JP2008538371A - シクレン誘導体の合成 - Google Patents

Abstract

【課題】 ＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステル（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸トリ−ｔ−ブチルエステル）のような保護ＤＯ３Ａの改良製造方法を提供する。
【解決手段】 上記化合物を塩として製造する。この方法は、ＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステルを高純度の塩として得る仕上げ処理を含む。具体的には、（１）シクレンを活性化酢酸エステルからなるアルキル化剤と反応させて、保護ＤＯ３Ａを含む混合物を形成し、（２）上記混合物のｐＨを９．０±０．５に調節し、（３）上記混合物に塩を添加し、（４）沈殿した生成物を回収する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、ＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステルの塩のような保護ＤＯ３Ａの塩の製造方法に関する。

磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は人体の内部構造を観察するための定評のある強力な技術である。ＭＲＩの分野では、様々なシクレン系大環状キレート剤のランタニドキレートが造影剤として提案されている。かかる大環状キレート剤はガドリニウム又はジスプロシウムのようなコントラストを生成させる常磁性金属イオンと特に安定なキレート錯体を形成するので、適切な生体内分布及び排泄の確保に適した金属イオン担体である。

こうした大環状キレートの多くの製造において、シクレン（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）は重要な化合物である。トリ−Ｎ−アルキル化シクレン類は、かかる大環状キレート剤の製造のためのもう一つの重要な化合物群を構成する。ＤＯ３Ａ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−三酢酸）は、このような磁気共鳴（ＭＲ）造影剤の基礎となるトリ−Ｎ−アルキル化シクレン化合物の一つである。関連する一群の化合物は、ＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステル（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸トリ−ｔ−ブチルエステル）のようなＤＯ３Ａ化合物の保護形であり、３つのカルボキシル基が保護されている。

ＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステル及びその塩のような保護ＤＯ３Ａ化合物は、例えばＧｄ（ＨＰ−ＤＯ３Ａ）（ＰｒｏＨａｎｃｅ（商標））及びＧｄ（ＤＯ３Ａ−ブトロール）（Ｇａｄｏｖｉｓｔ（商標））のようなＤＯ３Ａ系ＭＲ造影剤の製造に有用な中間体である。

ＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステルは市販品であるが、市販品は高価なだけでなく、ジアルキル化シクレンとテトラアルキル化シクレンを共に不純物として含有している。この化合物の製造方法は幾つか従来技術で知られている。

米国特許第５４１９８９３号は、シクレン系化合物のようなキレート剤及びその製造法に関する。シクレンとブロモ酢酸ｔ−ブチルからのＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステルの製造法が開示されている。その製造法は、フラッシュクロマトグラフィーによる精製を伴う。生成物は遊離塩基として製造される。

国際公開第２００５／００３１０５号には、シクレンと適当な求電子物質の反応によるトリアルキル化１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造法が開示されている。反応はクロロホルムのような非プロトン性溶媒中で行われる。生成物はカラムクロマトグラフィーで精製される。生成物は遊離塩基として製造される。
米国特許第５４１９８９３号明細書 国際公開第２００５／００３１０５号パンフレット

上述の通り、ＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステルは大環状キレート剤及びＭＲ造影剤の製造のための重要な出発物質である。市販のＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステルは高価でしかも不純物を含んでいる。現存の合成経路では、クロマトグラフィーのような経費と時間のかかる精製が必要とされ、大規模生産では大きな短所となる。そこで、経費がかからず、高純度の生成物が得られるＤＯ３Ａ−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの新規製造法が求められている。

当技術分野のニーズに鑑みて、本発明は、ＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステル（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸トリ−ｔ−ブチルエステル）のような保護ＤＯ３Ａの改良製造法を提供する。化合物は塩として製造される。本方法は、ＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステルを高純度の塩として得る仕上げ処理を含む。

