FI83084C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cefalosporinderivator och deras salter. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cefalosporinderivator och deras salter. Download PDF

Info

Publication number
FI83084C
FI83084C FI851444A FI851444A FI83084C FI 83084 C FI83084 C FI 83084C FI 851444 A FI851444 A FI 851444A FI 851444 A FI851444 A FI 851444A FI 83084 C FI83084 C FI 83084C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
ring
cephem
formula
methyl
Prior art date
Application number
FI851444A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI851444A0 (fi
FI83084B (fi
FI851444L (fi
Inventor
Takeshi Hayano
Hiroaki Tagawa
Akio Ejima
Minoru Furukawa
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP59077182A external-priority patent/JPS60222490A/ja
Priority claimed from JP59126773A external-priority patent/JPS617280A/ja
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of FI851444A0 publication Critical patent/FI851444A0/fi
Publication of FI851444L publication Critical patent/FI851444L/fi
Publication of FI83084B publication Critical patent/FI83084B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI83084C publication Critical patent/FI83084C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1 83034
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kefalsporiini-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi
Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten kefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
N-1—C-CONH—>-(CP ) -Y
10 o J— CH2-<ä^ (I) 0R1 coo^ 15 jossa Ri tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyli-ryhmää, Y tarkoittaa 5-atomista heterosylkistä ryhmää, joka on pyrrolyyli-, pyratsolyyli-, imidatsolyyli-, 1,2,4-triatsolyyli-, 1,2,3-tiadiatsolyyli-, oksatsolyy-li-, isoksatsolyyli- tai 1,3,4-oksadiatsolyyliryhmä, ja n 20 on 0 tai 1; tai niiden suolojen valmistamiseksi.
Näin saadut uudet kefalosporiinijohdannaiset ja niiden suolat ovat käyttökelpoisia mikrobienvastaisina aineina, koska niillä on erinomainen mikrobienvastainen vaikutus. Lisäksi näin saaduilla yhdisteillä on muita 25 erinomaisia ominaisuuksia lääkkeenä, kuten stabiilisuus ja alhainen myrkyllisyys.
Suuri määrä erilaisia, kefalosporiinityyppiä olevia mikrobienvastaisia aineita on esitetty tähän mennessä useissa eri julkaisuissa. Näistä tunnetuista yhdisteistä 30 on kefalosporiiniyhdisteitä, jotka sisältävät kefeemiren-kaan 7-asemassa 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imi-noasetamidoryhmän ja 3-asemassa substituoidun pyridinio-metyyliryuhmän, esitetty hiljattain esimerkiksi JP-hake-musjulkaisussa (OPI) 192394/82 (termi "OPI" merkitsee 35 tässä käytettynä "julkaistua tutkimatonta JP-patenttiha- 2 83034 keinusta"). Tyypillinen, edellä mainitussa julkaisussa esitetty esimerkki tämäntyyppisestä yhdisteestä on 76-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[4-(pyridin-2-yyli)-l-pyridinio]metyyli-3-kefeemi-4-karbok-5 sylaatti. Tämä tunnettu yhdiste on kuitenkin vielä epätyydyttävä mikrobienvastaisena aineena.
Uusilla kaavan I mukaisilla kefalosporiinijohdannaisilla on parempi mikrobienvastainen vaikutus ja erityisesti parempi vaikutus gram-negatiivisia bakteereita 10 vastaan kuin läheisen rakenteen omaavilla, EP-hakemusjulkaisuista 0064740 ja 0074653 tunnetuilla yhdisteillä.
Sana "alkyyli" tarkoittaa R2:n ja R2:n määrittelyissä käytettynä suoraketjuista tai haaroittunutta al-kyyliryhmää, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi 15 metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä tai t-butyyliä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloihin kuuluvat suolat, joita yhdisteet muodostavat orgaanisten happojen, kuten muurahaishapon, metaanisulfonihapon, jne., ja epä-20 orgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, rikkihapon, jne., kanssa, samoin kuin karboksyylihapon alkalimetalli-ja maa-alkalimetallisuolat, kuten natrium-, kalium-, magnesium- ja kalsiumsuola sekä vastaavat.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavaan I 25 mukaisten kefalosporiinijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava II
N-r—C-CONH —- äo II U11 Γ Ί H2N S I NvN^^CH2OCOR2 (II)
0R1 COOH
35 jossa Rx, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja R2 on 3 83034 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai sen suolan saatetaan reagoimaan substituoidun pyridiiniyhdisteen kanssa, jolla on kaava lii rzv-(CH2,n'x (III) 10 jossa n ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolakseen.
Tästä menetelmästä käytetään nimitystä menetelmä A, ja se voidaan toteuttaa vedessä, vesipitoisessa liuot-15 timessa, kuten veden ja asetonitriilin, asetonin tai di-oksaanin seoksessa, tai epäorgaanista suolaa sisältävässä puskuriliuoksessa, kuten fosfaattipuskuriliuoksessa, epäorgaanisen suolan, kuten natriumjodidin, kaliumtiosya-naatin tai vastaavan, tai orgaanisen suolan, kuten nat-20 rium-p-tolueenisulfonaatin tai vastaavan, ollessa läsnä.
Veden tai vesipitoisen liuottimen määrän on edullista olla mahdollisimman pieni. Reaktio voidaan toteuttaa noin 40 - 100°C:n lämpötilassa, edullisesti 60 - 80°C:ssa, reaktioajan ollessa noin 15 minuutista noin 8 h:iin, 25 edullisesti 30 minuutin ja 4 h:n välillä. Tarvittaessa reaktioseoksen pH voidaan säätää alueelle 3-8 lisäämällä epäorgaanista happoa, kuten suolahappoa. Reaktiossa käytettävä epäorgaaninen tai orgaaninen suola on edullisesti natriumjodidi tai kaliumtiosyanaatti, ja sitä voi-30 daan käyttää noin 5-30 moolia yhtä moolia kohden kaavan II mukaista yhdistettä. Kaavan III mukaista yhdistettä voidaan käyttää ekvivalenttisesta moolimäärästä noin 10 moolin yhtä moolia kohden kaavan II mukaista yhdistettä. Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja 35 voidaan valmistaa myös seuraavin menetelmin B ja C.
4 83034
Menetelmä B
_ (CH~) "Y1 O J-c n 1 5 H® N-— C-CONH--^ "v, V_/ 5 i> y11 ' /1 (v) Ζ-,ΗΝ^Ξ^ ” Nv<^'CH2X1 -> 0R1 cooz2 (IV) 10
O
* S X 6
1C N-—C-CONH—-^ N 1 (CU \ -Y
Il I II I 1 γ-λ/{ZU2]n Y1 Z.,HN^S^ ^ Νγ CH2^QO ->
Di? I \-> 1 COOZ2 20 (VI) f—rrrc0NH_i—x° .(CH2)-Y, OR * ''-' UK1 cooz2 (VII) 5 83034 jossa R^ ja n ovat edellä määritellyn kaltaisia/ on aminoryhmää suojaava ryhmä, Z2 on karboksyyliryhmää suojäävä ryhmä, on suojattu tai suojaamaton ryhmä Y, joka Y on edellä määritellyn kaltainen ryhmä, ja ja ovat ha-5 logeeniatomeja, jotka voivat olla keskenään samalaisia tai erilaisia.
Aminoryhmää suojaavia ryhmiä ovat formyyli-, trityyli-, t-butoksikarbonyyli- ja p-metoksibentsyloksikarbonyyliryhmä, jne., ja karboksyyliryhmää suojaavia ryhmiä ovat p-nitro-10 bentsyyli-, t-butyyli- ja bentshydryyliryhmä, jne.
Heterosyklisen ryhmän Y sisältäessä renkaan hetero-atomeina yhden tai useamman typpiatomin ja näiden typpiato-mien ollessa sitoutuneina vetyatomeihin, reaktio on edullista toteuttaa vasta sen jälkeen, kun nämä typpiatomit on suo-15 jattu aminoryhmän suojausryhmillä, joista on annettu esimerkkejä Z^:n määrittelyn yhteydessä.
