DK168212B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af benzoesyrederivater samt ved fremgangsmåden anvendelige mellemprodukter - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af benzoesyrederivater samt ved fremgangsmåden anvendelige mellemprodukter Download PDFInfo
- Publication number
- DK168212B1 DK168212B1 DK490287A DK490287A DK168212B1 DK 168212 B1 DK168212 B1 DK 168212B1 DK 490287 A DK490287 A DK 490287A DK 490287 A DK490287 A DK 490287A DK 168212 B1 DK168212 B1 DK 168212B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- formula
- chloride
- dichloro
- chlorine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/38—Acyl halides
- C07C53/46—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
- C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 168212 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af benzoesyrederivater med den i krav l's indledning angivne formel (I), hvilke derivater er værdifulde mellemprodukter til fremstilling af antibakterielt 5 højvirksomme quinoloncarboxylsyrer ifølge cycloaracyleringsmetoden, såsom beskrevet f.eks. i EP offentliggørelsesskrift nr. 126.355, DE offentliggørlsesskrift nr. 3.420.743 og EP offentliggørelsesskrifterne nr. 183.129 og nr. 184.035. Opfindelsen angår tillige ved fremgangsmåden anvendelige 10 mellemprodukter med formlen (II) som angivet i krav 2.
3-Chlor-2,4,5-trifluorbenzoylchlorid kan fremstilles via en chlorering af 2,4,5-trifluorbenzoesyre. En ulempe ved denne fremgangsmåde er, at der herved fremkommer en blanding af kernechlorerede benzoesyrer, fra hvilken blanding 15 3-chlor-2,4-5-trifluorbenzoesyren efter oparbejdning skal isoleres ved flere ganges omkrystallisering. Efter omdannelse til syrechlorid kan der derefter via en chlor-fluor-ombytr ningsreaktion også fremstilles 3-chlor-2,4,5-trifluorben-zoylfluorid, jf. DE offentliggørelsesskrift nr. 3.420.796.
20 En anden fremgangsmåde går ud på at fremstille 3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylchlorid ud fra 3-chlor-4-fluoranilin via en ll-trinsmetode. En ulempe ved denne fremgangsmåde er den omstændelige vej, ved hvilken nogle trin ydermere kun forløber med dårligt udbytte, jf. EP offfentliggørelsesskrift nr.
25 183.129. En analog fremgangsmåde angår fremstillingen af 3- brom-2,4,5-trifluorbenzoylchlorid, jf. EP offentliggørelsesskrifterne nr. 183.129 og 184.035. 2,3,4,5-tetrafluorben-zoesyre fremstilles via delvis kostbare trin ud fra tetra-chlorphthaloylchlorid, jf. Zhurnal Obshchei Khimii 36. 139 30 [1966], ud fra tetrafluoranthranilsyre, jf. Bull. Chem.
Soc. Jap. 45. 2909 [1972] eller ud fra tetrafluorbenzen, jf. Tetrahedron 23., 4719 [1967] og Z. Naturforsch. 31_B, 1667 [1976].
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling 35 af benzoesyrederivater med den almene formel DK 168212 B1 2 5 Ργ'Υ'οο-ζ (I) y 10 hvor X1 og X2 er ens eller forskellige og betyder chlor eller fluor, Y betyder chlor, brom, fluor eller iod, og Z betyder hydroxy, chlor eller fluor, er ejendommelig ved, at forbindelser med formlen 15 nh2 20 hvor X1 og X2 har den ovenfor anførte betydning, via en Sandmeyer- eller Balz-Schiemann-reaktion omdannes til forbinr delser med formlen
Xl/|Vx2 (la)
Y
30 hvor X1, X2 og Y har den ovenfor anførte betydning, og disse carboxylsyrer eventuelt omsættes til syrechlorider med formlen FVj^s/CO-Cl 35 I* (Ib) X2
Y
3 DK 168212 B1 hvor X1, X2 og Y har den ovenfor anførte betydning, og disse syrechlorider, såfremt mindst én af grupperne X1 eller X2 betyder chlor, eventuelt ved en fluoreringsreaktion via forbindelser med formlen 5
fN^‘ss^CO-F
Y
10 hvor X1, X2 og Y har den ovenfor anførte betydning, omsættes til en forbindelser med formlen 15 > ^
FS^s^co-F
(id)
F I F
Y
20 hvor Y har den ovenfor anførte betydning.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes der således en carboxylsyre som udgangsmateriale. Det er imidlertid overraskende, at fremgangsmåden med dette udgangsmateria-25 le kan forløbe med det høje udbytte, som opnås. I denne forbindelse kan der henvises til Advanced Organic Chemistry, 3. Ed., 1985, John Wiley and Sons, side 647, samt til Organip Reactions, vol. V. side 193-228, hvor det på side 198 fastslås, at den vigtigste indflydelse af andre grupper på ringen 30 med hensyn til udbyttet er forøgelsen af saltets opløselighed (hvorved udbyttet formindskes). I en række af isomere - uden hensyn til naturen af den anden gruppe - er o-dia-zoniumsaltet i almindelighed det bedst opløselige, hvorfor de opnåede udbytter er de laveste. p-Isomeren fås sædvanlig-35 vis i højeste udbytte, omtrentlig som for m-isomeren.
