KR920002849B1 - 세팔로스포린 유도체 및 이의 염의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체 및 이의 염의 제조방법
본 발명은 항미생물제로서 유용한 세팔로스포린 유도체 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다
지금까지 각종 세팔로스포린형 항미생물제가 다수의 간행물에 발표되어 왔다. 이들 공지의 화합물중에서 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도 그룹을 세펨환의 7위치에 함유하여 치환된 피리디니오메틸 그룹을 3위치에 함유하는 세필로스포린 화합물은 최근에 예를들면, 일본국 특허원(OPI) 제192394/82호에 발표되었다(여기서,OPI란 용어는 ＂공보되었거나 심사되지 않은 일본국 특허원＂이라는 의미 로서 사용한다). 상기의 선행기술에 기재되어 있는 이러한 유형의 화합물의 전형적인 예는 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(피리딘-2-일)-1-피리디니오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트이다. 그러나, 이러한 공지의 화합물은 항미생물제로서 아직까지 만족스럽지 않다.
본 발명은 의약품으로서 항미생물 활성이 우수하며 안정성과 독성이 낮은 점 등의 기타 특성도 우수한 신규한 세팔로스포린 유도체 및 이의 염을 제공한다.
본 발명에 따르는 세팔로스포린 유도체 및 이의 염은 다음 일반식(I)의 화합물이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 알킬 그룹이고, Y는 5원 헤테로사이클릭 그룹이며, n은 0, 1 또는 2의 정수이다.
본 명세서에서 R1에 대하여 사용하는 ＂알킬＂이라는 용어는 탄소원자를 1 내지 4개 함유하는 직쇄 또는 측쇄상 일킬(예를들면, 메틸,에틸,n-프로필,이소프로필,n-부틸,tert-부틸 등)이다.
본 명세서에서 사용하는 ＂5원 헤테로사이클릭 그룹＂이라는 용어는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴. 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 3-이미다졸리닐, 4-이미다졸리닐, 2-옥사졸리닐, 3-옥사졸리닐, 4-옥사졸리닐, 2-티아졸리닐, 3-티아졸리닐, 4-티아졸리닐, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐 그룹 등이다.
일반식(I)의 화합물의 염은 유기산(예를들면,포름산,메탄설폰산 등)과 무기산(예를들면,염산,황산 등)으로 형성한 염 뿐만 아니라 카복실신의 알칼리금속염 또는 알칼리 토금속염(예를들면,나트륨염,칼륨염,마그네슘염,칼슘염 등)이다.
일반식(I)의 본 발명의 화합물은 다음 공정 A, B 또는 C로 제조할 수 있다.
[공정 A]
Figure kpo00002
상기의 공정 A에서, R1, Y 및 n은 상기에서 정의한 바와 동일하며, R2는 탄소원자를 1 내지 4개 함유하는 알킬 그룹이다.
공정 A에서, 일반식(I)의 목적 화합물은 일반식(II)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 당해 반응은 무기산(예를들면,요오드화나트륨,티오시안산칼륨 등) 또는 유기산(예를들면,나트륨 p-톨루엔설포네이트등)의 존재하에, 물, 수성 용매(예를들면,물과 아세토니트릴,아세톤 또는 디옥산의 혼합물) 또는 무기염의 완충용액(예를들면,인산염 완충용액)속에서 수행할 수 있다, 물 또는 수성 용매의 양은 가능한 한 적을수록 바람직하다, 반응은 약 40 내지 약 100℃, 바람직하게는 60 내지 80℃에서 약 15분 내지 약 8시간 동안, 바람직하게는 30분 내지 4시간 동안 수행할 수 있다. 경우에 따라, 반응혼합물의 pH값은 무기산(예를들면,염산)을 가하여 3 내지 8의 범위내에서 조절할 수 있다. 반응에서 사용하는 무기염 또는 유기염은 요오드화나트륨 또는 티오시안산칼륨이 바람직하며, 일반식(II)의 화합물 몰(mole)당 약5 내지 약30몰의 양으로 사용할 수 있다. 일반식(III)의 화합물은 일반식(II)의 화합물 몰딩 동몰량 내지 약 10몰의 양으로 사용할 수 있다.
