TWI302531B - Lithium complexes of n-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7-10-tetraazacyclododecane, their production and use - Google Patents
Lithium complexes of n-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7-10-tetraazacyclododecane, their production and use Download PDFInfo
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- TWI302531B TWI302531B TW090127671A TW90127671A TWI302531B TW I302531 B TWI302531 B TW I302531B TW 090127671 A TW090127671 A TW 090127671A TW 90127671 A TW90127671 A TW 90127671A TW I302531 B TWI302531 B TW I302531B
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Description
1302531 A7 一 ___B7 五、發明説明（1 ) 本發明目的特徵為有關Ν-(ι·羥基甲基'%二羥基丙基 1，4,7-三羧基曱基-1，4,7，10-四氮雜環十二烷的鋰複合物， 其製備及用途。 由於N-(l-羥基甲基-2,3-二羥基丙基三羧基甲基· 1，4,7，10-四氮雜環十二烷在顯像診斷劑，尤其是“尺〗診斷 劑之重要性，N-(l-羥基甲基_2,3_二羥基丙基）-Μ，7-三羧 基甲基-1，4,7，10-四氮雜環十二烷“GAD〇BUTR〇L”之金屬 複合物尤其是釓複合物已嘗試數種方式製造（DE 40091】9)。儘管所達成之製程與最初製程相較，仍需要主 要以工業規模更無污染及更經濟也备成之方法。 此目的可藉本發明達成。 已意外發現本發明之式I之結晶複合劑：
[其中三個X —起代表n個鋰離子及^個氫原子，因而各例 中η及m代表0至3之數，較好0.8-2.2，及η與m總合為3，及 Y意指氯及溴，亦即N-(l-羥基甲基-2,3-二羥基丙基）-1，4,7_ 三羧基甲基-1，4,7,10-四氮雜環十二烷之鋰複合物]，為非 -4 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1302531 A7 B7 五、發明説明（2 ) 常適於以明顯優於最相關習知技藝之方式製造釓複合物 GAD〇BUTR〇L(Inorg. Chem. 1997, 36; 6086-6093 ^DE 19724186.7) 〇 Y較好代表氯，及X代表鋰離子及其餘兩個乂代表氯原 子。 、 "自Ν·(6-羥基-2,2-二甲基-1，3_二萼庚因·5·基）1,4,730•四 氮雜環十二烷-LiCl複合物或LiBr複合物起始（DE 19724 U6.7)，使用氯乙酸或溴乙酸、氫氧化鋰及鹽酸或氫溴酸 於水中可製得本發明化合物，及自乙醇_水混合物結晶。 孩結晶複合劑於水中與釓複合，：灰自乙醇/水再結晶在不 使用離子交換記下單離不含鹽之複合物。 此方法優點為： 该複合劑係以結晶態單離及此例中以非常純態獲得。 藉由使用氫氧化鋰替代氫氧化鈉（DE 197241867)，製備 結晶複合劑之方法可避免自強酸甲醇-水溶液昂貴地單離 對裝置具腐蝕性之氯化鈉。依據本發明，使用氯化鋰或溴 化叙替代亂化鋼，在複合物結晶時仍可維持弱酸性乙醇· 水溶液母液。鋰藉離子交換劑處理可以氫氧化鋰自此母液 中回收。遠製法其餘明顯更有利者為廢液處理。 乱可於複合GADOBUTROL製造中精確計量。結果，減少 含有釓之廢液量產生。 為了自釓複合物移除鹽及其他副產物，與習知技藝相反 地，並不需要離子交換劑。結果，不再需要相對之技術單 元及伴隨之廢液產物。 -5- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
裝. 訂
1302531 A7 ___ B7 五、發明説明（3~"~ 不再需要藉蒸發離子交換劑之水性溶離液而獲得能量密 集濃度。 本發明化合物之製備係使N-(6-羥基-2,2-二甲基-1，3_二等 庚因-5-基）-1，4,7，1〇-四氮雜環十二烷之Licl*UBr複合物於 極性溶劑如水、一級及二級醇如乙醇或異丙醇、DMF、二 甲氧基乙燒、二乙二醇二甲醚或該等溶劑之混合物中，較 好於水中，與氯乙酸或溴乙酸，較好與氯乙酸及氫氧化鋰 在40至150 °C，較好40至90。(：之溫度、pH約8至14，較好 pH為9至13，接觸〇.5小時至24小時，較好1至6小時。 為了單離產物’以鹽酸、氫漠酸乙酸、三氟乙酸或對· 甲苯磺酸，較好以鹽酸設定pH在35至45間，較好在卩^1 3.8至4.2，及自水與乙醇之混合物結晶。 為了使式I複合劑轉化成式Π之釓複合物，該複合劑溶 於水中，藉添加鹽酸設定pH約3·6，添加計算量之氧化 釓，在50至1〇〇。(：，較好在川至丨⑼力複合，及藉添加乙醇 而結晶釓複合物。 本發明藉下列實例說明：· 實例1 Ν-(1·羥基甲基_2,3-二羥基丙基Η〆，' 三羧基甲基· 1，4,7，1〇-四氮雜環十二燒之經複合物製備·· 38.5克氯乙酸導入溶解於4()克水中，及溶液冷卻至〇至 l〇t。於此溶液中添加171克氫氧化鋰單水合物。此溶液 添加至溶有41.25克（114.95毫莫耳）仏（6-羥基_2,2-二甲基-1，3-二萼庚因-5-基）-1，4,7，10-四氮雜環十二烷之氯化鋰複合 -6- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公釐) 1302531 A7 B7 五、發明説明（4 ) 物之約45毫升水溶液中。混合物加熱至約65°C，及在此溫 度於2小時内逐次添加總量14 · 6克之氫氧化鐘單水合物。接 著在65°C再攪摔1小時。溶液接著以鹽酸酸化至pH4。在 内溫65至75 °C於75分鐘期間添加500毫升乙醇至該溶液 中。乙醇添加結束時鋰複合物自發地開始結晶。乙醇添加 完成後，回流2小時，接著冷卻至室溫，濾除結晶，以2 X 20毫升之80 %乙醇及2x20毫升之90 %乙醇洗滌，及在 50°C乾燥。 產量：51.6克=93.67毫莫耳，含水量列入考慮=理論之 81.5% 〇 分析： H-NMR 於 D20 中··在 3.0 至 3_9 ppm 間有1^-(：112-<：只2-N(4x)、N_CH2-COOH(3x)、N-CH(lx)、CH-OH(lx)及 CH2-OH(2x)之多峰*。 IR(KBr，cm·1): 3440, 3360, 3300, 1675, 1650, 1590, 1400 FAB-MS(基質 NBA-甘油-DMSO):451(M+H)，45(M+Li)， 473(M+Na) FAB-MS(Matrix Magic Bullet):451(M+H)，457(M+7) 含水量9.45%，乙醇含量〇.〇%。 混合: 咏之元素分析： Li複合物+9·45%=2·89莫耳水： % C Η C1 ,Li N 水 EtOH 理論 39.25 7.1 6.44 2.52 10.17 9.45 0 實測 38.82 6.86 6.83 2.64 10.17 9.45 0 丨差異 -0.43 ‘丨’丨1- — _ -0.24 0.39 0.12 0 0 0 -7-
本紙張尺度適用巾H @家標準(cns) A视格(⑽χ撕公D 1302531 A7 B7 五、發明説明（5 實例2 羥基甲基-2,3-二羥基丙基）-1，4,7-三羧基甲基-M，7，l〇-四氮雜環十二烷（gaDOBUTROL)之釓複合物製備： 51.6克（93.67亳莫耳，9.45%水列入考慮）Ν·(1-羥基甲基-2,3_二羥基丙基）-1，4,7-三羧基甲基-1,4,7，10·四氮雜環十二 燒之結晶鋰複合物（實例1)溶於51克完全脫礦之水中，及溶 液以濃鹽酸設定pH在3.5。於溶液中添加16.9克Gd203及懸 浮液在90°C攪拌1小時。懸浮液轉成溶液。此溶液之p Η以 固體氫氧化鋰單水合物視情況設定在7。溫度約78°C下， 溶液於2小時内逐漸與960毫升乙醇1昆合。產生懸浮液。乙 醇添加完成後回流5小時。懸浮液接著冷卻至室溫，濾除 結晶，以100毫升乙醇洗滌及在5(TC乾燥。 產量：51.02克=80.3毫莫耳含水量列入考慮=理論之 85.73% 乾燥損失1.06%，含水量4.74%。 分析含1.7莫耳水之GADOBUTROL=4.82%及0.53莫羿 LiCl ： % C Η Ν Cl Li Gd 水 EtOH 理論 32.87 5.27 8.52 2.86 0.56 23.91 4.82 0 實測 32.96 5.25 8.49 2.91 0.53 23.85 4.74 0 差異 0.09 -0.02 -0.03 0.05 -0.03 -0.06 -0.08 0 自完全脫礦作用之再結晶： 51.02克0八00311丁1101^，粗製=80.3毫莫耳含水量列入考 慮，溶於約75 °C之47毫升水中，於1小時内逐漸添加47〇毫 -8 -
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1302531
AT B7 五、發明説明（6 ) 升乙醇於此溶液中。產生懸浮液。乙醇添加完成後，後者 回流2小時，接著冷卻至20°C，在此溫度攪捽1小時，抽除 結晶，以66毫升乙醇洗滌及在50°C乾燥。 產量：47.08克=74.84毫莫耳含水量列入考慮=理論之 93.2% 分析：含水量3.92%，乙醇含量0.16% 對含1.35毫莫耳水之GADOBUTROL分析=3.86%，含0.02 莫耳EtOH=0.15%及含0莫耳LiCl : % C Η Ν Cl Li Gd 水 EtOH 理論 34.4 5.4 8.89 0 —0 24.96 3.86 0.15 實測 34.48 5.01 8.76 0 <0.01 24.96 3.92 0.16 差異 0.08 -0.39 -0.13 0 <0.01 0.09 0.06 0.01 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 訂
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Claims (1)
1302531 第090127671號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年8月） A8 B8 C8 D8 丨柳曰 公告 煩請委員明示，本案修正後是否變更原實質内容 六、申請專利範圍 1 . r-種.下式I之化合物 Η 1
其中X為氫或鋰，及Υ意指氯及溴。 2. 如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中三個X —起代 表η個經離子及m個氫原子，藉此各η及111代表0至3之 數，較好0.8 - 2.2，及η與m總合為3。 3. —種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法，其特 徵為使Ν·(6-羥基·2,2-二甲基-1,3-二萼庚因-5-基）-1，4,7,10-四氮雜環十二烷或其複合物與氯化鋰或溴化鋰 與氯乙酸或溴乙酸及氫氧化鋰於極性溶劑中，在40至 150°C之溫度及pH約8至14之下反應。 4. 如申請專利範圍第1項之式I化合物，係用於製造式11之 GADOBUTROL。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1302531 B8 C8 D8
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2009
- 2009-08-06 CY CY20091100837T patent/CY1109280T1/el unknown
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Expiration of patent term of an invention patent |