DK 168212 B1 4
Bestemte grupper, f.eks. carboxyl og hydroxyl, har tendens til en forøgelse af opløseligheden, og omdannelsen af disse grupper til de tilsvarende ester- eller ethergrupper forøger udbyttet af diazoniumfluorboratet. Dette illustreres 5 ved det forhold, at man ved et forsøg på at fremstille diazoniumfluorboratet af 3-aminophenoler udelukkende kan isolere den m-isomere, og kun i mindre end 50%'s udbytte.
Det nævnte forhold er yderligere bekræftet på side 207 (venstre spalte i tabellen) (19%·s udbytte ved o-carb-10 oxylsyre-substitution), samt på side 208, sidste afsnit, og på side 209 angives det i første afsnit, at man ved fluorsubstituerede ringsystemer må regne med dårlige udbytter af den ønskede forbindelse på grund af dannelsen af biprodukter.
Balz-Schiemann-reaktionen til fremstilling af 2,4-15 dichlor-5-fluor-benzoesyre er kendt fra DE offentliggørelsesskrift nr. 3.142.856 (side 10, linie 14-17); 2,4-dichlor- 5-fluor-benzoesyre fås imidlertid ved diazotering og påfølgende kobling med dimethylamin og omsætning med flussyre.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse 20 opnåede forbindelser kan således - f.eks. via triacenforbindelsen med formlen
aX
25 cf J NC1 N=N-N(CH3)2 - ikke fremstilles. Der må gås frem som angivet i nærværende beskrivelse, jf. den følgende omtale af Balz-Schiemann-reak- 30 tionen. Ifølge DE offentliggørelsesskrift indføres carboxyl-gruppen først efter omsætningen af NH2"9ruPPen» °9 forsøg, har vist, at man ved fremgangsmåden ifølge DE skriftet ikke kan fremstille f.eks. forbindelsen med formlen 35 5 DK 168212 B1
COOH
J^-Cl L JJ ud fra forbindelsen med
5 F I F
Cl
COOH
JL^,C1 formlen y jj 10 F I NH~
Cl
Forbindelser med formlen
15 X
is. *1 fM'f (Ie) y 20 hvor Y og Z har den ovenfor anførte betydning, kan fremstilles ved, at en forbindelse med formlen 25 (IH)
Cl T Cl no2 hvor Z' betyder fluor eller chlor, omdannes til 2,4,5-tri-30 fluor-3-nitrobenzoylfluorid med formlen
F^v-^v'CO-F
F I F (IV) 35 N02 DK 168212 ΒΊ 6 hvilken forbindelse forsæbes til 2,4,5-trifluor-3-nitroben-zoesyre med formlen
^ycooH
/ΎΝ <v> no2 10 og derpå efter reduktion af nitrogruppen via en Sandmeyer-eller Balz-Schiemann-reaktion omdannes til en forbindelse med formlen
15 F-y^n/COOH
F I F Y
(If) 20 hvor Y har den ovenfor anførte betydning, og denne carboxylsyre med formlen (If) eventuelt omdannes til en forbindelse med formlen (Ig) 25 jrv^v/co-Z·
2QC
F I F (ig)
Y
30 hvor Y og Z' har den ovenfor anførte betydning.
Fordelen ved den her omhandlede fremgangsmåde i forhold til kendte fremgangsmåder er, at den selektivt forløbende omsætning forløber ud fra enkelt tilgængelige forstadier med få reaktionstrin til de ønskede mellemprodukter.
35 Herved kan forbindelserne fremstilles på en økonomisk mere gunstig måde.
7 DK 168212 B1
Reaktionsforløbet for den her omhandlede fremgangsmåde kan f.eks. til fremstilling af 3-chlor-2,4,5-trifluorben-zoylfluorid ud fra 2,4-dichlor-5-fluorbenzoesyre beskrives ved det følgende reaktionsskema: 5
Fv^'n^COOH F'v^v'COOH fv^V^cooh XX ~~ XX * χΑ.
Cl Cl Cl I Cl Cl I Cl 10 N02 m2
FV^N/COOH FV^YCO-Cl FV^N/CO-F
/"VV
Cl I Cl Cl I Cl Cl I Cl 15 Cl Cl Cl
FvS|<<'s''j^C0-F
- F Ix F
De som udgangsforbindelser til den her omhandlede fremgangsmåde anvendte 3-amino-2,4-dihalogen-5-fluorben-25 zoesyrer med formlen (II) er hidtil ukendte. Disse forbindelser kan fremstilles ved, at 2,4-dihalogen-5-fluor-3-nitroben-zoesyrer reduceres. Som reduktionsmidler kan der f.eks. anvendes jern, zink, tin(II)chlorid, natriumditionit, lithi-umaluminiumhydrid eller katalytisk aktiveret hydrogen i 30 nærværelse af katalysatorer, såsom Raney-nikkel, Raney-co-balt, platin eller palladium, jvf. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bd. XI/1, side 341 [1957]. For at undgå en dehalogenering ved den katalytiske hydrogenering kan det anbefales at formindske katalysatorens aktivitet 35 ved tilsætning af en kontaktgift, f.eks. svovlforbindelser.
