JPH0244476B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は抗菌薬として有用な一般式()
(式中,R1は低級アルキル基を、Yはピラゾ
リル,イミダゾリル,1,2,4―トリアゾリ
ル,オキサゾリル及び1,3,4―オキサジアゾ
リルから選ばれる5員の複素環基を表わす。)で
表わされる化合物及びその温に関する。 低級アルキル基としてはメチル,エチル,n―
プロピル及びイソプロピル等があげられる。5員
の複素環基を構成する複素環としてはピラゾー
ル,イミダゾール,1,2,4―トリアゾール,
オキサゾール及び1,3,4―オキサジアゾール
等があげられる。 式()の化合物の塩としてはギ酸,メタンス
ルホン酸等の有機酸及び塩酸,硫酸等の無機酸と
の塩あるいはカルボン酸のナトリウム塩,カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩及びマグネシウム塩,カ
ルシウム塩等のアルカリ土類金属塩があげられ
る。 本発明の一般式()で表わされる化合物は、
いずれも新規化合物であり、次に示す製造法A,
B又はCによつて製造することができる。 製造法 A (式中,R1及びYは前記に同じであり,R3は
低級アルキル基を表わす。) 式()の化合物のセフエム環3位アシルオキ
シル基の置換ピリジニオ基への変換反応は、式
()の化合物又はその塩を沃化ナトリウム,チ
オシアン化カリウムの如き無機塩またはp―トル
エンスルホン酸ナトリウムの如き有機塩の存在下
に、式()の化合物と可及的少量の水または含
水溶媒、例えば水とアセトニトリル,アセトンま
たはジオキサン等の混液中で加熱することによつ
て、目的とする式()の化合物を製造すること
ができる。この反応は通常40℃〜100℃、好まし
くは60℃〜80℃で15分間〜8時間好ましくは30分
間〜2時間行なわれ、必要ならば塩酸の如き無機
酸でPH4〜8の範囲に調節して行えばよい。 製造法 B (式中,R1は前記に同じであり、Z1はアミノ
基の保護基を、Z2はカルボキシル基の保護基を、
Y1は保護基を有することもあるYを、X1および
X2は同じまたは異つたハロゲン原子を表わし、
Yは前記に同じである。) アミノ基の保護基としてはホルミル,トリチ
ル,第三級ブトキシカルボニルおよびp―メトキ
シベンジルオキシカルボニル等があげられる。
又、カルボキシル基の保護基としてはp―ニトロ
ベンジル,第三級ブチルおよびベンズヒドリル等
があげられる。 本製造法において複素環Yが環構成原子として
窒素原子を有し、該窒素原子が水素原子と結合し
ている場合には、一般に該窒素原子を前記Z1で保
護して反応を行うことが望ましい。 本製造法は前記化学反応式から明らかなように
置換反応、脱オキシド反応および脱保護基反応よ
り構成され、以下にそれぞれの反応を説明する。 置換反応 式()の化合物を式()の化合物とアセト
ン,メチルエチルケトン,ジクロルメタン,テト
ラヒドロフランまたはアセトニトリル等の反応に
関与しない溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で
反応させることにより式()の化合物を製造す
ることができる。反応は通常0〜50℃、好ましく
は10〜30℃で3〜24時間行なわれる。 脱オキシド反応 式()の化合物をN,N―ジメチルホルムア
ミドまたはN,N―ジメチルアセトアミド等の反
応に関与しない溶媒中三塩化燐または三臭化燐等
の脱オキシ剤と反応させることにより式()の
化合物を製造することができる。反応は通常−70
〜0℃、好ましくは−50〜−20℃で15分間〜3時
間、好ましくは30分間〜60分間行なわれる。 脱保護基反応 式()の化合物における保護基の脱離反応は
塩酸の如き無機酸,ギ酸,トリフルオロ酢酸の如
き有機塩あるいはこれらの混合液中で進行し、目
的とする式()の化合物を製造することができ
る。反応は通常0〜50℃、好ましくは15〜30℃で
15分間〜3時間、好ましくは30分間〜60分間行な
われる。 製造法 C (式中、R1,Y1及びZ1は前記に同じ。) 本製造法は化学反応式から明らかなように縮合
反応および脱保護基反応より構成される。以下に
各反応を説明する。 縮合反応 式()の化合物と式()の化合物との縮合
反応は、式()の化合物を五塩化燐,チオニル
クロリドもしくはオキザリルクロリド等と処理す
るか、またはN,N―ジメチルホルムアミドとオ
キシ塩化燐等により調整されるビールスマイヤー
試薬と処理することにより得られる酸ハライドと
式()の化合物とを酢酸エチル,アセトニトリ
ル,ジクロルメタン等の反応に関与しない溶媒
中、N,O―ビス(トリメチルシリルアセトアミ
ド)あるいはトリエチルアミン,炭素水素ナトリ
ウム,プロピレンオキシド等の存在下反応させる
ことにより式()の化合物を製造することがで
きる。反応は通常−50〜50℃、好ましくは−20〜
30℃で行なわれる。 脱保護基反応 このようにして製造された式()の化合物に
おける保護基の脱離反応は塩酸の如き無機酸,ギ
酸,トリフルオロ酢酸の如き有機酸あるいはこれ
らの混合液中で進行し、目的とする化合物()
を製造することができる。反応は通常0〜50℃好
ましくは15〜30℃で行なわれる。 原料の製造法 製造法Cにおける原料化合物()は以下のよ
うにして製造することができる。 即ち、7―アミノセフアロスポラン酸またはそ
の塩をジクロルメタン,アセトニトリル等の有機
溶媒中トリフロロメタンスルホン酸,トリクロロ
メタンスルホン酸等のハロスルホン酸の存在下ト
リメチルシリルハライド,ヨウ化ナトリウムある
いはチオシアン化カリ等と反応させ次いで前記の
式()の化合物と反応させることにより式
()の化合物を製造することができる。 又、7―アシルアミノセフアロスポラン酸をア
セトニトリル等の有機溶媒と水の混液中式()
の化合物およびヨウ化ナトリウム,チオシアン化
