JPH07500574A

JPH07500574A - ポリアミンのヒドロキサメートならびにヒドラジド誘導体、およびキレート化剤としてのこれらの医療用途

Info

Publication number: JPH07500574A
Application number: JP5502577A
Authority: JP
Inventors: ヒンメルスバック，リチャード　ジェー; ロングフェド，ペル; クラーフェネス，ジョー; ストランデ，ペル; ダグスタッド，ハラルド
Original assignee: ニコムド　サルター　インコーポレーテッド
Priority date: 1991-07-17
Filing date: 1992-07-16
Publication date: 1995-01-19
Also published as: AU2320392A; EP0594734A1; DE69226022D1; ES2117670T3; EP0594734B1; GB9115375D0; ATE167665T1; WO1993002045A1; DE69226022T2; US5869651A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ポリアミンのヒドロキサメートならびにヒドラジド誘導体、およびキレート化剤としてのこれらの医療用途本発明は、ある種の新規なポリアミンキレート化剤、特にポリアミンのヒドロキサメートおよびヒドラジド誘導体、ならびにその用途、特にその医療用途に関する。

キレート化剤の医療用途は、たとえば製剤調製物用安定剤として、毒性のある重金属種の解毒剤として、またＸ線造影、磁気共鳴造影（ＭＲＩ）　、超音波造影またはシンチグラフィー等の診断技術用の金属種（たとえばイオンまたは原子）を投与する場合の診断剤としてよく知られている。

ポリアミンキレート化剤、たとえばアミノポリ−（カルボン酸またはカルボン酸誘導体）（以下、ＡＰＣＡという）キレート化剤およびそれらの金属キレートはよく知られており、たとえば米国特許第２４０７６４５号（Ｂｅｒｓｗｏｒｔｈ）、米国特許第２３８７７３５号（Ｂｅｒｓｗｏｒｔｈ）　、欧州特許公開第７１５６４号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　、欧州特許公開第１３０９３４号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　、欧州特許公開第１６５７２８号（Ｎｙｃｏｍｅｄ　ＡＳ）、ドイツ特許公開２９１８８４２号（ＲｅｘｏｌｉｎＣｈｅｍｉｃａｌｓ　ＡＢ）、ドイツ特許公開３４０１０５２号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　、欧州特許公開第２５８６１６号（Ｓａｌｕｔａｒ　）、ドイツ特許公開３６３３２４５号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、欧州特許公開第２６３０５９号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　、欧州特許公開第２７７０８８号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）およびドイツ特許公開３６３３２４３号（ＩＤＦ）に記載されている。

すなわち、たとえば欧州特許公開第７１５６４号には、常磁性金属キレートが記載されている。このためのキレート化剤は、ニトリロトリ酢酸（ＮＴＡ）、Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−エチレンジアミンテトう酢酸（ＥＤＴＡ）　、Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ、Ｎ°、Ｎ’−エチレンジアミントリ酢酸（ＨＥＤＴＡ）　、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ”、Ｎ“−ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）およびＮ−ヒドロキシエチル−イミノジ酢酸であり、ＭＲＩ用コントラスト剤として好適である。そのコントラストは、常磁性種（たとえばＧｄ（ＩＩＩ））の磁場の効果と、毒性を低下させかつその常磁性種の投与を補助するのに役立つキレート化剤との効果によって得られる。特別の金属キレートのうち、欧州特許公開第７１５６４号にはＧｄ　ＤＴＰＡが開示されたが、最近ＭＲＩコントラスト剤としてのその用途が注目されるようになった。ドイツ特許公開３４０１０５２号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）および米国特許第４６３９３６５号（Ｓｈｅｒｒｙ／テキサス大学）に記載された１、　４．７．　ｔｏ−テトラアザシクロドデカンテトラ酢酸（ＤＯＴＡ）のＧｄ（Ｉ［）キレートもまた、前記の用途について最近注目されている。

より最近になって、改善された安定性、水溶性、選択性あるいは毒性を有するキレート化剤を提供するために、基本的ＡＰＣＡ構造に対する化学修飾が数多（提案されている。この例としては、Ｎｙｃｏｍｅｄの欧州特許公開第２９９７９５号に記載されているような親水性置換基を供給すること、あるいはＳｃｈｅｒｉｎｇの欧州特許公開第２５０３５８号に記載されているようなアミン窒素間の架橋鎖の構造を変更することなどがあげられる。

脂肪親和性であることが望まれる肝胆ＭＲＩ用コシコントラスト剤野において、Ｎｙｃｏｍｅｄは欧州特許公開第１６５７２８号で、ある種のアニリド基含有イミノジ酢酸の常磁性キレートの使用を提案しており、Ｌａｕｆｆｅｒは国際特許公開８６１０６６０５号で、縮合したアリール基を有するが、ほかの点では置換されていないトリアザおよびテトラアザマクロ環状化合物の常磁性キレートの使用を示唆している。

しかしながら、従来公知の全てのＡＰＣＡキレート化剤およびこれらの金属キレートは、毒性、安定性、選択性あるいは抑圧された緩和性などの問題に直面しており、このため、毒性が低く、安定性、水溶性、選択性あるいは緩和性が改善された金属キレートを形成するこのようなポリアミンキレート化剤に対する一般的かつ継続的な要望がある。

