CN1390212A - 制备苯并呋喃酮肟的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新的制备已知的苯并呋喃酮肟的方法。本发明进一步涉及新的制备已知的在合成过程中用作中间体的苯并呋喃基链烷酸酯的方法。

Description

制备苯并呋喃酮肟的方法

本发明涉及制备已知的苯并呋喃酮肟的新方法，还涉及制备已知的在合成过程中用作中间体的苯并呋喃基链烷酸酯的新方法。

已知可通过下述合成过程得到式(D)的苯并呋喃酮肟：

在合成的第一步，式(A)水杨酸衍生物(参见，例如，J.Chem.Soc.1932，1380；Chem.Ber.33，1398，(1900)；Chem.Ber.46，3370，(1913))与醋酸酐和醋酸钠一起任选地在冰醋酸存在下加热(参见，例如，Adv.Het.Chem.18，434和J.Chem.Soc.PerkinTrans，I，1984，1605-1612)。所述方法的的缺点首先是相应的式(B)苯并呋喃基乙酸酯的产率不令人满意，并且特别是在反应中生成了式(E)副产物：

该副产物以最多达到10％的量生成，从所需产物中将其除去非常困难，因此对于制备式(B)的苯并呋喃基乙酸酯的已知方法特别不利。

在下一步骤中，式(B)的苯并呋喃基乙酸酯水解成式(C)苯并呋喃酮(参见例如J.Chem.Soc.Perkin Trans，I，1984，1609)。该步骤同样仅得到了不理想的产率。另外，式(C)的苯并呋喃酮化学上不稳定，并且不能储存(参见例如The Chemistry ofHeterocyclic Compounds，29，226)。

同样也已经描述过从式(C)的苯并呋喃酮和适合的羟胺衍生物合成式(D)的苯并呋喃酮肟(参见例如Chem.Ber.33，3178(1900)和EP-A 846691)。该工艺步骤有缺点，即，不稳定的苯并呋喃酮被用作起始原料。

现已发现：a)  式(I)的苯并呋喃酮肟其中R¹表示氢或烷基，和R²、R³、R⁴和R⁵相同或不同，彼此独立地表示氢、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素，可这样获得：

将通式(II)的苯并呋喃基链烷酸酯用酸水解，该水解任选地在稀释剂的存在下进行，

其中

R²、R³、R⁴和R⁵定义如上，和

R⁶表示烷基，将得到的式(III)苯并呋喃酮

其中

R²、R³、R⁴和R⁵定义如上，不经处理与式(IV)羟胺衍生物或其酸加成配合物反应，

                   H₂N-O-R¹     (IV)

其中R¹定义如上，该反应任选地在稀释剂存在下并且任选地在缓冲介质存在下进行。

式(II)提供了进行本发明方法所需起始原料苯并呋喃基链烷酸酯的一般定义。优选使用的式(II)化合物中，R²、R³、R⁴和R⁵相同或不同，彼此独立地表示氢、各具有1-4个碳原子的烷基或烷氧基、卤代甲基或卤素，和R⁶表示烷基。

特别优选的是制备式(II)的苯并呋喃基链烷酸酯，其中R²、R³、R⁴和R⁵相同或不同，彼此独立地表示氢、甲基、甲氧基、叔丁基、三氟甲基、氟、氯或溴，其中尤其优选R²至R⁵取代基中的至少三个表示氢，和R⁶表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

R⁶通常特别优选表示甲基或乙基。

式(II)的苯并呋喃基链烷酸酯是已知的，可通过已知方法制备(参见例如Adv.Het.Chem.18，434和J.Chem.Soc.PerkinTrans，I，1984，1605-1612)。

非常惊奇地是，在反应混合物中作为中间体形成的苯并呋喃酮在氧化或聚合形式不受到文献中所述的部分分解的困扰，而是立即与式(IV)羟基胺衍生物反应，以非常高的纯度得到所需的最终产物。

本发明的方法a)有许多优点。因此，可以高产率和纯度从易于获得的起始原料在简单的技术条件下制备苯并呋喃酮胺。

式(IV)提供了羟胺衍生物和其酸加成配合物的一般定义，它们是进行根据本发明方法a)所需的另外的起始原料。在该式(IV)中，R¹表示氢或甲基。优选的式(IV)化合物的酸加成配合物是盐酸盐或硫酸氢盐或硫酸盐。