カリ等の無機塩と加熱することにより7―アシル
アミノ―3―(置換ピリジニオメチル)―3―セ
フエム―4―カルボキシラートを製造することが
できる。この化合物をN,O―ビス(トリメチル
シリルアセトアミド)等のシリル化剤でエステル
化し、次いで五塩化燐等のイミノクロル化剤およ
び1,3―ブタンジオール等のイミノエーテル化
剤を順次反応させ、7―アシル基を脱離して式
()の化合物を製造することも可能である。こ
の場合、アシル基としては通常のものが使用可能
であるが、フエニルアセチル,チエニルアセチ
ル,アミノアジピル等が好適に使用される。 本発明の式()の化合物およびその中間体は
オキシイミノ基を有し、これらの化合物には以下
に示すシン異性体およびアンチ異性体が存在す
る。一般にシン異性体が優れた抗菌活性を示す。 (式中、R1は前記に同じであり、R4は水素ま
たは前記Z1を表わす。) 本明細書においてシン異性体およびアンチ異性
体を便宜的に一つの表現で表わす時には、以下の
部分構造で表わす。 (式中、R1およびR4は前記に同じである。) また、目的化合物()およびその中間体は互
変異性体を包含する。すなわち、2―アミノチア
ゾール部分においては平衡関係にあり、次のよう
な平衡式で示すことができる。 (式中、R4は前記に同じである。) しかしながら両部分構造式は相互に変換できる
ので実質的には同一化合物として考えることがで
きる。本明細書においてはこの部分構造を便宜上
互変異性体の一方である。 (式中、R4は前記に同じである。)によつて表
現する。 〔発明の効果〕 本発明の化合物は広域抗菌スペクトルを示し、
緑膿菌を含むグラム陰性菌およびグラム陽性菌に
対して強い抗菌活性を示す。それらの結果をセフ
オタキシムを対照薬としてMIC値で示した。
リル,イミダゾリル,1,2,4―トリアゾリ
ル,オキサゾリル及び1,3,4―オキサジアゾ
リルから選ばれる5員の複素環基を表わす。)で
表わされる化合物及びその温に関する。 低級アルキル基としてはメチル,エチル,n―
プロピル及びイソプロピル等があげられる。5員
の複素環基を構成する複素環としてはピラゾー
ル,イミダゾール,1,2,4―トリアゾール,
オキサゾール及び1,3,4―オキサジアゾール
等があげられる。 式()の化合物の塩としてはギ酸,メタンス
ルホン酸等の有機酸及び塩酸,硫酸等の無機酸と
の塩あるいはカルボン酸のナトリウム塩,カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩及びマグネシウム塩,カ
ルシウム塩等のアルカリ土類金属塩があげられ
る。 本発明の一般式()で表わされる化合物は、
いずれも新規化合物であり、次に示す製造法A,
B又はCによつて製造することができる。 製造法 A (式中,R1及びYは前記に同じであり,R3は
低級アルキル基を表わす。) 式()の化合物のセフエム環3位アシルオキ
シル基の置換ピリジニオ基への変換反応は、式
()の化合物又はその塩を沃化ナトリウム,チ
オシアン化カリウムの如き無機塩またはp―トル
エンスルホン酸ナトリウムの如き有機塩の存在下
に、式()の化合物と可及的少量の水または含
水溶媒、例えば水とアセトニトリル,アセトンま
たはジオキサン等の混液中で加熱することによつ
て、目的とする式()の化合物を製造すること
ができる。この反応は通常40℃〜100℃、好まし
くは60℃〜80℃で15分間〜8時間好ましくは30分
間〜2時間行なわれ、必要ならば塩酸の如き無機
酸でPH4〜8の範囲に調節して行えばよい。 製造法 B (式中,R1は前記に同じであり、Z1はアミノ
基の保護基を、Z2はカルボキシル基の保護基を、
Y1は保護基を有することもあるYを、X1および
X2は同じまたは異つたハロゲン原子を表わし、
Yは前記に同じである。) アミノ基の保護基としてはホルミル,トリチ
ル,第三級ブトキシカルボニルおよびp―メトキ
シベンジルオキシカルボニル等があげられる。
又、カルボキシル基の保護基としてはp―ニトロ
ベンジル,第三級ブチルおよびベンズヒドリル等
があげられる。 本製造法において複素環Yが環構成原子として
窒素原子を有し、該窒素原子が水素原子と結合し
ている場合には、一般に該窒素原子を前記Z1で保
護して反応を行うことが望ましい。 本製造法は前記化学反応式から明らかなように
置換反応、脱オキシド反応および脱保護基反応よ
り構成され、以下にそれぞれの反応を説明する。 置換反応 式()の化合物を式()の化合物とアセト
ン,メチルエチルケトン,ジクロルメタン,テト
ラヒドロフランまたはアセトニトリル等の反応に
関与しない溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で
反応させることにより式()の化合物を製造す
ることができる。反応は通常0〜50℃、好ましく
は10〜30℃で3〜24時間行なわれる。 脱オキシド反応 式()の化合物をN,N―ジメチルホルムア
ミドまたはN,N―ジメチルアセトアミド等の反
応に関与しない溶媒中三塩化燐または三臭化燐等
の脱オキシ剤と反応させることにより式()の
化合物を製造することができる。反応は通常−70
〜0℃、好ましくは−50〜−20℃で15分間〜3時
間、好ましくは30分間〜60分間行なわれる。 脱保護基反応 式()の化合物における保護基の脱離反応は
塩酸の如き無機酸,ギ酸,トリフルオロ酢酸の如
き有機塩あるいはこれらの混合液中で進行し、目
的とする式()の化合物を製造することができ
る。反応は通常0〜50℃、好ましくは15〜30℃で
15分間〜3時間、好ましくは30分間〜60分間行な
われる。 製造法 C (式中、R1,Y1及びZ1は前記に同じ。) 本製造法は化学反応式から明らかなように縮合
反応および脱保護基反応より構成される。以下に
各反応を説明する。 縮合反応 式()の化合物と式()の化合物との縮合
反応は、式()の化合物を五塩化燐,チオニル
クロリドもしくはオキザリルクロリド等と処理す
