ES2317204T3 - Procedimiento para la obtencion de semicarbazonas. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la obtención de compuestos de fenilsemicarbazona de la fórmula I en la que R 1 y R 2 significan, de manera independiente entre sí, hidrógeno, halógeno, CN, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono o halógenoalcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono y R 3 significa alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono o halógenoalcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, que comprende la reacción de un compuesto de hidrazona de la fórmula general II, en la que R significa alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 hasta 4 átomos de carbono o di-(alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono)amino y R 1 , R 2 tienen los significados que han sido citados precedentemente, con un compuesto de anilina de la fórmula general III, en la que R 3 tiene el significado precedentemente citado.
Description
Procedimiento para la obtención de
semicarbazonas.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la obtención de compuestos de semicarbazona de la
fórmula I
en la que R^{1} y R^{2}
significan, de manera independiente entre sí, hidrógeno, halógeno,
CN, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta 4
átomos de carbono, halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono
o halógenoalcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono y R^{3} significa
alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, halógenoalquilo con 1 hasta
4 átomos de carbono o halógenoalcoxi con 1 hasta 4 átomos de
carbono.
Por la publicación EP-A 462 456
se conocen compuestos de la fórmula I como insecticidas. Su
obtención se lleva a cabo a partir de bencilfenilcetonas de la
fórmula IV, según el procedimiento representado en los esquemas 1 y
2:
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
En los esquemas 1 y 2, tienen R^{1}, R^{2} y
R^{3} los significados que han sido citados precedentemente. Sin
embargo, en el caso de la reacción, que ha sido representada en el
esquema 1, de una fenilbencilcetona IV con una
N-fenilsemicarbazida VI, únicamente se obtiene el
compuesto I con malos rendimientos. Por otra parte, la
semicarbazida VI tiene que ser preparada en una etapa de reacción
independiente, a partir de la anilina correspondiente.
El inconveniente del procedimiento, que ha sido
representado en el esquema 2, consiste, por un lado, en el empleo
de hidrazina en la primera etapa de la reacción, que tiene que ser
empleada para evitar la formación de productos secundarios en un
exceso elevado. Como se sabe, la hidrazina está constituida por una
substancia potencialmente carcinógena que, además, tiene tendencia
a la descomposición espontánea con formación de gases cuando entra
en contacto con materiales metálicos. Así pues, la manipulación de
la hidrazina a escala industrial únicamente es posible con un coste
industrial muy elevado por motivos de seguridad en el trabajo. Por
otra parte, la eliminación de los desechos de hidrazina, que se
forman durante esta reacción a escala industrial está relacionada
con elevados costes puesto que la destrucción química de las
soluciones de hidrazina altamente concentradas discurre de una
manera fuertemente exotérmica y se liberan considerables cantidades
de gases. De este modo, el empleo de la hidrazina representa un
factor de costes considerable para este procedimiento. Otro
inconveniente del procedimiento, que ha sido mostrado en el esquema
2, consiste en el empleo de fenilisocianatos VIII, que, por un
lado, requieren medidas de seguridad especiales a la hora de su
manipulación como consecuencia de su toxicidad y, por otro lado,
tienen que ser preparados en una reacción independiente a partir de
las anilinas correspondientes.
Por lo tanto, la presente invención tiene como
tarea proporcionar un procedimiento para la obtención de compuestos
de semicarbazona de la fórmula general I, que proporciona el
compuesto I con elevados rendimientos y con purezas buenas y que,
además, evita los inconvenientes del estado de la técnica que han
sido citados en este caso.
De manera sorprendente, se ha encontrado que los
compuestos de semicarbazona de la fórmula general I se obtienen con
buenos rendimientos y con pureza elevada si se hace reaccionar un
compuesto de hidrazona de la fórmula general II,
en la que R significa alcoxi con 1
hasta 4 átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 hasta 4 átomos
de carbono o di-(alquilo con 1 hasta 4 átomos de
carbono)amino y R^{1}, R^{2} tienen los significados que
han sido citados precedentemente, con un compuesto de anilina de la
fórmula general
III
en la que R^{3} tiene el
significado que ha sido citado
precedentemente.