DK 168212 B1 8
Som opløsningsmidler kan anvendes eddikesyre, ed-dikesyreethylester, alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol eller isopropanol, glycolmonomethylether, tetrahy-drofuran, dioxan, dimethylformamid, pyridin, acetone, vand 5 eller også blandinger af disse opløsningsmidler.
Der arbejdes ved temperaturer fra ca. 0°C til ca. 120°C, fortrinsvis ved temperaturer fra ca. 20°C til ca.
80°C, og normaltryk ved den kemiske reduktion, og ved tempe^ raturer fra ca. 0°C til ca. 60°C og et tryk på ca. 1 til 30 10 bar, fortrinsvis ved temperaturer fra ca. 0°C til ca. 30°C og et tryk fra ca. 1 til 10 bar, ved den katalytiske reduktion.
Omdannelsen af 3-aminobenzoesyrerne (II) eller (V) til tetrahalogenbenzoesyrerne (la) eller (If) forløber via 15 en Sandmeyer-reaktion, når der skal indføres chlor, brom eller iod, jf. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bd. V/3, side 846 [1962] og bd. V/4, side 438 og 641, [1960] eller via en Balz-Schiemann-reaktion, når der skal indføres fluor, jf. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 20 bd. V/3, side 214 [1962].
Ved Sandmeyer-reaktionen diazoteres 3-aminobenzoesyren i en mineralsyre, såsom svovlsyre, saltsyre eller hydrogen-bromidsyre, ved tilsætning af natriumnitrit ved temperature}: fra ca. -rl0°C til ca. +10°C, og den overskydende salpeter-25 syrling fjernes ved tilsætning af amidosulfonsyre eller urinstof. Diazoniumsaltopløsningen sønderdeles ved omsætning med en opløsning af kobber (I) chlor id i koncentreret saltsyre, kobber (I) bromid i koncentreret hydrogenbromidsyre eller kaliumiodid i vand til dannelse af den tilsvarende chlor-, 30 brom- eller iodforbindelse. sønderdelingen gennemføres først under isafkøling, hvorpå der opvarmes til stuetemperatur, og reaktionen afsluttes eventuelt ved, at temperaturen øges til ca. 80°C for at bringe nitrogenudviklingen til ophør.
Ved Balz-Schiemann-reaktionen omdannes diazoniumsalt-35 opløsningen ved hjælp af tetrafluorborsyre eller natrium-tetrafluorborat til diazoniumtetrafluorborat, som termisk DK 168212 Bl 9 ved ca. 80 til 180°C, fortrinsvis ved ca. 100 til 150’C, ved tør sønderdeling, i blanding med kvartssand eller indifferente højtkogende opløsningsmidler, såsom chlorbenzen, toluen, xylen, ligroin eller dioxan, kan sønderdeles til 5 den tilsvarende 3-fluorbenzoesyre. Diazoteringen kan også ske i hydrogenfluoridsyre ved ca. 0 til 10°C og efterfølgende opvarmning til ca. 50 til 80“C i en autoklav under tryk indtil nitrogenfraspaltning, eller den termiske sønderdeling kan ske efter tilsætning af egnede dipolære opløsningsmidler, 10 såsom dimethylsulfoxid.
Tetrahalogenbenzoesyrerne (la) eller (If) forekommer her som faste stoffer, der kan omsættes med et chlorerings-middel, såsom thionylchlorid, til tetrahalogenbenzoylchlori-derne, og disse kan omsættes med hydrogenfluorid til tetra-15 halogenbenzoylfluoriderne.
Fremstillingen af forbindelserne (Id) ud fra forbindelserne (Ib) eller forbindelsen (IV) ud fra forbindelsen (III) kan ske ved fluorering ved kaliumfluorid.
Mængden af det anvendte kaliumfluorid afhænger af 20 antallet af chloratomer, der skal ombyttes. Til 1 chloratom anvendes der mindst 1 mol kaliumfluorid, almindeligvis dog 1,1 til 1,5 mol. Der anvendes maksimalt 2 mol kaliumfluorid pr. 1 mol chlor. Derudover er mængden af kaliumfluorid praktisk taget uden indflydelse på fluoreringsgraden, og frem-25 gangsmåden bliver uøkonomisk. Der kan dog spares på en del af det dyre kaliumfluorid, når benzoylchlorid (Ib) først fluoreres med hydrogenf luoridsyre, og det derved i højt udbytte fremkommende benzoylfluorid (Ic) anvendes med kaliumfluorid til chlor-fluor-bytningsreaktionen. På grund af 30 den kraftigere aktivering, der skyldes den mere elektronega-tive fluorcarbonylgruppe, dens højere termiske stabilitet og den formindskede kaliumchloridbelastning i reaktionsblandingen, fører denne totrinsfluorering alt i alt til en forbedret balance ved kernefluoreringen. Ved tilsætning af en 35 katalysator, såsom l8-krone-6, kan udbyttet forbedres yderligere.