Kuten edellä esitetystä reaktiokaaviosta ilmenee, menetelmä B käsittää substituutioreaktion, deoksidaatio-reaktion ja reaktion suojausryhmien poistamiseksi, ja kuta-20 kin näistä reaktioista selostetaan seuraavassa yksityiskohtaisesti.
" Substituutioreaktio Tässä reaktiossa yhdisteen, joka vastaa kaavaa (IV), annetaan reagoida yhdisteen kanssa, joka vastaa kaavaa (V), 25 jossakin inertissä liuottimessa, kuten asetonissa, metyyli-| : etyyliketonissa, dikloorimetaanissa, tetrahydrofuraanissa tai asetonitriilissä tai niiden seoksessa, jolloin saadaan yhdiste, joka vastaa kaavaa (VI). Reaktio voidaan toteuttaa noin 0 - 50°C:n lämpötilassa, edullisesti 10 - 30°C:ssa, 30 reaktioajan ollessa noin 3 - 24 h.
Deoksidaatioreaktio
Edellä saadun, kaavaa (VI) vastaavan yhdisteen anne-. . taan reagoida pelkistimen, kuten fosforitrikloridin tai fosforitribromidin, kanssa jossakin inertissä liuottimessa, 35 kuten N,N-dimetyyliformamidissa tai Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa, 6 83034 jolloin saadaan yhdiste, joka vastaa kaavaa (VII). Reaktio voidaan toteuttaa noin -70 - 0°C:n lämpötilassa, edullisesti -50 - -20°C:ssa, reaktioajan ollessa noin 15 minuutista noin 3 h:iin, edullisesti 30 - 60 minuuttia.
5 Reaktio suojausryhmien poistamiseksi
Reaktio suojausryhmien poistamiseksi edellä saadusta, kaavaa (VII) vastaavasta yhdisteestä voidaan toteuttaa epäorgaanisessa hapossa, kuten suolahapossa, tai orgaanisessa hapossa, kuten muurahais- tai trifluorietikkahapossa tai 10 niiden seoksessa, jolloin saadaan haluttu kaavaa (I) vastaava yhdiste. Vaihtoehtoisesti tämä reaktio voidaan toteuttaa ra-dikaaliakseptorin, kuten anisolin tai tioanisolin, ollessa mukana. Reaktio voidaan tehdä noin 0 - 50°C:n lämpötilassa, edullisesti 15 - 30°C:ssa, reaktioajan ollessa noin 15 mi-15 nuutista noin 3 h:iin, edullisesti 30 minuutin ja 2 h:n välillä.
Menetelmä C
H„N-,... , v N-C-COOH
‘ I 2 n 1 U 1 H
cr N V
COO® 0R1 (IX) 25 ' (VIII) ^ » o^^c„2®g) _^ (I) 0R1 coo® w 35 1x1 7 83034 jossa R.j , Y^, Z ja n ovat edellä määritellyn kaltaisia.
Kuten edellä esitetystä reaktiokaaviosta ilmenee, tämä menetelmä käsittää kondensaatioreaktion ja reaktion suojausryhmien poistamiseksi, ja kumpaakin näistä reaktiois-5 ta selostetaan seuraavassa yksityiskohtaisesti.
Kondensaatioreaktio
Yhdisteen, joka vastaa kaavaa (VIII), ja yhdisteen, joka vastaa kaavaa (IX), välinen kondensaatioreaktio voidaan toteuttaa kaavaa (IX) vastaavan yhdisteen reaktiivista 10 johdannaista käyttäen jossakin inertissä liuottimessa, kuten etyyliasetaatissa, asetonitriilissä, dikloorimetaanissa, jne., Ν,Ο-bis(trimetyylisilyyli)asetamidin, trietyyliamiinin, nat-riumvetykarbonaatin, propyleenioksidin tai muun vastaavan ollessa mukana, jolloin saadaan yhdiste, joka vastaa kaavaa 15 (X). Reaktio voidaan toteuttaa noin -50 - +50°C:n lämpötilas sa, edullisesti -20 - +30°C:ssa.
Tässä reaktiossa käytettävä kaavaa (IX) vastaavan yhdisteen reaktiivinen johdannainen voidaan muodostaa käsittelemällä kaavan (IX) mukaista yhdistettä fosforipentakloridil-20 la, tionyylikloridilla, oksalyylikloridilla tai vastaavalla . tai käsittelemällä kaavan (IX) mukaista yhdistettä N,N- " dimetyyliformamidista ja fosforioksikloridista valmistetul la Vilsmeier-reagenssilla, jne.
Reaktion suojausryhmien poistamiseksi 25 Tämä reaktio voidaan toteuttaa tavalla, jota selos- : : tettiin menetelmässä B, jolloin kaavaa (X) vastaavasta yhdis- : ‘ teestä saadaan haluttu kaavaa (I) vastaava yhdiste.
Tämän keksinnön mukaiset, kaavaa (I) vastaavat yhdisteet ja niiden valmistamiseen käytettävät välituotteet sisäl-30 tävät oksi-iminoryhmän, ja tästä syystä nämä yhdisteet esiintyvät syn- tai anti-isomeereina, kuten seuraavat osarakenne-kaavat osoittavat: N--T— C— N-1—C—
Il U | jj F n
35 R4tJH^N;·^ N R4NHN
RO7 syn-isomeeri 1 anti-isomeeri 8 83034 joissa on edellä määritelty ryhmä ja R^ on vetyatomi tai aminoryhmää suojaava ryhmä . Yleensä syn-isomeerien aktiivisuus mikrobeja vastaan on suurempi kuin anti-isomeerien .
5 Tässä selitysosassa ja patenttivaatimuksissa syn- isomeeri ja anti-isomeeri esitetään mukavuussyistä seuraa-van osarakennekaavan avulla: \TT il 10 R.NH^^S^ ?
4 I
0R1 jossa ja R^ ovat edellä määritellyn kaltaisia, mutta tämä keksintö tulisi käsittää siten, että kumpikin isomeeri samoin 15 kuin niiden seos kuuluvat sen piiriin.
Lisäksi kaavaa (I) vastaaviin yhdisteisiin ja niiden valmistamiseen käytettäviin välituotteisiin kuuluvat tauto-meerit 2-amino-tiatsoliosan suhteen, joita tautomeereja esiintyy seuraavan tasapainon vallitessa: 20 N-HN-r-
xJ-» XT
R4HN/^S/ _ r4n/^s/ 25 jossa on edellä määritellyn kaltainen. Nämä osarakenteet ovat muutettavissa toisikseen, mistä syystä niitä voidaan pitää keskenään ekvivalenttisina. Tässä selitysosassa ja 30 patenttivaatimuksissa osarakenne esitetään mukavuussyistä toisen tautomeerin avulla, jonka osarakenne on seuraava: N-r—
TT
35 4 9 83034 jossa R4 on edellä määritellyn kaltainen, mutta tämä keksintö ei rajoitu siihen.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavien, kaavaa I vastaavien yhdisteiden antibakteerinen spektri on 5 laaja, ja niillä on voimakas ja tunnettuja yhdisteitä parempi antibakteerinen vaikutus hyvin monia eri gramnega-tiivisia bakteereja, mm. Pseudomonas aeruginosa-baktee-ria, ja gram-positiivisia bakteereja vastaan. Tyypillisten kaavan I mukaisten yhdisteiden A - H (taulukko l) ja 10 I - III (taulukko II) mikrobienvastäinen vaikutus (MIC) esitetään taulukoissa I ja II, jolloin vertailuaineena on kefotaksiimi (taulukko I) tai EP-hakemusjulkaisuista 0 064 740 ja 0 074 653 tunnetut yhdisteet (taulukko II).
