ES2198362T3 - Procedimiento para la obtencion de benzofuranonoximas. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de benzofuranonoximas.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula (I), en la que R1 significa hidrógeno o alquilo y R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógenoalquilo o halógeno, caracterizado porque se hidrolizan compuestos de la fórmula (II), en la que R2, R3, R4 y R5 tienen los significados anteriormente indicados y R6 significa alquilo, con un ácido, en caso de presencia de un diluyente, y la benzofuranona, obtenida en este caso, de la fórmula (III), en la que R2, R3, R4 y R5 tienen los significados anteriormente indicados, se hacen reaccionar, sin elaboración, con un derivado de hidroxilamina de la fórmula (IV), H2N-O-R1 (IV) en la que R1 tiene el significado anteriormente indicado, o con un complejo de adición de ácido del mismo, en caso en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de un medio tampón.
Description
Procedimiento para la obtención de
benzofuranonoximas.
La presente solicitud se refiere a un nuevo
procedimiento para la obtención de benzofuranonoximas, conocidas,
así como a un nuevo procedimiento para la obtención de
benzofuranilalcanolatos conocidos, que encuentran aplicación como
productos intermedios en la secuencia de síntesis.
Se ha dado ya a conocer que pueden obtenerse
benzofuranonoximas de la fórmula (D) según la siguiente secuencia
de síntesis:
En la primera etapa de la síntesis se calienta un
derivado del ácido salicílico de la fórmula (A) (véanse por ejemplo
las publicaciones J.Chem. Soc. 1932, 1380; Chem. Ber. 33, 1398,
(1900); Chem. Ber. 46, 3370, (1913)) con anhidrido acético y
acetato de sodio, en caso de presencia de ácido acético glacial
(véanse, por ejemplo, las publicaciones Adv. Het. Chem. 18, 434 y
J. Chem. Soc. Perkin Trans, I, 1984, 1605-1612). El
inconveniente de los procedimientos descritos reside, por un lado,
en que los rendimientos son insatisfactorios en el correspondiente
benzofuranilacetato de la fórmula (B) y, especialmente, en que
durante la reacción se forman productos secundarios de la fórmula
(E):
Este producto secundario se forma en proporciones
de hasta un 10%, únicamente puede separarse con dificultad del
producto deseado y, por lo tanto, constituye un inconveniente muy
especial de los procedimientos conocidos por la obtención de los
benzofuranilacetatos de la fórmula (B).
En la etapa siguiente se hidrolizan los
benzofuranilacetatos de la fórmula (B) para dar las benzofuranonas
de la fórmula (C) (véase, por ejemplo, la publicación J. Chem. Soc.
Perkin Trans, I, 1984, 1609). Igualmente en esta etapa se alcanzan
únicamente rendimientos insatisfactorios. Además las benzofuranonas
de la fórmula (C) son químicamente inestables y no son estables al
almacenamiento (véase, por ejemplo, la publicación The Chemistry of
Heterocyclic Compounds, 29, 226).
La síntesis de las benzofuranonoximas de la
fórmula (D) a partir de las benzofuranonas de la fórmula (C) y de
los correspondientes derivados de hidroxilamina ha sido igualmente
descrita (véanse, por ejemplo, las publicaciones Chem. Ber. 33,
3178 (1900) y EP-A 846691). El inconveniente de
esta etapa del procedimiento reside en el empleo de las
benzofuranonas inestables, productos de partida.
Se ha encontrado ahora que
a) se obtienen benzofuranonoximas de la fórmula
(I),
en la
que
R^{1} significa hidrógeno o alquilo y
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales
o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno,
alquilo, alcoxi, halógenoalquilo o halógeno,
si se hidrolizan benzenofuranilalcanolatos de la
fórmula general
(II),
en la
que
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los
significados anteriormente indicados y
R^{6} significa alquilo,
con un ácido, en caso de presencia de un
diluyente y la benzofuranona, obtenida en este caso, de la fórmula
(III),
en la
que
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los
significados anteriormente indicados,
se hacen reaccionar, sin elaboración, con un
derivado de hidroxilamina de la fórmula (IV),
H_{2}N-O-R^{1}\eqnum{(IV)} en
la que
R^{1} tiene el significado anteriormente
indicado,
o con un complejo de adición de ácido del
mismo,
en caso dado en presencia de un diluyente y, en
caso dado, en presencia de un medio
tampón.