るか、またはN,N―ジメチルホルムアミドとオ
キシ塩化燐等により調整されるビールスマイヤー
試薬と処理することにより得られる酸ハライドと
式()の化合物とを酢酸エチル,アセトニトリ
ル,ジクロルメタン等の反応に関与しない溶媒
中、N,O―ビス(トリメチルシリルアセトアミ
ド)あるいはトリエチルアミン,炭素水素ナトリ
ウム,プロピレンオキシド等の存在下反応させる
ことにより式()の化合物を製造することがで
きる。反応は通常−50〜50℃、好ましくは−20〜
30℃で行なわれる。 脱保護基反応 このようにして製造された式()の化合物に
おける保護基の脱離反応は塩酸の如き無機酸,ギ
酸,トリフルオロ酢酸の如き有機酸あるいはこれ
らの混合液中で進行し、目的とする化合物()
を製造することができる。反応は通常0〜50℃好
ましくは15〜30℃で行なわれる。 原料の製造法 製造法Cにおける原料化合物()は以下のよ
うにして製造することができる。 即ち、7―アミノセフアロスポラン酸またはそ
の塩をジクロルメタン,アセトニトリル等の有機
溶媒中トリフロロメタンスルホン酸,トリクロロ
メタンスルホン酸等のハロスルホン酸の存在下ト
リメチルシリルハライド,ヨウ化ナトリウムある
いはチオシアン化カリ等と反応させ次いで前記の
式()の化合物と反応させることにより式
()の化合物を製造することができる。 又、7―アシルアミノセフアロスポラン酸をア
セトニトリル等の有機溶媒と水の混液中式()
の化合物およびヨウ化ナトリウム,チオシアン化
カリ等の無機塩と加熱することにより7―アシル
アミノ―3―(置換ピリジニオメチル)―3―セ
フエム―4―カルボキシラートを製造することが
できる。この化合物をN,O―ビス(トリメチル
シリルアセトアミド)等のシリル化剤でエステル
化し、次いで五塩化燐等のイミノクロル化剤およ
び1,3―ブタンジオール等のイミノエーテル化
剤を順次反応させ、7―アシル基を脱離して式
()の化合物を製造することも可能である。こ
の場合、アシル基としては通常のものが使用可能
であるが、フエニルアセチル,チエニルアセチ
ル,アミノアジピル等が好適に使用される。 本発明の式()の化合物およびその中間体は
オキシイミノ基を有し、これらの化合物には以下
に示すシン異性体およびアンチ異性体が存在す
る。一般にシン異性体が優れた抗菌活性を示す。 (式中、R1は前記に同じであり、R4は水素ま
たは前記Z1を表わす。) 本明細書においてシン異性体およびアンチ異性
体を便宜的に一つの表現で表わす時には、以下の
部分構造で表わす。 (式中、R1およびR4は前記に同じである。) また、目的化合物()およびその中間体は互
変異性体を包含する。すなわち、2―アミノチア
ゾール部分においては平衡関係にあり、次のよう
な平衡式で示すことができる。 (式中、R4は前記に同じである。) しかしながら両部分構造式は相互に変換できる
ので実質的には同一化合物として考えることがで
きる。本明細書においてはこの部分構造を便宜上
互変異性体の一方である。 (式中、R4は前記に同じである。)によつて表
現する。 〔発明の効果〕 本発明の化合物は広域抗菌スペクトルを示し、
緑膿菌を含むグラム陰性菌およびグラム陽性菌に
対して強い抗菌活性を示す。それらの結果をセフ
オタキシムを対照薬としてMIC値で示した。
実施例 1
7β―〔2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド〕―3
―〔4―(イミダゾール―1―イル)―ピリジ
ニオ〕メチル―3―セフエム―4―カルボキシ
ラート・三塩酸塩(シン異性体) 7β―〔2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド〕―3―
アセトキシメチル―3―セフエム―4―カルボン
酸ナトリウム1.0g、沃化ナトリウム3.0gおよび
4―(イミダゾール―1―イル)ピリジン0.6g
を4N−塩酸0.6mlとアセトニトリル1.8mlの混液に
加え、80℃で1時間撹拌する。冷後、反応液をア
セトン中に注いで生成する析出物を濾取し、アセ
トンで洗う。得られた粗晶を水に溶かしてダイヤ
イオンHP―20のカラムクロマトグラフイーに付
し、水―テトラヒドロフラン(95:5)の混液で
展開する。ついで、逆相高速液体クロマトグラフ
イーに付し、水―アセトニトリル(94:6)を塩
酸でPH2〜3に調整した混液で展開すると目的と
する表題化合物を得る。融点155〜165℃(分解)。 NMR δD2O ppn: 3.35,3.78(各1H,d,セフエム環2位H) 4.05(3H,s,メトキシ基) 5.33(1H,d,セフエム環6位H) 5.46,5.73(各1H,d,セフエム環3位CH2) 5.88(1H,d,セフエム環7位H) 7.14(1H,s,チアゾール環5位H) 7.80(1H,s,イミダゾール環4位H) 8.29(1H,s,イミダゾール環5位H) 8.51,9.30(各2H,d,ピリジン環H) 9.74(1H,s,イミダゾール環2位H) なお、逆相高速液体クロマトグラフイーでの精
製によつて表題化合物の他に7β―〔2―(2―
アミノチアゾール―4―イル)―2―メトキシイ
ミノアセトアミド〕―3―〔3―(4―ピリジ
ル)イミダゾリオ〕メチル―3―セフエム―4―
カルボキシラート・三塩酸塩(シン異性体)を得
ることができる。融点155〜165℃(分解)。 NMR δD2O ppn: 3.41,3.80(各1H,d,セフエム環2位H) 4.07(3H,s,メトキシ基) 5.20,5.40(各1H,d,セフエム環3位CH2) 5.35(1H,d,セフエム環6位H) 5.89(1H,d,セフエム環7位H) 7.17(1H,s,チアゾール環5位H) 8.01,8.33(各1H,s,イミダゾール環4位 および5位H) 8.40,9.11(各2H,d,ピリジン環H) 9.96(1H,s,イミダゾール環2位H) 実施例 2 7β―〔2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド〕―3