15 Taulukossa I on esitetty MIC-arvot seuraaville yh disteille: 10 83034
Yhdiste A: 7/3-/2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoasetamidq7-3-/4-(imidatsol-1-yyli)-1-pyridiniq7metyyli-3-kefeemi-4-kar-boksylaattitrihydrokloridi (syn-isomeeri) 5 Yhdiste B: 7/3-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido7- 3- /4-(1,2,4-triatsol-1-yyli)-1-pyridinio7metyyli-3-kefeemi- 4- karboksylaattidihydrokloridi (syn-isomeeri)
Yhdiste C: 10 7/3-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidq7- 3-/4-(imidatsol-2-yyli)-1-pyridinio7metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-trihydrokloridi (syn-isomeeri)
Yhdiste D: 7^-/2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoasetamidq7-3-1 5 /4-(oksatsol-2-yyli)-1-pyridinio7metyyli-3-kefeemi-4-karbok- sylaatti (syn-isomeeri)
Yhdiste E; 7/3-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidq7-3-/4-(oksatsol-5-yyli)-1-pyridinio7metyyli-3-kefeemi-4-20 karboksylaatti (syn-isomeeri)
Yhdiste F: 7/3 ~/2~(2-aminotiatsol-4-yyii)-2-metoksi-iminoasetamidq7- 3- /4-(1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-1-pyridinio7metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) 25 Yhdiste G; 7/3 -/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido7-3-/3-(oksatsol-5-yyli)-1-pyridiniq7metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri)
Yhdiste H; 30 7/3-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidq7~3- /4-(1,2,3-tiadiatsol-4-yyli)-1-pyridiniq7metyyli-3-kefeemi- 4- karboksylaattidihydrokloridi (syn-isomeeri)
Kefotaksiimi;
Natrium/^ /3-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-35 amido_7-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattiJ (syn-isomeeri) n 83034 ^ ·Η •C m id σ» tn CO ¢0 v— *— tn O. »n lA o — ,-4-1 -- —*- ·-- ·-.
0 ooovAtMCMOm
_, U4 VV CM — -- IA
fu n) eo « en U φ vo 00 \o σ>
U4J — — IA A- LA IA CO
a- en -
m -H O O O —- O —- CM O
T3 K v v v *- 3 € 4-> ·*
♦H
o A tn vo vo σ» rjjlj ·— «— »— y— IA IA lA m X tn oo o tn — — cmo — C ->-( v v —
«H -H O
S . £ Ö1 *—< 3 E cl> qo oo oo ό σ' W 4-1 — — — A-r^r^men . co en — — — * — - ·— ·— - o-! -H OO O O O O '-o h Ά Su'
5 O >S
— CO
co vo W
4 4J ο oo co tn σ>
f u »1 —- — ia A- a- — O
H ? I *r4 — — — —___ en 'O Woo o .- o o eno
o H :nj Ä V V V
λ; O M X
X 4-> :<T3 3 -H :r0 -H Q, H „ n 0) en vo mj tn co eö :3 3 t! — ^ — — Ά ia C. lT r, co * — —- —. — - -v.»- 6-1 £ -h o o o tn *- -- m o .<0 -H Ό Q v v v
4J o -G
en >—I >n O 3
"" -M
C O 3 Ό oo - -r4C4-> — — o IA LA lAA- ; C -H 03 — - ~
m -H OOOlA — CMCMO
"LOUvv VCM — — --- -A * 6 :eö sh
E
... r-t
?! Φ VO CO 00 IA CO
*-*4-» *- IA A- A. CM A- " (Den — — — — — ..
C -h o o o *- o o VOO
qj 'S CQ V V V
ra * 3 3 C 4-1 £ tf] vO vO vO vO 0> Φ*Η *— *- m in m mm Εχ o o" o — *- — —^ o
•H >H VV V
fö 3 ti
E E
• · tu tn m . . · o,
e · *H ·Η C <d CO ON
, o ZZ (TJ χ en o O O O *— cm
·· &1I-I-HWCCC » CM
M 2 M V ·Η ·Μ ·Η tfl — O m — umt oo <r 60Mf oo .— ola tn - COO MO 30 3tn 3 CM -M 3
4-1 -M ψ-i vO RJ>— M-— M CM M M O O
- 3 —I 300 E O GJ CM G) cm tl rl 3 h m 4-* O > O — njen O A njtn O.^- 3 +3 U M ^ . en · m 4) m m co to
- (I) UPhCOCMCMCMCMCO
En i2 83034
Taulukossa II on esitetty MIC-arvot seuraaville yhdisteille; joista yhdisteet I - III ovat kaavan I mukaisia yhdisteitä;
5 S
N|-C-CONH--\ Y
Le 10
Koeyhdlste Z Alk _Y_
15 Yhdiste I CH CH3 4 ~~J
N~N
Yhdiste II CH CH, 4 —/ I
NJ_S
20 /V
Yhdiste III CH CH3 4 ®” 0-
Vertailuyhdiste I CH CH3 4—/ 25 (EP-A-0064740, °- esim. 161) 3-/°n
Vertailuyhdiste II CH CH3 _| (EP-A-0064740, 30 esim. 162)
Vertailuyhdiste III N CH2CH3 i5 jj [EP-A-0074653, 4—1 J1
esim. 7 (9)] H
i3 83034 Ηοοσιοσιοοοη
HrHCMCIt-liOi-iCMrHrH
H «.»«. «.·. - v
ooooooooro *-* V
en
•H
Λ Λ 00 οσ'οσιοοοοοοο
»—I ^H<NrntHror^<NrHi-ifH
Ij H » ·* - » » -
(0 Jj OOOOOOOOCO
® z 01 p ϋ £ O ^ oooo<r>ooom
Γ' CM CM CM CM CM rH i—I rH rH
m h---·.---'' oooooooon
P
-P
o Λ 3
X
5 QJ _ H 4_)ΗΟΟΟΟΟΟΟΟΓΟ
(/jHrHrHrHr-HrHrHrHrHrH
_7 '-j rrj ΟΟΟΟΟΟΟΟΓΟ
B J- V V V V V
* *
H C
ΓΓ <1) 0 c 00000000*0 ^ ^ W -rt H rH rH rH t-l CM rH rH rH in H^vo <U H.........
7- ^ ^ OOOOOOOOiH
00^0 ,- VV V V V V
3 3· ^ i >—I :nj ,,
SUP
£ ä S c ooooooooio ^ a ‘2 (C rH rH rH iH rH rH rH rH in r £> f—{ ^ ^ ^ ^ " *“
0 (0 OOOOOOOOrH
-p (0 vvvv vvv
•H X
o
pH
X -H
§ 2 'H a! cr> -M-
_ VO "M* rH rH M
:(0 ^ Γ» CO rH CO
C (0 O' CM o m Q) O CM
rH4JJ3 00 OO Q* rH CM
qj ·η Γ- Q VO in O >1 n 4j G-P o' oo oo Ph -P - qj cn <u hooh in « C -Hin^QH - > C (d at c -p ^ ‘•'tflOajw g (0 >rHH *>W-H.,H(000
M O' -Η *Λ η ·Η -H M H -H W C
0 P -rH o -rl P 0) -rt C <1) -H
G Ο-p 'ΌιΟΟ'ΛΟυΟ'
G ^'PCJCn-PrtgpG
QJ ·Ρ0··Η0)3Η.μρ:3ιβΡ g G(Ur^><UP<U-Hajg<l) •H +JCOrHp>PgG m (ö (Οι o «o m a rH -P g ... P · -η tn id · · · P P P · oj tn g 0)ΡΜΧυΑΛΑ«ωΛ
QJ EH U
H
14 83034 £ m o h n o o
v M f-ί fH rH
fjv *** O M “* ·* ·» .Jj n in Φ noo
« ω VV
Ή .-J
S T3
5 H* ° > m “ S S
H M S H H o O O
5 3 v v
V S
> VO O ,5" 00 o o
Hn ^ Γ- rH rH
* o H
rH in O O O
V V
p
<D
1)
P
“ (u •H i) V, m
£ H VB O .“j H 00 O O
_ > h m ^Hr-iHrn tri H - in ^ H "
n P rH <N s' O O O
3 0) ^ VV
53 “ s *3 s _ j4ooin «noo
3 H Γ- V (- H n rH «H
h ε M ' 21 ,* H ‘
M H g VV
o c •s § 3 >ooo c «noo
(_( <U M f— v (rt ΓΟ rH rH
3 5 - n > H
(0 «ÖIN φ OOO
E-» m v v «
P
H -P
P -1-1
<U P
φ Φ p Φ
^ CM P
(0 CM ro Ai A rH -in (0 m vo cm E (N X3 oo ro p n 3 n vo i φ ϋ rH P A o
tn - ·Η Φ Q
-h n} -P u tn o\ - > tn au -höh tn •hOQJH >cmh<u
h C w C -h - C
p -h o -h - tn o) H O' O' -P « -h Cn tn 3 C -H 3 p o 0 P -H tn <U -H >, a o) e o p e a 1 (0 0) 0 3 g g I <0 (0 E p p p 01 (t) · p p o &i tn p tn to co
O
15 83034
Edullisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmän muodostavat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 0 ja Y on oksatsolyyli-, 1,3,4-oksadiatsolyyli- tai imidat-solyyliryhmä, ja vielä edullisempia kaavan I mukaisia yh-5 disteitä ovat sellaiset, joissa Rx on metyyliryhmä, n on 0 ja Y on oksatsolyyliryhmä.
