JPH0251433B2

JPH0251433B2 -

Info

Publication number: JPH0251433B2
Application number: JP57057010A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Arimoto; Hiroaki Tagawa; Minoru Furukawa
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-04-06
Filing date: 1982-04-06
Publication date: 1990-11-07
Also published as: ZA831887B; JPS58174386A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は次の一般式で表わされるセフアロスポ
リン誘導体またはその塩に関するものである。式中， R₁は、カルボン酸（COOH），カルボキシラート
（COO^-）またはカルボン酸のアルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属との塩（COOM） R₂は

【式】または−Ｓ−R₃ R₃は、１−低級アルキル−1H−テトラゾール−
５−イルｎは，１または２を示す。本発明者らは、種々のセフアロスポリン誘導体
について研究した結果、前記式〔〕で表わされ
る新規化合物が広くグラム陰性菌および陽性菌に
対し高い抗菌力を示すことを知り、本発明を完成
した。本発明化合物およびその合成中間体の構造の一
部であるチアゾール部は、２−アミノチアゾール
体Ａと２−イミノチアゾリン体Ｂの互変異性体構
造をとると考えられるが、本明細書を通じて構造
的にもまたその名称も２−アミノチアゾール化合
物として表わすが、限定を意味するものではな
い。

【式】

【式】同様に、本発明化合物およびその合成中間体の
構造の一部であるイミダゾール部は、水素の置換
位置の異なる互変異性構造Ｃ及びＤをとると考え
られ、これらを本明細書を通じて便宜的にＣの構
造で代表して説明するが、限定を意味するもので
はない。

【式】

【式】更に、オキシイミノ基（Ｃ＝Ｎ〓Ｏ−）を有
する本発明化合物〔〕およびその合成中間体に
は、シン異性体Ｅおよびアンチ異性体Ｆが存在
し、その一方または混合物を得ることができる。
しかし一般に、シン異性体が抗菌活性において優
れている。

【式】

【式】なお、本発明においてシン異性体とアンチ異性
体を便宜的に一つの表現で説明する場合には、部
分構造Ｇで表わす。次に、本発明化合物〔〕の製造法を詳述す
る。式（Ｘはハロゲンを、R₄は第三級ブチルやベン
ズヒドリルなど、ペプチドやβ−ラクタム化合物
の合成に使用されるカルボン酸の保護基を示す）
で示される化合物を、式（R₅およびR₆はそれぞれ水素またはトリチル
（トリフエニルメチル）、ホルミル、第三級ブトキ
シカルボニルなど、ペプチドやβ−ラクタム化合
物の合成に使用されるアミノ基の保護基で示す。）
で示される化合物でアシル化して、式で示される中間体を得る。このアシル化反応は、
ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカツプ
リング剤の存在下に進行させることが出来る。また、化合物〔〕を反応性誘導体、すなわ
ち、酸ハライド、活性エステル、混合酸無水物、
対称性酸無水物などのような活性体に変換した
後、アシル化を行なうことも出来る。次いで、中間体〔〕を、式