―〔4―(1,2,4―トリアゾール―1―イ
ル)ピリジニオ〕メチル―3―セフエム―4―
カルボキシラート・二塩酸塩(シン異性体) 7β―〔2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド〕―3―
アセトキシメチルー3―セフエム―4―カルボン
酸ナトリウム2.0g、沃化ナトリウム6gおよび
4―(1,2,4―トリアゾール―1―イル)ピ
リジン2.0gを4N−塩酸1.2mlとアセトニトリル
3.6mlの混液に加え、80℃で1時間撹拌する。冷
後、反応液をアセトン中に注いで、生成する析出
物を濾取し、アセトンで洗う。得られた粗晶を水
に溶かして、ダイヤイオンHP―20のカラムクロ
マトグラフイーに付し水―テトラヒドロフラン
(95:5)の混液で展開する。ついで逆相高速液
体クロマトグラフイーに付し、水―アセトニトリ
ル(96:4)を塩酸でPH2〜3に調整した混液で
展開すると目的とする表題化合物を得る。融点
155〜170℃(分解)。 NMR δD2O ppn: 3.38,3.80(各1H,d,セフエム環2位H) 4.05(3H,s,メトキシ基) 5.36(1H,d,セフエム環6位H) 5.41,5.7g(各1H,d,セフエム環3位
CH2) 5.89(1H,d,セフエム環7位H) 7.14(1H,s,チアゾール環5位H) 8.43(1H,s,トリアゾール環3位H) 8.53,9.16(各2H,d,ピリジン環H) 9.51(1H,s,トリアゾール環5位H) 実施例 3 7β―〔2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド〕―3
―〔4―(イミダゾール―2―イル)ピリジニ
オ〕メチル―3―セフエム―4―カルボキシラ
ート・三塩酸塩(シン異性体) 7β―〔2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド〕―3ア
セトキシメチル―3―セフエム―4―カルボン酸
ナトリウム1.5g、沃化ナトリウム4.5gおよび4
―(イミダゾール―2―イル)ピリジン2.18gを
4N−塩酸0.9mlとアセトニトリル2.7mlの混液に加
え、80℃で1時間撹拌する。冷後、反応液をアセ
トン中に注いで生成する析出物を濾取し、アセト
ンで洗う。得られた粗晶を水に溶かして、インバ
ーライトIR―45(OH-型)でPH4に調整したの
ち、ダイヤイオンHP―20のカラムクロマトグラ
フイーに付し、水―テトラヒドロフラン(93:
7)の混液で展開する。更に、逆相高速液体クロ
マトグラフイーに付し、水―アセトニトリル
(94:6)を塩酸でPH2〜3に調整した混液で展
開すると、目的とする表題化合物を得る。融点
165〜175℃(分解)。 NMR δD2O ppn: 3.37,3.79(各1H,d,セフエム環2位H) 4.07(3H,s,メトキシ基) 5.35(1H,d,セフエム環6位H) 5.49,5.73(各1H,d,セフエム環3位CH2) 7.37(1H,s,チアゾール環5位H) 7.85(2H,s,イミダゾール環4位および5
位H) 8.57,9.24(各2H,d,ピリジン環H) 実施例 4 7β―〔2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド〕―3
―〔4―(ピラゾール―1―イル)ピリジニ
オ〕メチル―3―セフエム―4―カルボキシラ
ート・二塩酸塩(シン異性体) 7β―〔2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド〕―3―
アセトキシメチル―3―セフエム―4―カルボン
酸ナトリウム1.0g、沃化ナトリウム3gおよび
4―(ピラゾール―1―イル)ピリジン0.87gを
4N−塩酸0.6mlとアセトニトリル1.8mlの混液に加
え、80℃で1時間撹拌する。冷後、反応液をアセ
トン中に注いで、生成する析出物を濾取し、アセ
トンで洗う。得られた粗晶を水に溶かして、ダイ
ヤイオンHP―20のカラムクロマトグラフイーに
付し、水―テトラヒドロフラン(95:5)の混液
で展開する。ついで、逆相高速液体クロマトグラ
フイーに付し、水―アセトニトリル(90:10)を
塩酸でPH2〜3に調整した混液で展開すると、目
的とする表題化合物を得る。融点165〜175℃(分
解)。 NMR δD2O ppn: 3.38,3.78(各1H,d,セフエム環2位H) 4.06(3H,s,メトキシ基) 5.35(1H,d,セフエム環6位H) 5.35,5.67(各1H,d,セフエム環3位CH2) 5.90(1H,d,セフエム環7位H) 6.83(1H,t,ピラゾール環4位H) 7.15(1H,s,チアゾール環5位H) 8.10(1H,d,ピラゾール環3位H) 8.35,8.99(各2H,d,ピリジン環H) 8.60(1H,d,ピラゾール環5位H) 実施例 5 7β―〔2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド〕―3
―〔4―(イミダゾール―2―イル)ピリジニ
オ〕メチル―3―セフエム―4―カルボキシラ
ート(シン異性体) 7β―〔2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド〕―3―
アセトキシメチルー3―セフエム―4―カルボン
酸ナトリウム0.75g、沃化ナトリウム2.25gおよ
び4―(オキサゾール―2―イル)ピリジン0.51
gを4H−塩酸0.4mlとアセトニトリル1.2mlの混液
に加え、80℃で1時間撹拌する。冷後、反応液を
アセトン中に注いで生成する析出物を濾取し、ア
セトンで洗う。得られた粗晶を水に溶かして、ダ
イヤイオンHP―20のカラムクロマトグラフイー
に付し、水―テトラヒドロフラン(93:7)の混