本発明者らは、アミノポリカルボン酸のある種の置換された酸誘導体およびその金属キレートが、診断剤および治療剤として、たとえば放射線治療剤、解毒剤および造影診断法におけるコントラスト剤としての使用に特に好適であることを見出した。特に本発明者らは、このような置換ＡＰＣＡ誘導体の高い緩和性を有する常磁性金属キレートが、ＭＨＩコントラスト剤としての使用にとりわけ好適であることを見出した。

したがって一つの観点からみると、本発明によれば、式ＩＡ　［Ｘ　（ＣＲ’　Ｒ”　’）　、コ　、ＸＡ　（１）で表さね、治療剤または診断剤として使用するための化合物、あるいはそのキレート錯化合物または塩が提供される。

式（１）中、基Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、または所望により水酸基、アルコキシ基もしくは°ｒリール基で置換されたアルキル基またはアルコキシ基を示し；Ｘは、それぞれ独立して、酸素原子、イオウ原子、または好ましくは基ＮＡを示し：Ａは、それぞれ独立して、水素原子、または所望により基Ｙで置換されたアルキル基を示し：Ｙは、それぞれ水素原子、または基Ｚ、ＣＯＺ、、Ｓｏ、Ｒ＠、Ｃ３Ｚ。

ｐｏ、ｚまたはＢを示し。

あるいは、異なるＸ部分上の１対または数対のＡ基は、−緒になって、［（ＣＲ ’Ｒ”）、Ｘ’］、（ＣＲ’Ｒｔ）、の基を形成してもよく、または鎖中の窒素原子上の基Ａは、［（ＣＲ’Ｒ’）、Ｘ’］、（ＣＲ’Ｒ’）、Ｘ’Ａの基を示してもよく、ここに、ｐは、０〜６の整数、好ましくは０を示し、ＸＩは、それぞれ独立して、酸素原子、イオウ原子または基ＮΔ１を示し、Ａ１は、への定義と同じであるが、２個以上の窒素原子と結合している基の一部を形成しなくてもよく。

あるいは、２個の隣接する基Ｒ１および／またはＡは、−緒になって、酸素、窒素およびイオウから選ばれた０個、１個または２個の環視素原子を含有する、炭素環族または複素環族の飽和または不飽和の５〜７員環を形成してもよく。

基Ｂは、それぞれ、基Ｃ０ＮＲ’　（ＯＲ”　）　、Ｃ０ＮＲ’　（ＮＲ”り、ＰＯ（ＮＲ’　Ｒ’　）、　、ＳＯ２Ｒ７，Ｓｏ、ＮＲ’　Ｒ１またはＮｏ、を示し；基Ｚは、それぞれ独立して、基ＯＲ＠、ＳＲ’またはＮＲ”ｚを示し。

基Ｒ−よ、それぞれ独立して、水素原子、または所望により１個または数個の水酸基、アルコキン基もしくはアリール基で置換されたアルキル基を示し：基Ｒ７およびＲ１は、それぞれ独立して、基Ｒ＠、または所望により１個または数個の水酸基もしくはアルコキシ基で置換されたアリール基、または脂肪親和性基Ｍを示し、好ましくは加水分解可能な基（たとえばエステル）を導入するか、あるいはこれを介して結合しており。

ｍは、２〜８の整数、好ましくは２．３または４であり；ｎは、２〜４の整数、好ましくは２または３、殊に２であり；ただし、式Ｉの化合物が線状であり、ＸがそれぞれＮＡであり、かつ２個の末端Ａ基が弐ＣＯＮ　（ＯＲ”）Ｒ’のＹ基を育する場合には、これらの末端Ａ基において、（ｉ）Ｒ”が水素であるならば、Ｒ７は水素またはＣ３，アルキル基以外（好ましくは非置換アルキル基以外）であり、（ｉｉ）　Ｒ”がアルコキシル化アルキル基であるならば、Ｒ１はメチル基以外（好ましくは非置換アルキル基以外）てあり、そして、少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個のＢでないイオン化性Ｙ基が存在しており、少なくとも１個のＹ基は、非イオン化性Ｂ基を示し、そして、好ましくは、各Ｘが基ＮＡであり、各基ＡがＹ含有基（殊にｍが２であり、各Ａが基−ＣＨＩ　Ｙである場合）であり、２佃の基ＡがＢ基を含有するならば、これらＢ基がＣ０ＮＨＮＲ，’の場合は、１個以上のＲ１はメチル基以外（好ましくは非置換Ｃｌ−３アルキル基以外）である。

本発明の他の観点からみると、本発明によれば、式ＩｃＡ［Ｘ（ＣＨＩ）！］、ＸＡ　（ＩＣ）で表される化合物、あるいはそのキレート錯化合物または塩が提供される。

式Ｉｃ中、Ｘは、それぞれ基ＮＡを示し；Ａは、それぞれ独立して、水素原子、または所望により基Ｙで置換されたアルキル基を示し。

あるいは、２個の末端Ａ基は、−緒になって、［（ＣＨ，）、Ｘ’　］　（ＣＨ，）、を形成し、ここに、Ｘｌは、基ＮΔ１を示し、ＡＩは、Ａについて定義したとおりであるが、２個以上の窒素原子と結合した基の一部を形成しなくてもよく：Ｙは、それぞれ水素原子、または基Ｚ、Ｃ０Ｚ１Ｓｏ、Ｒ”、Ｃ３Ｚ。