本発明は、一つの態様では、次の式Ｉの保護ＤＯ３Ａ塩の製造方法を提供する。

式中、Ｒはカルボキシル保護基を表し、例えばＣ₁〜Ｃ₆アルキルのようなアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択される。メチル、プロピル、ベンジル及びｔ−ブチルが好ましいＲ基である。最も好ましくは、Ｒはｔ−ブチルである。Ｘは塩素、臭素若しくはヨウ素陰イオン又はスルホン酸若しくはリン酸含有基を表し、好ましくは臭素陰イオンである。ｙは１〜４の整数を表し、好ましくは１である。

Ｘがリン酸基を含む場合、形成される塩はリン酸（Ｈ₃ＰＯ₄）、ホスホン酸（Ｒ′ＰＯ₃Ｈ₂）又はホスフィン酸（Ｒ′Ｒ″ＰＯ₂Ｈ）系のものであり、Ｒ′及びＲ″はＣ₁〜Ｃ₆アルキルのような低級アルキル基である。Ｘがスルホン酸基を含む場合、この基はさらにＣ₁〜Ｃ₆アルキルのような低級アルキル基を含んでいてもよく、例えばメチル−ＳＯ₃Ｈ塩を形成し得る。

好ましい実施形態では、本発明は、次の式ＩＩのＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステルを塩として製造する方法を提供する。

さらに好ましくは、本発明は、ＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステルのＨＢｒ塩（４，７−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカ−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル臭化水素塩）のような式Ｉの化合物のモノ塩の製造方法を提供する。

本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法では、高純度の物質を高収率で与える最適化された沈殿を伴う新規な仕上げ処理を提供する。この新規な仕上げ処理によって、高い収量のトリ−Ｎ−アルキル化生成物が塩として選択的に得られる。今回、ＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステルのような式Ｉの保護ＤＯ３Ａを高純度で製造するには、遊離塩基として製造するよりは、塩として製造した方が格段に簡単であることが判明した。生成物を塩として沈殿させると、純粋な形態のトリ−Ｎ−アルキル化生成物の収量が大幅に増すことが判明した。本発明の方法の顕著な利点は、トリアルキル化生成物の塩を沈殿によって副生物から分離でき、沈殿した塩からなる最終生成物をそれ以上精製する必要が全くないか、最小限ですむことである。この簡単な方法は、生成物の大量生産の際に特に有益である。

出発物質、溶媒、及び塩基のような助剤はすべて市販されている。この方法は実施が容易であり、特殊な試薬も過酷な反応条件も必要としない。

第一の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法であって、
（１）シクレンを活性化酢酸エステルからなるアルキル化剤と反応させて、保護ＤＯ３Ａを含む混合物を形成し、
（２）上記混合物のｐＨを９．０±０．５に調節し、
（３）上記混合物に塩を添加し、
（４）沈殿した生成物を回収する
段階を含む方法を提供する。

これらの段階は上記の順序で実施してもよいし、或いは、段階（２）と（３）の順序を変えて、塩の添加（３）をｐＨの調節（２）の前に実施してもよい。これらの段階は好ましくは上記の順序で実施される。以下、全段階についてさらに概説する。

ｐＨ調節と塩の添加後、結晶性物質が沈殿し始める。本方法は、さらに、式（Ｉ）の保護ＤＯ３Ａの塩を高純度・高収率で得るため、沈殿を回収して乾燥する段階に加えて、沈殿を促進して完遂させる段階を適宜含んでいてもよい。式（Ｉ）のトリアルキル化生成物の選択的沈殿は、段階（１）のアルキル化の最適化と段階（２）のｐＨの調節との組合せの結果である。

段階（１）は、以下の式（ＩＩＩ）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（シクレン）を、アルキル化剤として作用する以下の式（ＩＶ）の活性化酢酸エステルと反応させることを含む。