Los benzofuranilalcanolatos, necesarios como
productos de partida en la realización del procedimiento según la
invención, están definidos en general por medio de la fórmula (II),
preferentemente pueden emplearse compuestos de la fórmula (II), en
la que
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales
o diferentes y significan, independientemente entre sí hidrógeno,
alquilo, alcoxi con, respectivamente, 1 hasta 4 átomos de carbono,
halógenometilo o halógeno y
R^{6} significa alquilo.
Es especialmente preferente la obtención de los
benzofuranilalcanolatos de la fórmula (II), en la que
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales
o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno,
metilo, metoxi, t-butilo, triflúormetilo, flúor,
cloro o bromo, significando de una manera muy especialmente
preferente al menos tres de los substituyentes R^{2} hasta
R^{5} hidrógeno y
R^{6} significa metilo, etilo, n- o
i-propilo, n-, i-, s- o
t-butilo,
R^{6} significa, en general, de forma
especialmente preferente, metilo o etilo.
Los benzofuranilalcanolatos de la fórmula (II)
son conocidos y pueden obtenerse según métodos conocidos (véanse
por ejemplo las publicaciones Adv. Het. Chem. 18, 434 y J. Chem.
Soc. Perkin Trans, I, 1984, 1605-1612).
Debe considerarse como extraordinariamente
sorprendente el que la benzofuranona, que se forma como producto
intermedio en la mezcla de la reacción no sufra, como se ha
descrito en la literatura, parcialmente una descomposición en forma
de una oxidación o polimerización, sino que, inmediatamente
reaccione con el derivado de la hidroxilamina de la fórmula (IV)
para dar el producto final deseado con una pureza muy elevada.
El procedimiento a) según la invención presenta
una serie de ventajas. De este modo puede obtenerse
benzofuranonaminas con rendimientos y purezas elevadas a partir de
productos de partida accesibles bajo condiciones que no plantean
problemas desde el punto de vista industrial.
Los derivados de hidroxilamina, necesarios además
como productos de partida para la realización del procedimiento a)
según la invención, o bien sus complejos de adición con ácidos,
están definidos en general por medio de la fórmula (IV). En esta
fórmula (IV) R^{1} significa hidrógeno o metilo. Los complejos de
adición con ácidos preferentes de los compuestos de la fórmula (IV)
son los hidrocloruros o bien los hidrógenosulfatos o sulfatos.
Como compuesto de la fórmula (IV) será preferente
la O-metilhidroxilamina. Es especialmente
preferente la hidroxilamina o sus complejos de adición con
ácidos.
Los derivados de la hidroxilamina de la fórmula
(IV), o bien sus complejos de adición con ácidos son productos
químicos para síntesis conocidos.
Se ha encontrado además que
b) Se obtienen benzofuranilalcanolatos de la
fórmula (II), en sí se hacen reaccionar derivados del ácido
salicílico de la fórmula (V),
en la
que
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} tienen los
significados anteriormente indicados,
con anhídridos de ácidos alifáticos de la fórmula
(VI)
en la
que
R^{6} tiene el significado anteriormente
indicado,
o con cloruros de ácidos alifáticos de la fórmula
(VII),
en la
que
R^{6} tiene el significado anteriormente
indicado,
en presencia de un
catalizador.
Debe considerarse como extraordinariamente
sorprendente el que se reprima prácticamente por completo la
formación del producto secundario perjudicial y difícilmente
eliminable, descrito en la literatura.