10 DK 168212 B1
Som opløsningsmidler ved kernefluoreringen kan der anvendes de til fluoreringsreaktioner kendte indifferente opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidon, diethylsulfon og andre. Det er dog især 5 fordelagtigt at anvende tetramethylensulfon (Sulfolan).
Reaktionstemperaturen ligger mellem 160 og 260 “C afhængig af den ønskede fluoreringsgrad, og der arbejdes fortrinsvis ved temperaturer fra ca. 180°c til ca. 220°C.
De ved den her omhandlede fremgangsmåde fremstillede 10 forbindelser er værdifulde mellemprodukter til antibakterielt virksomme quinoloncarboxylsyrer.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
15 Eksempel 1 2.3.4-Trichlor-5-fluor-benzoesvre a) 2,4-Dichlor-5-fluor-3-nitro-benzoesyre 20 Under isafkøling og omrøring sættes der til 34 ml koncentreret svovlsyre dråbevis 40 ml koncentreret salpetersyre. Til denne nitreringsblanding tilføres der portionsvis 20,9 g 2,4-dichlor-5-fluorbenzoesyre, hvorved temperaturen stiger til 45-50°C. Derpå opvarmes der i yderligere 3 timer 25 til 90-100°C, og den til stuetemperatur afkølede blanding hældes på 350 ml isvand, hvorefter bundfaldet skilles fra ved sugning og vaskes med vand. Det fugtige råprodukt opløses varmt i 30 ml methanol, og opløsningen tilsættes 150 ml H20. Bundfaldet skilles i kold tilstand fra ved sugning, 30 vaskes med CH3OH/H2O og tørres under formindsket tryk ved 80°C. Der fås 21,2 g rå 2,4-dichlor-5-fluor-3-nitrobenzoe-syre. Denne forbindelse er tilstrækkelig ren til de videre omsætninger. Smp.: 192°C (fra toluen/petroleumsether).
35 DK 168212 B1 11 b) 3-Amino-2,4-dichlor-5-fluorbenzoesyre 254 g (1 mol) 2,4-dichlor-5-fluor-3-nitrobenzoesyre hydrogeneres i 1,8 liter ethanol i nærværelse af 60 g Raney-5 nikkel ved 11-20"C og et hydrogentryk på 10 bar, hvorpå der filtreres og koncentreres under formindsket tryk. Den dejagtige remanens æltes med vand, det udkrystalliserede produkt skilles fra ved sugning, vaskes med vand og tørres.
Udbytte: 197 g (88% af det teoretiske).
10 Smp.: 175-177°C, fra toluen: 184-187°C.
c) 2,3,4-Trichlor-5-fluorbenzoesyre A. 86,1 g (0,38 mol) 3-amino-2,4-dichlor-5-fluorben-15 zoesyre opløses i 1020 ml 50%'s svovlsyre ved ca. 100°C.
Opløsningen filtreres eventuelt over en glasfritte og afkøles straks under god omrøring i et isbad. Diazoteringen af den fremkomne suspension sker ved t5°C til 0°C ved tildrypning af en opløsning af 33,8 g (0,49 mol) natriumnitrit i 170 ml 20 vand i løbet af 1 time. Derpå tilsættes der portionsvis 12,7 g amidosulfonsyre (skummer kraftigt), og der efterrøres i 15 minutter.
B. Der gås ud fra en opløsning af 16,8 g (0,17 mol) kobber(I)chlorid i 485 ml 17% saltsyre ved 4-5eC til t10°C, 25 og den til 4-5°C til 0°C afkølede opløsning A tilsættes por.-tionsvis fra en skilletragt. For at slå det fremkomne skum ned omrøres der intensivt, og efter behov tilsættes der lidt methylenchlorid. Temperaturen får lov at komme op på stuetemperatur i løbet af ca. 2 timer under efterrøring, 30 derpå skilles der fra ved sugning, vaskes med vand og tørres ved 70°C i et tørreskab med luftcirkulation.
Udbytte: 87 g (94% af det teoretiske).
Smp.: 157-169°C, efter omkrystallisation fra toluen: 166-170°C.
Produktet omsættes videre uden yderligere rensning.
35 12 DK 168212 B1
Eksempel 2 2.3.4- Trichlor-5-fluorbenzovlchlorid 737 g (3,02 mol) 2,3,4-trichlor-5-fluorbenzoesyre 5 sættes til 1,5 liter thionylchlorid ved stuetemperatur, og der opvarmes i 16 timer under tilbagesvaling, indtil gasudviklingen er ophørt. Overskud af thionylchlorid skilles fra ved destillering, og remanensen destilleres.
Udbytte: 694,6 g (87,8% af det teoretiske).
10 Kogepunkt: 100-108°C/0,8-2 mbar.
Indhold af ønsket forbindelse: 98,5%.
