JPH02215744A

JPH02215744A - 安息香酸誘導体およびその製造方法

Info

Publication number: JPH02215744A
Application number: JP1033531A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Kobayashi; 宏小林; Akihiro Takaiwa; 高岩　明裕
Original assignee: SDS Biotech Corp
Current assignee: SDS Biotech Corp
Priority date: 1989-02-15
Filing date: 1989-02-15
Publication date: 1990-08-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の技術分野本発明は新規な安息香酸誘導体およびその製造方法に関
する。さらに詳しくは本発明は、たとえば含フツ素ピリ
ドンカルボン酸系の合成抗菌剤あるいは医薬品等の合成
のための中間原料として有用性の高い安息香酸誘導体お
よびその製造方法に関する。

発明の技術的背景ならびにその問題点含フツ素ピリドンカルボン酸系の合成抗菌剤は、フッ素
原子の置換位置および数、並びにこのフッ素原子をさら
に他の置換基で置換することにより薬効が異なるため、
近年、このような含フツ素ピリドンカルボン酸系の合成
抗菌剤が注目を集めている。

このような含フツ素ピリドンカルボン酸系の合成抗菌剤
のうち、テマフロキサシン等についてはを利な工業的製
造方法の開発が強く望まれている。

また、各種の含フツ素ピリドンカルボン酸系の医薬品や
他の農薬の合成中間体として有用な新規化合物も求めら
れている。

こうした中で本発明者らは、テマフロキサシン等の合成
中間体となることができる新規な２−ハロゲノ−４，５
−ジフルオロ安息香酸を見出すことができた。

発明の目的本発明は上記のような従来技術に伴なう問題点を解決し
ようとするものであって、新規な安息香酸誘導体および
その製造方法を提供することを目的としている。

さらに詳しくは、本発明は、医薬品、農薬、および工業
薬品等の中間体として極めて有用性の高い安息香酸誘導
体およびその製造方法を提供することを目的としている
。

また、本発明は、特に含フツ素ピリドンカルボン酸系抗
菌剤の中間原料として特に有効に使用することができる
安息香酸誘導体およびその製造方法を提供することを目
的としている。

発明の概要本発明に係る安息香酸誘導体は、次式で表わされる２−
ハロゲノ−４，５−ジフルオロ安息香酸である。

（式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を示す。）さらに
上記式で表される安息香酸誘導体は４□５−ジフルオロ
アントラニル酸に強酸と亜硝酸ナトリウムとを反応させ
、対応するジアゾニウム塩を生成させ、次いで該ジアゾ
ニウム塩を式ＣｕＸ（式中のＸは前記のとおりである。

）で表わされる化合物（以下、ハロゲン化第一銅という
。）を用いて分解することによって製造することができ
る。

発明の詳細な説明次に本発明に係る安息香酸誘導体およびその製造方法に
ついて具体的に説明する。

本発明に係る安息香酸誘導体は文献未記載の新規化合物
であり、次式で表わすことができる。

（式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を示す。）上記の
安息香酸誘導体である２−クロロ体および２−ブロモ体
は各々１．０（ｉ’ｃ、　　１２１〜２℃の融点を有し
、昇華性を示す。

第１図にこの２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸
のマススペクトルのチャートを示す。

また、￥Ｓ２図および第３図に上記２−クロロ体および
２−ブロモ体の各々の臭化カリウム錠剤法で測定した赤
外吸収スペクトルのチャートを示す。

以上のマススペクトル、赤外吸収スペクトルおよび後述
するＮＭＲスペクトル等（数値はいずれについても実施
例の中で示す、）から本発明に係る安息香酸誘導体であ
る２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸および２−
ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸であることは明ら
かである。

このような安息香酸誘導体は４，５−ジフルオロアント
ラニル酸に強酸と亜硝酸ナトリウムとを反応させ、対応
するジアゾニウム塩を過剰の塩素イオンまたは臭素イオ
ンの存在下でハロゲン化第一銅を用いて分解することに
よって製造することができる。

上記の製造方法で出発物質として使用される４、５−ジ
フルオロアントラニル酸は公知の方法で合成することが
できる。

本製造方法で用いる強酸としては２０％塩酸ないし濃塩
酸もしくは３０％臭化水素酸ないし濃臭化水素酸または
上記の酸濃度に対応する酸濃度の硫酸が適当である。４
．５−ジフルオロ安息香酸１モルに対しての強酸の使用
量は好ましくは１ｇ以上であり亜硝酸ナトリウムの使用
量は好ましくは１．００〜ｌ、０５モルである。上記の
強酸と４．５−ジフルオロアントラニル酸の懸濁液に、
適当量の水に溶解した亜硝酸ナトリウムの水溶液を加え
ることによって対応するジアゾニウム塩が得られる。こ
の水の量は亜硝酸ナトリウムに対して約７重量倍が好ま
しい。反応温度は好ましくは０℃ないし５℃である。