【式】または

【式】で表わされる化合物と反応せしめると、式の化合物を得ることができる。更に、この中間体〔〕のスルホキシド（Ｓ
→Ｏ）をスルフイド体（Ｓ）とした後、保護基
を脱離すれば、化合物〔〕を得ることが出来
る。スルホキシドから脱酸素してスルフイド体と
する反応は、三塩化燐、三臭化燐、アセチルクロ
リドと塩化第一スズ、アセチルクロリドとヨウ化
カリウムなどの試薬を用いて行なうことが出来
る。保護基の脱離反応は、ギ酸、トリフルオロ酢酸
などの有機酸または塩酸などの無機酸によつて行
なうことが出来る。この場合、反応に悪影響を与
えない溶媒を用いても良いし、また、アニソール
やチオアニソールなどのスカベンジヤーの存在下
で行なうことが出来る。又、前出の化合物〔〕を用いて、式で示される化合物をアシル化して、式で示される中間体を得る。次いで、この中間体か
ら保護基を脱離することによつても、式〔〕で
示される化合物を得ることが出来る。アシル化
は、化合物〔〕で化合物〔〕をアシル化する
場合と同様の反応で、又、保護基の脱離反応は、
化合物〔〕からの保護基の脱離と同様の条件で
行なうことが出来る。更に、化合物〔〕を用いて、式（R₇は低級アルキルを示す）で示される化合
物をアシル化して、式、で示される化合物を得た後、保護基を脱離すれ
ば、式、で示される化合物を得ることができる。この
〔〕と前出の〔〕又は〔〕を反応せしめる
ことによつても式〔〕で示される化合物を得る
ことが出来る。式〔〕に於いて、R₁がカルボン酸のアルカ
リ金属（カリウム又はナトリウム等）やアルカリ
土類金属との塩である化合物は、R₁がカルボン
酸である対応する化合物〔〕と適切な塩形成イ
オンを反応させることにより得ることが出来る。また、式〔〕の化合物は適当な酸付加塩を形
成させることもでき、例えばR₂がピリジニオで
ある化合物は、一塩酸塩乃至三塩酸塩として得る
こともできる。次に、化合物〔〕の合成に使用した前出の化
合物〔〕は、たとえば式で示される化合物と、式で示される化合物を反応させることにより得るこ
とが出来る。上記化合物〔〕は、たとえば、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミドと式を反応させて、式で示される化合物を得た後、この化合物を、たと
えば、ヒドラジン等と処理することにより得るこ
とが出来る。又、R₆が水素である化合物〔〕
に、保護基を導入する反応を行なつた後、たとえ
ば、ヒドラジン等と処理すれば、R₆がトリチル
（トリフエニルメチル）、ホルミル、第三級ブトキ
シカルボニル等である対応する化合物〔〕を
得ることが出来る。本発明化合物は、広い抗菌スペクトルと高い抗
菌活性を示すが、特に従来のセフエム系化合物に
耐性を示すps.エルギノーザに対しても抗菌活性
を示すという特長を有している。本発明のいくつかの化合物について、セフオタ
キシムと抗菌力を対比すると次表の通りである。