[공정 B]
Figure kpo00003
상기의 공정 B에서, R1및 n은 상기에서 정의한 바와 동일하고, Z1은 아미노 그룹에 대한 보호그룹이며, Z2는 카복실 그룹에 대한 보호그룹이고, Y1은 보호그룹 또는 비보호그룹Y(여기서, Y는 상기에서 정의한 바와 동일하다)이며, X1및 X2는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐원자이다.
아미노 그룹에 대한 보호그룹은 포르밀, 트리틸, tert-부톡시카보닐 및 p-메톡시벤질옥시카보닐 그룹 등이며, 카복실 그룹에 대한 보호그룹은 p-니트로벤질, tert-부틸 및 벤즈하이드릴 그룹등이다,
헤테로사이클릭 그룹 Y가 하나 이상의 질소원자를 환 헤테로원자로서 함유하고 이들 질소원자가 수소원자에 결합되어 있는 경우에는 Z1에 대하여 예시한 바와 같은 아미노 그룹용 보호그룹으로 이들 질소원자를 보호한 후 반응을 수행하는 것이 바랍직하다.
상기의 반응도식에서 명백한 바와 같이 공정 B는 치환반응, 탈산소반응 및 보호그룹의 제거반응을 포함하며, 각각의 이들 반응은 이후에서 상세하게 기술한다.
[치환반응]
당해 반응에서, 일반식(IV)의 화합물을 불활성 용매(예를들면,아세톤,메틸 에틸 케톤,디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴) 또는 이들의 혼합물 속에서 일반식 (V)의 화합물과 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 수득한다. 반응은 약 0 내지 약 50℃, 바람직하게는 10 내지 30℃에서 약 3 내지 24시간동안 수행할 수 있다.
[탈산소반응]
상기에서 수득한 일반식(VI)의 화합물을 불활성 용매(예를들면,N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드)속에서 탈산제(예를들면,삼염화인 또는 삼브롬화인)와 반응시켜 일반식(VII)의 화합물을 수득한다. 반응은 약 -70 내지 약 0℃, 바람직하게는 -50 내지 -20℃에서 약 15분 내지 약 3시간 동안, 바람직하게는 30 내지 60분 동안 수행할 수 있다.
[보호그룹의 제거반응]
상기에서 수득한 화합물(VII)로부터 보호그룹을 제거하는 반응을 무기산(예를들면,염산) 또는 유기산(예를들면,포름산 또는 트리플루오로아세트산)또는 이의 혼합물 속에서 수행하여 일반식(I)의 목적 화합물을 수득할 수 있다. 대신에, 당해 반응은 스케빈저(예를들면, 아니솔 또는 티오아니솔)의 존재하에 수행할 수 있다. 반응은 약 0 내지 50℃, 바람직하게는 15 내지 30℃에서 약15분 내지 약 3시간 동안, 바람직하게는 30분 내지 2시간 동안 수행할 수 있다.
[공정 C]
Figure kpo00004
상기의 공정 C에서, R1, Y1, Z1및 n은 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기의 반응도식에서 명백한 바와 같이, 당해 공정은 축합반응과 보호그룹의 제거반응을 포함하며, 각각의 이들 반응은 이후에서 상세하게 기술한다.
[축합반응]
일반식(VIII)의 화합물과 일반식(IX)의 화합물간의 축합반응은 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 트리에틸아민, 중탄산나트륨 또는 프로필렌옥사이드 등의 존재하에 불활성 용매(예를들면, 에틸아세테이트, 아세토니트릴,디클로로메탄 등)속에서 일반식(IX)의 화합물의 반응성 유도체를 사용하여 수행함으로써 일반식(X)의 화합물을 수득할 수 있다. 반응은 약 -50 내지 50℃, 바람직하게는 -20 내지 30℃에서 수행할수 있다.
