NO165295B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO165295B
NO165295B NO851488A NO851488A NO165295B NO 165295 B NO165295 B NO 165295B NO 851488 A NO851488 A NO 851488A NO 851488 A NO851488 A NO 851488A NO 165295 B NO165295 B NO 165295B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ring
cephem
compound
abq
pyridine
Prior art date
Application number
NO851488A
Other languages
English (en)
Other versions
NO165295C (no
NO851488L (no
Inventor
Minoru Furukawa
Hiroaki Tagawa
Takeshi Hayano
Akio Ejima
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP59077182A external-priority patent/JPS60222490A/ja
Priority claimed from JP59126773A external-priority patent/JPS617280A/ja
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of NO851488L publication Critical patent/NO851488L/no
Publication of NO165295B publication Critical patent/NO165295B/no
Publication of NO165295C publication Critical patent/NO165295C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt cefalosporinderivat med den generelle formel I
hvori Y står for pyrrolidinyl, pyrazolyl, imidazolyl, imida-zolinyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-tiadiazolyl, oksazolyl, og 1,3,4-oksadiazolyl, og n står for et helt tall 0 eller 1, eller et farmasøytisk tålbart salt derav, og det særegne ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at en forbindelse med generell formel II hvori R2 står for en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller et salt derav, omsettes med en substituert pyridinforbindelse med den generelle formel III
hvori n og Y har den ovennevnte betydning, og om ønsket omdannes forbindelsene med formel I på kjent måte til et farmasøytisk tålbart salt derav.
Tidligere er det i et antall publikasjoner offentliggjort en lang rekke av antimikrobemidler av cefalosporintypen. Av disse kjente forbindelser er cefalosporinforbindelser med 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamidogruppen i 7-stillingen og en substituert pyridiniometylgruppe i 3-still-ingen av cef entringen nylig blitt offentliggjort, f. eks. i japansk patentansøkning (OPI) nr. 192394/82 (betegnelsen "OPI" som anvendt heri refererer til en "publisert og ennå ikke gransket japansk patentansøkning"). Et typisk eksempel på denne type forbindelse beskrevet- i1- forbindelse med den tidligere kjente teknikk er 70-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[4-(pyridin-2-yl)-1-pyridinib]metyl-3-cefem-4-karboksylat. Denne kjente forbindelse er imidlertid fremdeles utilfredstillende som antimikrobemiddel.
NO1 patentansøkning 82.1562 og EPO patent, publikasjonsnr. 74.653, omfatter også tidligere kjente forbindelser. De antibakterielle virkninger av disse kjente forbindelser er imidlertid ikke særlig gode og en forbindelse med større antibakteriell aktivitet er derfor ønskelig.'
Ved fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således terapeutisk aktive cefalosporinderivater og salter derav med utmerket antimikrobevirkning og med andre utmerkede egenskaper som stabilitet og lav giftighet.
Saltene av forbindelsene representert ved formel (I) inkluderer de salter som dannes med organiske syrer som maursyre, metansulfonsyre, o.s.v.., og uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre, o.s.v., såvel som alkalimetall- eller jordalkali-metallsalter av karboksylsyrer som natriumsaltetkaliumsaltet, mågensiumsaltet, kalsiumsaltet o.l.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles som nevnt over ved hjelp av følgende prosess A:
hvori
Y og n har den ovennevnte betydning og R2 representerer en alkylgruppe med 11 til 4 karbonatomer.
I prosess A fremstilles de ønskede forbindelser med formel I ved å omsette forbindelsen med formel II eller et salt derav med forbindelsen med formel III. Denne reaksjon kan gjennom-føres i vann, et vandig løsningsmiddel som en blanding av vann og acetonitril, aceton eller dioksan, eller en bufferoppløsning av et uorganisk salt som f.eks. en fosfatbufferoppløsning, i nærvær av et uorganisk salt som natriumjodid, kaliumtiocyanat o.l. eller i nærvær av et organisk salt som natrium-p-toluen-sulfonat o.l. Mengden vann eller vandig løsningsmiddel er foretrukket et så lite volum som mulig. Reaksjonen kan gjennom-føres ved en temperatur på fra omtrent 40 til omtrent 100°C, foretrukket ved 60 til 80°C, i en periode på fra omtrent 15 minutter til omtrent åtte timer, foretrukket fra 30 minutter til fire timer. Om nødvendig kan pH-verdien i reaksjonsblandingen innstilles i området fra 3 til 8 ved å tilsette en uorganisk syre som f.eks. saltsyre. Det uorganiske eller organisk salt som anvendes ved reaksjonen er foretrukket natriumjodid eller kaliumtiocyanat og kan anvendes i en mengde på fra 5 til 30 mol pr. mol av forbindelsen med formel II. Forbindelsen med formel III kan anvendes i en mengde på fra en ekvimolar mengde til 10 mol pr. mol av forbindelsen med formel
II.