式中、Ｘ′は塩素、臭素、ヨウ素、スルホン酸及びリン酸からなる群から選択される易置換性基である。好ましくはＸ′は臭素である。ＲはＣ₁〜Ｃ₆アルキルのようなアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択されるカルボキシル保護基である。メチル、プロピル、ベンジル及びｔ−ブチルが好ましいＲ基である。さらに好ましくは、Ｒはｔ−ブチルである。最も好ましくは、式ＩＶのアルキル化剤は次の式（Ｖ）のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルである。

段階（１）の反応は溶媒の存在下で実施される。アルキル化段階を最適化するため、アルキル化剤を水混和性の極性溶媒、例えばアミド、ニトリル、ケトン又はアルコール基を有する極性溶媒に溶解させる。好ましくは、溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。水混和性極性溶媒中でシクレン及び助剤としての弱塩基の懸濁液を製造する。シクレン用の溶媒は、好ましくは、アルキル化剤に用いたものと同じ溶媒であり、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。弱塩基は例えばトリエチルアミン又は酢酸ナトリウムである。塩基の役割はシクレンのプロトンを除去することである。アルキル化剤の溶液をシクレンの懸濁液に、好ましくは撹拌しながら滴下して加える。

成分の量は、シクレンをトリアルキル化するのに充分な量で選択される。段階（１）の反応成分の量比は、好ましくは、シクレン１モル当量に対してアルキル化剤約３モル当量、弱塩基３モル当量である。反応体、溶媒及び助剤の適量に関する詳細については実施例１及び実施例２を参照されたい。

アルキル化剤の添加後、段階（１）の反応混合物を含む反応容器を密閉し、懸濁液を好ましくは反応が完了するまで、通常は数日間、例えば１〜８日（３〜５日など）放置する。ＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステルの塩の製造には３日で充分であることが判明した。反応懸濁液はこの期間撹拌した状態に保つ。

段階（１）の反応は、広範な温度範囲、例えば０〜３０℃の温度で実施できる。アルキル化剤をシクレンに添加する際、温度は好ましくは０〜１０℃、例えば０〜５℃に保たれる。アルキル化剤の添加が完了したら、反応懸濁液の温度を好ましくは略周囲温度、例えば１８〜３０℃の温度、さらに好ましくは２０〜２５℃の温度に上げ、反応が完結するまでこの温度レベルに保つ。温度がこのレベルを大幅に超えると、過アルキル化が起こりやすくなって、テトラアルキル化生成物のような不純物が生成しやすくなる。本発明の方法を用いると、段階（１）で生成するテトラアルキル化生成物の量は最小限に保たれる。特に大規模生産では、不純物のテトラアルキル化生成物を避けるため、アルキル化剤の初期添加を行う際の温度を下げることが推奨される。アルキル化段階（１）の主要生成物は、式（Ｉ）のトリアルキル化シクレンの非塩形態である。主な副生物はジアルキル化生成物である。ただし、この副生物は段階（１）の混合物中での溶解性がトリアルキル化生成物よりも高く、後段でのｐＨ調節及び塩の添加の際に沈殿しない。

段階（１）の混合物は、懸濁液又はスラリーであり、製造する式（Ｉ）の非塩形態の生成物の種類に応じて、上記で概説したものとは異なる溶媒と助剤を用いた他の条件下で調製してもよい。例えば、使用するカルボキシル保護基の種類に基づいて別の溶媒を選択してもよい。

段階（１）の後、段階（１）の反応混合物を適宜水中に注ぎ込む。水の添加は、均一で透明な溶液が得られるので好ましい。水の量は、例えば反応懸濁液の体積の１〜１０倍、さらに好ましくは反応懸濁液の体積の３〜８倍である。主な目的は均一溶液を得ることにあるので、大量生産の場合、水の量は上述の範囲の低い方に保つのが有利であろう。水の温度は略周囲温度、例えば１８〜３０℃又は２０〜２５℃である。

