KR20020040911A - 벤조푸라논 옥심의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 공지된 벤조푸라논 옥심의 신규 제조방법, 및 합성과정에 중간체로 사용되는 공지된 벤조푸라닐 알카노에이트의 신규 제조방법에 관한 것이다.

Description

벤조푸라논 옥심의 제조방법{Method for production of benzofuranone oximes}

본 발명은 공지된 벤조푸라논 옥심의 신규 제조방법, 및 합성과정에 중간체로 사용되는 공지된 벤조푸라닐 알카노에이트의 신규 제조방법에 관한 것이다.

일반식 (D)의 벤조푸라논 옥심은 하기 합성과정으로 수득될 수 있는 것으로 알려졌다:

제 1 합성 단계에서, 일반식 (A)의 살리실산 유도체(참조예: J. Chem. Soc.1932, 1380; Chem. Ber. 33, 1398, (1900); Chem. Ber. 46, 3370, (1913))를, 경우에 따라 빙초산의 존재하에서 무수 아세트산 및 소듐 아세테이트와 함께 가열한다(참조예: Adv. Het. Chem. 18, 434 및 J. Chem. Soc. Perkin Trans, I, 1984, 1605-1612). 상기 방법의 단점은 첫째로, 상응하는 일반식 (B)의 벤조푸라닐 아세테이트의 수율이 불만족스러우며, 특히 반응중에 일반식 (E)의 부산물이 형성된다는 것이다:

10% 이하의 양으로 형성되는 상기 부산물은 목적하는 생성물로부터 분리하는 것이 매우 어려우며, 따라서 일반식 (B)의 벤조푸라닐 아세테이트를 제조하는 공지 방법에 아주 불리하다.

다음 단계에서, 일반식 (B)의 벤조푸라닐 아세테이트를 일반식 (C)의 벤조푸라논으로 가수분해시킨다(참조예: J. Chem. Soc. Perkin Trans, I, 1984, 1609). 이 단계도 마찬가지로 수율이 불만족스럽다. 또한, 일반식 (C)의 벤조푸라논은 화학적으로 불안정하며, 저장할 수 없다(참조예: The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 29, 226).

일반식 (C)의 벤조푸라논 및 적절한 하이드록실아민 유도체로부터 일반식(D)의 벤조푸라논 옥심을 합성하는 방법이 또한 공지되었다(참조예: Chem. Ber. 33, 3178(1900) 및 EP-A 846691). 이 방법의 단계는 불안정한 벤조푸라논이 출발물질로 사용된다는 단점을 갖는다.

본 발명에 따라, a) 하기 일반식 (I)의 벤조푸라논 옥심이 하기 일반식 (II)의 벤조푸라닐 알카노에이트를, 경우에 따라 희석제의 존재하에서 산을 사용하여 가수분해시키고, 생성된 일반식 (III)의 벤조푸라논을, 후처리없이, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 완충 매질의 존재하에서 하기 일반식 (IV)의 하이드록실아민 유도체 또는 그의 산 부가 복합체와 반응시킴으로써 수득됨이 밝혀졌다:

H₂N-O-R¹(IV)

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 알킬을 나타내고,

R², R³, R⁴및 R⁵는 동일하거나 상이하며 서로 독립적으로 각각 수소, 알킬, 알콕시, 할로게노알킬 또는 할로겐을 나타내며,

R⁶은 알킬을 나타낸다.

일반식 (II)는 본 발명에 따른 방법을 수행하는데 출발물질로 필요한 벤조푸라닐 알카노에이트의 일반 정의를 제공한다.

R², R³, R⁴및 R⁵가 동일하거나 상이하며 서로 독립적으로 각각 수소, 각 경우에 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬 또는 알콕시, 또는 할로게노메틸 또는 할로겐을 나타내고,

R⁶은 알킬을 나타내는 일반식 (II)의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.

