PT85743B - Processo para a preparacao de derivados de acidos benzoico - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de acidos benzoico Download PDF

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PT85743B
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Uwe Petersen
Michael Schriewer
Klaus Grohe
Ernst Kysela
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Bayer Ag
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Description

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ÃCIDO BENZOÍCO
J
>
em que X e X são cloro ou-flúor; Y representa cloro, bromo, flúor ou iodo; e Z representa hidroxilo, cloro ou flúor.*
Estes compostos constituem valiosos compostos intermediários para a síntese de ácidos quinolonocarboxílicos muito eficazes como agentes antibacterianos, por intermédio do processo de cicloaracilação.
processo de preparação consiste por exemplo, em se submeter um composto de fórmula II
a uma reacção de Sandmeyer ou Balz-Schiemann, e, se apropriado, se converter o composto resultante num cloreto de acilo e, se apropriado, se fluorar o composto resultante.
I
presente invento diz respeito a um processo para a preparação de derivados de ácido benzóico que representam valiosos produtos intermédios para a síntese pelo processo de cicloaracilação de ácidos quinolonocarboxílicos que possuem uma muito forte actividade antibacteriana, tal como se descreve, por exemplo, nos seguintes pedidos de patente: Pedido de Patente Europeia 126 355, Pedido de Patente Alemã 3 420 743 e Pedido de Patente Europeia 183 129 e 184 035.
O cloreto de 3-cloro-2,4,5-trifluoro-benzoílo pode ser preparado por intermédio de cloração de ácido 2,4,5-trifluorobenzoíco. Uma desvantagem deste processo é a de que, no seu decurso, é produzida uma mistura de ácidos benzóicos clorados no núcleo, da qual se tem de isolar o ácido 3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoíco por recristalizações sucessivas, após o processamento. Após conversão no cloreto de acilo, fluoreto de 3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoílo pode subsequentemente ser também preparado através de uma reacção de permuta cloro/flúor (Pedido de Patente Alemã, 3 420 796) .
Um outro processo descreve a preparação de cloreto de 3-cloro-2,4,5-trifluorobenzóilo a partir de 3-cloro-4-fluoro-anilina através de um processo com 11 etapas. Uma desvantagem consiste no caminho de reacção inconveniente, no qual, além disso, algumas etapas têm rendimentos baixos (Pedido de Patente Europeia 183 129). Um processo análogo diz respeito à preparação de cloreto de 3-bromo-2,4,5-trifluoro-benzóilo (Pedido de Patentes Europeia 183 129 e 184 035). O ácido 2,3,4,5-tetrafluorobenzóico é preparado a partir de cloreto de tetracloroftalóilo (Zhurnal Obshchei Khimii 36, 139 /”1966 7),a partir de ácido tetrafluoroantranílico (Buli. Chem. Soc. Jap. 45, 2909 / 1972 7) ou a partir de tetrafluorobenzeno Tetrahedron 23, 4719 /”1967 7; Z. Naturforsch. 31B, 1667 /1976 7 , em parte
através de etapas complicadas.
Descobriu-se agora que os compostos de fórmula (I)
(I)/ em que
2
X e X sao iguais ou diferentes e representam cloro ou flúor,
Y representa cloro, bromo, flúor ou iodo, e
Z representa hidroxilo, cloro ou flúor, podem ser obtidos convertendo compostos da fórmula (II)
(II), λ
em que X e X têm o significado atrás referido, mediante uma reacção de Sandmeyer ou Balz-Schiemann, em compostos da fórmula (Ia)
COOH (Ia),
X1 I X2
Y
12a » em que X , X e Y têm o significado atrás referido, e, caso seja apropriado, convertendo estes ácidos carboxílicos num cloreto de acilo da fórmula (Ib)
(lb) , em que Χχ, Xz e Y têm o significado atrás referido, e, no
2 caso em que pelo menos um dos radicais X ou X representa cloro, convertendo este, caso seja apropriado através de uma reacção de fluoração, por meio de um composto da fórmula (Ic)
12a * em que X , X e Y têm o significado atrás referido, num composto da fórmula (Id)
(Id), em que Y tem o significado atrás referido.