El procedimiento b) según la invención presenta
una serie de ventajas. De este modo pueden obtenerse alcanolatos de
benzofuranilo con rendimientos y purezas elevadas a partir de
productos de partida fácilmente accesibles bajo condiciones
industriales completamente exentas de problema.
Los derivados del ácido salicílico, necesarios
como productos de partida para la realización de un procedimiento
b) según la invención, están definidos en general por medio de la
fórmula (V). En esta fórmula (V), R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} tienen preferentemente o bien especialmente aquellos
significados que han sido indicados como preferentes, o bien como
especialmente preferentes para R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
en relación con la descripción de los compuestos de la fórmula
(II).
Los derivados del ácido salicílico de la fórmula
general (V) son conocidos y pueden obtenerse según métodos
conocidos (véanse por ejemplo las publicaciones J. Chem. Soc. 1932,
1380; Chem. Ber. 33, 1398, (1900); Chem. Ber. 3370 (1913)).
Los anhídridos de los ácidos carboxílicos
necesarios además como productos de partida para la realización del
procedimiento b) según la invención, están definidos en general por
medio de la fórmula (VI). En esta fórmula (VI) R^{6} tiene
preferentemente, o bien especialmente aquel significado que ha sido
indicado como preferente, o bien como especialmente preferente para
R^{6} con la descripción de los compuestos de la fórmula
(IV).
Los cloruros de carbonilo necesarios además
alternativamente como productos de partida para la realización del
procedimiento b) según la invención, están definidos en general por
medio de la fórmula (VII). En esta fórmula (VII), R^{6} tiene
preferentemente, o bien especialmente aquel significado que ha sido
indicado como preferente, o bien como especialmente preferente para
R^{6} en relación con la descripción de los compuestos de la
fórmula (II).
Los anhídridos de los ácidos carboxílicos de la
fórmula (VI), o bien los cloruros de carbonilo de la fórmula (VII)
son productos químicos para síntesis conocidos.
Como diluyentes para la realización de las etapas
primera y segunda del procedimiento a) según la invención entran en
consideración disolventes orgánicos inertes. A estos pertenecen, de
manera ejemplificativa y preferente, éteres, tales como dietiléter,
diisopropiléter, metil-t-butiléter,
metil-t-amiléter, dioxano,
tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano,
1,2-dietoxietano o anisol; o alcoholes, tales como
metanol, etanol, n- o i-propanol, n-, i- sec.- o
terc.-butanol, etanodiol,
propano-1,2-diol, etoxietanol,
metoxietanol, dietilenglicolmonometiléter,
dietilen-glicolmonoetiléter, sus mezclas con agua o
agua pura.
Como diluyentes para la realización de las etapas
primera y segunda del procedimiento a) según la invención se
emplearán, preferentemente, alcoholes, especialmente etanol, de
forma especialmente preferente metanol.
La primera etapa del procedimiento a) según la
invención se lleva a cabo en presencia de un ácido. Como tales
entran en consideración todos los ácidos protónicos inorgánicos y
orgánicos, así como también todos los ácidos polímeros. A estos
pertenecen, de manera ejemplificativa y preferente, el ácido
clorhídrico, el ácido sulfúrico, ácido fosfórico, el ácido fórmico,
el ácido acético, el ácido trifluoracético, el ácido
metanosulfónico, el ácido trifluormetanosulfónico, el ácido
toluenosulfónico, intercambiadores de iones ácidos, arcillas ácidas
y gel de sílice ácido. Los ácidos preferentes son el ácido
clorhídrico y el ácido sulfúrico.
La segunda etapa del procedimiento a) según la
invención se lleva a cabo, en caso dado, en presencia de un medio
tampón. Es preferente un valor del pH de 3 hasta 7. Como medios
tampón entran en consideración todas las mezclas usuales
ácidos/sales, que tamponen el valor del pH en este intervalo. Es
preferente la mezcla de ácido acético/acetato de sodio. En una forma
de realización especial se añadirá, una vez que se haya efectuado
la reacción de la primera etapa del procedimiento a) según la
invención, acetato de sodio y/o lejía de hidróxido de sodio en una
cantidad tal a la mezcla de la reacción, hasta que la mezcla haya
alcanzado el valor del pH deseado.
