CN101381303B - 3-氟邻苯二甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备3-氟邻苯二甲酸的方法。其主要步骤包括(I)以2，6-二氟苯腈为起始原料，在非质子溶剂中，将2，6-二氟苯腈进行氨化反应，得2-氨基，6-氟苯腈；(II)先将2-氨基，6-氟苯腈进行重氮化反应，再与液态HBr反应，得2-溴-6-氟苯腈；(III)在非质子溶剂中，将2-溴-6-氟苯腈进行氰化反应，得3-氟邻苯二腈；(IV)将3-氟邻苯二腈置于无机酸的水溶液中水解，得目标物。本发明克服了现有制备3-氟邻苯二甲酸技术中存在的原料难于制备、目标产物收率低、制备时间过长或/和目标产物的纯度不高等缺陷，是一种能满足商业化制备要求的3-氟邻苯二甲酸的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备3-氟邻苯二甲酸的方法。
背景技术
3-氟邻苯二甲酸(结构如式A所示)是一种用途广泛的化工和医药中间体，如可用于制备第三代喹诺酮类抗菌药物(J.Med.Chem.，1995，38，4478)。
迄今，已见报道的制备3-氟邻苯二甲酸的方法主要是以1-氟萘或1-氟-2，3-二甲苯为起始原料，经氧化(如高锰酸钾或RuO2·H2O/NaClO氧化)得目标物(Canadian Journal of Chemistry，58(23)，2084，1980；Journal of Organic Chemistry，52(1)，129，1987和Journal of OrganicChemistry，39(16)，2468，1974)。
上述现有技术中存在的缺陷是：起始原料(3-氟邻苯二甲酸酐、1-氟萘或1-氟-2，3-二甲苯)难于制备；目标产物(3-氟邻苯二甲酸)收率低(最高不超过50％)；制备时间过长(仅一步反应，却需耗时96小时)或目标产物的纯度不高。因此，本领域需要一种改良的3-氟邻苯二甲酸的制备方法，克服现有技术中存在的不足。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种起始原料易得且价廉、目标产物纯度高及目标产物收率和制备时间能满足商业制备要求的3-氟邻苯二甲酸的制备方法。
本发明所说的制备3-氟邻苯二甲酸(结构如式A所示)的方法，包括如下步骤：
I.以2，6-二氟苯腈为起始原料，在非质子溶剂中，将2，6-二氟苯腈进行氨化反应，得2-氨基，6-氟苯腈；
II.先将2-氨基，6-氟苯腈进行重氮化反应，再与液态HX反应反应，得式B所示化合物：
III.在非质子溶剂中，将式B所示化合物进行氰化反应(或称氰基取代反应，即将式B所示化合物中X转化为氰基)，得3-氟邻苯二腈；
IV.将3-氟邻苯二腈置于无机酸的水溶液中水解，得目标物(3-氟邻苯二甲酸)。
所说制备方法的合成路线如下所示：
具体实施方式
本发明所说的制备3-氟邻苯二甲酸(结构如式A所示)的方法，包括如下步骤：
I.以2，6-二氟苯腈为起始原料，在非质子溶剂中，将2，6-二氟苯腈进行氨化反应(与氨气反应)，反应至少四小时，得2-氨基，6-氟苯腈。
其中：所说氨化反应的反应温度宜设定为100℃～130℃(更优选的反应温度100℃～110℃)；所说非质子溶剂可选自环丁砜、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺中一种，二种或二种以上混合物；所说非质子溶剂的用量为起始原料(2，6-二氟苯腈)重量的2～14倍。
II.先将2-氨基，6-氟苯腈进行重氮化反应，即在50℃～70℃条件下(最佳的温度为60℃)，滴加亚硝酸钠水溶液，再与氢溴酸(HBr)反应，氢溴酸的用量大于其理论计算用量(以2-氨基，6-氟苯腈为计算基准)，得2-溴-6-氟苯腈。
本步骤的两步反应可同时进行，即在有氢溴酸存在条件下，进行重氮化反应。且在反应中，可采用氯化亚铜、硫酸铜或铜粉作为催化剂，如此，可提高产物(2-溴-6-氟苯腈)的纯度和收率。
III.在非质子溶剂中，将2-溴-6-氟苯腈与氰化亚铜进行氰化反应(或称氰基取代反应)，氰化反应的温度为150℃～240℃(更优选的氰化反应的温度为150℃～160℃)，色谱跟踪分，至原料完全反应，停止反应，加水析出3-氟邻苯二腈(产物)或用有机溶剂(如乙酸乙酯等)进行萃取后获得产物。
其中：所说的非质子溶剂可选自环丁砜、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺中一种，二种或二种以上混合物。
IV.将3-氟邻苯二腈置于无机酸(优选的无机酸为硫酸或盐酸)的水溶液中，在130℃～140℃条件下水解约10小时，向反应体系中加水，再采用有机溶剂(如三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或酮类溶剂等，最佳为甲基异丁基甲酮)萃取得目标物(3-氟邻苯二甲酸)。
