CZ304573B6

CZ304573B6 - Lithiové komplexy N-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triskarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu a způsob výroby těchto lithiových komplexů a gadobutrolu

Info

Publication number: CZ304573B6
Application number: CZ2003-1641A
Authority: CZ
Inventors: Johannes Platzek; Peter Blaszkiewicz; Orlin Petrov; Holger Hoffmann
Original assignee: Bayer Intellectual Property Gmbh
Priority date: 2000-12-15
Filing date: 2001-12-05
Publication date: 2014-07-16
Also published as: NO20032523D0; UY27056A1; HRP20030576A2; US20020128472A1; TWI302531B; CA2431976A1; DE10064467A1; BG66117B1; SK7292003A3; ATE430737T1; ES2325982T3; DE10064467C2; HUP0302563A3; AU2002231659B2; JP4399163B2; PL204181B1; MXPA03005240A; HRP20030576B1; NO324864B1; PT1343770E

Abstract

Řešení se týká lithiových komplexů N-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triskarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu obecného vzorce I a způsobu jejich výroby, který spočívá v reakci N-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-yl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, nebo jeho komplexu s chloridem lithným nebo bromidem lithným, s kyselinou chloroctovou nebo kyselinou bromoctovou a hydroxidem lithným v polárních rozpouštědlech, a jejich použití pro výrobu gadobutrolu.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká lithiových komplexů N-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l,4,7-triskarboxymethyl-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu, způsobu jejich výroby a výroby gadobutrolu z těchto lithiových komplexů.

Dosavadní stav techniky

Nové způsoby výroby komplexů kovů, zejména gadoliniového komplexu, kterým je N-(lhydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l ,4,7-triskarboxymethyl-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan označovaný jako Gadobutrol (DE 4 009 119), jsou motivovány skutečností, že tyto komplexy mají význam jako zobrazující diagnostika, zejména MRI-diagnostika. Přes dosažení pokroku oproti původním způsobům přípravy uvedených komplexů existuje stále potřeba vyvíjet nové syntézní postupy, které by byly realizovatelné v provozním měřítku a to způsobem, kteiý by byl nákladově a ekologicky přijatelnější.

Tento úkol je vyřešen předloženým vynálezem.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou lithiové komplexy N-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7triskarboxymethyl-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu obecného vzorce I

ve kterém tři X celkem znamenají n lithiových iontů a m atomů vodíku, přičemž n a m vždy znamenají čísla 0 až 3, výhodně 0,8 až 2,2, a součet n a m je roven 3, a Y znamená chloridový a bromidový anion.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby lithiových komplexů N-(l-hydroxymethyl-2,3dihydroxypropyl)-l ,4,7-triskarboxymethyl-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu výše uvedeného obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se N-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan-5-yl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan nebo jeho komplex s chloridem lithným nebo bromidem lithným uvede v reakci s kyselinou chloroctovou nebo kyselinou bromoctovou a hydroxidem lithným v polárních rozpouštědlech při teplotách mezi 40 a 150 °C a hodnotě pH mezi 8 a 14.

Výhodné jsou lithiové komplexy N-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l,4,7-triskarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu výše uvedeného obecného vzorce I, ve kteiých

-1 CZ 304573 B6

Y znamená chloridový anion a jeden X znamená lithiový ion a zbývající dva X znamenají atomy vodíku.

Výhodně se lithiové komplexy N-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l,4,7-triskarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu obecného vzorce I získané výše uvedeným způsobem dále použijí pro výrobu gadobutrolu obecného vzorce II

V rámci vynálezu bylo s překvapením zjištěno, že jsou výše uvedené lithiové komplexy obecného vzorce I, ve kterém mají obecné symboly definované významy, velmi dobře vhodné pro výrobu gadoliniového komplexu gadobutrolu způsobem, který je výrazně lepší než způsoby nejbližšího dosavadního stavu techniky (Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093 a DE 19724186.7).

Vycházeje z N-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-l ,3-dioxepan-5-yl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanLiCl-, popřípadě -LiBr-komplexu (DE 19724186.7) připraví se sloučenina podle vynálezu za použití kyseliny chlor- nebo bromoctové, hydroxidu lithného a kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové ve vodě a získaná sloučenina se krystalizuje ze směsi ethanolu a vody. Toto krystalické komplexotvomé činidlo se uvede ve vodě do komplexu s gadoliniem a získaný komplex se v soli-prosté formě izoluje krystalizaci ze směsi ethanolu a vody bez použití iontoměničů.

Výhody tohoto způsobu jsou následující:

Komplexotvomé činidlo se izoluje v krystalické formě a přitom se získá ve velmi čisté formě.