ＰＯｔＺまたはＢを示し；基Ｂは、それぞれ基Ｃ０ＮＲ”　（ＯＲ’　）　、Ｃ０ＮＲ’　（ＮＲす、ＰＯ（ＮＲ’　Ｒ”）＊、Ｓｏｗ　Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ”　Ｒ”またはＮｏ、を示し：基Ｚは、それぞれ独立して、基ＯＲ”　、ＳＲ”またはＮＲ”！を示し；基Ｒ６は、それぞれ独立して、水素原子、または所望により１個または数個の水酸基、アルコキシ基もしくはアリール基で置換されたアルキル基を示し；基Ｒ７およびＲ１は、それぞれ独立して、基Ｒ１、または所望により１個または数個の水酸基もしくはアルコキシ基で置換されたアリール基、または脂肪親和性基Ｍを示し、好ましくは加水分解可能な結合（たとえばエステル）を導入するか、あるいはこれを介して結合しており：ただし、式Ｉの化合物が線状であり、かつ２個の末端Ａ基が式ＣＯＮ　（ＯＲ’　）Ｒ”である場合には、これらの末端Ａ基において、（ｉ）　Ｒ’が水素であるならば、Ｒ１は水素またはＣ１−、アルキル基以外（好ましくは非置換アルキル基以外）であり、（ｉｉ）　Ｒ’がアルコキシル化アルキル基であるならば、Ｒ１はメチル基以外（好ましくは非置換アルキル基以外）であり、そして、少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個のＢでないイオン化性Ｙ基が存在しており、少なくとも１個のＹ基は、非イオン化性Ｂ基を示し、そして、好ましくは、各Ｘか基Ｎ八であり、各基ＡがＹ含有基（殊にｍが２であり、各Ａが基−ＣＨ，Ｙである場合）であり、２個の基ＡがＢ基を含有するならば、これらＢ基がＣ０ＮＨＮＲ，’の場合は、１個以上のＲ１はメチル基以外（好ましく１よ非置換Ｃ１−、アルキル基以外）である。

式■およびＩｃにおいて、イオン化性基Ｙは、好ましくはカルボキシルはカルボキシレート基であり、基Ａ，Ａ’．Ｒ’，Ｒ”、Ｒ＠、Ｒ”およびＲ１中のアルキル部分およびアルキレン部分は、飽和または不飽和（しかし、好ましくは飽和）の直鎖状または分枝状であり、好ましくは１〜８、特（こ好ましく１よｌ〜６、最も好ましく旧〜３の炭素原子を含む。Ｙ−置換のＡおよびＡＩ基中のアルキル部分は、好ましくはエチル基、あるいは最も好ましくはメチル基である。

Ｂ基のーＳＯｘ　ＮＲ”　Ｒ’　、　ＰＯ　（ＮＲ”　Ｒ＠）ｔおよび一Ｓｏ，Ｒ’中の基Ｒ７およびＲ１は、好ましくは非反応性（ｎｏｎ−１ａｂｉ　ｌｅ）水素である力人、ある０は分枝または直鎖Ｃ　Ｉ−１アルキル（特には、Ｃ＋− ｓアルキル）であり、これらは任意にモノまたはポリヒドロキシル化および／またはモノまたはポリＣ　＋ーｓーアルコキシル化されていてもよく、またはたとえばフェニル基などのアリール基により置換されていてもよい。

本発明の化合物中に存在するアリールまたはアリーレン基は、好ましくは、環中に５〜７の環原子を存する単環または２環であり、これらの基は、好ましくは０、ＮおよびＳから選択される環視素原子を１または２個有する環である。

上述した脂肪親和性基Ｍは、分子の脂肪親和性を増加させるために従来より使用されてきた任意の基であってよく、好ましくはベンジルあるいはフェニル基等のアリール基、アルカリール基、および飽和の分岐または非分岐の非環式炭化水素基（たとえばアルキル基）であり、特にこのような基は、６〜２２、より好ましくは８〜２０、特に好ましくは１２〜１８の炭素原子を有する。前述したように、との脂肪親和性基も、簡単に加水分解できる結合基により結合されていることか特に好ましい。この点に関し、エステル結合が特に好ましく、したがって、好ましい脂肪親和性基Ｍとしては、以下のものがあげられる。

（５）（ＣＯＣＨり＊−ＣＯＯＣＨＲ１６−　および（ＣＨ，　）Ｉ　Ｃ−ＣＯＯＣＨＲＩ″−ここで、Ｓは、１〜３の整数を示し、Ｒ　１０は水素または任意にヒドロキシル置換またはアルコキシ置換されたアルキル基を示す。

式■またはＩｃの化合物が、直鎖または分岐の場合には、（たとえば架橋基［（ＣＲ’Ｒ’）、　Ｘ’］　、　（ＣＲ’Ｒ”）、を含まない場合）Ｂ基が、末端Ａ基にあることが好ましい。