段階（２）では、塩基を添加してｐＨを９．０±０．５、好ましくは８．７〜９．３、さらに好ましくは８．９〜９．１、最も好ましくは約９．０に調節する。モノ−、ジ−、トリ−及びテトラ−アルキル化生成物の窒素分子のｐＫａ値は各々異なる。ｐＨを上記範囲に至適化すると、モノ−、ジ−、トリ−及びテトラ−アルキル化生成物は所与のｐＨにおける沈殿の程度に差を生じるので、段階（１）の反応混合物中に存在する低級又は高級アルキル化副生物からトリアルキル化生成物を確実に分離できることが判明した。その結果、溶解性の高いジアルキル化生成物の不純物（これが主な副生物である可能性が高い）は上記の好ましいｐＨで溶液中に残り、最終生成物の塩の製造の際に沈殿しない。使用される塩基は好ましくは固体として加えられ、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、アルカリ水酸化物又はリン酸ナトリウムからなる群から選択される。さらに好ましいのは固体の形態のＮａＨＣＯ₃の添加である。

段階（３）では、陰イオンＸを含む塩を、混合物、例えば段階（２）の溶液に添加する。Ｘは塩素、臭素及びヨウ素陰イオン又はスルホン酸若しくはリン酸含有基からなる群から選択され、好ましくは臭素陰イオンである。スルホン酸基及びリン酸基はＣ₁〜Ｃ₆アルキル鎖のような低級アルキル基を含んでいてもよい。Ｘは好ましくは式ＩＶの活性化酢酸エステルのＸ′と同じ基である。添加される塩は例えばカリウム塩（ＫＸ）であるが、これはカリウム塩が概して良好な安定性を有しているからである。最も好ましくは段階（３）においてＫＢｒを添加し、好ましくはブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを段階（１）で用いる。

本発明の一実施形態では、段階（３）は、ｐＨ調節（段階（２））に先だって段階（１）の混合物に塩を添加することを含む。この実施形態では、段階（１）の反応混合物を好ましくは塩を含んだ水中に注ぎ込む。水温は、塩の溶解又はオストワルド熟成が起こる温度である。水の温度は例えば２６〜１００℃、さらに好ましくは４０〜１００℃、最も好ましくは４５〜５５℃である。好ましくは透明溶液を得る。この実施形態のプロセスの利点は、大きな粒子が生成するので、濾過工程が簡単になり、生成物の回収を含む段階（４）が迅速化されることである。

段階（３）における塩の添加量は、例えば段階（１）のアルキル化剤のモル量の０．３〜４倍であり、好ましくはアルキル化剤のモル量の０．６〜３倍である。

塩は、好ましくは撹拌下で混合物に添加される。ｐＨの調節と塩の添加がなされたら、結晶性沈殿が生成し始める。迅速で完全な沈殿を達成するため、段階（４）は好ましくは、段階（３）の塩溶液にエーテルのような非極性溶媒を加えるという追加段階を適宜含む。エーテル化合物は好ましくは、段階（３）で添加した塩が完全に溶解したときに加える。エーテルは、例えば低級アルキルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ＴＨＦ、ｔ−ＢｕＯＭｅ、イソプロピルエーテル及びジエチルエーテルのような一般的なエーテルから選択される。さらに好ましいのはジエチルエーテルの添加である。全溶媒体積の約１０〜２０体積％の量が適当である。エーテルを添加すると、大規模合成での収率が向上するとともに極性塩の沈殿速度が増すことが判明した。

段階（４）は、沈殿した塩を、例えば０．５〜４時間後、例えば約２時間後に、濾過又は遠心分離などによって回収する段階を含む。次いで、回収した生成物から使用した溶媒を、好ましくは蒸発、例えば高温及び／又は減圧（例えば真空）下での蒸発などによって、除去して乾燥形態の生成物を得る。