Alternativamente, compostos da fórmula (le)
γ (le), em que Y e Z têm o significado atrás referido, podem ser obtidos, convertendo um composto da fórmula (III)
em que Z1 pode representar flúor ou cloro, no fluoreto de
2,4,5-trifluoro-3-nitro-benzóilo da fórmula (IV)
νο2 (IV), saponificando este para formar ácido 2,4,5-trifluoro-3-nitro-benzóico da fórmula (V)
e em seguida, depois de reduzir o grupo nitro, convertendo (V) através de uma reacção de Sandmeyer ou Balz-Schiemann, num composto da fórmula (If)
Y em que Y tem o significado atrás referido, e, caso seja apropriado, convertendo este ácido carboxílico da fórmula (If) num composto da fórmula (Ig)
(ig) / em que Y e Z' têm o significado atrás referido.
A vantagem do processo de acordo com o invento, quando comparado com processos conhecidos, é a de que a reacção selectiva se desenrola em poucas etapas de precursores fácilmente acessíveis para dar origem aos produtos intermédios desejados. Os compostos podem por isso ser preparados com menores custos.
decurso da reacção do processo de acor do com o invento pode ser descrito, como exemplo, para a preparação de fluoreto de 3-cloro-2,4,5-trifluoro-benzóilo a partir de ácido 2,4-dicloro-5-fluorobenzóico, pela seguinte equação.
Cl
Cl
Os ácidos 3-amino-2,4-dihalogeno-5-fluoro-benzóicos da fórmula (II) usados como materiais de partida para o processo de acordo com o invento são novos. Podem ser preparados reduzindo ácidos 2,4-dihalogeno-5-fluoro-3-nitro-benzóico. São agentes redutores adequados, por exem pio, ferro, zinco, cloreto de estanho (II), ditionito de sódio, hidreto de alumínio e litio ou hidrogénio cataliticamente activado em presença de catalizadores tal como níquel de Raney, cobalto de Raney, platina ou paládio (ver Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie /“Métodos de Química Orqânica 7, volume XI/1, página 341 /”1957 7). A fim de evitar deshalogenação durante a hidrogenação catalítica, pode ser conveniente reduzir a actividade dos catalisadores mediante a adição de uma substância que, ao contacto, constitui um veneno, tal como compostos de enxofre.
São solventes adequados ácido acético, acetato de etilo, álcoois, tal como metanol, etanol, propanol ou isõpropanol, éter glicol monometílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, piridina, acetona ou água, ou alternativamente misturas destes solventes.
A redução química é realizada a temperaturas entre cerca de 0°C e cerca de 120°C, de preferência en· tre cerca de 20°C e cerca de 80°C, e à pressão atmosférica, e a redução catalítica é realizada a temperaturas entrecerca de 0°C e cerca de 60°C e a pressão entre cerca de 1 e 30
bar, de preferência a temperaturas entre .cerca de 0°C e cerca de 30°C e a uma pressão entre cerca de 1 e 10 bar.