Así pues, el objeto de la presente invención
consiste en un procedimiento para la obtención de compuestos de
semicarbazona de la fórmula general I, que comprende la reacción de
un compuesto de hidrazona de la fórmula general II con una anilina
substituida de la fórmula III.
Los compuestos de hidrazona de la fórmula
general II pueden ser preparados, por su parte, de manera análoga a
la de los procedimientos conocidos por el estado de la técnica, a
partir de las bencilfenilcetonas de la fórmula IV
en la que R^{1}, R^{2}
presentan los significados que han sido citados precedentemente,
mediante la reacción de IV con una hidrazida de la fórmula
V
en la que R tiene el significado
que ha sido citado precedentemente. Por lo tanto, el procedimiento
de conformidad con la invención abarca preferentemente también la
preparación de los compuestos de hidrazona II por esta
vía.
Los compuestos de hidrazona de la fórmula II son
nuevos cuando R^{2} = CN y constituyen igualmente un objeto de la
presente invención como productos de partida o bien como productos
intermedios en el procedimiento de conformidad con la
invención.
En las definiciones de las variables R, R^{1},
R^{2} y R^{3}, que han sido indicadas en las fórmulas
precedentes, se utilizan conceptos genéricos, que corresponden a los
substituyentes correspondientes representativos en general. El
significado con n hasta m átomos de carbono indica respectivamente
el número posible de átomos de carbono en el substituyente
correspondiente o en la parte del substituyente correspondiente. En
general significa:
- Halógeno: flúor, cloro, bromo y yodo;
- Alquilo así como todas las partes alquilo en alcoxi, alquilamino y dialquilamino: restos hidrocarbonados saturados, de cadena lineal o de cadena ramificada, con 1 hasta 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metil-propilo, 2-metilpropilo y 1,1-dimetiletilo (terc.-butilo);
- Halógenoalquilo así como las partes halógenoalquilo en halógenoalcoxi: grupos alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 hasta 4 y, de manera especial, con 1 o 2 átomos de carbono (tal como se ha citado precedentemente), pudiendo estar reemplazados en estos grupos en parte o en su totalidad los átomos de hidrógeno por átomos de halógeno tal como se ha citado precedentemente y, de manera especial, por flúor (flúoralquilo), por ejemplo clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, flúormetilo, diflúormetilo, triflúormetilo, cloroflúormetilo, dicloroflúormetilo, clorodiflúormetilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-flúoretilo, 2-flúoretilo, 2,2-diflúoretilo, 2,2,2-triflúoretilo, 2-cloro-2-flúoretilo, 2-cloro-2,2-diflúoretilo, 2,2-dicloro-2-flúoretilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentaflúoretilo, 2,2,3,3,3-pentaflúorpropilo, heptaflúorpropilo y 1,1,1-triflúorprop-2-ilo. El halógenoalquilo preferente es flúoralquilo con 1 hasta 2 átomos de carbono tal como 2-flúoretilo, 2,2-diflúoretilo, 2,2,2-triflúoretilo, triflúormetilo y diflúormetilo.
Se ha revelado como especialmente ventajoso,
para el procedimiento de conformidad con la invención, el que R en
la fórmula II y, por lo tanto, también en la fórmula V, signifique
alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, de manera especial
metoxi.
En otra forma de realización de la invención, R
significa NH_{2}, alquilamino con 1 hasta 4 átomos de carbono o
di-(alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono)amino. De manera
preferente, entonces R significa amino (NH_{2}), metilamino,
etilamino o dimetilamino y, de manera especial, significa
NH_{2}.
Las ventajas del procedimiento, de conformidad
con la invención, se ponen especialmente de manifiesto a la hora de
la obtención de los compuestos de la fórmula I, en la que las
variables R^{1}, R^{2} y R^{3} presenten, de manera
independiente entre sí, y, de manera especialmente preferente, en
conjunto los significados que han sido indicados a
continuación:
- R^{1}
- significa halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, especialmente significa triflúormetilo y, de manera especial, significa triflúormetilo, que está dispuesto en la posición meta (posición 3) del anillo de fenilo;
- R^{2}
- significa ciano, especialmente ciano, que está dispuesto en la posición para (posición 4);
- R^{3}
- significa halógenoalcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, especialmente triflúormetoxi y, de manera especial, triflúormetoxi, que está dispuesto en la posición para.
