JPH0251434B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0251434B2 JPH0251434B2 JP57112039A JP11203982A JPH0251434B2 JP H0251434 B2 JPH0251434 B2 JP H0251434B2 JP 57112039 A JP57112039 A JP 57112039A JP 11203982 A JP11203982 A JP 11203982A JP H0251434 B2 JPH0251434 B2 JP H0251434B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- add
- acid
- water
- residue
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- -1 piperazinocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000003178 carboxy group Chemical class [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 44
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- HLYVNXRHROOICH-UHFFFAOYSA-N o-propan-2-ylhydroxylamine Chemical compound CC(C)ON HLYVNXRHROOICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RMCNYUXXPNZJTM-HWZXHQHMSA-N (6r)-8-oxo-4-(2h-tetrazol-5-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1S2)C(=O)N1C(C(=O)O)=CC2CSC=1N=NNN=1 RMCNYUXXPNZJTM-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-amine Chemical group NC1=NC=CN1 DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPVXUSIQSQEAFM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-5-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CN=CN1 RPVXUSIQSQEAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEYBSCZULWILFB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-methyl-2-(tritylamino)imidazol-4-yl]-2-oxoacetic acid Chemical compound CN1C=C(C(=O)C(O)=O)N=C1NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IEYBSCZULWILFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBWFTZNMONHKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CBWFTZNMONHKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQRHPYMKGGBZCW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)CON Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)CON ZQRHPYMKGGBZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- CSTBBLHIGMTEAZ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC.CCOC(C)=O CSTBBLHIGMTEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- XEOCKQIQXJNTER-UHFFFAOYSA-N gold palladium platinum Chemical compound [Pd].[Pd].[Pd].[Pd].[Pd].[Pt].[Pt].[Pt].[Pt].[Pt].[Pt].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au] XEOCKQIQXJNTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- KDQHXEMBNAVCSR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminooxy-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)ON KDQHXEMBNAVCSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXJGKTHZWIGRJG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminooxyacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CON MXJGKTHZWIGRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式
（式中R1は水素または低級アルキル基、R2は
ピペラジノカルボニル基またはカルボキシル基若
しくはその金属塩を有することもある低級アルキ
ル基を意味し、R3はピリジウムメチル基または
CH2SR31（R31は１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イルまたは５−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イルを意味する。R4はCOO-、
COOHまたはCOOM（Ｍはアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属）を意味する。）で表わされるセ
フエム環７位側鎖に２−アミノイミダゾール基を
含むセフアロスポリン誘導体またはその塩に関す
るものである。 ここで低級アルキル基としては、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基等が挙
げられる。また、第二級アミノ基としては、ジメ
チルアミノ、メチルフエニルアミノ、ピペリジ
ノ、ピロリジノ、３−ヒドロキシピロリジノ、２
−カルボキシピロリジノ、ピペラジノ、４−メチ
ルピペラジノ、４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジノ、４−カルボキシメチルピペラジノ、３
−オキソピペラジノ、２−カルバモイルピペラジ
ノ、モルホリノ、３−アミノアゼチジニル等の非
環状もしくは環状のものが挙げられる。R31とし
ては、１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル、１−カルバモイルメチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル、１−（２−ジメチルアミノエチル）
−1H−テトラゾール−５−イル、１−カルボキ
シメチル−1H−テトラゾール−５−イル、５−
アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
２−イル、２−メチル−６−ヒドロキシ−５−オ
キソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジ
ン−３−イル等が挙げられる。 塩としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸の
如き無機酸もしくは有機酸との塩あるいはカルボ
ン酸のナトリウム塩やカリウム塩が具体例として
挙げられる。 本発明者らは、一般式（）で表わされる化合
物群を合成し、これらが特に緑膿菌を含むグラム
陰性菌に対して強い抗菌活性を示すことを見出
し、本発明を完成させた。 本発明の一般式（）で表わされる化合物は下
記の反応式で示す方法によつて製造することがで
きる。 ここで、R1、R2、R3およびR4は上記に同じ。
R6はＨまたはトリチル、ホルミル、第三級ブト
キシカルボニルもしくはｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル等のアミノ基を保護する場合に用
いられる置換基、R7はR2のアルキル基がカルボ
キシル基を含む場合は第三級ブチルもしくはベン
ズヒドリル等で保護されたカルボキシル基を、ま
た、アミノ基を含む場合はトリチル、ホルミル、
第三級ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル等で保護されたアミノ基を含
むこともある低級アルキル基、R8は水素または
ベンズヒドリルもしくは第三級ブチル等のカルボ
ン酸を保護する場合に用いられる置換基、Ｘはハ
ロゲン原子をそれぞれ示す。 なお、オキシイミノ基（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−）を有
する本発明の化合物およびその中間原料化合物に
は、シン異性体とアンチ異性体が存在し、その一
方または混合物を得ることができるが、一般にシ
ン異性体が活性において優れている。 また、本明細書に示す構造式には、その互変異
性体として表わし得るものもあるが、それらを一
種で代表して示し説明することとする。 目的物（）は化合物（）もしくはそのカル
ボキシル基における反応性誘導体に、化合物
（）もしくはそのアミノ基における反応性誘導
体またはそれらの塩類を作用させた後、保護基を
脱離させることにより製造することができる。 ここで化合物（）のカルボキシル基における
反応性誘導体としては、活性エステル、酸ハライ
ド、酸無水物、活性アミド等が含まれ、例えば活
性エステルとしては、Ｎ−ヒドロキシ化合物（１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド
等）とのエステルが例示される。 また、化合物（）のアミノ基における反応性
誘導体としては、化合物（）にトリメチルシリ
ルクロリドやビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド等のシリル化合物を反応させることによつて
得られるシリル誘導体等が含まれる。また、化合
物（）の塩類としてはトリエチルアミン塩等の
有機アミン塩等が挙げられる。 化合物（）を遊離酸もしくはその塩類の形で
反応させるときは、Ｎ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド等の縮合剤を用いる。 上記反応は、例えば水、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、その他反応の進行に悪
影響を与えない有機溶媒の存在下に行うことがで
きる。 化合物（）における保護基の脱離反応は、ギ
酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸または塩酸等の
無機酸による加水分解またはパラジウム−炭等の
慣用触媒を用いた慣用接触還元等によつて行われ
る。これらの保護基の脱離反応に用いる溶媒とし
て、加水分解の場合は、反応に悪影響を与えない
溶媒を用いてもよいし、アニソール等のスカベン
ジヤーの存在下に行うこともできる。一方、接触