【表】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明す
る。実施例１ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−｛（イミダゾール−４−イル）メトキシイ
ミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリジニオ）メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシラート・
三塩酸塩（シン異性体）〔工程１〕Ｎ−｛（イミダゾール−４−イル）メ
トキシ｝フタルイミドエタノールにナトリウム270mgを加えた後、氷
冷し、これにＮ−ヒドロキシフタルイミド1.91ｇ
を加え、次いで、室温にて攬拌中４−（クロロメ
チル）イミダゾールの塩酸塩594mgを加えた後、
更に１４時間攬拌する。溶媒留去後、残渣に飽和
重曹水を加え、クロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮乾固する。得られた残渣を、
イソプロピルエーテルと従来の混合溶媒から再結
晶すれば融点163〜165℃の標記化合物553mgを得
る。元素分析 C₁₂H₉N₃O₃に対する計算値 C59.26， H3.73， N17.28 実測値 C59.20， H3.88， N17.22 〔工程２〕Ｎ−｛（Ｎ−トリチルイミダゾール−
４−イル）メトキシ｝フタールイミド〔工程１〕で得た化合物1.438ｇをクロロホル
ム50mlに溶解し、トリチルクロリド（トリフエニ
ルメチルクロリド）1.651ｇを加え、次いでトリ
エチルアミン890mgを氷冷下加えた後、一夜室温
にて撹拌する。反応液を希重曹水、次いで飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮乾固する。得られた残渣をエーテルと石油エー
テルの混合溶媒から再結晶すれば、融点155〜157
℃の標記化合物2.1ｇが得られる。元素分析 C₃₁H₂₃N₃O₃に対して計算値 C76.68， H4.78， N8.66 実測値 C76.81， H4.90， N8.50 〔工程３〕２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−｛（Ｎ−トリチルイミダ
ゾール−４−イル）メトキシイミノ｝酢酸〔工程２〕で得た化合物9.57ｇをエタノール
150mlに懸濁し、ヒドラジンヒドラート0.99ｇを
加え、室温で14時間撹拌する。析出する不溶物を
濾去したのち、濾液を濃縮乾固し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイー（１％メタノール−クロ
ロホルムで溶出する）により精製し、さらにエー
テル−ｎ−へキサンから再結晶すれば、融点138
〜139℃の４−アミノオキシメチル−Ｎ−トリチ
ルイミダゾール6.51ｇが得られる。元素分析 C₂₃H₂₁N₃O 計算値 C77.72， H5.96， N11.82 実測値 C77.74， H5.97， N11.74 IRν^KBr _naxcm^-1： 1595， 1490， 1445 NMR（CDCl₃，ppm） 4.63（2H，ｓ，−Ｏ−CH₂−） 6.88（1H，ｓ，イミダゾール５位） 7.06〜7.50 （ｍ，トリチルとイミダゾールのＨ）このものの3.50ｇをメタノール200mlに溶解し、
これに（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）グルオキシル酸3.39ｇを加え、室温で12時間
撹拌する。析出固体を濾取し、メタノール、エー
テルで洗浄すると白色粉末晶5.31ｇが得られる。
融点186〜188℃（分解）。元素分析 C₄₇H₃₇N₅O₃S 計算値 C75.08， H4.96， N9.32 実測値 C74.84， H5.17， N9.35 IRν^KBr _naxcm^-1：1720 CW−NMR（DMSO−d₆，ppm） 4.96（2H，ｓ，−Ｏ−CH₂−） 6.77（1H，ｓ，チアゾールの５位） 6.90〜7.50 （ｍ，トリチルとイミダゾールのＨ）〔工程４〕 7β−〔２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−｛（Ｎ−トリチル
イミダゾール−４−イル）メトキシイミノ｝
アセタミド〕−３−ブロモメチル−１−オキ
シド−３−セフエム−４−カルボン酸第三級
ブチルエステル（シン異性体）ジクロルメタンに五塩化燐209mgを溶解し、約
−10に冷却する。これに〔行程３〕で得た化合物
752mgを加えた後、混合物を同温度で10分間撹拌
する。これに、トリエチルアミン0.25mlを加え、
５分後にさらに７−アミノ−３−ブロモメチル−
１−オキシド−３−セフエム−４−カルボン酸第
三級ブチルエステルの塩酸塩401mgとトリエチル
アミン0.14mlのジクロルメタン溶液を加え、混合
物を同温度で30分間撹拌する。反応液に５％重曹
水を加えて分配し、有機層を希クエン酸水溶液、
次いで飽和食塩水で洗蒸し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、濃縮乾固すると標記化合物1.0ｇが得
られる。 IRν^KBr _nax：1795，1715，1675 CW−NMR（CDCl₃，ppm） 1.55（9H，ｓ，−COOC（CH₃）₃） 4.65（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₆−Ｈ） 5.32（2H，ｓ，−Ｏ−CH₂−） 6.70（1H，ｓ，チアゾール５位） 6.74〜7.60 （ｍ，トリチルとイミダゾールのＨ）〔工程５〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（イミダゾール−４−イ
ル）メトキシアミノ｝アセタミド〕−３−（１
−ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシラート三塩酸塩（シン異性体）〔工程４〕で得た化合物1.0ｇをアセトンに溶
解し、ピリジン1.2mlを加え、一夜室温にて撹拌
する。反応液にエーテルを加え、析出物を濾取り
乾燥する。このようにして得た粉末（880mg）を
ジメチルホルムアミドに溶解し、−50゜に冷却す
る。これに撹拌下三塩化燐0.2mlを注加し、次い
で−20゜まで昇温する。この混合物を一旦−78゜に
冷却して酢酸エチルを加えた後、室温にて水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固す