Para la reacción del compuesto de anilina III
con el derivado de hidrazona II se emplean los compuestos
preferentemente en una proporción molar III : II situada en el
intervalo comprendido entre 1 : 1,5 y 1,5 : 1, de manera especial
comprendida entre 1 : 1 y 1,3 : 1 y, de manera especialmente
preferente, comprendida entre 1,02 : 1 y 1,2 : 1.
La reacción del compuesto de anilina III con el
compuesto de hidrazona II se lleva a cabo, de manera ventajosa, a
temperaturas situadas por encima de la temperatura ambiente, por
ejemplo en el intervalo comprendido entre 30 y 200ºC, de manera
especial entre 50 y 180ºC y, de manera especialmente preferente, en
el intervalo comprendido entre 70 y 150ºC. La presión de la
reacción tiene un significado secundario para el éxito del
procedimiento de conformidad con la invención y puede encontrarse,
por ejemplo, en el intervalo comprendido entre 500 mbares y 10
bares. De manera preferente, la reacción se lleva a cabo al nivel de
la presión normal, es decir en el intervalo comprendido entre 0,9 y
1,2 bares. El tiempo de la reacción, que es necesario para la
reacción, está situado, por regla general, en el intervalo
comprendido entre 1 hora y 24 horas y, de manera especial, en el
intervalo comprendido entre 3 horas y 12 horas.
La reacción puede llevarse a cabo básicamente en
substancia. Sin embargo, se hace reaccionar el compuesto de anilina
III con el compuesto de hidrazona II en un disolvente orgánico.
Básicamente, son adecuados todos los disolventes, que sean capaces
de disolver a los compuestos II y III al menos en parte y, de manera
preferente, por completo bajo las condiciones de la reacción. Los
disolventes preferentes son apróticos. De manera especial, se trata
de aquellos disolventes, que presenten, a la presión normal, un
punto de ebullición situado en el intervalo comprendido entre 60 y
200ºC y, de manera especial, situado en el intervalo comprendido
entre 80 y 150ºC. Los disolventes especialmente preferentes son los
disolventes aromáticos, especialmente los alquilbencenos tales como
el tolueno, los xilenos, el etilbenceno, el cumol
(2-propilbenceno), los cimoles (isopropiltoluenos)
y el mesitileno, así como los clorobencenos, por ejemplo el
clorobenceno, el 1,2-diclorobenceno, el
1,3-diclorobenceno y el
1,4-diclorobenceno, así mismo los nitrilos
alifáticos tales como el acetonitrilo y el propionitrilo y mezclas
de estos disolventes.
La reacción del compuesto de anilina III con el
compuesto de hidrazona II puede llevarse a cabo en presencia de un
ácido, sin embargo no es necesario el empleo de un ácido. Ejemplos
de ácidos, que son adecuados en principio, corresponden al ácido
sulfúrico, a los ácidos sulfónicos orgánicos, especialmente a los
ácidos sulfónicos aromáticos tales como el ácido
p-toluenosulfónico y el ácido bencenosulfónico, a
los ácidos sulfónicos alifáticos tales como el ácido
metanosulfónico y el ácido triflúormetanosulfónico, a los ácidos
carboxílicos aromáticos tales como el ácido benzoico y el ácido
4-triflúormetilbenzoico, así como a los ácidos
carboxílicos alifáticos con, de manera preferente, 1 hasta 3 átomos
de carbono, por ejemplo el ácido acético y el ácido propiónico. Por
regla general, los ácidos se emplean en cantidades catalíticas, es
decir en cantidades por debajo de 1 mol por mol de compuesto II o
III, de manera especial por debajo de 0,5 mol/mol y, de manera
especial, en una cantidad no mayor que 0,2 mol/mol. En una variante
preferente del procedimiento de conformidad con la invención, se
lleva a cabo la reacción de II con III en ausencia de un ácido.