Forbindelsene representert ved formel I og utgangsmaterialene har en oksyiminogruppe og disse forbindelser foreligger derfor i form av deres syn- eller antiisomerer som vist ved hjelp av følgende partialstruktur:
Generelt fremviser synisomerer høyere antimikrobevirkning enn antiisomerer.
I den foreliggende fremstilling er synisomeren og antiisomeren for enkelthets skyld representert ved hjelp av følgende partielle struktur:
I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse skal det forstås at fremstillingen av hvilken som helst av isomerene såvel som blandinger av disse ligger innenfor rammen for oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel I og utgangsmaterialene for disse inkluderer tautomerer med hensyn til 2-aminotiazoldelen som forekommer i følgende likevektsforhold:
Disse partialstrukturer er gjensidig overførbare i hverandre og kan derfor anses som ekvivalente med hverandre. Ved den foreliggende fremgangsmåte er partialstrukturen for enkelthets skyld representert ved en av tautomerene med følgende partialstruktur:
uten at oppfinnelsen er begrenset tilsvarende.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med formel I fremviser bredspektret antibakterievirkning og fremviser kraftig virkning mot en rekke Gram-negative bakterier inklusive Pseudomonas aeruginosa og Gram-positive bakterier. Anti-mikrobevirkningen (MIC) av typiske ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er vist i den etterfølgende tabell I i sammenligning med Cefotaxmie som sammenligningsforbindelse, og i tabell II sammen med henholdsvis sammenligningsforbindelsene 1, 2 og 3 som er vist i den etterfølgende oversikt og er i henhold til NO patentansøkning 82.1562 (henvisning A) og EPO patent, publikasjonsnr. 74.653 (henvisning B). Spesielt fremviser forbindelsene 1, 2 og 3 en aktivitet som er mer enn to ganger aktiviteten av tidligere kjente forbindelser overfor Gram-negative bakterier inklusive Pseudomonas aeruginosa.
Forbindelse A: 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[4-(imidazol-l-yl)-1-pyridinio]metyl-3-cefem-4-karboksylattri-hydroklorid (synisomer).
Forbindelse B: 7 [3- [2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido] -3-[4-(1,2,4-triazol-l-yl)-1-pyridinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-dihydroklorid (synisomer).
Forbindelse C: 7.(3- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [4-(imidazol-2-yl)-1-pyridinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-trihydroklorid (synisomer).
Forbindelse D: 7(3- [2- (2-aminotiazol-4-yl) 2-metoksyiminoacetamido] -3- [4-(oksazol-2-yl)-1-pyridinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (synisomer).
Forbindelse E: 7(3- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [4-(oksazol-5-yl)-1-pyridinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (synisomer).
Forbindelse F: 7(3- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [4-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)-1-pyridinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (synisomer).
Forbindelse G: '
7|3-[2-(2-aminot<i>azol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[3-
(oksazol-5-yl)-1-pyridinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (synisomer).
Forbindelse H: 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[4-(1,2,3-tiadiazol-4-yl)-1-pyridinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-dihydroklorid.(synisomer).
Cefotaxime:
Natrium 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylat (synisomer).
Oversikt:
Av forbindelsene representert med:formel I inkluderer en foretrukket klasse av forbindelser de forbindelser med formel I hvori n er 0 og Y representer en oksazolylgruppe, en oksa-diazolylgruppe eller en imidazolyTgruppe, og mer foretrukne forbindelser er forbindelser med-formel I( n er 0 ogr Y representerer en oksazolylgruppe..
De ved oppfinnelsen fremstillbare' cefalosporinderivater med formel I og saltene derav kan tilføres i form av subkutane, intravenøse eller intramuskulære injeksjoner i et dosenivå på 0,5 til 10 g pr. døgn for voksne mennesker. De ovennevnte injeksjoner kan fremstilles ved å oppløse forbindelsen med formel I i en fysiologisk saltløsning eller en uorganisk saltbufferoppløsning, f.eks. en fosfatbufferoppløsning. Alternativt kan disse preparater fremstilles ved å oppløse et salt av forbindelsen med formel I med en fysiologisk tålbar uorganisk syre som f.eks. saltsyre, svovelsyre, o.s.v., i en uorganisk bufferoppløsning som f.eks. en fosfatbufferoppløs-ning og deretter innstille pH i den vandige oppløsning til en fysiologisk tålbare pH-verdi med et uorganisk salt som f.eks. natriumbikarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er også karakterisert ved lav giftighet og har derfor en bred sikkerhets-margin. Når den ovennevnte forbindelse E f.eks. tilføres intravenøst til hannrotter ved forskjellige dosenivåer på 100, 300 eller 1000 mg/kg i ti påfølgende døgn ble ingen unormali-tet iakttatt med. hensyn til kroppsvekt, kliniske undersøk- . eiser, vekt av forskjellige organer og histologlske funn. De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er funnet å ikke i særlig grad påvirke nyrefunksjon og morfologi i tester der kaninerr anvendes:..