次いで、上記により生成したジアゾニウム塩をハロゲン
化第一銅を用いて分解する。ハロゲン化第一銅は４，５
−ジフルオロアントラニル酸に対して１．００〜１．３
０、好ましくは１．１０〜１．２０倍モル使用される。

この場合、ハロゲン化第一銅のノ１０ゲンに対応する４
、５−ジフルオロアントラニル酸に対して４〜５倍モル
のハロゲン化ナトリウムおよび少量のハロゲン化水素酸
、さらに４．５−ジフルオロアントラニル酸の０，１〜
０．２倍モルの亜硫酸ナトリウムをハロゲン化第一銅に
加えておくことが好ましい。ジアゾニウム塩の分解反応
の温度は０℃ないし３０℃、好ましくは０℃ないし５℃
である。

後処理は常法により行なうが、沈殿の手取および消液の
溶媒抽出によって行ない、本発明の安息香酸誘導体の粗
結晶を得る。さらに必要ならば、その粗結晶を乾燥後水
で再結晶することによって精製することができる。

発明の効果本発明に係る安息香酸誘導体からは、含フツ素ピリドン
カルボン酸系の合成抗菌剤であるテマフロキサシン等を
製造することができる。

実施例次に本発明の実施例を示すが、本発明はこれら実施例に
よって限定されるものではない。

実施例　１２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸三つロフラス
コ中で４．５−ジフルオロアントラニル酸５、Ｏｇを濃
塩酸５０ｍ１に懸濁した。この溶液に、亜硝酸ナトリウ
ム２．２ｇを水１０ｍ１に溶かし、水冷下、かきまぜな
がら滴下し、４，５−ジフルオロアントラニル酸のジア
ゾニウム塩溶液を調製した。

方、塩化第一銅６．３ｇを濃塩酸５０ｍ１に溶かし食塩
６．７ｇと亜硫酸ナトリウム少量を加え、塩化第一銅溶
液を調製した。これに先のジアゾニウム塩溶液を水冷下
加えた。添加後、水冷下で１時間、室温で３時間かきま
ぜを続けた後、−夜室温放置後、析出した沈殿をン戸別
した。さらにか液を塩化メチレンで抽出し、得られた粗
結晶と上記の沈殿を合わせて風乾し粗生成物５．９ｇを
得た。さらに粗生成物を水から再結晶して針状結晶４．
１ｇ−を得た（収率７４％）。赤外吸収、ＮＭＲ，マス
スペクトルおよび元素分析は次の通りであった。

Ｉ　Ｒ、ＫＢ’　ｃｍ−’　：ａＸ３０８０、２８Ｇ０．２６２０．１７１０．１８８５．
１［ｉｌｏ。

１５９５、１５００．１４４０．１４１０．１３８０．
１３１０゜１３００、１２８０．１２０Ｇ、　１２２５
．１１８５．１１１５゜９９５　、９３５　、８９５　
、８６５　、８２０　、７８０　。

７６０　、６９０　、８７０ＩＨ−ＮＭＲ（ＴＭＳ／ＣＤＣｊｌｌ　３）δ；７．４
１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−９，７７，６，８４）　、　７．
９３（ｄｄ、Ｊ−１０，５０，８，３０Ｈｚ）　、　９
Ｊ４（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）１９Ｆ−ＮＭＲ’（ＣＦ　／Ｃ
ＤＣｌ５）δ（ｐｐｌｌ）　：Ｂ２４．４３（ＩＰ、ｄｄｄ、Ｊ＝２１．４８．９．７７
．８ＪＯＨｚ）　。

３４．８５（ｌＦ、ｄｄｄ、Ｊ”２１．４８．１０．５
０．６．８４Ｈｚ）ＭＳ　　（ｓ／ｚ）：１９４（Ｍ＋２）、１９２（Ｍ”　）、　１７７、　１
７５（Ｍ−０１１）。