De manera preferente, durante la conversión se
retira, a partir de la mezcla de la reacción, el compuesto
R-H, que se forma durante la reacción de la anilina
II con la hidrazona III, al menos en parte, de manera preferente al
menos en un 50% y, de manera especial, al menos en un 80%,
especialmente cuando el compuesto R-H esté
constituido por un alcanol con 1 hasta 4 átomos de carbono tal como
el metanol o el etanol. Con esta finalidad, se lleva a cabo la
reacción a una temperatura y a una presión a las que se elimine por
destilación a partir de la mezcla de la reacción el compuesto
R-H, en caso dado en forma de azeótropo con el
disolvente. En caso dado, se introducirá en la reacción disolvente
fresco para su compensación o se recicla hasta la reacción el
disolvente, separado por destilación con el compuesto
R-H, en caso dado tras empobrecimiento por
destilación del compuesto R-H. Por estos motivos,
es ventajoso que el disolvente empleado presente un punto de
ebullición situado al menos 10 K y, de manera especial, al menos 30
K por encima del punto de ebullición del compuesto
R-H que se forma durante la reacción
(respectivamente a la presión normal). De manera conveniente. la
reacción del compuesto II con el compuesto III se lleva a cabo en
un aparato, que esté dotado con, al menos, un dispositivo de
destilación y con un dispositivo de rectificación, por ejemplo en
una columna de destilación, que, por un lado, permita una
eliminación por destilación del compuesto R-H, en
caso dado junto con disolvente y, que al mismo tiempo, posibilite
una separación y un reciclo del disolvente separado por destilación
en caso dado con el compuesto R-H.
Los compuestos II y III pueden ponerse en
contacto entre sí de cualquier manera para la reacción. De manera
ejemplificativa, pueden disponerse inicialmente el compuesto II y
III en un recipiente para la reacción, en caso dado junto con el
disolvente deseado y, a continuación, pueden ajustarse las
condiciones deseadas para la reacción. Sin embargo, también puede
introducirse en el recipiente para la reacción la cantidad principal
o la cantidad total de los compuestos II y III, en caso dado en un
disolvente, bajo las condiciones de la reacción. En una forma
preferente de realización de la invención, se dispone de antemano la
cantidad principal, de manera especial al menos el 80% y, de manera
especialmente preferente, la cantidad total o casi la cantidad
total (> 95%) del compuesto de hidrazona II, en caso dado en el
disolvente deseado y se le aporta, en el transcurso de la reacción,
por ejemplo durante un período de tiempo comprendido entre 0,5 y 20
horas y, de manera especial, comprendido entre 1 y 10 horas, la
cantidad principal, especialmente al menos el 80% y, de manera
especialmente preferente, la cantidad total o casi la cantidad total
(> 95%) del compuesto de anilina bajo las condiciones de la
reacción. Con esta finalidad se disuelve el compuesto de anilina III
de manera preferente en un disolvente. En caso dado, tras la
adición del compuesto de anilina III, se deja proseguir la reacción
todavía durante un cierto tiempo, por ejemplo entre 10 minutos y 10
horas, de manera especial entre 20 minutos y 5 horas.
El aislamiento del compuesto I a partir de la
mezcla de la reacción puede llevarse a cabo en forma en sí conocida.
En tanto en cuanto la reacción haya sido realizada en un
disolvente, se somete, por regla general, a la mezcla de la
reacción a una concentración por evaporación y/o a un enfriamiento
y/o se le aporta un agente de precipitación. Los agentes de
precipitación adecuados son aquellos disolventes, en los que no se
disuelva o únicamente se disuelva en pequeña cuantía el compuesto I
al menos a temperaturas situadas por debajo de 25ºC. A éstos
pertenecen, de manera especial, los hidrocarburos alifáticos y
cicloalifáticos tales como el pentano, el hexano, el ciclohexano,
el heptano, el éter de petróleo y similares. La
precipitación/cristalización pueden ir seguidas por otras medidas
de purificación.
El procedimiento, de conformidad con la
invención, proporciona los compuestos I con elevado rendimiento de,
por regla general, al menos el 80% y, frecuentemente, de al menos el
90%, referido al compuesto II y con buenas purezas ya en el
producto en bruto de, por regla general, al menos el 90%, sin que se
requieran costosas medias de cristalización u otras medidas de
purificación. Evidentemente pueden llevarse a cabo de manera en sí
conocida otras medidas de purificación, por ejemplo
cristalizaciones. De manera sorprendente, el procedimiento de
conformidad con la invención proporciona el compuesto I con una
elevada proporción de isómeros E/Z de E : Z > 4, lo cual es
ventajoso desde el punto de vista del empleo de los compuestos I
como insecticidas. De manera conocida, puede conseguirse un aumento
adicional de la relación E/Z mediante la isomerización con yodo. La
isomerización del isómero Z de I para dar el isómero E en presencia
de yodo ha sido descrita en la publicación PCT/EP2004/012872 de
fecha 12.11.2004, a cuya divulgación se hace aquí referencia.