特に好ましいものは、式ＩまたはＩｃの直鎖化合物であって、両末端に二つのＢ基を存するものである。さらに、このような直鎖化合物においては、二つのＢ基か同一であることがとりわけ好ましい。

式ＩまたはＩｃの巨大環状化合物においては、１個、２個または３個の巨大環状Ｘ基がＢ基を含有することが好ましい。このような巨大環状化合物は、さらに３、４または５、特には４個のへテロ原子を巨大環状Ｘ基に有することが好ましい。ＤＯ３Ａ誘導体かとりわけ好ましい。

Ｙがカルボキシル基である場合の式ＩまたはＩＣの化合物は、Ｙが一ＣＯＯＭｔ（ここで、ＭＬ”は、１価カチオンまたは多価カチオンの部分（ｆｒａｃｔｉｏｎ）であり、たとえばアンモニウムもしくは置換アンモニウムイオン、または金属イオンたとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンである）の塩またはキレートを都合よく形成することができる。Ｍｔ’が有機塩基たとえばメグルミンまたはリジンから導かれるカチオンであることか特に好ましい。このような塩またはギｊノートにおいて、１個または数個（全部でなくてよい）のカルボキシル基はＣＯＯＭｔ基に変えられている。

式ＩまたはＩｃの化合物中のイオン形成基Ｙの数は、式ＩまたはＩｃの化合物によりキレート化されるべき金属種の価と等しくなるように選ぶことが特に好ましい。したがって、たとえばＧｄ　（Ｉ［［）でキレート化しようとする場合は、式Ｉまたは１ｃの化合物（またはその塩）は３個のイオン形成基Ｙ、たとえば− 〇〇０ｒ−Ｔ（または−ＣＯＯＭｔ）を含有することが好ましい。こうして、金属キレートは、好ましい形である中性種として形成される。なぜならば、このような化合物の濃厚溶液の浸透圧は低く、また、その毒性はそのイオン同属体にくらべて有意に低下しているためである。

本発明に係る化合物の特に好ましい例としては、電子供与性（配位性）原子がＡＰＣＡ骨格の窒素であり，Ｙ基酸（たとえばカルボキンレート）の酸素である式 ■またはＩｃの化合物の非イオン性金属キレート、殊に常磁性金属キレート、とりわけＢ基か荷電金属配位部分として機能しないものがあげられる。特に、式ＩまたはＩｃの化合物は、好ましくは少なくとも２つの非イオン化性Ｂ基を含有する。非イオン化性とは、生理的ｐＨの水溶液中において、その基が実質的に荷電しないことを意味する。したがって、式ＩまたはＩｃの化合物およびこれらの金属キレートは、プロトンを含有しないＢ基を少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ有することか特に好ましく、ｐＫａが８未満、より好ましくはｐＫａか８．５未満、特に好ましくはｐ　Ｋ　ａが９または９．５である。したかって、このようなり基は、反応性（Ｉａｂｉｌｅ＞活性水素を含有しない。式■またはＩｃの化合物のキレート錯体において、これらＢ基（好ましくはＢ基のみが存在する）は、キレート金属イオンに対して荷電電子供与性基としては機能しないが、第１配位圏における金属配位および溶媒水分子との結合に関与し、これにより磁気情報の伝達に関与することができ、その結果、これらは向上された緩和性の実現に重要である。

ＭＲＩコントラスト剤としての向上された緩和性は、個々のコントラスト効果を達成するために用いられる用量を低減することができ、このためＭＲ１検査のための安全マージンを増加させることができる。本発明に係るヒドロキサメートキレートは、この点に関して特に魅力的であり、第３世代の特に改善されたＣＮＳ剤群であると考えられる。

本発明に係る化合物の特に好ましい例としては、式１ａおよびＩｂのものが挙ここで、ｑは０、１または２、好ましくは１であり、ｔは１または２、好ましくはｌてあり、Ｙｌはイオン形成Ｙ基、好ましくはカルボキシル基またはカルボキシレート基である。

式！ａおよびＩｂの化合物において、Ｂとしては、下記のものが好ましく例示される。

−Ｃｏ−ＮＨ−ＮＨ。

−Ｃｏ−ＮＨＮ　（ＣＨ−）！ −Ｃｏ−ＮＣＲ，−ＮＨ。

−Ｃｏ　ＮＣＨ，Ｎ　（ＣＩ４−　）＊・−Ｃｏ−ＮＲ”−ＯＲ” −Ｃｏ−ＮＣＨ２−ＯＲ” ＳＯ−Ｎ　（ＣＨｓ　）− −ＰＯ（Ｎ　（ＣＨ，）、）１式中、Ｒ”は、所望により置換されたアルキル基またはアリール基、あるいは脂肪親和性基Ｍであり、Ｒ１は、水素原子、メチル基、ベンジル基、（）−ｃ　ＯＣＨ２−ＣＯＯＣＨＲ”−または（ＣＨ，）、ＣＣ００ＣＨＲ１０−であり、Ｒ ”は、上記のとおりであり、これらのフェニル部分は、所望により水酸基、アルコキシ基、アルコキソアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコギン基もし、べはアルコキシアルコキシ基で置換されている。