Eksempel 3 2.3.4- Trichlor-5-fluorbenzovlfluorid 15
Der gås ud fra 480 g (1,83 mol) 2,3,4-trifluor-5*- fluorbenzoylchlorid og 240 g (12 mol) hydrogenfluorid ved +5 til 0e C i en autoklav med omrøring og med kontinuerlig trykaflastning, apparaturet lukkes tryktæt og opvarmes trin- 20 vis, svarende til HCl-udviklingen, til 70°C. Det fremkommende hydrogenchlorid bringes kontinuerligt ned i tryk ved 4 til 5 bar. Efter endt HCl-udvikling afkøles der, overtrykket fjernes, og reaktionsblandingen fraktioneres.
Udbytte: 413 g (92% af det teoretiske).
20 25 Kogepunkt: 114-116“C/16 mbar, n* = 1,5560.
Eksempel 4 3-Chlor-2.4.5-trifluorbenzovlfluorid 30 413 g (1,66 mol) 2,3,4-trichlor-5-fluorbenzoylfluorid opvarmes i 6 timer til 180°C sammen med 392 g (6,76 molj kaliumfluorid og 870 ml tør sulfolan. Derpå destillationsrenses der under formindsket tryk indtil sulfolanens kogepunkt (ca. 1450C/20 mbar) , og det fremkomne rådestillat (362 g) 35 fraktioneres endnu en gang.
Udbytte: 287 g (73,8% af det teoretiske).
13 DK 168212 B1
Kogepunkt: 67°C/18 mbar, n£ = 1,4760 Indhold af ønsket forbindelse: 98,8%.
Eksempel 5 5 3-Brom-2.4-dichlor-5-fluorbenzoesvre A. 50 g (0,22 mol) 3-amino-2,4-dichlor-5-fluorben-2oesyre diazoteres som beskrevet i eksempel lc i 600 ml 50%’s svovlsyre med 20 g (0,29 mol) natriumnitrit i 100 ml 10 vand.
B. Opløsning A sættes dråbevis i løbet af ca. 50 minutter ved -KL0°C til en opløsning af 15 g (0,1 mol) kobber (I) bromid i 200 ml 48%’s vandig hydrogenbromidsyre under 15 god omrøring, hvorved reaktionsproduktet udfælder under opskumning. For at formindske skumdannelsen tilsættes der 100 ml methylenchlorid, og der efteromrøres uden afkøling. Efter 3 timer afkøles der, bundfaldet skilles fra ved sugning, vaskes med vand og tørres under formindsket tryk ved 20 70 ° c.
Udbytte: 58,3 g (92% af det teoretiske).
Smp.: 163-169°C, efter omkrystallisation fra toluen: 175-178'C.
25 Råproduktet er tilstrækkeligt rent til den efterføl gende reaktion.
Eksempel 6 3-Brom-2,4-dichlor-5-fluorbenzoylchlorid 30 58,3 g (0,2 mol) 3-brom-2,4-dichlor-5-fluorbenzoesyre opvarmes i 350 ml thionylchlorid i 4 timer under tilbagesvaling, indtil gasudviklingen er ophørt. Overskydende thionylchlorid skilles fra ved destillering, og remanensen frak-35 tioneres.
Udbytte: 43,7 g (70% af det teoretiske).
14 DK 168212 B1
Kogepunkt: 108-1106C/0,9-1,3 mbar.
Indhold af ønsket forbindelse: 98,2%.
Eksempel 7 5 3-Brom-2,4.5-trifluorbenzovlfluorid 20 g (0,0653 mol) 3-brom-2,4-dichlor-5-fluorbenzoyl-chlorid, 17 g (0,3 mol) kaliumfluorid og 50 g sulfolan opvarmes i 22 timer til 150° C i nærværelse af katalytiske 10 mængder (ca. 20 mg) 18-krone-6. Derpå formindskes trykket, og der fradestilleres indtil sulfolanens kogepunkt (ca.
145°C/20 mbar). Rensningen sker ved fornyet destillation af rådestillatet (15 g, 86%) .
Udbytte: 12,6 g (75% af det teoretiske).
15 Kogepunkt: 62°C/2 mbar.
Indhold af ønsket forbindelse: 94,4%.
Eksempel 8 2.4-dichlor-5-fluor-3-iodbenzoesvre 20 11,2 g 3-amino-2,4-dichlor-5-fluorbenzoesyre diazote-res ved 0 til 5eC i 30 ml halvkoncentreret saltsyre ved tilsætning af 20 ml 2,5 molær natriumnitritopløsning. Eventuelt forekommende overskud af nitrit fjernes ved tilsætning 25 af urinstof. Under isafkøling tilsættes der dråbevis en vandig opløsning af 9,1 g kaliumiodid. Efter endt tilsætning opvarmes der i 1 time til 70 til 804C. Derpå afkøles der, hvorefter det faste stof isoleres og omkrystalliseres fra toluen/petroleumsether (1:1).
30 Udbytte: 10,0 g (59,7% af det teoretiske).
Smp.: 185-186°C.
35 15 DK 168212 B1
Eksempel 9 2.4-Dichlor-5-fluor-3-iod-benzoesvrechlorid 10,0 g 2,4-dichlor-5-fluor-3-iodbenzoesyre og 9,5 ml 5 thionylchlorid koges i så lang tid, at der ikke længere afgives gas. Derpå fjernes rester af thionylchlorid under formindsket tryk. Tilbage bliver 10,2 g råt syrechlorid, der kan anvendes uden yderligere rensning.