A conversão dos ácidos 3-amino-benzóicos (II) e (V) nos ácidos tetrahalogenobenzóicos (Ia) e (If), respectivamente, tem lugar através de uma reacção de Sandmyer se se pretender introduzir cloro, bromo ou iodo (ver Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie /“Métodos de Química Orgânica 7, volume V/3, página 846 / 1962/ volume V/4, páginas 438, 641 /“19607ou através de uma reacção de Balz-Schiemann se se pretender introduzir flúor (ver Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie /“Métodos de Química Orgânica7, volume V/3, página 214 /”19627 )·
Na reacção de Sandmeyer, o ácido 3-amino-benzóico é dializado num ácido mineral, tal como ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou ácido bromídrico, mediante a adição de nitrito de sódio a uma temperatura entre cerca de -10°C e cerca de +10°C, e eliminação do excesso de ácido nitroso pela adição de ácido amidossulfónico ou ureia. A solução de sal de diazónio é decomposta no composto de cloro, bromo ou iodo correspondente por meio de uma reacção com uma solução de cloreto de cobre (I) em ácido clorídrico concentrado, brometo de cobre (I) em ácido bromídrico concentrado ou iodeto de potássio em água. A decomposição realiza-se inicialmente com arrefecimento com gelo e a mistura é depois deixada aquecer até à temperatura ambiente e a reacção é completada, caso seja apropriado aumentando a temperatura até cerca de 80°C,até cessar a libertação de azoto.
Na reacção de Balz-Schiemann, a solução de sal de diazónio é convertida, usando ácido tetrafluorobórico ou tetrafluoroborato de sódio, no tetrafluoroborato de diazónio, que pode ser decomposto termicamente a cerca de 80-180°C, de preferência a cerca de 100-150°C, no ácido 3-fluorobenzóico correspondente por decomposição a seco, numa
mistura com areia de quartzo ou solventes inertes de ponto de ebulição elevado, tal como, por exemplo, clorobenzeno, tolueno, xileno, ligroína ou dioxano. A diazotização pode realizar-se, alternativamente, em ácido fluorídrico a cerca de 0-10°C, e a mistura de reacção é subsequentemente aquecida a cerca de 50-80°C numa autoclave sob pressão até se dar a eliminação do azoto, ou a decomposição térmica pode alternativamente realizar-se após a adição de um solvente dipolar adequado, tal como, por exemplo, sulfóxido de dimetilo.
Os ácidos tetrahalogenobenzóicos (Ia) ou (If) são produzidos nestas reacções sob a forma de sólidos que se podem fazer reagir com um agente de cloração, tal como cloreto de tionilo, para formar os cloretos de tetrahalogenobenzóilo e, a partir destes, com fluoreto de hidrogénio, para formar os fluoretos de tetrahalogenobenzóilo.
Os compostos (Id) podem ser preparados a partir dos compostos (lb) ou o composto (IV) pode ser preparado a partir do composto (III) por fluoração com fluoreto de potássio.
A quantidade de fluoreto de potássio a usar depende do número de átomos de cloro a permutar. Por cada átomo de cloro, usasse pelo menos uma mole de fluoreto de potássio, mas de um modo geral usam-se 1,1-1,5 moles. No máximo, usam-se 2 moles de fluoreto de potássio por mole de cloro; uma quantidade superior de fluoreto de potássio não tem virtualmente qualquer efeito na extinção da fluoração e o processo torna-se pouco económico. Contudo, parte do fluoreto de potássio, que é dispendioso, pode ser poupada se o cloreto de benzóilo (lb) for préviamente fluorado usando ácido fluorídrico e o fluoreto de benzóilo (Ic), produzido com elevado rendimento nesta fluoração, for usado na reacção de permuta cloro/flúor com fluoreto de potássio. Devido
à activação relativamente alta por causa do grupo fluorocarbonilo electronegativo, a estabilidade térmica relativamente elevada, e a quantidade diminuta de cloreto de potássio na mistura de reacção, esta fluoração em duas etapas resulta globalmente numa fluoração nuclear melhorada. 0 rendimento pode ainda ser melhorado mediante a adição de um catalisador, tal como 18-croun-6.
Como solventes para a fluoração nuclear podem ser usados os solventes inertes conhecidos para reacções de fluoração, tal como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, N-metilpirrolidona, dietilsulfona e outros. Contudo, a utilização de tetrametileno sulfona (sulfolano) é particularmente preferida.
A temperatura de reacção situa-se entre 160°C e 260°C, dependendo do grau de fluoração desejado, mas a reacção é de preferência realizada a temperaturas entre cerca de 180°C e cerca de 220°C.