本発明に係る特に好ましい化合物としては、式１ａ’およびＩｂ’のＤＴＰ八およびＤＯ３Ａの誘導体かあげられる。

ここで、ＲＴ’は、アルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリル基等の脂肪親和性基であり、Ｒ”は上記のとおりであり、好ましくはＲ″′は水素である。

本発明の化合物は、対応するアミノポリカルボン酸の反応性誘導体と適切に置換されたヒドロキシルアミンまたはヒドラジドとの反応、あるいは対応するアミンと適切に置換されたアルキル化剤との反応により製造することができる。

好適な反応性誘導体としては、無水物およびエステルがあげられる。

したがって、本発明のさらに別の観点からみて、本発明に係る化合物の製造方法が提供され、この製造方法は、下記工程の１以上からなる。

（ｉ）式■ Ａ”　［Ｘ”　（ＣＲ’″Ｒ１″）、Ｘ”　］ヨＡ”　（Ｉｔ）（式中、Ｘ“は、基Ｘ１保護された基Ｘまたは基ＮＡ“であり：Ａ“は、基Ａ、保護された基Ａまたは基Ａ”°であり：Ａ“°は、活性化されたカルボキシル基またはホスホノ基に結合したアルキル基であり、Ｒ１”およびＲ２”は、それぞれ基Ｒ１またはＲ１、あるいは保護された基Ｒ１またはＲ′であり。

ただし、少な（とも１個、好ましくは少な（とも２個のＡ“が存在する）で表される化合物を、弐■ Ｂ″Ｈ（Ｉ［［）（式中、Ｂ′は、基ＮＲ’　（ＯＲ’　）　、ＮＲ，’　ＮＲ−またはＮＲ’Ｒ ”、、あるいはこれらの保護された基である）で表されるアミン誘導体と反応させ、次いで必要に応し、保護基を除去する工程：（１１）式■ Ａ”　［Ｘ”　（ＣＲ’″Ｒ２”）、Ｘ”］、Ａ”　（ＩＶ）（式中、Ａ”は、基へ、保護された基Ａまたは水素原子であり；Ｘ＃は基Ｘ、保護された基Ｘまたは基ＮＡ”であり：Ｒ１“、Ｒ１”、ｎおよびｍは、前記定義の通りであり、ただし、少なくとも１個、好ましくは２個の八〇は水素原子である）で表される化合物を、式ＶＬｖ−Ａ、”　（Ｖ）（式中、Ｌｖは、脱離基、たとえばハロゲン原子であり、八〇は、Ｙを含むＡ基または保護されたＡ基である）で表される化合物と反応させ、次いで必要に応じ、保護基を除去する工程；（ｉｉｉ）式Ｉの化合物を、その塩に変えるか、または式Ｉの化合物の塩を、遊離酸または遊離塩基に変える工程：および（ｉｖ）　式Ｉの化合物またはその塩を、そのキレート錯化合物に変える工程。

上述した式■または■の出発化合物は、文献類、たとえば前述したような１９８３年の５ａｌｕＩａｒ　Ｉｎｃ　、　Ｎｙｃｏｍｅｄ　ＡＳ、　Ｂｒａｃｃｏ、Ｇｕｅｒｂｅｔ　ＳＳｃｈｅｒｉｎｇ、　５ｑｕｉｂｂお■ びＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔらの特許公報類およびこれら文献中の引用から公知であるか、または標準的手法により、公知化合物から製造できる。

式■の化合物中の活性カルボキシルおよびホスホノ基は、アミンと反応して、ペプチド結合またはボスホンアミド結合を形成しうる任意の誘導体、たとえば酸無水物あるいは酸ハライド基であってもよい。これらの化合物は、従来技術により製造てきる。

したがって、たとえば環状の酸無水物およびこれらの環状アミド誘導体、ならびにＡＰＣＡエステルを、下記反応スキームによって示すように、式■および■の出発物質どして用いることができる。

４　τｒＡここで、ＲＩＩおよびＲ”は、導入しようとする置換基であり、Ｒ”は、ハロゲン原子であり、Ｒ”はハロゲン原子またはアルコキシもしくはアシル基である。

アミド結合の形成に寄与しない置換基は、無論、保護されていることが必要な場合があり、たとえばヒドロキシル基を、工程（ｉｔにおける初期の反応の間、エステル基に変えねばならないことがある。従来の保護および脱保護技術を用いることができ、たとえば、Ｔ、　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ、　Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、　ＮＹ、　＋９８１による“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ’およびＪＦＷ　ＭｃＯｍｉｅ、　Ｐｌｅｎｕｍ、　Ｌ盾獅р盾氏B １９７３による＋Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”が参照される。