還元の場合は、テトヤヒドロフラン、アルコーラ
等反応に悪影響を与えない溶媒中で行う。 更に、化合物（）は、化合物（）またはそ
れらの塩類に、脱酸剤の存在下、ハロゲン化合物
（）を反応させた後、上記の如き条件で保護基
を脱離することによつても製造することができ
る。ここで、脱酸剤としては、ピリジン等の有機
塩基、炭酸ナトリウム等の無機塩基が用いられ
る。また溶媒としては、ジクロロメタン、ジメチ
ルホルムアミド等、反応に悪影響を与えない溶媒
が用いられる。 また、化合物（）におけるR3がピリジニウ
ムメチル基またはCH2SR31（R31は前記に同じ）
の場合は、化合物（）をピリジンあるいは
R31SH（R31は前記に同じ）と反応させることに
よつても製造することができる。 上記反応で用いた中間原料化合物（，）の
製造法は参考例に示す。 本発明化合物は、広範囲抗菌スペクトル、特に
グラム陰性菌に対して強い抗菌活性を示す。例え
ば、Pr.ブルガリス、Ent.クロアカエ、Ser.マル
セツセンス、Ps.エルギノーザ等、従来のセフエ
ム系化合物に耐性を示す菌に対しても抗菌活性を
示す特徴をもつている。 本発明化合物について、現在、臨床上使用され
ているセフアゾリンと抗菌力を対比すると次表の
通りである。
ピペラジノカルボニル基またはカルボキシル基若
しくはその金属塩を有することもある低級アルキ
ル基を意味し、R3はピリジウムメチル基または
CH2SR31（R31は１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イルまたは５−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イルを意味する。R4はCOO-、
COOHまたはCOOM（Ｍはアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属）を意味する。）で表わされるセ
フエム環７位側鎖に２−アミノイミダゾール基を
含むセフアロスポリン誘導体またはその塩に関す
るものである。 ここで低級アルキル基としては、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基等が挙
げられる。また、第二級アミノ基としては、ジメ
チルアミノ、メチルフエニルアミノ、ピペリジ
ノ、ピロリジノ、３−ヒドロキシピロリジノ、２
−カルボキシピロリジノ、ピペラジノ、４−メチ
ルピペラジノ、４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジノ、４−カルボキシメチルピペラジノ、３
−オキソピペラジノ、２−カルバモイルピペラジ
ノ、モルホリノ、３−アミノアゼチジニル等の非
環状もしくは環状のものが挙げられる。R31とし
ては、１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル、１−カルバモイルメチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル、１−（２−ジメチルアミノエチル）
−1H−テトラゾール−５−イル、１−カルボキ
シメチル−1H−テトラゾール−５−イル、５−
アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
２−イル、２−メチル−６−ヒドロキシ−５−オ
キソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジ
ン−３−イル等が挙げられる。 塩としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸の
如き無機酸もしくは有機酸との塩あるいはカルボ
ン酸のナトリウム塩やカリウム塩が具体例として
挙げられる。 本発明者らは、一般式（）で表わされる化合
物群を合成し、これらが特に緑膿菌を含むグラム
陰性菌に対して強い抗菌活性を示すことを見出
し、本発明を完成させた。 本発明の一般式（）で表わされる化合物は下
記の反応式で示す方法によつて製造することがで
きる。 ここで、R1、R2、R3およびR4は上記に同じ。
R6はＨまたはトリチル、ホルミル、第三級ブト
キシカルボニルもしくはｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル等のアミノ基を保護する場合に用
いられる置換基、R7はR2のアルキル基がカルボ
キシル基を含む場合は第三級ブチルもしくはベン
ズヒドリル等で保護されたカルボキシル基を、ま
た、アミノ基を含む場合はトリチル、ホルミル、
第三級ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル等で保護されたアミノ基を含
むこともある低級アルキル基、R8は水素または
ベンズヒドリルもしくは第三級ブチル等のカルボ
ン酸を保護する場合に用いられる置換基、Ｘはハ
ロゲン原子をそれぞれ示す。 なお、オキシイミノ基（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−）を有
する本発明の化合物およびその中間原料化合物に
は、シン異性体とアンチ異性体が存在し、その一
方または混合物を得ることができるが、一般にシ
ン異性体が活性において優れている。 また、本明細書に示す構造式には、その互変異
性体として表わし得るものもあるが、それらを一
種で代表して示し説明することとする。 目的物（）は化合物（）もしくはそのカル
ボキシル基における反応性誘導体に、化合物
（）もしくはそのアミノ基における反応性誘導
体またはそれらの塩類を作用させた後、保護基を
脱離させることにより製造することができる。 ここで化合物（）のカルボキシル基における
反応性誘導体としては、活性エステル、酸ハライ
ド、酸無水物、活性アミド等が含まれ、例えば活
性エステルとしては、Ｎ−ヒドロキシ化合物（１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド
等）とのエステルが例示される。 また、化合物（）のアミノ基における反応性
誘導体としては、化合物（）にトリメチルシリ
ルクロリドやビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド等のシリル化合物を反応させることによつて
得られるシリル誘導体等が含まれる。また、化合
物（）の塩類としてはトリエチルアミン塩等の
有機アミン塩等が挙げられる。 化合物（）を遊離酸もしくはその塩類の形で
反応させるときは、Ｎ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド等の縮合剤を用いる。 上記反応は、例えば水、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、その他反応の進行に悪
影響を与えない有機溶媒の存在下に行うことがで
きる。 化合物（）における保護基の脱離反応は、ギ
酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸または塩酸等の
無機酸による加水分解またはパラジウム−炭等の
慣用触媒を用いた慣用接触還元等によつて行われ
る。これらの保護基の脱離反応に用いる溶媒とし
て、加水分解の場合は、反応に悪影響を与えない
溶媒を用いてもよいし、アニソール等のスカベン
ジヤーの存在下に行うこともできる。一方、接触
還元の場合は、テトヤヒドロフラン、アルコーラ
等反応に悪影響を与えない溶媒中で行う。 更に、化合物（）は、化合物（）またはそ
れらの塩類に、脱酸剤の存在下、ハロゲン化合物
（）を反応させた後、上記の如き条件で保護基
を脱離することによつても製造することができ
る。ここで、脱酸剤としては、ピリジン等の有機
塩基、炭酸ナトリウム等の無機塩基が用いられ
る。また溶媒としては、ジクロロメタン、ジメチ
ルホルムアミド等、反応に悪影響を与えない溶媒
が用いられる。 また、化合物（）におけるR3がピリジニウ
ムメチル基またはCH2SR31（R31は前記に同じ）
の場合は、化合物（）をピリジンあるいは
R31SH（R31は前記に同じ）と反応させることに
よつても製造することができる。 上記反応で用いた中間原料化合物（，）の
製造法は参考例に示す。 本発明化合物は、広範囲抗菌スペクトル、特に
グラム陰性菌に対して強い抗菌活性を示す。例え
ば、Pr.ブルガリス、Ent.クロアカエ、Ser.マル
セツセンス、Ps.エルギノーザ等、従来のセフエ
ム系化合物に耐性を示す菌に対しても抗菌活性を
示す特徴をもつている。 本発明化合物について、現在、臨床上使用され
ているセフアゾリンと抗菌力を対比すると次表の
通りである。
【表】
参考例 １
(1) Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル
グリシン276ｇをジクロルメタン750mlおよびピ
リジン150mlの混液に加えて溶かし、窒素気流
中、塩化チオニル98mlを滴下する。更に、−15
〜−10℃で８分間撹拌したのち、反応液を２，
２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジ
オキサン148ｇのジクロルメタン（350ml）溶液
に窒素気流中、−20℃〜０℃で滴下する。徐々
に室温にもどして１時間撹拌する。反応液を冷
却した2N−塩酸2.0中にあけ、ジクロルメタ
ン層を分取して水洗し硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去し、残渣にメタノール1.0
を加えて60〜65℃で１時間撹拌する。反応液を
減圧濃縮し、酢酸エチル３を加えて溶解し、
重そう水−食塩水−希酸塩−食塩水の順序で洗
う。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
で溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムに
注いで精製するとシロツプ状としてＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−γ−アミノ
アセト酢酸メチル216ｇを得る。 (2) この化合物127.5ｇおよび10％パラジウム炭
25.5ｇをメタノール1275mlと2N−塩酸228mlの
混液に加えて接触還元を行う。触媒を濾去し、
50％シアナミド水溶液180mlを加えて2N−水酸
化ナトリウム液でPH5.0〜5.5に調整する。撹拌
下で徐々に加熱し２時間還流する。冷後、反応
液をアンバーライトIR120B（H+型）樹脂685ml
のカラムに注ぎ、50％含水メタノールついで水
で洗い2N−水酸化ナトリウム液4.6で溶出す
る。塩酸でPH２としたのち、750mlまで濃縮し
析出する食塩を濾去する。濾液は5N−水酸化
ナトリウム液でPH7.0とし、氷冷後、析出する
結晶を濾取し、冷水ついでアセトンで洗い、融
点137℃（分解）の２−（２−アミノ−１−メチ
ル−1H−イミダゾール−４−イル）酢酸55.3
ｇを得る。 (3) この化合物65.7ｇを無水エタノール1.6に
加え、塩化水素ガスを4N−溶液となるまで導
入する。反応液を徐々に加熱して50〜60℃で２
時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣にエ
タノールついでクロロホルムを加えて減圧濃縮
を繰り返し、粗２−（２−アミノ−１−メチル
−1H−イミダゾール−４−イル）酢酸エチル
塩酸塩100ｇを得る。これを無水クロロホルム
800mlに懸濁し、トリエチルアミン280mlおよび
無水酢酸110mlを数回に分けて10〜25℃で加え、
合計4.5時間撹拌する。エタノール20mlおよび
酢酸10mlを加えて５分間撹拌し、反応液を酢酸
10mlを含む食塩水にあけ、クロロホルム層を分
取する。0.5N−塩酸と振とうし、水層は重そ
うで中和してクロロホルムで抽出する。抽出液
は硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する
と、シロツプとして２−（２−アセトアミノ−
１−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）
酢酸エチル60ｇを得る。 (4) この化合物60ｇをジオキサン266mlにとかし、