Keksinnön mukaisesti saatavia, kaavan I mukaisia kefalosporiinijohdannaisia ja niiden suoloja voidaan antaa ihonalaisina, laskimonsisäisinä tai lihaksensisäisinä 10 ruiskeina käyttäen annostusta 0,5 - 10 g vuorokaudessa aikuisen ihmisen ollessa kysymyksessä. Edellä mainitut ruiskeet voidaan valmistaa liuottamalla kaavan I mukainen yhdiste fysiologiseen suolaliuokseen tai epäorgaanista suolaa sisältävään puskuriliuokseen, esimerkiksi fosfaat-15 tipuskuriliuokseen. Vaihtoehtoisesti näitä valmisteita voidaan valmistaa liuottamalla kaavan I mukaisen yhdisteen fysiologisesti hyväksyttävän hapon, kuten kloorive-tyhapon, rikkihapon, jne., kanssa muodostama suola epäorgaaniseen puskuriliuokseen, kuten fosfaattipuskuriliuok-20 seen, ja säätämällä vesiliuoksen pH sen jälkeen fysiologisesti hyväksyttävään pH-arvoon epäorgaanisella suolalla, kuten natriumvetykarbonaatilla, natriumkarbonaatilla tai kaliumkarbonaatilla.
Keksinnön mukaisesti saataville yhdisteille on 25 tunnusomaista myös alhainen myrkyllisyys ja niin ollen suuri turvallisuusmarginaali. Esimerkiksi annettaessa edellä mainittua yhdistettä E laskimonsisäisesti urosro-tille erilaisina annoksina, joiden suuruus oli 100, 300 tai 1000 mg/kg, 10 peräkkäisenä päivänä ruumiin painossa, 30 kliinisissä tutkimuksissa, eri elinten painossa ja histo-logisissa löydöksissä ei havaittu mitään epänormaalia. Keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden ei ole myös todettu kaniineilla suoritetussa testissä vaikuttavan oleellisesti munuaistoimintoihin tai munuaisten muotoon. 35 Keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä on al hainen akuutti myrkyllisyys. Esimerkiksi yhdisteiden D, E ja F LD50-arvo on yli 4 g/kg (i.v. hiirellä), ja yhdis- ie 83034 teen A LD50-arvo on 2 g/kg:n ja 4 g/kg:n välillä (i.v. hiirellä).
Keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden on todettu olevan erittäin stabiileja vesiliuoksessaan, eri-5 tyisesti pH-alueella 4 - 7,5, joka on sopiva ruiskeisiin. Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen on myös todettu olevan erittäin stabiileja kiteisessä muodossa. Nämä tosiseikat on vahvistettu kiihdytetyllä degenerointitestil-lä ja stabiilisuustestillä. Nämä yhdisteet soveltuvat si-10 ten erittäin hyvin formuloitaviksi erilaisiksi antomuo-doiksi.
Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä yksityiskohtaisemmin, mutta tämä keksintö ei rajoitu niihin.
15 Esimerkki 1 78-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amido]-3-[4-(oksatsol-2-yyli)-1-pyridinio]-metyyli-3-ke-feemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri)
Seokseen, joka sisälsi 0,4 ml 4 N ja 1,2 ml aseto-20 nitriiliä, lisättiin 0,75 g natriumsuolahappoa [78-[2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-ase-toksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia] (jäljempänä käytetään nimitystä yhdiste 1), 2,25 g natriumjodidia ja 0,51 g 4-(oksatsol-2-yyli)pyridiiniä, ja seosta sekoitet-25 tiln sen jälkeen 80°C:ssa 1 h. Sen jälkeen kun seoksen oli annettu jäähtyä, reaktioseos kaadettiin asetoniin, ja muodostunut saostuma erotettiin suodattamalla ja pestiin asetonilla. Tulokseksi saatu epäpuhdas jauhe liuotettiin veteen, ja liuos käsiteltiin kromatografisesti Diaion HP-30 20 (Mitsubishi Chemical Industries, Ltd. -yhtiön tavara merkki) -pylväässä. Pylväs kehitettiin vesi-tetrahydrofu-raaniseoksella (tilavuussuhde 93:7). Eluaatille suoritettiin edelleen RP-HPLC-käsittely (reversed phase high performance liquid chromatography) (pylvään täytteenä Devo-35 sil, Nomura Chemical Co., Ltd. -yhtiön tavaramerkki); pylväs kehitettiin vesiasetonitriiliseoksella (tilavuus-suhde 89:11), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä. Sulamispiste: 160 - 170°C (hajoaa).
i7 83034 FT-NMR (5 D20:ssa, ppm): 3,13, 3,76 (2 H, ABq, kefeemirenkaan 2-H) 3,94 (3 H, s, metoksyyliryhmä) 5,31 (1 H, d, kefeemirenkaan 6-H) 5 5,36, 5,66 (2 H, ABq, kefeemirenkaan 3-CH2) 5,84 (1 H, d, kefeemirenkaan 7-H) 6,98 (1 H, s, tiatsolirenkaan 5-H) 7,61, 8,26 (kumpikin 1H, kumpikin s, oksatsolirenkaan H) 8,55, 9,14 (kumpikin 2H, kumpikin d, pyridiinirenkaan H) 10 Esimerkki 2 7 yö-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetami-dq7-3-/4-(oksatsol-5-yyli)-1-pyridiniq7metyyli-3-kefeemi- 4-karboksylaatti (syn-isomeeri)
Seokseen, joka sisälsi 0,85 ml 4 N suolahappoa ja 15 2,5 ml asetonitriiliä, lisättiin 1,5 g yhdistettä 1, 4,5 g natriumjodidia ja 1,32 g 4-(oksatsol-5-yyli)pyridiiniä, ja seosta sekoitettiin sen jälkeen 80°C:ssa 70 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin asetoniin, ja muodostunut saostuma erotettiin suodattamalla ja pestiin asetonilla. Tulokseksi 20 saatu jauhe käsiteltiin kromatografisesti Diaion HP-20 -pylväässä, joka kehitettiin vesi-tetrahydrofuraaniseoksella (tilavuussuhde 93:7). Tämän jälkeen eluaatille suoritettiin RP-HPLC-käsittely (pylvään täytteenä Devosil); pylväs kehitettiin vesi-asetonitriiliseoksella (tilavuussuhde 89:11), - 25 jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä.