塩およびキレートの形成は、たとえば上記の特許公報類に記載されている従来の技術により行うことができる。

式Ｉのキレート化剤は、Ａ、Ａ’　ＳＲ’　、Ｒ”　、Ｒ７またはＲ１基の１（１１を、巨大分子または重合体、たとえばポリリシンまたはポリエチレンイミンのような組織特異的な生体分子または重合体骨格（これは数個のキレート化剤基を育することができ、またそれ自体が巨大分子に結合して２官能性−ポリキレート他剤を生成することができる）との結合基または連結基で置換することによって、２官能性のキレート化剤またはポリキレート他剤化合物、すなわち数個の独立したキレート化剤基を有する化合物のための基礎物質として用いることができる。式■の化合物のこのような巨大分子誘導体、およびその金属キレートおよび塩は、本発明の他の特徴を形成する。

式１の化合物を巨大分子または重合体骨格（バックボーン）に結合させるには、５ａｌｕｔａｒ　（国際特許公開９０／１２０５０号参照）の方法、あるいは任意の従来法、たとえばカルボジイミド法、Ｋｒｅｊｃａｒｅｋ　ｅｔ　ａｌ、の混合無水物法（およびＳＳＣ１１ｅｒｉｎの方法（たとえば欧州特許公開第３３１６１６号参照）によって、またＮｙｃｏｍｅｄにより国際特許公開８９１０６９７９号に記載されたリンカ−分子を用いて行うことができる。

塩およびキレートの形成は、従来の方法で行うことができる。式Ｉのキレート化剤は、解毒に使用するか、または金属キレートの形成に使用するのに特に適している。これらのキレートは、インビボまたはインビトロでの磁気共鳴（ＭＲ）、Ｘ線または超音波診断（たとえばＭＲ造影およびＭＲ分光検査）、またはシンチグラフィーのためのコントラスト剤中にまたはコントラスト剤として、あるいは放射線治療法のだめの治療剤中にまたは治療剤として用いることができる。このような金属キレートの使用は、本発明の他の特徴を形成する。

重金属の原子またはイオンを含有する本発明に係る化合物の塩またはキレート錯化合物は、診断造影または治療において特に有用である。特に好ましいものは、原子番号２０〜３２．４２〜４４．４９および５７〜８３の金属、殊にＧｄ、ＤｙおよびＹｂとの塩または錯化合物である。ＭＲ診断用コントラスト剤として用いるためのキレート金属種としては、常磁性種が特に適しており、この金属は好ましくは遷移金属またはランタニドであり、原子番号２１〜２９．４２．４４または５７〜７］の金属が好ましい。金属種がＥｕ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｃｒ、ＭｎまたはＦｅである金属キレートが好ましく、Ｇｄ”、Ｍｎ”およびＤｙｌ＋が特に好ましい。前記の個々に挙げたこれらの金属のイオンど式■のキレート化剤とのキレート、あるいは生理的に容認される対イオンとの塩は、本明細書に記載した診断造影法に特に適しており、またこれらのキレートおよび塩ならびにその使用は、本発明の範囲内にあるとみなされる。したがって、本明細書中でのこれらの化合物についての言及は、これらのキレートを含むものと考えるべきである。

診断造影に用いるためには、金属キレート錯体は、できるだけ安定で体内での錯体の解離が防止されることが特に重要である。この点に関して、本発明のヒドロキサメートおよびヒドラジド誘導体は、ＭＨＩにおいて非常に興味深い金属イオンと特に安定な錯体を形成し、したがってこのようなキレートは、診断造影剤として用いるのに特に適していることを記憶すべきである。

磁気共鳴造影（ＭＲＩ）において、ある器官あるいは組織をターゲットとできることかしばしば望ましい。特に、改善された肝胆造影ＭＲコントラスト剤に対する要請がある。基ＣＯＢ中の１個または２個以上のＲ７またはＲ１基が脂肪親和基Ｍである式■の化合物と、常磁性金属とのキレートは、脂肪親和基の存在が肝臓細胞による取込みを促進するであろうから、肝胆ＭＲコントラスト剤としての使用に特に適している。容易に加水分解できる結合基、例えばエステル等を介して脂肪親和性基を化合物分子に結合することにより、腸への排出後の再吸収を防止することかできる。

ある種の肝胆造影の目的には、脂肪親和性コントラスト剤は、肝臓内のクツパー細胞に取り込まれ得る粒子として沈澱できることが好ましい。このような場合、式Ｉの脂肪親和性化合物とＤｙＩ３のキレートを、コントラスト剤の磁気・感受率特性を用いた造影システムと結び付けて用いることが好ましい。肝臓内のクツパー細胞はまれであり、従来のＭＲ造影で（例えば、Ｔ１緩和剤として）一般的に用いられるガドリニウムのキレートを用いて達成されるコントラストは、一般に不充分である。このような磁化率剤は、本発明の重要な態様を形成する。

ＭＲＩのコントラスト剤として使用するためには、常磁性金属種は非放射性であることが有利である。なぜならば放射性はＭＲ診断用コントラスト剤にとって必要でなく、また望ましくもない特性だからである。Ｘ線用または超音波用コントラスト剤として用いるためには、キレート金属種は、たとえば原子番号が３７より大きい、好ましくは５０より大きい重金属種、たとえばＤｙ１が好ましい。