당해 반응에서 사용하는 일반식(IX)의 화합물의 반응성 유도체는 일반식(IX)의 화합물을 오염화인, 염화티오닐, 염화옥살릴 등으로 처리하거나, 또는 일반식(IX)의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드와 옥시염화인으로부터 제조한 빌즈마이어 시약(vilsmeier reagent)으로 처리하여 형성할 수 있다.
[보호그룹의 제거반응]
당해반응은 공정 B에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 수행하여 일반식(X)의 화합물에서 일반식(I)의 목적 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물과 이를 위한 중간체는 옥시이미노 그룹을 함유하며, 따라서, 이들 화합물은 다음의 부분적인 구조로 도시한 신 이성체(syn isomer) 또는 안티 이성체(anti isomer)의 형태로 존재한다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
상기의 이성체에서, R1은 상기에서 정의한 바와 동일하고, R4는 수소원자 또는 아미노 보호그룹Z1이다.
일반적으로, 신 이성체의 항미생물활성은 안티 이성체의 항미생물 활성보다 높다.
본 발명의 명세서와 특허청구의 범위에서 신 이성체와 안티 이성체는 편의상 다음의 부분적인 구조로 나타낸다 :
Figure kpo00007
상기의 구조식에서, R1및 R4는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
그러나, 본 발명은 이들 이성체와 이의 혼합물을 그 범위에 포함하는 것으로서 이해되어야 한다.
또한, 일반식(I)의 화합물과 이를 위한 중간체는 2-아미노티아졸 잔기에 대하여 토오토(tautomer)를 포함하며, 다음의 평형상태로 존재한다 :
Figure kpo00008
상기에서, R4는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
이들 부분적인 구조는 사러 전환될 수 있으며, 따라서 서로 동일한 것으로 간주될 수 있다. 본 발명의 명세서와 특허청구의 범위에서 부분적인 구조는 편의상 다음의 부분적인 구조를 갖는 토오토머중의 하나로 나타내지만, 본 발명은 이에 제하받지 않는다.
Figure kpo00009
상기식에서, R4는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물의 항균 스펙트럼은 넓고, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)를 포함하는 각종 그람 음성균과 그람 양성균에 대하여 우세한 항균 활성을 나타낸다. 본 발명의 전형적인 화합물의 항미생물 활성(MIC)은 대조예로서 세포탁심(Cefotaxime)과 비교하여 다음의 표에 기재한다.
[표 1]
Figure kpo00010
화합물 A :
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(이미다졸-1-일)-1-피리디니오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 3염산염 (신 이성체).
화합물 B :
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피리디니오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 3염산염 (신 이성체).
화합물 C :
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(이미다졸-2-일)-1-피리디니오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 3염산염 (신 이성체).
화합물 D :
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(옥사졸-2-일)-1-피리디니오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (신 이성체).
화합물 E :
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(옥사졸-5-일)-1-피리디니오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (신 이성체).
화합물 F :
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-피리디니오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (신 이성체).
화합물 G :
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-(옥사졸-5-일)-1-피리디니오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (신 이성체).
화합물 H :
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)-1-피리디니오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 2염산염 (신 이성체).
세포탁심 :
나트륨 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (신 이성체).
