lub po krystalizacji z użyciem odpowiedniego rozpuszczalnika (np. wody) otrzymuje się z dobrą wydajnością produkt o wysokiej czystości.
Ponadto produkt można otrzymać z roztworu reakcyjnego przez ekstrakcję. W tym celu roztwór reakcyjny wstępnie zatęża się, a pozostałość roztwarza się w odpowiednim rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, której składniki wybiera się np. spośród wody, octanu etylu i disulfidu dimetylu (DMDS), w szczególności spośród wody, octanu etylu, wody/octanu etylu albo wody/DMDS. Do ekstrakcji nadają się rozpuszczalniki niemieszające się z wodą lub odpowiednie mieszaniny rozpuszczalników, takich jak np. octan etylu, octan butylu, toluen lub eter t-butylowo-metylowy (MTBE). Po zatężeniu roztworu otrzymuje się z dobrą wydajnością produkt o wysokiej czystości.
Surowy produkt oczyszcza się przez przemywanie uzyskanej pozostałości, albo przez krystalizację. Do przemywania stosuje się np. wodę lub roztwór wodny. Rekrystalizację prowadzi się np. z toluenu i benzenu.
PL 206 026 B1
W zasadzie, w odniesieniu do kolejnej reakcji wytwarzania substancji czynnych, otrzymany surowy produkt można również stosować w następnym etapie reakcji bez dodatkowego oczyszczania roztworu reakcyjnego. W tym celu roztwór reakcyjny zawierający związki o wzorze I można dodatkowo rozcieńczyć rozpuszczalnikami i zastosować jako surowy produkt w następnym etapie reakcji. Można także zatężyć roztwór reakcyjny i zastosować otrzymaną pozostałość bezpośrednio lub w postaci stopionej w następnym etapie procesu.
Związki o wzorze II stosowane jako związki wyjściowe są znane z literatury i/lub dostępne w handlu. Można je wytwarzać znanymi sposobami, takimi jak sposoby opisane bardziej szczegółowo w WO 98/31681 lub WO 99/58509.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
P r z y k ł a d 1
4-Bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloanilina
Środek bromujący: HBr/H2O2
2-(4,5-Dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloanilinę (100,5 g) umieszczono w 2000 g pirydyny i w temperaturze 20 - 35°C wkroplono 98,2 g HBr. W temperaturze 78 - 84°C wkroplono 64,6 g nadtlenku wodoru w ciągu 0,5 godziny. Mieszaninę mieszano w 25°C przez następne 12 godzin, po czym zatężono ją do oleistej pozostałości. Surowy produkt rozpuszczono w 100 ml pirydyny w 50°C i dodano 1000 ml wody. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 1 godzinę, po czym ją przesączono, a pozostałość na filtrze dwukrotnie przemyto 200 ml wody i wysuszono.
Otrzymano 141 g (wydajność: 92%) żółtej substancji stałej (HPLC: 94,6% 4-bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny, 1,8% 6-bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny, 3,4% 4,6-dibromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny).
P r z y k ł a d 2
4-Bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloanilina
Środek bromujący: brom
2-(4,5-Dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloanilinę (100 g) umieszczono w 1000 g pirydyny i w 20°C w cią gu 3 godzin wkroplono roztwór 96,19 g bromu w 1000 g pirydyny w pię ciu ś wież o przygotowanych porcjach. Mieszaninę mieszano przez następne 12 godzin. Pirydynę oddestylowano w temperaturze łaźni 75°C i pod ciśnieniem 15 kPa. Pozostałość rozpuszczono w 2 litrach wody i roztwór wyekstrahowano szereg razy z użyciem po 250 ml octanu etylu. Po zatężeniu otrzymano 122,1 g produktu (wydajność: 81,6%; GC: 93,2% 4-bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny, 2,7% 6-bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny, 4,1% 4,6-dibromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny).
P r z y k ł a d 3
4-Bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloanilina
Środek bromujący: brom
2-(4,5-Dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloanilinę (5 g) umieszczono w 50 g pirydyny i w 20°C w cią gu 5 godzin wkroplono roztwór 4,89 g bromu w 50 g pirydyny (mieszaninę sporzą dzono w temperaturze 0°C). Mieszaninę mieszano w 25°C przez następne 12 godzin, po czym wlano ją do 250 ml wody i całość trzykrotnie wyekstrahowano z użyciem po 100 ml MTBE. Połączone fazy organiczne dwukrotnie przemyto z użyciem po 100 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono.