90℃に加熱した二酸化セレン29.5ｇ、水26.6
ml、ジオキサン1330mlの溶液に一度に加える。
80〜90℃で30分間撹拌後、二酸化セレン３ｇを
追加し、更に同温度で30分間撹拌する。冷後、
析出するセレンを除き、減圧乾固する。これを
クロロホルムにとかしてシリカゲルカラムに注
ぎ、メタノール−クロロホルム（２：100）で
溶出するフラクシヨンから２−（２−アセトア
ミノ−１−メチル−1H−イミダゾール−４−
イル）グリオキシル酸エチル46.5ｇを得る。 (5) この化合物40ｇをエタノール400mlにとかし、
塩化水素ガスを飽和する。50〜60℃で２時間撹
拌する。減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え
て濃縮を繰り返すとシロツプとして２−（２−
アミノ−１−メチル−1H−イミダゾール−４
−イル）グリオキシル酸エチル塩酸塩37ｇを得
る。 (6) この化合物14.8ｇおよびトリエチルアミン31
ｇをジメチルホルムアミド100mlに加え、５〜
20℃でトリチルクロリド37ｇを数回に分けて加
え、合計3.5時間撹拌する。反応液を酢酸エチ
ル400mlと冷水400mlの混液中にあけ、有機層は
冷水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去する。残渣をシリカゲルカラムにかけ、
メタノール−クロロホルム（５：100）より溶
出するフラクシヨンから融点208〜210℃の２−
（１−メチル−２−トリチルアミノ−1H−イミ
ダゾール−４−イル）グリオキシル酸エチル
15.0ｇを得る。 (7) この化合物17.6ｇをジオキサン200mlにとか
し、2N−水酸化ナトリウム液24mlおよび水20
mlを加えて2.5時間撹拌する。反応液を濃縮し、
水を加えてクエン酸でPH４に調整し、析出晶を
濾取し、融点144〜145℃の２−（１−メチル−
２−トリチルアミノ−1H−イミダゾール−４
−イル）グリオキシル酸16ｇを得る。 NMR（DMSO−d6）δppm 3.65（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 7.0〜7.5（15H，ｍ，トリチル） 7.88（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 参考例２：２−メトキシイミノ−２−（１−メチ
ル−２−トリチルアミノ−1H−イミダゾール−
４−イル）酢酸 ２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−1H−
イミダゾール−４−イル）グリオキシル酸1.2ｇ、
メトキシアミン塩酸塩0.58ｇおよびトリエチルア
ミン505mgをメタノール８mlとテトラヒドロフラ
ン50mlの混液に加えて室温で1.5時間撹拌する。
反応液を減圧乾固して残渣に水を加え、10％クエ
ン酸で酸性とする。析出物を濾取し、水洗したの
ち乾燥する。これをメタノール100mlに加えて室
温で１時間撹拌する。不溶物を濾去し、濾液を濃
縮乾固してクロロホルムで処理すると融点144〜
151℃（分解）の無色針晶として標記化合物0.77
ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1；3370，1620 NMR（DMSO−d6中、δ値ppm） 3.38（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 3.72（3H，ｓ，OCH3） 6.43（1H，ｂ，NH） 7.00（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 7.13〜7.50（15H，ｍ，トリチル） 参考例３：２−｛（４−第三級ブトキシカルボニル
−１−ピペラジニル）カルボニルメトキシイミ
ノ｝−２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−
1H−イミダゾール−４−イル）酢酸 ２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−1H−
イミダゾール−４−イル）グリオキシル酢酸1.1
ｇおよび（４−第三級ブトキシカルボニル−１−
ピペラジニル）カルボニルメトキシアミン769mg
をテトラヒドロフラン30mlに加え、室温で一夜撹
拌する。反応液を減圧乾固し、残渣に水を加えて
10％クエン酸で酸性としてクロロホルムと振とう
する。水層および有機層のいずれにも不溶の結晶
を濾取し、乾燥すれば融点143〜145℃の無色リン
片状晶として標記化合物880mgを得る。 IRνKBr naxcm-1；3400，1690，1640，1610 NMR（DMSO−d6中、δ値ppm） 1.43（9H，ｓ，第三級ブチル） 3.15〜3.55（11H，ｂ，Ｎ−CH3およびピペラ
ジン環CH2×４） 4.70（2H，ｂ，OCH2−） 6.50（1H，ｂ，NH） 7.05（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 7.10〜7.60（15H，ｍ，トリチル） 参考例４：２−（１−メチル−２−トリチルアミ
ノ−1H−イミダゾール−４−イル）−２−（第三
級ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸 ２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−1H−
イミダゾール−４−イル）グリオキシル酸1.77ｇ
をエタノールにとかし、アミノオキシ酢酸第三級
ブチルエステル880mgを加えて室温で一夜撹拌す
る。反応液を減圧乾固し、残渣を酢酸エチルで抽
出する。抽出液は10％クエン酸、ついで水で洗
い、乾燥したのち溶媒を留去する。残渣はクロロ
ホルムで処理して不溶物を濾取し、エーテルで洗
うと融点128〜130℃（ｄ）の標記化合物1.55ｇを
得る。 IRνKBr naxcm-1：1730，1620 NMR（DMSO−d6中，δ値ppm） 1.41（9H，ｓ，第三級ブチル） 3.38（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 4.41（2H，ｓ，CH2） 6.43（1H，ｓ，NH） 6.98（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 7.0〜7.5（15H，ｍ，トリチル） 参考例５：２−（１−メチル−２−トリチルアミ
ノ−1H−イミダゾール−４−イル）−２−（イソ
プロポキシイミノ）酢酸 （１−メチル−２−トリチルアミノ−1H−イ
ミダゾール−４−イル）グリオキシル酸エチル
879mg、イソプロポキシアミン360mgおよびトリエ
チルアミン253mgをエタノール20ml、テトラヒド
ロフラン８mlの混液に加えて室温で４時間撹拌す
る。反応液を減圧乾固し残渣を水と酢酸エチルで
分配する。有機層は10％クエン酸、水の順で洗
い、乾燥して溶媒を留去する。残渣はシリカゲ
ル・クロマトグラフイーで精製し、クロロホルム
溶出液から標記化合物のエチルエステル845mgを
得る。融点176〜177℃。 IRνKBr naxcm-1：1740，1600，1570，1540，1490，
1450 NMR（CDC3中，δ値ppm） 1.20（6H，ｄ，CH（ＣＨ 3）2） 1.21（3H，ｑ，CH2CＨ 3 2.91（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 4.0〜4.4（5H，ｍ，ＣＨ（CH3）2およびＣＨ
2CH3） 6.73（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 7.28（15H，ｓ，トリチル） 上記化合物802mgをエタノール10mlにとかし、
1N−水酸化ナトリウム水溶液６mlを加えて40分
間還流する。10％クエン酸でPH３とし、エタノー
ルを留去して析出晶を濾取する。酢酸エチル−ク
ロロホルム−ヘキサンから再結晶すると融点160
〜162℃（分解）の標記化合物484mgを得る。 IRνKBr naxcm-1：1610 NMR（DMSO−d6中、δ値ppm） 1.13（6H，ｄ，CH（ＣＨ 3）2 3.40（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 7.0（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 7.16〜7.46（15H，ｍ，トリチル） 参考例６：２−｛（１−第三級ブトキシカルボニル
−１−メチルエトキシ）イミノ｝−２−（１−メチ
ル−２−トリチルアミノ−1H−イミダゾール−
４−イル）酢酸 ２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−1H−
イミダゾール−４−イル）グリオキシル酸2.88ｇ
および（１−メチル−１−第三級ブトキシカルボ
ニルエトキシ）アミン1.47ｇをエタノール30mlお
よび酢酸エチル７mlの混液に加え、室温で一夜撹
拌する。反応液を減圧乾固し、残渣を酢酸エチル
にとかして10％クエン酸ついで水で洗い乾燥す
る。溶媒を留去し、残渣をエーテルおよび石油エ
ーテルで処理し、不溶物を濾取すると融点120〜
123℃（ｄ）の標記化合物3.81ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1；1725，1630，1610 NMR（CDC3中、δ値ppm） 1.24（9H，ｓ，第三級ブチル） 1.29（6H，ｓ，
グリシン276ｇをジクロルメタン750mlおよびピ
リジン150mlの混液に加えて溶かし、窒素気流
中、塩化チオニル98mlを滴下する。更に、−15
〜−10℃で８分間撹拌したのち、反応液を２，
２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジ
オキサン148ｇのジクロルメタン（350ml）溶液
に窒素気流中、−20℃〜０℃で滴下する。徐々
に室温にもどして１時間撹拌する。反応液を冷
却した2N−塩酸2.0中にあけ、ジクロルメタ
ン層を分取して水洗し硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去し、残渣にメタノール1.0
を加えて60〜65℃で１時間撹拌する。反応液を
減圧濃縮し、酢酸エチル３を加えて溶解し、
重そう水−食塩水−希酸塩−食塩水の順序で洗
う。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
で溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムに
注いで精製するとシロツプ状としてＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−γ−アミノ
アセト酢酸メチル216ｇを得る。 (2) この化合物127.5ｇおよび10％パラジウム炭
25.5ｇをメタノール1275mlと2N−塩酸228mlの
混液に加えて接触還元を行う。触媒を濾去し、
50％シアナミド水溶液180mlを加えて2N−水酸
化ナトリウム液でPH5.0〜5.5に調整する。撹拌
下で徐々に加熱し２時間還流する。冷後、反応
液をアンバーライトIR120B（H+型）樹脂685ml
のカラムに注ぎ、50％含水メタノールついで水
で洗い2N−水酸化ナトリウム液4.6で溶出す
る。塩酸でPH２としたのち、750mlまで濃縮し
析出する食塩を濾去する。濾液は5N−水酸化
ナトリウム液でPH7.0とし、氷冷後、析出する
結晶を濾取し、冷水ついでアセトンで洗い、融
点137℃（分解）の２−（２−アミノ−１−メチ
ル−1H−イミダゾール−４−イル）酢酸55.3
ｇを得る。 (3) この化合物65.7ｇを無水エタノール1.6に
加え、塩化水素ガスを4N−溶液となるまで導
入する。反応液を徐々に加熱して50〜60℃で２
時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣にエ
タノールついでクロロホルムを加えて減圧濃縮
を繰り返し、粗２−（２−アミノ−１−メチル
−1H−イミダゾール−４−イル）酢酸エチル
