CN103102262A - 2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的合成方法 - Google Patents

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温兴锋
孙建仁
高然
吴述刚
李�杰
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Abstract

本发明公开的2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的合成方法其包括以下步骤：a）以2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸为原料，经羧酸失水得2,3,4,5-四氟邻苯甲二甲酸酐；b）2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸酐进行氨解反应得到2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸单酰胺；c）2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸单酰胺进行Hofmann降解，得6-氨基-2,3,4,5-四氟苯甲酸；d）6-氨基-2,3,4,5-四氟苯甲酸进行Schiemann反应经重氮化氟化得到目标产物2,3,4,5,6-五氟苯甲酸。本发明提供的2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的合成方法使合成操作更安全、方便，易于工业化生产。

Description

2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的合成方法
技术领域
本发明涉及医药或农药中间体的制备方法，具体地说是一种2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的合成方法。
背景技术
2,3,4,5,6-五氟苯甲酸，俗称五氟苯甲酸，是合成司帕沙星等氟诺酮类抗菌药的重要原料，也可以用于农药合成杀虫剂的中间体。
2,3,4,5,6-五氟苯甲酸：
                                                 
Figure 657663DEST_PATH_IMAGE001
据文献报道2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的合成主要有三类（四种）不同的路线：
合成线路一：2,3,4,5,6-五氟氯苯做原料，经格氏反应、羧化得到产物：
Figure 87508DEST_PATH_IMAGE002
此合成线路虽然路线短，但原料2,3,4,5,6-五氟氯苯不易得到，反应过程中格氏反应需要在无水无氧条件下进行，同时最后羧化需经高压反应才能得到产品。
合成线路二：原料选择2,3,4,5,6-五氯三氟甲苯，经氟化，水解得到产物。
Figure 391450DEST_PATH_IMAGE003
此合成线路虽然路线短，但原料2,3,4,5,6-五氟氯苯不易得到。
合成线路三：1,2,3,4,5,6-六氟苯作原料，直接与烷基锂反应，再氧化得到产物。
Figure 666574DEST_PATH_IMAGE004
此合成线一是原料1,2,3,4,5,6-六氟苯不易得到，二是烷基化反应过程中使用到烷基锂，需在无水无氧条件下进行。
方法四：1,2,3,4,5,6-六氟苯作原料，经氨化，重氮化，溴代，格式反应，羧化得到产物。
此合成线原料1,2,3,4,5,6-六氟苯不易得到，反应过程中格氏反应需要在无水无氧条件下进行，同时最后羧化需经高压反应才能得到产品。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种新的2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的合成方法，使合成操作更安全、方便，易于工业化生产。
为此，本发明提供的2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：a）以2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸为原料，经羧酸失水得2,3,4,5-四氟邻苯甲二甲酸酐；b）2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸酐进行氨解反应得到2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸单酰胺；c）2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸单酰胺进行Hofmann降解，得6-氨基-2,3,4,5-四氟苯甲酸；d）6-氨基-2,3,4,5-四氟苯甲酸进行Schiemann反应经重氮化氟化得到目标产物2,3,4,5,6-五氟苯甲酸。