Otrzymano 6,0 g produktu (wydajność: 79,8%; 94,3% 4-bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny, 1,8% 6-bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny, 3,5% 4,6-dibromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloaniliny).
P r z y k ł a d 4
4-Bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloanilina
Środek bromujący: HBr, H2O2
2-(4,5-Dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloanilinę (500,0 g) umieszczono w 4500 g pirydyny i w 25 - 35°C wkroplono 467,4 g HBr o stężeniu 47%. Wodę oddestylowano azeotropowo w warunkach powrotu skroplin pod ciśnieniem atmosferycznym. W temperaturze 100°C w ciągu 2 godzin wkroplono 199,2 H2O2 o stężeniu 50%. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez następną godzinę , po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej, przemyto roztworem siarczynu sodu i oddestylowano rozpuszczalnik (T<100°C). Pozostałość roztworzono w 3220 g disulfidu dimetylu w 60°C i mieszaninę przemyto 1500 g wody. Otrzymany roztwór zastosowano w następnej reakcji.
Otrzymano około 83% żądanego produktu.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania pochodnych 4-bromoaniliny o ogólnym wzorze I w którymR1 oznacza C1-C6-alkil, aR2 oznacza pierścień izoksazolowy, izoksazolinowy lub izoksazolidynowy, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze II w którym R1 - i R2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze ś rodkiem bromującym, który stanowi brom, albo bromowodór z nadtlenkiem wodoru w pirydynie jako rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników zawierają cej co najmniej 55% wagowych pirydyny.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się pirydynę.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym R1 oznacza metyl lub etyl.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym 2R2 oznacza 4,5-dihydroizoksazol-3-il lub 4,5-dihydroizoksazol-5-il.
- 5. Sposób według zastrz. 1-4, znamienny tym, że wytwarza się 4-bromo-2-(4,5-dihydroizoksazol-3-ilo)-3-metyloanilinę.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10030975 | 2000-06-30 | ||
| PCT/EP2001/007482 WO2002002537A1 (de) | 2000-06-30 | 2001-06-29 | Verfahren zur herstellung von 4-brom-anilin-derivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL359155A1 PL359155A1 (pl) | 2004-08-23 |
| PL206026B1 true PL206026B1 (pl) | 2010-06-30 |
Family
ID=7646770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL359155A PL206026B1 (pl) | 2000-06-30 | 2001-06-29 | Sposób wytwarzania pochodnych 4-bromoaniliny |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1296965B1 (pl) |
| JP (1) | JP4937485B2 (pl) |
| KR (1) | KR100779315B1 (pl) |
| CN (1) | CN1182124C (pl) |
| AT (1) | ATE305928T1 (pl) |
| AU (2) | AU2001269111B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0112121B1 (pl) |
| CA (1) | CA2413723C (pl) |
| CZ (1) | CZ301413B6 (pl) |
| DE (1) | DE50107619D1 (pl) |
| DK (1) | DK1296965T3 (pl) |
| EA (1) | EA006293B1 (pl) |
| ES (1) | ES2250425T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0301741A3 (pl) |
| IL (2) | IL153412A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02012483A (pl) |
| NO (1) | NO324408B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ523825A (pl) |
| PL (1) | PL206026B1 (pl) |
| SK (1) | SK285627B6 (pl) |
| WO (1) | WO2002002537A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200300816B (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5694517B2 (ja) * | 2010-05-19 | 2015-04-01 | ソルベイ チャイナ カンパニー、リミテッドＳｏｌｖａｙ （Ｃｈｉｎａ） Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | オルト置換５−ハロフェノール及びその合成中間体の調製方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6377844A (ja) * | 1986-09-18 | 1988-04-08 | Nippon Kayaku Co Ltd | ｐ−ブロモアニリン類の製造法 |
| JPH0816085B2 (ja) * | 1988-06-07 | 1996-02-21 | 日本化薬株式会社 | ２−ブロモ−４−フルオロアニリン類の製法 |
| IL108630A0 (en) * | 1993-02-18 | 1994-05-30 | Fmc Corp | Insecticidal substituted 2,4-diaminoquinazolines |
| WO1998008785A1 (de) * | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Aventis Research & Technologies Gmbh & Co Kg | Bromierung von aromatischen verbindungen mit ozon |