10 Eksempel 10
En blanding af 35,3 g (0,1 mol) 2,4-dichlor-5-fluor- 3-iodbenzoylchlorid, 26 g (0,45 mol) tørt kaliumfluorid og 20 mg 18-krone-6 i 67,5 g tør sulfolan opvarmes i 15 timer 15 til 90°C. Derpå røres blandingen i det samme rumfang vand, den organiske fase isoleres og destilleres. Der fås 4 g produktblanding med et kogepunkt l20-l30°C/20 mbar og med følgende sammensætning: 5% 2,4,5-trifluor-3-iodbenzoylfluorid, 20 20% 4(2)-chlor-2(4),5-difluor-3-iodbenzoylfluorid, 4% 2,4-dichlor-5-fluor-3-iodbenzoylchlorid, 2% 4(2)-chlor-2(4),5-difluor-3-iodbenzoesyre, 67% sulfolan.
25 Eksempel 11 2,4,5-Trifluor-3-nitrobenzoylfluorid a) 2,4-Dichlor-5-fluor-3-nitrobenzoylchlorid 30 254 g (1 mol) 2,4-dichlor-5-fluor-3-nitrobenzoesyre opvarmes under tilbagesvaling i 700 ml thionylchlorid under tilsætning af 3 dråber dimethylformamid indtil endt gasudvikling. Overskud af thionylchlorid skilles fra ved destillering, og remanensen fraktioneres under formindsket 35 tryk.
16 DK 168212 B1
Udbytte: 237,1 g (87% af det teoretiske).
Kogepunkt: 107-115"C/0,5-0,7 mbar.
Smp.: 40-42°C.
5 b) 2,4,5-Trifluor-3-nitrobenzoylfluorid 27,3 g (0,1 mol) 2,4-dichlor-5-fluor-3-nitrobenzoyl-chlorid opvarmes i 24 timer til 100°C med 26 g (0,44 mol) tørt kaliumfluorid og 20 mg 18-krone-6 i 68 g tør sulfolan*.
10 Derpå fraktioneres den rå blanding.
Udbytte: 5 g (indhold af ønsket forbindelse: 81%, svarende til 17% af det teoretiske).
Kogepunkt: 80-90°C/1 mbar.
15 Eksempel 12 2.4.5-Trifluor-3-nitrobenzoesvre 3,5 g (0,02 mol) 2,4,5-trifluorbenzoesyre ledes ved 5-10°C til en blanding af 6,8 ml koncentreret svovlsyre og 20 8 ml 98%'s salpetersyre og efterrøres uden afkøling. Tempe raturen stiger til 70°c. Der opvarmes i 5 timer til 80 til 90°C, hvorpå der tilsættes yderligere 8 ml 98%'s salpetersyre og opvarmes i 2 timer til 80°C. Derpå ledes blandingen til 100 ml isvand, ekstraheres godt med dichlormethan, tørres 25 med natriumsulfat og koncentreres. Den tilbageblivende olie krystalliserer igennem. Der udrøres med letbenzin, det faste produkt skilles fra ved sugning og tørres.
Udbytte: 0,5 g, smp.: 106°C.
Massespektrum: m/e 221 (M+), 204 (M+ - OH), 191 (M+ - NO), 30 158, 130, 30 (NO).
Det tilsvarende aminoderivat kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel lb).
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af benzoesyrederiva-ter med formlen 5 fnv£Anv^C0-z xO^V Y 10 hvor X1 og X2 er ens eller forskellige og betyder chlor eller fluor, Y betyder chlor, brom, fluor eller iod, og Z betyder 15 hydroxy, chlor eller fluor, kendetegnet ved, at forbindelser med formlen P'N^X^COOH
20 X1''TV nh2 (Π) 25 hvor X^· og X2 har den ovenfor anførte betydning, via en Sandmeyer- eller Balz-Schiemann-reaktion omdannes til forbindelser med formlen FV^V^COOH Y hvor X1, X2 og Y har den ovenfor anførte betydning, og disse 35 carboxylsyrer eventuelt omsættes til syrechlorider med formlen 18 DK 168212 B1 %jC"c1
5 X1 I X2 (Ib) Y hvor X1, X2 og Y har den ovenfor anførte betydning, og disse 10 syrechlorider, såfremt mindst én af grupperne X1 eller X2 betyder chlor, eventuelt ved en fluoreringsreaktion via forbindelser med formlen
15 Pyyco-F χγ'Ύν* (IC) Y 20 hvor X1, X2 og Y har den ovenfor anførte betydning, omsættes til forbindelser med formlen 25 (W) F T F Y hvor Y har den ovenfor anførte betydning.
