HU229657B1 - Lithium complexes of n-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane, production and use thereof - Google Patents
Lithium complexes of n-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane, production and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU229657B1 HU229657B1 HU0302563A HUP0302563A HU229657B1 HU 229657 B1 HU229657 B1 HU 229657B1 HU 0302563 A HU0302563 A HU 0302563A HU P0302563 A HUP0302563 A HU P0302563A HU 229657 B1 HU229657 B1 HU 229657B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- lithium
- tetraazacyclododecane
- water
- complex
- ethanol
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 title 1
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical group [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 8
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 2-[4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2r,3s)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3].OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 0.000 description 3
- -1 6-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-yl Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003411 gadobutrol Drugs 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 2
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FRELRIWZBXADCT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)-1,3-dioxepan-5-ol Chemical compound C1OC(C)(C)OCC(O)C1N1CCNCCNCCNCC1 FRELRIWZBXADCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNZSKXIEDHOBD-UHFFFAOYSA-N 2-[4,10-bis(carboxymethyl)-7-(1,3,4-trihydroxybutan-2-yl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OCC(O)C(CO)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JZNZSKXIEDHOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- KSZFFCWPFRWELJ-UHFFFAOYSA-N [Li].OCC(C(CO)O)N1CCN(CCN(CCN(CC1)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O Chemical compound [Li].OCC(C(CO)O)N1CCN(CCN(CCN(CC1)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O KSZFFCWPFRWELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910001947 lithium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/02—Lithium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Az N~{1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-1,4,7-trisz (karboximetil )-1,4,7,10-tetraazaciklododekán fémkomplexeínek, különösen a gadolínium-komplexének, a **GADG8UTR0L”~n.ak (OE 4009119) az előállítását, amely vegyüiet leképező diagnosztikusaként, különösen MRI-diagnosztikomként jelentős, már több különböző módon megkísérelték, A korábbi eljárásokkal szemben elért előrehaladás ellenére fennáll az igény mindenekelőtt nagyüzemi méretben megvalósítható, környezetbarát és a költségek tekintetében ís kedvezőbb szintézis-lehetőségekre.
Ezt a feladatot a jelen találmánnyal oldjuk meg.
Azt találtuk, hogy meglepő módon, a találmány szerinti, (X) általános képletü kristályos komplexképző, a képletben a három X összesen n lltiumion és m hidrogénatom helyett áll, ahol n és m értéke 0-3, előnyösen 0,8-2,2, és n és m összege 3, Y jelentése kloríd vagy bromid, azaz az N-(l-hidroximetil-2,3-dihidroxípropil)—1,4,7-trisz(karboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán—lítium-komplexe igen alkalmas a GADOSUTROL gadolínium-komplex ?6>920/?Α ·>
olyan módon való előállítására, amely a technika állásához tartozó kézenfekvő eljárásokat (Inorg. Chem, 1997, 36, 60986-6093, és DE 1372186.7} jelentősen felülmúlja,
Y jelentése előnyösen klorid, egy X jelentése egy litiumion, és a megmaradó kettő jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti vegyüíetet N-(6-hídroxi-2,2-dímetil-1,3~dioxepán-5-ii}~1,4,7,10-tetraazacíklododekán LiCl- illetve LíBr-kompiexéből (DE 19724186.7) kiindulva klór- vagy brómecetsav, lítíum-hídroxid és hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid alkalmazásával vízben állítjuk elő, és egy etanol/víz eíegyből kristályosítjuk,
A kristályos komplexképzőt vízben gadoiiníummal komplexszé alakítjuk, és a komplexet etanol és viz elegyéből végzett kristályosítással, ioncserélő alkalmazása nélkül, sómentes formában különítjük el.
Az eljárás előnyei a következők.