优选的(IV)化合物是O-甲基羟胺。特别优选羟胺或其酸加成配合物。

式(IV)的羟胺衍生物和其酸加成配合物是已知的用于合成的化合物。

另外还已经发现：b)  通式(II)的苯并呋喃基链烷酸酯可这样得到：将式(V)的水杨酸衍生物

其中

R²、R³、R⁴和R⁵定义如上，与式(VI)的脂族酸酐

其中

R⁶定义如上，或式(VII)的脂族酰氯，

其中

R⁶定义如上，

在催化剂存在下反应。

非常惊奇的是，文献中所述的麻烦的并难于除去的副产物的形成实际上完全被抑制了。

本发明的方法b)有许多优点。因此，可以高产率和纯度从易于获得的起始原料在非常简单的技术条件下制备苯并呋喃基链烷酸酯。

式(V)提供了水杨酸衍生物的一般定义，其为进行根据本发明的方法b)所需要的起始原料。在该式(V)中，R²、R³、R⁴和R⁵分别优选或特别具有的含义已经在关于优选的或特别优选的式(II)化合物中R²、R³、R⁴和R⁵的描述中提及。

通式(V)水杨酸衍生物是已知的，可通过已知方法制备(参见例如J.Chem.Soc.1932，1380；Chem.Ber.33，1398，(1900)；Chem.Ber.46，3370，(1913))。

式(VI)提供了羧酸酐的一般定义，它们是进行根据本发明的方法b)另外所需的起始原料。在该式(VI)中，R⁶优选或特别具有的含义已经在关于优选的或特别优选的式(IV)化合物中R⁶的描述中提及。

式(VII)提供了酰氯的一般定义，该酰氯是进行本发明方法b)另外也需要的起始原料。在该式(VII)中，R⁶优选或特别具有的含义已在关于优选或特别优选的式(II)化合物中R⁶的描述中提及。

式(IV)羧酸酐和式(VII)酰氯是已知的用于合成的化合物。

用于进行本发明方法a)的第一和第二步的适合的稀释剂是惰性有机溶剂。例如它们优选地包括醚类，诸如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或茴香醚；或醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚、其与水的混合物或纯水。

用于进行本发明方法a)的第一和第二步的适合的稀释剂优选醇类，特别是乙醇，尤其优选甲醇。

本发明方法a)的第一步在酸的存在下进行。适合的酸是所有无机酸和有机质子酸，还有所有聚合的酸。例如它们优选地包括盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸、酸性离子交换剂、酸性矾土和酸性硅胶。优选的酸是盐酸和硫酸。

本发明方法a)的第二步任选地在缓冲介质存在下进行。优选pH3-7。适合的缓冲剂是所有常规的酸/盐混合物，其缓冲在所述范围内的pH。优选乙酸/乙酸钠混合物。在一个特别的实施方案中，在根据本发明方法a)的第一步反应后，向反应混合物中加入乙酸钠和/或氢氧化钠水溶液，加入的量使得混合物达到所需的pH。

当进行根据本发明方法a)的第一步时，反应温度可在相对宽的范围内变化。通常，第一步在20-120℃的温度进行，优选在40-100℃的温度进行。

通常根据本发明方法a)的第二步在0-80℃的温度进行，优选在20-60℃的温度进行。

根据本发明方法a)的第一和第二步通常在大气压力下进行。但是，也可以在升高的压力下进行，通常最高为10bar。

为了进行根据本发明的方法a)制备式(I)化合物，通常每摩尔式(II)苯并呋喃基链烷醇酯使用1-5摩尔、优选1-2摩尔式(IV)羟胺衍生物。

根据本发明的方法a)通常如下进行：优选在稀释剂存在下使式(II)苯并呋喃基链烷酸酯与酸混合，然后加热。水解完成后，冷却混合物，优选冷却到35-45℃，与式(IV)羟胺衍生物或其酸加成配合物和缓冲介质混合并再次加热。任选地通过加入碱，例如氢氧化钠水溶液，精确地调节pH。反应完成后，用常规方法处理混合物。例如，蒸馏除去挥发性的溶剂成分，将混合物与水混合，得到产物结晶。

如果方法b)使用式(VI)的酸酐进行，则使用的稀释剂是惰性有机溶剂，或优选该方法在不存在溶剂的条件下进行。

如果方法b)是用式(VII)酰氯进行，则使用的溶剂是惰性有机溶剂。优选使用芳烃，诸如甲苯或氯苯。

根据本发明的方法b)优选在适合的催化剂存在下进行。适合的催化剂是所有常规的有机碱。其优选包括叔胺，诸如三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄基胺、吡啶、甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烯(DBN)或二氮杂双环十一碳烯(DBU)。优选吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶。特别优选吡啶衍生物，尤其是吡啶。

当进行根据本发明的方法b)时，反应温度可在相对宽的范围内变化。通常，该方法在80-200℃的温度进行，优选120-150℃，特别优选130-140℃。

根据本发明的方法b)通常在大气压力下进行。但是，其也可以在升高的压力下进行，通常最高为10bar。

为了进行根据本发明的方法b)制备式(II)化合物，通常每摩尔式(V)水杨酸衍生物使用2-10摩尔、优选4-6摩尔式(VI)羧酸酐或式(VII)酰氯。

根据本发明的方法b)通常如下进行：将式(V)水杨酸衍生物与式(VI)羧酸酐或式(VII)酰氯和催化剂混合并加热。如果使用式(VI)羧酸酐，可有利地在反应期间通过蒸馏塔除去羧酸。反应完成后，用常规方法处理混合物。例如，在稍微减压下从反应混合物蒸馏除去挥发性较强的成分，然后在更强的减压下蒸馏产物。