液で展開する。ついで逆相高速液体クロマトグラ
フイーに付し、水―アセトニトリル(89:11)の
混液で展開すると、目的とする表題化合物を得
る。融点160〜170℃(分解)。 NMR δD2O ppn: 3.13,3.76(各1H,d,セフエム環2位H) 3.94(3H,s,メトキシ基) 5.31(1H,d,セフエム環6位H) 5.36,5.66(各1H,d,セフエム環3位CH2) 5.84(1H,d,セフエム環7位H) 6.98(1H,s,チアゾール環5位H) 7.61,8.26(各1H,s,オキサゾール環H) 8.55,9.14(各2H,d,ピリジン環H) 実施例 6 7β―[2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド]―3
―[4―(オキサゾール―5―イル)ピリジニ
オ]メチル―3―セフエム―4―カルボキシラ
ート(シン異性体) 7β―[2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド]―3―
アセトキシメチル―3―セフエム―4―カルボン
酸ナトリウム1.5g、ヨウ化ナトリウム4.5gおよ
び4―(オキサゾール―5―イル)ピリジン1.32
gを4N−塩酸0.85mlとアセトニトリル2.5mlの混
液に加え、80℃で1時間10分撹拌する。反応液を
アセトン中に注加後、析出物を濾取し、アセトン
で洗う。得られた粉末をダイヤイオンHP―20を
担体とするカラムクロマトグラフイーに付し、水
―テトラヒドロフラン(93:7)の混液で展開す
る。ついで逆相高速液体クロマトグラフイー[担
体:デベロシル(野村化学社製)]に付し、水―
アセトニトリル(89:11)の混液で展開すると表
題化合物を得る。 IRνKBr naxcm-1:1765 FT−NMR(D2O中δ値、ppm): 3.17,3.76(2H,ABq,J=18Hz,セフエム環
2位のH) 3.91(3H,s,メトキシ基) 5.32(1H,d,J=5Hz,セフエム環6位の
H) 5.23,5.60(2H,ABq,J=15Hz,セフエム
環3位のCH2基のH) 5.79(1H,d,J=5Hz,セフエム環7位の
H) 6.74(1H,s,チアゾール環5位のH) 8.16(1H,s,オキサゾール環4位のH) 8.55(1H,s,オキサゾール環2位のH) 8.24,9.02(各々2H,各々d,J=7Hz,ピリ
ジン環のH) 実施例 7 7β―[2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド]―3
―[4―(1,3,4―オキサジアゾール―2
―イル)ピリジニオ]メチル―3―セフエム―
4―カルボキシラート(シン異性体) 7β―[2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド]―3―
アセトキシメチル―3―セフエム―4―カルボン
酸ナトリウム2.0g、ヨウ化ナトリウム6gおよ
び4―(1,3,4―オキサジアゾール―2―イ
ル)ピリジン1.76gを4N−塩酸1.1mlとアセトニ
トリル3.3mlの混液に加え、80℃で1時間撹拌す
る。反応液をアセトン中に注加後析出物を濾取
し、アセトンで洗う。得られた粉末をダイヤイオ
ンHP―20を担体とするカラムクロマトグラフイ
ーに付し、水―テトラヒドロフラン(93:7)の
混液で展開する。ついで逆相高速液体クロマトグ
ラフイー[担体:デベロシル]に付し、水―アセ
トニトリル(93:7)の混液で展開すると表題化
合物を得る。 IRνKBr naxcm-1:1770 FT−NMR(D2O中δ値、ppm): 3.21,3.79(2H,ABq,J=18Hz,セフエム環
2位のH) 3.94(3H,s,メトキシ基) 5.33(1H,d,J=5Hz,セフエム環6位の
H) 5.39,5.76(2H,ABq,J=14Hz,セフエム環
3位のCH2基) 5.81(1H,d,J=5Hz,セフエム環7位の
H) 6.81(1H,s,チアゾール環5位のH) 8.69,9.33(各々2H,各々d,J=7Hz,ピリ
ジン環のH) 9.30(1H,s,オキサジアゾール環のH) 実施例 8 7β―[2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド]―3
―[3―(オキサゾール―5―イル)ピリジニ
オ]メチル―3―セフエム―4―カルボキシラ
ート(シン異性体) 7β―[2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド]―3―
アセトキシメチル―3ーセフエム―4―カルボン
酸ナトリウム2.0g、ヨウ化ナトリウム6gおよ
び3―(オキサゾール―5―イル)ピリジン1.6
gを4N−塩酸1.1mlとアセトニトリル3.3mlの混液
に加え、80℃で1.5時間撹拌する。反応液をアセ
トン中に注加後、析出物を濾取し、アセトンで洗
う。得られた粉末をダイヤイオンHP―20を担体
とするカラムクロマトグラフイーに付し、水―テ
トラヒドロフラン(93:7)の混液で展開する。
ついで逆相高速液体クロマトグラフイー[担体:
デベロシル]に付し、水―アセトニトリル(90:
10)の混液で展開すると表題化合物を得る。 IRνKBr naxcm-1:1765 FT−NMR(D2O中δ値、ppm): 3.22,3.74(2H,ABq,J=18Hz,セフエム
環2位のH) 3.96(3H,s,メトキシ基) 5.31(1H,d,J=4Hz,セフエム基6位の
H) 5.36,5.68(2H,ABq,J=14Hz,セフエム
環3位のCH2基のH) 5.83(1H,d,J=4Hz,セフエム環7位の
H) 6.85(1H,s,チアゾール環5位のH) 7.88(1H,s,オキサゾール環4位のH) 8.17(1H,dd,ピリジン環5位のH) 8.43(1H,s,オキサゾール環2位のH) 8.85,8.99(各々1H,各々d,ピリジン環4位
