JPH069526A - ２，４，６−トリヨード−イソフタル酸アミド類の製造方法 - Google Patents
２，４，６−トリヨード−イソフタル酸アミド類の製造方法Info
- Publication number
- JPH069526A JPH069526A JP18588392A JP18588392A JPH069526A JP H069526 A JPH069526 A JP H069526A JP 18588392 A JP18588392 A JP 18588392A JP 18588392 A JP18588392 A JP 18588392A JP H069526 A JPH069526 A JP H069526A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】一般式（１）で示される２，４，６−トリヨー
ドイソフタル酸アミド類を製造するに際して、一般式
（２）で表される化合物をアルカリ土類金属の水酸化物
で加水分解し、残存するアルカリ土類金属を水不溶性の
沈澱物として除去することを特徴とする一般式（１）で
示される２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド類
の製造方法。 【効果】本発明の製造方法によれば、アルカリ土類金属
は反応後に酸を添加することによって水不溶性の沈澱物
を容易に形成し、濾過という簡便な手段によっで除去で
きる。
ドイソフタル酸アミド類を製造するに際して、一般式
（２）で表される化合物をアルカリ土類金属の水酸化物
で加水分解し、残存するアルカリ土類金属を水不溶性の
沈澱物として除去することを特徴とする一般式（１）で
示される２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド類
の製造方法。 【効果】本発明の製造方法によれば、アルカリ土類金属
は反応後に酸を添加することによって水不溶性の沈澱物
を容易に形成し、濾過という簡便な手段によっで除去で
きる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、２，４，６−トリヨー
ドイソフタル酸アミド類の新規な製造方法に関する。
ドイソフタル酸アミド類の新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】本発明で
得られる化合物は、Ｘ線造影剤中の造影性成分として使
用されるイオパミドール(Iopamidol) を代表的な化合物
とする化合物群に含まれるが、例えばイオパミドール
〔５−ヒドロキシプロピオニルアミノ−２，４，６−ト
リヨードイソフタル酸−ビス−（１，３−ジヒドロキシ
イソプロピルアミド）〕の製造方法として５−アセトキ
シプロピオニルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフ
タル酸−ビス−（１，３−ジヒドロキシイソプロピルア
ミド）を水に溶解し、水酸化ナトリウムを加えてｐＨを
１１とし、４０℃に加温した後、ｐＨを約１１に保つよ
うに水酸化ナトリウム溶液を加えながらアセトキシ基を
完全にケン化する方法が採られている（特公昭５６−４
２５８１号）。この場合、このｐＨを外れると不純物の
生成が速いというような問題が生起し、従って、この方
法では反応途中で反応液が至適ｐＨ１１が保たれるよう
に、サンプリングしながら水酸化ナトリウムを適宜加
え、反応（ケン化）を進行させる必要がある。また生成
する目的化合物が極めて水に溶解しやすい性質であり、
ケン化後、遊離のヒドロキシ基はナトリウムのようなア
ルカリ金属のイオンが存在すると容易に塩を形成する。
そのため、所望の遊離の水酸基を有する化合物を得るた
めには、カチオン交換樹脂およびアニオン交換樹脂上で
脱塩する手順が必要であるなど煩雑な工程が必要とな
る。
得られる化合物は、Ｘ線造影剤中の造影性成分として使
用されるイオパミドール(Iopamidol) を代表的な化合物
とする化合物群に含まれるが、例えばイオパミドール
〔５−ヒドロキシプロピオニルアミノ−２，４，６−ト
リヨードイソフタル酸−ビス−（１，３−ジヒドロキシ
イソプロピルアミド）〕の製造方法として５−アセトキ
シプロピオニルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフ
タル酸−ビス−（１，３−ジヒドロキシイソプロピルア
ミド）を水に溶解し、水酸化ナトリウムを加えてｐＨを
１１とし、４０℃に加温した後、ｐＨを約１１に保つよ
うに水酸化ナトリウム溶液を加えながらアセトキシ基を
完全にケン化する方法が採られている（特公昭５６−４
２５８１号）。この場合、このｐＨを外れると不純物の
生成が速いというような問題が生起し、従って、この方
法では反応途中で反応液が至適ｐＨ１１が保たれるよう
に、サンプリングしながら水酸化ナトリウムを適宜加
え、反応（ケン化）を進行させる必要がある。また生成