市販のＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステルは、テトラアルキル化シクレン（１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカン−四酢酸テトラ−ｔ−ブチル）及び若干のジアルキル化シクレン（１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカン−二酢酸ジ−ｔ−ブチル）などの不純物を含んでいる。本発明の仕上げ処理は、高純度のＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステルの塩を与える。上述の仕上げ処理によって、一置換、二置換及び四置換誘導体も含んでいるおそれのある反応混合物から所望の三置換生成物が確実に分離される。得られる生成物は、市販のＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステル中に好ましからざる量で含まれているジアルキル化生成物を通常の検出レベルでは含まない。段階（１）のテトラアルキル化生成物の不純物はいずれも塩として沈殿しない。得られた生成物の純度は、例えば、生成物の構造を確認しその純度を決定するためのＮＭＲ、純度を決定するためのＨＰＬＣ及び残留溶媒を測定するためのＧＣのような各種の分析法で制御することができる。上述のプロセスで製造されるＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステルＨＢｒ塩のような生成物は９５％以上、さらに好ましくは９９％以上、最も好ましくは９９．９％以上の純度を有する。

本発明の製造方法によって、式（Ｉ）の保護ＤＯ３Ａ塩が良好な収率で、好ましくはシクレンのモル量を基準にして６０％超、さらに好ましくは７０％超、最も好ましくは８０％超の収率で得られる。ＨＢｒ塩としてのＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステルでは８１．５％もの高い収率が達成された。典型的な結果は収率７３％である。

本発明のもう一つの態様は塩としての式Ｉの化合物であり、好ましい化合物はＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステルの塩、好ましくはＨＢｒモノ塩である。

本発明のさらに別の態様は、上述の方法によって製造される式Ｉの化合物である。

保護ＤＯ３Ａ又はその塩は、酢酸基を脱保護することによってＤＯ３Ａの製造に用いることができる。保護基は、例えば加水分解、水素化分解などの常法で除去することができ、例えばトリフルオロ酢酸又はギ酸で処理すれば遊離酸が得られる。ＤＯ３Ａ及び誘導体は、常磁性金属原子と錯体を形成し、磁気共鳴画像法の緩和促進剤として使用することができる。或いは、市販品ＰｒｏＨａｎｃｅ（商標）のようなＭＲ造影剤をＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステルの塩（例えばＨＢｒ塩）から、塩基存在下でのＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステル塩のアルキル化又はエポキシド開環段階、又は別の段階でＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステルの遊離塩基を遊離させることによって製造することができる。アルキル化は例えばヒドロキシプロピル基を反応性第二アミンに結合させることを含む。これに続いて脱保護し、最後にＧｄ³⁺又は別の常磁性金属イオンと錯形成すればよい。

以下の非限定的な実施例によって、本発明をさらに例証する。

実施例１：ＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステルのＨＢｒ塩の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）（１５０ｍｌ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７７．１ｍｌ、５２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４００ｍｌ）中の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（３０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（ＮａＡｃ）（４２．９ｇ、５２２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に０℃で２５分かけて滴下した。最後の１滴が添加し終わったら、反応スラリーを室温まで自然昇温した。反応容器をガラス栓で密閉し、白色の懸濁液を５日間攪拌し続けた。反応スラリーを水（２０００ｍｌ）中に注ぎ込んで透明な黄色溶液を得た。

固体ＮａＨＣＯ₃を添加してｐＨを９に調節した。機械的に撹拌しながらＫＢｒ（３０．０ｇ、２５２ｍｍｏｌ）を加え、塩が完全に溶解した時点で、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加した。数分後に白色の結晶性物質が析出した。１時間後に沈殿を濾取し、真空乾燥して（４，７−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカ−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル臭化水素塩を白色粉末として得た（７７．３ｇ、７３％）。