在特别优选的方法变体中，式(II)苯并呋喃基链烷酸酯不被分离，而是在蒸馏除去来自步骤b)的挥发性成分后，如在方法a)中所述地直接与稀释剂和酸混合并加热。进一步的反应和处理如在方法a)中所述的。在该变体中，特别有利的是无需提纯式(II)苯并呋喃基链烷酸酯。

式(I)的苯并呋喃酮肟可作为中间体用于制备杀真菌剂(参见例如EP-A 846691)。

下述实施例用于详细描述本发明。但是本发明不受这些实施例的限制。制备实施例 实施例1

17.6g(0.1mol)3-乙酰氧基-苯并呋喃溶于100ml二甲氧基乙烷中，加入6ml 20％浓度的盐酸。搅拌下，混合物在65℃加热2小时，然后冷却至约30-35℃，加入33.4g(0.12mol)30％浓度的O-甲基羟胺盐酸盐水溶液。然后加入12g乙酸钠，将混合物在40-45℃加热4小时。减压蒸馏除去溶剂，水相稍微稀释，用二氯甲烷萃取3次。得到14.2g苯并呋喃-O-甲基肟，静置后缓慢地开始结晶。M.p.：38℃，log P 2.38产率：理论量的87.0％实施例2

35.2g(0.2mol)3-乙酰氧基苯并呋喃溶于180ml甲醇，加入9ml水和4.9g 20％浓度的盐酸，混合物加热至沸2小时。混合物冷却到35℃，加入23.9g(0.284mol)乙酸钠，然后加入15.4g(0.22mol)氯化羟铵。搅拌下，混合物在45℃加热4.5小时，随后冷却，蒸馏除去甲醇。残留物与220ml水混合，滤除固体。产物用水洗涤，然后用甲苯洗涤，在真空干燥柜中干燥。得到28.2g略微有色的晶体，纯度97％，相应于理论量的91.7％。M.p.：157-159℃，log P 1.44实施例3方法b)

合并58.9g(0.3mol)2-羧基苯氧基乙酸、153g(1.5mol)乙酸酐和1.2g(0.015mol)吡啶并加热至沸。24小时后，蒸馏除去乙酸和过量的乙酸酐，在35℃/5mbar除去最后的挥发性成分。

得到52.8g油，其可直接用于下一步骤。纯度：97％，产率：理论量的96.9％。

蒸馏提纯不是必需的，但是可以进行：b.p.＝85℃/0.05mbar。

与实施例3类似，可制备下述化合物：表1实施例            式                                       产率             log P        m.p.

与实施例2类似，可制备下述化合物：实施例          式                                         产率            log P        m.p.

Claims (8)

1.制备式(I)化合物的方法，

其中

R¹表示氢或烷基，和

R²、R³、R⁴和R⁵相同或不同，彼此独立地表示氢、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素，其特征在于，将通式(II)的化合物用酸水解，该水解任选地在稀释剂的存在下进行，

其中

R²、R³、R⁴和R⁵定义如上，

R⁶表示烷基，将得到的式(III)的苯并呋喃酮

其中

R²、R³、R⁴和R⁵定义如上，不经处理与式(IV)的羟胺衍生物或其酸加成配合物反应，

                          H₂N-O-R¹          (IV)

其中R¹定义如上，该反应任选地在稀释剂存在下并且任选地在缓冲介质存在下进行。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于，第二步反应在作为缓冲混合物的乙酸/乙酸钠中在pH 3-7进行。

3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，使用羟胺或其酸加成配合物。

4.根据权利要求1、2和3任一项的方法，其特征在于，使用的溶剂是甲醇。

5.制备式(II)化合物的方法，其中R²、R³、R⁴和R⁵相同或不同，彼此独立地表示氢、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤素，和

R⁶表示烷基，其特征在于，将式(V)化合物

其中

R²、R³、R⁴、R⁵定义如上，与式(IV)的脂族酸酐

其中

R⁶定义如上，或式(VII)的脂族酰氯

其中

R⁶定义如上，在催化剂存在下反应。

6.根据权利要求5的方法，其特征在于，使用的催化剂是吡啶衍生物。

7.根据权利要求5或6的方法，其特征在于，使用乙酸酐作为式(V)化合物进行反应。

8.根据权利要求5、6和7任一项的方法，其特征在于，方法在120-150℃的温度范围进行。