JPS591490A - 3−セフェム−4−カルボン酸誘導体 - Google Patents
3−セフェム−4−カルボン酸誘導体Info
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- JPS591490A JPS591490A JP57112039A JP11203982A JPS591490A JP S591490 A JPS591490 A JP S591490A JP 57112039 A JP57112039 A JP 57112039A JP 11203982 A JP11203982 A JP 11203982A JP S591490 A JPS591490 A JP S591490A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(式中 Hlは水素または低級アルキル基 R2は低級
アルキル基(置換基としてCOR21を有することもあ
る。ここでR2+は水酸基または環状もし7くは非環状
第二級アミノ基を表わず。)、R3はアセトキシメチル
基,ピリジニウムメチル基またはCH23R”(□3l
は1個ないし4個のへテロ原子を含む5員環または6貝
環を表わし,環上に低級アルキル基,アミノ基,アミノ
低級アルキル基,ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基
。
アルキル基(置換基としてCOR21を有することもあ
る。ここでR2+は水酸基または環状もし7くは非環状
第二級アミノ基を表わず。)、R3はアセトキシメチル
基,ピリジニウムメチル基またはCH23R”(□3l
は1個ないし4個のへテロ原子を含む5員環または6貝
環を表わし,環上に低級アルキル基,アミノ基,アミノ
低級アルキル基,ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基
。
カルバモイル低級アルキル基あるいはカルボキシ低級ア
ルキル基が置換してもよい。)、R4はCoo−、 O
OOHまたはOOOM ( Mはアルカリ土属またはア
ルカリ土類金属)を表わす。)で表わされるセフェム環
7位側鎖に2−アミノイミダゾール基を含むセファロス
ポリン誘導体またはその塩に関するものである。
ルキル基が置換してもよい。)、R4はCoo−、 O
OOHまたはOOOM ( Mはアルカリ土属またはア
ルカリ土類金属)を表わす。)で表わされるセフェム環
7位側鎖に2−アミノイミダゾール基を含むセファロス
ポリン誘導体またはその塩に関するものである。
ここで低級アルキル基としては、メチル基。
エチル基、n−プロピル基、1−プロピル基等が挙げら
れる。また、第二級アミ7基としては。
れる。また、第二級アミ7基としては。
ジメチルアミノ、メチルフェニルアミノ、ピペリジノ、
ピロリジノ、3−ヒドロキシピロリジノ、2−カルポキ
シピロリジ/、ピペラジノ。
ピロリジノ、3−ヒドロキシピロリジノ、2−カルポキ
シピロリジ/、ピペラジノ。
4−メチルピペラジノ、4−(2−ヒドロキシエチル)
ピペラジノ、4−カルボキシメチルピペラジノ、3−オ
キソピペラジノ、2−カルバモイルピペラジノ、モルホ
リノ、3−アミノアゼチジニル等の非環状もしくは環状
のものが挙F?31 げられる。≠とじては、■−メチルーIH−テトラゾー
ルー5−イル、■−力ルバモイルメチルーIH−テトラ
ゾール−5−イル、1−(2−ジメチルアミノエチル)
=IH−テトラゾールー5−イル、■−カルボキシメチ
ルーIH−テトラゾール−5−イル、5−アミ/ −1
,,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−メチル−
1、3,4−チアジアゾール−2−イル、2−メチル−
6−ヒドロキシ−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1,
2,4−)リアジン−8−イル等が挙げられる。
ピペラジノ、4−カルボキシメチルピペラジノ、3−オ
キソピペラジノ、2−カルバモイルピペラジノ、モルホ
リノ、3−アミノアゼチジニル等の非環状もしくは環状
のものが挙F?31 げられる。≠とじては、■−メチルーIH−テトラゾー
ルー5−イル、■−力ルバモイルメチルーIH−テトラ
ゾール−5−イル、1−(2−ジメチルアミノエチル)
=IH−テトラゾールー5−イル、■−カルボキシメチ
ルーIH−テトラゾール−5−イル、5−アミ/ −1
,,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−メチル−
1、3,4−チアジアゾール−2−イル、2−メチル−
6−ヒドロキシ−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1,
2,4−)リアジン−8−イル等が挙げられる。
塩としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸の如き無機
酸もしくは有機酸との塩あるいはカルボン酸のナトリウ
ム塩やカリウム塩が具体例として挙げられる。
酸もしくは有機酸との塩あるいはカルボン酸のナトリウ
ム塩やカリウム塩が具体例として挙げられる。
本発明者らは、一般式(1)で表わされる化合物群を合
成し、これらが特に緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して
強い抗菌活性を示すことを見出し2本発明を完成させた
。
成し、これらが特に緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して
強い抗菌活性を示すことを見出し2本発明を完成させた
。
本発明の一般式(1)で表わされる化合物は下記の反応
式で示す方法によって製造することができる。
式で示す方法によって製造することができる。
またはトリチル、ポルミル、第三級ブトキシカルボニル
もしくはP−メトキシベンジルオキシカルボニル等のア
ミ7基を保護する場合に用いられる置換基 R7はR2
のアルキル基がカルボキシル基を含む場合は第三級ブチ
ルもしくはベンズヒドリル等で保護されたカルボキシル
基を。
もしくはP−メトキシベンジルオキシカルボニル等のア
ミ7基を保護する場合に用いられる置換基 R7はR2
のアルキル基がカルボキシル基を含む場合は第三級ブチ
ルもしくはベンズヒドリル等で保護されたカルボキシル
基を。
また、アミ7基を含む場合はトリチル、ホルミル、第三
級ブトキシカルボニル、P−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル等で保護されたアミン基を含むこともある低級
アルキル基 R8は水素またはベンズヒドリルもしくは
第三級ブチル等のカルボン酸を保護する場合に用いられ
る置換基、Xはハロゲン原子をそれぞれ示す。
級ブトキシカルボニル、P−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル等で保護されたアミン基を含むこともある低級
アルキル基 R8は水素またはベンズヒドリルもしくは
第三級ブチル等のカルボン酸を保護する場合に用いられ
る置換基、Xはハロゲン原子をそれぞれ示す。
なお、オキシイミノ基にc−N−0−)を有スる本発明
の化合物およびその中間原料化合物には、シン異性体と
アンチ異性体が存在し、その一方または混合物を得るこ
とができるが、一般にシン異性体が活性において優れて
いる。
の化合物およびその中間原料化合物には、シン異性体と
アンチ異性体が存在し、その一方または混合物を得るこ
とができるが、一般にシン異性体が活性において優れて
いる。
また2本明細書に示す構造式には、その互変異性体とし
て表わし得るものもあるが、それらを−柚で代表して示
し説明することとする。
て表わし得るものもあるが、それらを−柚で代表して示
し説明することとする。
目的物(I)は化合物(II)もしくはそのカルボキシ
ル基における反応性誘導体に、化合物情)もしくはその
アミ7基における反応性誘導体またはそれらの塩類を作
用させた後、保護基を脱離させることにより製造するこ
とができる。
ル基における反応性誘導体に、化合物情)もしくはその
アミ7基における反応性誘導体またはそれらの塩類を作
用させた後、保護基を脱離させることにより製造するこ
とができる。
ここで化合物(II>のカルボキシル基における反応性
誘導体としては、活性エステル、酸ハライド、酸無水物
、活性アミド等が含まれ2例えば活性エステルとしては
、N−ヒドロキシ化合物(1−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、N−ヒドロキシフタルイミド、N−ヒドロキシ
フタルイミド等)とのエステルが例示される。
誘導体としては、活性エステル、酸ハライド、酸無水物
、活性アミド等が含まれ2例えば活性エステルとしては
、N−ヒドロキシ化合物(1−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、N−ヒドロキシフタルイミド、N−ヒドロキシ
フタルイミド等)とのエステルが例示される。
また、化合物(In)のアミ7基における反応性誘導体
としては、化合物(m)にトリメチルシリルクロリドや
ビス(トリメチルシリル〕アセトアミド等のシリル化合
物を反応させることによって得られるシリル読淘体等が
含まれる。また、化合物(II)の塩類としてはトリエ
チルアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
としては、化合物(m)にトリメチルシリルクロリドや
ビス(トリメチルシリル〕アセトアミド等のシリル化合
物を反応させることによって得られるシリル読淘体等が
含まれる。また、化合物(II)の塩類としてはトリエ
チルアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
化合物(II)を遊M酸もしくはその塩類の形で反応さ
せるときは、N、N’−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド等の縮合剤を用いる。
せるときは、N、N’−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド等の縮合剤を用いる。
上記反応は9例えば水、ジメチルホルムアぐド、テトラ
ヒドロフラン、その他反応の進行に悪影響を与えない有
機溶媒の存在下に行うことができる。
ヒドロフラン、その他反応の進行に悪影響を与えない有
機溶媒の存在下に行うことができる。
化合物(ト)における保護基の脱離反応は、ギ酸。
トリフルオロ酢酸等の有機酸または塩酸等の無機酸によ
る加水分解またはパラジウム−炭等の慣用触媒を用いた
慣用接触還元等によって行われる。これらの保護基の脱
離反応に用いる溶媒として、加水分解の場合は1反応に
悪影響を与えない溶媒を用いてもよいし、アニソール等
のスカベンジャーの存在下に行うこともできる。
る加水分解またはパラジウム−炭等の慣用触媒を用いた
慣用接触還元等によって行われる。これらの保護基の脱
離反応に用いる溶媒として、加水分解の場合は1反応に
悪影響を与えない溶媒を用いてもよいし、アニソール等
のスカベンジャーの存在下に行うこともできる。
一方、接触還元の場合は、テトラヒドロフラン。
アルコール等反応に悪影響を与えない溶媒中で行うO
更に、化合物(1)は、化合物(V)またはそれらのM
) 塩類に、脱酸剤の存在下、ハロゲン化合物掩を反応させ
た後、上記の如き条件で保護基を脱離することによって
も製造することができる。ここで、脱酸剤としては、ピ
リジン等の有機塩基。
) 塩類に、脱酸剤の存在下、ハロゲン化合物掩を反応させ
た後、上記の如き条件で保護基を脱離することによって
も製造することができる。ここで、脱酸剤としては、ピ
リジン等の有機塩基。
炭酸す) IJウム等の無機塩基が用いられる。また溶
媒としては、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等
1反応に悪影響を与えない溶媒が用いられる。
媒としては、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等
1反応に悪影響を与えない溶媒が用いられる。
また、化合物CI)におけるPがピリジニウムメチル基
またはCH2F3R31(R” は前記に同じ)の場合
は、化合物帖)をピリジンあるいはH31SH(R”は
前記に同じ)と反応させることによっても製造すること
ができる。
またはCH2F3R31(R” は前記に同じ)の場合
は、化合物帖)をピリジンあるいはH31SH(R”は
前記に同じ)と反応させることによっても製造すること
ができる。
上記反応で用いた中間原料化合物(II、”1の製造法
は参考例に示す。
は参考例に示す。
本発明化合物は、広範囲抗菌スペクトル、特にグラム陰
性菌に対して強い抗菌活性を示す。
性菌に対して強い抗菌活性を示す。
例えば、 Pr、ブルガリス、 Ent、クロアカニ
。
。
Sar、マルセッセンス、 Ps、エルギノーザ等、従
来のセフェム系化合物に耐性を示す菌に対しても抗菌活
性を示す特徴をもっている。
来のセフェム系化合物に耐性を示す菌に対しても抗菌活
性を示す特徴をもっている。
本発明化合物について、現在、臨床上使用されているセ
ファゾリンと抗菌力を対比すると次表の通りである。
ファゾリンと抗菌力を対比すると次表の通りである。
最小発育阻止濃度(MIG、μり/−)(接種菌量i
o’ /m’ H培養条件87°C218時間)化合物
Aニアβ−(2−((1−カルボキシ−1−メチルエト
キシ)イミノ)−2−(2−アミノ−1−メチル−IH
−イミダゾール−4−イル)アセトアミド)−8−(1
−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)チオメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸ジナトリウム塩(シン
異性体) 化合物Bニアβ−(2−((1−カルボキシ−1−メチ
ルエトキシ)イミノ)’−2−(2−アミノ−1−メチ
ル−IH−イミダゾール−4−イル)アセトアミド)−
3−(1−ピリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシラードモノナトリウム塩(シン異性体) 参考例1 (1)N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルグリ
シン276gをジクロルメタン750dおよびピリジン
150+++tの混液に加えて溶かし、窒素気流中、塩
化チオニル98tR1を滴下する。更に、−15〜−1
重°Cで8分間攪拌したのち2反応液を2,2−ジメチ
ル−4,6−シオキソー1.3−ジオキサン1489の
ジクロルメタン(850rrLl )溶液に窒素気流中
、−20°C〜0“Cで滴下する。徐々に室温にもどし
て1時間攪拌する。反応液を冷却した2N−塩酸2.O
7中にあけ、ジクロルメタン層を分取して水洗し硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去し。
o’ /m’ H培養条件87°C218時間)化合物
Aニアβ−(2−((1−カルボキシ−1−メチルエト
キシ)イミノ)−2−(2−アミノ−1−メチル−IH
−イミダゾール−4−イル)アセトアミド)−8−(1
−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)チオメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸ジナトリウム塩(シン
異性体) 化合物Bニアβ−(2−((1−カルボキシ−1−メチ
ルエトキシ)イミノ)’−2−(2−アミノ−1−メチ
ル−IH−イミダゾール−4−イル)アセトアミド)−
3−(1−ピリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシラードモノナトリウム塩(シン異性体) 参考例1 (1)N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルグリ
シン276gをジクロルメタン750dおよびピリジン
150+++tの混液に加えて溶かし、窒素気流中、塩
化チオニル98tR1を滴下する。更に、−15〜−1
重°Cで8分間攪拌したのち2反応液を2,2−ジメチ
ル−4,6−シオキソー1.3−ジオキサン1489の
ジクロルメタン(850rrLl )溶液に窒素気流中
、−20°C〜0“Cで滴下する。徐々に室温にもどし
て1時間攪拌する。反応液を冷却した2N−塩酸2.O
7中にあけ、ジクロルメタン層を分取して水洗し硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去し。
残渣にメタノール1.O7を加えて60〜65°Cで1
時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル81を
加えて溶解し8重そう水−食塩水一希塩酸一食塩水の順
序で洗う。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で
溶媒を留去する。
時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル81を
加えて溶解し8重そう水−食塩水一希塩酸一食塩水の順
序で洗う。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で
溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルカラムに注いで精製するとシロップ状
としてN−ベンジルオキシカルボニル−8−メチル−γ
−アミ/了セト酢酸メチル216gを得る。
としてN−ベンジルオキシカルボニル−8−メチル−γ
−アミ/了セト酢酸メチル216gを得る。
(2) この化合物127.5gおよびlO%パラジ
ウム炭25.59をメタノール1275−と2 N−塩
酸228−の混液に加えて接触還元を行う。
ウム炭25.59をメタノール1275−と2 N−塩
酸228−の混液に加えて接触還元を行う。
触媒を濾去し、50%シアナミド水溶液180−を加え
て2N−水酸化ナトリウム液でpH5,0〜5.5に調
愁する。攪拌下で徐々に加熱し2時間還流する。冷接1
反応液をアンバーライ)IR120B(H+型)樹脂6
85ηdのカラムに注ぎ、50%含水メタノールついで
水で洗い2N−2水酸化す) IJウム液4.6ノで溶
出する。
て2N−水酸化ナトリウム液でpH5,0〜5.5に調
愁する。攪拌下で徐々に加熱し2時間還流する。冷接1
反応液をアンバーライ)IR120B(H+型)樹脂6
85ηdのカラムに注ぎ、50%含水メタノールついで
水で洗い2N−2水酸化す) IJウム液4.6ノで溶
出する。
塩酸でpH2としたのち、750−まで濃縮し析出する
食塩を濾去する。濾液は5N−水酸化す) IJウム液
でpH7,0とし、水冷後、析出する結晶を濾取し、冷
水ついでアセトンで洗い。
食塩を濾去する。濾液は5N−水酸化す) IJウム液
でpH7,0とし、水冷後、析出する結晶を濾取し、冷
水ついでアセトンで洗い。
融点137°C(分解)の2−(2−アミノ−1−メチ
ル−IH−イミダゾール−4−イル)酢酸55.39を
得る。
ル−IH−イミダゾール−4−イル)酢酸55.39を
得る。
(3) この化合物65.79を無水エタノール1.