する目的化合物が極めて水に溶解しやすい性質であり、
ケン化後、遊離のヒドロキシ基はナトリウムのようなア
ルカリ金属のイオンが存在すると容易に塩を形成する。
そのため、所望の遊離の水酸基を有する化合物を得るた
めには、カチオン交換樹脂およびアニオン交換樹脂上で
脱塩する手順が必要であるなど煩雑な工程が必要とな
る。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らはこれらの問
題点を含まない簡便な製造方法を模索したところ、水不
溶性の沈澱物を形成するアルカリ土類金属を使用するこ
とにより、ケン化による加水分解反応後、反応液中に残
存するアルカリ土類金属を沈澱物として除去することが
でき、従って目的とする化合物との塩を形成することな
く、遊離の水酸基を有する所望の化合物を得ることがで
きることを見いだし、本発明を完成するに至った。
題点を含まない簡便な製造方法を模索したところ、水不
溶性の沈澱物を形成するアルカリ土類金属を使用するこ
とにより、ケン化による加水分解反応後、反応液中に残
存するアルカリ土類金属を沈澱物として除去することが
でき、従って目的とする化合物との塩を形成することな
く、遊離の水酸基を有する所望の化合物を得ることがで
きることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００４】すなわち、本発明の要旨は、一般式（１）
【化３】 （式中、Ｒは水素原子またはヒドロキシ基を示し、−Ｃ
3 Ｈ5 （ＯＨ）2 は１，３−ジヒドロキシイソプロピル
基または２，３−ジヒドロキシプロピル基を示す。）で
示される２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド類
を製造するに際して、一般式（２）
3 Ｈ5 （ＯＨ）2 は１，３−ジヒドロキシイソプロピル
基または２，３−ジヒドロキシプロピル基を示す。）で
示される２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド類
を製造するに際して、一般式（２）
【化４】 （式中、Ｘはアシル基を、Ｙは水素原子またはアシルオ
キシ基を示し、−Ｃ3 Ｈ5 （ＯＨ）2 は前記と同意義で
ある。）で表される化合物をアルカリ土類金属の水酸化
物で加水分解し、残存するアルカリ土類金属を水不溶性
の沈澱物として除去することを特徴とする一般式（１）
で示される化合物の製造方法に関する。
キシ基を示し、−Ｃ3 Ｈ5 （ＯＨ）2 は前記と同意義で
ある。）で表される化合物をアルカリ土類金属の水酸化
物で加水分解し、残存するアルカリ土類金属を水不溶性
の沈澱物として除去することを特徴とする一般式（１）
で示される化合物の製造方法に関する。
【０００５】一般式（２）で表される化合物において、
Ｘで表されるアシル基およびＹで表されるアシルオキシ
基のアシル部分としては、アルカリ土類金属の水酸化物
を用いてケン化により加水分解し、ヒドロキシ基に誘導
できる置換基であれば特に限定されない。このような基
として、アセチル、プロピオニル等のアシル基の他、ア
セタール等のケタール類も例示され、広義のアシルを意
味する。一般式（２）で表される本発明の出発原料は公
知化合物であり、例えば特公昭５６−４２５８１号公報
に記載の方法によって製造されたものが使用される。
Ｘで表されるアシル基およびＹで表されるアシルオキシ
基のアシル部分としては、アルカリ土類金属の水酸化物
を用いてケン化により加水分解し、ヒドロキシ基に誘導
できる置換基であれば特に限定されない。このような基
として、アセチル、プロピオニル等のアシル基の他、ア
セタール等のケタール類も例示され、広義のアシルを意
味する。一般式（２）で表される本発明の出発原料は公
知化合物であり、例えば特公昭５６−４２５８１号公報
に記載の方法によって製造されたものが使用される。
【０００６】本反応で使用されるアルカリ土類金属の水
酸化物としては、マグネシウム、カルシウム、ストロン
チウム、バリウム等の水酸化物であるが、入手の容易
さ、経済性、反応後に沈澱物として除去する手法でほぼ
完全に除去できる化合物が形成される等の観点から、水
酸化カルシウム、水酸化バリウムが好ましい。アルカリ
土類金属の水酸化物は、一般式（２）で表される原料化
合物に対して１．０〜２．０倍モル程度、好ましくは
１．１〜１．２倍モル添加する必要がある。この場合、
反応前のｐＨは１２．１〜１２．７であり、加水分解反
応後のｐＨは１１．４〜１２．０である。従って、ｐＨ
の調整は反応が完了するまで必要がない。
酸化物としては、マグネシウム、カルシウム、ストロン
チウム、バリウム等の水酸化物であるが、入手の容易
さ、経済性、反応後に沈澱物として除去する手法でほぼ
完全に除去できる化合物が形成される等の観点から、水
酸化カルシウム、水酸化バリウムが好ましい。アルカリ
土類金属の水酸化物は、一般式（２）で表される原料化
合物に対して１．０〜２．０倍モル程度、好ましくは