A komplexképzőt kristályos alakban különítjük el, és ezáltal igen tiszta formában kapjuk,
A kristályos komplexképző előállítási eljárása azáltal, hogy nátrium-hídroxid helyett (DE 19724186.7} lítium-hidroxidot alkalmaz, elkerüli a készüléket korrodáló nátrium-klorid erős savas metanolos/vizes oldatból való elkülönítését. ,A lítium-klorid illetve a lítium-bromíd, amely a találmány szerinti eljárásban a nátrium-klorid helyett képződik, a komplexképző kristályosításakor az enyhén savas alkoholos/vizes anyalúgban marad. A lítiumot ebből az anyalúgból anioncseréiövel lítium-bídroxid
X * * * φ * X • / :«» .*·. ♦·
4** ** *** ** te·. 920/PA .formájában visszanyerhetjük. Az előállítási eljárás mérlege a hulladék tekintetében jelentősen kedvezőbb.
A gadolíniumot a GADOBUTROL előállítására a komplexképzéshez pontosan adagolhatjuk. Ezzel csökkentjük a gadolínium-tartaimü termékhulladék mennyiségét.
A gadolinium-komplexből a sók és más melléktermékek eltávolítására a technika állása, szerinti eljárásokkal szemben ioncserélőt nem keli alkalmazni. Ezáltal szükségtelenné válik egy megfelelő műszaki berendezés üzemeltetése, és nem képződnek a berendezés alkalmazásával járó melléktermékek.
Az ioncserélőről lejövő vizes eluátum energiaigényes bepárlása is elmarad.
A találmány szerinti vegyületeket úgy kapjuk, hogy az R~(6™ -hidroxi-2,2-dimetil-1,3-dioxepán-S-il)-1 f 4, ?, 10-tetraazaciklododekán litium-klorid vagy litium-bromid komplexét poláris oldószerben, így vízben, primer és szekunder alkoholokban, például standban vagy izopropanolban, dimetilformamidban, dimetoxietánban, dietilénglikol-dimetil-éterben vagy ilyen oldószerek elegyében, előnyösen vízben, kiőr- vagy brómecetsavval, előnyösen klőrecetsavval és lítium-hidroxiddal 40*C és loO°C közötti, előnyösen 4öc C és 90’C közötti hőmérsékleten, 8 és 14 közötti pH-értéken, előnyösen 9 és 13 közötti pH-érté ken, 0,5 és 24 óra közötti ideig, előnyösen 1-6 órán. át reagáltatjuk.
A termék elkülönítésére a reakciőelegy pH-ját hidrogénkioriddal , hidrogén-bromiddal, ecetsavval, trifluorecetsa vval vagy p-toluolszulfonsavval, előnyösen hidrogén-kioriddal 3,5 és
Λ * * *
ΦΦί' * a ψΛ φ*Λ *
Φ *
5> Φ χ » * * « » *
ΦΦ ^<*β
4,5 közötti, előnyösen 3,8 és 4,2 közötti értékre állítjuk be, és a terméket víz és etanol elegyéből kristályosítjuk.
Az (I) általános képletü komplexképzőket (XI) általános képletü gadolxníum-komplexszé ágy alakítjuk, hogy a komplexképzőt vízben oldjuk, miközben az elegy pH értékét hidrogén-klorid hozzáadásával kb, 3,δ-re állítjuk be, a számított mennyiségő gadolínium-oxidot as oldathoz adjuk, 50 és lÖÖ^C közötti, előnyösen 70 és 100’c közötti hőmérsékleten a komplexet kialakítjuk, és a gadolínium-komplexet etanol hozzáadásával kristályosítjuk.
A találmányt a következő példákkal világítjuk meg.