および6位のH) 9.50(1H,s,ピリジン環2位のH) 実施例 9 実施例6の化合物5.0gを水25mlに溶解し、2N
硫酸13mlを加えた後、約30分間放置した。析出物
を濾取すると7β―[2―(2―アミノチアゾー
ル―4―イル)―2―メトキシイミノアセトアミ
ド]―3―[4―オキサゾール―5―イル)ピリ
ジニオ]メチル―3―セフエム―4―カルボキシ
ラート(シン異性体)の硫酸塩3.2gを結晶とし
て得た。 融点;200℃以上(分解) IR νKBr nax・cm-1;1785 FT−NMR(D2O,σ,ppm) 3.50,3.72(2H,ABq,J=18Hz,セフエム環
2位のH)、 4.05(3H,s,メトキシ基)、 5.32(1H,d,J=5Hz,セフエム環6位の
H)、 5.36,5.60(2H,ABq,J=14Hz,セフエム
環3位のCH2のH)、 5.89(1H,d,J=5Hz,セフエム環7位の
H)、 7.13(1H,s,チアゾール環5位のH)、 8.20(1H,s,オキサゾール環4位のH)、 8.55(1H,s,オキサゾール環2位のH)、 8.33,8.92(各々2H,各d,J=7Hz,ピリジ
ン環のH) 元素分析C22H19N7O6S2・H2SO4・2H2O 計算値 C39.11 H3.73 N14.51 実測値 C39.16 H3.45 N14.53
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド〕―3
―〔4―(イミダゾール―1―イル)―ピリジ
ニオ〕メチル―3―セフエム―4―カルボキシ
ラート・三塩酸塩(シン異性体) 7β―〔2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド〕―3―
アセトキシメチル―3―セフエム―4―カルボン
酸ナトリウム1.0g、沃化ナトリウム3.0gおよび
4―(イミダゾール―1―イル)ピリジン0.6g
を4N−塩酸0.6mlとアセトニトリル1.8mlの混液に
加え、80℃で1時間撹拌する。冷後、反応液をア
セトン中に注いで生成する析出物を濾取し、アセ
トンで洗う。得られた粗晶を水に溶かしてダイヤ
イオンHP―20のカラムクロマトグラフイーに付
し、水―テトラヒドロフラン(95:5)の混液で
展開する。ついで、逆相高速液体クロマトグラフ
イーに付し、水―アセトニトリル(94:6)を塩
酸でPH2〜3に調整した混液で展開すると目的と
する表題化合物を得る。融点155〜165℃(分解)。 NMR δD2O ppn: 3.35,3.78(各1H,d,セフエム環2位H) 4.05(3H,s,メトキシ基) 5.33(1H,d,セフエム環6位H) 5.46,5.73(各1H,d,セフエム環3位CH2) 5.88(1H,d,セフエム環7位H) 7.14(1H,s,チアゾール環5位H) 7.80(1H,s,イミダゾール環4位H) 8.29(1H,s,イミダゾール環5位H) 8.51,9.30(各2H,d,ピリジン環H) 9.74(1H,s,イミダゾール環2位H) なお、逆相高速液体クロマトグラフイーでの精
製によつて表題化合物の他に7β―〔2―(2―
アミノチアゾール―4―イル)―2―メトキシイ
ミノアセトアミド〕―3―〔3―(4―ピリジ
ル)イミダゾリオ〕メチル―3―セフエム―4―
カルボキシラート・三塩酸塩(シン異性体)を得
ることができる。融点155〜165℃(分解)。 NMR δD2O ppn: 3.41,3.80(各1H,d,セフエム環2位H) 4.07(3H,s,メトキシ基) 5.20,5.40(各1H,d,セフエム環3位CH2) 5.35(1H,d,セフエム環6位H) 5.89(1H,d,セフエム環7位H) 7.17(1H,s,チアゾール環5位H) 8.01,8.33(各1H,s,イミダゾール環4位 および5位H) 8.40,9.11(各2H,d,ピリジン環H) 9.96(1H,s,イミダゾール環2位H) 実施例 2 7β―〔2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド〕―3
―〔4―(1,2,4―トリアゾール―1―イ
ル)ピリジニオ〕メチル―3―セフエム―4―
カルボキシラート・二塩酸塩(シン異性体) 7β―〔2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド〕―3―
アセトキシメチルー3―セフエム―4―カルボン
酸ナトリウム2.0g、沃化ナトリウム6gおよび
4―(1,2,4―トリアゾール―1―イル)ピ
リジン2.0gを4N−塩酸1.2mlとアセトニトリル
3.6mlの混液に加え、80℃で1時間撹拌する。冷
後、反応液をアセトン中に注いで、生成する析出
物を濾取し、アセトンで洗う。得られた粗晶を水
に溶かして、ダイヤイオンHP―20のカラムクロ
マトグラフイーに付し水―テトラヒドロフラン
(95:5)の混液で展開する。ついで逆相高速液
体クロマトグラフイーに付し、水―アセトニトリ
ル(96:4)を塩酸でPH2〜3に調整した混液で
展開すると目的とする表題化合物を得る。融点
155〜170℃(分解)。 NMR δD2O ppn: 3.38,3.80(各1H,d,セフエム環2位H) 4.05(3H,s,メトキシ基) 5.36(1H,d,セフエム環6位H) 5.41,5.7g(各1H,d,セフエム環3位
CH2) 5.89(1H,d,セフエム環7位H) 7.14(1H,s,チアゾール環5位H) 8.43(1H,s,トリアゾール環3位H) 8.53,9.16(各2H,d,ピリジン環H) 9.51(1H,s,トリアゾール環5位H) 実施例 3 7β―〔2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド〕―3
―〔4―(イミダゾール―2―イル)ピリジニ
オ〕メチル―3―セフエム―4―カルボキシラ