| SK287967B6 (sk) * | 1998-05-11 | 2012-07-03 | Basf Aktiengesellschaft | Process for preparing benzaldoximes |
-
2001
- 2001-06-29 HU HU0301741A patent/HUP0301741A3/hu unknown
- 2001-06-29 WO PCT/EP2001/007482 patent/WO2002002537A1/de active IP Right Grant
- 2001-06-29 CA CA002413723A patent/CA2413723C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-29 EP EP01947430A patent/EP1296965B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 DK DK01947430T patent/DK1296965T3/da active
- 2001-06-29 SK SK1797-2002A patent/SK285627B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 NZ NZ523825A patent/NZ523825A/en unknown
- 2001-06-29 DE DE50107619T patent/DE50107619D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 AU AU2001269111A patent/AU2001269111B2/en not_active Ceased
- 2001-06-29 AT AT01947430T patent/ATE305928T1/de active
- 2001-06-29 MX MXPA02012483A patent/MXPA02012483A/es active IP Right Grant
- 2001-06-29 ES ES01947430T patent/ES2250425T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 CN CNB018119417A patent/CN1182124C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 PL PL359155A patent/PL206026B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 BR BRPI0112121-9A patent/BRPI0112121B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 EA EA200300012A patent/EA006293B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 KR KR1020027017711A patent/KR100779315B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 CZ CZ20024177A patent/CZ301413B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 IL IL15341201A patent/IL153412A0/xx active IP Right Grant
- 2001-06-29 JP JP2002507793A patent/JP4937485B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 AU AU6911101A patent/AU6911101A/xx active Pending
-
2002
- 2002-12-12 IL IL153412A patent/IL153412A/en unknown
- 2002-12-23 NO NO20026201A patent/NO324408B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-29 ZA ZA200300816A patent/ZA200300816B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2325176B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Isoxazolin-3-yl-Acylbenzolen | |
| RU2378261C2 (ru) | Способ получения солевого соединения (4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиокарбоксамидина | |
| CN114621130A (zh) | 用于合成2-氨基-5-氯-n,3-二甲基苯甲酰胺的高效新方法 | |
| CN101501011A (zh) | 制备3,4-二氢-1,2,3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物的钾盐的方法 | |
| WO2000029394A1 (de) | Verfahren sowie neue zwischenprodukte zur herstellung von isoxazolin-3-yl-acylbenzolen | |
| PL206026B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych 4-bromoaniliny | |
| HU195666B (en) | Process for producing new hydroxylamine derivatives and plant growth increasing compositions comprising these derivatives as active ingredient | |
| CN111807997B (zh) | 一种n-(4-甲氧基羰基-3-氨基磺酰基苄基)甲磺酰胺的合成方法 | |
| EP0242289B1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés d'oxazinobenzothiazine 6,6-dioxyde | |
| TWI702217B (zh) | 苯并唑化合物的製造方法 | |
| EP0851853A1 (en) | Process for the purification of diphenyl ether compounds | |
| JP2001072638A (ja) | αーブロモアルキルフェノン類の製造法 | |
| US5910604A (en) | Purification process | |
| US6002041A (en) | Process for preparing di-C1 - C4 -alkyl 5-nitro-isophthalates | |
| EP0016665B1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés de la xanthone | |
| US6388135B1 (en) | Preparation of 4-bromoaniline derivatives | |
| WO2024086259A1 (en) | Method for preparing chlorine-containing benzamide derivatives | |
| CZ20011318A3 (cs) | Způsob přípravy ortho-nitrobenzonitrilové sloučeniny | |
| US6072080A (en) | Purification process | |
| US5670648A (en) | Intermediates for pyrazolyl acetic acid derivatives | |
| CN117836280A (zh) | 4-溴代异噻唑啉酮衍生物的制备方法及4-溴代异噻唑啉酮衍生物 | |
| CZ20004898A3 (cs) | Způsob přípravy amidů fenylalkanových kyselin a meziprodukty pro tuto přípravu | |
| JP2002284764A (ja) | ２−（アルコキシベンジルオキシ）−３−ニトロピリジン及びこれを用いるアルコキシベンジルエーテル化合物の製造法 | |
| WO2004000812A1 (ja) | フェノキシ基で置換された２−ピリドン化合物の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110629 |