61に加え、塩化水氷ガスを4N−溶液となるまで導入
する。反応液を徐々に加熱して50〜60°Cで2時間
攪拌する。反応液を減圧濃縮し。
61に加え、塩化水氷ガスを4N−溶液となるまで導入
する。反応液を徐々に加熱して50〜60°Cで2時間
攪拌する。反応液を減圧濃縮し。
残渣にエタノールついでクロロホルムを加えて減圧濃縮
を繰り返し、粗2−(2−アミノ−l−メチル−IH−
イミダゾール−4,−イル)酢酸エチル塩酸塩1009
を得る。これを無水クロロホルム800−に懸濁し、ト
リエチルアミン280dおよび無水酢酸11Ogntを
数回に分けて10〜25°Cで加え2合計4・、5時間
攪拌する。エタノール20−および酢@10dを加えて
5分間攪拌し9反応液を酢酸lO−を含む食塩水にあけ
、クロロホルム層を分取する。0.5N−塩酸と振とう
し、水層は重そうで中和してクロロホルムで抽出する。
を繰り返し、粗2−(2−アミノ−l−メチル−IH−
イミダゾール−4,−イル)酢酸エチル塩酸塩1009
を得る。これを無水クロロホルム800−に懸濁し、ト
リエチルアミン280dおよび無水酢酸11Ogntを
数回に分けて10〜25°Cで加え2合計4・、5時間
攪拌する。エタノール20−および酢@10dを加えて
5分間攪拌し9反応液を酢酸lO−を含む食塩水にあけ
、クロロホルム層を分取する。0.5N−塩酸と振とう
し、水層は重そうで中和してクロロホルムで抽出する。
抽出液は硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると
、シロップとして2−(2−アセトアミノ−1−メチル
−IH−イミダゾール−4−イル)酢酸エチル609を
得る。
、シロップとして2−(2−アセトアミノ−1−メチル
−IH−イミダゾール−4−イル)酢酸エチル609を
得る。
(4) この化合物60りをジオキサン266−にとか
し、90°Cに加熱した二酸化セレン29.5り、水2
6.6i、ジオキサン1330−の溶液に一度に加える
。80〜90°Cで80分間攪拌後、二酸化セレン89
を追加し、更に同温度で80分間攪拌する。今後、析出
するセレンを除き、減圧乾固する。これをクロロホルム
にとかしてシリカゲルカラムに注ぎ、メタノール−クロ
ロホルム(2:100)で溶出するフラクションから2
−(2−アセトアミノ−1−メチル−IH−イミダゾー
ル−4−イル)グリオキシル酸エチル46.59を得る
。
し、90°Cに加熱した二酸化セレン29.5り、水2
6.6i、ジオキサン1330−の溶液に一度に加える
。80〜90°Cで80分間攪拌後、二酸化セレン89
を追加し、更に同温度で80分間攪拌する。今後、析出
するセレンを除き、減圧乾固する。これをクロロホルム
にとかしてシリカゲルカラムに注ぎ、メタノール−クロ
ロホルム(2:100)で溶出するフラクションから2
−(2−アセトアミノ−1−メチル−IH−イミダゾー
ル−4−イル)グリオキシル酸エチル46.59を得る
。
(5) この化合物4.09をエタノール40θ記に
とかし、塩化水素ガスを飽和する。50〜60°Cで2
時間撹拌する。減圧濃縮し、残液にエタノ−ルを加えて
濃縮を繰りルーtとシロップとして2−(2−アミノ−
1−メチル−IH−イミダゾール−4−イル)グリオキ
シル酸エチル塩酸塩879を得る。
とかし、塩化水素ガスを飽和する。50〜60°Cで2
時間撹拌する。減圧濃縮し、残液にエタノ−ルを加えて
濃縮を繰りルーtとシロップとして2−(2−アミノ−
1−メチル−IH−イミダゾール−4−イル)グリオキ
シル酸エチル塩酸塩879を得る。
(6) この化合物i 4.89およびトリエチルア
ミン319をジメチルホルムアミド100−に加え、5
〜20°Cでトリチルクロリド37gを数回に分けて加
え9合計8.5時間攪拌する。反応液を酢酸エチル40
0−と冷水400−の混液中にあけ、有機層は冷水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムにカケ、メタノール−クロロホルム
(5:100)より溶出する7ラクシ、ンから融点20
8〜210℃の2−(l−メチル−2−トリチルアミノ
−IH−イミダゾール−4−イル)グリオキシル酸エチ
ル15.09を得る。
ミン319をジメチルホルムアミド100−に加え、5
〜20°Cでトリチルクロリド37gを数回に分けて加
え9合計8.5時間攪拌する。反応液を酢酸エチル40
0−と冷水400−の混液中にあけ、有機層は冷水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムにカケ、メタノール−クロロホルム
(5:100)より溶出する7ラクシ、ンから融点20
8〜210℃の2−(l−メチル−2−トリチルアミノ
−IH−イミダゾール−4−イル)グリオキシル酸エチ
ル15.09を得る。
(7) この化合物17.69をジオキサン20〇−
にとかし、2N−水酸化ナトリウム液24−および水2
0−を加えて2.5時間攪拌する。反応液を濃縮し、水
を加えてクエン酸でpH4に調整し、析出晶を濾取し、
融点144〜145°Cの2−(l−メチル−2−トリ
チルアミノ−01H−イミダゾール−4−イル)グリオ
キシル酸16gを得る。
にとかし、2N−水酸化ナトリウム液24−および水2
0−を加えて2.5時間攪拌する。反応液を濃縮し、水
を加えてクエン酸でpH4に調整し、析出晶を濾取し、
融点144〜145°Cの2−(l−メチル−2−トリ
チルアミノ−01H−イミダゾール−4−イル)グリオ
キシル酸16gを得る。
N M R(nMso−ab)δppm3゜65 (3
H,s、 N−CH3、)7.0〜7.5 (15H,
m、 )リチル)7.88 (IH,s、イミダゾール
−5−H)参考例2:2−メトキシイミノ−2−(l−
メチル−2−トリチルアミノ−IH−イミダゾール−4
−イル)酢酸 2−(1−メチル−2−トリチルアミノ−IH−イミダ
ゾール−4−イル)グリオキシル酸1.29.メトキシ
アミン塩酸塩0.589およびトリエチルアミン505
Tn9をメタノール84Fテトラヒドロフラン50f
rLlの混液に加えて室温で1.5時間攪拌する。反応
液を減圧乾固して残渣に水を加え、10%クエン酸で酸
性とする。
H,s、 N−CH3、)7.0〜7.5 (15H,
m、 )リチル)7.88 (IH,s、イミダゾール
−5−H)参考例2:2−メトキシイミノ−2−(l−
メチル−2−トリチルアミノ−IH−イミダゾール−4
−イル)酢酸 2−(1−メチル−2−トリチルアミノ−IH−イミダ
ゾール−4−イル)グリオキシル酸1.29.メトキシ
アミン塩酸塩0.589およびトリエチルアミン505
Tn9をメタノール84Fテトラヒドロフラン50f
rLlの混液に加えて室温で1.5時間攪拌する。反応
液を減圧乾固して残渣に水を加え、10%クエン酸で酸
性とする。
析出物を濾取し、水洗したのぢ乾燥する。これをメタノ
ールI Q QeLtに加えて室温で1時間攪拌する。
ールI Q QeLtに加えて室温で1時間攪拌する。
不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固してクロロホルムで処
理するとH点1414〜151”C(分解)の無色針晶
として標記化合物0.779を得る。
理するとH点1414〜151”C(分解)の無色針晶
として標記化合物0.779を得る。
I RvK8rcm−’ ; 3870 + 1620
ax N M R(DMSO−46中、δ値ppm )3.3
8 (all、 s、 N−CH3)8.72 (3H
,s、 0GH3) 6.43 (LH,b、 NH) 7.00 (IH,s、イミダゾール−5−H)7.1
8〜7.50 (15H,tII、 )リチル)泗゛ 参考例3:2−((4−第三級ブトキシカル−ニル−l
−ピペラジニル)カルボニルメトキシイミノ)−2−(
1−メチル−2−トリチルアミノ−IH−イミダゾール
−4−イル)酢酸2−(1−メチル−2−トリチルアミ
7−IH−イミダゾール−4−イル)グリオキシル酢酸
1.11および(4−第三級ブトキシカルボニル−l−
ピペラジニル)カルボニルメトキシアミン7691”9
をテトラヒドロ7ラン30rnlに加え、室温で一夜攪
拌する。反応液を減圧乾固し、残渣に水を加えて10%
クエン酸で酸性とビ してクロロホルムを振とうする。水層および有機層のい
ずれにも不溶の結晶を濾取し、乾燥すれば融点143〜
145°Cの無色リン片状晶として標記化合物880v
n9を得る。
ax N M R(DMSO−46中、δ値ppm )3.3
8 (all、 s、 N−CH3)8.72 (3H
,s、 0GH3) 6.43 (LH,b、 NH) 7.00 (IH,s、イミダゾール−5−H)7.1
8〜7.50 (15H,tII、 )リチル)泗゛ 参考例3:2−((4−第三級ブトキシカル−ニル−l
−ピペラジニル)カルボニルメトキシイミノ)−2−(
1−メチル−2−トリチルアミノ−IH−イミダゾール
−4−イル)酢酸2−(1−メチル−2−トリチルアミ
7−IH−イミダゾール−4−イル)グリオキシル酢酸
1.11および(4−第三級ブトキシカルボニル−l−
ピペラジニル)カルボニルメトキシアミン7691”9
をテトラヒドロ7ラン30rnlに加え、室温で一夜攪
拌する。反応液を減圧乾固し、残渣に水を加えて10%
クエン酸で酸性とビ してクロロホルムを振とうする。水層および有機層のい
ずれにも不溶の結晶を濾取し、乾燥すれば融点143〜
145°Cの無色リン片状晶として標記化合物880v
n9を得る。
IRWKBrcm−’;8400.1690.1640
゜ax 61O N M R(DMSO−4bI4ff、δ値ppm )
1.48 (9H,s、第三級ブチル)8.15〜3.
55 (IIH,b、 N−CH3およびピペラジン環
CH2X4) 4.70 (2H,b、 ocH2−16,50(IH
,b、 NH) 7.05 (IH,s、イミダゾール−5−H)7.1
0〜7.60 (15H,m、 )リチル)参考例4:
2−(1−メチル−2−トリチルアミノ−IH−イミダ
ゾール−4−イル)−2−(第三級ブトキシカルボニル
メトキシイミノ)酢酸 2−(l−メチル−2−トリチルアミノ−I H−イミ
ダゾール−4−イル)グリオキシル酸1.779をエタ
ノールにとかし、アミノオキシ酢酸第三級ブチルエステ
ル880mgを加工て室温で一夜攪拌する。反応液を減
圧乾固し、残渣を酢酸エチルで抽出する。抽出液は10
%クエン酸、ついで水で洗い、乾燥したのち溶媒を留去
する。残渣はクロロホルムで処理して不溶物を濾取し、
エーテルで洗うと融点128〜130°C(d)の標記
化合物1.55りを得る。
゜ax 61O N M R(DMSO−4bI4ff、δ値ppm )
1.48 (9H,s、第三級ブチル)8.15〜3.
55 (IIH,b、 N−CH3およびピペラジン環
CH2X4) 4.70 (2H,b、 ocH2−16,50(IH
,b、 NH) 7.05 (IH,s、イミダゾール−5−H)7.1
0〜7.60 (15H,m、 )リチル)参考例4:
2−(1−メチル−2−トリチルアミノ−IH−イミダ
ゾール−4−イル)−2−(第三級ブトキシカルボニル
メトキシイミノ)酢酸 2−(l−メチル−2−トリチルアミノ−I H−イミ
ダゾール−4−イル)グリオキシル酸1.779をエタ
ノールにとかし、アミノオキシ酢酸第三級ブチルエステ
ル880mgを加工て室温で一夜攪拌する。反応液を減
圧乾固し、残渣を酢酸エチルで抽出する。抽出液は10
%クエン酸、ついで水で洗い、乾燥したのち溶媒を留去
する。残渣はクロロホルムで処理して不溶物を濾取し、
エーテルで洗うと融点128〜130°C(d)の標記
化合物1.55りを得る。
IRvKBrcm−’ : 1730. 1620a
X N M R(DMSO−ds中、δ値ppm )1.4
1 (9Hr S+第三級ブチル)8.38 (3H,
s、 N−CH3)4.41 (2H,s、 CH2) 6.48 (IH,s、 NH) 6、’98 (LH+ S、イミダゾール−5−H)7
.0〜7゜5 (15H,m、 トリチル)参考例5:
2−(1−メチル−2−トリチルアミノ−IH−イミダ
ゾール−4−イル)−2−(インプロポキシイミノ)酢
酸 (l−メチル−2−トリチルアミノ−IH−イミダゾー
ル−4−イル)グリオキシル酸エチル879m9.イソ
プロポキシアミン360m9およびトリエチルアミン2
53■をエタノール20−、テトラヒドロフラン3 +
nlの混液に加えて室温で1時間攪拌する。反応液を減
圧乾固し残渣を水と酢酸エチルで分配する。有機層は1
0%クエン酸、水の順で洗い、乾燥して溶媒を留去する
。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、ク
ロロホルム溶出液から標記化合物のエチルエステル84
5■を得る。融点176〜177°C3 KBr −1 1FIν cm : 1740,1600,1570
゜ax 1540.1490.145O N M R(CDGla中、δ値ppm )]、、20
(6H,(1,CH(CH3)2)1.21 (8H
,q、 GH2CH3)2.91 (8H,s、 N−
C1H3)4、(1〜4.4 (5H,m、 CH(C
H3)2およびco2c)(3)6.78 (lH,s
、イミダゾール−5−H)7、’28 (15H,s、
)リチル)上記化合物802m9iエタノールNo−
にとかし、IN−水酸化ナトリウム水溶液6−を加えて
40分間還流する。10%クエン酸でpH3とし、エタ
ノールを留去して析出晶を濾取する。酢酸エチル−クロ
ロボルム−ヘキサンから再結晶すると融点160〜16
2°C(分解)の標記化合物484. m9を得る。
X N M R(DMSO−ds中、δ値ppm )1.4
1 (9Hr S+第三級ブチル)8.38 (3H,
s、 N−CH3)4.41 (2H,s、 CH2) 6.48 (IH,s、 NH) 6、’98 (LH+ S、イミダゾール−5−H)7
.0〜7゜5 (15H,m、 トリチル)参考例5:
2−(1−メチル−2−トリチルアミノ−IH−イミダ
ゾール−4−イル)−2−(インプロポキシイミノ)酢
酸 (l−メチル−2−トリチルアミノ−IH−イミダゾー
ル−4−イル)グリオキシル酸エチル879m9.イソ
プロポキシアミン360m9およびトリエチルアミン2
53■をエタノール20−、テトラヒドロフラン3 +
nlの混液に加えて室温で1時間攪拌する。反応液を減
圧乾固し残渣を水と酢酸エチルで分配する。有機層は1
0%クエン酸、水の順で洗い、乾燥して溶媒を留去する
。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、ク
ロロホルム溶出液から標記化合物のエチルエステル84
5■を得る。融点176〜177°C3 KBr −1 1FIν cm : 1740,1600,1570
゜ax 1540.1490.145O N M R(CDGla中、δ値ppm )]、、20
(6H,(1,CH(CH3)2)1.21 (8H
,q、 GH2CH3)2.91 (8H,s、 N−
C1H3)4、(1〜4.4 (5H,m、 CH(C
H3)2およびco2c)(3)6.78 (lH,s
、イミダゾール−5−H)7、’28 (15H,s、
)リチル)上記化合物802m9iエタノールNo−
にとかし、IN−水酸化ナトリウム水溶液6−を加えて
40分間還流する。10%クエン酸でpH3とし、エタ
ノールを留去して析出晶を濾取する。酢酸エチル−クロ
ロボルム−ヘキサンから再結晶すると融点160〜16
2°C(分解)の標記化合物484. m9を得る。
N M R(DMSO−d6中、δ値ppm )1−1
3 (6Hr 6 + CH(Cp3)2 )3.40
(8H,s、 N−CH317,0(14(、s、イ
ミダゾール−5−H)7.16〜7.46 (15H,
m、 )リチル)参考例6:2−((1−第三級ブトキ
シカルボニル−l−メチルエトキシ)イミノ)−2−(
1−メチル−2−トリチルアミノ−IH−イミダゾール
−4,−イル)酢酸 2−(l−メチル−2−トリチルアミノ−1H−イミダ
ゾール−4−イル)グリオキシル酸2.889および(
l−メチル−1−第三級ブトキシカルボニルエトキシ)
アミン1.479をエタノール80−および酢酸エチル
7−の混液に加え、室温で一夜撹拌する。反応液を減圧
乾固し、残渣を酢酸エチルにとかして10%クエン酸つ
いで水で洗い乾燥する。溶媒を留去し。
3 (6Hr 6 + CH(Cp3)2 )3.40
(8H,s、 N−CH317,0(14(、s、イ
ミダゾール−5−H)7.16〜7.46 (15H,
m、 )リチル)参考例6:2−((1−第三級ブトキ
シカルボニル−l−メチルエトキシ)イミノ)−2−(
1−メチル−2−トリチルアミノ−IH−イミダゾール
−4,−イル)酢酸 2−(l−メチル−2−トリチルアミノ−1H−イミダ
ゾール−4−イル)グリオキシル酸2.889および(
l−メチル−1−第三級ブトキシカルボニルエトキシ)
アミン1.479をエタノール80−および酢酸エチル
7−の混液に加え、室温で一夜撹拌する。反応液を減圧
乾固し、残渣を酢酸エチルにとかして10%クエン酸つ
いで水で洗い乾燥する。溶媒を留去し。
残渣をエーテルおよび石油エーテルで処理し。
不溶物を濾取すると融点120〜128°C(a)の標
記化合物3.819を得る。
記化合物3.819を得る。
IRVKBrCTn−’; 1725.1680.16
10aX N M R(0rJCIA中、δ値ppm )1.24
(9H,s、第三級ブチル)1.29 (6H,s、
。H3ゝQC)O)(3/ 3.74 (8H,s、 N CH3)6.65 (
IH,s、イミダゾール−5−H)7゜8:3 (15
H,s、 )リチル)参考例7:2−(2−アミノ−I
H−イミダゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ酢
酸2−(2−ホルミルアミノ−IH−イミダゾ−ル−4
−イルングリオキシルrlka、S5りを水210−に
懸濁し、炭酸水素ナトリウム3.889を加えて攪拌し
て均一の溶液とする。この溶液にメトキシアミン塩酸塩
2.68Fを加えて室温で17時間攪拌する。活性炭処
理したのち。
10aX N M R(0rJCIA中、δ値ppm )1.24
(9H,s、第三級ブチル)1.29 (6H,s、
。H3ゝQC)O)(3/ 3.74 (8H,s、 N CH3)6.65 (
IH,s、イミダゾール−5−H)7゜8:3 (15
H,s、 )リチル)参考例7:2−(2−アミノ−I
H−イミダゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ酢
酸2−(2−ホルミルアミノ−IH−イミダゾ−ル−4
−イルングリオキシルrlka、S5りを水210−に
懸濁し、炭酸水素ナトリウム3.889を加えて攪拌し
て均一の溶液とする。この溶液にメトキシアミン塩酸塩
2.68Fを加えて室温で17時間攪拌する。活性炭処
理したのち。
5°Cに冷却し、2N−塩酸21−を加えて1時間攪拌
する。析出品を濾取し、水、ついでテトラヒドロフラン
で洗い、乾燥すると2−(2−ホルミルアミノ−IH−
イミダゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ酢酸4
,07gを得る。
する。析出品を濾取し、水、ついでテトラヒドロフラン
で洗い、乾燥すると2−(2−ホルミルアミノ−IH−
イミダゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ酢酸4
,07gを得る。
上記化合物6901n9をIN−水酸化す) IJウム
液にとかし、38〜42°Cで1時間攪拌する。
液にとかし、38〜42°Cで1時間攪拌する。
氷冷し、2N−塩酸でpH4としたのち1時間攪拌して
析出晶を濾取する。水ついでテトラヒドロフランで洗い
、乾燥すると標記化合物48.3rn9を得る。融点1
70°Cより徐々に着色。
析出晶を濾取する。水ついでテトラヒドロフランで洗い
、乾燥すると標記化合物48.3rn9を得る。融点1
70°Cより徐々に着色。
N M R(Na0D−D20中、δ値ppm )8.
88 (8H,s、 OCH3) 6.86 (LH,’ s、イミダゾール−5位H)実
施例1ニアβ−[:2−(1−ピペラジニルオルボニル
メトキシイミノ)−2−(2−アミノ−1−メチル−I
H−イミダゾール−4−イル)アセトアミド)11−(
1−メチル−I H−テトラゾール−5−イル)チオメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸ナトリウム塩(シ
ンf−λ 異性侶) (Fl’ :メチル、R2:CI(2COす
H,R13:l−メチル−IH−テトラゾール−5−イ
ルチオメチル、 R’: C0OH) 2−(■−メチルー2−トリチルアミノーIH−イミダ
ゾール−4−イル)−2−((4−第三級ブトキシ力ル
ボニル−1−ピペラジニル)カルボニルメトキシイミノ
)酢B1soomy。
88 (8H,s、 OCH3) 6.86 (LH,’ s、イミダゾール−5位H)実
施例1ニアβ−[:2−(1−ピペラジニルオルボニル
メトキシイミノ)−2−(2−アミノ−1−メチル−I
H−イミダゾール−4−イル)アセトアミド)11−(
1−メチル−I H−テトラゾール−5−イル)チオメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸ナトリウム塩(シ
ンf−λ 異性侶) (Fl’ :メチル、R2:CI(2COす
H,R13:l−メチル−IH−テトラゾール−5−イ
ルチオメチル、 R’: C0OH) 2−(■−メチルー2−トリチルアミノーIH−イミダ
ゾール−4−イル)−2−((4−第三級ブトキシ力ル
ボニル−1−ピペラジニル)カルボニルメトキシイミノ
)酢B1soomy。
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール187 m9および
ジシクロへキシルカルボジイミド251 Tn9をジメ
チルホルムアミド3mlに加えて室温で4時間攪拌する
。析出物を濾去し、濾液に7−アミノ−3−(1−メチ
ル−IH−テトラゾール−5−イル)チオメチル−8−
セフェム−4−カルボン酸4oOnyおよびトリエチル
アミン246■のジメチルホルムアミド懸濁液(4++
I)を加えて室温で5時間攪座する。反応液を減圧乾固
し、残渣に水を加えて10%クエン酸で酸性とする0酢
酸エチルで抽出し、有機層は水洗し、乾燥したのち溶媒
を留去する。残渣をエーテルで処理し、不溶物を濾取す
ると650■の淡黄色粉末を得る。
ジシクロへキシルカルボジイミド251 Tn9をジメ
チルホルムアミド3mlに加えて室温で4時間攪拌する
。析出物を濾去し、濾液に7−アミノ−3−(1−メチ
ル−IH−テトラゾール−5−イル)チオメチル−8−
セフェム−4−カルボン酸4oOnyおよびトリエチル
アミン246■のジメチルホルムアミド懸濁液(4++
I)を加えて室温で5時間攪座する。反応液を減圧乾固
し、残渣に水を加えて10%クエン酸で酸性とする0酢
酸エチルで抽出し、有機層は水洗し、乾燥したのち溶媒
を留去する。残渣をエーテルで処理し、不溶物を濾取す
ると650■の淡黄色粉末を得る。
このものの600m9およびアニソール3−の混液中に
水冷下、トリフルオロ酢酸4−を加えたのち、室温にも
どして4時間攪拌する。反応液を減圧乾固し、残渣をエ
ーテルで処理して不溶物を濾取する。得られた黄色粉末
に水を加えて攪拌し、不溶物を濾去する。濾液に炭酸水
素ナトリウム200tn9を加え、減圧乾固する。これ
を高速液体クロマトグラフィー(担体:マイクロボンダ
パックCi+a+溶媒:5%メタノール)で精製すると
標記化合物85Tn9が得られる。融点175〜185
°C(分解)。
水冷下、トリフルオロ酢酸4−を加えたのち、室温にも
どして4時間攪拌する。反応液を減圧乾固し、残渣をエ
ーテルで処理して不溶物を濾取する。得られた黄色粉末
に水を加えて攪拌し、不溶物を濾去する。濾液に炭酸水
素ナトリウム200tn9を加え、減圧乾固する。これ
を高速液体クロマトグラフィー(担体:マイクロボンダ
パックCi+a+溶媒:5%メタノール)で精製すると
標記化合物85Tn9が得られる。融点175〜185
°C(分解)。
IRνK”rcm−’ ; 1760.1680ax
NMR(D20中、δ値ppm、 200MHz )
:2.94 (4H,b、ピペラジン−3,5位CH2
,)3.45 (3H,s、イミダゾール−N−CH3
)3.50 、 8.74 (2H,q、 02−R2
)3.61 (4H,b、ピペラジン−2,6位CH2
)4.06 (8H,s、テトラゾール−N−CH3)
4.06 、 4.85 (2H,q、 G3−CH2
)4.94 (2H,s、 0CH200)5.22
(LH,d、 G6−H) 5.80 (IH,d、 C7−H) 7.09 (LH+ S+イミダゾール−5−H)実施
例2ニアβ−(2−(カルボキシメトキシイミノ)−2
−(2−アミノ−1−メチル−IH−イミダゾール−4
−イル)アセトアミド)−3−(1−メチル−IH−テ
トラゾール−5−イル)チオメチル−8−セフェム−4
−カルボン酸ジナトリウム塩(シン異性体)(R’:メ
チル、 R2; CH2COONa、 R3二l−メ
チル−IH−テトラゾール−5−イルチオメチル、 R
’ : COONa )2−(1−メチル−2−トリチ
ルアミノ−LH−イミダゾール−4−イル)−2−(第
三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸811■
をジメチルホルムアミドIO−にとかし、水冷下に1−
ヒドロキシベンゾトリアゾール203Tn9およびジシ
クロへキシルカルボジイミド309119を加え、同温
度で1時間、室温で1.5時間攪拌する。析出物を濾去
し、濾液に7−γミノー3−(1−メチル−1H−テト
ラゾール−5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−
カルボン酸498119およびトリエチルアミン0.5
3−のジメチルホルムアミド溶液(7ml)を水冷下に
加え、室温で8時間攪拌する。反応液を減圧乾固し、残
渣に水を加えて10%クエン酸で酸性としたのち、酢酸
エチルで抽出する。
:2.94 (4H,b、ピペラジン−3,5位CH2
,)3.45 (3H,s、イミダゾール−N−CH3
)3.50 、 8.74 (2H,q、 02−R2
)3.61 (4H,b、ピペラジン−2,6位CH2
)4.06 (8H,s、テトラゾール−N−CH3)
4.06 、 4.85 (2H,q、 G3−CH2
)4.94 (2H,s、 0CH200)5.22
(LH,d、 G6−H) 5.80 (IH,d、 C7−H) 7.09 (LH+ S+イミダゾール−5−H)実施
例2ニアβ−(2−(カルボキシメトキシイミノ)−2
−(2−アミノ−1−メチル−IH−イミダゾール−4
−イル)アセトアミド)−3−(1−メチル−IH−テ
トラゾール−5−イル)チオメチル−8−セフェム−4
−カルボン酸ジナトリウム塩(シン異性体)(R’:メ
チル、 R2; CH2COONa、 R3二l−メ
チル−IH−テトラゾール−5−イルチオメチル、 R
’ : COONa )2−(1−メチル−2−トリチ
ルアミノ−LH−イミダゾール−4−イル)−2−(第
三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ)酢酸811■
をジメチルホルムアミドIO−にとかし、水冷下に1−
ヒドロキシベンゾトリアゾール203Tn9およびジシ
クロへキシルカルボジイミド309119を加え、同温
度で1時間、室温で1.5時間攪拌する。析出物を濾去
し、濾液に7−γミノー3−(1−メチル−1H−テト
ラゾール−5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−
カルボン酸498119およびトリエチルアミン0.5
3−のジメチルホルムアミド溶液(7ml)を水冷下に
加え、室温で8時間攪拌する。反応液を減圧乾固し、残
渣に水を加えて10%クエン酸で酸性としたのち、酢酸
エチルで抽出する。
抽出液は水洗し、乾燥したのち、溶媒を留去する。残渣
をエーテルで処理し、不溶物を濾取すると淡黄色粉末7
80+ngを得る。
をエーテルで処理し、不溶物を濾取すると淡黄色粉末7
80+ngを得る。
このもの7801n9にアニソール1.5ffljを加
え。
え。
水冷下にトリフルオロ酢酸lO−を滴下する。
水冷下で45分間、ついで室温で1時間撹拌する。反応
液を減圧乾固し、残渣をエーテルで処理して不溶物を濾
取する。これを水にとかし。
液を減圧乾固し、残渣をエーテルで処理して不溶物を濾
取する。これを水にとかし。
アンバーライトIR−45(OH型)樹脂でpH8,0
に調整し濾過する。濾液を濃縮し、残渣を炭酸水素ナト
リウム水溶液にとかし、高速液体クロマトグラフィー(
担体:マイクロボンダパック018.溶媒:4%メタノ
ール)で精製すると標記化合物70Wn9を得る。融点
175〜185°C(d)。
に調整し濾過する。濾液を濃縮し、残渣を炭酸水素ナト
リウム水溶液にとかし、高速液体クロマトグラフィー(
担体:マイクロボンダパック018.溶媒:4%メタノ
ール)で精製すると標記化合物70Wn9を得る。融点
175〜185°C(d)。
N M R(I)、Q中、δ値ppm、 200MHz
18.44 (8H,s、イミダゾール−N−CH3
)8.50 、” 8.82 (2H,Q、 C2−H
,、)4.05 (8H,8,テトラゾール−N−OH
3)4.05 、4.85 (2H,q、 03−CH
2)4.52 (2H,s、 00¥(2C00H)5
.19 (IH,d、 C6−11)5.80 (IH
,d、 07−H) 7.07 (IH,s、イミダゾール−5−H)実施例
3ニアβ−(2−(イソプロポキシイミノ)−2−(2
−アミノ−1−メチル−IH−イミダゾール−4−イル
)アセトアミド)−a−(1−メチル−IH−テトラゾ
ール−5−イル)チオメチル−8−セフェム−4−カル
ボン酸ナトリウム塩(シン異性体)(R’:メチル。