R², R³, R⁴및 R⁵가 동일하거나 상이하며 서로 독립적으로 각각 수소, 메틸, 메톡시, t-부틸, 트리플루오로메틸, 불소, 염소 또는 브롬을 나타내고(치환체 R²내지 R⁵중의 적어도 세 개가 수소를 나타내는 것이 매우 특히 바람직하다),

R⁶은 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, 또는 n-, i-, s- 또는 t-부틸을 나타내는 일반식 (II)의 벤조푸라닐 알카노에이트를 제조하는 것이 바람직하다.

R⁶은 일반적으로 특히 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타낸다.

일반식 (II)의 벤조푸라닐 알카노에이트는 공지되어 있으며, 공지된 방법으로 제조될 수 있다(참조예: Adv. Het. Chem. 18, 434 및 J. Chem. Soc. Perkin Trans, I, 1984, 1605-1612).

반응 혼합물에서 중간체로 형성된 벤조푸라논이 문헌에 기술된 바와 같이 산화 또는 중합 형태로 부분적으로 분해되지 않으며, 일반식 (IV)의 하이드록실아민 유도체와 즉시 반응하여 목적하는 최종 생성물을 매우 높은 수율로 제공한다는 것은 매우 놀라운 일이다.

본 발명에 따른 방법 a)는 다수의 장점을 갖는다. 즉, 벤조푸라논아민은 용이하게 수득할 수 있는 출발 물질로부터 기술적으로 간단한 조건하에서 고수율 및 고순도로 제조될 수 있다.

일반식 (IV)는 본 발명에 따른 방법 a)를 수행하는데 출발물질로 또한 필요한 하이드록실아민 유도체 및 그의 산 부가 복합체의 일반 정의를 제공한다. 이 일반식 (IV)에서, R¹은 수소 또는 메틸을 나타낸다. 일반식 (IV) 화합물의 바람직한 산 부가 복합체는 하이드로클로라이드, 또는 하이드로겐 설페이트 또는 설페이트이다.

일반식 (IV)의 바람직한 화합물은 O-메틸하이드록실아민이다. 하이드록실아민 또는 그의 산 부가 복합체가 특히 바람직하다.

일반식 (IV)의 하이드록실아민 유도체 및 그의 산 부가 복합체는 공지된 합성용 화학물질이다.

본 발명에 따라, b) 하기 일반식 (II)의 벤조푸라닐 알카노에이트가 하기 일반식 (V)의 살리실산 유도체를 촉매의 존재하에서 하기 일반식 (VI)의 무수 지방족산 또는 하기 일반식 (VII)의 지방족 아실 클로라이드와 반응시킴으로써 수득됨이 밝혀졌다:

상기 식에서,

R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 각각 상기 정의된 바와 같다.

제거하기가 곤란하고 어려운, 문헌에 기술된 부산물의 형성이 실질적으로 완전히 억제된다는 사실은 매우 놀라운 일이다.

본 발명에 따른 방법 b)는 다수의 장점을 갖는다. 즉, 벤조푸라닐 알카노에이트는 용이하게 수득할 수 있는 출발 물질로부터 기술적으로 매우 간단한 조건하에서 고수율 및 고순도로 수득될 수 있다.

일반식 (V)는 본 발명에 따른 방법 b)를 수행하는데 출발물질로 필요한 살리실산 유도체의 일반 정의를 제공한다. 이 일반식 (V)에서, R², R³, R⁴및 R⁵는 각각 바람직하게, 또는 특히는 일반식 (II)의 화합물의 설명과 관련하여 , R², R³, R⁴및 R⁵에 대해 바람직하거나 특히 바람직한 것으로 상기 언급된 의미를 갖는다.

일반식 (V)의 살리실산 유도체는 공지되어 있으며, 공지된 방법으로 제조될 수 있다(참조예: J. Chem. Soc. 1932, 1380; Chem. Ber. 33, 1398, (1900); Chem. Ber. 46, 3370,(1913)).

일반식 (VI)는 본 발명에 따른 방법 b)를 수행하는데 출발물질로 또한 필요한 무수 카복실산의 일반 정의를 제공한다. 이 일반식 (VI)에서, R⁶는 바람직하게, 또는 특히는 일반식 (IV)의 화합물의 설명과 관련하여 R⁶에 대해 바람직하거나 특히 바람직한 것으로 상기 언급된 의미를 갖는다.