Uvedený způsob výroby krystalického komplexotvomého činidla se použitím hydroxidu lithného namísto hydroxidu sodného (DE 197241867) vyhýbá náročné izolaci korozivního chloridu sodného ze silně kyselého methanolicko-vodného roztoku. Chlorid lithný, popřípadě bromid lithný, který vzniká při způsobu podle vynálezu namísto chloridu sodného, zůstává při krystalizaci ve slabě kyselém ethanolicko-vodném matečném louhu. Z tohoto matečného louhu může být lithium zpětně získáno ve formě hydroxidu lithného použitím aniontoměniče. Takto je bilance tohoto výrobního postupu, pokud jde o odpadní produkty, podstatně příznivější.

Gadolinium může být při převádění do komplexu s cílem získat produkt Gadobutrol přesně dávkováno. Tím se zmenší množství produkčního odpadu obsahujícího gadolinium.

K odstranění solí a vedlejších produktů z gadoliniového komplexu není zapotřebí na rozdíl od způsobů podle dosavadního stavu techniky použít iontoměniče. V důsledku toho odpadá provozování odpovídajícího technického zařízení a s tím spojené odpadní produkty.

Odpadá rovněž energeticky náročné odpařování vodných eluátů opouštějících iontoměniče.

Sloučeniny podle vynálezu se získají tím, že se LiBr-, popřípadě LiBr-komplex N-(6_hydroxy2,2-dimethyl-l ,3-dioxepan-5-yl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu uvede v reakci v polárních

-2CZ 304573 B6 rozpouštědlech, jakými jsou voda, primární a sekundární alkoholy, například ethanol nebo isopropanol, dimethylformamid, dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether nebo směsi těchto rozpouštědel, výhodně ve vodě, s kyselinou chlor- nebo bromoctovou, výhodně s kyselinou chloroctovou, při teplotě mezi 40 a 150 °C, výhodně při teplotě 40 až 90 °C, hodnotě pH mezi 8 a 14, výhodně při pH 9 až 13, po dobu 0,5 až 24 hodin, výhodně po dobu 1 až 6 hodin.

Za účelem izolace získaného produktu se nastaví hodnota pH na 3,5 až 4,5, výhodně na 3,8 až 4,2, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou p-toluensulfonovou, výhodně kyselinou chlorovodíkovou, a produkt se krystalizuje ze směsi vody a ethanolu.

Za účelem převedení tohoto komplexotvomého činidla obecného vzorce I na gadoliniový komplex obecného vzorce II

se toto komplexotvomé činidlo rozpustí ve vodě, hodnota získaného roztoku se kyselinou chlorovodíkovou nastaví na asi 3,6, přidá se vypočtené množství oxidu gadolinitého, provede se převedení do komplexu při teplotě 50 až 100 °C, výhodně při teplotě 70 až 100 °C, a získaný komplex gadolinia se vykrystalizuje přidáním ethanolu.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí jeho konkrétních příkladů provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Výroba lithiového komplexu N-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l,4,7-triskarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu

38,5 g kyseliny chloroctové se rozpustí ve 40 g vody a získaný roztok se ochladí na teplotu 0 až 10 °C. K tomuto roztoku se přidá 17,1 g monohydrátu hydroxidu lithného. Tento roztok se přidá k roztoku 41,25 g (114,95 mmol) lithiumchloridového komplexu N-(6-hydroxy-2,2-dimethyll,3-dioxepan-5-yl)-l,4,7,10-tetrazacyklododekanu vaši 45 ml vody. Získaná směs se zahřeje na teplotu asi 65 °C a při této teplotě se v průběhu 2 hodin po částech přidá celkem 14,6 g monohydrátu hydroxidu lithného. Potom se získaná směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 65 °C. Roztok se potom okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 4. Při vnitřní teplotě 65 až 75 °C se v průběhu 75 minut k roztoku přidá 500 ml ethanolu. Ke konci přídavku ethanolu dojde ke spontánní krystalizací lithiového komplexu. Po ukončení přidávání ethanolu se směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se ochladí na teplotu místnosti. Krystaly

-3 CZ 304573 B6 se odfiltrují, promyjí dvakrát 20 ml 80% ethanolu a dvakrát 20 ml 90% ethanolu a vysuší při teplotě 50 °C.

Výtěžek: 51,6 g = 93,67 mmol při zohlednění obsahu vody = 81,5 % teoretického výtěžku. Analytické výsledky:

H-NMR v D₂O: multiplet mezi 3,0 a 3,9 ppm pro N-CH₂-CH₂N (4x), N-CH₂-COOH (3x), NCH (lx), CH-OH (lx) a CH₂-OH (2x);

IR(LBr, cm¹): 3440, 3360, 1675, 1650, 1590, 1400;

FAB-MS (Matrice NBA-glycerin-DMSO): 451 (M+H), 45 (M+Li), 473 (M+Na);

BAB-MS (Matrice Magie Bullet): 451 (M+H), 457 (M+7);

obsah vody: 9,45 %;

obsah ethanolu: 0,0 %;

elementární analýza vypočtená pro směs: Li-komplex + 9,45 % = 2,89 mol vody:

%	C	H	Cl	Li	N	Voda	EtOH
Teorie	39,25	7,1	6,44	2,52	10,17	9,45	0
Nalezeno	38,82	6,86	6,83	2,64	10,17	9,45'	0
Rozdíl	-0,43	-0,24	0,39	0,12	0	0	0

Příklad 2

Výroba gadoliniového komplexu (N-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l,4,7-triskarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (Gadobutrol)

51,6 g (93,67 mmol při zohlednění 9,45 % vody) krystalického litinového komplexu N-(lhydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l, 4,7-triskarboxymethyl-l, 4,7,10-tetraazacyklododekanu (z příkladu 1) se rozpustí v 51 g zcela odsolené vody a pH získaného roztoku se nastaví na hodnotu 3,5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. K roztoku se přidá 19,9 g Gd₂O₃a získaná suspenze se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 90 °C. Suspenze se změní na roztok. pH tohoto roztoku se případně nastaví na hodnotu 7 pevným monohydrátem hydroxidu lithného. K roztoku se potom při teplotě asi 78 °C pozvolna v průběhu 2 hodin přidá 960 ml ethanolu. Vytvoří se suspenze. Tato suspenze se po ukončení přidávání ethanolu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Tato suspenze se potom ochladí na teplotu místnosti a krystalizát se odfiltruje, promyje 100 ml ethanolu a vysuší při teplotě 50 °C.

Výtěžek: 51,02 g = 80,3 mmol při zohlednění obsahu vody = 85,73 % teoretického výtěžku; ztráta sušením: 1,06 %, obsah vody 4,74 %;

analýza Gadobutrolu s 1,7 mol vody = 4,82 % a 0,53 mol LiCl:

-4CZ 304573 B6

'%	C	H	N	Cl	Li	Gd	Voda	EtOH
Teorie	32,87	5,27	8,52	2,86	0,56	23,91	4,82	0
Nalezeno	32,96	5,25	8,49	2,91	0,53	23,85	4,74	0
Rozdíl	0,09	-0,02	-0,03	0,05	-0,03	-0,06	-0,08	0

Rekrystalizace provedená za účelem dosažení úplného odsolení

51,02 g produktu Gadobutrol (surový, 80,3 mmol při zohlednění obsahu vody) se rozpustí ve ml vody mající teplotu asi 75 °C a k takto získanému roztoku se v průběhu jedné hodiny pozvolna přidá 470 ml ethanolu. Vytvoří se suspenze. Tato suspenze se po ukončení přidávání ethanolu zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí na teplotu 20 °C a při této teplotě se míchá po dobu jedné hodiny. Krystalizát se odsaje, promyje ío 66 ml ethanolu a vysuší při teplotě 50 °C.

Výtěžek: 47,08 g = 74,84 mmol při zohlednění obsahu vody = 93,2 % teoretického výtěžku.

Analytické výsledky:

obsah vody: 3,92 %, obsah ethanolu: 0,16 %;

elementární analýza pro: Gadobutrol s 1,35 mol vody = 3,86%, 0,01 mol ethanolu = 0,15 % a 0 mol chloridu lithného:

%	C	H	N	Cl	Li	Gd	Voda	EtOH
Teorie	34,4	5,4	8,89	0	0	24,96	3,86	0,15
Nalezeno	34,48	5,01	8,76	0	<0,01	24,96	3,92	0,16
Rozdíl	0,08	-0,39	-0,13	0	<0,01	0,09	0,06	0,01

-5CZ 304573 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Lithiové komplexy N-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l,4,7-triskarboxymethyl1,4,7,10-tetraazacyklododekanu obecného vzorce I ve kterém tři X celkem znamenají n lithiových iontů a m atomů vodíku, přičemž n a m vždy znamenají čísla 0 až 3, výhodně 0,8 až 2,2, a součet n a m je roven 3, a Y znamená chloridový a bromidový anion.
2. Způsob výroby lithiových komplexů N-{l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l,4,7triskarboxymethyl-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se N-(6-hydroxy-2,2-dimethyl-l,3-dioxepan-5-yl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan nebo jeho komplex s chloridem lithným nebo bromidem lithným uvede v reakci s kyselinou chloroctovou nebo kyselinou bromoctovou a hydroxidem lithným v polárních rozpouštědlech při teplotách mezi 40 a 150 °C a hodnotě pH mezi 8 a 14.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že se lithiové komplexy N-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l ,4,7-triskarboxymethyl-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu obecného vzorce I dále použijí pro výrobu gadobutrolu obecného vzorce II
4. Lithiové komplexy N-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l,4,7-triskarboxymethyl1,4,7,10-tetraazacyklododekanu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých Y znamená chloridový anion a jeden X znamená lithiový ion a zbývající dva X znamenají atomy vodíku.