１．１〜１．２倍モル添加する必要がある。この場合、
反応前のｐＨは１２．１〜１２．７であり、加水分解反
応後のｐＨは１１．４〜１２．０である。従って、ｐＨ
の調整は反応が完了するまで必要がない。
【０００７】反応後に残存するアルカリ土類金属の水酸
化物、あるいは塩を形成しているアルカリ土類金属を除
去するために、次いで水不溶性の沈澱物を形成する酸を
添加する。この酸の種類としては、硫酸、炭酸、リン酸
等の無機酸、シュウ酸等の有機酸等が例示される。従っ
て、例えば硫酸を反応後の溶液に添加すれば、アルカリ
土類金属の硫酸塩が形成され、沈澱物として容易に除去
される。特に、硫酸カルシウム、硫酸バリウムの場合に
は、アルカリ土類金属イオンが反応液中にはほとんど残
存しない。本発明で得られる化合物は医療用薬品として
使用することから、これらのアルカリ土類金属類が不純
物として残存しないことは極めて有利なことである。
化物、あるいは塩を形成しているアルカリ土類金属を除
去するために、次いで水不溶性の沈澱物を形成する酸を
添加する。この酸の種類としては、硫酸、炭酸、リン酸
等の無機酸、シュウ酸等の有機酸等が例示される。従っ
て、例えば硫酸を反応後の溶液に添加すれば、アルカリ
土類金属の硫酸塩が形成され、沈澱物として容易に除去
される。特に、硫酸カルシウム、硫酸バリウムの場合に
は、アルカリ土類金属イオンが反応液中にはほとんど残
存しない。本発明で得られる化合物は医療用薬品として
使用することから、これらのアルカリ土類金属類が不純
物として残存しないことは極めて有利なことである。
【０００８】本反応の条件は従来法での水酸化ナトリウ
ム等のアルカリ金属の水酸化物を用いてケン化する場合
と同様であり、通常３０〜４０℃の温度で１〜５時間反
応させることによって終了する。このようにして得られ
る一般式（１）で表される化合物は、理論値に近い収率
で得ることができるので次の工程にそのまま使用しても
よいが、多少の副生成物の存在を懸念するならば、公知
の手段、例えば濾過、再結晶等の手段を適宜使用するこ
とによって単離することができる。
ム等のアルカリ金属の水酸化物を用いてケン化する場合
と同様であり、通常３０〜４０℃の温度で１〜５時間反
応させることによって終了する。このようにして得られ
る一般式（１）で表される化合物は、理論値に近い収率
で得ることができるので次の工程にそのまま使用しても
よいが、多少の副生成物の存在を懸念するならば、公知
の手段、例えば濾過、再結晶等の手段を適宜使用するこ
とによって単離することができる。
【０００９】
【実施例】以下、実施例および比較例により本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等に何
ら限定されるものではない。 実施例１ ５−（α−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，
６−トリヨードイソフタル酸−ビス−（１，３−ジヒド
ロキシプロピルアミド）４１ｇ（０．０５モル）を水２
０５ｍｌに溶解し、９６％水酸化カルシウム４．２４ｇ
（０．０５５モル）を加え、４０℃で１時間攪拌して完
全にケン化を行った。この間にｐＨは１２．６から１
２．０に変動した。ケン化終了後、６２．５％硫酸６ｍ
ｌを加え、生じた硫酸カルシウムを濾別した。濾液に更
に１規定のシュウ酸１０ｍｌを加え、生じた無機物を濾
別した。得られた濾液を活性炭処理した後、水および副
生した酢酸を減圧留去すると、５−（α−ヒドロキシプ
ロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタ
ル酸−ビス−（１、３−ジヒドロキシプロピルアミド）
３８．９ｇ（０．０５モル）の粗結晶が得られた。この
粗結晶中に残存するカルシウムは４０ｐｐｍであった。
らに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等に何
ら限定されるものではない。 実施例１ ５−（α−アセトキシプロピオニルアミノ）−２，４，
６−トリヨードイソフタル酸−ビス−（１，３−ジヒド
ロキシプロピルアミド）４１ｇ（０．０５モル）を水２
０５ｍｌに溶解し、９６％水酸化カルシウム４．２４ｇ
（０．０５５モル）を加え、４０℃で１時間攪拌して完
全にケン化を行った。この間にｐＨは１２．６から１
２．０に変動した。ケン化終了後、６２．５％硫酸６ｍ
ｌを加え、生じた硫酸カルシウムを濾別した。濾液に更
に１規定のシュウ酸１０ｍｌを加え、生じた無機物を濾
別した。得られた濾液を活性炭処理した後、水および副
生した酢酸を減圧留去すると、５−（α−ヒドロキシプ
ロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨードイソフタ
ル酸−ビス−（１、３−ジヒドロキシプロピルアミド）
３８．９ｇ（０．０５モル）の粗結晶が得られた。この
粗結晶中に残存するカルシウムは４０ｐｐｍであった。
【００１０】実施例２ 水酸化カルシウムに代えて水酸化バリウムを使用した以
外は実施例１と同様に処理して粗結晶３８．８ｇを得
た。この粗結晶中に残存するバリウムは１０ｐｐｍであ
った。
外は実施例１と同様に処理して粗結晶３８．８ｇを得
た。この粗結晶中に残存するバリウムは１０ｐｐｍであ
った。
【００１１】比較例１ 実施例１において、９６％水酸化カルシウム４．２４ｇ
の代わりに水酸化ナトリウム２．２２ｇを用いる以外は
実施例１と同様に処理して粗結晶３８．９ｇを得た。そ
の結果、実施例１、２のような硫酸水、シュウ酸水によ
る処理ではナトリウムの除去率が悪く、粗結晶中に残存
するナトリウムは１．０％以上であった。この事から水
酸化ナトリウムを使用した場合、イオン交換樹脂による
脱塩処理が必須であった。
の代わりに水酸化ナトリウム２．２２ｇを用いる以外は
実施例１と同様に処理して粗結晶３８．９ｇを得た。そ
の結果、実施例１、２のような硫酸水、シュウ酸水によ
る処理ではナトリウムの除去率が悪く、粗結晶中に残存
するナトリウムは１．０％以上であった。この事から水
酸化ナトリウムを使用した場合、イオン交換樹脂による
脱塩処理が必須であった。
【００１２】
【発明の効果】本発明の方法はアルカリル土類金属を使
用することから、ナトリウム等のアルカリ金属を使用す
る従来法に見られた、ｐＨの調整、イオン交換樹脂上で
の精製等の手法を必要としない。アルカリ土類金属は反
応後に酸を添加することによって水不溶性の沈澱物を容
易に形成し、濾過という簡便な手段によっで除去でき
る。特に、カルシウム、バリウムの場合は粗結晶中には
ほとんど残存しない。本発明で得られる化合物は医療用
薬品として使用することから、これらのアルカリ土類金
属類が混在しないことは極めて有利なことである。ま
た、この方法では目的化合物が理論値に近い収率で得ら
れる。
用することから、ナトリウム等のアルカリ金属を使用す
る従来法に見られた、ｐＨの調整、イオン交換樹脂上で
の精製等の手法を必要としない。アルカリ土類金属は反
応後に酸を添加することによって水不溶性の沈澱物を容
易に形成し、濾過という簡便な手段によっで除去でき
る。特に、カルシウム、バリウムの場合は粗結晶中には
ほとんど残存しない。本発明で得られる化合物は医療用
薬品として使用することから、これらのアルカリ土類金
属類が混在しないことは極めて有利なことである。ま
た、この方法では目的化合物が理論値に近い収率で得ら
れる。
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒは水素原子またはヒドロキシ基を示し、−Ｃ
3 Ｈ5 （ＯＨ）2 は１，３−ジヒドロキシイソプロピル
基または２，３−ジヒドロキシプロピル基を示す。）で
示される２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド類
を製造するに際して、一般式（２） 【化２】 （式中、Ｘはアシル基を、Ｙは水素原子またはアシルオ
キシ基を示し、−Ｃ3 Ｈ5 （ＯＨ）2 は前記と同意義で
ある。）で表される化合物をアルカリ土類金属の水酸化
物で加水分解し、残存するアルカリ土類金属を水不溶性
の沈澱物として除去することを特徴とする一般式（１）
で示される化合物の製造方法。 - 【請求項２】 アルカリ土類金属の水酸化物が水酸化カ
ルシウムまたは水酸化バリウムである請求項１記載の製
造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18588392A JPH069526A (ja) | 1992-06-18 | 1992-06-18 | ２，４，６−トリヨード−イソフタル酸アミド類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18588392A JPH069526A (ja) | 1992-06-18 | 1992-06-18 | ２，４，６−トリヨード−イソフタル酸アミド類の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH069526A true JPH069526A (ja) | 1994-01-18 |
Family
ID=16178549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18588392A Pending JPH069526A (ja) | 1992-06-18 | 1992-06-18 | ２，４，６−トリヨード−イソフタル酸アミド類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH069526A (ja) |
-
1992
- 1992-06-18 JP JP18588392A patent/JPH069526A/ja active Pending
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