Los compuestos de hidrazona de la fórmula
general II, empleados en el procedimiento de conformidad con la
invención, pueden ser preparados de manera análoga a la de los
procedimientos conocidos por el estado de la técnica para la
obtención de semicarbazonas mediante la reacción de una
fenilbencilcetona de la fórmula IV con una hidrazida de la fórmula
V, por ejemplo de manera análoga a la de los métodos descritos en
las publicaciones J. Am. Chem. Soc. 75, 1953, páginas
2259-2261, J. Org. Chem. 55, 1990, S.
1070-1076 y Synthesis, 1985, páginas
1048-1051.
Con esta finalidad, se ha revelado ventajoso
llevar a cabo la reacción de la bencilfenilcetona IV con la
hidrazida V en presencia de un ácido. Ejemplos de ácidos, que son
adecuados en principio, corresponden al ácido sulfúrico, a los
ácidos sulfónicos orgánicos, especialmente a los ácidos sulfónicos
aromáticos tales como el ácido p-toluenosulfónico y
el ácido bencenosulfónico, a los ácidos sulfónicos alifáticos tales
como el ácido metanosulfónico y el ácido triflúormetanosulfónico, a
los ácidos carboxílicos aromáticos tal como el ácido benzoico y a
los ácidos benzoicos substituidos tal como el ácido
4-triflúormetilbenzoico, además a los ácidos
carboxílicos alifáticos con, preferentemente, 1 hasta 4 átomos de
carbono, por ejemplo el ácido acético y el ácido propiónico. Los
ácidos preferentes son los ácidos carboxílicos, especialmente los
ácidos carboxílicos alifáticos con, preferentemente, 1 hasta 4
átomos de carbono y, de manera especial, el ácido acético. Por regla
general se emplea el ácido en una cantidad comprendida entre 0,01 y
2 moles por mol de compuesto IV y, de manera especial, en una
cantidad comprendida entre 0,05 y 1,5 mol/mol de compuesto IV. En
el caso de los ácidos sulfónicos son preferentes cantidades
catalíticas, es decir en cantidades por debajo de 1 mol por mol de
compuesto IV, de manera especial en el intervalo comprendido entre
0,01 y 0,5 mol/mol y, de manera especial, en el intervalo
comprendido entre 0,05 y 0,2 mol/mol. En el caso de los ácidos
carboxílicos pueden emplearse así mismo cantidades mayores de
ácidos, por ejemplo entre 0,1 mol y 2 moles y, de manera especial,
entre 0,5 y 1,5 mol por mol de compuesto IV.
Para la reacción de la cetona IV con la
hidrazida V se emplean los compuestos, de manera preferente, en una
proporción molar IV : V situada en el intervalo comprendido entre 1
: 2 y 1,1 : 1, de manera especial en el intervalo comprendido entre
1 : 1,5 y 1 : 1 y, de manera especialmente preferente, en el
intervalo comprendido entre 1 : 1,3 y
1 : 1,05.
1 : 1,05.
En una forma preferente de realización de la
invención se emplea una hidrazida de la fórmula V en la que R
significa alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono y, de manera
especial, significa metoxi. Tales hidrazidas V se denominan a
continuación también como carbazato V.
La reacción de la cetona IV con la hidrazida V
se lleva a cabo, de manera ventajosa, a temperaturas situadas en el
intervalo comprendido entre 10 y 100ºC, de manera especial
comprendida entre 20 y 80ºC. La presión de la reacción tiene un
significado secundario para el éxito de la conversión y puede estar
situada, por ejemplo, en el intervalo comprendido entre 500 mbares
y 10 bares. De manera preferente la reacción se lleva a cabo
aproximadamente al nivel de la presión normal, es decir en el
intervalo comprendido entre 0,9 y 1,2 bares. El tiempo de la
reacción, necesario para la conversión, está situado por regla
general en el intervalo comprendido entre 4 horas y 72 horas y, de
manera especial, en el intervalo comprendido entre 8 horas y 60
horas.