塩酸塩100ｇを得る。これを無水クロロホルム
800mlに懸濁し、トリエチルアミン280mlおよび
無水酢酸110mlを数回に分けて10〜25℃で加え、
合計4.5時間撹拌する。エタノール20mlおよび
酢酸10mlを加えて５分間撹拌し、反応液を酢酸
10mlを含む食塩水にあけ、クロロホルム層を分
取する。0.5N−塩酸と振とうし、水層は重そ
うで中和してクロロホルムで抽出する。抽出液
は硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する
と、シロツプとして２−（２−アセトアミノ−
１−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）
酢酸エチル60ｇを得る。 (4) この化合物60ｇをジオキサン266mlにとかし、
90℃に加熱した二酸化セレン29.5ｇ、水26.6
ml、ジオキサン1330mlの溶液に一度に加える。
80〜90℃で30分間撹拌後、二酸化セレン３ｇを
追加し、更に同温度で30分間撹拌する。冷後、
析出するセレンを除き、減圧乾固する。これを
クロロホルムにとかしてシリカゲルカラムに注
ぎ、メタノール−クロロホルム（２：100）で
溶出するフラクシヨンから２−（２−アセトア
ミノ−１−メチル−1H−イミダゾール−４−
イル）グリオキシル酸エチル46.5ｇを得る。 (5) この化合物40ｇをエタノール400mlにとかし、
塩化水素ガスを飽和する。50〜60℃で２時間撹
拌する。減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え
て濃縮を繰り返すとシロツプとして２−（２−
アミノ−１−メチル−1H−イミダゾール−４
−イル）グリオキシル酸エチル塩酸塩37ｇを得
る。 (6) この化合物14.8ｇおよびトリエチルアミン31
ｇをジメチルホルムアミド100mlに加え、５〜
20℃でトリチルクロリド37ｇを数回に分けて加
え、合計3.5時間撹拌する。反応液を酢酸エチ
ル400mlと冷水400mlの混液中にあけ、有機層は
冷水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去する。残渣をシリカゲルカラムにかけ、
メタノール−クロロホルム（５：100）より溶
出するフラクシヨンから融点208〜210℃の２−
（１−メチル−２−トリチルアミノ−1H−イミ
ダゾール−４−イル）グリオキシル酸エチル
15.0ｇを得る。 (7) この化合物17.6ｇをジオキサン200mlにとか
し、2N−水酸化ナトリウム液24mlおよび水20
mlを加えて2.5時間撹拌する。反応液を濃縮し、
水を加えてクエン酸でPH４に調整し、析出晶を
濾取し、融点144〜145℃の２−（１−メチル−
２−トリチルアミノ−1H−イミダゾール−４
−イル）グリオキシル酸16ｇを得る。 NMR（DMSO−d6）δppm 3.65（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 7.0〜7.5（15H，ｍ，トリチル） 7.88（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 参考例２：２−メトキシイミノ−２−（１−メチ
ル−２−トリチルアミノ−1H−イミダゾール−
４−イル）酢酸 ２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−1H−
イミダゾール−４−イル）グリオキシル酸1.2ｇ、
メトキシアミン塩酸塩0.58ｇおよびトリエチルア
ミン505mgをメタノール８mlとテトラヒドロフラ
ン50mlの混液に加えて室温で1.5時間撹拌する。
反応液を減圧乾固して残渣に水を加え、10％クエ
ン酸で酸性とする。析出物を濾取し、水洗したの
ち乾燥する。これをメタノール100mlに加えて室
温で１時間撹拌する。不溶物を濾去し、濾液を濃
縮乾固してクロロホルムで処理すると融点144〜
151℃（分解）の無色針晶として標記化合物0.77
ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1；3370，1620 NMR（DMSO−d6中、δ値ppm） 3.38（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 3.72（3H，ｓ，OCH3） 6.43（1H，ｂ，NH） 7.00（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 7.13〜7.50（15H，ｍ，トリチル） 参考例３：２−｛（４−第三級ブトキシカルボニル
−１−ピペラジニル）カルボニルメトキシイミ
ノ｝−２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−
1H−イミダゾール−４−イル）酢酸 ２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−1H−
イミダゾール−４−イル）グリオキシル酢酸1.1
ｇおよび（４−第三級ブトキシカルボニル−１−
ピペラジニル）カルボニルメトキシアミン769mg
をテトラヒドロフラン30mlに加え、室温で一夜撹
拌する。反応液を減圧乾固し、残渣に水を加えて
10％クエン酸で酸性としてクロロホルムと振とう
する。水層および有機層のいずれにも不溶の結晶
を濾取し、乾燥すれば融点143〜145℃の無色リン
片状晶として標記化合物880mgを得る。 IRνKBr naxcm-1；3400，1690，1640，1610 NMR（DMSO−d6中、δ値ppm） 1.43（9H，ｓ，第三級ブチル） 3.15〜3.55（11H，ｂ，Ｎ−CH3およびピペラ
ジン環CH2×４） 4.70（2H，ｂ，OCH2−） 6.50（1H，ｂ，NH） 7.05（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 7.10〜7.60（15H，ｍ，トリチル） 参考例４：２−（１−メチル−２−トリチルアミ
ノ−1H−イミダゾール−４−イル）−２−（第三
級ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸 ２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−1H−
イミダゾール−４−イル）グリオキシル酸1.77ｇ
をエタノールにとかし、アミノオキシ酢酸第三級
ブチルエステル880mgを加えて室温で一夜撹拌す
る。反応液を減圧乾固し、残渣を酢酸エチルで抽
出する。抽出液は10％クエン酸、ついで水で洗
い、乾燥したのち溶媒を留去する。残渣はクロロ
ホルムで処理して不溶物を濾取し、エーテルで洗
うと融点128〜130℃（ｄ）の標記化合物1.55ｇを
得る。 IRνKBr naxcm-1：1730，1620 NMR（DMSO−d6中，δ値ppm） 1.41（9H，ｓ，第三級ブチル） 3.38（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 4.41（2H，ｓ，CH2） 6.43（1H，ｓ，NH） 6.98（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 7.0〜7.5（15H，ｍ，トリチル） 参考例５：２−（１−メチル−２−トリチルアミ
ノ−1H−イミダゾール−４−イル）−２−（イソ
プロポキシイミノ）酢酸 （１−メチル−２−トリチルアミノ−1H−イ
ミダゾール−４−イル）グリオキシル酸エチル
879mg、イソプロポキシアミン360mgおよびトリエ
チルアミン253mgをエタノール20ml、テトラヒド
ロフラン８mlの混液に加えて室温で４時間撹拌す
る。反応液を減圧乾固し残渣を水と酢酸エチルで
分配する。有機層は10％クエン酸、水の順で洗
い、乾燥して溶媒を留去する。残渣はシリカゲ
ル・クロマトグラフイーで精製し、クロロホルム
溶出液から標記化合物のエチルエステル845mgを
得る。融点176〜177℃。 IRνKBr naxcm-1：1740，1600，1570，1540，1490，
1450 NMR（CDC3中，δ値ppm） 1.20（6H，ｄ，CH（ＣＨ 3）2） 1.21（3H，ｑ，CH2CＨ 3 2.91（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 4.0〜4.4（5H，ｍ，ＣＨ（CH3）2およびＣＨ
2CH3） 6.73（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 7.28（15H，ｓ，トリチル） 上記化合物802mgをエタノール10mlにとかし、
1N−水酸化ナトリウム水溶液６mlを加えて40分
間還流する。10％クエン酸でPH３とし、エタノー
ルを留去して析出晶を濾取する。酢酸エチル−ク
ロロホルム−ヘキサンから再結晶すると融点160
〜162℃（分解）の標記化合物484mgを得る。 IRνKBr naxcm-1：1610 NMR（DMSO−d6中、δ値ppm） 1.13（6H，ｄ，CH（ＣＨ 3）2 3.40（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 7.0（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 7.16〜7.46（15H，ｍ，トリチル） 参考例６：２−｛（１−第三級ブトキシカルボニル
−１−メチルエトキシ）イミノ｝−２−（１−メチ
ル−２−トリチルアミノ−1H−イミダゾール−
４−イル）酢酸 ２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−1H−
イミダゾール−４−イル）グリオキシル酸2.88ｇ
および（１−メチル−１−第三級ブトキシカルボ
ニルエトキシ）アミン1.47ｇをエタノール30mlお
よび酢酸エチル７mlの混液に加え、室温で一夜撹
拌する。反応液を減圧乾固し、残渣を酢酸エチル
にとかして10％クエン酸ついで水で洗い乾燥す
る。溶媒を留去し、残渣をエーテルおよび石油エ
ーテルで処理し、不溶物を濾取すると融点120〜
123℃（ｄ）の標記化合物3.81ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1；1725，1630，1610 NMR（CDC3中、δ値ppm） 1.24（9H，ｓ，第三級ブチル） 1.29（6H，ｓ，
【式】）
3.74（3H，ｓ，Ｎ−CH3）
6.65（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ）
7.33（15H，ｓ，トリチル）
参考例７：２−（２−アミノ−１−イミダゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸 ２−（２−ホルミルアミノ−1H−イミダゾール
−４−イル）グリオキシル酸3.85ｇを水210mlに
懸濁し、炭酸水素ナトリウム3.88ｇを加えて撹拌
して均一の溶液とする。この溶液にメトキシアミ
ン塩酸塩2.63ｇを加えて室温で17時間撹拌する。
活性炭処理したのち、５℃に冷却し、2N−塩酸
21mlを加えて１時間撹拌する。析出晶を濾取し、
水、ついでテトラヒドロフランで洗い、乾燥する
と２−（２−ホルミルアミノ−1H−イミダゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸4.07ｇを
得る。 上記化合物690mgを1N−水酸化ナトリウム液に
とかし、38〜42℃で１時間撹拌する。氷冷し、
2N−塩酸でPH４としたのち１時間撹拌して析出
晶を濾取する。水ついでテトラヒドロフランで洗
い、乾燥すると標記化合物483mgを得る。融点170
℃より徐々に着色。 NMR（NaOD−D2O中、δ値ppm） 3.83（3H，ｓ，OCH3） 6.86（1H，ｓ，イミダゾール−５位Ｈ） 実施例１：7β−〔２−（１−ピペラジニルカルボ
ニルメトキシイミノ）−２−（２−アミノ−１−メ
チル−1H−イミダゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ナトリウム塩（シン異性体）（R1：メチ
ル，R2：