Os compostos preparados de acordo com o invento são produtos intermédios valiosos para ácidos quinolonacarboxílicos, activos como substâncias antibacterianas.
Os exemplos que se seguem ilustram o invento.
Exemplo 1
Ácido 2,3,4-tricloro-5-fluoro-benzóico
a) Ácido 2,4-dicloro-5-fluoro-benzóico ml de ácido nítrico concentrado são adicionados gota a gota, com arrefecimento com gelo e agitação, a 34 ml de ácido sulfúrico concentrado. 20,9 g de ácido 2,4-dicloro-5-fluorobenzóico são adicionados em porções a esta mistura de nitração, aumentando a temperatura para 45-50°C. A mistura é depois aquecida durante mais 3 horas a 90~100°C e, após ter arrefecido até à temperatura ambiente, vertida sobre 350 ml de gelo-água, e o precipitado é separado por meio de filtração com sucção e lavado com água. O produto em bruto húmido é dissolvido em 30 ml de metanol quente, e adicionam-se 150 ml de H^O à solução. Quando frio o precipitado é separado por meio de filtração com sucção, lavado com CH^OH/HzO e seco a 80°C no vácuo. Obtém-se 21,2 g de ácido 2,4-dicloro-5-fluoro-3-nitrobenzóico em bruto. È suficientemente puro para as reacções seguintes. Ponto de fusão: 192°C (a partir de tolueno/éter de petróleo).
b) Ácido 3-amino-2,4-dicloro-5-fluoro-benzóico
254 g (1 mol) de ácido 2,4-dicloro-5-fluoro-3-nitro-benzóico são hidrogenados a ll-20°C e 10 bar de hidrogénio em 1,8 litros de etanol na presença de 60 g de níquel de Raney, e a mistura de reacção é filtrada e o filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo pastoso é amassado com água, e o produto que se separa por cristalização é retirado por meio de filtração com sucção, lavado com água e seco.
Rendimento: 197 g (88% do valor teórico) Ponto de fusão: 175-177°C, a partir de tolueno 184-187°C.
c) Ácido 2,3,4-tricloro-5-fluoro-benzóico
A. 86,1 g (0,38 mol) de ácido 3-amino-2,4-dicloro-5-fluoro-benzóico são dissolvidos em 1020 ml de ácido súlfúrico a 50% a cerca de 100°C. Caso seja apropriado, a solução é filtrada através de fita de vidro e imediatamente arrefecida num banho de gelo com agitação vigorosa. A suspensão que precipita e se separa é dializada a uma temperatura entre -5°C e 0°C adicionando gota a gota ao longo de 1 hora uma solução de 33,8 g (0,49 mol) de nitrito de sódio em 170 ml de água 12,7 g de ácido amidossulfónico são
I subsequentemente adicionados em porções ( formação vigorosa de espuma) e a mistura é agitada durante mais 15 minutos.
B. A solução A, arrefecida para uma temperatura entre -5°C e 0°C, é adicionada em porções de um funil de separação a uma solução de 16,8 g (0,17 mol) de cloreto de cobre (I) em 485 ml de ácido clorídrico a 17% a uma temperatura entre -5°C e -10°C. A fim de desfazer a espuma que se formou, a mistura é agitada vigorosamente e, se for necessário, adiciona-se uma pequena quantidade de cloreto de metileno. A mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente durante um período de cerca de 2 horas, com agita-
I ção, o o produto sólido é separado por meio de filtração com sucção, lavado com água e seco a 70°C num recinto por onde se faz passar ar.
Rendimento: 87 g (94% do valor teórico)
Ponto de fusão: 157-169°C, após recristalização a partir de tolueno: 166-170°C.
O produto é feito reagir posteriormente sem qualquer purificação adicional.