2. Benzoesyrederivater, der kan anvendes som mellem produkter ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har formlen Fv^N^COOH x.'V'V nh2 DK 168212.B1 19 hvor X1 og X2 er ens eller forskellige og betyder chlor eller fluor.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3631906 | 1986-09-19 | ||
| DE19863631906 DE3631906A1 (de) | 1986-09-19 | 1986-09-19 | Verfahren zur herstellung von benzoesaeure-derivaten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK490287D0 DK490287D0 (da) | 1987-09-18 |
| DK490287A DK490287A (da) | 1988-03-20 |
| DK168212B1 true DK168212B1 (da) | 1994-02-28 |
Family
ID=6309936
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK490287A DK168212B1 (da) | 1986-09-19 | 1987-09-18 | Fremgangsmåde til fremstilling af benzoesyrederivater samt ved fremgangsmåden anvendelige mellemprodukter |
| DK086193A DK170253B1 (da) | 1986-09-19 | 1993-07-21 | Fremgangsmåde til fremstilling af trifluorbenzoesyrederivater |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK086193A DK170253B1 (da) | 1986-09-19 | 1993-07-21 | Fremgangsmåde til fremstilling af trifluorbenzoesyrederivater |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4851160A (da) |
| EP (1) | EP0266512B1 (da) |
| JP (2) | JPS6388157A (da) |
| KR (1) | KR950008083B1 (da) |
| CN (1) | CN1024415C (da) |
| AR (1) | AR245438A1 (da) |
| AT (1) | ATE70045T1 (da) |
| AU (1) | AU600020B2 (da) |
| CA (1) | CA1325018C (da) |
| DD (1) | DD269146A5 (da) |
| DE (2) | DE3631906A1 (da) |
| DK (2) | DK168212B1 (da) |
| ES (1) | ES2044886T3 (da) |
| FI (1) | FI86843C (da) |
| GR (1) | GR3003383T3 (da) |
| HU (1) | HU197872B (da) |
| IE (1) | IE60032B1 (da) |
| IL (1) | IL83919A (da) |
| NO (1) | NO166785C (da) |
| PH (2) | PH25370A (da) |
| PT (1) | PT85743B (da) |
| ZA (1) | ZA877027B (da) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4782180A (en) * | 1985-09-09 | 1988-11-01 | Warner-Lambert Company | Process for tetrafluorobenzoic acid |
| US4791225A (en) * | 1986-01-20 | 1988-12-13 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Halogenobenzoic acid derivatives and their preparation |
| US4782179A (en) * | 1987-02-13 | 1988-11-01 | Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co., Ltd. | 3-amino-2,4,5-trifluorobenzoic acid and a method for manufacture thereof |
| JP2552319B2 (ja) * | 1987-02-13 | 1996-11-13 | 株式会社日本触媒 | ３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸 |
| JPH02746A (ja) * | 1987-12-29 | 1990-01-05 | Nippon Carbide Ind Co Inc | ３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸及びその製造方法 |
| US4885386A (en) * | 1988-10-28 | 1989-12-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoic acid |
| JPH02215744A (ja) * | 1989-02-15 | 1990-08-28 | Sds Biotech Kk | 安息香酸誘導体およびその製造方法 |
| US5237086A (en) * | 1989-09-02 | 1993-08-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Fungicidal derivatives of carbocyclic anilides |
| US4935541A (en) * | 1989-11-20 | 1990-06-19 | Occidental Chemical Corporation | Preparation of 2,4,5-trifluorobenzoic acid by decarboxylation of 3,4,6-trifluorophthalic anhydride |
| JPH05201942A (ja) * | 1991-08-16 | 1993-08-10 | Hoechst Ag | ２−アミノ−３−クロロ安息香酸の製造方法 |
| DE4409578A1 (de) * | 1994-03-21 | 1995-09-28 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-4,5-difluorbenzoylfluoriden |
| DE69716962T2 (de) * | 1996-08-19 | 2003-07-03 | Ube Industries, Ltd. | Verfahren zur herstellung von substituierten trifluorobenzoesäurederivaten und deren ester |
| DE19733243A1 (de) | 1997-08-01 | 1999-02-04 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Cyano-2,4-dihalogen-5-fluor-benzoesäure |
| US6187931B1 (en) | 1999-04-06 | 2001-02-13 | Albemarle Corporation | Process for making fluorophthalimides |
| US6677479B2 (en) * | 2001-11-13 | 2004-01-13 | Clariant Finance Lbvi Limited | Substituted fluoroaromatics, process for preparing them and their use |
| CN1328238C (zh) * | 2004-09-06 | 2007-07-25 | 大连绿源药业有限责任公司 | 2，4，5－三氟苯甲酸的制备方法 |
| CN103102262A (zh) * | 2013-01-18 | 2013-05-15 | 浙江华基生物技术有限公司 | 2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的合成方法 |
| CN103980113B (zh) * | 2014-06-04 | 2016-05-25 | 国药集团化学试剂有限公司 | 一种4-溴代邻苯二甲酸的制备方法 |
| CN105777548A (zh) * | 2016-03-31 | 2016-07-20 | 常州大学 | 一种2，4，6-三氯-3-硝基苯甲酸的合成方法 |
| CN106748721B (zh) * | 2016-11-17 | 2019-06-21 | 山东铂源药业有限公司 | 一种2-氯-5-碘苯甲酸的制备方法 |
| CN113912487B (zh) * | 2021-11-23 | 2024-05-28 | 山东研峰新材料科技有限公司 | 一种2,5-双卤代苯甲酸的合成方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB991537A (en) * | 1963-02-18 | 1965-05-12 | Bayer Ag | Plant growth influencing compositions containing chlorobenzoic acid derivatives |
| CA1157884A (en) * | 1980-04-16 | 1983-11-29 | Byron R. Cotter | Process for the preparation of trifluoromethylbenzoyl halides |
| DE3142856A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2,4-dichlor-5-fluor-benzoylchlorid |