−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸 ２−（２−ホルミルアミノ−1H−イミダゾール
−４−イル）グリオキシル酸3.85ｇを水210mlに
懸濁し、炭酸水素ナトリウム3.88ｇを加えて撹拌
して均一の溶液とする。この溶液にメトキシアミ
ン塩酸塩2.63ｇを加えて室温で17時間撹拌する。
活性炭処理したのち、５℃に冷却し、2N−塩酸
21mlを加えて１時間撹拌する。析出晶を濾取し、
水、ついでテトラヒドロフランで洗い、乾燥する
と２−（２−ホルミルアミノ−1H−イミダゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸4.07ｇを
得る。 上記化合物690mgを1N−水酸化ナトリウム液に
とかし、38〜42℃で１時間撹拌する。氷冷し、
2N−塩酸でPH４としたのち１時間撹拌して析出
晶を濾取する。水ついでテトラヒドロフランで洗
い、乾燥すると標記化合物483mgを得る。融点170
℃より徐々に着色。 NMR（NaOD−D2O中、δ値ppm） 3.83（3H，ｓ，OCH3） 6.86（1H，ｓ，イミダゾール−５位Ｈ） 実施例１：7β−〔２−（１−ピペラジニルカルボ
ニルメトキシイミノ）−２−（２−アミノ−１−メ
チル−1H−イミダゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ナトリウム塩（シン異性体）（R1：メチ
ル，R2：
【式】R3：１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル，
R4：COOH） ２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−1H−
イミダゾール−４−イル）−２−｛（４−第三級ブ
トキシカルボニル−１−ピペラジニル）カルボニ
ルメトキシイミノ｝酢酸800mg，１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール187mgおよびジシクロヘキシ
ルカルボジイミド251mgをジメチルホルムアミド
３mlに加えて室温で４時間撹拌する。析出物を濾
去し、濾液に７−アミノ−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸400mgおよびトリエチル
アミン246mgのジメチルホルムアミド懸濁液（４
ml）を加えて室温で５時間撹拌する。反応液を減
圧乾固し、残渣に水を加えて10％クエン酸で酸性
とする。酢酸エチルで抽出し、有機層は水洗し、
乾燥したのち溶媒を留去する。残渣をエーテルで
処理し、不溶物を濾取すると650mgの淡黄色紛末
を得る。 このものの600mgおよびアニソール３mlの混液
中に氷冷下、トリフルオロ酢酸４mlを加えたの
ち、室温にもどして４時間撹拌する。反応液を減
圧乾固し、残渣をエーテルで処理して不溶物を濾
取する。得られた黄色紛末に水を加えて撹拌し、
不溶物を濾去する。濾液に炭酸水素ナトリウム
200mgを加え、減圧乾固する。これを高速液体ク
ロマトグラフイー（担体：マイクロボンダパツク
C18，溶媒：５％メタノール）で精製すると標記
化合物85mgが得られる。融点175〜185℃（分解）。 IRνKBr naxcm-1；1760，1630 NMR（D2O中，δ値ppm，260MHz）： 2.94（4E，ｂ，ピペラジン−３，５位CH2） 3.45（3H，ｓ，イミダゾール−Ｎ−CH3） 3.50，3.74（2H，ｑ，C2−H2） 3.61（4H，ｂ，ピペラジン−２，６位CH2） 4.06（3H，ｓ，テトラゾール−Ｎ−CH3） 4.06，4.35（2H，ｑ，C3−CH2） 4.94（2H，ｓ，OCH2CO） 5.22（1H，ｄ，C6−Ｈ） 5.80（1H，ｄ，C7−Ｈ） 7.09（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 実施例２：7β−｛２−（カルボキシメトキシイミ
ノ）−２−（２−アミノ−１−メチル−1H−イミ
ダゾール−４−イル）アセトアミド｝−３−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ジナトリウ
ム塩（シン異性体）（R1：メチル，
R2CH2COONa，R3：１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル，R4：COONa） ２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−1H−
イミダゾール−４−イル）−２−（第三級ブトキシ
カルボニルメトキシイミノ）酢酸811mgをジメチ
ルホルムアミド10mlにとかし、氷冷下に１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール203mgおよびジシクロ
ヘキシルカルボジイミド309mgを加え、同温度で
１時間、室温で1.5時間撹拌する。析出物を濾去
し、濾液に７−アミノ−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸493mgおよびトリエチルア
ミン0.53mlのジメチルホルムアミド溶液（７ml）
を氷冷下に加え、室温で３時間撹拌する。反応液
を減圧乾固し、残渣に水を加えて10％クエン酸で
酸性としたのち、酢酸エチルで抽出する。抽出液
は水洗し、乾燥したのち、溶媒を留去する。残渣
をエーテルで処理し、不溶物を濾取すると淡黄色
粉末780mgを得る。 このもの780mgにアニソール1.5mlを加え、氷冷
下にトリフルオロ酢酸10mlを滴下する。氷冷下で
45分間、ついで室温で１時間撹拌する。反応液を
減圧乾固し、残渣をエーテルで処理して不溶物を
濾取する。これを水にとかし、アンバーライト
IR−45（OH型）樹脂でPH3.0に調整し濾過する。
濾液を濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液
にとかし、高速液体クロマトグラフイー（担体：
マイクロボンダパツクC18溶媒：４％メタノール）
で精製すると標記化合物70mgを得る。融点175〜
185℃（ｄ）。 IRνKBr naxcm-1：1760，1590，1400 NMR（D2O中、δ値ppm，200MHz） 3.44（3H，ｓ，イミダゾール−Ｎ−CH3） 3.50，3.82（2H，ｑ，C2−H2） 4.05（3H，ｓ，テトラゾール−Ｎ−CH3） 4.05，，4.35（2H，ｑ，C3−CH2） 4.52（2H，ｓ，OCＨ 2COOH） 5.19（1H，ｄ，C6−Ｈ） 5.80（1H，ｄ，C7−Ｈ） 7.07（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 実施例３：7β−｛２−（イソプロボキシイミノ）−
２−（２−アミノ−１−メチル−1H−イミダゾー
ル−４−イル）アセトアミド｝−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩（シ
ン異性体）（R1：メチル，R2：イソプロピル，
R3：１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル
チオメチル，R4：COONa） ２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−1H−
イミダゾール−４−イル）−２−（イソプロポキシ
イミノ）酢酸469mg，１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール149mgおよびジシクロヘキシルカルボジ
イミド227mgを氷冷下、ジメチルホルムアミド８
mlに加えて室温で４時間撹拌する。析出物を濾去
し、濾液に氷冷下、７−アミノ−３−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸361mgおよびト
リエチルアミン202mgを加えて室温にもどし、一
夜撹拌する。反応液を減圧乾固し、残渣に水を加
えて10％クエン酸で酸性とする。クロロホルムで
抽出し、抽出液は水洗し、乾燥したのち溶媒を留
去する。残渣をエーテルで処理して不溶物を濾取
し、酢酸エチルに不溶の粉末をのぞいて酢酸エチ
ルを濃縮する。析出晶を濾取すると融点145〜149
℃（分解）の粉末283mgを得る。 このもの283mgをアニソール２mlに加えて氷冷
撹拌下にトリフルオロ酢酸４mlを滴下して室温に
もどし、３時間撹拌する。反応液を減圧乾固し、
残渣をエーテルで処理して不溶物を濾取する。得
られる粉末を５％炭酸水素ナトリウム水に加え、
不溶物を濾去し、濾液は減圧濃縮する。これを高
速液体クロマトグラフイー（担体：マイクロボン
ダパツクC18，溶媒：10％メタノール）で精製す
ると標記化合物44mgを得る。融点＞175℃（分
解）。 IRνKBr naxcm-1；1760，1600 NMR（D2O中、δ値ppm） 1.28（6H，ｄ，CH（ＣＨ 3）2） 3.44（3H，ｓ，イミダゾール−Ｎ−CH3） 3.31，3.84（2H，ｄ，C2−Ｈ） 4.06（3H，ｓ，テトラゾール−Ｎ−CH3） 4.06，4.35（2H，ｄ，C3−CH2） 5.22（1H，ｄ，C6−Ｈ） 5.80（1H，ｄ，C7−Ｈ） 8.03（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 実施例４：7β−〔２−｛（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシ）イミノ｝−２−（２−アミノ−１−
メチル−1H−イミダゾール−４−イル）アセト
アミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジナトリウム塩（シン異性体）（R1：メ
チル，R2：−Ｃ（CH3）2COONa，R3：１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル，
R4：COONa） ２−｛（１−第三級ブトキシカルボニル−１−メ
チルエトキシ）イミノ｝−２−（１−メチル−２−
トリチルアミノ−1H−イミダゾール−４−イル）
酢酸853mg、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
203mgおよびジシクロヘキシルカルボジイミド309
mgを氷冷下にジメチルホルムアミド10mlに加えて
同温度で30分間、室温で１時間撹拌し、析出物を
濾去する。濾液に７−アミノ−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸493mgおよびトリ
エチルアミン0.53mlをジメチルホルムアミド７ml
にとかした溶液を氷冷下に加え、室温にもどして
３時間撹拌する。反応液を減圧乾固し、残渣に水
を加えて10％クエン酸で酸性としたのち、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液は水洗し、乾燥したの
ち、濃縮し、残渣にエーテルを加えて析出物を濾
取すると680mgの粉末を得る。上記化合物680mgを
アニソール１mlに懸濁し氷冷下にトリフルオロ酢
酸７mlを加えて同温度で15分間、室温にもどして
1.5時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に
エーテルを加えて不溶物を濾取する。これを炭酸
水素ナトリウム液に溶かして高速液体クロマトグ
ラフイー（担体：マイクロボンダバツクC18溶
媒：３％メタノール）で精製し、融点155〜165℃
（ｄ）の標記化合物180mgを得る。 NMR（D2O中、δ値ppm） 1.55，1.57（各3H，ｓ，−Ｃ（ＣＨ 3）2COOH） 3.51（3H，ｓ，イミダゾール−Ｎ−CH3） 3.4〜4.1（2H，ｑ，C3−CH2） 4.12（3H，ｓ，テトラゾール−Ｎ−CH3） 4.0〜4.55（2H，ｑ，C2−Ｈ） 5.26（1H，ｄ，C6−Ｈ） 5.84（1H，ｄ，C7−Ｈ） 7.05（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 実施例５：7β−｛２−（メトキシイミノ）−２−
（２−アミノ−１−メチル−1H−イミダゾール−