Básicamente, la reacción puede llevarse a cabo
en substancia. Sin embargo, la hidrazida de la fórmula V se hace
reaccionar con la cetona IV en un disolvente orgánico. Los
disolventes orgánicos preferentes son los alcanoles con 1 hasta 4
átomos de carbono, de manera especial el metanol y el etanol así
como los disolventes aromáticos, de manera especial los
alquilbencenos tales como el tolueno, los xilenos, el etilbenceno,
el cumol (2-propilbenceno), los cimoles
(isopropiltolueno) y los mesitilenos, así mismo el clorobenceno, el
1,2-diclorobenceno, el
1,3-diclorobenceno y el
1,4-diclorobenceno y las mezclas de estos
disolventes.
El agua, que se forma durante la reacción de la
cetona IV con la hidrazida V, puede retirarse durante la conversión
en forma en sí conocida a partir de la mezcla de la reacción, por
ejemplo mediante desprendimiento en forma de azeótropo con el
disolvente empleado en la reacción. Sin embargo el agua de la
reacción puede permanecer también en la mezcla de la reacción.
Para la reacción pueden ponerse en contacto
entre sí, de cualquier manera, la cetona IV y la hidrazida V. Por
regla general, se disponen previamente la cetona IV y la hidrazida V
en un recipiente para la reacción, en caso dado junto con el
disolvente deseado y, a continuación, se establecen las condiciones
deseadas para la reacción. Sin embargo también puede introducirse
en el recipiente para la reacción la cantidad principal o la
cantidad total de la cetona IV y de la hidrazida V, en caso dado en
un disolvente, bajo las condiciones de la reacción o puede
disponerse de antemano uno de los componentes IV o V y aportarse la
cantidad principal del otro componente en el transcurso de la
conversión.
El aislamiento del compuesto II a partir de la
mezcla de la reacción puede llevarse a cabo en forma en sí
conocida. En tanto en cuanto la reacción se lleve a cabo en un
disolvente, se someterá, por regla general, a la mezcla de la
reacción a una concentración por evaporación y/o a un enfriamiento
y/o se aportará un agente de precipitación. Los agentes de
precipitación adecuados son disolventes en los cuales no se
disuelva, o únicamente se disuelva en una cuantía limitada el
compuesto II, al menos a temperaturas situadas por debajo de 25ºC.
A éstos pertenecen, especialmente, los hidrocarburos alifáticos y
cicloalifáticos tales como el pentano, el hexano, el ciclohexano,
el heptano, el éter de petróleo, el metanol, el etanol, los
alquilbencenos y similares. La precipitación/cristalización pueden
ir seguidas por otras medidas de purificación. Cuando la reacción
se lleve a cabo, de manera preferente, en un alcohol, especialmente
en metanol o en etanol o en un alquilbenceno, no es necesaria, por
regla general, la adición de un agente de precipitación.
La reacción, descrita en este caso, de la cetona
IV con la hidrazida V proporciona los compuestos II con elevados
rendimientos, por regla general, de al menos un 80% y frecuentemente
de al menos un 95%, referido al compuesto II, y con elevadas
purezas de, frecuentemente, al menos el 90% y, de manera especial,
de al menos el 95%, sin que sean necesarias costosas medidas de
cristalización u otras medidas de purificación. Por lo tanto, puede
prescindirse de un aislamiento del compuesto II a partir de la
mezcla de la reacción.
Así pues, una forma de realización preferente de
la invención se refiere a un procedimiento, en el cual se prepara,
en una primera etapa, el derivado de hidrazona de la fórmula II
mediante la reacción de la cetona IV con la hidrazida V y, a
continuación, se hace reaccionar el compuesto II, sin aislamiento,
con el compuesto de anilina III. Con esta finalidad, puede ser
ventajoso retirar una parte o la cantidad total del disolvente
empleado para la obtención de la hidrazona II y substituirlo por
otro disolvente. De manera especial, la reacción de la hidrazona II
con la anilina III se lleva a cabo, sin embargo, en el disolvente
empleado para la obtención de la hidrazona II.