本发明所述的方法与上述文献中的方法相比，具有以下优点：总收率高，起始原料价廉且易得，所用试剂均为常用试剂，生产成本低，有工业化产品供应，反应过程中只生成目标产品，减少杂质的形成，目标产物易于分离纯化，更便于在工业生产中推广使用。因此，本发明的方法更适合大量工业化生产，为合成2,3,4,5,6-五氟苯甲酸提供了一个更具有实用价值的合成方法。
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
具体实施方式
本发明提供的2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的合成方法的第一种实施例，包括以下步骤：a）以2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸为原料，经羧酸失水得2,3,4,5-四氟邻苯甲二甲酸酐；b）2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸酐进行氨解反应得到2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸单酰胺；c）2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸单酰胺进行Hofmann降解，得6-氨基-2,3,4,5-四氟苯甲酸；d）6-氨基-2,3,4,5-四氟苯甲酸进行Schiemann反应经重氮化氟化得到目标产物2,3,4,5,6-五氟苯甲酸。
合成路线如下：
Figure 707528DEST_PATH_IMAGE006
在上述第一种实施例的步骤a中，2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸中加入有机溶剂，所述有机溶剂包括芳烃类、卤代烃、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、环丁砜溶剂。其中芳烃类溶剂包括甲苯、二甲苯和氯苯溶剂等，各种卤代烃溶剂包括二氯乙烷和四氯乙烯溶剂等，在此优选使用甲苯或二甲苯作为溶剂。
在上述第一种实施例的步骤b中，使用氨水溶液或氨气进行氨解反应，反应过程中可以使用有机溶剂，有机溶剂包括如芳烃类、卤代烃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、酮类溶剂。本实施例中优选使用工业氨水溶液进行氨解反应，所用有机溶剂优选为甲苯或二甲苯。
在上述第一种实施例的步骤c中，使用次氯酸钠或次溴酸钠或氯气或溴直接在碱性条件进行反应，反应温度控制在0～30℃。其中Hofmann降解反应优选在管式反应器中高温进行，反应温度控制在160～200℃，将2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸单酰胺和次氯酸钠溶液用压缩空气压入事先预热到160～200℃的管式反应器中，以500 ~1000 ml/min的流速通过反应器使反应完成。
在上述第一种实施例的步骤d中， 6-氨基-2,3,4,5-四氟苯甲酸直接在氟硼酸中进行重氮化，得到的氟硼酸重氮盐加热放出氮气得到目标产物2,3,4,5,6-五氟苯甲酸，氟硼酸重氮盐分解在高沸点的芳烃中进行。Schiemann反应优选在氟硼酸中进行重氮化，氟硼酸重氮盐加热分解过程优选在二氯苯中进行。
本发明提供的2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的合成方法的第二种实施例与第一种实施例基本相同，其区别仅在于步骤a中， 2,3,4,5-四氟邻苯甲二甲酸也可直接加热脱水或真空加热生成2,3,4,5-四氟邻苯甲二甲酸酐。
步骤d中，6-氨基-2,3,4,5-四氟苯甲酸先进行重氮化再与氟硼酸反应，得到的氟硼酸重氮盐加热放出氮气得到目标产物2,3,4,5,6-五氟苯甲酸，氟硼酸重氮盐分解直接缓缓加热进行。
上述实施例中，Hofmann降解又称霍夫曼重排反应，是指一级酰胺在溴（或氯）和碱的作用下转变为少一个碳原子的伯胺的有机化学反应。Schiemann（席曼）反应，亦称Balz（巴尔茨）-Schiemann反应，指芳基重氮氟硼酸盐受热分解得到芳基氟的反应。是制备芳香族氟化物的经典反应。
下面列举几个实验室试验例子：
例1： 
步骤a：2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸酐的制备