Las temperaturas de la reacción en la realización
de la primera etapa del procedimiento a) según la invención pueden
variar dentro de amplios límites. En general se trabaja a
temperaturas desde 20ºC hasta 120ºC, preferentemente a temperaturas
desde 40ºC hasta 100ºC.
La segunda etapa del procedimiento a) según la
invención se lleva a cabo, en general, a temperaturas desde 0ºC
hasta 80ºC, preferentemente a temperatura desde 20ºC hasta
60ºC.
Las etapas primera y segunda del procedimiento a)
según la invención se llevan a cabo, en general, bajo presión
normal. No obstante es posible también trabajar bajo presión más
elevada -en general de hasta 10 bares-.
Para la realización del procedimiento a) según la
invención para la obtención de los compuestos de la fórmula (I), se
emplean, por mol del alcanolato de benzofuranilo de la fórmula
(II), en general desde 1 hasta 5 moles, preferentemente de 1 hasta
2 moles de derivado de hidroxilamina de la fórmula (IV).
Para la realización del procedimiento a) según la
invención se procede, en general, de la manera siguiente. El
alcanolato de benzofuranilo de la fórmula (II) se combina,
preferentemente, en presencia de un diluyente, con un ácido y, a
continuación se calienta. Una vez concluida la hidrólisis se
refrigera la mezcla, preferentemente a una temperatura desde 35
hasta 45ºC, se combina con el derivado de hidroxiamina de la
fórmula (IV), o bien con su complejo de adición con ácido, y con el
medio tampón y se calienta de nuevo. El valor del pH se ajusta
exactamente en caso dado mediante adición de una base, por ejemplo
lejía de hidróxido de sodio. Una vez concluida la reacción se
elabora de manera usual. De manera ejemplificativa se eliminan por
destilación las partes volátiles del disolvente y se combina con
agua, con lo cual cristaliza el producto.
Como diluyentes para la realización de
procedimiento b) con empleo de un anhidrido de ácido de la fórmula
(VI) se emplearán, como diluyentes, disolventes orgánicos inertes o
preferentemente no se emplearán disolventes.
Como diluyentes para la realización del
procedimiento b) con empleo de un cloruro de acilo de la fórmula
(VII) se emplearán, como diluyentes, disolventes orgánicos inertes.
Preferentemente se emplearán hidrocarburos aromáticos tales como
tolueno o clorobenceno.
El procedimiento b) según la invención se lleva a
cabo preferentemente en presencia de un catalizador adecuado. Como
tales entran en consideración todas las bases orgánicas usuales. A
estas pertenecen, preferentemente, aminas terciarias tales como
trimetilamina, trietilamina, tributilamina,
N,N-dimetilanilina,
N,N-dimetil-bencilamina, piridina,
picolina,
2-metil-5-etil-piridina,
N-metilpiperidina, N-metilmorfolina,
N,N-dimetilaminopiridina, diazabiciclo octano
(DABCO), diazabiciclononeno (DBN) o diazabicicloundeceno (DBU). Son
preferentes la piridina, la
N,N-dimetilaminopiridina, picolina y
2-metil-5-etil-piridina.
Son especialmente preferentes los derivados de piridina,
especialmente la piridina.
Las temperaturas de la reacción en la realización
del procedimiento b) según la invención pueden variar dentro de
amplios límites. En general se trabaja a temperaturas desde 80ºC
hasta 200ºC, preferentemente a temperaturas desde 120ºC hasta
150ºC, de forma especialmente preferente desde 130ºC hasta
140ºC.
El procedimiento b) según la invención se lleva
a cabo, en general, bajo presión normal. No obstante es posible
también trabajar a presión más elevada -en general de hasta 10
bares-.