일반식 (VII)은 본 발명에 따른 방법 b)를 수행하는데 출발물질로서 별도로 또한 필요한 카보닐 클로라이드의 일반 정의를 제공한다. 이 일반식 (VII)에서, R⁶는 바람직하게, 또는 특히는 일반식 (II)의 화합물의 설명과 관련하여 R⁶에 대해 바람직하거나 특히 바람직한 것으로 상기 언급된 의미를 갖는다.

일반식 (VI)의 무수 카복실산 및 일반식 (VII)의 카보닐 클로라이드는 공지된 합성용 화학물질이다.

본 발명에 따른 방법 a)의 제 1 및 제 2 단계를 수행하는데 적합한 희석제는 불활성 유기 용매이다. 이들의 바람직한 예로 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올, n-, i-, sec- 또는 t-부탄올, 에탄디올, 프로판-1,2-디올, 에톡시에탄올, 메톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 이들과 물의 혼합물 또는 순수한 물이 포함된다.

본 발명에 따른 방법 a)의 제 1 및 제 2 단계를 수행하는데 적합한 희석제는 바람직하게는 알콜, 특히 에탄올, 특히 바람직하게는 메탄올이다.

본 발명에 따른 방법 a)의 제 1 단계는 산의 존재하에서 수행된다. 적합한 산은 모든 무기 및 유기 양성자성 산(protic acid), 및 또한 모든 중합산이다. 이들의 바람직한 예로 염화수소, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 산성 이온 교환제, 산성 알루미나 및 산성 실리카겔이 포함된다. 바람직한 산은 염산 및 황산이다.

경우에 따라, 본 발명에 따른 방법 a)의 제 2 단계는 완충 매질의 존재하에서 수행된다. pH 3 내지 7이 바람직하다. 적합한 완충 매질은 pH를 상기 범위로 완충하는 모든 통상의 산/염 혼합물이다. 아세트산/소듐 아세테이트 혼합물이 바람직하다. 특정 구체예에서, 본 발명에 따른 방법 a)의 제 1 중간체 반응후, 혼합물의 pH를 목적하는 수준으로 도달시키도록 하는 양의 소듐 아세테이트 및/또는 수산화나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가한다.

본 발명에 따른 방법 a)의 제 1 단계를 수행하는 경우, 반응 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 제 1 단계는 20 내지 120 ℃, 바람직하게는 40 내지 100 ℃의 온도에서 수행된다.

본 발명에 따른 방법 a)의 제 2 단계는 일반적으로, 0 내지 80 ℃, 바람직하게는 20 내지 60 ℃의 온도에서 수행된다.

본 발명에 따른 방법 a)의 제 1 및 제 2 단계는 일반적으로 대기압하에서 수행된다. 그러나, 승압 - 일반적으로 10바 이하에서 수행하는 것도 가능하다.

일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위해 본 발명에 따른 방법 a)를 수행하는 경우, 일반식 (II)의 벤조푸라닐 알카노에이트 1 몰당, 일반적으로 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 일반식 (IV)의 하이드록실아민 유도체가 사용된다.

본 발명에 따른 방법 a)는 일반적으로 다음과 같이 수행된다: 일반식 (II)의 벤조푸라닐 알카노에이트를, 바람직하게는 희석제의 존재하에서 산과 혼합한 후, 가열한다. 가수분해 완료후, 혼합물을 바람직하게는 35 내지 45 ℃의 온도로 냉각하고, 일반식 (IV)의 하이드록실아민 유도체 또는 그의 산 부가 복합체 및 완충 매질과 혼합한 다음, 다시 한 번 가열한다. 경우에 따라, 염기, 예를 들어 수성 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 정확히 조정한다. 반응 종료후, 혼합물을 통상의 방법으로 후처리한다. 예를 들어, 휘발 용매 성분을 증류한 후, 혼합물을 물과 혼합하면 생성물이 결정화된다.