４−イル）アセトアミド｝−３−（５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム
塩（シン異性体）（R1：メチル、R2：メチル，
R3：５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−２−イルチオメチル，R4：COONa） ２−メトキシイミノ−２−（１−メチル−２−
トリチルアミノ−1H−イミダゾール−４−イル）
酢酸620mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール214mgをジメチルホルムアミド５mlにとかし、
氷冷下にジシクロヘキシルカルボジイミド288mg
を加えて室温で２時間撹拌する。析出物を濾去
し、濾液に７−アミノ−３−（５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸482mgおよびト
リエチルアミン282mgをジメチルホルムアミド３
mlにとかした溶液を加えて室温で５時間撹拌す
る。反応液を減圧乾固し、残渣に水を加えて10％
クエン酸で酸性としたのち、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液は水洗し、乾燥したのち、濃縮して析
出物を濾取すると融点140〜149℃（分解）の淡黄
色粉末600mgを得る。 このもの600mgをアニソール３mlに懸濁し氷冷
下に撹拌しつつ、トリフルオロ酢酸５mlを加えて
同温度で30分間、ついで室温で2.5時間撹拌する。
反応液を減圧乾固し、残渣をエーテルで処理して
不溶物を濾取する。これを炭酸水素ナトリウム液
に加え、不溶物を濾去したのち濃縮し、高速液体
クロマトグラフイー（担体：マイクロボンダパツ
クC18、溶媒：７％メタノール）で精製し、融点
178〜181℃（分解）の標記化合物65mgを得る。 IRνKBr naxcm-1：1760，1590 NMR（D2O中、δ値ppm） 2.83（3H，ｓ，Ｃ−CH3） 3.52，3.92（2H，ｑ，C2−H2） 3.53（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 4.06，4.60（2H，ｑ，C3−CH2） 4.03（3H，ｓ，OCH3） 5.27（1H，ｄ，C6−Ｈ） 5.86（1H，ｄ，C7−Ｈ） 7.10（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 実施例６：7β−〔２−｛（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシ）イミノ｝−２−（２−アミノ−１−
メチル−1H−イミダゾール−４−イル）アセト
アミド〕−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシラート・モノナトリウム
塩（シン異性体）（R1：メチル，R2：−Ｃ
（CH3）2COOH，R3：
R4：COOH） ２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−1H−
イミダゾール−４−イル）−２−｛（４−第三級ブ
トキシカルボニル−１−ピペラジニル）カルボニ
ルメトキシイミノ｝酢酸800mg，１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール187mgおよびジシクロヘキシ
ルカルボジイミド251mgをジメチルホルムアミド
３mlに加えて室温で４時間撹拌する。析出物を濾
去し、濾液に７−アミノ−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸400mgおよびトリエチル
アミン246mgのジメチルホルムアミド懸濁液（４
ml）を加えて室温で５時間撹拌する。反応液を減
圧乾固し、残渣に水を加えて10％クエン酸で酸性
とする。酢酸エチルで抽出し、有機層は水洗し、
乾燥したのち溶媒を留去する。残渣をエーテルで
処理し、不溶物を濾取すると650mgの淡黄色紛末
を得る。 このものの600mgおよびアニソール３mlの混液
中に氷冷下、トリフルオロ酢酸４mlを加えたの
ち、室温にもどして４時間撹拌する。反応液を減
圧乾固し、残渣をエーテルで処理して不溶物を濾
取する。得られた黄色紛末に水を加えて撹拌し、
不溶物を濾去する。濾液に炭酸水素ナトリウム
200mgを加え、減圧乾固する。これを高速液体ク
ロマトグラフイー（担体：マイクロボンダパツク
C18，溶媒：５％メタノール）で精製すると標記
化合物85mgが得られる。融点175〜185℃（分解）。 IRνKBr naxcm-1；1760，1630 NMR（D2O中，δ値ppm，260MHz）： 2.94（4E，ｂ，ピペラジン−３，５位CH2） 3.45（3H，ｓ，イミダゾール−Ｎ−CH3） 3.50，3.74（2H，ｑ，C2−H2） 3.61（4H，ｂ，ピペラジン−２，６位CH2） 4.06（3H，ｓ，テトラゾール−Ｎ−CH3） 4.06，4.35（2H，ｑ，C3−CH2） 4.94（2H，ｓ，OCH2CO） 5.22（1H，ｄ，C6−Ｈ） 5.80（1H，ｄ，C7−Ｈ） 7.09（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 実施例２：7β−｛２−（カルボキシメトキシイミ
ノ）−２−（２−アミノ−１−メチル−1H−イミ
ダゾール−４−イル）アセトアミド｝−３−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ジナトリウ
ム塩（シン異性体）（R1：メチル，
R2CH2COONa，R3：１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル，R4：COONa） ２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−1H−
イミダゾール−４−イル）−２−（第三級ブトキシ
カルボニルメトキシイミノ）酢酸811mgをジメチ
ルホルムアミド10mlにとかし、氷冷下に１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール203mgおよびジシクロ
ヘキシルカルボジイミド309mgを加え、同温度で
１時間、室温で1.5時間撹拌する。析出物を濾去
し、濾液に７−アミノ−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸493mgおよびトリエチルア
ミン0.53mlのジメチルホルムアミド溶液（７ml）
を氷冷下に加え、室温で３時間撹拌する。反応液
を減圧乾固し、残渣に水を加えて10％クエン酸で
酸性としたのち、酢酸エチルで抽出する。抽出液
は水洗し、乾燥したのち、溶媒を留去する。残渣
をエーテルで処理し、不溶物を濾取すると淡黄色
粉末780mgを得る。 このもの780mgにアニソール1.5mlを加え、氷冷
下にトリフルオロ酢酸10mlを滴下する。氷冷下で
45分間、ついで室温で１時間撹拌する。反応液を
減圧乾固し、残渣をエーテルで処理して不溶物を
濾取する。これを水にとかし、アンバーライト
IR−45（OH型）樹脂でPH3.0に調整し濾過する。
濾液を濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液
にとかし、高速液体クロマトグラフイー（担体：
マイクロボンダパツクC18溶媒：４％メタノール）
で精製すると標記化合物70mgを得る。融点175〜
185℃（ｄ）。 IRνKBr naxcm-1：1760，1590，1400 NMR（D2O中、δ値ppm，200MHz） 3.44（3H，ｓ，イミダゾール−Ｎ−CH3） 3.50，3.82（2H，ｑ，C2−H2） 4.05（3H，ｓ，テトラゾール−Ｎ−CH3） 4.05，，4.35（2H，ｑ，C3−CH2） 4.52（2H，ｓ，OCＨ 2COOH） 5.19（1H，ｄ，C6−Ｈ） 5.80（1H，ｄ，C7−Ｈ） 7.07（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 実施例３：7β−｛２−（イソプロボキシイミノ）−
２−（２−アミノ−１−メチル−1H−イミダゾー
ル−４−イル）アセトアミド｝−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩（シ
ン異性体）（R1：メチル，R2：イソプロピル，
R3：１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル
チオメチル，R4：COONa） ２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−1H−
イミダゾール−４−イル）−２−（イソプロポキシ
イミノ）酢酸469mg，１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール149mgおよびジシクロヘキシルカルボジ
イミド227mgを氷冷下、ジメチルホルムアミド８
mlに加えて室温で４時間撹拌する。析出物を濾去
し、濾液に氷冷下、７−アミノ−３−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸361mgおよびト
リエチルアミン202mgを加えて室温にもどし、一
夜撹拌する。反応液を減圧乾固し、残渣に水を加
えて10％クエン酸で酸性とする。クロロホルムで
抽出し、抽出液は水洗し、乾燥したのち溶媒を留
去する。残渣をエーテルで処理して不溶物を濾取
し、酢酸エチルに不溶の粉末をのぞいて酢酸エチ
ルを濃縮する。析出晶を濾取すると融点145〜149
℃（分解）の粉末283mgを得る。 このもの283mgをアニソール２mlに加えて氷冷
撹拌下にトリフルオロ酢酸４mlを滴下して室温に
もどし、３時間撹拌する。反応液を減圧乾固し、
残渣をエーテルで処理して不溶物を濾取する。得
られる粉末を５％炭酸水素ナトリウム水に加え、
不溶物を濾去し、濾液は減圧濃縮する。これを高
速液体クロマトグラフイー（担体：マイクロボン
ダパツクC18，溶媒：10％メタノール）で精製す
ると標記化合物44mgを得る。融点＞175℃（分
解）。 IRνKBr naxcm-1；1760，1600 NMR（D2O中、δ値ppm） 1.28（6H，ｄ，CH（ＣＨ 3）2） 3.44（3H，ｓ，イミダゾール−Ｎ−CH3） 3.31，3.84（2H，ｄ，C2−Ｈ） 4.06（3H，ｓ，テトラゾール−Ｎ−CH3） 4.06，4.35（2H，ｄ，C3−CH2） 5.22（1H，ｄ，C6−Ｈ） 5.80（1H，ｄ，C7−Ｈ） 8.03（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 実施例４：7β−〔２−｛（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシ）イミノ｝−２−（２−アミノ−１−
メチル−1H−イミダゾール−４−イル）アセト
アミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジナトリウム塩（シン異性体）（R1：メ
チル，R2：−Ｃ（CH3）2COONa，R3：１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル，
R4：COONa） ２−｛（１−第三級ブトキシカルボニル−１−メ
チルエトキシ）イミノ｝−２−（１−メチル−２−
トリチルアミノ−1H−イミダゾール−４−イル）
酢酸853mg、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
203mgおよびジシクロヘキシルカルボジイミド309
mgを氷冷下にジメチルホルムアミド10mlに加えて
同温度で30分間、室温で１時間撹拌し、析出物を
濾去する。濾液に７−アミノ−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸493mgおよびトリ
エチルアミン0.53mlをジメチルホルムアミド７ml
にとかした溶液を氷冷下に加え、室温にもどして
３時間撹拌する。反応液を減圧乾固し、残渣に水