Las cetonas IV, que son empleadas para la
obtención de la hidrazona II, y los procedimientos para su obtención
son conocidos por el estado de la técnica, por ejemplo por las
publicaciones WO 00/18714, JP 4168826 y WO 03/091203.
Los ejemplos siguientes sirven únicamente para
explicar la invención y no deben entenderse como limitativos.
Las purezas indicadas y las proporciones entre
los isómeros se han determinado mediante la cromatografía líquida
de alta presión (HPLC) a través de la relación superficial de los
picos correspondientes.
En relación con los espectros de RMN, s
significa un singulete, d significa un doblete y t significa un
triplete. MS significa espectro de masas e IR significa espectro
IR.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Variante
A
Se disolvieron en 700 ml de metanol, a 20ºC,
18,8 g (0,21 moles) de carbazato de metilo
(HN-NH-C(O)-OCH_{3})
y 57,8 g (0,20 moles) de la
3-triflúormetilfenil-4-cianobencilcetona
(compuesto IV con R^{1} = 3-CF_{3} y R^{2} =
4-CN). A continuación se aportaron 2 ml de ácido
sulfúrico concentrado, se agitó durante 2 días a 20ºC y se aisló el
producto sólido precipitado. Éste se lavó con 100 ml de metanol y se
secó en el armario para el secado a 50ºC/10 mbares. De este modo,
se obtuvieron 62,6 g (lo que corresponde a un rendimiento del 86,7%
de la teoría) de la hidrazona II {R^{1} =
3-CF_{3}, R^{2} = 4-CN} con una
pureza (HPLC) del 99,6%.
Punto de fusión: 171ºC
MS (EI): m/e = 361
(M^{+}-Ion)
IR: 2245 cm^{-1} (CN); 1704 cm^{-1}
(C=O)
^{1}H-RMN (DMSO): \delta/ppm
=
- \quad
- 3,8 (s, 3H); 4,5 (s, 2H); 7,4 (d, 2H); 7,64 (t, 1H); 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 2H); 8,0 (d, 1 H); 8,15 (s, 1H); 10,95 (s, 1 H)
^{13}C-RMN (DMSO):
\delta/ppm =
- \quad
- 31,77 (t); 52,19 (q); 109,30 (s); 118,64 (s); 122,51 (d); 124,01 (s; constante de copulación C/F: 272,3 Hz); 125,30 (d); 129,16 (d, 2C); 129,24 (s); 129,61 (d); 130.25 (d); 132,51 (d, 2C); 138,07 (s); 142,11 (s); 146,45 (s); 154,58 (s)
Variante
B
Se hicieron reaccionar 7,3 g (0,025 moles) de la
3-triflúormetilfenil-4-cianobencilcetona
y 2,4 g (0,025 moles) de carbazato de metilo (al 97%) en presencia
de 2,0 g de ácido acético en 50 g de xileno durante 24 horas a
50ºC. Tras el enfriamiento hasta 20ºC se separó el producto sólido
precipitado, se lavó con 10 g de xileno y se secó en el armario
para el secado a 50ºC/10 mbares. De este modo, se obtuvieron 8,0 g
(lo que corresponde a un rendimiento del 88,1% de la teoría) de la
hidrazona II {R^{1} = 3-CF_{3}, R^{2} =
4-CN} con una pureza (HPLC) del 99,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Variante
A
Se combinaron, en un recipiente para la reacción
con columna de destilación, 7,2 g (0,02 moles) de la hidrazona del
ejemplo 1 y 3,9 g (0,022 moles) de la
4-triflúormetoxianilina en 100 g de xileno y la
mezcla se hirvió hasta reflujo. En el transcurso de 7 horas se
eliminaron por destilación 80 g de una mezcla constituida por
metanol y xileno con una elevada relación de reflujo. Se enfrió la
mezcla de la reacción lentamente hasta 60ºC y a esta temperatura se
aportaron 5 g de ciclohexano. A continuación se continuó agitando la
mezcla hasta 10ºC. El producto sólido precipitado se separó, se
lavó con 10 g de ciclohexano y se secó en el armario para el secado
a 80ºC/10 mbares. De este modo, se obtuvieron 9,4 g del compuesto
del título (lo que corresponde a un rendimiento del 92,2% de la
teoría) en forma de una mezcla de isómeros con una pureza del 98,1%
(81,2% de isómero E y 16,9% de isómero Z).