Az H-1-(hidroximetil-2,3-dihidroxlpropil)-1, 4,7-trisz(karboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán lítium-komplexének előállitá38,5 g klórecetsavat kimérünk, 40 g vízben oldunk, és az oldatot 0-10°C-ra hütjük. Ezután 17,1 g lítium-hidroxid-monohidrátot adunk hozzá. Ezt az oldatot 41,25 g (114,95 mól) H-(6-hídroxi~2,2-dimetil-l,3-dioxepán~5-ii)-1,4,7, lü-tetraazaciklododekán-lítium-kloxid-komplex kb. 45 ml vízzel készült oldatához adjuk. A képződött elegyet kb. 65eC-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk, miközben kb. 2 óra alatt, részletekben 14,6 g lltium-hidroxid-monohidrátot adunk hozzá. Ezt követően még 1 órán át 65öC-on keverjük, majd sósavval pH 4-re savanyítjuk. Az oldathoz 65-75*C belső hőmérséklet mellett 75 perc alatt 500 ml etanoit adunk. A lítium-komplex kristályosodása az etanol hozzá7δ.920/PA
Jfr “ * β Μ * adásának befejezése előtt spontán megindul. Az etanol adagolásának befejezése után az eiegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a kristályos anyagot kiszűrjük, 2 x 20 ml 80 %-os és 2 x 20 ml 90 %-os etanollal mossuk, végül 50°C~on szárítjuk.
Hozam: 51,6 g = 93,67 mmoi, a víztartalom figyelembevételével - 81,5 %.
Analízis:
H-NMR D2O~ban: 3,0-3,9 ppm, multíplett, N-~CH2~CH2~N (4x), N-CH2-COOH (3x), K-CH (lx), CH-OH (lx) és CH2-OH (2x).
IR (KBr, cm-1) : 3440, 3360, 3300, 1675, 1650, 1590, 1400
FAB-MS (Mátrix NBA-glícerin-DMSO): 451 (M+H); 45 (M+Li); 473 (M+Na)
EAB-MS (Mátrix Magíc Buliét) 451 (M+H) ; 457 (M+7)
Víztartalom: 9,45 %; etanoitartalom: 0,0 %
Elemanalízís a következő elegyre; Lí-komplex t 9,45 % - 2,89 mól viz:
| % | C | S [ | Cl | XjÍ | N | Via: | stos |
| Elméleti | 39,25 | 7,1 1 | 6,44 | 2,52 | 1 10,17 | 9,45 | 0 |
| Talált | 38,82 | 6,86 | 6,83 | 2, 64 | I 10,17 | 9,45 | 0 |
| Eltérés | -0, 43 | -0,24 1 | 0, 39 | 0, 12 | 1 ° | 0 | 0 |
6.920/?&
ο * *
Η- (l-Hidroximetii-2,3-díhdiroxípropil) -1,4, 7-trísz (karboximetíl) ™1,4,7, 10-tetraazaciklododekán-gadollníum-komplex (GADOBOTROh) előállítása
51,6 g (93,67 mmol a 9,45 % viz figyelembevételével) kristályos N~ (l-hidroximetil-2,3-dihidroxxpropíl)-1,4,7-trisz (karboximetíl) ~1,4,7,10-tetraazaciklododekán-lítium-komplexet (1. példa) 51 g teljesen sómentesített vízben oldunk, és az oldat pH-ját tömény sósavval 3,5-re állítjuk be. Ezután az oldathoz 16,9 g gadolinium-oxidot (SdaÖ3) adunk, és a szuszpenzíót 1 órán át 9ö®C-on keverjük. Ezen idő alatt a szuszpenziéböl oldat képződik. Az oldat pH-ját adott esetben szilárd lítíum-hidroxidmonohidrát adagolásával 7-re állítjuk be. Megközelítőleg 78°C-~on az oldathoz lassan, 2 óra alatt 960 ml etanolt adunk. Eközben szuszpen2ió képződik. Ezt a szuszpenziót az etanol adagolásának befejezése után 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kristályos anyagot kiszűrjük, löö ml etanollal mossuk és 5ÖeC~on szárítjuk.
Hozam: 51,02 q - 80,3 mmol, a víztartalom figyelembevételével
SS ? ϊ % ’ · S , ί 3 í ' A
Szárítási veszteség: 1,06 %; víztartalom 4,74 %.