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser fremviser lav akutt giftighet. LD,.Q-verdien for forbindelsene D, E og F er f.eks. merrenn 4 g/kg (i.v. i mus) og LD5Q-verdien for forbindelse A er-i området fra 2 til 4 g/kg (i.v. i mus).
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er funnet å ha utmerket stabilitet i vandig løsning, spesielt ved pH fra 4 til 7,5 som er egnet for injeksjoner. Uorganiske salter av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er også funnet å ha utmerket stabilitet i krystallform. Disse forhold er be-kreftet ved gjennomførelse av akselerert nedbrytningstest og stabilitetstest.
Oppfinnelsen illustreres videre mer detaljert ved hjelp av de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
7(3- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [4-(oksazol-2-yl)-1-pyridinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(synisomer).
0,75 g natrium-7(3- [2- (aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido] -3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylat (i det følgende benevnt forbindelse 1, 2,25 g natriumjodid og 0,51 g
4-(oksazol-2-yl)-pyridin ble tilsatt til en blanding av 0,4 ml 4 N saltsyre og 1,2 ml acetonitril, etterfulgt av omrøring ved 80°C i 1 time. Etter at blandingen var avkjølt ble reaksjonsblandingen helt ut i aceton og det dannede bunnfall ble
separert ved filtrering og vasket med acton. Det resulterende rå pulver ble oppløst i vann og oppløsningen ble underkastet kolonnekromatografering på "Diaion HP-20". Kolonnen ble
fremkalt med en blanding av vann-tetrahydrofuran (volumforhold 93:7). Eluatet ble videre underkastet høytrykksvæskekromato-grafering med reversert fase (kolonnefylling: "Develosil"), og fremkalt med en blanding av vann/acetonitril (volumforhold 89:11) for å oppnå den i overskriften nevnte forbindelse. Smeltepunkt 160-170°C (spaltning).
FT-NMR (6 D2O, <pp>m):
3,13, 3,76 (2H, ABq, cefemring 2-H)
3,94 (3H, s, metoksygruppe)
5,31 (1H, d, cefemring 6-H)
5,36, 5,66 (2H, ABq, cefemring 3-CH2)
5,84 (1H, d, cefemring 7-H)
6.98 (1H, s, tiazolring 5-H)
7,61, 8,26 (hver 1H, hver s, oksazolring H)
8,55, 9,14 (hver 2H, hver d, pyridinring H)
EKSEMPEL 2
7(3- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [4-(oksazol-5-yl)-1-pyridinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (synisomer).
1,5 g av forbindelsen 1, 4,5 g natriumjodid og 1,32 g 4-(oksazol-5-yl)pyridin ble tilsatt til en blanding av 0,85 ml 4 N saltsyre og 2,5 ml acetonitril, etterfulgt av omrøring ved 80°C i 70 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt ut i aceton og det dannede bunnfall ble separert ved filtrering og vasket med aceton. Det resulterende pulver ble underkastet kolonnekromatografering på "Diaion HP-20" og fremkalt med en blanding av vann-tetrahydrofuran (volumforhold 93:7). Deretter ble eluatet underkastet høytrykksvæskekromatografering med reversert fase (kolonnefylling: "Develosil") og fremkalt med en blanding av vann-acetonitril (volumforhold: 89:11) for oppnåelse av den i overskriften nevnte forbindelse.
IIW JSfo cm_1: 1765
maks
FT-NMR (5 i D20, ppm):
3,17, 3,76 (2H, ABq, J = 18 Hz, cefemring 2-H)
3,91 (3H, s, metoksygruppe)
5,32 (1H, d, J = 5 Hz, cefemring 6-H)
5,23, 5,60 (2H, ABq, J = 15 Hz, cefemring 3-CH2)
5,79 (1H, d, J = 5 Hz, cefemring 7-H)
6,74 (1H, s, tiazolring 5-H)
8,16 (1H, s, oksazolring 4-H)
8,55 (1H, s, oksazolring 2-H)
8,24,.9,02 (hver 2H, hver d, J = 7 Hz, pyridinring H)
EKSEMPEL 3
7(3- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [4-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)-1-pyridinio]-metyl-3-cefem-4-karboksy-lat (synisomer).
2,0 g av forbindelse 1 ble omsatt med 1,76 g 4-(1,3,4-oksa-diazol-2-yl)pyridin på samme måte som beskrevet i eksempel 1 for å gi den i overskriften nevnte forbindelse.