を加えて10％クエン酸で酸性としたのち、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液は水洗し、乾燥したの
ち、濃縮し、残渣にエーテルを加えて析出物を濾
取すると680mgの粉末を得る。上記化合物680mgを
アニソール１mlに懸濁し氷冷下にトリフルオロ酢
酸７mlを加えて同温度で15分間、室温にもどして
1.5時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に
エーテルを加えて不溶物を濾取する。これを炭酸
水素ナトリウム液に溶かして高速液体クロマトグ
ラフイー（担体：マイクロボンダバツクC18溶
媒：３％メタノール）で精製し、融点155〜165℃
（ｄ）の標記化合物180mgを得る。 NMR（D2O中、δ値ppm） 1.55，1.57（各3H，ｓ，−Ｃ（ＣＨ 3）2COOH） 3.51（3H，ｓ，イミダゾール−Ｎ−CH3） 3.4〜4.1（2H，ｑ，C3−CH2） 4.12（3H，ｓ，テトラゾール−Ｎ−CH3） 4.0〜4.55（2H，ｑ，C2−Ｈ） 5.26（1H，ｄ，C6−Ｈ） 5.84（1H，ｄ，C7−Ｈ） 7.05（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 実施例５：7β−｛２−（メトキシイミノ）−２−
（２−アミノ−１−メチル−1H−イミダゾール−
４−イル）アセトアミド｝−３−（５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム
塩（シン異性体）（R1：メチル、R2：メチル，
R3：５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−２−イルチオメチル，R4：COONa） ２−メトキシイミノ−２−（１−メチル−２−
トリチルアミノ−1H−イミダゾール−４−イル）
酢酸620mgおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール214mgをジメチルホルムアミド５mlにとかし、
氷冷下にジシクロヘキシルカルボジイミド288mg
を加えて室温で２時間撹拌する。析出物を濾去
し、濾液に７−アミノ−３−（５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸482mgおよびト
リエチルアミン282mgをジメチルホルムアミド３
mlにとかした溶液を加えて室温で５時間撹拌す
る。反応液を減圧乾固し、残渣に水を加えて10％
クエン酸で酸性としたのち、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液は水洗し、乾燥したのち、濃縮して析
出物を濾取すると融点140〜149℃（分解）の淡黄
色粉末600mgを得る。 このもの600mgをアニソール３mlに懸濁し氷冷
下に撹拌しつつ、トリフルオロ酢酸５mlを加えて
同温度で30分間、ついで室温で2.5時間撹拌する。
反応液を減圧乾固し、残渣をエーテルで処理して
不溶物を濾取する。これを炭酸水素ナトリウム液
に加え、不溶物を濾去したのち濃縮し、高速液体
クロマトグラフイー（担体：マイクロボンダパツ
クC18、溶媒：７％メタノール）で精製し、融点
178〜181℃（分解）の標記化合物65mgを得る。 IRνKBr naxcm-1：1760，1590 NMR（D2O中、δ値ppm） 2.83（3H，ｓ，Ｃ−CH3） 3.52，3.92（2H，ｑ，C2−H2） 3.53（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 4.06，4.60（2H，ｑ，C3−CH2） 4.03（3H，ｓ，OCH3） 5.27（1H，ｄ，C6−Ｈ） 5.86（1H，ｄ，C7−Ｈ） 7.10（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 実施例６：7β−〔２−｛（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシ）イミノ｝−２−（２−アミノ−１−
メチル−1H−イミダゾール−４−イル）アセト
アミド〕−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシラート・モノナトリウム
塩（シン異性体）（R1：メチル，R2：−Ｃ
（CH3）2COOH，R3：
【式】
R4：COO
）
２−｛（１−第三級ブトキシカルボニル−１−メ
チルエトキシ）イミノ｝−２−（１−メチル−２−
トリチルアミノ−1H−イミダゾール−４−イル）
酢酸3.42ｇをジメチルホルムアミド30mlにとか
し、氷冷下に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
810mgおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
1.24ｇを加えて同温度で30分、室温にもどして
1.5時間撹拌する。析出物を濾去し、濾液に７−
アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸1.64ｇおよびトリエチルアミン
1.68mlをジメチルホルムアミド20mlにとかした溶
液を加え、室温で４時間撹拌する。反応液を減圧
乾固し、残渣に水を加えて10％クエン酸で酸性と
したのち、酢酸エチルで抽出する。抽出液は水洗
し、乾燥したのち、溶媒を留去する。残渣にエー
テルを加えて処理し、不溶物を濾取する。 得られた粉末3.0ｇをアニソール６mlに懸濁し、
氷冷下にトリフルオロ酢酸30mlを加えて同温度で
30分、ついで室温で２時間撹拌する。反応液を減
圧乾固し、残渣をエーテルで処理して不溶物を濾
取すると粉末1.73ｇを得る。 このものの1.48ｇ、沃化ナトリウム5.84ｇ、水
1.8mlおよびピリジン1.64mlの混合物を80℃で１
時間撹拌する。冷後、反応液に水80mlを加え、
2N−水酸化ナトリウムでPH6.5に調整して、減圧
下にピリジンを留去する。残渣に水80mlを加え、
3N−塩酸でPH1.5に調整して不溶物を濾去する。
燭液は酢酸エチルで洗滌し、水層を2N−水酸化
ナトリウムでPH6.8に調整して濃縮する。これを
ダイヤイオンHP−20樹脂にかけて水で脱塩し、
20％エタノールで溶出する。溶出物を高速液体ク
ロマトグラフイー（担体：マイクロボンダパツク
C18，溶媒：2.5％メタノール）で精製すると融点
155〜160℃（ｄ）の標記化合物90mgを得る。 IRνKBr naxcm-1：1765，1620 NMR（D2O中、δ値ppm） 1.46（6H，ｓ，−Ｃ（ＣＨ 3）2COOH） 3.44（3H，ｓ，イミダゾール−Ｎ−CH3） 3.19〜3.75（2H，ｑ，C2−H2） 5.3〜5.8（2H，ｑ，C3−CH2） 5.30（1H，ｄ，C6−Ｈ） 5.90（1H，ｄ，C7−Ｈ） 7.01（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 8.1〜8.2（2H，ｍ，ピリジン−２−Ｈ） 8.5〜8.7（1H，ｍ，ピリジン−４−Ｈ） 8.9〜9.1（2H，ｍ，ピリジン−３−Ｈ） 実施例７：7β−〔２−（メトキシイミノ）−２−
（２−アミノ−1H−イミダゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸 ２−（２−アミノ−1H−イミダゾール−４−イ
ル）−２−（メトキシイミノ）酢酸92mgをジクロル
メタン５mlに懸濁し、氷冷下にオキシ塩化燐306
mgを加えて同温度で１時間撹拌する。この反応液
にジメチルホルムアミド0.2mlを加えて更に１時
間撹拌する。これに７−アミノ−３−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸164mgおよびＮ，
Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド0.45
ｇをジクロルメタン５mlに加温して得られた溶液
を加え、同温度で１時間撹拌する。反応終了後、
溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えてアンバーラ
イトXAD−２樹脂のカラムに対し、水洗したの
ち、テトラヒドロフラン−水（１：９）の流分よ
り融点165〜170℃（分解）の標記化合物100mgを
得る。 IRνKBr naxcm-1：1765，1660 NMR（DMSO−d6中、δ値ppm） 3.70（2H，b.s，C2−H2） 3.90，3.98（各3H，ｓ，テトラゾール−Ｎ−
CH3）およびOCH3） 4.40（2H，b.s，C3−CH2） 5.16（1H，ｄ，C6−Ｈ） 5.80（1H，ｄ，C7−Ｈ） 6.87（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 9.67（1H，ｄ，NH） 実施例８：7β−｛２−（メトキシイミノ）−２−
（２−アミノ−１−メチル−1H−イミダゾール−
４−イル）アセトアミド｝−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸塩酸塩（シン異性
体）（R1：メチル，R2：メチル，R3：１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル，
R4：COOH） 実施例５と同様にして標記の化合物を得た。 融点165〜172℃（分解）。 IRνKBr naxcm-1：1770，1670，1620，1040 NMR（DMSO−d6中、δ値ppm，200MHz） 3.50（3H，ｓ，イミダゾール−Ｎ−CH3） 3.65，3.83（2H，ｑ，C2−H2） 3.95，3.96（各3H，ｓ，テトラゾール−Ｎ−
CH3およびOCH3） 4.27，4.39（2H，ｑ，C3−CH2） 5.17（1H，ｄ，C6−Ｈ） 5.82（1H，d.d，C7−Ｈ） 7.21（1H，ｓ，イミダゾール−5H） 7.95（2H，ｂ，NH2） 9.84（1H，ｄ，CONH）
チルエトキシ）イミノ｝−２−（１−メチル−２−
トリチルアミノ−1H−イミダゾール−４−イル）
酢酸3.42ｇをジメチルホルムアミド30mlにとか
し、氷冷下に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
810mgおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
1.24ｇを加えて同温度で30分、室温にもどして
1.5時間撹拌する。析出物を濾去し、濾液に７−
アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸1.64ｇおよびトリエチルアミン
1.68mlをジメチルホルムアミド20mlにとかした溶
液を加え、室温で４時間撹拌する。反応液を減圧
乾固し、残渣に水を加えて10％クエン酸で酸性と
したのち、酢酸エチルで抽出する。抽出液は水洗
し、乾燥したのち、溶媒を留去する。残渣にエー
テルを加えて処理し、不溶物を濾取する。 得られた粉末3.0ｇをアニソール６mlに懸濁し、
氷冷下にトリフルオロ酢酸30mlを加えて同温度で
30分、ついで室温で２時間撹拌する。反応液を減
圧乾固し、残渣をエーテルで処理して不溶物を濾
取すると粉末1.73ｇを得る。 このものの1.48ｇ、沃化ナトリウム5.84ｇ、水
1.8mlおよびピリジン1.64mlの混合物を80℃で１
時間撹拌する。冷後、反応液に水80mlを加え、
2N−水酸化ナトリウムでPH6.5に調整して、減圧
下にピリジンを留去する。残渣に水80mlを加え、
3N−塩酸でPH1.5に調整して不溶物を濾去する。
燭液は酢酸エチルで洗滌し、水層を2N−水酸化
ナトリウムでPH6.8に調整して濃縮する。これを
ダイヤイオンHP−20樹脂にかけて水で脱塩し、
20％エタノールで溶出する。溶出物を高速液体ク
ロマトグラフイー（担体：マイクロボンダパツク
C18，溶媒：2.5％メタノール）で精製すると融点