IR0^, cm"1: 1765 FT-NMR (<SD20:ssa, ppm) : 3,17, 3,76 (2 H, ABq, J = 18 Hz, kefeemirenkaan 2-H) 3,91 (3 H, s, metoksyyliryhmä) 30 5,32 (1 H, d, J = 5 Hz, kefeemirenkaan 6-H) 5.23, 5,60 (2H, ABq, J = 15 Hz, kefeemirenkaan 3-CH2) 5,79 (1 H, d, J = 5 Hz, kefeemirenkaan 7-H) 6,74 (1 H, s, titasolirenkaan 5-H) 8,16 (1 H, s, oksatsolirenkaan 4-H) 35 8,55 (1 H, s, oksatsolirenkaan 2-H) 8.24, 9,02 (kumpikin 2 H, kumpikin d, J = 7 Hz, pyridiinirenkaan H) 18 83034
Esimerkki 3 7 fh~[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amido7-3-/*4- (1,3,4-oksadiatsol-2-yyli) -1-pyridiniq7metyyli- 3- kefeemi-4-karboksylaatti {syn-isomeeri) 5 2,0 g:n yhdistettä 1 annettiin reagoida 1,76 g:n kanssa 4-(1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)pyridiiniä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä.
IRi;KBr, cm"1: 1770 max 10 FT-NMR (δ Olissa, ppm) : 3.21, 3,79 (2 H, ABq, J = 18 Hz, kefeemirenkaan 2-H) 3,94 (3 H, s, metoksyyliryhmä) 5,33 (1 H, d, J = 5 Hz, kefeemirenkaan 6-H) 5,39, 5,76 (2 H, ABq, J = 14 Hz, kefeemirenkaan 3-CH2) 15 5,81 (1 H, d, J = 5 Hz, kefeemirenkaan 7-H) 6,81 (1 H, s, tiatsolirenkaan 5-H) 8,69, 9,33 (kumpikin 2 H, kumpikin d, J = 7 Hz, pyridiini-renkaan H) 9.30 (1 H, s, oksadiatsolirenkaan H) 20 Esimerkki 4 7(h-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amidq7-3-^3-(oksatsol-5-yyli)-1-pyridiniq7metyyli-3-kefeemi- 4- karboksylaatti (syn-isomeeri) 2,0 g:n yhdistettä 1 annettiin reagoida 1,6 g:n 25 kanssa 3-(oksatsol-5-yyli)pyridiiniä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä.
IR i) KBr, cm-1: 1765 max FT-NMR ( £D20:ssa, ppm): 3.22, 3,74 (2 H, ABq, J = 18 Hz, kefeemirenkaan 2-H) 30 3,96 (3 H, s, metoksyyliryhmä) 5.31 (1 H, d, J = 4 Hz, kefeemirenkaan 6-H) 5,36, 5,68 (2 H, ABq, J = 14 Hz, kefeemirenkaan 3-CH2) 5,83 (1 H, d, J = 4 Hz, kefeemirenkaan 7-H) 6,85 (1 H, s, tiatsolirenkaan 5-H) 35 7,88 (1 H, s, oksatsolirenkaan 4-H) i9 83034 8,17 (1 H, dd, pyridiinirenkaan 5-H) 8.43 (1 H, s, oksatsolirenkaan 2-H) 8,85, 8,99 (kumpikin 1 H, kumpikin d, pyridiinirenkaan 4-H ja 6-H) 5 9,50 (1 H, s, pyridiinirenkaan 2-H)
Esimerkki 5 7β~Ε^·~ (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoaset-amidq7-3-Z”4- (1,2,3-tiadiatsol-4-yyli) -1 -pyridiniq7metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaattidihydrokloridi (syn-isomeeri) 10 Vaihe 1 15 ml:aan etanolia lisättiin 1,2 g 4-asetyylipyri-diiniä, 1,1 g semikarbatsidihydrokloridia ja 1,4 ml trietyy-liamiinia, ja seosta sekoitettiin sen jälkeen yön yli. Muodostunut saostuma erotettiin suodattamalla, jolloin saa-15 tiin 1,65 g 4-asetyylipyridiinisemikarbatsonia. Sulamispiste: 213 - 217°C.
CW-NMR (§ DMSO-dg:ssa, ppm): 2,19 (3 H, s, metyyliryhmä) 6,56 (2 H, bs, -CONH2) 20 9,53 (1 H, bs, -NH-) 47 ml:aan tionyylikloridia lisättiin 16,8 g 4-asetyy-lipyridiinisemikarbatsonia jäillä samalla jäähdyttäen, ja sen jälkeen kun seoksen oli annettu lämmetä huoneenlämpötilaan, sitä sekoitettiin 1 h. Reaktioseokseen lisättiin 200 ml 25 kloroformia, ja tulokseksi saatu seos lisättiin pisaroittaan natriumkarbonaatin vesiliuokseen, jota jäähdytettiin jäillä. Kloroformikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3,4 g 4-(1,2,3-tiadiatsol-4-yyli)pyridiiniä. Sulamispiste: 121 - 123°C.
30 CW-NMR (£ CDC13:ssa, ppm): 7,7-8,0,8,6-8,9 (kumpikin 2 H, kumpikin m, pyridiinirenkaan H) 8.44 (1 H, s, tiadiatsolirenkaan 5-H) 20 83034
Vaihe 2 2,0 g:n yhdistettä 1 annettiin reagoida 1,95 g:n kanssa 4-(1,2,3-tiadiatsol-4-yyli)pyridiiniä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdis-5 tettä.
IRjK®r, cm“1: 1770 mdx FT-NMR (SD^Orssa, ppm): 3,38, 3,79 (2 H, ABq, J = 18 Hz, kefeemirenkaan 2-H) 4,06 (3 H, s, metoksyyliryhmä) 10 5,36 (1 H, d, J = 5 Hz, kefeemirenkaan 6-H) 5.46, 5,73 (2 H, ABq, J = 15 Hz, kefeemirenkaan 3-0^) 5,91 (1 H, d, J = 5 Hz, kefeemirenkaan 7-H) 7,15 (1 H, s, tiatsolirenkaan 5—H) 8,77, 9,15 (kumpikin 2 H, kumpikin d, J = 7 Hz, pyridiini-15 renkaan H) 9,96 (1 H, s, tiadiatsolirenkaan 5-H)
Esimerkki 6 7/3-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amidq7-3-/4- (imidatsol-1 -yyli) -1 -pyridiniq7inetyyli-3-kef ee-20 mi-4-karboksylaattitrihydrokloridi (syn-isomeeri) 1,0 g:n yhdistettä 1 annettiin reagoida 0,6 g:n kanssa 4-(imidatsol-1-yyli)pyridiiniä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä. Sulamispiste: 155 - 165°c (hajoaa).
25 FT-NMR (&D20:ssa, ppm): 3,35, 3,78 (2 H, ABq, kefeemirenkaan 2-H) 4,05 (3 H, s, metoksyyliryhmä) 5,33 (1 H, d, kefeemirenkaan 6-H) 5.46, 5,73 (2 H, ABq, kefeemirenkaan 3-CH2) 30 5,88 (1 H, d, kefeemirenkaan 7-H) 7,14 (1 H, s, tiatsolirenkaan 5-H) 7,80 (1 H, s, imidatsolirenkaan 4-H) 8,29 (1 H, s, imidatsolirenkaan 5-H) 8,51, 9,30 (kumpikin 2 H, kumpikin d, pyridiinirenkaan H) 35 9,74 (1 H, s, imidatsolirenkaan 2-H) 21 83034
Otsikon mukaisen tuotteen lisäksi saatiin sivutuotteena, sen jälkeen kun tuote oli puhdistettu RP-HPLC-kroma-tografiaa hyväksikäyttäen, 7^-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)- 2- metoksi-iminoasetamidQ7-3-!{3-^pytidyyli) -1 -imidatsolio7-5 metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattitrihydrokloridia (syn- isomeeria). Sulamispiste: 155 - 165°C (hajoaa).