Az 1,7 mól - 4,82 % vizet és 0,53 mól lítium-kloridot tartalmazó
GADOBüTROL analízise:
7S.WPA
κ...” .«* S* »♦” iwweeeeiÍÍiiWOOoyown
Elméleti I .32,8? j 5,27 I 8,52 2,86 0,56
Talált [ 32,96 5,25 8,49 2,91 ί 0,53
Cl i Li
| Gd | Víz | | stoa |
| i Π | ||
| sz f X | ||
| 23,85 | 4,74 | 1 ° |
-0,06 -0,08 0
Teljes sóment.esités átkristályosítással
51,02 g GADOBUTROL-t (nyers « 80,3 mmol a víztartalom figyelembevételével) 47 ml vízben körülbelül 75oC-on oldunk, és az oldathoz lassan, 1 óra alatt 470 ml etanolt adunk, Nem képződik szuszpenzió. Az oldatot az adagolás befejezése után 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 20°C-ra hütjük és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a kristályos anyagot szívatással kiszűrjük, 66 ml etanollal mossuk és SO^-on szárítjuk.
Hozam: 47,08 g - 74,84 mmol, a víztartalom figyelembevételével 93,2 %
Analízis: víztartalom: 3,92 %; etanoltartalom: 0,16 %
Az 1,35 mól - 3,86 % vizet; 0,02 mól - 0,15 % etanolt és Ö mól lítium-klóridőt tartalmazó GADOBUTROL elemanalízise:
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű vegyüietek, a képletben a három X jelentése együttesen n lítiumíon és m hidrogénatom, ahol n. és m értéke 0-3, előnyösen 0,8-2,2, és n és m összege - 3, Y jelentése klorid vagy bromid.
- 2. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyüietek előállítására, azzal jellemezve, hogy N-{6-hidroxí-2,2-dimetil-l,3-dioxepán-S-il)-1,4,7,lö-tetraazaciklododekánt vagy annak iítium-kloriddal vagy lítíura-bromiddal alkotott komplexét klór- vagy brómecetsavval és lítium-hidroxiddal poláris oldószerben, 40 és 150°C közötti hőmérsékleten és 8 és 14 közötti pH-értéken reagáitatjuk.
- 3. Az 1, igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása (II) képletű GADOSüTROL előállítására.
- 4. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy Y jelentése klorid, egy X jelentése lítium!on és a két megmaradó X jelentése hidrogénatom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10064467A DE10064467C2 (de) | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Lithium-Komplexe von N-(1-Hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, deren Herstellung und Verwendung |
| PCT/EP2001/014283 WO2002048119A2 (de) | 2000-12-15 | 2001-12-05 | Lithium-komplexe von n-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, deren herstellung und verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0302563A2 HUP0302563A2 (hu) | 2003-12-29 |
| HUP0302563A3 HUP0302563A3 (en) | 2011-04-28 |
| HU229657B1 true HU229657B1 (en) | 2014-03-28 |
Family
ID=7668584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302563A HU229657B1 (en) | 2000-12-15 | 2001-12-05 | Lithium complexes of n-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane, production and use thereof |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6894151B2 (hu) |
| EP (1) | EP1343770B1 (hu) |
| JP (1) | JP4399163B2 (hu) |
| KR (1) | KR100869627B1 (hu) |
| CN (1) | CN1229357C (hu) |
| AR (1) | AR035609A1 (hu) |
| AT (1) | ATE430737T1 (hu) |
| AU (2) | AU3165902A (hu) |
| BG (1) | BG66117B1 (hu) |
| BR (1) | BR0116219A (hu) |
| CA (1) | CA2431976C (hu) |
| CY (1) | CY1109280T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ304573B6 (hu) |
| DE (2) | DE10064467C2 (hu) |
| DK (1) | DK1343770T3 (hu) |
| EC (1) | ECSP034676A (hu) |
| EE (1) | EE05245B1 (hu) |
| ES (1) | ES2325982T3 (hu) |
| HK (1) | HK1064098A1 (hu) |
| HR (1) | HRP20030576B1 (hu) |
| HU (1) | HU229657B1 (hu) |
| IL (1) | IL156432A0 (hu) |
| ME (1) | ME00157B (hu) |
| MX (1) | MXPA03005240A (hu) |