シンチグラフィーおよび放射線治療に用いるためには、キレート金属は勿論、放射性でなければならず、従来の任意の錯化合物生成可能な放射性金属同位元素、たとえば”””Ｔｃｓ　”　Ｇａまたは１ｌＩＩｎを使用できる。放射線治療のためには、キレート化剤は、たとえば”Ｓｍ、　＠７Ｃｕまたは１・Ｙとの金属キレートの形であってよい。

重金属の解毒に用いるためには、キレート化剤は、生理的に容認される対イオンたとえばナトリウム、カルシウム、アンモニウム、亜鉛またはメグルミンとの塩の形であることを要し、これはたとえば式Ｉの化合物と亜鉛またはカルシウムとのキレートのナトリウム塩である。

金属キレートが、先行技術のＧｄ　ＤＴＰＡの場合のように全体に電荷を有する場合には、生理的に容認される対イオンたとえばアンモニウム、置換アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属（たとえばカルシウム）のカチオン、あるいは無機酸または有機酸から導かれるアニオンとの塩の形で用いることができる。これに関しては、メグルミン塩が特に好ましい。

他の観点からみると、本発明によれば、医薬または獣医薬上の少なくとも１種の担体または賦形剤と一緒に含有するか、製剤に適するか、あるいはヒトまたは動物に用いられる製剤に含有させるのに適する金属キレート（そのキレート化の実体は、本発明の式Ｉの化合物の残基にある）を含む診断用または治療用薬剤が提供される。

他の観点からみて、本発明によれば、生理的に容認される対イオンとの弱い錯体または塩の形にあり、医薬または獣医薬上の少なくとも１種の担体または賦形剤と一緒に含有するか、製剤に適するか、あるいはヒトまたは動物に用いられる製剤に含有させるのに適する本発明のキレート化剤を含む解毒剤が提供される。

本発明の診断剤または治療剤は、従来の医薬または獣医薬上の製剤用助剤、たとえば安定剤、抗酸化剤、浸透圧調節剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤などを用いて製剤化することができ、非経口的または経小腸的投与たとえば注射または注入、あるいは外部排出管を有する体腔たとえば胃腸管、膀胱または子宮内に直接投与するのに適する形態であってよい。したがって、本発明の組成物は、従来の製剤投与形態、たとえば錠剤、カプセル、散剤、溶液、懸濁液、分散液、シロップ、半開等であってよいが、生理的に容認される担体媒体、たとえば注射用水中の溶液、懸濁液および分散液が一般に好ましい。

したがって本発明の化合物は、生理的に容認される担体または賦形剤を用いて当業者によく知られた方法で投与用に製剤化することができる。たとえば本化合物を、所望により製剤上容認される賦形剤を添加して、水性媒体中に懸濁または溶解させ、次いで得られた溶液または懸濁液を滅菌することができる。好適な添加物としては、たとえば生理的に生物学的適合性の緩衝剤（たとえばトロメタミン塩酸塩）、キレート化剤（たとえばＤＴＰＡ、ＤＴＰＡ−ビスアミド、または式Ｉの錯化していないキレート化剤）またはカルシウムキレート錯化合物（たとえばカルシウムＤＴＰＡＳＣａ／ＮａＤＴＰＡ−ビスアミド、または式Ｉのキレート化剤のカルシウム塩またはキレート）の添加（たとえば０．０１〜１０モル％）、あるいは所望によりカルシウム塩またはナトリウム塩（たとえば式ｌのキレート化剤の金属キレート錯化合物などと組み合わせた塩化カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウムまたは乳酸カルシウムなど）の添加（たとえば１〜５０モル％）が挙げられる。

本化合物を、たとえば経口投与のために水または生理食塩水中の懸濁液の形態に製剤化しようとする場合には、少量の可溶性キレートを、経口溶液に伝統的に添加される不活性成分および／または界面活性剤および／または風味付は用芳香剤の１種または数種と混合することができる。

人体のある部分をＭＲＩおよびＸ線造影するために、コントラスト剤としての金属キレートを投与するのに最も好ましい様式は、非経口投与、たとえば静脈内投与である。非経口的に投与しうる形態、たとえば静脈用溶液は、滅菌されているべきてあり、生理的に容認されない薬剤を含んでいてはならず、投与の際の刺激または他の副作用を最小限にするために、低い浸透圧を有すべきであり、したがってコントラスト媒体は、好ましくは等優性であるかまたはわずかに高張性であるべきである。好適なビヒクルとしては、非経口溶液の投与に通常用いられる水性ビヒクル、たとえば塩化ナトリウム注射液（Ｓｏｄｉｕ＋ｓ　Ｃｈｌｏｒｉｄｅ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、リンゲル注射液（Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ　Ｉｎｊｅｃｔｊｏｎ）　、デキストロース注射液（ＤｅｘｔｒｏｓｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎ）　、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液（Ｄｅｘｔｒｏｓｅ　ａｎｄＳｏｄｉｕｍ　Ｃｈｌｏｒｉｄｅ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）　、乳酸塩添加リンゲル注射液（ＬａｃｔａｔｅｄＲｉｎｇｅｒ”　ｓ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　）　、およびＲｅｍｔｎｇｔｏｎ’　ｓ　ＰｈａｒａＩａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓA第１５版、　Ｅａｓｔｏｎ：　Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、　１４０５ −１４２１頁および１４６１−１４８７頁（１９７５）およびＴｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ　ＸＩＶ、第１４版、　Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：＾ｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　（１９７５）　に記載されているようなその他の溶液が挙げられる。これらの溶液は、非経口溶液に通常用いられる保存剤、抗微生物剤、緩衝剤および抗酸化剤、あるいはキレートと適合し、生成物の製造、貯蔵または使用を妨げない賦形剤および他の添加物を含有することができる。