일반식 (VI)의 무수 산을 사용하여 방법 b)를 수행하는 경우, 불활성 유기용매가 희석제로 사용되거나, 바람직하게 용매없이 수행된다.

일반식 (VII)의 아실 클로라이드를 사용하여 방법 b)를 수행하는 경우, 불활성 유기 용매가 용매로 사용된다. 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔 또는 클로로벤젠을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 방법 b)는 바람직하게는 적합한 촉매의 존재하에서 수행된다. 적합한 촉매는 모든 통상의 유기 염기이다. 이들로는 바람직하게는 삼급 아민, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸벤질아민, 피리딘, 피콜린, 2-메틸-5-에틸-피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로옥탄(DABCO), 디아자비사이클로노넨(DBN) 또는 디아자비사이클로운데센(DBU)이 포함된다. 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 피콜린 및 2-메틸-5-에틸-피리딘이 바람직하다. 피리딘 유도체, 특히 피리딘이 특히 바람직히다.

본 발명에 따른 방법 b)를 수행하는 경우, 반응 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 방법 b)는 80 내지 200 ℃, 바람직하게는 120 내지 150 ℃, 특히 바람직하게는 130 내지 140 ℃의 온도에서 수행된다.

본 발명에 따른 방법 b)는 일반적으로 대기압하에서 수행된다. 그러나, 승압 - 일반적으로 10바 이하에서 수행하는 것도 가능하다.

일반식 (II)의 화합물을 제조하기 위해 본 발명에 따른 방법 b)를 수행하는 경우, 일반식 (V)의 살리실산 유도체 1 몰당, 일반적으로 2 내지 10 몰, 바람직하게는 4 내지 6 몰의 일반식 (VI)의 무수 카복실산 또는 일반식 (VII)의 카보닐 클로라이드가 사용된다.

본 발명에 따른 방법 b)는 일반적으로 다음과 같이 수행된다: 일반식 (V)의 살리실산 유도체를 일반식 (VI)의 무수 카복실산 또는 일반식 (VII)의 카보닐 클로라이드 및 촉매와 혼합한 후, 가열한다. 일반식 (VI)의 무수 카복실산이 사용되는 경우, 반응동안 형성된 카복실산을 증류 칼럼을 통해 제거하는 것이 유리할 수 있다. 반응 종료후, 혼합물을 통상의 방법으로 후처리한다. 예를 들어, 보다 휘발성의 성분을 반응 혼합물로부터 약한 감압하에서 증류시킨 후, 생성물을 강력한 감압하에서 증류시킨다.

특히 바람직한 방법에서, 일반식 (II)의 벤조푸라닐 알카노에이트는 분리되지 않고, 방법 b)로부터의 휘발 성분 증류후, 희석제 및 산과 직접 혼합되며, 방법 a)에 대해 기술된 바와 같이 가열된다. 반응의 추가적인 실행 및 후처리는 방법 a)에 대해 기술된 바와 같이 수행한다. 이 방법에서, 일반식 (II)의 벤조푸라닐 알카노에이트의 정제가 필요치 않은 것이 특히 유리하다.

일반식 (I)의 벤조푸라논 옥심은 살진균제를 제조하는데 중간체로 사용될 수 있다(참조예: EP-A 846 691).

이후 실시예가 본 발명을 설명하기 위해 제공된다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예로 제한되지 않는다.

제조실시예

실시예 1

3-아세톡시-벤조푸란 17.6 g(0.1 몰)을 디메톡시에탄 100 ㎖에 용해시키고, 20% 염산 6 ㎖를 첨가하였다. 교반하면서, 혼합물을 65 ℃에서 2 시간동안 가열한 후, 약 30 내지 35 ℃로 냉각하고, O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드의 30% 수용액 33.4 g(0.12 몰)을 첨가하였다. 그후, 소듐 아세테이트 12 g을 첨가하고, 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 4 시간동안 가열하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 수성상을 약간 희석한 다음, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 방치하면 서서히 결정화하는 O-메틸 벤조푸란 옥심 14.2 g을 수득하였다.