^SsC*"1: <1>770
FT-NMR (5 i D20, ppm):
3.21, 3,79 (2H, ABq, J = 18 Hz, cefemring 2-H)
3,94 (3H, metoksygruppe)
5,33 (1H, d, J = 5 Hz, cefemring 6-H)
5,39, 5,76 (2H, ABq, J = 14 Hz, cefemring 3-CH2)
5,81 (1H, d, J = 5Hz, cefemring 7-H)
6,81 (1H, s, tiazolring 5-H)
8,69, 9,33 (hver 2H, hver :d, J = 7 Hz, pyridinring H) 9.30 (1H, s, oksadiazolring H)
EKSEMPEL 4
7(3- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminioacetamido] -3- [3-(oksazol-5-yl)-1-pyridinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (synisomer).
2,0 g av forbindelse 1 ble omsatt med 1,6 g 3-(oksazol-5-yl) pyridin på samme måte som beskrevet i eksempel 1 for å gi den i overskriften nevnte forbindelse.
IR^mak<r>sCItl<_1>: 1765
FT-NMR (6 i D20, ppm):
3.22, 3,74 (2H, ABq, J = 18 Hz, cefemring 2-H)
3,96 (3H, s, metoksygruppe)
5.31 (1H, d, J = 4 Hz, cefemring 6-H)
5,36, 5,68 (2H, ABq,.J = 14 Hz, cefemring 3-CH2)
5,83 (1H, d, J = 4 Hz, cefemring 7-H)
6,85 (1H, s, tiazolring 5-H)
7,88 (1H, s, oksazolring 4-H)
8,17 (1H, dd, pyridinring 5-H)
8.43 (1H), s, oksazolring 2-H)
8,85 8,99 (hver 1H, hver d, pyridinring 4-H og 6-H)
9,50 (1H, s, pyridinring 2-H)
EKSEMPEL 5
7(3- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [4-(1,2,3-tiadiazol-4-yl)-1-pyridinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-dihydroklorid (synisomer).
Trinn 1
1,2 g 4-acetylpyridin, 1,1 g semikarbazidhydroklorid og 1,4 ml trietylamin ble tilsatt til 15 ml etanol, etterfulgt av om-røring over natten. Det resulterende bunnfall ble separert ved filtrering til å gi 1,65 g 4-acetylpyridinsemikarbazon. Smeltepunkt: 213-217°C.
CW-NMR (5 in DMSO-d6. ppm):
2,19 (3H, s, metylgruppe)
6,56 (2H, bs, -CONH2)
9,53 (1H, bs, -NH-)
16,8 g 4-acetylpyridinsemikarbazon ble tilsatt til 47 ml tionylklorid under isavkjøling og etter at blandingen var blitt oppvarmet til romtemperatur ble blandingen omrørt i en time. 200 ml kloroform ble tilsatt til reaksjonsblandingen og den resulterende blanding ble tilsatt dråpevis til en vandig oppløsning av natriumkarbonat avkjølt med is. Kloroformlaget ble separert, vasket med vann, tørket og konsentrert til å gi 3,4 g 4-(l,2,3-tiadiazol-4-yl)pyridin.
Smeltepunkt: 121-123°C.
CW-NMR (6 i CDC13, ppm):
7,7 - 8,0, 8,6 - 8,9 (hver 2H, hver m, pyridinring H)
8.44 (1H, s, tiadiazolring 5-H)
Trinn 2
2,0 g av forbindelsen 1 ble omsatt med 1,95 g 4-(1,2,3-tia-diazol-4-yl)pyridin på samme måte som beskrevet i eksempel 1 til å gi den i overskriften nevnte forbindelse.
IR^mSs cm<_1>: 1770
FT-NMR (6 i D20, ppm):
3,38, 3,79 (2H, ABq, J = 18 Hz, cefemring 2-H)
4,06 (3H, s, metoksygruppe)
5,36 (1H, d, J = 5Hz, cefemring 6-H)
5,46, 5,73 (2H, ABq, J = 15 Hz, cefemring 3-CH2)
5,91 (1H, d, J = 5 Hz, cefemring 7-H)
7,15 (1H, s, tiazolring 5-H)
8,77, 9,15 (hver 2H, hver d, J = 7 Hz, pyridinring H)
9,96 (1H, s, tiadiazolring 5-H)
EKSEMPEL 6
7(3- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [4-(imidazol-l-yl)-1-pyridinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-trihydroklorid (synisomer).
1,0 g av forbindelse 1 ble omsatt med 0,6 g 4-(imidazol-l-yl)-pyridin på samme måte som beskrevet i eksempel 1 til å gi den i overskriften nevnte forbindelse.
Smeltepunkt: 155-165°C (spaltning).