FT-NMR (<$D20:ssa, ppm) : 3,41, 3,80 (2 H, ABq, kefeemirenkaan 2-H) 4,07 (3 H, s, metoksyyliryhmä) 10 5,20, 5,40 (2 H, ABq, kefeemirenkaan 3-CH2) 5.35 (1 H, d, kefeemirenkaan 6-H) 5.89 (1 H, d, kefeemirenkaan 7-H) 7,17 (1 H, s, tiatsolirenkaan 5-H) 8,01, 8,33 (kumpikin 1 H, kumpikin s, imidatsolirenkaan 15 4-H ja 5-H) 8,40, 9,11 (kumpikin 2 H, kumpikin d, pyridiinirenkaan H) 9,96 (1 H, s, imidatsolirenkaan 2-H)
Esimerkki 7 7 /0 -/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-20 amidoJ7-3-/4-(1 ,2,4-triatsol-1-yyli)-1-pyridinio_7metyyli- 3- kefeemi-4-karboksylaattidihydrokloridi (syn-isomeeri) 2,0 g:n yhdistettä 1 annettiin reagoida 2,0 g:n kanssa 4-(1,2,4-triatsol-1-yyli)pyridiiniä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdis-25 tettä. Sulamispiste: 155 - 170°C (hajoaa).
FT-NMR (t$D20:ssa, ppm): 3,38, 3,80 (2 H, ABq, kefeemirenkaan 2-H) 4,05 (3 H, s, metoksyyliryhmä) 5.36 (1 H, d, kefeemirenkaan 6-H) 30 5,41, 5,79 (2 H, ABq, kefeemirenkaan 3-CH2) 5.89 (1 H, d, kefeemirenkaan 7-H) 7,14 (1 H, s, tiatsolirenkaan 5-H) 8,43 (1 H, s, triatsolirenkaan 3-H) 8,53, 9,16 (kumpikin 2 H, kumpikin d, pyridiinirenkaan H) 35 9,51 (1 H, s, triatsolirenkaan 5-H) 22
Esimerkki 8 7β-{2-(2-aminotiätsol-4-yyli) -2-metoksi-imino-asetamido_7~3-/4- (imidatsol-2-yyli) -1-pyridiniq7metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattitrihydrokloridi (syn-isomeeri) 5 1/5 g:n yhdistettä 1 annettiin reagoida 2,18 g:n kanssa 4-(imidatsol-2-yyli)-pyridiiniä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä. Sulamispiste: 165 - 175°C (hajoaa).
FT-NMR (6 D20:ssa, ppm): 10 3,37, 3,79 (2 H, ABq, kefeemirenkaan 2-H) 4,07 (3 H, s, metoksyyliryhmä) 5.35 (1 H, d, kefeemirenkaan 6-H) 5,49, 5,73 (2 H, ABq, kefeemirenkaan 3-CH2) 7,37 (1 H, s, tiatsolirenkaan 5-H) 15 7,85 (2 H, s, imidatsolirenkaan 4-H ja 5-H) 8,57, 9,24 (kumpikin 2 H, kumpikin d, pyridiinirenkaan H) Esimerkki 9 7(2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoaset-amldo]-2-[4- (pyratsol-1-yyli) -1-pyridinio_7metyyli-3-kefee-20 mi-4-karboksylaattidihydrokloridi (syn-isomeeri) 1,0 g:n yhdistettä 1 annettiin reagoida 0,87 g:n kanssa 4-(pyratsol-1-yyli)pyridiiniä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä. Sulamispiste: 165 - 175°C (hajoaa).
25 FT-NMR (Ä D20:ssa, ppm): 3,38, 3,78 (2 H, ABq, kefeemirenkaan 2-H) 4,06 (3 H, s, metoksyyliryhmä) 5.35 (1 H, d, kefeemirenkaan 6-H) 5.35, 5,67 (2 H, ABq, kefeemirenkaan 3-CH2) 30 5,90 (1 H, d, kefeemirenkaan 7-H) 6,83 (1 H, t, pyratsolirenkaan 4-H) 7,15 (1 H, s, tiatsolirenkaan 5-H) 8,10 (1 H, d, pyratsolirenkaan 3-H) 8.35, 8,99 (kumpikin 2 H, kumpikin d, pyridiinirenkaan H) 35 8,60 (1 H, d, pyratsolirenkaan 5-H) 23 8 3 0 3 4
Esimerkki 10 7 fb~/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amidq7~3-/4-(2-imidatsolin-2-yyli)-1-pyridiniq7metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattitrihydrokloridi (syn-isomeeri) 5 Seokseen, joka sisälsi 1,3 ml väkevää suolahappoa ja 2,7 ml asetonitriiliä, lisättiin 1,5 g yhdistettä 1, 4.5 g natriumjodidia ja 2,2 g 4-(2-imidatsolin-2-yyli)-pyridiiniä, ja seosta sekoitettiin sen jälkeen 80°C:ssa 1.5 h. Sen jälkeen kun reaktioseoksen oli annettu jäähtyä, 10 se kaadettiin asetoniin, ja muodostunut saostuma erotettiin suodattamalla ja pestiin asetonilla. Tulokseksi saatu epäpuhdas jauhe liuotettiin veteen, ja sen jälkeen kun liuoksen pH oli säädetty arvoon 8 Amberlite LA-2:lla (OH-tyyppiä), liuos pestiin etyyliasetaatilla. Vesikerros erotettiin, ja 15 sen pH säädettiin arvoon 3,5 4 N suolahapolla. Muodostunut saostuma erotettiin suodattamalla, ja suodos käsiteltiin kromatografisesti Diaion HP-20 -pylväässä. Epäpuhtaalle jauheelle, joka saatiin kehittämällä pylväs vesi-tetra-hydrofuraaniseoksella (tilavuussuhde 95:5), suoritettiin sit-20 ten RP-HPLC-käsittely kehittäen pylväs vedellä (pH säädetty arvoon 2-3 suolahapolla), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä. Sulamispiste: 160 - 170°C (hajoaa).
IR t)KBr, cm-1: 1780 max FT-NMR (<5D20:ssa, ppm) : 25 3,34, 3,68 (2 H, ABq, kefeemirenkaan 2-H) 4.06 (3 H, s, metoksyyliryhmä) 4,23 (4 H, s, imidatsoliinirenkaan 4-H ja 5-H) 5,33 (1 H, d, kefeemirenkaan 6-H) 5,53, 5,82 (2 H, ABq, kefeemirenkaan 3-CH2) 30 5,89 (1 H, d, kefeemirenkaan 7-H) 7,15 (1 H, s, tiatsolirenkaan 5-H) 8,50, 9,35 (kumpikin 2 H, kumpikin d, pyridiinirenkaan H) 24 83034
Esimerkki 11 7β-[2-( 2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoaset-amidq7-3-/f4- (pyrrolidin-1 -yyli)metyyli-1 -pyridiniq7metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) 5 945 mg:n yhdistettä 1 annettiin reagoida 973 mg:n kanssa 4-(pyrrolidin-l-yyli)metyylipyridiiniä esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä. Sulamispiste: 140 - 160°C (hajoaa) FT-NMR (ÄD20:ssa, ppm): 10 2,18 (4 H, m, pyrrolidiinirenkaan 3-H ja 4-H) 3,36, 3,82 (2 H, ABq, kefeemirenkaan 2-H) 3,54 (4 H, m, pyrrolidiinirenkaan 2-H ja 5-H) 4,11 (3 H, s, metoksyyliryhmä) 5,36 (1 H, d, kefeemirenkaan 6-H) 15 5,46, 5,76 (2 H, ABq, kefeemirenkaan 3-CH2) 5,92 (1 H, d, kefeemirenkaan 7-H) 7,20 (1 H, s, tiatsolirenkaan 5-H) 8,30, 9,16 (kumpikin 2 H, kumpikin d, pyridiinirenkaan H)
Esimerkki 12 20 7/<3-/2- (’2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoaset- amido7-3-/4-(imidatsol-1-yyli)metyyli-1-pyridiniq7metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri)
Vaihe 1 5,44 g imidatsolia liuotettiin 40 ml:aan N,N-dimetyy-25 liformamidia, ja liuokseen lisättiin 4,0 g 50-%:ista natriumhydridiä jäillä samalla jäähdyttäen, jolloin muodostui natriumsuola. Seokseen lisättiin sitten 6,56 g 4-kloorime-tyylipyridiinihydrokloridia, jonka jälkeen seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 20 minuuttia. Sen jälkeen kun seosta 30 oli sekoitettu huoneen lämpötilassa vielä 30 minuuttia, se haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisättiin vettä. Tulokseksi saatu seos uutettiin kloroformilla, ja uuttoliuos pestiin natriumkloridin kylläisellä vesi-liuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin tislat-35 tiin pois, ja jäännös käsiteltiin kromatografisesti silika- 25 83034 geelipylväässä, jolloin saatiin kloroformi-metanoliseoksel-la (tilavuussuhde 95:5) eluoidusta jakeesta 4,64 g 4-(imi-datsol-1-yyli)metyylipyridiiniä öljynä.