2,3,4,5-四氟苯二甲酸200 g（0.84 mol）置于500 mL的三口瓶中，加入250 mL二甲苯，采用分水器常压分水，140 ℃反应约3小时，冷却至20℃，备用。
步骤b：2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸单酰胺的制备
500 mL的三口瓶中，加入上述二甲苯溶液，150 mL的工业氨水溶液，20℃搅拌反应5小时，分液，水层调pH值为2～3，析出固体，抽滤，干燥，得189 g收率95.0 %，熔点288～289℃。
步骤c：6-氨基-2,3,4,5-四氟苯甲酸的制备
2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸单酰胺100 g（0.42 mol）于500 mL的三颈瓶中，加入5%氢氧化钠使其溶解，冰水浴条件下，缓慢滴加次氯酸钠溶液，滴毕，撤去冰浴，缓慢升温至75～80 ℃，加热反应半小时，降温至20℃，浓盐酸调节pH为中性，析出固体，抽滤，干燥后得61.4 g，收率70.0%，熔点227～229℃。
步骤d：2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的制备
6-氨基-2,3,4,5-四氟苯甲酸50 g (0.24 mol)加入500 mL的三口瓶中，20℃加入过量的氟硼酸，搅拌1小时，控制0 ℃以下缓慢滴加1.2当量的亚硝酸钠溶液， 0 ℃以下搅拌3小时，淀粉碘化钾试纸检测亚硝酸钠是否过量，加入氨基磺酸除去过量的亚硝酸钠。抽滤，冰水洗涤，得到白色固体。
500 mL的三口瓶中，加入二氯苯200 mL，搅拌下加入上述白色固体，减压100 ℃以下缓慢蒸出氯苯和水的共沸物，改为常压蒸馏，160～170℃反应约4小时，冷却至20 ℃以下，然后加入10%的氢氧化钠溶液，搅拌半小时，静置分层，水层调pH为1～2，冷却至 0℃，析出固体，抽滤。干燥，得38.2 g，收率75.0%，熔点100～102℃。
例2：
步骤a：2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸酐的制备
2,3,4,5-四氟苯二甲酸200 g（0.84 mol）置于500 mL的三口瓶中，加入250 mL氯苯，采用分水器常压分水，140 ℃反应约3小时，冷却至20℃，备用。
步骤b：2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸单酰胺的制备
500 mL的三口瓶中，加入上述二甲苯溶液，150 mL的工业氨水溶液，20℃搅拌反应5小时，分液，水层调pH值为2～3，析出固体，抽滤，干燥，得189 g收率95.0 %，熔点288～289℃。
步骤b：2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸单酰胺的制备
2,3,4,5-四氟苯二甲酸200 g（0.84 mol）置于500 mL的三口瓶中，减压脱水，100 ℃约5小时，冷却至20℃，冰水冷却下加入150 mL的工业氨水溶液，0～20℃搅拌反应5小时，分液，水层调pH值为2～3，析出固体，抽滤，干燥，得191 g，收率95.9%，熔点288～289℃。
步骤c：6-氨基-2,3,4,5-四氟苯甲酸的制备
2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸单酰胺5000 g（21.1 mol）溶于次氯酸钠溶液中，溶液用压缩空气压入事先预热到180℃的管式反应器中，以800 ml/min的流速通过反应器，降温至20℃，浓盐酸调节pH为中性，析出固体，抽滤，干燥后得3968.9 g，收率90.0%，熔点227～229℃。
步骤d：2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的制备
6-氨基-2,3,4,5-四氟苯甲酸50 g (0.24 mol)加入500 mL的三口瓶中，20℃加入过量的氟硼酸，搅拌1小时，控制0 ℃以下缓慢滴加1.2当量的亚硝酸钠溶液， 0 ℃以下搅拌3小时，淀粉碘化钾试纸检测亚硝酸钠是否过量，加入氨基磺酸除去过量的亚硝酸钠。抽滤，冰水洗涤，得到白色固体。
500 mL的三口瓶中，加入二氯苯200 mL，搅拌下加入上述白色固体，减压100 ℃以下缓慢蒸出氯苯和水的共沸物，改为常压蒸馏，160～170℃反应约4小时，冷却至20 ℃以下，然后加入10%的氢氧化钠溶液，搅拌半小时，静置分层，水层调pH为1～2，冷却至 0℃，析出固体，抽滤。干燥，得38.2 g，收率75.0%，熔点100～102℃。
上述试验例子中的各步骤可分别单独进行，根据需要选择最合适的组合。
本发明的保护范围并不限于上述实施例，凡与本发明的技术方案相同或等同的技术内容均落入其保护范围内。