일반식(I)의 화합물중에서 바람직한 류의 화합물은 n이 0이고 Y가 옥사졸릴 그룹, 옥사디아졸릴 그룹 또는 이미다졸릴 그룹인 화합물이며, 보다 바람직한 화합물은 R1이 메틸 그룹이고 n이 0이며 Y가 옥사졸릴 그룹인 화합물이다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체 및 이의 염은 성인에 대하여 1일 0.5 내지 10g의 용량으로 피하주사, 정맥내 주사 또는 근육주사할 수 있다. 주사액은 일반식(I)의 화합물을 생리식염수 또는 무기염 완충용액(예를들면, 인산염 완충용액)에 용해 시켜 제조할 수 있다. 또한, 이러한 제제는 무기 완충용액(예를들면,인산염 완충용액)속에서 생리학적으로 허용되는 무기산(예를들면,염산,황산 등)으로 일반식(I)의 화합물의 염을 용해시킨 다음, 생리학적으로 허용되는 pH값까지 수용액과 pH를 무기염(예를들면,중탄산나트륨,탄산나트륨,탄산칼륨)으로 조절하여 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 독성이 낮기 때문에 안전역이 넓다. 예를들면, 10일 동안 연속적으로 수컷 레트에게 화합물 E를 100, 300 또는 1,000mg/kg의 각종 용량으로 정맥내 주사할 경우, 체중, 임상시험, 각 기관의 중량과 조직학적 진단에서 비정상적인 점은 관찰되지 않았다. 또한, 본 발명의 화합물은 토끼를 사용한 시험에서 신장의 기능과 조직에 실제로 영향을 끼치지 않는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 급성 독성이 낮다. 예를들면, 화합물 D, E 및 F의 LD50치는 4g/kg이상이며(마우스에 정맥내 주사), 화합물 A의 LD50치는 2 내지 4 g/kg의 범위내이다(마우스에 정맥내 주사).
본 발명의 화합물은 이의 수용액, 특히 주사에 적합한 pH 4 내지 7.5에서 안정성이 우수한 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 화합물의 무기염은 결정 형태로 안정성이 우수한 것으로 밝혀졌다. 이러한 사실들은 가속열화시험과 안정성 시험으로 확인되었다. 따라서, 이들 화합물은 투여용의 각종 제제로 제형화하는데에 매우 유용하다.
또한, 본 발명은 다음의 실시예로 보다 상세하게 예시하지만, 본 발명은 여기에 한정되지 않는다.
[실시예 1]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(옥사졸-2-일)-1-피리디니오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (신 이성체).
나트륨 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (이후, 화합물 1이라고 함) 0.75g, 요오드화나트륨2.25g 및 4-(옥사졸-2-일)피리딘 0.51 g을 4N 염산 0.4ml와 아세토니트릴 1.2ml와의 혼합물에 가한 다음, 80℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 아세톤에 부어놓고, 형성된 침전물을 여과하여 분리한 다음, 아세톤으로 세정한다. 생성된 조악한 분말을 물에 용해시킨 다음 용액을 다이아이온 HP-20(Diaion HP-20; 미쓰비시화학주식회사상표명)으로 칼럼 크로마토그라피한다. 칼럼은 물-테트라하이드로푸란의 혼합물(용적비 93:7)로 전개시킨다. 용출액을 역상 고성능 액체 크로마토그라피[컬럼 팩킹 : 디벨로실(Develosil), 노무라화학주식회사의 상표명]한, 다음, 물-아세토니트릴의 혼합물(용적 89 : 11)로 전개하여 융점(분해)이 160 내지 170℃인 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00011
[실시예 2]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(옥사졸-5-일)-1-피리디니오]메틸-3-세펨-1-카르복실레이트 (신 이성체).
화합물 1 1.5g 요오드화나트륨 4.5g 및 4-(옥사졸-5-일)피리딘 1.32g을 4N 염산 0.85ml와 아세토니트릴 2.5ml의 혼합물에 가한 다음, 80℃에서 70분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 아세톤에 부어넣고, 형성된 침전물을 여과하여 분리한 다음, 아세톤으로 세정한다. 세성된 분말을 다이아이온 HP-20으로 칼럼 크로마토그라피한 다음, 물-테트라하이드로푸란의 혼합물(용적비 93 : 7)로 전개시킨다. 그후, 용출액을 역상 고성능 액체 크로마토그라피(컬럼 팩킹 : 디벨로실)하고, 물-아세토니트릴의 혼합물(용적비 89 : 11)로 전개시켜 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00012
[실시예 3]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-피리디니오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (신 이성체).
실시예 1에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 화합물 1 2.0g을 4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일) 1.76g과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00013
[실시예 4]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[3-(옥사졸-5-일)-1-피리디니오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (신 이성체).