FT-NMR (6 i D20, ppm):
3,35, 3,78 (2H, ABq, cefemring 2-H)
4,05 (3H, s, metoksygruppe)
5,33 (1H, d, cefemring 6-H)
5,46, 5,73 (2H, ABq, cefemring 3-CH2)
5,88 (1H, d, cefemring 7-H)
7,14 (1H, s, tiazolring 5-H)
7,80 (1H, s, imidazolring 4-H)
8,29 (1H, s, imidazolring 5-H)
8,51, 9,30 (hver 2H, hver d, pyridinring H)
9,74 (1H, s, imidazolring 2-H)
I tillegg til den i overskriften nevnte forbindelse ble 7(3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[3-(4-pyridyl)-l-imidazolio]metyl-3-céfem-4-karboksylattrihydroklorid (synisomer) oppnådd som et biprodukt etter rensing av produktet ved reversert fase høytrykksvæskekromatografering.
Smeltepunkt: 155-165°C (spaltning).
FT-NMR (5 i D20, <p>pm):
3,41, 3,80 (2H, ABq, cefemring 2-H)
4,07 (3H, s, metoksygruppe)
5,20, 5,40 (2H, ABq, cefemring 3-CH2)
5.35 (1H, d, cefemring, 6-H)
5,89 (1H, d, cefemring 7-H)
7,17 (1H, s, tiazolring 5-H)
8,01, 8,33 (hver 1H, hver s, imidazolring 4-H og 5-H)
8.40, 9,11 (hver 2H, hver d, pyridinring H)
9,96 (1H, s, imidazolring 2-H)
EKSEMPEL 7
7(3- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [4-(1,2,4-triazol-l-yl)-1-pyridinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-dihydroklorid (synisomer).
2,0 g av forbindelse 1 ble omsatt med 2,0 g 4-(1,2,4-triazoll-yl)-pyridin på samme måte som beskrevet i eksempel 1 til å gi den i overskriften nevnte forbindelse.
Smeltepunkt: 15.5-170°C (spaltning) .
FT-NMR (5 i D20, ppm):
3,38, 3,80 (2H, ABq, cefemring 2-H)
4,05 (3H, s, metoksygruppe)
5.36 (1H, d, cefemring 6-H)
5.41, 5,79 (2H, ABq, cefemring 3-CH2)
5,89 (1H, d, cefemring 7-H)
7,14 (1H, s, tiazolring 5-H)
8,43 (1H, s, triazolring 3-H)
8,53, 9,16 (hver 2H, hver d, pyridinring H)
9,51 (1H, s, triazolring 5-H)
EKSEMPEL 8
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[4-(imidazol-2-yl)-1-pyridinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-trihydroklorid (synisomer).
1,5 g av forbindelse 1 ble omsatt med 2,18 g 4-(imidazol-2-yl)pyridin på samme måte som beskrevet i eksempel 1 til å gi den i overskriften nevnte forbindelse.
Smeltepunkt: 165-175°C (spaltning).
FT-NMR (5 i D20, <p>pm):
3.37, 3,79 (2H, cefemring 2-H)
4,07 (3H, s, metoksygruppe)
5,35 (1H, d, cefemring 6-H)
5,49, 5,73 (2H, ABq, cefemring 3-CH2)
7,37 (1H, s, tiazolring 5-H)
7,85 (2H, s, imidazolring 4-H og 5-H)
8,57, 9,24 (hver 2H, hver d, pyridinring H)
EKSEMPEL 9
73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[4-(pyrazol-l-yl)-1-pyridinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-dihydroklorid (synisomer).
1,0 g av forbindelse 1 ble omsatt med 0,87 g 4-(pyrazol-l-yl) pyridin på samme måte som beskrevet i eksempel 1 til å gi den i overskriften nevnte forbindelse.
Smeltepunkt: 165-175°C (spaltning).
FT-NMR (6 i D20, <p>pm):
3.38, 3,78 (2H, ABq, cefemring 2-H)
4,06 (3H, s, metoksygruppe)
5,35 (1H, d, cefemring 6-H)
5,35, 5,67 (2H, ABq, cefemring 3-CH2)
5,90 (1H, d, cefemring 7-H)
6,83 (1H, t, pyrazoring 4-H)
7,15 (1H, s, tiazolring 5-H)
8,10 (1H, d, pyrazolring 3-H)
8,35, 8,99 (hver 2H, hver d, pyridinring H)
8,60 (1H, d, pyrazolring 5-H)
EKSEMPEL 10
7(3- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [4- (2-imidazolin-2-yl)-1-pyridinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-trihydroklorid (synisomer).
1,5 g av forbindelse 1, 4,5 g natriumjodid og 2,2 g 4-(2-imi-dazolin-2-yl)pyridin ble tilsatt til en blanding av 1,3 ml konsentrert saltsyre og 2,7 ml acetonitril, etterfulgt av om-røring ved 80°C i 1,5 time. Etter avkjøling av blandingen ble reaksjonsblandingen helt ut i aceton og det dannede bunn- fall ble separert ved filtrering og vasket med aceton. Det resulterende rå pulver ble oppløst i vann og etter innstilling til pH 8 med "Amberlite LA-2" (OH-type) ble oppløsningen vasket med etylacetat. Det vandige lag ble separert og innstilt til pH 3,5 med 4 N saltsyre. Det dannede bunnfall ble separert ved filtrering og filtratet ble underkastet kolonnekromatografering på "Diaion HP-20". Det rå pulver oppnådd ved fremkalling med en blanding av vanntetrahydrofuran (volumforhold 95:5) ble så underkastet høytrykksvæskekromatografering med reversert fase og fremkalt med vann (pH 2-3 innstilt med saltsyre) for oppnåelse av den i overskriften nevnte forbindelse.