１４９（Ｍ−ＣＯＯＨ）　、　　１４７．　１１２．９
７元素分析Ｃ測定値　１．８４　４３．８８％計算値　１．５７　４３．６７％実施例　２２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸亜硝酸ナトリ
ウム７．０ｇを水５０ｍ１に溶かし、水浴中で冷却して
おいた。４．５−ジフルオロアントラニル酸１７．３．
を濃塩酸１００ｍ１に懸濁した混合物を氷水浴中で０〜
５℃に保ち、かきまぜながら、先の亜硝酸ナトリウム水
溶液を少量ずつ加えた。

加え終ってから氷水浴中で６時間放置した。塩化第一銅
１１．４ｇ、塩化ナトリウム２６ｇ、亜硫酸ナトリウム
２．０ｇに水１００ｍ１を加え、さらに全体が溶解する
に必要な最少量の濃Ｐｉ駿を加えて塩化第一銅溶液を調
製した。６時間放置後のジアゾニウム塩溶液から不溶物
を炉別し、消液を先の塩化第一銅溶液に少量ずつ滴下し
た。ジアゾニウム塩溶液を加え終えた後、濃塩酸１５０
ｍ１を加えた。−晩室温にて放置後、生成物をエチルエ
ーテルで抽出し、少量の水で洗滌し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去すると粗生成物１７．８ｇ
が結晶として得られた。（収率９１％）実施例　３２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸４．５−ジフ
ルオロアントラニル酸１７．３ｇを４７％臭化水素酸８
０ｍ１に懸濁した液に、亜硝酸ナトリウム７．１ｇの水
５３ｍ１溶液を水冷下、０〜５℃に保ち、かきまぜなが
ら加えた。加え終ってから、ざらに氷水浴下で６時間放
置した。一方、臭化第一銅１ｆ３．５ｇ、臭化ナトリウ
ム５０ｇ１亜硫酸ナトリウム２．０ｇに水１００ｍ１を
加え、さらに全体が溶解するに必要な最少量の４７％臭
化水素酸を加えて臭化第一銅溶液を調製した。この臭化
第一銅溶液に、先のジアゾニウム塩溶液を少量ずつ滴下
した。滴下後４７％臭化水素酸１３０ｍ１を加え、−晩
室温にて放置した。後処理は実施例２と同様に行ない粗
生成物２１．８ｇが結晶として得られた。（収率９２％
）粗生成物を水より再結晶し、融点１２１〜１２２℃の
目的物が白色針状結晶とし、て得られた。赤外吸収、Ｎ
ＭＲおよび元素分析は次の通りであった。

Ｉ　Ｒ、ＫＢｒ　ａｍ−１゜ａｘ３０８０、２９３０．２６２０．　１７１０．１６８０
．１８１０゜１５ｇ５．１５００．１４４０．１４１０
．１３７０．１３１５゜１２８０、１２Ｂ０．１２２５
．　ｌＪ、８０．１１１０．　９４０゜９００、　８７
０．　８１０．　７８０．　７６５．　６５０’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＴＭＳ／ＣＤＣＲ３）δ（ｐｐｉ）　ニア、５７
（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．５２，７．０８１１ｚ）、７．
９３　（ｉｌｌ、ｄｄ。

Ｊ＝１０．５０．８４Ｏｔｌｚ）　、９．０６（ＬＨ，
ｂｒ、ｓ）’Ｆ−ＮＭＲ（Ｃ６ＦＢ／ＣＤＣ１）　３）
δ（ｐｐｍ）　：３４．５８＜ＬＰ、ｄｄｄ、ノー２１
．２４．９．５２，８．３［ＩＨｚ）。

２５．１２（ＩＰ、ｄｄｄＪ”２１．２４，１０．４９
，７．０８１１ｚ）元素分析Ｃ測定値　１．１１　３５．３８％計算値　１．２８　３５．４８％

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明に係る２−クロロ−４，５−ジフルオ
ロ安息香酸のマススペクトルのチャートである。第２図および第３図は各々本発明に係る２−クロロ−４
，５−ジフルオロ安息香酸および２−ブロモ−４，５−
ジフルオロ安息香酸の赤外吸収スペクトルのチャートで
ある。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を示す。）で表わ
される安息香酸誘導体。
（２）４，５−ジフルオロアントラニル酸に強酸と亜硝
酸ナトリウムとを反応させ、対応するジアゾニウム塩を
生成させ、次いで該ジアゾニウム塩を式ＣｕＸ（式中、
Ｘは塩素原子または臭素原子を示す。）で表わされるハ
ロゲン化第一銅を用いて分解することを特徴とする一般
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を示す。）で表わ
される安息香酸誘導体の製造方法。