융점: 38 ℃, logP 2.38

수율: 이론치의 87.0%.

실시예 2

3-아세톡시-벤조푸란 35.2 g(0.2 몰)을 메탄올 180 ㎖에 용해시키고, 물 9 ㎖ 및 20% 염산 4.9 g을 첨가한 후, 혼합물을 2 시간동안 가열비등시켰다. 혼합물을 35 ℃로 냉각하고, 소듐 아세테이트 23.9 g(0.284 몰) 및 하이드록실암모늄 클로라이드 15.4 g(0.22 몰)을 차례로 첨가하였다. 교반하면서, 혼합물을 45 ℃에서 4.5 시간동안 가열한 후, 냉각하고, 메탄올을 증류시켰다. 잔류물을 물 220 ㎖와 혼합하고, 고체를 여과하였다. 생성물을 물 및 이어서 톨루엔으로 세척한 후, 진공 건조 캐비넷에서 건조시켰다. 순도 97%인 약간의 색을 띠는 결정 28.2 g(이론치의 91.7% 수율에 해당)을 수득하였다. 융점: 157-159 ℃, logP 1.44.

실시예 3

방법 (b)

2-카복시-페녹시아세트산 58.9 g(0.3 몰), 무수 아세트산 153 g(1.5 몰) 및 피리딘 1.2 g(0.015 몰)을 배합하고, 가열비등시켰다. 24 시간후, 아세트산 및 과량의 무수 아세트산을 증류시키고, 최종 휘발 성분을 35 ℃/5 mbar에서 제거하였다.

다음 단계에 직접 사용될 수 있는 오일 52.8 g을 수득하였다.

순도: 97%, 수율: 이론치의 96.9%.

증류에 의한 정제는 필요치 않으나 수행하여도 무방하다: 비점 = 85 ℃/0.05 mbar.

실시예 3과 유사하게 하기 화합물들을 제조할 수 있다:

표 1

실시예 2와 유사하게, 하기 화합물들을 제조할 수 있다:

Claims (8)

1. 일반식 (II)의 화합물을, 경우에 따라 희석제의 존재하에서 산을 사용하여 가수분해시키고, 생성된 일반식 (III)의 벤조푸라논을, 후처리없이, 경우에 따라 희석제의 존재하 및 경우에 따라 완충 매질의 존재하에서 일반식 (IV)의 하이드록실아민 유도체 또는 그의 산 부가 복합체와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:

   H₂N-O-R¹(IV)

   상기 식에서,

   R¹은 수소 또는 알킬을 나타내고,

   R², R³, R⁴및 R⁵는 동일하거나 상이하며 서로 독립적으로 각각 수소, 알킬, 알콕시, 할로게노알킬 또는 할로겐을 나타내며,

   R⁶은 알킬을 나타낸다.
2. 제 1 항에 있어서, 반응의 제 2 단계가 완충제 혼합물로서 아세트산/소듐 아세테이트중에서 pH 3 내지 7에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 하이드록실아민 또는 그의 산 부가 복합체가 사용됨을 특징으로 하는 방법.
4. 제 1 항 내지 3 항중 어느 한 항에 있어서, 메탄올이 용매로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
5. 일반식 (V)의 화합물을 촉매의 존재하에서 일반식 (VI)의 무수 지방족산 또는 일반식 (VII)의 지방족 아실 클로라이드와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식 (II)의 화합물을 제조하는 방법:

   상기 식에서,

   R², R³, R⁴및 R⁵는 동일하거나 상이하며 서로 독립적으로 각각 수소, 알킬, 알콕시, 할로게노알킬 또는 할로겐을 나타내며,

   R⁶은 알킬을 나타낸다.
6. 제 5 항에 있어서, 피리딘 유도체가 촉매로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
7. 제 5 항 또는 6 항에 있어서, 반응이 일반식 (V)의 화합물로서 무수 아세트산을 사용하여 수행됨을 특징으로 하는 방법.
8. 제 5 항 내지 7 항중 어느 한 항에 있어서, 120 내지 150 ℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.