Exemplo 2
Cloreto de 2,3,4-tricloro-5-fluoro-benzoílo
737 g (3,02 mol) de ácido 2,3,4-tricloro-5-fluoro-benzóico são introduzidos em 1,5 litros de cloreto de tionilo à temperatura ambiente, e a mistura é submetida a refluxo durante 16 horas até cessar a libertação de gás. O excesso de cloreto de tionilo é retirado por meio de destilação, e o resíduo é destilado.
Rendimento: 694,6 g (87,8% do valor teórico) Ponto de ebulição: 100-108°C/0,8-2 mbar
Pureza: 98,5%
Exemplo 3
Fluoreto de 2,3,4-tricloro-5-fluoro-benzoílo
480 g (1,83 mol) de cloreto de 2,3,4-trifluoro-5-fluoro-benzoílo são introduzidos, com 240 g (12 mol) de fluoreto de hidrogénio, a uma temperatura entre -5 e 0°C numa autoclave com agitação equipada com uma válvula de controlo da pressão, o aparelho é selado e aquecido até 70°C em etapas, correspondendo à libertação de HC1. O cloreto de hidrogénio produzido é continuamente deixado escapar a 4-5 bar. Uma vez completada a libertação de HC1, a mistura é arrefecida, o excesso de pressão é libertado e a mistura de reacção é fraccionada.
Rendimento: 413 g (92% do valor teórico) Ponto de ebulição: 114-116°C/16 mbar, η^θ= 1,5560.
Exemplo 4
Fluoreto de 3-cloro-2,4,5-trifluoro-benzoílo
413 g (1,66 mol) de fluoreto de 2,3,4-tricloro-5-fluoro-benzóilo são aquecidos a 180°C durante 6 horas com 392 g (6,76 mol) de fluoreto de potássio e 870 ml de sulfolano seco. A mistura é de seguida destilada de modo incipiente (-145°C/20 mbar) no vácuo à temperatura do ponto de ebulição do sulfolano, e o destilado em bruto (362
g) obtido é refraccionado.
Rendimento: 287 g (73,8% do valor teórico) Ponto de ebulição: 67°C/18 mbar, η^θ= 1,4760 Pureza: 98,8%.
Exemplo 5 ácido 3-bromo-2,4-dicloro-5-fluoro-benzóico
A. 50 g (0,22 mol) de ácido 3-amino-2,4-dicloro-5-fluorobenzóico são diazotizados, tal como se descreve no Exemplo lc, em 600 ml de ácido sulfúrico a 50% usando 20 g (0,29 mol) de nitrito de sódio em 100 ml de água.
B. A solução A é adicionada gota a gota, durante um período de 50 minutos, à temperatura de -10°C a uma solução de 15 g (0,1 mol) de brometo de cobre (I) em 200 ml de ácido bromídrico aquoso a 48% com agitação vigorosa, precipitando o produto de reacção após formação de uma espuma. A fim de reduzir a formação de espuma, 100 ml de cloreto de metileno são adicionados e a agitação é mantida sem arrefecimento. Passadas 3 horas, a mistura é arrefecida e o precipitado é separado por meio de filtração com sucção, lavado com água e seco a 70°C no vácuo.
Rendimento: 58,3 g (92% do valor teórico)
Ponto de fusão: 163-169°; após recristalização a partir de tolueno: 175-178°C.
produto em bruto é adequadamente puro para a reacção subsequente.
Exemplo 6 | Cloreto de 3-bromo-2,4-dicloro-5-fluoro-benzóilo
58,3 g (0,2 mol) de ácido 3-bromo-2,4-dicloro-5-fluoro-benzóico são submetidos a refluxo durante 4 horas em 350 ml de cloreto de tionilo até cessar a libertação de gás. O excesso de cloreto de tionilo é retirado por meio de destilação, e o resíduo é fraccionado. Rendimento: 43,7 g (70% do valor teórico) Ponto de ebulição: 108-110°C/0,9-1,3 mbar
Pureza: 98,2%.