元素分析計算値Ｃ₂₆Ｈ₅₃ＢｒＮ₄Ｏ₆：Ｃ，５２．２５％；Ｈ，８．９４；Ｎ，９．３７；Ｏ１６．０６．実測値Ｃ，５２．２；Ｈ，８．７；Ｎ，９．０；Ｏ，１６．６。

実施例２：ＤＯ３Ａ−トリ−ｔ−ブチルエステルのＨＢｒ塩の別の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５０ｍｌ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７７．１ｍｌ、５２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４００ｍｌ）中の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（３０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（４２．９ｇ、５２２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に０℃で２５分かけて滴下した。最後の１滴が添加し終わったら、反応スラリーを室温まで自然昇温した。反応容器をガラス栓で密閉し、白色の懸濁液を５日間攪拌し続けた。

反応スラリーを、ＫＢｒ（３０．０ｇ、２５２ｍｍｏｌ）の溶解した温水（５０℃、２０００ｍｌ）に注ぎ込んで透明な黄色溶液を得た。

固体ＮａＨＣＯ₃を添加してｐＨを９に調節した。数分後に白色の結晶性物質が析出した。スラリーをゆっくり撹拌しながら室温まで放冷した後、撹拌せずに４時間沈殿を沈降させた。沈殿を濾取し、真空乾燥して（４，７−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカ−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル臭化水素塩を白色粉末として得た（７７．３ｇ、７３％）。

ＮＭＲの結果：ＤＭＳＯ−Ｄ₆（４００ΜΗｚ）；８．９２（２Η），３．４１（４Η），３．３５（２Η），２．９８（４Η），２．８４（４Η），［２．７１（４Ｈ） ２．６７（４Η）］非分離ＡＢ系，１．４２（２７Η）。

Claims (14)

1. 以下の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
   （１）シクレンを活性化酢酸エステルと反応させて混合物を調製し、
   （２）上記混合物のｐＨを９．０±０．５に調節し、
   （３）上記混合物に塩を添加し、
   （４）沈殿した生成物を回収する
   段階を含んでなり、段階（３）が段階（２）の前又は後に実施される、方法。
   

   

   式中、Ｒはアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択されるカルボキシル保護基を表し、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素陰イオン又はスルホン酸若しくはリン酸含有基を表し、ｙは１〜４の整数を表す。
2. 段階（２）が段階（３）の前に実施される、請求項１記載の方法。
3. 段階（３）が段階（２）の前に実施される、請求項１記載の方法。
4. 段階（１）の活性化酢酸エステルが次の式（ＩＶ）のアルキル化剤である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
   

   

   式中、Ｘ′は塩素、臭素、ヨウ素、スルホン酸及びリン酸からなる群から選択される易置換性基であり、Ｒはアルキル、アリール及び置換アリールから選択されるカルボキシル保護基である。
5. Ｒがｔ−ブチルを表し、Ｘが臭素を表し、ｙが１である式（Ｉ）の化合物を製造するための、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の方法。
6. 段階（１）が水混和性の極性溶媒の存在下で実施される、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
7. 前記溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである、請求項６記載の方法。
8. 段階（２）が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、アルカリ水酸化物又はリン酸ナトリウムの添加によってｐＨを調節することを含む、請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載の方法。
9. 段階（３）で添加される塩が、塩素、臭素、ヨウ素及びスルホン酸又はリン酸含有基からなる群から選択される陰イオンＸを含む、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の方法。
10. 段階（３）で添加される塩がＫＢｒである、請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載の方法。
11. 段階（４）が、段階（３）の混合物に非極性溶媒を加えることを含む、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の方法。
12. 段階（４）が、濾過又は遠心分離後に生成物を乾燥することによって生成物を回収することを含む、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の方法。
13. 得られる式（Ｉ）の化合物の収率が、シクレン出発物質のモル量を基準にして６０％を超える、請求項１乃至請求項１２のいずれか１項記載の方法。
14. 式（Ｉ）の化合物が９５％以上の純度で得られる、請求項１乃至請求項１２のいずれか１項記載の方法。