Para la realización del procedimiento b) según la
invención para la obtención de los compuestos de la fórmula (II) se
emplean, por mol del derivado del ácido salicílico de la fórmula
(V), en general, desde 2 hasta 10 moles, preferentemente desde 4
hasta 6 moles de anhidrido del ácido carboxílico de la fórmula (VI)
o del cloruro de carbonilo de la fórmula (VII).
Para la realización del procedimiento b) según la
invención se procede, en general, de la siguiente manera. Se mezcla
el derivado del ácido salicílico de la fórmula (V) con el anhidrido
del ácido carboxílico de la fórmula (VI) o bien con el cloruro de
carbonilo de la fórmula (VII) y con el catalizador y se calienta.
Cuando se utilice un anhidrido de ácido carboxílico de la fórmula
(VI), puede ser ventajoso eliminar el ácido carboxílico, que se
forma durante la reacción, a través de una columna de destilación.
Una vez concluida la reacción se elabora de manera usual. De manera
ejemplificativa se eliminan por destilación los componentes
volátiles de la mezcla de la reacción a presión ligeramente
reducida y a continuación se destila el producto a presión
fuertemente reducida.
En una variante del procedimiento especialmente
preferente no se aísla el alcanolato de benzofuranilo de la fórmula
(II), sino que se combina a continuación con un diluyente y con un
ácido, tras la eliminación por destilación de los componentes
volátiles procedentes del procedimiento b) y a continuación se
calienta, como se ha descrito en el caso del procedimiento a). La
conducción ulterior de la reacción y la elaboración se lleva a cabo
como en el caso del procedimiento a). En esta variante es
especialmente ventajoso el que puede desistirse a la purificación
del alcanolato de benzofuranilo de la fórmula (II).
Las benzofuranonoximas de la fórmula (I) pueden
emplearse como productos de partida para la fabricación de
fungicidas (véase por ejemplo la EP-A 846 691).
Los ejemplos siguientes sirven para explicar la
invención. La invención sin embargo no está limitada por los
ejemplos.
Se disuelven 17,6 g (0,1 mol) de
3-acetoxi-benzofurano en 100 ml de
dimetoxietano y se añaden 6 ml de ácido clorhídrico al 20%. Se
calienta bajo agitación durante 2 horas a 65ºC, se deja refrigerar
a 30-35ºC aproximadamente y se dosifican 33,4 g
(0,12 moles) de solución acuosa al 30% de hidrocloruro de
O-metilhidroxilamina. A continuación se añaden 12 g
de acetato de sodio y se calienta durante 4 horas a
40-45ºC. El disolvente se elimina por destilación
bajo presión reducida, la fase acuosa se diluye todavía un poco más
y se extrae tres veces con cloruro de metileno. Se obtienen 14,2 g
de benzofurano-O-metiloxima, que
comienza a cristalizar lentamente cuando se deja en reposo.
P.f.: 38ºC, log P 2,38.
Bajo rendimiento: 87,0% de la teoría.
Se disuelven 35,2 g (0,2 moles) de
3-acetoxi-benzofurano en 180 ml de
metanol, se añaden 9 ml de agua y 4,9 g de ácido clorhídrico al 20%
y se calienta a ebullición durante 2 horas. Se refrigera a 35ºC, se
añaden 23,9 g (0,284 moles) de acetato de sodio y, a continuación,
15,4 g (0,22 moles) de cloruro de hidroxilamonio. Se calienta bajo
agitación durante 4,5 horas a 45ºC, se deja refrigerar y se elimina
el metanol por destilación. El residuo se combina con 220 ml de
agua y el producto sólido se separa por filtración. Se lava con
agua, a continuación con tolueno y se seca en el armario para el
secado en vacío. Se obtienen 28,2 g de cristales débilmente
coloreados con un contenido del 97%, lo que corresponde a un
rendimiento del 91,7% de la teoría.
P.f.: 157-159ºC, log P 1,44.