실시예 1에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 화합물 1 2.0g을 3-(옥사졸-5-일)피리딘 1.6g과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00014
[실시예 5]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)-1-피리디니오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 2염산염 (신 이성체).
[단계 1]
4-아세틸피리딘 1.2g, 세미카바지드 하이드로클로라이드 1.1g 및 트리에틸아민 1.4ml를 에탄올 15ml에 가한 다음, 밤새도록 교반한다. 생성된 침전물을 여과로 분리하여 융점이 213 내지 217℃인 4-아세탈피리딘 세미카바존을 1.65g을 수득한다.
Figure kpo00015
4-아세틸피리딘 세미카바존 16.8g을 빙냉하에 염화티오닐 47ml에 가하고, 실온까지 승온시킨 후, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 클로로포름 200ml를 가한 다음 생성된 혼합물을 얼음으로 냉각시킨 탄산나트륨 수용액에 적가한다. 클로로포름층을 분리하고, 물로 세정한 다음, 건조, 농축시켜 융점이 121 내지 123℃인 4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)피리딘을 3.4g을 수득한다.
Figure kpo00016
[단계 2]
실시예 1 에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 화합물 1 2.0g을 4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)피리딘 1.95g과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00017
[실시예 6]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(이미다졸-1-일)-1-피리디니오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 3염산염(신 이성체).
실시예 1에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 화합물 1 1.0g을 4-(이미다졸-1-일)피리딘 0.6g과 반응시켜 융점(분해)이 155 내지 165℃인 표제 화합물을 수득한다. 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00018
역상 고성능 액체 크로마토그라피로 생성물을 정제하여 표제 화합물 이외에 부산물로서 융점(분해)이 155 내지 165℃인 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(피리딜)-1-이미다졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 3염산염(신 이성체)을 수득한다.
Figure kpo00019
[실시예 7]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피리디니오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 2염산염(신 이성체).
실시예 1에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 화합물 1 2.0g을 4-(1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘 2.0g과 반응시켜 융점(분해)이 155 내지 170℃ 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00020
[실시예 8]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(이미다졸-2-일)-1-피리디니오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 3염산염(신 이성체).
실시예 1에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 화합물 1 1.5g을 4-(이미다졸-2-일)피리딘 2.18g과 반응시켜 융점(분해)이 165 내지 175℃인 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00021
[실시예 9]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(피라졸-1-일)-1-피리디니오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 2염산염(신 이성체).
실시예 1에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 화합물 1 1.0g을 4-(피라졸-1-일)피리딘 0.87g과 반응시켜 융점(분해)이 165 내지 175℃인 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00022
[실시예 10]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(2-이미다졸린-2-일)-1-피리디니오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 3염산염(신 이성체).
화합물1 1.5g, 요오드화나트륨 4.5g 및 4-(2-이미다졸린-2-일)피리딘 2.2g을 진한 염산 1.3ml와 아세토니트릴 2.7ml와의 혼합물에 가한 다음 80℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 아세톤에 부어놓고, 형성된 침전물을 여과하여 분리한 다음, 아세톤으로 세정한다. 생성된 조악한 분말을 물에 용해시키고, 앰버라이트 LA-2(Amberlite LA-2 : OH형)로 pH 8까지 조절한 다음, 용액을 에틸아세테이트로 세정한다. 수성층을 분리한 다음, 4N 염산으로 pH 3.5까지 조절한다. 형성된 침전물을 여과하여 분리한 다음, 여액을 다이아이온 HP-20으로 칼럼 크로마토그라피한다. 물-테트라하이드로푸란의 혼합물(용적비 95 : 5)로 전개하여 수득한 조악한 분말을 역상 고성능 액체 크로마토그라피한 다음, 물(염산을 사용하여 pH 2 내지 3으로 조절)로 전개시켜 융점(분해)이 160 내지 170℃인 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00023
[실시예 11]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(피롤리딘-1-일)메틸-1-피리디니오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (신 이성체).