Smeltepunkt: 160-170°C (spaltning).
maks
IIW JSL cm"1: 1780
FT-NMR (6 i D2O, ppm):
3,34, 3,68 (2H, ABq, cefemring 2-H)
4,06 (3H, s, metoksygruppe)
4,23 (4H, s, imidazolinring 4-H og 5-H)
5,33 (1H, d, cefemring 6-H)
5,53, 5,82 (2H, ABq, cefemring 3-CH2)
5,89 (1H, d, cefemring 7-H)
7,15 (1H, s, tiazolring 5-H)
8,50, 9,35 (hver 2H, hver d, pyridinring H)
EKSEMPEL 11
7(3- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [4-(pyrrolidin-l-yl)metyl-l-pyridinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (synisomer).
945 mg av forbindelse 1 ble omsatt med 973 mg 4-(pyrrolidin-1-yl)metylpyridin på samme måte som beskrevet i eksempel 10 for oppnåelse av den i overskriften nevnte forbindelse. Smeltepunkt: 140-160°C (spaltning).
FT-NMR (6 i D20, ppm)
2,18 (4H, m, pyrrolidinring 3-H og 4-H)
3,36, 3,82 (2H, ABq, cefemring 2-H)
3,54 (4H, m, pyrrolidinring 2-H og 5-H)
4,11 (3H, s, metoksygruppe)
5,36 (1H, d, cefemring 6-H)
5,46, 5,76 (2H, ABq, cefemring 3-CH2)
5,92 (1H, d, cefemring 7-H)
7,20 (1H, s, tiazolring 5-H)
8,30, 9,16 (hver 2H, hver d, pyridinring H)
EKSEMPEL 12
7(3- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [4-(imidazol-l-yl)metyl-l-pyridinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (synisomer).
Trinn 1
5,44 g imidazol ble oppløst i 40 ml N,N-dimetylformamid og 4,0 g 50% natriumhydridløsning ble tilsatt til oppløsningen under isavkjøling til å danne et natriumsalt. Deretter ble 6,56 g 4-klormetylpyridinhydrdklorid tilsatt til blandingen, etterfulgt av omrøring ved denne temperatur i 20 minutter. Etter omrøring ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter ble blandingen konsentrert til tørrhet under redusert trykk og vann ble tilsatt til resten. Den resulterende blanding ble ekstrahert med kloroform og ekstrakten ble vasket med en met-tet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over natrium-sulfat. Løsningsmiddelet ble avdestillert og resten ble
underkastet silikagelkolonnekromatografering til å gi 4,64 g 4-(imidazol-l-yl)metylpyridin som en olje fra fraksjonen eluert med kloroformmetanol (volumforhold 95:5).
FT-NMR (6 i CDCI3, ppm):
5,13 (2H, s, pyridinring 4-CH2)
6.86 - 7,07 (4H, m, pyridinring 3,5-H og imidazolring
3,4-H)
7,50 (1H, s, imidazolring 2-H)
8,50 (2H, m, pyridinring 2,6-H)
955 mg av forbindelse 1 ble omsatt med 955 mg 4-(imidazol-1-yl)metylpyridin på samme måte som beskrevet i eksempel 10 for å gi den i overskriften nevnte forbindelse.
Smeltepunkt: 150-165°C (spaltning).
FT-NMR (6 i D2O, ppm):
3,20, 3,67 (2H, ABq, cefemring 2-H)
3,98 (-3H, s, metoksygruppe)
5,29 (1H, d, cefemring 6-H)
5,34, 5,57 (2H, ABq, cefemring 3-CH2)
5,79 (2H, s, pyridinring 4-CH2)
5.87 (1H, d, cefemring 7-H)
7,02 (1H, s, tiazolring 5-H)
7,38, 7,41 (hver 1H, hver s, imidazolring 4,5-H)
7,82, 8,96 (hver 2H, hver d, pyridinring H)
8,36 (1H, s, imidazolring 2-H)
EKSEMPEL 13
5,0 g av produktet oppnådd i eksempel 1 ble oppløst i 25 ml vann, og 13 ml 2 N svovelsyre ble tilsatt dertil. Blandingen fikk stå i omtrent 30 minutter og det dannede bunnfall ble separert ved filtrering til å gi 3,3 g 7(3-[2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[4-(oksazol-2-yl)-1-pyridinio] metyl-3-cefem-4-karboksylat (synisomer) - sulfat som krystaller Smeltepunkt: Høyere enn 210°C (spaltning).