る。得られた残渣にギ酸と少量の濃塩酸を加え
て、１時間撹拌する。反応液を濃縮し、アセトン
を加えた後濾取して得た粉末（350mg）を高速液
体クロマトグラフイー（担体：パートシル（ワツ
トマン社製）；溶媒：水）で精製すると標記化合
物が得られる。 FT−NMR（D₂O中δ値，ppm，200MHz） 5.32（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₆−Ｈ） 5.42（2H，ｓ，−Ｏ−CH₂−イミダゾール） 5.90（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₇−Ｈ） 7.23（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ） 7.64（1H，ｓ，イミダゾー５位のＨ） 8.16（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，ピリジンの３位と
５位のＨ） 8.65（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz，ピリジン４位の
Ｈ） 8.78（1H，ｓ，イミダゾール２位のＨ） 9.00（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz，ピリジンの２位と
６位のＨ）実施例２ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−｛（イミダゾール−４−イル）メトキシア
ミノ｝アセタミド〕−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸・二塩酸塩（シン異性
体）実施例１の〔行程３〕で得た化合物1.0ｇのジ
メチルホルムアミド溶液に、１−ヒドロキシベン
ズトリアゾール204mg、次いでジシクロヘキシカ
ルカルボジイミド274mgを加え、室温にて５時間
撹拌する。不溶物を濾去し、濾液に７−アミノ−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
480mgとトリエチルアミン442mgのジメチルホルム
アミド溶液を加え、一夜撹拌し、溶媒を留去す
る。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水洗す
る。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮乾固し、得られた残渣にエーテルを加え
た後濾取すれば、630mgの粉末が得られる。得られた粉末をギ酸50mlに溶解し、これに濃塩
酸２mlを加え、室温にて２時間撹拌する。反応液
を濃縮乾固し、残渣を高速液体クロマトグラフイ
ー（担体：マイクロボンダパツクC₁₈；溶媒：塩
酸を加えてPH３に調整した15％メタノールで精製
すると標記化合物が得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：1775（νC＝Ｏ） FT−NMR（D₂O中δ値，ppm，200MHz） 3.75（2H，AB−ｑ，Ｊ＝16Hz，C₂−Ｈ） 4.10（3H，ｓ，CH₃） 5.23（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₆−Ｈ） 5.43（2H，ｓ，Ｏ−CH₂−イミダゾール） 5.80（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₇−Ｈ） 7.24（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ） 7.66（1H，ｓ，イミダゾール５位のＨ） 8.80（1H，ｓ，イミダゾール２位のＨ）実施例３ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−｛２−（イミダゾール−４−イル）メトキ
シアミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリジニ
オ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシラ
ート三塩酸塩（シン異性体）〔工程１〕Ｎ−｛２−（イミダゾール−４−イ
ル）エトキシ｝フタルイミドＮ−ヒドロキシフタルイミド７ｇをジメチルホ
ルムアミド120mlに溶解し、炭酸カリウム9.8ｇを
加える。さらにこの溶液に18−クラウン−６−エ
ーテル300mgを加え、撹拌下に30mlのジメチルホ
ルムアミドに溶解した４−（２−クロロエチル）
イミダゾールの塩酸塩4.3ｇを加える。反応混合
物を50℃で15時間加熱撹拌後冷却し、不溶物を濾
過により除去し、母液を留去する。残渣にクロロ
ホルムを加え、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗
浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固す
る。残渣にエーテルを加え洗浄し、融点145〜146
℃の吸湿性の無色粉末晶として標記化合物2.9ｇ
をうる。元素分析 C₁₃H₁₁N₃O₃・H₂O 計算値 C56.72， H4.76， N15.27 実測値 C56.40， H4.83， N15.16 IRν^KBr _nax；1780，1730 NMR（CDCl₃−DMSOd₆，ppm） 2.98（2H，ｔ，Ｊ＝９Hz，−CH₂−Ｃ−） 4.37（2H，ｔ，Ｊ＝９Hz，−CH₂−Ｏ−） 6.95（1H，ｓ，イミダゾール５位） 7.51（1H，ｓ，イミダゾール２位） 7.86（4H，ｓ，フエニル）〔工程２〕Ｎ−｛２−（Ｎ−トリチルイミダゾー
ル−４−イル）エトキシ｝フタルイミド〔工程１〕で得た化合物725mgをクロロホルム
50mgに溶解し、トリエチルアミン0.42mlを加え、
次いでトリチルクロリド840mgを加え、次いでト
リチルリロリド840mgを加え、室温にて３時間撹
拌する。反応液を重曹水、飽和食塩水の順で洗浄
後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。
残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（クロロホ
ルムで溶出）で精製し、融点177℃の無色粒状晶