실시예 10에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 화합물 1 945mg을 4-(피롤리딘-1-일)메틸피리딘 973mg과 반응시켜 융점(분해)이 140 내지 160℃인 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00024
[실시예 12]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(이미다졸-1-일)메틸-1-피리디니오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (신 이성체).
[단계 1]
이미다졸 5.44을 N,N-디메틸포름아미드 40ml에 용해시킨 다음, 빙냉하에 50% 수소화나트륨 4.0g을 가하여 나트륨염을 형성한다. 그후, 4-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 6.56g을 혼합물에 가한 다음, 동일한 온도에서 20분 동안 교반한다. 실온에서 추가로 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 건조시키고, 이어서 잔사에 물을 가한다. 생성된 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세정한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 클로로포름-메탄올(용적비 95 : 5)로 용출한 분획으로부터 오일로서 4-(이미다졸-1-일)메틸피리딘을 4.64g을 수득한다.
Figure kpo00025
실시예 10에서 기술한 방법과 동이한 방법으로 화합물 1 955mg을 4-(이미다졸-1-일)메틸피리딘과 반응시켜 융점(분해)이 150 내지 165℃인 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00026
[실시예 13]
실시예 1에서 수득한 생성물5.0g을 물 25ml에 용해시킨 다음, 여기에 2N 황산 13ml를 가한다. 혼합물을 30분 동안 방치한 다음, 형성된 침전물을 여과로 분리하여 융점(분해)이 210℃이상인 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(옥사졸-2-일)-1-피리디니오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체) 황산염을 결정으로서 3.3g 수득한다.
Figure kpo00027
[실시예 14]
실시예 2에서 수득한 생성물5.0g을 물 25ml에 용해시킨 다음, 여기에 2N 황산 13ml를 가한다. 혼합물을 30분 동안 방치한 다음, 형성된 침전물을 여과로 분리하여 융점(분해)이 200℃이상인 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(옥사졸-5-일)-1-피리디니오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체) 황산염을 결정으로서 3.2g 수득한다.
Figure kpo00028
[실시예 15]
실시예 3에서 수득한 생성물 3.0g을 물 15ml에 용해시킨 다음, 여기에 2N 황산 7.0ml를 가한다. 생성된 혼합물을 30분 동안 방치한 다음, 형성된 침전물을 여과로 분리하여 융점(분해)이 180℃이상인 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-피리디니오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체) 황산염을 결정으로서 2.1g 수득한다.
Figure kpo00029
본 발명의 특정한 실시양태들을 참조하여 본 발명을 상세하게 설명하였지만, 본 발명의 취지와 범위를 이탈하지 않고 각종 변화와 변형을 행할 수 있음은 당해 분야의 숙련자들에게 명백할 것이다.

Claims (5)

  1. 일반식(II)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(III)의 치환된 피리딘 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00030
    Figure kpo00031
    Figure kpo00032
    상기식에서, R1및 R2는 탄소원자를 1 내지 4개 함유하는 알킬그룹이고, Y는 5원 헤테로사이클릭 그룹이며, n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 용매가 물 또는 수성 용매인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 반응온도의 범위가 약 40 내지 약 100℃인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 반응이 무기염 또는 유기염의 존재하에 수행되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 무기염 또는 유기염이 요오드화나트륨 또는 티오시안산칼륨인 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3811574A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Schering Ag N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
US5635521A (en) * 1991-09-23 1997-06-03 Sandoz Ltd. Imidazolylmethyl-pyridines
EP0554004A3 (en) * 1992-01-27 1993-11-24 Katayama Seisakusho Cephem compounds and antibacterial agents

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL61458A0 (en) * 1979-12-07 1980-12-31 Erba Farmitalia N-substituted thiazolyl derivatives of oximino-substituted cephalosporins, their preparation and pharmalceutical compositions containing them
DE3118732A1 (de) * 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4521413A (en) * 1981-09-14 1985-06-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4563449A (en) * 1982-07-19 1986-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE3316797A1 (de) * 1983-05-07 1984-11-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen
DE3316798A1 (de) * 1983-05-07 1984-11-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen

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