18.44 (8H,s、イミダゾール−N−CH3
)8.50 、” 8.82 (2H,Q、 C2−H
,、)4.05 (8H,8,テトラゾール−N−OH
3)4.05 、4.85 (2H,q、 03−CH
2)4.52 (2H,s、 00¥(2C00H)5
.19 (IH,d、 C6−11)5.80 (IH
,d、 07−H) 7.07 (IH,s、イミダゾール−5−H)実施例
3ニアβ−(2−(イソプロポキシイミノ)−2−(2
−アミノ−1−メチル−IH−イミダゾール−4−イル
)アセトアミド)−a−(1−メチル−IH−テトラゾ
ール−5−イル)チオメチル−8−セフェム−4−カル
ボン酸ナトリウム塩(シン異性体)(R’:メチル。
R2:イソブロビル、R3:1−メチル−IH−テトラ
ゾール−5−イルチオメチル、 R’ : 0OONa
)2−(1−メチル−2−トリチルアミノ−L H−
イミダゾール−4−イル)−2−(イソプロポキシイミ
ノ)酢酸469■、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
149+n9およびジシクロへキシルカルボジイミド2
27■を水冷下。
ゾール−5−イルチオメチル、 R’ : 0OONa
)2−(1−メチル−2−トリチルアミノ−L H−
イミダゾール−4−イル)−2−(イソプロポキシイミ
ノ)酢酸469■、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
149+n9およびジシクロへキシルカルボジイミド2
27■を水冷下。
ジメチルホルムアミド8−に加えて室温で4時間攪拌す
る。析出物を濾去し、濾液に水冷下。
る。析出物を濾去し、濾液に水冷下。
7−アミノ−3−(1−メチル−IH−テトラゾール−
5−イル)チオメチル−a−セフェム−4・−カルボン
酸8611n9およびトリエチルアミン202m9を加
えて室温にもどし、−夜撹拌する。反応液を減圧乾固し
、残渣に水を加えて10%クエン酸で酸性とする。クロ
ロホルムで抽出し、抽出液は水洗し、乾燥したのち溶媒
を留去する。残渣をエーテルで処理して不溶物を濾取し
、酢酸エチルに不溶の粉末をのぞいて酢酸エチルを濃縮
する。析出晶を濾取すると融点145〜149℃(分解
ンの粉末288 t”9を得る。
5−イル)チオメチル−a−セフェム−4・−カルボン
酸8611n9およびトリエチルアミン202m9を加
えて室温にもどし、−夜撹拌する。反応液を減圧乾固し
、残渣に水を加えて10%クエン酸で酸性とする。クロ
ロホルムで抽出し、抽出液は水洗し、乾燥したのち溶媒
を留去する。残渣をエーテルで処理して不溶物を濾取し
、酢酸エチルに不溶の粉末をのぞいて酢酸エチルを濃縮
する。析出晶を濾取すると融点145〜149℃(分解
ンの粉末288 t”9を得る。
このもの288■をアニソール2−に加えて氷冷攪拌下
にトリフルオロ酢酸4−を滴下して室温にもどし、8時
間攪拌する。反応液を減圧乾固し、残渣をエーテルで処
理して不溶物を濾取する。得られる粉末を5%炭酸水素
す) IJウム水に加え、不溶物を濾去し、濾液は減圧
濃縮する。これを高速液体クロマトグラフィー(担体:
マイクロボンダパックCI8+ faK : 10%メ
タノール)で精製すると標記化合物441りを得る。融
点〉175℃(分解)。
にトリフルオロ酢酸4−を滴下して室温にもどし、8時
間攪拌する。反応液を減圧乾固し、残渣をエーテルで処
理して不溶物を濾取する。得られる粉末を5%炭酸水素
す) IJウム水に加え、不溶物を濾去し、濾液は減圧
濃縮する。これを高速液体クロマトグラフィー(担体:
マイクロボンダパックCI8+ faK : 10%メ
タノール)で精製すると標記化合物441りを得る。融
点〉175℃(分解)。
IFI vKBrC,−+、 1760.1600ax
NMR(D20中、δ値ppm )
1.2 g (6H,a、 0H(CH3)2 )8.
44 (3H,s、イミダゾ−/1−N−(R3)8.
31.8.84 (2H,cl、 02−H)4.06
(3H,s、テトラゾール−N−OH3)4.06
、 4.35 (2H,(1,O3−CH2)5.22
(IH,d、 C6−H) 5.80 (IH,d、 C7−H) 8.03 (IH,s、イミダゾ−#−5−H)実施例
4ニアβ−(2−((1−カルボキシ−1−メチルエト
キシ)イミノ)−2−(2−アミノ−]−]メチルーI
H−イミダゾールー4イル)アセトアミド)−3−(1
−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)チオメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸ジナトリウム塩(シン
異性体)(R’:メチル、R2ニー〇(C山)2COO
Na、 R3: 1−メチル−IH−テトラゾール−5
−イルチオメチル、 R’ : COONa )2−(
(1−第三級ブトキシ力ルボニル−1−メチルエトキシ
)イミノ)−2−(1−メチル−2−トリチルアミノ−
IH−イミダゾール−4−イル)酢e85s■、■−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール203■およびジシクロへ
キシルカルボジイミド809m9を水冷下にジメチルホ
ルムアミド10艷に加えて同温度で30分間、室温で1
時間攪拌し、析出物を濾去する。
44 (3H,s、イミダゾ−/1−N−(R3)8.
31.8.84 (2H,cl、 02−H)4.06
(3H,s、テトラゾール−N−OH3)4.06
、 4.35 (2H,(1,O3−CH2)5.22
(IH,d、 C6−H) 5.80 (IH,d、 C7−H) 8.03 (IH,s、イミダゾ−#−5−H)実施例
4ニアβ−(2−((1−カルボキシ−1−メチルエト
キシ)イミノ)−2−(2−アミノ−]−]メチルーI
H−イミダゾールー4イル)アセトアミド)−3−(1
−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)チオメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸ジナトリウム塩(シン
異性体)(R’:メチル、R2ニー〇(C山)2COO
Na、 R3: 1−メチル−IH−テトラゾール−5
−イルチオメチル、 R’ : COONa )2−(
(1−第三級ブトキシ力ルボニル−1−メチルエトキシ
)イミノ)−2−(1−メチル−2−トリチルアミノ−
IH−イミダゾール−4−イル)酢e85s■、■−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール203■およびジシクロへ
キシルカルボジイミド809m9を水冷下にジメチルホ
ルムアミド10艷に加えて同温度で30分間、室温で1
時間攪拌し、析出物を濾去する。
濾液に7−アミノ−8−(1−メチル−IH−テトラゾ
ール−5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カル
ボンm49am9およびトリエチルアミンQ、53m1
をジメチルホルムアミド7艷にとかした溶液を水冷下に
加え、室温にもどして8時間攪拌する。反応液を減圧乾
固し、残渣に水を加えて10%クエン酸で酸性としたの
ち、酢酸エチルで抽出する。抽出液は水洗し。
ール−5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カル
ボンm49am9およびトリエチルアミンQ、53m1
をジメチルホルムアミド7艷にとかした溶液を水冷下に
加え、室温にもどして8時間攪拌する。反応液を減圧乾
固し、残渣に水を加えて10%クエン酸で酸性としたの
ち、酢酸エチルで抽出する。抽出液は水洗し。
乾燥したのち、濃縮し、残渣にエーテルを加えて析出物
を濾取すると6801119の粉末を得る。
を濾取すると6801119の粉末を得る。
上記化合物680m9をアニソールl mlに懸濁し水
冷下にトリフルオロ酢酸7−を加えて同温度で15分間
、室温にもどして1.5時間攪拌する。
冷下にトリフルオロ酢酸7−を加えて同温度で15分間
、室温にもどして1.5時間攪拌する。
反応液を減圧濃縮し、残液にエーテルを加えて不溶物を
濾取する。これを炭酸水素ナトリウム液に溶かして高速
液体クロマトグラフィー(担体:マイクロボンダバック
01814媒:8%メタノール)で精製し、融点155
〜165°C(a)の標記化合物1801n9を得る。
濾取する。これを炭酸水素ナトリウム液に溶かして高速
液体クロマトグラフィー(担体:マイクロボンダバック
01814媒:8%メタノール)で精製し、融点155
〜165°C(a)の標記化合物1801n9を得る。
NMR(D20中、δ値ppm )
1.55.1.57 (各8 H,s、 −C(CH3
)2COOH)3.51 (3H,s、イミダゾール−
N−CH3)8゜4〜4.1 (2H,q、 03−(
R2)4+、l 2 (3H,8,テトラゾール−N−
CH3)4.0〜4.55 (2H,q、 G2−H)
5.26 (IH,d、 C6−H) 5.84 (LH,d、 07−H) 7.05 (IH,s、イミダゾール−5−H)実施例
5ニアβ−(2−(メトキシイミノ)−2−(2−アミ
ノ−1−メチル−IH−イミダゾール−4−イル)アセ
トアミド)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジア
ゾール−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ナトリウム塩(シン異性体) (R1:メチル
、R2:メチル R3:5−メチル−1,8,4−チア
ジアゾール−2−イルチオメチル、 R4: C100
Na )2−メトキシイミノ−2−(l−メチル−2=
トリチルアミノ−IH−イミダゾール−4−イル)酢酸
620m9および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール2