Claims (10)

1.一种2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的合成方法，其包括以下步骤：a）以2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸为原料，经羧酸失水得2,3,4,5-四氟邻苯甲二甲酸酐；b）2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸酐进行氨解反应得到2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸单酰胺；c）2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸单酰胺进行Hofmann降解，得6-氨基-2,3,4,5-四氟苯甲酸；d）6-氨基-2,3,4,5-四氟苯甲酸进行Schiemann反应经重氮化氟化得到目标产物2,3,4,5,6-五氟苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的合成方法，其特征是：所述步骤a中，2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸中加入有机溶剂，所述有机溶剂包括芳烃类、卤代烃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的合成方法，其特征是：步骤a中，2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸中加入甲苯或二甲苯作为溶剂。
4.根据权利要求1所述的2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的合成方法，其特征是：步骤a中，2,3,4,5-四氟邻苯甲二甲酸直接加热脱水或真空加热生成2,3,4,5-四氟邻苯甲二甲酸酐。
5.根据权利要求1或2或4所述的2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的合成方法，其特征是：步骤b中，使用氨水溶液或氨气进行氨解反应，反应过程中使用有机溶剂，有机溶剂包括如芳烃类、卤代烃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、酮类溶剂。
6.根据权利要求5所述的2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的合成方法，其特征是：使用工业氨水溶液进行氨解反应，所用有机溶剂为甲苯或二甲苯。
7.根据权利要求1或2或4所述的2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的合成方法，其特征是：步骤c中，使用次氯酸钠或次溴酸钠或氯气或溴直接在碱性条件进行反应，反应温度控制在0～30℃。
8.根据权利要求7所述的2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的合成方法，其特征是：Hofmann降解反应在管式反应器中高温进行，反应温度控制在160～200℃，将2,3,4,5-四氟邻苯二甲酸单酰胺和次氯酸钠溶液用压缩空气压入事先预热到160～200℃的管式反应器中，以500 ~1000 ml/min的流速通过反应器使反应完成。
9.根据权利要求1或2或4所述的2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的合成方法，其特征是：步骤d中，6-氨基-2,3,4,5-四氟苯甲酸直接在氟硼酸中进行重氮化，得到的氟硼酸重氮盐加热放出氮气得到目标产物2,3,4,5,6-五氟苯甲酸，氟硼酸重氮盐分解在高沸点的芳烃中进行。
10.根据权利要求1或2或4所述的2,3,4,5,6-五氟苯甲酸的合成方法，其特征是：步骤d中，6-氨基-2,3,4,5-四氟苯甲酸先进行重氮化再与氟硼酸反应，得到的氟硼酸重氮盐加热放出氮气得到目标产物2,3,4,5,6-五氟苯甲酸，氟硼酸重氮盐分解直接缓缓加热进行。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114989025A (zh) * 2022-05-30 2022-09-02 沈阳万菱生物技术有限公司 一种2-氨基-6-甲基苯甲酸甲酯的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN87106482A (zh) * 1986-09-19 1988-03-30 拜尔公司 苯甲酸衍生物的制备方法
EP0393350A2 (de) * 1989-03-21 1990-10-24 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Aminen
US5728873A (en) * 1995-06-30 1998-03-17 Huels Aktiengesellschaft Process for the preparation of cyclopropanamine
CN1201779A (zh) * 1998-07-09 1998-12-16 华东理工大学 2,3,4,5－四氟苯甲酸的制备方法
CN1498884A (zh) * 2002-11-06 2004-05-26 �Ϻ���ͨ��ѧ 胺的连续制备方法
CN1772724A (zh) * 2005-11-15 2006-05-17 郑州大学 五氟苯甲酸的制备工艺

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN87106482A (zh) * 1986-09-19 1988-03-30 拜尔公司 苯甲酸衍生物的制备方法
EP0393350A2 (de) * 1989-03-21 1990-10-24 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Aminen
US5728873A (en) * 1995-06-30 1998-03-17 Huels Aktiengesellschaft Process for the preparation of cyclopropanamine
CN1201779A (zh) * 1998-07-09 1998-12-16 华东理工大学 2,3,4,5－四氟苯甲酸的制备方法
CN1498884A (zh) * 2002-11-06 2004-05-26 �Ϻ���ͨ��ѧ 胺的连续制备方法
CN1772724A (zh) * 2005-11-15 2006-05-17 郑州大学 五氟苯甲酸的制备工艺

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVID J MILNER: "An improved procedure for the synthesis of 3-fluoroanthranilic acid", 《SYNTHETIC COMMUNICATIONS》 *
尹江平等: "2,3,4,5-四氟苯胺的制备", 《精细化工》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114989025A (zh) * 2022-05-30 2022-09-02 沈阳万菱生物技术有限公司 一种2-氨基-6-甲基苯甲酸甲酯的制备方法

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