FT-NMR ( δ CDCl-j: Ssa , ppm): 5 5,13 (2 H, s, pyridiinirenkaan 4-CH,,) 6.86 - 7,07 (4 H, m, pyridiinirenkaan 3-H ja 5-H ja imidatso-lirenkaan 3-H ja 4-H) 7.50 (1 H, s, imidatsolirenkaan 2-H) 8.50 (2 H, m, pyridiinirenkaan 2-H ja 6-H) 10 Vaihe 2 955 mg:n yhdistettä 1 annettiin reagoida 955 mg:n kanssa 4-(imidatsol-l-yyli)metyylipyridiiniä esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä. Sulamispiste: 150 - 165°C (hajoaa).
15 FT-NMR (D20: ssa, ppm): 3,20, 3,67 (2 H, ABq, kefeemirenkaan 2-H) 3,98 (3 H, s, metoksyyliryhmä) 5,29 (1 H, d, kefeemirenkaan 6-H) • I· 5,34, 5,57 (2 H, ABq, kefeemirenkaan 3-CH2) 20 5,79 (2 H, s, pyridiinirenkaan 4-CH2) 5.87 (1 H, d, kefeemirenkaan 7-H) 7.02 (1 H, s, tiatsolirenkaan 5-H) 7,38, 7,41 (kumpikin 1 H, kumpikin s, imidatsolirenkaan 4-H ja 5-H) 25 7,82, 8,96 (kumpikin 2 H, kumpikin d, pyridiinirenkaan H) 8,36 (1 H, s, imidatsolirenkaan 2-H)
Esimerkki 13 5,0 g esimerkissä 1 saatua tuotetta liuotettiin 25 ml:aan vettä, ja liuokseen lisättiin 13 ml 2 N rikkihap-30 poa. Seoksen annettiin seisoa noin 30 minuuttia, ja muodostunut saostuma erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 3.3 g Ί-Z"2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoaset-amido.7-3-/4-(oksatsol-2-yyli)-1-pyridinio7-metyyli-3-kefeemi- 4-karboksylaattisulfaattia (syn-isomeeria) kiteisenä. Sula- 35 mispiste: yli 210 °C (hajoaa) .
26 83034 KRr — 1 cm : 1795 max FT-NMR ( δ D20:ssa, ppm) 3,34, 3,76 (2 H, ABq, J = 18 Hz, kefeemirenkaan 2-H) 4,06 (3 H, s, metoksyyliryhmä) 5 5,34 (1 H, d, J = 5 Hz, kefeemirenkaan 6-H) 5,45, 5,63 (2 H, ABq, J = 14 Hz, kefeemirenkaan 3-CH2) 5,91 (1 H, d, J = 5 Hz, kefeemirenkaan 7-H) 7,15 (1 H, s, tiatsolirenkaan 5-H) 7,64, 8,28 (kumpikin 1 H, kumpinkin s, oksatsolirenkaan H) 10 8,61, 9,14 (kumpikin 2 H, kumpikin d, J = 7 Hz, pyridiini- renkaan H)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C22H.j gN7°6S2 *H2S04 *1 //2H2° Laskettu: C, 40,74; H, 3,41; N, 15,12; S, 14,83
Todettu: C, 40,97; H, 3,28; N, 15,41; S, 14,76 15 Esimerkki 14 5,0 g esimerkissä 2 saatua tuotetta liuotetaan 25 ml:aan vettä, ja liuokseen lisättiin 13 ml 2 N rikkihappoa. Tulokseksi saadun seoksen annettiin seisoa noin 30 minuuttia, ja muodostunut saostuma erotettiin suodattamalla, 20 jolloin saatiin 3,2 g Ίβ-{2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- metoksi-iminoasetamido_7-3-/f4- (oksatsol-5-yyli) -1-pyridiniq7~ metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattisulfaattia (syn-isomeeria) kiteisenä. Sulamispiste: yli 200°C (hajoaa) cm"1: 1785 max 25 FT-NMR ($D20:ssa, ppm) : 3,50, 3,72 (2 H, ABq, J = 18 Hz, kefeemirenkaan 2-H) 4,05 (3 H, s, metoksyyliryhmä) 5,32 (1 H, d, J = 5 Hz, kefeemirenkaan 6-H) 5,36, 5,60 (2 H, ABq, J = 14 Hz, kefeemirenkaan 3-CH2) 30 5,89 (1 H, d, J = 5 Hz, kefeemirenkaan 7-H) 7,13 (1 H, s, tiatsolirenkaan 5-H) 8,20 (1 H, s, oksatsolirenkaan 4-H) 8,55 (1 H, s, oksatsolirenkaan 2-H) 8,33, 8,97 (kumpikin 2 H, kumpikin d, J = 7 Hz, pyridiini-35 renkaan H) 27 8 3 0 3 4
Alkuaineanalyysi yhdisteelle <322Η^gN^OgS2‘H2S04"2H2° Laskettu: C, 39,11; H, 3,73; N, 14,51; S, 14,24 Todettu: C, 39,16; II, 3,45; N, 14,53; S, 14,63 Esimerkki 15 5 3,0 g esimerkissä 3 saatua tuotetta liuotettiin 15 ml:aan vettä, ja liuokseen lisättiin 7 ml 2 N rikkihappoa. Tulokseksi saadun seoksen annettiin seisoa noin 30 minuuttia, ja muodostunut saostuma erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 2,1 g Ίβ-Cl-(2-aminotiatsol-4-yyli) -10 2-metoksi-iminoasetamidq7-3-/4-(1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-1 -pyridinio_7metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattisulfaattia (syn-isomeeria) kiteisenä. Sulamispiste yli 180°C (hajoaa).
IR l)KBr, cm-1: 1790 max FT-NMR (5 D20:ssa, ppm): 15 3,33, 3,77 (2 H, ABq, J = 18 Hz, kefeemirenkaan 2-H) 4,06 (3 H, s, metoksyyliryhmä) 5,35 (1 H, d, J = 5 Hz, kefeemirenkaan 6-H) 5,49, 5,76 (2 H, ABq, J = 14 Hz, kefeemirenkaan 3-CH2) 5,91 (1 H, d, J = 5 Hz, kefeemirenkaan 7-H) 20 7,15 (1 H, s, tiatsolirenkaan 5-H) 8,75, 9,30 (kumpikin 2 H, kumpikin d, J = 7 Hz, pyridiini-renkaan H) 9,29 (1 H, s, oksadiatsolirenkaan H)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C22H^gN^OgS2·h2S04* 1,5H20 25 Laskettu: C, 37,79; H, 3,47; N, 16,78; S, 14,41 Todettu: C, 37,78; H, 3,69; N, 16,76; S, 14,19
Vaikka keksintöä on kuvattu yksityiskohtaisesti ja sen määrättyjä suoritusmuotoja käsitellen, alan asiantuntijalle on selvää, että siihen voidaan tehdä monenlaisia muu-30 toksia poikkeamatta sen hengestä ja piiristä.