14m9をジメチルホルムアミド5−にとかし、水冷下
にジシクロへキシルカルボジイミド288tn9を加え
て室温で2時間攪拌する。析出物を濾去し、濾液に7−
アミノ−3−(5−メチル−1,8,4−チアジアゾー
ル−2−イル)チオメチル−8−セフェム−4−カルボ
ン酸482■およびトリエチルアミン282■をジメチ
ルホルムアミド8−にとかした溶液を加えて室温で5時
間攪拌する。反応液を減圧乾固し、残渣に水を加えて1
0%クエン酸で酸性としたのち、酢酸エチルで抽出する
。
)2COOH)3.51 (3H,s、イミダゾール−
N−CH3)8゜4〜4.1 (2H,q、 03−(
R2)4+、l 2 (3H,8,テトラゾール−N−
CH3)4.0〜4.55 (2H,q、 G2−H)
5.26 (IH,d、 C6−H) 5.84 (LH,d、 07−H) 7.05 (IH,s、イミダゾール−5−H)実施例
5ニアβ−(2−(メトキシイミノ)−2−(2−アミ
ノ−1−メチル−IH−イミダゾール−4−イル)アセ
トアミド)−3−(5−メチル−1,3,4−チアジア
ゾール−2−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ナトリウム塩(シン異性体) (R1:メチル
、R2:メチル R3:5−メチル−1,8,4−チア
ジアゾール−2−イルチオメチル、 R4: C100
Na )2−メトキシイミノ−2−(l−メチル−2=
トリチルアミノ−IH−イミダゾール−4−イル)酢酸
620m9および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール2
14m9をジメチルホルムアミド5−にとかし、水冷下
にジシクロへキシルカルボジイミド288tn9を加え
て室温で2時間攪拌する。析出物を濾去し、濾液に7−
アミノ−3−(5−メチル−1,8,4−チアジアゾー
ル−2−イル)チオメチル−8−セフェム−4−カルボ
ン酸482■およびトリエチルアミン282■をジメチ
ルホルムアミド8−にとかした溶液を加えて室温で5時
間攪拌する。反応液を減圧乾固し、残渣に水を加えて1
0%クエン酸で酸性としたのち、酢酸エチルで抽出する
。
抽出液は水洗し、乾燥したのち、濃縮して析出物を濾取
すると融点140〜149°C(分解)の淡黄色粉末6
00Tn9を得る。
すると融点140〜149°C(分解)の淡黄色粉末6
00Tn9を得る。
このもの600!”9をアニソール3mlに懸濁し水冷
下に攪拌しつつ、トリフルオロ酢酸5−を加えて同温度
で80分間、ついで室温で2.5時間攪拌する。反応液
を減圧乾固し、残液をエーテルで処理して不溶物を濾取
する。これを炭酸水素ナトリウム液に加え、不溶物を濾
去したのぢ濃縮し、高速液体クロマトグラフィー(担体
:マイクロボンダバック018.溶媒ニア%メタノール
)で精製し、融点178〜181’c(分解)の標記化
合物65■を得る。
下に攪拌しつつ、トリフルオロ酢酸5−を加えて同温度
で80分間、ついで室温で2.5時間攪拌する。反応液
を減圧乾固し、残液をエーテルで処理して不溶物を濾取
する。これを炭酸水素ナトリウム液に加え、不溶物を濾
去したのぢ濃縮し、高速液体クロマトグラフィー(担体
:マイクロボンダバック018.溶媒ニア%メタノール
)で精製し、融点178〜181’c(分解)の標記化
合物65■を得る。
IRシKBrc+n−’ : 1760.1590ax
N M R(])!0中、δ値ppm )2.83 (
13H,s、 C−OH5)3.52 、3.92 (
2H,q、 C2−R2)3.58 (8H+ s +
N (E R3)4.06 、4.60 (2H,
q、 C’−CH2)4.03 (3H,S、 0CH
3) 5.27 (lH,cl、 G6−H)5.86 (]
H,d、 07−H)7.10 (IH,s、イミダ
ゾール−5−H)実施例6:7β−(2−((1−カル
ボキシ−1−メチルエトキシ)イミノ)−2−(2−ア
ミノ−1−メチル−111−イミダゾール−4−イル)
アセトアミド)−8−(1−ピリジニオ)メチル−8−
セフェム−4−カルボキシラード・モノナトリウム塩(
シン異性体) (R1:メチCOO) 2−((1−第三級ブトキシカルボニル−l−メチルエ
トキシ)イミノ)−2−(1−メチル−2−トリチルア
ミノ−IH−イミダゾール−4−イル)酢酸3.42G
+をジメチルホルムアし ミド80−にとがし、水冷下に1−4ドロキシベンゾト
リアゾール8101n9およびジシクロへギシル力ルポ
ジイミド1.249を加えて同温度で80分、室温にも
どして1.5時間攪拌する。
13H,s、 C−OH5)3.52 、3.92 (
2H,q、 C2−R2)3.58 (8H+ s +
N (E R3)4.06 、4.60 (2H,
q、 C’−CH2)4.03 (3H,S、 0CH
3) 5.27 (lH,cl、 G6−H)5.86 (]
H,d、 07−H)7.10 (IH,s、イミダ
ゾール−5−H)実施例6:7β−(2−((1−カル
ボキシ−1−メチルエトキシ)イミノ)−2−(2−ア
ミノ−1−メチル−111−イミダゾール−4−イル)
アセトアミド)−8−(1−ピリジニオ)メチル−8−
セフェム−4−カルボキシラード・モノナトリウム塩(
シン異性体) (R1:メチCOO) 2−((1−第三級ブトキシカルボニル−l−メチルエ
トキシ)イミノ)−2−(1−メチル−2−トリチルア
ミノ−IH−イミダゾール−4−イル)酢酸3.42G
+をジメチルホルムアし ミド80−にとがし、水冷下に1−4ドロキシベンゾト
リアゾール8101n9およびジシクロへギシル力ルポ
ジイミド1.249を加えて同温度で80分、室温にも
どして1.5時間攪拌する。
析出物を濾去し、濾液に7−アミノ−8−アセトキシメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸1.649および
トリエチルアミン1.68−をジメチルホルムアミド2
0−にとがした溶液を加え、室温で4時間攪拌する。反
応液を減圧乾固し、残渣に水を加えて10%クエン酸で
酸性としたのち、酢酸エチルで抽出する。抽出液は水洗
し、乾燥したのち、溶媒を留去する。残渣にエーテルを
加えて処理し、不溶物を濾取する。
チル−3−セフェム−4−カルボン酸1.649および
トリエチルアミン1.68−をジメチルホルムアミド2
0−にとがした溶液を加え、室温で4時間攪拌する。反
応液を減圧乾固し、残渣に水を加えて10%クエン酸で
酸性としたのち、酢酸エチルで抽出する。抽出液は水洗
し、乾燥したのち、溶媒を留去する。残渣にエーテルを
加えて処理し、不溶物を濾取する。
得られた粉末3.0gをアニソール6−に懸濁し、水冷
下にトリフルオロ酢酸80−を加えて同温度で30分、
ついで室温で2時間攪拌する。
下にトリフルオロ酢酸80−を加えて同温度で30分、
ついで室温で2時間攪拌する。
反応液を減圧乾固し、残渣をエーテルで処理して不溶物
を濾取すると粉末1.739を得る。
を濾取すると粉末1.739を得る。
このものの1.489.沃化ナトリウム5.84り、水
1.84およびピリジン1.64−の混合物を80°C
で1時間攪拌する。冷接9反発液に水80−を加え、2
N−水酸化ナトリウムでpH6,5に調整して、減圧下
にピリジンを留去する。
1.84およびピリジン1.64−の混合物を80°C
で1時間攪拌する。冷接9反発液に水80−を加え、2
N−水酸化ナトリウムでpH6,5に調整して、減圧下
にピリジンを留去する。
残渣に水80−を加え、3N−塩酸でpH1,5に調整
して不溶物を濾去する。濾液は酢酸エチルで洗蜂し、水
層を2N−水酸化す) IJウムでpH6,8に調整し
て濃縮する。これをダイヤイオンHP−20i脂にかけ
て水で脱塩し、20%エタノールで溶出する。溶出物を
高速液体クロマトグラフィー(担体;マイクロボンダパ
ック01B、溶媒:2.5%メタノール)で精製すると
融点155〜160°C(a)の標記化合物90m9を
得る。
して不溶物を濾去する。濾液は酢酸エチルで洗蜂し、水
層を2N−水酸化す) IJウムでpH6,8に調整し
て濃縮する。これをダイヤイオンHP−20i脂にかけ
て水で脱塩し、20%エタノールで溶出する。溶出物を
高速液体クロマトグラフィー(担体;マイクロボンダパ
ック01B、溶媒:2.5%メタノール)で精製すると
融点155〜160°C(a)の標記化合物90m9を
得る。
KBr −+
IRv can :1765.1620ax
NMR(Il120中、δ値ppm )1.46 (6
H,s、 −C(Cjj;+)2cOOH)8.44
(3H,s、イミダゾール−N−OH3)8.19〜3
.75 (2H,q、 G2−R2)5.3〜5.8
(2H,q、 G3(EH2)5.80 (IH,cl
、 C6−H)7 5.90 (IH,d、 6’−H) 7.01 (IH,s、イミダゾール−5−H)8.1
〜8.2 (2H,m、ピリジン−2−H)8.5〜8
.7 (IH,m、ピリジン−4−H)8.9〜9.1
(2H,m、ピリジン−3−H)実施例7:7β−(
2−(メトキシイミノ)−2−(2−アミノ−IH−イ
ミダゾール−4−イル)アセトアミド)−3−(1−メ
チル−IH−テトラゾール−5−イル)チオメチル−8
−セフェム−4−カルボン酸 2−(2−アミノ−IH−イミダゾール−4−イル)−
2−(メトキシイミノ〕酢酸92mgをジクロルメタン
5−に懸濁し、水冷下にオキシ塩化燐306■を加えて
同温度で1時間撹拌する。この反応液にジメチルホルム
アミド0.2−を加えて更に1時間攪拌する。これに7
−了ミノ−8−(l−メチル−IH−テトラゾール−5
−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸1
641n9およびN、O−ビス(トリメチルシリル)ア
セトアミド0.459をジクロルメタン5−に加温して
得られた溶液を加え、同温度で1時間攪拌する。反応終
了後、溶媒を減に 圧留去し、残渣を水を加えてアンバーライ)XAD−2
樹脂のカラムに付し、水洗したのち。