IR^mKaBkrscm"1: <1>795
FT-NMR (6 i D2O, p<p>m):
3,34, 3,76 (2H, ABq, J = 18 Hz, cefemring 2-H) 4,06 (3H, s, metoksygruppe)
5,34 (1H, d, J = 5 Hz, cefemring 6-H)
5,45, 5,63 (2H, ABq, J =14 Hz, cefemring 3-CH2)
5,91 (1H, d, J = 5 Hz, cefemring 7-H)
7,15 (1H, s, tiazolring 5-H)
7,64, 8,28 (hver 1H, hver s, oksazolring H)
8,61, 9,14 (hver 2H, hver d, J = 7 Hz, pyridinring H)
Elementæranalyse for C22H19N70gS2 '^SO^ • I/2H2O:
Teoretisk: C, 40,74; H, 3,41; N, 15,12; S, 14,83
Funnet: C, 40,97; H, 3,28; N," 15,41; S, 14,76
EKSEMPEL 14
5,0 g av produktet oppnådd i eksempel 2 ble oppløst i 25 ml vann, og 13 ml 2 N svovelsyre ble tilsatt dertil. Den resulterende blanding fikk stå i omtrent 30 minutter, og det dannede bunnfall ble separert ved filtrering til å gi 3,2 g 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[4-(oksazol-5-yl)-1-pyridinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (synisomer) - sulfat som krystaller.
Smeltepunkt: Høyere enn ,200°C (spaltning).
IR-*J£ksCm"*: 1785
FT-NMR (6 i D2O, ppm):
3,50, 3,72 (2H, ABq, J = 18 Hz, cefemring 2H)
4,05 (3H, s, metoksygruppe)
5,32 (1H, d, J = 5 Hz, cefemring 6H)
5,36, 5,60 (2H, ABq, J = 14 Hz, cefemring 3-CH2)
5,89 (1H, d, J = 5 Hz, cefemring 7-H)
7,13 (1H, s, tiazolring 5-H)
8,20 (1H, s, oksazolring 4-H)
8,55 (1H, s, oksazolring 2-H)
8,33, 8,97 (hver 2H, hver d, J = 7 Hz, pyridinring H)
Elementæranalyse for C22<H>i<gN>706S2'H2S04*2H20:
Teoretisk: C, 39,11; H, 3,73; N, 14,51; S, 14,24
Funnet: C, 39,16; H, 3,45; N, 14,53; S, 14,63
EKSEMPEL 15
3.0 g av produktet oppnådd i eksempel 3 ble oppløst i 15 ml vann, og 7,0 ml 2 N svovelsyre ble tilsatt dertil. Den resulterende blanding fikk stå i omtrent 30 minutter, og det dannede bunnfall ble separert ved filtrering til å gi 2,1 g 7(3- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [4-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)-1-pyridinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (synisomer) - sulfat som krystaller.
Smeltepunkt: Høyere enn 180°C (spaltning).
IR^makrscm"1: 1790
FT-NMR (6 i D2O, <p>pm):
3,33, 3,77 (2H, ABq, J = 18 Hz, cefemring 2-H)
4,06 (3H, s, metoksygruppe)
5,35 (1H, d, J = 5 Hz, cefemring 6-H)
5,49, 5,76 (2H, ABq, J = 14 HZ, cefemring 3-CH2)
5,91 (1H, d, J = 5 Hz, cefemring 7-H)
7,15 (1H, s, tiazolring 5-H)
8,75, 9,30 (hver 2H, hver d, J = 7 Hz, pyridinring H)
9,29 (1H, s, oksadiazolring H)
Elementæranalyse for C22<H1>9N706S2-H2S04•1,5H2O
Teoretisk: C, 37,79; H, 3,47; N, 16,78; S, 14,41
Funnet: C, 37,78; H, 3,69, N, 16,76; S, 14,19

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt cefalosporinderivat med den generelle formel (I) hvori Y står for pyrrolidinyl, pyrazolyl, imidazolyl, imida-zolinyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-tiadiazolyl, oksazolyl, og 1,3,4-oksadiazolyl, og n står for et helt tall 0 eller 1, eller et farmasøytisk tålbart salt derav,karakterisert ved at en forbindelse med generell formel II hvori R2 står for en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller et salt derav, omsettes med en substituert pyridinforbindelse med den generelle formel (III) hvori n og Y har den ovennevnte betydning, og om ønsket omdannes forbindelsene med formel I på kjent måte til et farmasøytisk tålbart salt derav.