本发明提供了一种能满足商业化制备要求的3-氟邻苯二甲酸的制备方法，克服了现有制备3-氟邻苯二甲酸技术中存在的原料难于制备、目标产物收率低、制备时间过长或/和目标产物的纯度不高等缺陷。
下面结合实施例对本本发明作进一步说明。本发明的保护范围不受所举之例的不限制。
实施例
I.氨化：
在装有球形冷凝管、温度计、电动搅拌器的5L三口烧瓶中加入200g(1.439mol)2，6-二氟苯腈和600mL二甲基亚砜，室温下通氨气30min(室温通氨气时反应瓶内呈乳白色浑浊液)，在继续通氨气的情况下升温至100℃～110℃，反应4h后停止，加入400mL水，水汽蒸馏油状物(把未反应的原料蒸出来)蒸至滴出的液体呈透明状，再往反应瓶中加水1400～1500mL左右，冷却析出固体，过滤，水洗涤得2-氨基-6-氟-苯腈140g，产率：71.5％，含量98％。熔点：128～130℃。
1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)：5.82(br s，2H，NH2)；6.35～7.48(m，3H，Ph)。19F NMR(CD3SOCD3，CFCl3)，δ(ppm)：108.8。
II.重氮化及溴化：
在装有球形冷凝管、温度计、电动搅拌器的5L三口烧瓶中加入氢溴酸1000g，铜粉60g，在40℃搅拌15分钟，再加入2-氨基-6-氟苯腈130g(0.955mol)，升温至60℃左右滴加亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠200g和水400g)，滴完保温半小时，加入大量水洗，分出有机层，减压蒸馏得粗品，用50％乙醇重结晶，得2-溴-6-氟苯腈110g，产率：58.1％，含量99％。熔点：57℃～58℃。
1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)：6.60～7.72(m，3H，Ph)。
19F NMR(CD3SOCD3，CFCl3)δ(ppm)：103.5。
III.腈化反应：
在装有球形冷凝管、温度计、电动搅拌器的5L三口无水烧瓶中加入干燥的2-溴-6-氟苯腈200g(1.01mol)，N，N-二甲基甲酰胺400g，氰化亚铜121g，升温回流150℃～155℃反应2小时，跟踪分析，至原料完全反应，降温加乙酸乙酯萃取，脱溶得产物3-氟邻苯二腈90g，产率：61.0％，含量96.8％。熔点：61℃。
MS EI(m/e)：146(M+)。
13C NMR(CDCl3)，δ(ppm)：104.8，110.9，114.2，116.7，121.6，129.9，136.2，163.5。
IV.水解：
在装有球形冷凝管、温度计、电动搅拌器的5L三口无水烧瓶中加入水418g，硫酸662g，3-氟邻苯二腈120g(0.822mol)，升温至130℃～135℃，保温9小时，停止反应降温，往反应瓶中加入1倍的水，冷却至30℃，分别用1000mL和500mL的甲基异丁基甲酮萃取两次，然后水洗有机层，洗涤后的有机层减压脱掉大部分溶剂，冷却析出晶体，过滤得白色3-氟邻苯二甲酸晶体110g，产率：72.8％，含量98％以上。熔点：175℃～177℃。
13C NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：130.8，124.8，158.4，119.9，125.8，131.3，166.1，165.9。
Claims (7)
1.一种制备结构如式A所示化合物的方法，其包括如下步骤：
I.以2，6-二氟苯腈为起始原料，在非质子溶剂中，将2，6-二氟苯腈进行氨化反应，得2-氨基-6-氟苯腈；
II.先将2-氨基-6-氟苯腈进行重氮化反应，再与氢溴酸反应，得式B所示化合物：
III.在非质子溶剂中，将式B所示化合物进行氰化反应，得3-氟邻苯二腈；
IV.将3-氟邻苯二腈置于无机酸的水溶液中水解，得目标物。
2.如权利要求1所说的制备方法，其特征在于，步骤I中所说的氨化反应是：2，6-二氟苯腈与氨气反应，反应温度为100℃～130℃，反应时间为至少四小时。
3.如权利要求1所说的制备方法，其特征在于，步骤II中采用氯化亚铜、硫酸铜或铜粉作为催化剂。
4.如权利要求1所说的制备方法，其特征在于，步骤III中所说的氰化反应是：式B所示化合物与氰化亚铜进行反应，反应的温度为150℃～240℃。
5.如权利要求4所说的制备方法，其特征在于，步骤III中的反应温度为150℃～160℃。
6.如权利要求1所说的制备方法，其特征在于，步骤IV中所说的无机酸为硫酸，且水解温度130℃～140℃。
7.如权利要求1所说的制备方法，其特征在于，其中所说非质子溶剂选自环丁砜、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺中一种或二种以上混合物。
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