Claims (11)

28 8 3 0 3 4
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ke-falosporiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaali va I N-r-C-CONH—,-^ iCHj) -Y 0RT COO® 15 jossa R: tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyli-ryhmää, Y tarkoittaa 5-atomista heterosyklistä ryhmää, joka on pyrrolyyli-, pyratsolyyli-, imidatsolyyli-, 1,2,4-triatsolyyli-, 1,2,3-tiadiatsolyyli-, oksatsolyyli, isoksatsolyyli- tai 1,3,4-oksadiatsolyyliryhmä, ja n on 0 20 tai 1; tai niiden suolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että yhdiste, jolla on kaava II
25 XT11 TJ Λ H2N NvY^CH2OCOR2 (II) 0R1 COOII 30 jossa Rx, Y ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja R2 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai sen suolan saatetaan reagoimaan substituoidun pyridiiniyhdisteen kanssa, jolla on kaava III 35 29 83034 (CH„) -Y @ ‘ 5 jossa n ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolakseen.
2. Patenttivatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että liuottimena käytetään vettä tai vettä sisältävää liuotinta.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiolämpötila on noin 15 40 - 100 °C.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio toteutetaan epäorgaanisen tai orgaanisen suolan ollessa mukana.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että epäorgaaninen tai orgaaninen suola on natriumjodidi tai kaliumtiosyanaatti.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on kaavan I mukainen kefalosporiinijohdannainen, jossa n on 25. ja Y on oksatsolyyli-, 1,3,4-oksadiatsolyyli- tai imi- datsolyyliryhmä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on kaavan I mukainen kefalosporiinijohdannainen, jossa n on 30 0, Y on oksatsolyyliryhmä ja Rx on metyyliryhmä.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen kefalosporiinijohdannaisen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on 78-[2—(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3- 35 [4-(oksatsol-2-yyli)-l-pyridino]metyyli-3-kefeemi-4-kar-boksyylaatti tai sen suola. 30 8 3 0 3 4
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen kefalosporiinijohdannaisen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on 7β-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3- 5 [4-(oksatsol-5-yyli)-l-pyridinio]metyyli-3-kefeemi-4-kar- boksylaatti tai sen suola.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen kefalosporiinijohdannaisen valmistamiseksi,tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on 10 73-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]- 3-[4-(1,3,4-oksadiatsol-2-yyli)-l-pyridinio]metyyli-3-ke-feemi-4-karboksylaatti tai sen suola.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen kefalosporiinijohdannaisen valmistamisek- 15 si,tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on 73-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]- 3-[4-(imidatsol-l-yyli)-l-pyridinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti tai sen suola. 3i 83034
FI851444A 1984-04-17 1985-04-11 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cefalosporinderivator och deras salter. FI83084C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59077182A JPS60222490A (ja) 1984-04-17 1984-04-17 セフアロスポリン誘導体およびその塩
JP7718284 1984-04-17
JP12677384 1984-06-20
JP59126773A JPS617280A (ja) 1984-06-20 1984-06-20 セフアロスポリン誘導体

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI851444A0 FI851444A0 (fi) 1985-04-11
FI851444L FI851444L (fi) 1985-10-18
FI83084B FI83084B (fi) 1991-02-15
FI83084C true FI83084C (fi) 1991-05-27

Family

ID=26418289

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851444A FI83084C (fi) 1984-04-17 1985-04-11 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cefalosporinderivator och deras salter.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4833242A (fi)
EP (1) EP0159011B1 (fi)
KR (1) KR920002849B1 (fi)
AR (1) AR240826A1 (fi)
AU (1) AU578677B2 (fi)
CA (1) CA1243298A (fi)
DE (1) DE3571987D1 (fi)
DK (1) DK166385A (fi)
ES (1) ES8607319A1 (fi)
FI (1) FI83084C (fi)
GR (1) GR850928B (fi)
IE (1) IE58319B1 (fi)
IL (1) IL74822A (fi)
NO (1) NO165295C (fi)
PT (1) PT80294B (fi)
YU (1) YU43407B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3811574A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Schering Ag N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
US5635521A (en) * 1991-09-23 1997-06-03 Sandoz Ltd. Imidazolylmethyl-pyridines
EP0554004A3 (en) * 1992-01-27 1993-11-24 Katayama Seisakusho Cephem compounds and antibacterial agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL61458A0 (en) * 1979-12-07 1980-12-31 Erba Farmitalia N-substituted thiazolyl derivatives of oximino-substituted cephalosporins, their preparation and pharmalceutical compositions containing them
DE3118732A1 (de) * 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4521413A (en) * 1981-09-14 1985-06-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4563449A (en) * 1982-07-19 1986-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE3316798A1 (de) * 1983-05-07 1984-11-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen
DE3316797A1 (de) * 1983-05-07 1984-11-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
PT80294B (pt) 1987-09-30
ES542366A0 (es) 1986-05-16
IL74822A (en) 1989-06-30
FI851444A0 (fi) 1985-04-11
IE58319B1 (en) 1993-09-08
DK166385A (da) 1985-10-18
IL74822A0 (en) 1985-07-31
EP0159011B1 (en) 1989-08-02
FI83084B (fi) 1991-02-15
DK166385D0 (da) 1985-04-12
FI851444L (fi) 1985-10-18
DE3571987D1 (en) 1989-09-07
AR240826A1 (es) 1991-02-28
US4833242A (en) 1989-05-23
ES8607319A1 (es) 1986-05-16
NO851488L (no) 1985-10-18
GR850928B (fi) 1985-11-25
AR240826A2 (es) 1991-02-28
KR920002849B1 (ko) 1992-04-06
AU578677B2 (en) 1988-11-03
IE850961L (en) 1985-10-17
AU4133385A (en) 1985-10-24
PT80294A (en) 1985-05-01
YU63685A (en) 1987-10-31
EP0159011A2 (en) 1985-10-23
KR850007425A (ko) 1985-12-04
NO165295B (no) 1990-10-15
EP0159011A3 (en) 1986-10-08
YU43407B (en) 1989-06-30
CA1243298A (en) 1988-10-18
NO165295C (no) 1991-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4264595A (en) 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-hydroxy-iminoacetamido]-cephalosporins
KR880001541B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
JPH0365350B2 (fi)
NO155347B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt (6r,7r)-7-((z)-2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(2-karboksy-prop-2-oksyimino)-acetamido)-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboksylat.
US4500526A (en) Cephalosporin derivatives
US4692443A (en) 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
FI93732C (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemiyhdistettä
SE450384B (sv) Nya cefemforeningar och forfarande for deras framstellning
NZ209833A (en) 3-bicyclicpyridiniummethyl-cephalosporins and pharmaceutical compositions
CA1288764C (en) Cephalosporin compounds
FI74972B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefull 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol/-4-yl)-2-oxi- imino-acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra.
CS249512B2 (en) Method of cephalosporine&#39;s derivatives preparatio
FI83084C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cefalosporinderivator och deras salter.
US4748172A (en) 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
FI74020C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7- -/ -syn-metoxiimino- -(2-aminotiazol-4-yl) acetamido/-3-/(1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl/-3-cefem-4-karboxylsyraderivat
DE3686749T2 (de) Cephalosporinverbindungen und sie enthaltende bakterizide.
EP0329785B1 (en) Cephalosporin derivatives
EP0315997B1 (en) Cephalosporin compounds and antibacterial agents
DE3851906T2 (de) Cephalosporinverbindungen und antibakterielle Mittel.
KR830001891B1 (ko) 세팔로스포린 항생물질의 제조방법
JPS6310792A (ja) 新規セフエム化合物
US5438053A (en) Cephem compounds compositions and method
EP0349340A2 (en) Novel cephem compound, method for producing the same and anti-bacterial agent
JPS6067483A (ja) チアゾリオメチル置換基を有するセフアロスポリン誘導体
EP0091130B1 (en) Cephalosporin derivatives, process for preparing and pharmaceutical compositions containing said compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: DAIICHI SEIYAKU CO., LTD.