Exemplo 7
Fluoreto de 3-bromo-2,4,5-trifluoro-benzoílo g (0,0653 mol) de cloreto de 3-bromo-2,4-dicloro-5-fluoro-benzoílo, 17 g (0,3 mol) de fluoreto de potássio e 50 g de sulfolano são aquecidos a 150°C durante 22 horas na presença de quantidades catalíticas (-20 mg) de18-crown-6. O aparelho é subsequentemente evacuado, e o produto é destilado à temperatura do ponto de ebulição do sulfolano (~145°C/20 mbar). O produto é purificado por meio de redestilação do destilado em bruto (15 g, pureza 86%).
Rendimento: 12,6 g (75% do valor teórico)
Ponto de ebulição: 62°C/2 mbar
Pureza: 94,4%.
Exemplo 8
Acido 2,4-dicloro-5-fluoro-3-iodo-benzóico
11,2 g de ácido 3-amino-2,4-dicloro-5-fluoro-benzóico são diazotizados a 0°-5°C em 30 ml de ácido clorídrico semiconcentrado, mediante adição de 20 ml de solução de nitrito de sódio 2,5 molar. Qualquer excesso de nitrito presente é destruído pela adição de ureia. Uma solução aquosa de 9,1 g de iodeto de potássio é adicionada gota a gota com arrefecimento com gelo. Uma vez completada a adição, a mistura é aquecida a 70°-80°C durante uma hora. A mistura é subsequentemente arrefecida, e o material sólido é isolado e recristalizado a partir de tolueno/éter de petróleo (1:1) .
Rendimento: 10,0 g (59,7% do valor teórico) Ponto de fusão: 185-186°C.
Exemplo 9
Cloreto de 2,4-dicloro-5-fluoro-3-iodo-benzóilo lo,o g de ácido 2,4-dicloro-5-fluoro-3-iodo-benzóico e 9,5 ml de cloreto de tionilo são aquecidos à temperatura de ebulição até cessar a produção de gás. O cloreto de tionilo remanescente é depois extraído no vácuo. Ficam 10,2 g de cloreto de acilo em bruto, que pode ser usado sem qualquer purificação adicional.
Exemplo 10
Uma mistura de 35,3 g (0,1 mol) de cloreto de 2,4-dicloro-5-fluoro-3-iodo-benzóilo, 26 g (0,45 mol) de fluoreto de potássio seco e 20 mg de 18-crown-6 é aquecida a 90°C durante 15 horas em 67,5 g de sulfolano seco. A mistura é subsequentemente vertida com agitação para igual volume de água, e a fase orgânica é isolada e destilada. Obtêm-se 4 g de uma mistura de produtos de ponto de ebulição 120-130°C/20 mbar e a composição seguinte:
5% de fluoreto de 2,4,5-trifluoro-3-iodo-benzóilo 20% de fluoreto de 4(2)-cloro-2(4),5-difluoro-3-iodo-benzóilo
4% de cloreto de 2,4-dicloro-5-fluoro-3-iodo-benzóilo 2% de ácido 4(2)-cloro-2(4),5-difluoro-3-iodo-benzóico e 67% de sulfolano.
Exemplo 11
Fluoretode 2,4,5-trifluoro-3-nitro-benzóilo
a) Cloreto de 2,4-dicloro-5-fluoro-3-nitro-benzoilo
254 g ( 1 mol) de ácido 2,4-dicloro-5-fluoro-3-nitrobenzóico são submetidos a refluxo em 700 ml de tionilo com a adição de 3 gotas de dimetilformamida até cessar a libertação de gás. O excesso de cloreto de tionilo é retirado por meio de destilação, e o resíduo é fraccionado no vácuo.
Rendimento: 237,1 g (87% do valor teórico) Ponto de ebulição: 107-115°C/0,5-0,7 mbar Ponto de fusão: 40-42°C.