Procedimiento (b)
Se combinan 58,9 g (0,3 moles) del ácido
2-carboxi-fenoxiacético, 153 g (1,5
moles) de anhidrido acético y 1,2 g (0,015 moles) de piridina y se
calientan a ebullición. Al cabo de 24 horas se refrigera, se
elimina por destilación el ácido acético y el anhidrido acético en
exceso y se eliminan los últimos componentes volátiles a 35ºC/5
mbares.
Se obtienen 52,8 g de un aceite, que puede
emplearse directamente en la etapa siguiente.
Contenido: 97%, rendimiento: 96,9% de la
teoría.
No se requiere una purificación mediante
destilación, pero es posible: P.e. = 85ºC/0,05 mbares.
De manera análoga a la del ejemplo 3 pueden
prepararse los compuestos siguientes:
Ejemplo | Fórmula | Rendimiento | Log P | P.f. |
4 |
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Ac = \+ \+ --- \+ \hskip-2mm C \hskip-1mm --- CH _{3} \cr \+ \+ \+ \hskip-1.5mm ||\cr \+ \+ \+ \hskip-2mm O\cr}
De manera análoga a la del ejemplo 2 pueden
preparase los compuestos siguientes:
Ejemplo | Fórmula | Rendimiento | Log P | P.f. |
9 |
Claims (8)
1. Procedimiento para la obtención de compuestos
de la fórmula (I),
en la
que
R^{1} significa hidrógeno o alquilo y
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales
o diferentes y significan, independientemente
entre sí, hidrógeno, alquilo, alcoxi,
halógenoalquilo o halógeno,
caracterizado porque se hidrolizan
compuestos de la fórmula (II),
en la
que
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los
significados anteriormente indicados y
R^{6} significa alquilo,
con un ácido, en caso de presencia de un
diluyente, y la benzofuranona, obtenida en este caso, de la
fórmula
(III),
en la
que
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los
significados anteriormente indicados,
se hacen reaccionar, sin elaboración, con un
derivado de hidroxilamina de la fórmula (IV),
H_{2}N-O-R^{1}\eqnum{(IV)} en
la
que
R^{1} tiene el significado anteriormente
indicado,
o con un complejo de adición de ácido del
mismo,
en caso en presencia de un diluyente y, en caso
dado, en presencia de un medio
tampón.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la segunda etapa de la reacción se
lleva a cabo a un valor del pH de 3 hasta 7 en ácido
acético/acetato de sodio como mezcla tampón.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó
2, caracterizado porque se emplea hidroxilamina o su
complejo de adición con ácido.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1, 2
ó 3, caracterizado porque se emplea metanol como
disolvente.
5. Procedimiento para la obtención de los
compuestos de la fórmula (II)
en la
que
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales
o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno,
alquilo, alcoxi, halógenoalcoxi o halógeno, y
R^{6} significa alquilo,
caracterizado porque se hacen reaccionar
compuestos de la fórmula (V),
en la
que
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} tienen los
significados anteriormente indicados,
con anhídridos de ácidos alifáticos de la fórmula
(VI)
en la
que
R^{6} tiene el significado anteriormente
indicado,
o con cloruros de ácidos alifáticos de la fórmula
(VII),
en la
que
R^{6} tiene el significado anteriormente
indicado,
en presencia de un
catalizador.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque como catalizador se emplea un derivado
de la piridina.
7. Procedimiento según las reivindicaciones 5 ó
6, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo con
anhidrido acético como compuesto de la fórmula (V).
8. Procedimiento según las reivindicaciones 5, 6
ó 7, caracterizado porque el procedimiento se lleva a cabo
en un intervalo de temperatura desde 120ºC hasta 150ºC.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19954936 | 1999-11-16 | ||
DE19954936A DE19954936A1 (de) | 1999-11-16 | 1999-11-16 | Verfahren zur Herstellung von Benzofuranonoximen |
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KR (1) | KR100745449B1 (es) |
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