ート・三塩酸塩(シン異性体) 7β―〔2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド〕―3ア
セトキシメチル―3―セフエム―4―カルボン酸
ナトリウム1.5g、沃化ナトリウム4.5gおよび4
―(イミダゾール―2―イル)ピリジン2.18gを
4N−塩酸0.9mlとアセトニトリル2.7mlの混液に加
え、80℃で1時間撹拌する。冷後、反応液をアセ
トン中に注いで生成する析出物を濾取し、アセト
ンで洗う。得られた粗晶を水に溶かして、インバ
ーライトIR―45(OH-型)でPH4に調整したの
ち、ダイヤイオンHP―20のカラムクロマトグラ
フイーに付し、水―テトラヒドロフラン(93:
7)の混液で展開する。更に、逆相高速液体クロ
マトグラフイーに付し、水―アセトニトリル
(94:6)を塩酸でPH2〜3に調整した混液で展
開すると、目的とする表題化合物を得る。融点
165〜175℃(分解)。 NMR δD2O ppn: 3.37,3.79(各1H,d,セフエム環2位H) 4.07(3H,s,メトキシ基) 5.35(1H,d,セフエム環6位H) 5.49,5.73(各1H,d,セフエム環3位CH2) 7.37(1H,s,チアゾール環5位H) 7.85(2H,s,イミダゾール環4位および5
位H) 8.57,9.24(各2H,d,ピリジン環H) 実施例 4 7β―〔2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド〕―3
―〔4―(ピラゾール―1―イル)ピリジニ
オ〕メチル―3―セフエム―4―カルボキシラ
ート・二塩酸塩(シン異性体) 7β―〔2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド〕―3―
アセトキシメチル―3―セフエム―4―カルボン
酸ナトリウム1.0g、沃化ナトリウム3gおよび
4―(ピラゾール―1―イル)ピリジン0.87gを
4N−塩酸0.6mlとアセトニトリル1.8mlの混液に加
え、80℃で1時間撹拌する。冷後、反応液をアセ
トン中に注いで、生成する析出物を濾取し、アセ
トンで洗う。得られた粗晶を水に溶かして、ダイ
ヤイオンHP―20のカラムクロマトグラフイーに
付し、水―テトラヒドロフラン(95:5)の混液
で展開する。ついで、逆相高速液体クロマトグラ
フイーに付し、水―アセトニトリル(90:10)を
塩酸でPH2〜3に調整した混液で展開すると、目
的とする表題化合物を得る。融点165〜175℃(分
解)。 NMR δD2O ppn: 3.38,3.78(各1H,d,セフエム環2位H) 4.06(3H,s,メトキシ基) 5.35(1H,d,セフエム環6位H) 5.35,5.67(各1H,d,セフエム環3位CH2) 5.90(1H,d,セフエム環7位H) 6.83(1H,t,ピラゾール環4位H) 7.15(1H,s,チアゾール環5位H) 8.10(1H,d,ピラゾール環3位H) 8.35,8.99(各2H,d,ピリジン環H) 8.60(1H,d,ピラゾール環5位H) 実施例 5 7β―〔2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド〕―3
―〔4―(イミダゾール―2―イル)ピリジニ
オ〕メチル―3―セフエム―4―カルボキシラ
ート(シン異性体) 7β―〔2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド〕―3―
アセトキシメチルー3―セフエム―4―カルボン
酸ナトリウム0.75g、沃化ナトリウム2.25gおよ
び4―(オキサゾール―2―イル)ピリジン0.51
gを4H−塩酸0.4mlとアセトニトリル1.2mlの混液
に加え、80℃で1時間撹拌する。冷後、反応液を
アセトン中に注いで生成する析出物を濾取し、ア
セトンで洗う。得られた粗晶を水に溶かして、ダ
イヤイオンHP―20のカラムクロマトグラフイー
に付し、水―テトラヒドロフラン(93:7)の混
液で展開する。ついで逆相高速液体クロマトグラ
フイーに付し、水―アセトニトリル(89:11)の
混液で展開すると、目的とする表題化合物を得
る。融点160〜170℃(分解)。 NMR δD2O ppn: 3.13,3.76(各1H,d,セフエム環2位H) 3.94(3H,s,メトキシ基) 5.31(1H,d,セフエム環6位H) 5.36,5.66(各1H,d,セフエム環3位CH2) 5.84(1H,d,セフエム環7位H) 6.98(1H,s,チアゾール環5位H) 7.61,8.26(各1H,s,オキサゾール環H) 8.55,9.14(各2H,d,ピリジン環H) 実施例 6 7β―[2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド]―3
―[4―(オキサゾール―5―イル)ピリジニ
オ]メチル―3―セフエム―4―カルボキシラ
ート(シン異性体) 7β―[2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド]―3―
アセトキシメチル―3―セフエム―4―カルボン
酸ナトリウム1.5g、ヨウ化ナトリウム4.5gおよ
び4―(オキサゾール―5―イル)ピリジン1.32
gを4N−塩酸0.85mlとアセトニトリル2.5mlの混
液に加え、80℃で1時間10分撹拌する。反応液を
アセトン中に注加後、析出物を濾取し、アセトン
で洗う。得られた粉末をダイヤイオンHP―20を
担体とするカラムクロマトグラフイーに付し、水
―テトラヒドロフラン(93:7)の混液で展開す
る。ついで逆相高速液体クロマトグラフイー[担
体:デベロシル(野村化学社製)]に付し、水―
アセトニトリル(89:11)の混液で展開すると表
題化合物を得る。 IRνKBr naxcm-1:1765 FT−NMR(D2O中δ値、ppm): 3.17,3.76(2H,ABq,J=18Hz,セフエム環
2位のH) 3.91(3H,s,メトキシ基) 5.32(1H,d,J=5Hz,セフエム環6位の