NO851488A 1984-04-17 1985-04-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinderivater. NO165295C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59077182A JPS60222490A (ja) 1984-04-17 1984-04-17 セフアロスポリン誘導体およびその塩
JP59126773A JPS617280A (ja) 1984-06-20 1984-06-20 セフアロスポリン誘導体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO851488L NO851488L (no) 1985-10-18
NO165295B true NO165295B (no) 1990-10-15
NO165295C NO165295C (no) 1991-01-30

Family

ID=26418289

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO851488A NO165295C (no) 1984-04-17 1985-04-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinderivater.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4833242A (no)
EP (1) EP0159011B1 (no)
KR (1) KR920002849B1 (no)
AR (1) AR240826A1 (no)
AU (1) AU578677B2 (no)
CA (1) CA1243298A (no)
DE (1) DE3571987D1 (no)
DK (1) DK166385A (no)
ES (1) ES8607319A1 (no)
FI (1) FI83084C (no)
GR (1) GR850928B (no)
IE (1) IE58319B1 (no)
IL (1) IL74822A (no)
NO (1) NO165295C (no)
PT (1) PT80294B (no)
YU (1) YU43407B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3811574A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Schering Ag N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
US5635521A (en) * 1991-09-23 1997-06-03 Sandoz Ltd. Imidazolylmethyl-pyridines
EP0554004A3 (en) * 1992-01-27 1993-11-24 Katayama Seisakusho Cephem compounds and antibacterial agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL61458A0 (en) * 1979-12-07 1980-12-31 Erba Farmitalia N-substituted thiazolyl derivatives of oximino-substituted cephalosporins, their preparation and pharmalceutical compositions containing them
DE3118732A1 (de) * 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4521413A (en) * 1981-09-14 1985-06-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4563449A (en) * 1982-07-19 1986-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE3316797A1 (de) * 1983-05-07 1984-11-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen
DE3316798A1 (de) * 1983-05-07 1984-11-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
IE850961L (en) 1985-10-17
DK166385D0 (da) 1985-04-12
PT80294B (pt) 1987-09-30
YU63685A (en) 1987-10-31
IL74822A0 (en) 1985-07-31
EP0159011A3 (en) 1986-10-08
GR850928B (no) 1985-11-25
AU578677B2 (en) 1988-11-03
EP0159011A2 (en) 1985-10-23
YU43407B (en) 1989-06-30
CA1243298A (en) 1988-10-18
NO165295C (no) 1991-01-30
US4833242A (en) 1989-05-23
ES542366A0 (es) 1986-05-16
DE3571987D1 (en) 1989-09-07
PT80294A (en) 1985-05-01
KR850007425A (ko) 1985-12-04
AR240826A2 (es) 1991-02-28
IL74822A (en) 1989-06-30
ES8607319A1 (es) 1986-05-16
AR240826A1 (es) 1991-02-28
FI83084C (fi) 1991-05-27
IE58319B1 (en) 1993-09-08
KR920002849B1 (ko) 1992-04-06
AU4133385A (en) 1985-10-24
FI851444L (fi) 1985-10-18
NO851488L (no) 1985-10-18
FI851444A0 (fi) 1985-04-11
EP0159011B1 (en) 1989-08-02
DK166385A (da) 1985-10-18
FI83084B (fi) 1991-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2760448C2 (no)
US4883879A (en) Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents
RU1787158C (ru) Способ получени цефемовых соединений или их аддитивных солей с кислотами
AU2008334425A1 (en) Antibacterial compositions
NO820292L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielle cefem-derivater
US4943567A (en) Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
SU1151213A3 (ru) Способ получени цефалоспоринов или их солей
NO852294L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt virksomme cefemforbindelser.
EP0264091A2 (en) 3-Propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use
HU188586B (en) Process for producing new cepheme derivatives
NO165295B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinderivater.
DE3686749T2 (de) Cephalosporinverbindungen und sie enthaltende bakterizide.
NO160080B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av en ny terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse og farmasoeytisk godtagbare salter og estere derav.
US4609654A (en) Derivatives of cephalosporins substituted in 3 position by a thiomethyl heterocycle group; and pharmaceutical compositions containing them
NO162470B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktiv ester av 7beta-(2-(2-amino-tiazol-4-yl)acetamido)-3-(((1-(2-dimetylamino-etyl)-1h-tetrazol-5-yl)tio)metyl)-cef-3-em-4-karboksylsyre.
EP0883621A1 (en) Cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof
US4503221A (en) Process for cephalosporanic acid derivatives and intermediate therefor
EP0045717B1 (en) New cephalosporin derivatives, their production and their use
NO175152B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aryloksymetyl-cefalosporinderivater
KR100693298B1 (ko) 신규한 세팔로스포린계 화합물 및 약제학적으로 허용되는염과 그의 제조 방법
EP0091130B1 (en) Cephalosporin derivatives, process for preparing and pharmaceutical compositions containing said compounds
KR960011778B1 (ko) 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법
JPH0129796B2 (no)
JP3115626B2 (ja) 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩
US4404374A (en) Cephalosporanic acid derivatives