Fluoreto de 2,4,5-trifluoro-3-nitrob)
-benzoilo
27,3 g (0,1 mol) de cloreto de 2,4-diclo ro-5-fluoro-3-nitro-benzoílo são aquecidos a 100°C durante 24 horas com 26 g (0,44 mol) de fluoreto de potássio seco e 20 mg de 18-crown-6 em 68 g de sulfolano seco. A mistura em bruto é subsequentemente fraccionada.
Rendimento: 5 g (pureza: 81%; correspondendo a 17% do valor teórico)
Ponto de ebulição: 80-90°C/l mbar.
Exemplo 12
Acido 2,4,5-trifluoro-3-nitro-benzoíco
3,5 g (0,02 mol) de ácido 2,4,5-trifluorobenzoíco são introduzidos sulfúrico concentrado e 8 ml e a mistura é depois agitada ra sobe para 70°C. A mistura 80-90°C, adicionam-se mais 8 numa mistura de 6,8 de ácido nítrico a sem arrefecimento, é aquecida durante ml de acido
98% a 5-10°C
A temperatu5 horas a ml de ácido nítrico a 98%, mistura é aquecida a 80°C durante 2 horas. A mistura é depois introduzida em 100 ml de gelo-água, extraída de modo completo com diclorometano, seca usando sulfato de sódio e concentrada. 0 óleo remanescente cristaliza. É agitado com petróleo leve, e o produto sólido é separado por meio de fil tração com sucção e seco.
Rendimento: 0,5 g, ponto de fusão 106°C
Espectro de massa: m/e 221 (M+-OH), 191 (M+-NO), 158, 130, 30 (NO)
O derivado aminoácido correspondente é obtido de acordo com o processo descrito no Exemplo lb).

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES lst. - Processo para a preparação de compostos da fórmula (I) em que
    1 2
    X e X são iguais ou diferentes e representam cloro ou fluoro,
    Y representa cloro, bromo, flúor ou iodo, e
    Z representa hidroxilo, cloro ou flúor, caracterizado por se converter, por intermédio de uma reacção de Sandmeyer ou Balz-Schiemann, compostos da fórmula (II) (II), postos da fórmula (Ia) os significados atrás referidos, em com-
    Y (Ia)z em que X , X e Y têm os significados atrás referidos e, caso seja apropriado, se converter estes ácidos carboxílicos num cloreto de acilo da fórmula (Ib)
    12 / em que X , X e Y têm os significados atrás referidos e, no
    1 2 caso de pelo menos um dos radicais X ou X representar cloro, se converter este, caso seja apropriado por meio de uma reacção de fluoração, por intermédio de um composto da fórmula (Ic) (ic), em que X , X e Y têm os significados atrás referidos, num composto da fórmula (Id) (Id), em que Y tem o significado atrás referido.
    -232â. compostos da fórmula (Ie)
    Processo para a preparação de (Ie)
    I
    I em que Y e Z têm o significado referido na reivindicação 1, caracterizado por se converter um composto da fórmula (III) (III) em que Z representa flúor ou cloro, num fluoreto de 2,4,5-trifluoro-3-nitro-benzoilo da fórmula (IV)
    •CO-F ΛΑ (iv), F 1 F no2 se saponificar este para dar origem a ácido 2,4,5-trifluoro- -3-nitro-benzoico da fórmula (V)
    e depois, após redução do grupo nitro, se converter (V) por meio de uma reacção de Sandmeyer ou Balz-Schiemann, num composto da fórmula (lf) (lf ), em que Y tem o significado atrás referido, e, caso seja apropriado, se converter este ácido carboxílico da fórmula (lf) num composto da fórmula (Ig) (ig) λ em que Y e Z têm o significado atrás referido.
    35. - Processo para a preparação de compostos da fórmula (II) • < V (II), em que
    1 2
    X e X são iguais ou diferentes e representam cloro ou flúor, caracterizado por se proceder a redução dos correspondentes ácidos 2,4-di-halogeno-5-fluoro-3-nitrobenzoicos.
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