155〜160℃（ｄ）の標記化合物90mgを得る。 IRνKBr naxcm-1：1765，1620 NMR（D2O中、δ値ppm） 1.46（6H，ｓ，−Ｃ（ＣＨ 3）2COOH） 3.44（3H，ｓ，イミダゾール−Ｎ−CH3） 3.19〜3.75（2H，ｑ，C2−H2） 5.3〜5.8（2H，ｑ，C3−CH2） 5.30（1H，ｄ，C6−Ｈ） 5.90（1H，ｄ，C7−Ｈ） 7.01（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 8.1〜8.2（2H，ｍ，ピリジン−２−Ｈ） 8.5〜8.7（1H，ｍ，ピリジン−４−Ｈ） 8.9〜9.1（2H，ｍ，ピリジン−３−Ｈ） 実施例７：7β−〔２−（メトキシイミノ）−２−
（２−アミノ−1H−イミダゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸 ２−（２−アミノ−1H−イミダゾール−４−イ
ル）−２−（メトキシイミノ）酢酸92mgをジクロル
メタン５mlに懸濁し、氷冷下にオキシ塩化燐306
mgを加えて同温度で１時間撹拌する。この反応液
にジメチルホルムアミド0.2mlを加えて更に１時
間撹拌する。これに７−アミノ−３−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸164mgおよびＮ，
Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド0.45
ｇをジクロルメタン５mlに加温して得られた溶液
を加え、同温度で１時間撹拌する。反応終了後、
溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えてアンバーラ
イトXAD−２樹脂のカラムに対し、水洗したの
ち、テトラヒドロフラン−水（１：９）の流分よ
り融点165〜170℃（分解）の標記化合物100mgを
得る。 IRνKBr naxcm-1：1765，1660 NMR（DMSO−d6中、δ値ppm） 3.70（2H，b.s，C2−H2） 3.90，3.98（各3H，ｓ，テトラゾール−Ｎ−
CH3）およびOCH3） 4.40（2H，b.s，C3−CH2） 5.16（1H，ｄ，C6−Ｈ） 5.80（1H，ｄ，C7−Ｈ） 6.87（1H，ｓ，イミダゾール−５−Ｈ） 9.67（1H，ｄ，NH） 実施例８：7β−｛２−（メトキシイミノ）−２−
（２−アミノ−１−メチル−1H−イミダゾール−
４−イル）アセトアミド｝−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸塩酸塩（シン異性
体）（R1：メチル，R2：メチル，R3：１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル，
R4：COOH） 実施例５と同様にして標記の化合物を得た。 融点165〜172℃（分解）。 IRνKBr naxcm-1：1770，1670，1620，1040 NMR（DMSO−d6中、δ値ppm，200MHz） 3.50（3H，ｓ，イミダゾール−Ｎ−CH3） 3.65，3.83（2H，ｑ，C2−H2） 3.95，3.96（各3H，ｓ，テトラゾール−Ｎ−
CH3およびOCH3） 4.27，4.39（2H，ｑ，C3−CH2） 5.17（1H，ｄ，C6−Ｈ） 5.82（1H，d.d，C7−Ｈ） 7.21（1H，ｓ，イミダゾール−5H） 7.95（2H，ｂ，NH2） 9.84（1H，ｄ，CONH）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で表わされる３−セフエム−４−カルボン酸誘導
体およびその塩。但し、式中R1は水素または低
級アルキル基、R2はピペラジノカルボニル基ま
たはカルボキシル基若しくはその金属塩を有する
こともある低級アルキル基を意味し、R3はピリ
ジニウムメチル基またはCH2SR31（R31は１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イルまたは５−
メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
を意味する。R4はCOO-、COOHまたはCOOM
（Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属）を
意味する。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57112039A JPS591490A (ja) | 1982-06-29 | 1982-06-29 | ３−セフェム−４−カルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57112039A JPS591490A (ja) | 1982-06-29 | 1982-06-29 | ３−セフェム−４−カルボン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS591490A JPS591490A (ja) | 1984-01-06 |
| JPH0251434B2 true JPH0251434B2 (ja) | 1990-11-07 |
Family
ID=14576477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57112039A Granted JPS591490A (ja) | 1982-06-29 | 1982-06-29 | ３−セフェム−４−カルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS591490A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR850001206B1 (ko) * | 1984-04-27 | 1985-08-20 | 한국과학기술원 | 세펨 유도체의 제조 방법 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53149993A (en) * | 1978-01-23 | 1978-12-27 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives, their salts, and their preparation |
| JPS5414569A (en) * | 1977-06-29 | 1979-02-02 | Yoshio Nakamura | Kombu saving machine |
| JPS5436262A (en) * | 1977-07-28 | 1979-03-16 | Merrell Toraude & Co | Alphaahalomethyl derivative of amino acid |
| JPS572219A (en) * | 1980-06-04 | 1982-01-07 | Ajinomoto Co Inc | Oral remedy for infectious disease |
-
1982
- 1982-06-29 JP JP57112039A patent/JPS591490A/ja active Granted
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5414569A (en) * | 1977-06-29 | 1979-02-02 | Yoshio Nakamura | Kombu saving machine |
| JPS5436262A (en) * | 1977-07-28 | 1979-03-16 | Merrell Toraude & Co | Alphaahalomethyl derivative of amino acid |
| JPS53149993A (en) * | 1978-01-23 | 1978-12-27 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives, their salts, and their preparation |
| JPS572219A (en) * | 1980-06-04 | 1982-01-07 | Ajinomoto Co Inc | Oral remedy for infectious disease |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS591490A (ja) | 1984-01-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1277977C (en) | Beta-lactam antibiotics | |
| HU182052B (en) | Process for preparing 7-/2-/2-amino-thiazol-4-yl/-2-syn-methoxyimino-acetamido/-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| JPH0567632B2 (ja) | ||
| US4380541A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| GB2076801A (en) | alpha , beta -Disubstituted Acrylamido Cephalosporins | |
| FR2552088A1 (fr) | Nouveaux procedes de preparation de cephalosporines | |
| TW394775B (en) | Process for produceing cephalosporin antibiotics | |
| KR940009794B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPH0251434B2 (ja) | ||
| EP0142274A2 (en) | Cephalosporin compounds and salts thereof, their production, and medicaments containing them | |
| US4067880A (en) | Intermediates for preparing 7-acyl-3-(sulfoalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl)cephalosporins | |
| JPS628436B2 (ja) | ||
| JPS6351389A (ja) | セフアロスポリン誘導体、その製造法及び抗菌活性組成物 | |
| EP0081971A2 (en) | Novel cephalosporin compound and process for preparing the same | |
| US4064242A (en) | 7-Acylamino-3-[1-(2,3-dihydroxypropyl)tetrazole-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| JPS6322570A (ja) | １−メタンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメチル−１ｈ−ベンゾトリアゾ−ル及びセファロスポリン誘導体の製造方法 | |
| JPH093074A (ja) | セファロスポリン化合物、その用途および中間体化合物 | |
| JPH0322392B2 (ja) | ||
| US4178445A (en) | 7-(α-Substituted glycinamido)-3-substituted methyl-3-cephem-4-carboxylic acids and their derivatives | |
| JPH032871B2 (ja) | ||
| JPS60120888A (ja) | セフェム誘導体 | |
| CA1058206A (en) | Amino acids, and their production and use | |
| JPH10130272A (ja) | ２−カルボキシペナム誘導体またはその塩の製造法 | |
| JPH0251433B2 (ja) | ||
| JPH031307B2 (ja) |