\newpage
Variante
B
Se combinaron en un recipiente para la reacción
con columna de destilación, 21,6 g (0,06 moles) de la hidrazona del
ejemplo 1 y 11,7 g (0,066 moles) de la
4-triflúormetoxianilina en 300 g de xileno y la
mezcla se hirvió hasta reflujo. En el transcurso de 7 horas se
eliminaron por destilación 12 g de una mezcla constituida por
metanol y por xileno con una elevada relación de reflujo. Para la
cristalización del producto se eliminaron por destilación otros 234
g de xileno. Se enfrió lentamente hasta 60ºC, a esta temperatura se
aportaron 75 g de ciclohexano y se continuó el enfriamiento a
continuación hasta 10ºC. El producto sólido precipitado se separó,
se lavó con 30 g de ciclohexano y se secó en el armario para el
secado a 100ºC/10 mbares. De este modo, se obtuvieron 28,0 g del
compuesto del título (lo que corresponde a un rendimiento del 84,6%
de la teoría) en forma de una mezcla de isómeros con una pureza del
91,5% (77,4% del isómero E y 14,1% del isómero Z).
Claims (14)
1. Procedimiento para la obtención de compuestos
de fenilsemicarbazona de la fórmula I
en la que R^{1} y R^{2}
significan, de manera independiente entre sí, hidrógeno, halógeno,
CN, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta 4
átomos de carbono, halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono
o halógenoalcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono y R^{3} significa
alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, halógenoalquilo con 1 hasta
4 átomos de carbono o halógenoalcoxi con 1 hasta 4 átomos de
carbono,
que comprende la reacción de un compuesto de
hidrazona de la fórmula general II, en la que R significa alcoxi
con 1 hasta 4 átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 hasta 4
átomos de carbono o di-(alquilo con 1 hasta 4 átomos de
carbono)amino y R^{1}, R^{2} tienen los significados que
han sido citados precedentemente,
con un compuesto de anilina de la
fórmula general III, en la que R^{3} tiene el significado
precedentemente
citado.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
la que R significa alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
la que R significa metoxi.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en
la que R significa amino, metilamino, etilamino o dimetilamino.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de anilina III
y el compuesto de hidrazona de la fórmula general II se emplean en
una proporción molar II : III en el intervalo comprendido entre 1 :
1,5 y 1,5 : 1.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de hidrazona de
la fórmula II se prepara mediante la reacción de una
bencilfenilcetona de la fórmula IV
en la que R^{1}, R^{2}
presentan los significados precedentemente citados, con una
hidrazida de la fórmula
V
en la que R tiene el significado
precedentemente
citado.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que R en la fórmula V significa alcoxi con 1 hasta 4 átomos de
carbono.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en
el que la reacción de la bencilfenilcetona IV con la hidrazida V se
lleva a cabo en presencia de un ácido.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 6 a 8, en el que el compuesto de hidrazona de la
fórmula general II se hace reaccionar, sin aislamiento, con el
compuesto de anilina III.
10. Procedimiento según una de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} en las fórmulas I,
II y IV significa meta-triflúormetilo, R^{2} en
las fórmulas I, II y IV significa para-CN y R^{3}
en las fórmulas I y III significa
para-triflúormetoxi.
11. Compuestos de hidrazona de la fórmula
general II
en la que R^{1} significa
hidrógeno, halógeno, CN, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono,
alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, halógenoalquilo con 1 hasta
4 átomos de carbono o halógenoalcoxi con 1 hasta 4 átomos de
carbono, R^{2} significa CN y R significa alcoxi con 1 hasta 4
átomos de carbono, amino o alquilamino con 1 hasta 4 átomos de
carbono o di-(alquilo con 1 hasta 4 átomos de
carbono)amino.
12. Compuestos de hidrazona de la fórmula
general II, según la reivindicación 11, en la que R significa alcoxi
con 1 hasta 4 átomos de carbono.
13. Compuestos de hidrazona de la fórmula
general II, según la reivindicación 12, en la que R significa
metoxi.
14. Compuestos de hidrazona de la fórmula
general II, según una de las reivindicaciones 11 a 13, en la que
R^{1} significa meta-triflúormetilo y R^{2}
significa para-CN.
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