H,s、 −C(Cjj;+)2cOOH)8.44
(3H,s、イミダゾール−N−OH3)8.19〜3
.75 (2H,q、 G2−R2)5.3〜5.8
(2H,q、 G3(EH2)5.80 (IH,cl
、 C6−H)7 5.90 (IH,d、 6’−H) 7.01 (IH,s、イミダゾール−5−H)8.1
〜8.2 (2H,m、ピリジン−2−H)8.5〜8
.7 (IH,m、ピリジン−4−H)8.9〜9.1
(2H,m、ピリジン−3−H)実施例7:7β−(
2−(メトキシイミノ)−2−(2−アミノ−IH−イ
ミダゾール−4−イル)アセトアミド)−3−(1−メ
チル−IH−テトラゾール−5−イル)チオメチル−8
−セフェム−4−カルボン酸 2−(2−アミノ−IH−イミダゾール−4−イル)−
2−(メトキシイミノ〕酢酸92mgをジクロルメタン
5−に懸濁し、水冷下にオキシ塩化燐306■を加えて
同温度で1時間撹拌する。この反応液にジメチルホルム
アミド0.2−を加えて更に1時間攪拌する。これに7
−了ミノ−8−(l−メチル−IH−テトラゾール−5
−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸1
641n9およびN、O−ビス(トリメチルシリル)ア
セトアミド0.459をジクロルメタン5−に加温して
得られた溶液を加え、同温度で1時間攪拌する。反応終
了後、溶媒を減に 圧留去し、残渣を水を加えてアンバーライ)XAD−2
樹脂のカラムに付し、水洗したのち。
テトラヒドロフラン−水(l:9)の流分より融点16
5〜170°C(分解〕の標記化合物1001n9を4
る。
5〜170°C(分解〕の標記化合物1001n9を4
る。
IRvK8rcm−’ : 1765.1660ax
N M R(DMSO−66中、δ値ppm )8.7
0 (2H,b、 s、 C2−R2)3.90.3.
98 (各8H,s、テトラゾール−N−6H。
0 (2H,b、 s、 C2−R2)3.90.3.
98 (各8H,s、テトラゾール−N−6H。
およびocH,)
4.40 (2)1. b、s、 C”−CH2)5.
16 (IH,d、 G6−H) 5.80 (I H,d、 に7−H)6.87 (I
H,s、イミダゾール−5−H)9.67 (IH,c
l、 NH) 実m例8ニアβ−(2−(メトキシイミノ)−2−(2
−アミノ−1−メチル−IH−イミダゾール−4−イル
)アセトアミド)−3−(1−メチルーlH−テトラゾ
ール−5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸塩酸塩(シン異性体)(R’:メチル、R2:メ
チル。
16 (IH,d、 G6−H) 5.80 (I H,d、 に7−H)6.87 (I
H,s、イミダゾール−5−H)9.67 (IH,c
l、 NH) 実m例8ニアβ−(2−(メトキシイミノ)−2−(2
−アミノ−1−メチル−IH−イミダゾール−4−イル
)アセトアミド)−3−(1−メチルーlH−テトラゾ
ール−5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸塩酸塩(シン異性体)(R’:メチル、R2:メ
チル。
R3:1−メチル−IH−テトラゾール−5−イルチオ
メチル、が: cooH) 実施例5と同様にして標記の化合物を得た。
メチル、が: cooH) 実施例5と同様にして標記の化合物を得た。
融点165〜172°C(分解)。
IRvK8rcm−” :17?0.1670.162
0゜nax 04O N M B (DMSO−d6中、δ値ppm、 20
0MHz )3゜50(3H,s、イミダゾール−N−
(E Ha )8.65 、8.83 (2H,q、
C2−Hz)3.95,8.96(各3H,s、テトラ
ゾール−11−cHaおよびOC山) 4.27 、 4,39 (2H,q、 03−OH2
)5.17 (IH,d、 c’−H) 5.82 (IH,d、d、 C7−H)7.2−.1
(IH2s+イミダゾール−5H)7.95 (2H
,b、 N由)
0゜nax 04O N M B (DMSO−d6中、δ値ppm、 20
0MHz )3゜50(3H,s、イミダゾール−N−
(E Ha )8.65 、8.83 (2H,q、
C2−Hz)3.95,8.96(各3H,s、テトラ
ゾール−11−cHaおよびOC山) 4.27 、 4,39 (2H,q、 03−OH2
)5.17 (IH,d、 c’−H) 5.82 (IH,d、d、 C7−H)7.2−.1
(IH2s+イミダゾール−5H)7.95 (2H
,b、 N由)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 で表わされる3−セフェム−4−カルボン酸誘導体およ
びその塩。但し Hlは水素または低級アルキル基 R
2は低級アルキル基(置換基として−COR21を有す
ることもある。ここでR21は水酸基または環状もしく
は非環状の二級アミ7基し4個のへテロ原子を含む5貝
環または6員環を表わし、環上に低級アルキル基、アミ
ン基。 アミノ低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ低級アル
ギル基、カルバモイル低級アルキル基あるいはカルボキ
シ低級アルキル基が置換してもよい。)、R4はC10
0−、C0OHまたはCOOM(Mはアルカリ金属また
はアルカリ土類金属)を表わす。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57112039A JPS591490A (ja) | 1982-06-29 | 1982-06-29 | 3−セフェム−4−カルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57112039A JPS591490A (ja) | 1982-06-29 | 1982-06-29 | 3−セフェム−4−カルボン酸誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS591490A true JPS591490A (ja) | 1984-01-06 |
JPH0251434B2 JPH0251434B2 (ja) | 1990-11-07 |
Family
ID=14576477
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57112039A Granted JPS591490A (ja) | 1982-06-29 | 1982-06-29 | 3−セフェム−4−カルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS591490A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60233090A (ja) * | 1984-04-27 | 1985-11-19 | 韓国科学技術院 | セフエム誘導体の製造方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS53149993A (en) * | 1978-01-23 | 1978-12-27 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives, their salts, and their preparation |
JPS5414569A (en) * | 1977-06-29 | 1979-02-02 | Yoshio Nakamura | Kombu saving machine |
JPS5436262A (en) * | 1977-07-28 | 1979-03-16 | Merrell Toraude & Co | Alphaahalomethyl derivative of amino acid |
JPS572219A (en) * | 1980-06-04 | 1982-01-07 | Ajinomoto Co Inc | Oral remedy for infectious disease |
-
1982
- 1982-06-29 JP JP57112039A patent/JPS591490A/ja active Granted
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5414569A (en) * | 1977-06-29 | 1979-02-02 | Yoshio Nakamura | Kombu saving machine |
JPS5436262A (en) * | 1977-07-28 | 1979-03-16 | Merrell Toraude & Co | Alphaahalomethyl derivative of amino acid |
JPS53149993A (en) * | 1978-01-23 | 1978-12-27 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives, their salts, and their preparation |
JPS572219A (en) * | 1980-06-04 | 1982-01-07 | Ajinomoto Co Inc | Oral remedy for infectious disease |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60233090A (ja) * | 1984-04-27 | 1985-11-19 | 韓国科学技術院 | セフエム誘導体の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0251434B2 (ja) | 1990-11-07 |
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