H) 5.23,5.60(2H,ABq,J=15Hz,セフエム
環3位のCH2基のH) 5.79(1H,d,J=5Hz,セフエム環7位の
H) 6.74(1H,s,チアゾール環5位のH) 8.16(1H,s,オキサゾール環4位のH) 8.55(1H,s,オキサゾール環2位のH) 8.24,9.02(各々2H,各々d,J=7Hz,ピリ
ジン環のH) 実施例 7 7β―[2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド]―3
―[4―(1,3,4―オキサジアゾール―2
―イル)ピリジニオ]メチル―3―セフエム―
4―カルボキシラート(シン異性体) 7β―[2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド]―3―
アセトキシメチル―3―セフエム―4―カルボン
酸ナトリウム2.0g、ヨウ化ナトリウム6gおよ
び4―(1,3,4―オキサジアゾール―2―イ
ル)ピリジン1.76gを4N−塩酸1.1mlとアセトニ
トリル3.3mlの混液に加え、80℃で1時間撹拌す
る。反応液をアセトン中に注加後析出物を濾取
し、アセトンで洗う。得られた粉末をダイヤイオ
ンHP―20を担体とするカラムクロマトグラフイ
ーに付し、水―テトラヒドロフラン(93:7)の
混液で展開する。ついで逆相高速液体クロマトグ
ラフイー[担体:デベロシル]に付し、水―アセ
トニトリル(93:7)の混液で展開すると表題化
合物を得る。 IRνKBr naxcm-1:1770 FT−NMR(D2O中δ値、ppm): 3.21,3.79(2H,ABq,J=18Hz,セフエム環
2位のH) 3.94(3H,s,メトキシ基) 5.33(1H,d,J=5Hz,セフエム環6位の
H) 5.39,5.76(2H,ABq,J=14Hz,セフエム環
3位のCH2基) 5.81(1H,d,J=5Hz,セフエム環7位の
H) 6.81(1H,s,チアゾール環5位のH) 8.69,9.33(各々2H,各々d,J=7Hz,ピリ
ジン環のH) 9.30(1H,s,オキサジアゾール環のH) 実施例 8 7β―[2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド]―3
―[3―(オキサゾール―5―イル)ピリジニ
オ]メチル―3―セフエム―4―カルボキシラ
ート(シン異性体) 7β―[2―(2―アミノチアゾール―4―イ
ル)―2―メトキシイミノアセトアミド]―3―
アセトキシメチル―3ーセフエム―4―カルボン
酸ナトリウム2.0g、ヨウ化ナトリウム6gおよ
び3―(オキサゾール―5―イル)ピリジン1.6
gを4N−塩酸1.1mlとアセトニトリル3.3mlの混液
に加え、80℃で1.5時間撹拌する。反応液をアセ
トン中に注加後、析出物を濾取し、アセトンで洗
う。得られた粉末をダイヤイオンHP―20を担体
とするカラムクロマトグラフイーに付し、水―テ
トラヒドロフラン(93:7)の混液で展開する。
ついで逆相高速液体クロマトグラフイー[担体:
デベロシル]に付し、水―アセトニトリル(90:
10)の混液で展開すると表題化合物を得る。 IRνKBr naxcm-1:1765 FT−NMR(D2O中δ値、ppm): 3.22,3.74(2H,ABq,J=18Hz,セフエム
環2位のH) 3.96(3H,s,メトキシ基) 5.31(1H,d,J=4Hz,セフエム基6位の
H) 5.36,5.68(2H,ABq,J=14Hz,セフエム
環3位のCH2基のH) 5.83(1H,d,J=4Hz,セフエム環7位の
H) 6.85(1H,s,チアゾール環5位のH) 7.88(1H,s,オキサゾール環4位のH) 8.17(1H,dd,ピリジン環5位のH) 8.43(1H,s,オキサゾール環2位のH) 8.85,8.99(各々1H,各々d,ピリジン環4位
および6位のH) 9.50(1H,s,ピリジン環2位のH) 実施例 9 実施例6の化合物5.0gを水25mlに溶解し、2N
硫酸13mlを加えた後、約30分間放置した。析出物
を濾取すると7β―[2―(2―アミノチアゾー
ル―4―イル)―2―メトキシイミノアセトアミ
ド]―3―[4―オキサゾール―5―イル)ピリ
ジニオ]メチル―3―セフエム―4―カルボキシ
ラート(シン異性体)の硫酸塩3.2gを結晶とし
て得た。 融点;200℃以上(分解) IR νKBr nax・cm-1;1785 FT−NMR(D2O,σ,ppm) 3.50,3.72(2H,ABq,J=18Hz,セフエム環
2位のH)、 4.05(3H,s,メトキシ基)、 5.32(1H,d,J=5Hz,セフエム環6位の
H)、 5.36,5.60(2H,ABq,J=14Hz,セフエム
環3位のCH2のH)、 5.89(1H,d,J=5Hz,セフエム環7位の
H)、 7.13(1H,s,チアゾール環5位のH)、 8.20(1H,s,オキサゾール環4位のH)、 8.55(1H,s,オキサゾール環2位のH)、 8.33,8.92(各々2H,各d,J=7Hz,ピリジ
ン環のH) 元素分析C22H19N7O6S2・H2SO4・2H2O 計算値 C39.11 H3.73 N14.51 実測値 C39.16 H3.45 N14.53
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 (式中、R1は低級アルキル基を、Yはピラゾ
リル,イミダゾリル,1,2,4―トリアゾリ
ル,オキサゾリル及び1,3,4―オキサジアゾ
リルから選ばれる5員の複素環基を表わす。)で
表わされる化合物およびその塩。
Priority Applications (21)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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