として標記化合物1.28ｇをうる。元素分析 C₃₂H₂₅N₃O₃ 計算値 C76.93， H5.04， N8.41 実測値 C76.81， H5.08， N8.28 IRν^KBr _naxcm^-1；1780，1725 NMR（CDCl₃，ppm） 3.07（2H，ｔ，Ｊ＝９Hz，−CH₂−Ｃ−） 4.46（2H，ｔ，Ｊ＝９PH，CH₂−Ｏ−） 6.78（1H，ｓ，イミダゾール５位） 7.05〜7.40（16H，ｍ，トリエチル，イミダゾ
ール２位） 7.65〜7.85（4H，ｍ，フエニル）〔工程３〕４−（２−アミノオキシエチル）−Ｎ
−トリチルイミダゾール〔工程２〕で得た化合物1.28ｇをジクロルメタ
ン50mlに溶解し、これにヒドラジンヒドラート
133mgを加え室温にて１時間撹拌する。10％水酸
化ナトリウム水溶液を加え、不溶物を溶解し、ク
ロロホルムを加え抽出する。有機層を飽和食塩水
で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固
すると融点93℃の無色粉末晶として標記化合物
900mgが得られる。元素分析 C₂₄H₂₃N₃O・１／２H₂O 計算値 C76.16， H6.66， N11.10 実測値 C76.02， H6.70， N10.77 NMR（CDCl₃，ppm） 2.84（2H，ｔ，Ｊ＝９Hz，−CH₂−Ｃ−） 3.90（2H，ｔ，Ｊ＝９Hz，−CH₂−Ｏ−） 5.37（2H，brs，−NH₂） 6.61（1H，ｓ，イミダゾール５位） 7.10〜7.40（16H，ｍ，トリエチル，イミダゾ
ール２位）〔工程４〕２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔２−（Ｎ−トリチルイ
ミダゾール−４−イル）エトキシイミノ〕酢
酸（シン異性体）（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
グリオキシル酸950mgをメタノール20mgに溶解し、
これに〔工程３〕で得た化合物900mgを加え室温
にて５時間撹拌する。反応終了後イソプロピルエ
ーテルを加え析出する結晶を濾取し、分解点200
〜202℃の無色粒状晶として標記化合物1.3ｇを得
る。元素分析 C₄₈H₃₉N₅SO₃ 計算値 C75.27， H5，13， N9.14 実測値 C74.92， H5.33， N9.20 NMR（CDCl₃，ppm） 2.93（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz−CH₂−Ｃ−） 4.48（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，−CH₂−CH₂−Ｏ
−） 6.69（1H，ｓ，イミダゾール５位） 6.84（1H，ｓ，チアゾール５位）７，86（1H，ｓ，イミダゾール２位）〔工程５〕 7β−〔２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−｛２−（Ｎ−トリ
チルイミダゾール−４−イル）エトキシイミ
ノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリジニオ）メ
チル−１−オキシド−３−セフエム−４−カ
ルボン酸第三級ブチルエステル（シン異性
体）五塩化燐208mgをジクロルメタンに溶解し−30
℃に冷却する。これに（工程４）で得た化合物
750mgを加えた後、同温度で15分間撹拌する。ト
リエチルアミン0.25mlを加え約５分間撹拌後、７
−アミノ−３−ブロモメチル−１−オキシド−３
−セフエム−４−カルボン酸第三級ブチルエステ
ルの塩酸塩401mgとトリエチルアミン0.14mgのジ
クロルメタン溶液を−30℃で滴加する。同温度で
１時間撹拌後クロロホルムを加え、５％重曹水を
加えて分配する。有機層を10％クエン酸、飽和食
塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
濃縮乾固し、黄色油状物1.1ｇを得る。これをア
セトン20mlに溶解し、ビリジン0.8mlを加え室温
にて15時間撹拌する。反応終了後エチルエーテル
を加え、析出する沈澱物を濾取する。エーテルで
洗浄し、分解点145〜155℃の淡橙色粉末晶として
標記化合物900mgを得る。 NMR（CDCl₃，ppm） 1.50（9H，ｓ，第三級ブチル） 6.67（1H，ｓ，チアゾール５位） 6.77（1H，ｓ，イミダゾール５位）７，30（30H，ｓ，トリチル） 8.26（1H，ｓ，イミダゾール２位） 8.03（2H，ｍ，ピリジン） 8.45（1H，ｍ，ピリジン） 9.24（2H，ｍ，ピリジン）〔工程６〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−｛２−（イミダゾール−４
−イル）エトキシイミノ｝アセタミド〕−３
−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフエム
−４−カルボキシラート三塩酸塩（シン異性
体）〔工程５〕で得た化合物900mgをジメチルホル
ムアミドに溶解し、−50℃に冷却する。撹拌下三
塩化燐0.2mlを注加し、同温度で１時間撹拌後酢
酸エチルを加え、数回水洗後無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を濃縮乾固した後残渣にギ酸と
少量の濃塩酸を加えて１時間撹拌する。反応終了
後アセトンを加え、不溶物を溶解し、さらにエー
テルを加え析出する沈澱物を濾取する。これをエ
ーテルで洗浄し、黄色粉末（260mg）を得る。こ
れを高速液体クロマトグラフイー〔担体：パート
シル（ワツトマン社製）；溶媒：水（塩酸酸性，
PH2.5）〕で精製し、分解点180〜195℃の無色粉末
晶として標記化合物を得る。元素分析 C₂₃H₂₂N₈S₂O₅・3HCl・5H₂O 計算値 C36.63， H4.27， N14.86 実測値 C36.81， H3.97， N15.10 FT−NMR（D₂O中ζ値，ppm） 3.19（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，−CH₂−CH₂−） 3.26（1H，ｄ，Ｊ＝17Hz，C₂−Ｈ） 3.68（1H，ｄ，Ｊ＝17Hz，C₂−Ｈ） 3.58（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，CH₂−Ｏ−） 5.28（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₆−Ｈ） 5.44（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz

【式】） 5.64（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，

〔工程１〕

7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−｛（イミダゾール−４−イル）メ
トキシイミノ｝アセタミド〕−３−アセトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸二
塩酸塩（シン異性体）実施例１の〔工程３〕で得た化合物1.5ｇのジ
メチルホルムアミド溶液20mlに１−ヒドロキシベ
ンズトリアゾール306mg，次いでジシクロヘキシ
ルカルボジイミド412mgを加え、室温にて３時間
撹拌する。不溶物を濾去し、濾液に７−アミノ−
３−アセトキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸544mgとトリエチルアミン404mgのジメチル
ホルムアミド溶液を加え、一夜撹拌し、溶媒を留
去する。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水洗
する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後濃縮乾固し、得られた残渣にエーテルを加えた
後濾取すれば1.44ｇの粉末が得られる。得られた粉末をギ酸50mlに溶解し、これに濃塩
酸２mlを加え、室温にて２時間撹拌する。反応液
を濃縮乾固し、残渣にアセトンを加え析出晶を濾
取する。これをダイヤイオンHP−20200mgを担
体とするカラムクロマトグラフイー（溶媒５％テ
トラヒドロフラン）、次いで高速液体クロマトグ
ラフイー｛担体：パートシル（ワツトマン社製）、
溶媒：塩酸を加えてPH２〜３に調整した水｝で精
製し、標記化合物を得る。 FT−NMR（D₂O中δ値、ppm，200MHz） 2.12（3H，ｓ，CH₃CO） 3.46，3.75（それぞれ1H，それぞれｄ，Ｊ＝
18Hz，C₂−Ｈ）５，25（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₆−Ｈ） 5.44（2H，ｓ，CH₂ON＝） 5.86（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₇−Ｈ） 7.25（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ） 7.66（1H，ｓ，イミダゾール４位のＨ） 8.80（1H，ｓ，イミダゾール２位のＨ）元素分析 C₁₉H₁₉N₇O₇S₂・2HCl・3H₂Oに対
して計算値 C35.19， H4.20， N15.12 実測値 C34.85， H4.15， N15.14 〔工程２〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−｛（イミダゾール−４−イル）メ
トキシイミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリ
ジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシラート三塩酸塩（シン異性体）〔工程１〕で得た化合物650mg、水1.5ml、炭酸
水素ナトリウムの粉末168mg、ピリジン1.5mlおよ
びヨウ化ナトリウム３ｇの混合物を水浴中（70〜
80℃）２時間撹拌する。放冷後アセトン100ml中
に反応混合物を加え、析出物を濾取し、アセトン
で洗浄する。得られた粉末をダイヤイオンHP−
20 50mlを担体とするカラムクロマトグラフイー
（３％テトラヒドロフラン）、次いで高速液体クロ
マトグラフイー｛担体：パートシル（ワツトマン
社製）、溶媒：塩酸を加えてpH2〜３に調整した
水｝で精製し、標記化合物を得た。得られた化合物のNMRデーターは実施例１で
得た化合物のNMRデーターに一致した。元素分析 C₂₂H₂₀N₈O₅S₂・3HCl・3H₂Oに対
する計算値 C37.53， H4.15， N15.92 実測値 C37.56， H4.08， N15.51

Claims

【特許請求の範囲】１一般式 R₁：COOH，COOMまたはCOO （Ｍはアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属） R₂：【式】または−Ｓ−R₃ R₃：１−低級アルキル−1H−テトラゾール−５
−イルｎ：１または２で表わされるセフアロスポリン誘導体またはその
塩。２ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−｛（イミダゾール−４−イル）メトキシ
イミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリジニオ）メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシラートのシ
ン異性体およびその塩である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。３ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−｛（イミダゾール−４−イル）メトキシ
イミノ｝アセタミド〕−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸のシン異性体およびその塩
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。