| NO (1) | NO324864B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ526478A (hu) |
| PL (1) | PL204181B1 (hu) |
| PT (1) | PT1343770E (hu) |
| RS (1) | RS51862B (hu) |
| RU (1) | RU2003120513A (hu) |
| SK (1) | SK287424B6 (hu) |
| TW (1) | TWI302531B (hu) |
| UY (1) | UY27056A1 (hu) |
| WO (1) | WO2002048119A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200305421B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1635878B1 (en) * | 2003-06-25 | 2010-12-29 | Guerbet | Peptide conjugate for magnetic resonance imaging of matrix metalloproteinases |
| FR2867473B1 (fr) | 2004-03-12 | 2006-06-23 | Guerbet Sa | Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm |
| CN1993357B (zh) * | 2004-07-02 | 2011-10-19 | 伯拉考成像股份公司 | 用于磁共振成像(mri)的含有具有多羟基化取代基的螯合部分的高弛豫造影剂 |
| EP1999118B1 (en) | 2006-03-14 | 2012-10-17 | Mallinckrodt LLC | Metal complexes of tetraazamacrocycle derivatives |
| US7777029B2 (en) * | 2006-05-02 | 2010-08-17 | San Diego State University (Sdsu) Foundation | Bifunctional chelators for sequestering lanthanides |
| DE102009057274B4 (de) | 2009-12-02 | 2011-09-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels Trioxobicyclo-octan |
| WO2011054480A1 (de) * | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels keramischer membran |
| DE102009053252B3 (de) * | 2009-11-09 | 2011-09-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels keramischer Membran |
| DE102010013833A1 (de) | 2010-03-29 | 2011-09-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Herstellung von Gadobutrol mittels Dimethylformamiddimethylacetal |
| DE102010023105A1 (de) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung im Eintopfverfahren mittels DMF-acetal und N-Methylimidazol |
| PE20141325A1 (es) | 2011-04-21 | 2014-10-08 | Bayer Ip Gmbh | Preparacion de gadobutrol de alta pureza |
| CN106543094A (zh) * | 2016-11-04 | 2017-03-29 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 高纯度钆布醇的制备方法 |
| KR101971435B1 (ko) * | 2017-08-29 | 2019-04-24 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법 |
| KR102033964B1 (ko) * | 2018-01-19 | 2019-10-18 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도테리돌 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌 제조방법 |
| CN111039885B (zh) * | 2019-12-06 | 2021-03-05 | 广州康瑞泰药业有限公司 | 一种制备高纯度考布曲钙的方法 |
| KR20210112910A (ko) * | 2020-03-06 | 2021-09-15 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도부트롤 주사제 제조를 위한 부형제인 칼코부트롤의 제조 방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4009119A1 (de) * | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Schering Ag | 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE19724186C2 (de) * | 1997-06-02 | 2002-07-18 | Schering Ag | Verfahren zur Mono- und 1,7-Bis-N-ß-Hydroxyalkylierung von Cyclen und die entsprechenden N-ß-Hydroxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-Li-Salz-Komplexe |
-
2000
- 2000-12-15 DE DE10064467A patent/DE10064467C2/de not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-11-07 TW TW090127671A patent/TWI302531B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 JP JP2002549650A patent/JP4399163B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 EE EEP200300282A patent/EE05245B1/xx unknown
- 2001-12-05 SK SK729-2003A patent/SK287424B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 PT PT01991788T patent/PT1343770E/pt unknown
- 2001-12-05 BR BRPI0116219-5A patent/BR0116219A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 CA CA2431976A patent/CA2431976C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 DE DE50114889T patent/DE50114889D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 NZ NZ526478A patent/NZ526478A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 ES ES01991788T patent/ES2325982T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 IL IL15643201A patent/IL156432A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-05 HU HU0302563A patent/HU229657B1/hu unknown
- 2001-12-05 RS YU48103A patent/RS51862B/sr unknown
- 2001-12-05 DK DK01991788T patent/DK1343770T3/da active
- 2001-12-05 WO PCT/EP2001/014283 patent/WO2002048119A2/de active IP Right Grant
- 2001-12-05 CZ CZ2003-1641A patent/CZ304573B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 AU AU3165902A patent/AU3165902A/xx active Pending
- 2001-12-05 KR KR1020037008035A patent/KR100869627B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-05 PL PL366141A patent/PL204181B1/pl unknown
- 2001-12-05 ME MEP-2008-157A patent/ME00157B/me unknown
- 2001-12-05 MX MXPA03005240A patent/MXPA03005240A/es active IP Right Grant
- 2001-12-05 AT AT01991788T patent/ATE430737T1/de active
- 2001-12-05 UY UY27056A patent/UY27056A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-05 RU RU2003120513/04A patent/RU2003120513A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-12-05 AU AU2002231659A patent/AU2002231659B2/en not_active Expired
- 2001-12-05 CN CNB018206808A patent/CN1229357C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 EP EP01991788A patent/EP1343770B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 US US10/013,840 patent/US6894151B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-14 AR ARP010105797A patent/AR035609A1/es unknown
-
2003
- 2003-06-04 NO NO20032523A patent/NO324864B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-12 BG BG107901A patent/BG66117B1/bg unknown
- 2003-06-26 EC EC2003004676A patent/ECSP034676A/es unknown
- 2003-07-14 ZA ZA200305421A patent/ZA200305421B/en unknown
- 2003-07-15 HR HR20030576A patent/HRP20030576B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-10 HK HK04106890A patent/HK1064098A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-08-06 CY CY20091100837T patent/CY1109280T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11958809B2 (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt | |
| HU229657B1 (en) | Lithium complexes of n-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane, production and use thereof | |
| KR100269081B1 (ko) | N-베타-히드록시알킬-트리-n-카르복시알킬-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸및n-베타-히드록시알킬-트리-n-카르복시알킬-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸유도체및그들의금속착화합물의제조방법 | |
| JPH08325248A (ja) | テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法 | |
| CZ295406B6 (cs) | Způsob výroby tetraazamakrocyklických sloučenin | |
| JP3105259B2 (ja) | １−アミノ−１，２，３−トリアゾールの製法 | |
| JP3727359B2 (ja) | Ｎ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−およびＮ−β−ヒドロキシアルキル−トリ−Ｎ−カルボキシアルキル−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−誘導体の金属錯体の製造方法 | |
| JP3119872B2 (ja) | 前もって固定された対称性をもつキレート化剤のための中間体およびそれらの製造方法 | |
| JPS6053027B2 (ja) | テトラゾ−ル誘導体 | |
| JPH08506332A (ja) | テトラゾール−５−カルボン酸誘導体の製法 | |
| WO2007091391A1 (ja) | ニトログアニジン誘導体の改良された製造方法 | |
| WO1995022533A1 (fr) | Procede de production d'acide 3-isoxazolecarboxylique | |
| JPS59155315A (ja) | イミダゾ−ル誘導体 | |
| JPS6239151B2 (hu) | ||
| WO1991006528A1 (fr) | Acide n-(3',4'-dimethoxycinnamoyl)anthranilique | |
| JPS6318947B2 (hu) | ||
| JPH06279407A (ja) | ２−（４−ジフェニルメトキシ−１−ピペリジン）アセトアミド | |
| JPS6011916B2 (ja) | トリアゾ−ル−４−カルボン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER(S): SCHERING AG., DE |
|
| TH4A | Erratum |