| DE3409244A1 (de) * | 1984-03-14 | 1985-09-19 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von halogenanthranilsaeuren |
| DE3420796A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2,4,5-trihalogen- bzw. 2,3,4,5-tetrahalogenbenzolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU576272B2 (en) * | 1984-11-13 | 1988-08-18 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | Quinolone carboxylic acid derivates |
| IT1201443B (it) * | 1985-07-31 | 1989-02-02 | Zambon Spa | Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici |
| US4791225A (en) * | 1986-01-20 | 1988-12-13 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Halogenobenzoic acid derivatives and their preparation |
| JP2637399B2 (ja) * | 1986-04-03 | 1997-08-06 | キヤノン株式会社 | 消去装置 |
| JP2552319B2 (ja) * | 1987-02-13 | 1996-11-13 | 株式会社日本触媒 | ３−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸 |
| US4885386A (en) * | 1988-10-28 | 1989-12-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoic acid |
-
1986
- 1986-09-19 DE DE19863631906 patent/DE3631906A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-08-28 US US07/090,888 patent/US4851160A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-03 PH PH35772A patent/PH25370A/en unknown
- 1987-09-03 NO NO873689A patent/NO166785C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-09-07 AT AT87113034T patent/ATE70045T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-07 EP EP87113034A patent/EP0266512B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-07 DE DE8787113034T patent/DE3775003D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-07 ES ES87113034T patent/ES2044886T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-11 AU AU78290/87A patent/AU600020B2/en not_active Ceased
- 1987-09-16 IL IL83919A patent/IL83919A/xx unknown
- 1987-09-17 PT PT85743A patent/PT85743B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-09-17 CA CA000547091A patent/CA1325018C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-17 DD DD87307030A patent/DD269146A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-17 FI FI874063A patent/FI86843C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-09-18 IE IE253387A patent/IE60032B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-09-18 JP JP62232702A patent/JPS6388157A/ja active Granted
- 1987-09-18 DK DK490287A patent/DK168212B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-09-18 KR KR1019870010386A patent/KR950008083B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-09-18 AR AR87308771A patent/AR245438A1/es active
- 1987-09-18 ZA ZA877027A patent/ZA877027B/xx unknown
- 1987-09-18 HU HU874174A patent/HU197872B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-09-19 CN CN87106482A patent/CN1024415C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-08-08 PH PH37030A patent/PH26462A/en unknown
-
1989
- 1989-03-29 US US07/330,396 patent/US4990661A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-18 GR GR91402071T patent/GR3003383T3/el unknown
-
1993
- 1993-04-30 JP JP5124640A patent/JPH0694446B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-21 DK DK086193A patent/DK170253B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168212B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af benzoesyrederivater samt ved fremgangsmåden anvendelige mellemprodukter | |
| EP0034402B1 (en) | Method of preparing fluorine-substituted diphenyl ether derivatives and fluorine-substituted halogeno benzene derivatives for use therein | |
| JP4002283B2 (ja) | フッ素化安息香酸の製造法 | |
| US4079089A (en) | Fluorination of trichloromethyl groups | |
| JPH0251424B2 (da) | ||
| US3401191A (en) | Tetrafluoronitrobenzonitriles | |
| JP2006257042A (ja) | ２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドおよび２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法 | |
| US4093669A (en) | Method for preparing trichloromethyl-trifluoromethyl-benzenes | |
| US5041674A (en) | Process and intermediates for the preparation of 2,6-difluoroaniline | |
| JP5036243B2 (ja) | ３，５−ビス（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシイソプロピル）フェノールの製造方法 | |
| US5565612A (en) | Substituted 2-chloro-3,4,5-trifluorobenzenes and a process for their preparation | |
| JP2007045820A5 (da) | ||
| DE4231036A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-6-halogenpurinen | |
| EP0493030A1 (en) | Preparation of difluorobenzenes | |
| AU2010100311A6 (en) | A process for the synthesis of polyhalogenated perhaloalkylaniline compounds | |
| JP4587685B2 (ja) | ３−ホルミル−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル誘導体とその製造方法 | |
| JP4956760B2 (ja) | ３−ブロモ安息香酸またはそのアルキルエステルの製造方法 | |
| JPS6350339B2 (da) | ||
| JP2003089680A (ja) | 芳香族化合物の製造方法 | |
| JPS6117812B2 (da) | ||
| JP2002332264A (ja) | ハロゲン化ｍ−フェニレンジアミン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |