BG107901A

BG107901A - Литиеви комплекси на n-(1-хидроксиметил-2,3-дихидроксипропил)-1,4,7-трискарбоксиметил-1 ,4,7,10-тетраазациклододекан, тяхното получаване и приложението им

Info

Publication number: BG107901A
Application number: BG107901A
Authority: BG
Inventors: Johannes Platzek; Peter Blaszkiewicz; Orlin Petrov; Holger Hoffmann
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 2000-12-15
Filing date: 2003-06-12
Publication date: 2004-06-30
Also published as: CA2431976C; HK1064098A1; HUP0302563A3; CN1481371A; CZ304573B6; PT1343770E; CA2431976A1; HU229657B1; WO2002048119A3; US20020128472A1; DE10064467A1; JP4399163B2; SK287424B6; DE10064467C2; DK1343770T3; EP1343770A2; PL366141A1; BG66117B1; HUP0302563A2; AR035609A1

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до охарактеризирания в патентните претенции предмет, който е литиеви комплекси на N - (1- хидроксиметил - 2,3 - дихидроксипропил) - 1,4,7 трискарбоксиметил - 1,4,7,10 - тетраазациклододекан, тяхното получаване и приложението им.

Предшестващо състояние на техниката

Заради значението им като диагностика с изображение, по - специално MRI - диагностика, е изследвано получаването по различни начини на метални комплекси, по - специално на гадолиниев комплекс, на N - (1-хидроксиметил - 2,3 дихидроксипропил) - 1,4,7 - трискарбоксиметил - 1,4,7,10 тетраазациклододекана “ GADOBUTROL “ (DE 4009119). Въпреки постигнатите успехи спрямо първоначалните методи съществува необходимост преди всичко от природосъобразни и икономически изгодни провеждани възможности за синтез.

• · · ·

Техническа същност на изобретението

Тази задача се решава с настоящето изобретение.

Намерено беше, че кристалните комплекси с обща формула I съгласно изобретението,

в която трите X - а означават η литиеви йони и m означава водородни атоми, като пит обикновено означават числата 0 до 3, за предпочитане 0,8 - 2,2 и сборът от η и m = 3 и Y има значение на хлорид и бромид, а това означава, че литиевите комплекси на N - (1хидроксиметил - 2,3 - дихидроксипропил) - 1,4,7 трискарбоксиметил - 1,4,7,10 - тетраазациклододекан са много подходящи когато гадолиниев комплекс GADOBUTROL се получава по начин, превъзхождащ ясно изразено следващото състояние на техниката (Inorg. Chem. 1997, 36,60-86- 6093 и DE 19724186.7).

За предпочтане Y означава хлорид, един X означава литиев йон и останалите два означават водородни атоми.

• · ··

Като се изхожда от N - (6 - хидрокси - 2,2 - диметил -

1,3 - диоксепан - 5 - ил) - 1,4,7,10 - тетраазациклододекан-LiBr - комплекс съединението съгласно изобретението се получава като се използва хлор- или бром- оцетна киселина, литиев хидроксид и хлороводородна киселина или бромоводородна киселина във вода и кристализира от смес от етанол и вода. Кристалният комплексообразувател образува комплекс с гадолиний във вода и този комплекс се отделя от солите чрез кристализация от етанол / вода без да се използва йонообменник.

Предимствата на този метод са:

Комплексообразувателят се изолира в кристална форма и при това в много чист вид.

Методът за получаване на кристален

комплексообразувател отстранява необходимостта от изолиране на корозионнодействащия върху съоръженията натриев хлорид от силно киселия метанолно - воден разтвор чрез използване на литиев хидроксид вместо натриев хидроксид (DE 197241867). Литиевият хлорид съответно литиевият бромид, който се образува вместо натриев хлорид в метода съгласно изобретението, остава при кристализацията на комплоксиобразувателя в слабо киселата етанолно - водно матерна луга. Литият може да бъде повторно получен от тази мателна луга чрез третиране с йонообменник от литиев хидроксид. Балансът на процеса на получаване е значително по - изгоден от гледна точка на отпадъците.

Гадолиният може да бъде дозиран направо за комплексообразуване при получаве на GADOBUTROL. По • · · · ·· · · • _л · · · · · ·’ .· · ^; ·.···. . ’ .*

....... ·..··..· : :

този начин се намалява количеството на отпадъка при получаването, който съдържа гадолиний.

Отстраняването на солите и другите странични продукти от гадолиниевия комплекс не изискват използване на йонообменник противно на метода от нивото на техниката. Поради това отпада включването в действие на съответното техническо съоръжение и свързаните с него отпадни продукти.

Отпада енергоемкото изпаряване на водния елюат на йонообменника.

Съединенията съгласно изобретението се получават, като LiCI - съответно LiBr - комплекс на N - (6 - хидрокси -

2,2- диметил - 1,3 - диоксепан -5- ил) - 1,4,7,10 тетраазациклододекан взаимодейства в полярен разтворител, като вода, първичен и вторичен алкохол, като например етанол или изопропанол, диметилформамид, диметоксиетан, диетиленгликолдиметилетер или в смес от тези разтворители, за предпочитане във вода, с хлор- или бромоцетна киселина, за предпочитане с хлороцетна киселина, и литиев хидроксид при температури между 40 ⁰ С и 150 ⁰ С, за предпочитане при температури 40 ⁰ С до 90 ⁰ С, при киселинност на средата pH между 8 и 14, за предпочитане при pH 9 до 13, в граници от 0,5 до 24 часа, за предпочитане 1 до 6 часа.

За изолиране на продукта се подкиселява с хлороводородна киселина, бромоводородна киселина, оцетна киселина, трифлуороцетна или р - толуолсулфонова киселина, за предпочитане с хлороводородна киселина, до pH • ·

3,5 до 4,5, за предпочитане до pH 3,8 до 4,2 и изкристализира от смес от вода и етанол.

За превръщане на комплексообразувателя с обща формула I в гадолиниев комплекс с обща формула II комплексообразувателят се разтваря във вода, подкиселява се чрез добавяне на хлороводород на киселина до pH около

3.6, добавя се изчисленото количество гадолиниев оксид, и комплексообразуването протича при температура 50 ⁰ С до 100°С, за предпочитане при 70 ⁰ С до 100 °C и гадолиниевият комплекс кристализира чрез добавяне на етанол.

Примери за изпълнение на изобретението

Изобретението се пояснява със следните примери:

Пример 1

Получаване на литиев комплекс на N-(1-хидроксиметил

- 2,3 - дихидроксипропил) - 1,4,7 - трискарбоксиметил - 1,4,7,10

- тетраазациклододекан:

38,5 г хлороцетна киселина се дозират, разтварят се в 40 г вода и разтворът се охлажда до температура от 0 ⁰ С до 10 ⁰ С. Към този разтвор се прибавя разтвор на 41,25 г (114,95 mmol) от литиевохлориден комплекс на N - (6 хидрокси - 2,2 - диметил - 1,3 -диоксепан - 5 -ил) - 1,4,7,10 тетраазациклододекан, разтворен в около 45 мл вода. Сместа се загрява до температура около 65 ⁰ С и при тази температура в рамките на 2 часа се прибавят на порции общо 14,6 г литиев хидроксид - монохидрат. След това в • · · · ·· ·· ·

• · · · • · • · • · · • · продължение на 1 час се разбърква при температура 65 ⁰ С. Разтворът се подкиселява със солна киселина до pH 4. При една вътрешна температура от 65 ⁰ С до 75 ⁰ С към разтвора се прибавят 500 мл етанол в продължение на 75 минути. Кристализирането на литиеви комплекс започва към края на добавянето на етанола. След завършване на етанолното добавяне се вари в противоток в продължение на 2 часа, след това се охлажда до стайна температура, кристализатът се филтрува, промива се 2 х 20 мл 80 % - ен и 2 х 20 мл 90 % ен етанол и се суши при температура 50 ⁰ С.

Добив: 51,6 г = 93,67 mmol с оглед на водното съдържание = 81,5 % от теоретичния.

Анализ:

Н - NMR в D₂O: мултиплициране между 3,0 и 3,9 ppm за N - СН₂ - СН₂ - N (4х), N - СН₂ - СООН (Зх), N - СН(1х), СНОН(1х) и СН₂-ОН(2х).

IR(KBr, cm ^_1): 3440, 3360, 3300, 1675, 1650, 1590, 1400

С FAB - MS (матрица NBA - глицерин -DMSO : 451 (Μ + Η), (Μ + Li), 473 (Μ + Na)

FAB - MS (матрица Magic Bullet) 451 (M + H), 457 (M + 7) Водно съдържание 9,45 %, съдържание на етанол 0,0 %. Елементен анализ изчислен спрямо сместа : Li комплекс + 9.45 % = 2,89 mol вода

%	С	Н	CI	Li	N	Вода	ЕЮН
теоретичен	39,25	7,1	6,44	2,52	10,17	9,45	0
Получен	38,82	6,86	6,83	2,64	10,17	9,45-	0
Разлика	-0,43	-0,24	0,39	0,12	0	0	0

Пример 2

Получаване на гадолиниев комплекс на (N - (1 -

хидроксиметил	2,3	дихидроксипропил) -	1,4,7 -
трискарбоксиметил	—	1,4,7,10 - тетраазациклододекан
(GADOBUTROL):
51, 6 г (93,67	mmol	с оглед на 9,45 % вода)	кристални
литиев комплекс	на	N - (1 - хидроксиметил - 2,3 -
дихидроксипропил) ·	-1,4,7	- трискарбоксиметил -	1,4,7,10 -

тетраазициклододекан (пример 1) се разтварят в 51 г обезсолена вода и разтворът се подкиселява с концентрирана ’w солна киселина до pH от 3,5. Към разтворът се прибавят 6,9 г

Gd₂O₃ и суспензията се разбърква в продължение на 1 час при температура 90 ⁰ С. Суспензията се превръща в разтвор.

Киселинността на този разтвор се довежда в даден случай с твърд литиев ходроксид - монохидрат до pH 7. При температура от около 78 ⁰ С и в продължение на 2 часа разтворът се смесва на порции с 960 мл етанол. Получава се суспензия. След завършване на добавянето на етанол тази суспензия се вари в противоток в продължение на 5 часа.

След това суспензията се охлажда до стайна температура и кристализатът се филтрува. След това се промива с 100 мл етанол и се суши при температура 50 ⁰ С.

Добив: 51.02 г = 80.3 mmol с оглед на водното съдържание = 85.73 % от теор.

Загуба при сушене 1.06 %, водно съдържание 4.74 %.

Анализ на GADOBUTROL с 1.7 mol вода = 4.82 % и 0.53 mol LiCI:

%	С	Н	N	CI	Li	Gd	Вода	ЕЮН
теоретичен:	32.87	5.27	8.52	2.86	0.56	23.91	4.82	0
получен	32.96	5.25	8.49	2.91	0.53	23.85	4.74	0
разлика	0.09	-0.02	-0.03	0.05	-0.03	-0.06	-0.08	0

Прекристализиране за пълно обезсоляване:

51.02 г GADOBUTROL, суров = 80.3 mmol с оглед на водното съдържание, се рзтварят в 47 мл вода при температура от около 75 ⁰ С и разтворът се разбърква на порции с 470 мл етанол в продължение на 1 час.Получава се суспензия. След завършване на добавянето на етанол тази суспензия се вари в противоток в продължение на 2 часа. След това се охлажда до темпертура 20 ⁰ С, разбърква се в продължение на 1 час при тази температура, кристализатът се изсмуква на нуч - филтър, промива се с 66 мл етанол и се суши при температура 50 ⁰ С.

Добив: 47.08 г = 74.84 mmol с оглед на водното съдържание = 93.2 % от теор.

Анализ: водно съдържание 3.92 %, съдържание на етанол 0,16 %, елементен анализ на : GADOBUTROL с 1.35 mol вода =

3.86 %, 0.02 mol EtOH = 0.15% и 0 mol LiCI:

%	С	Н	N	CI	Li	Gd	Вода	EtOH
Теоритичен:	34.4	5.4	8.89	0	0	24.96	3.86	0.15
Получен	34.48	6.01	8.76	0	<0.01	24.96	3.92	0.16
Разлика	0.08	-0.39	-0.13	0	<0.01	0.09	0.06	0.01

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Съединения собща формула I в която трите X заедно означават η литиеви йони и m означава водороден атом, като пит обикновено означават числата 0 до 3, за предпочитане 0,8 - 2,2 и сумата от η и m = 3 и Y означава хлорид и бромид.
2. Метод за получаване на съединения с обща формула I съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че N- (6 хидрокси - 2,2 - диметил - 1,3- диоксепан - 5-ил) - 1,4,7,10 тетраазациклододекан или негов комплекс с литиев хлорид или литиев бромид взаимодейства с хлор- или бромоцетна киселина и литиев хидроксид в порярен разтворител при температура между 40° С и 150 ⁰ С и стойност на pH между 8 и 14.
3. Приложение на съединения с обща формула I съгласно претенция 1 за получаване на GADOBUTROL с формула II (П)
4. Съединения с обща формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че Y означава хлорид, един X означава един литиев йон и останалите два X означават водородни атоми.