診断剤または治療剤が毒性金属種たとえば重金属イオンのキレートまたは塩を含む場合には、この調製物は小過剰のキレート化剤、たとえばドイツ特許公開３６４０７０８号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）に記載されたキレート化剤、あるいはより好ましくは小過剰のこのようなキレート化剤のカルシウム塩を含有することが望ましいことがある。

ＭＲ診断試験のためには、本発明の診断剤は、溶液、懸濁液または分散液の形態である場合は、一般に金属キレートを１マイクロモル〜１．　５モル／！、好ましくは０．１〜７００ｍＭの範囲の濃度で含有する。しかし診断剤は、投与する前に希釈するために、より高濃度の形で供給することもできる。本発明の診断剤は、通常は体重１ｋｇ当りｌｏ−２〜３ミリモルの金属種の量、たとえば約１ミリモルＤｙ／ｋｇ体重の量で投与することができる。

Ｘ線診断のためには、コントラスト剤の用量は、ＭＲ診断よりも一般に高く、シンチグラフィーのためにはＭＲ診断よりも一般に低い。放射線治療および解毒のためには、従来の用量を用いることができる。

他の観点からみると、本発明によれば、人体またはヒト以外の動物の増幅された像を形成する方法が提供され、この方法は、該人体またはヒト以外の動物体に下記式ｌＡ［Ｘ（ＣＲ’　Ｒ’）、］、ＸＡ　（１）で表される金属キレートを含む診断薬を投与することを含んでいる。

式（１）中、基Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、または所望により水酸基、アルコキシ基もしくはアリール基で置換されたアルキル基またはアルコキシ基を示し：Ｘは、それぞれ独立して、酸素原子、イ才つ原子、または好ましくは基ＮＡを示し；Ａは、それぞれ独立して、水素原子、または所望により基Ｙで置換されたアルキル基を示し、；あるいは、異なるＸ部分上の１対または数対のＡ基は、−緒になって、［（ＣＲ ’　Ｒ”）、Ｘ’］、（ＣＲ’　Ｒ”）、の基を形成してもよく、または鎖中の窒素原そ上の基Ａは、［（ＣＲ’Ｒ’）、Ｘ’］、（ＣＲ’Ｒ’）、Ｘ’Ａの基を示してもよく、ここに、ｐは、θ〜６の整数、好ましくは０を示し、Ｘｌは、ぞれぞれ独立して、酸素原子、イオウ原子または基ＮＡ’を示し、Ａ’は、Ａの定義と同じであるが、２個以との窒素原子と結合している基の一部を形成していなくてもよく、あるいは、２個の隣接する基Ｒ１および／またはＡは、−緒になって、酸素、窒素およびイオウから選ばれた０個、１個または２＠の環視素原子を含有する、炭素環族または複素環族の飽和または不飽和の５〜７員環を形成してもよく；Ｙは、それぞれ水素原子、または基Ｚ、ＣＯＺ、Ｓｏ、Ｒ’　、Ｃ３Ｚ、ｐｏ、ｚまたはＢを示し。

基Ｂは、それぞれ、基Ｃ０ＮＲ’　（ＯＲ’　）　、Ｃ０ＮＲ’　（ＮＲ”、）、ＰＯ（ＮＲ’　Ｒ’　）ｔ　、ＳＯｘ　ＮＲ”　Ｒ”、ｓｏｗ　Ｒ”またはＮＯ３を示し：基Ｚは、それぞれ独立して、基ＯＲ’　、ＳＲ＠またはＮＲ＠、を示し：基Ｒ６は、それぞれ独立して、水素原子、または所望により１個または数個の水酸基またはアルコキシ基で置換されたアルキル基を示し：基Ｒ７およびＲ ”は、それぞれ独立して、基Ｒ１、または所望により１個または数個の水酸基もしくはアルコキシ基で置換されたアリール基、または脂肪親和性基Ｍを示し、好ましくは加水分解可能な基（たとえばエステル）を導入するか、あるいはこれを介して結合しており；ｍは、２〜８の整数、好ましくは２．３または４であり；ｎは、２〜４の整数、好ましくは２または３、殊に２であり；ただし、式Ｉの化合物が線状であり、ＸがそれぞれＮＡであり、かつ２個の末端Ａ基か弐〇〇Ｎ　（ＯＲ”　’）Ｒ’のＹ基を有する場合には、これらの末端Ａ基において、（ｉ）　Ｒ’が水素であるならば、Ｒ７はメチル基以外（好ましくは水素または非置換アルキル基、特にＣ４−２アルキル基以外）であり、（ｉｆ）　Ｒ’がアルコキシル化アルキル基であるならば、Ｒ″はメチル基以外（好ましくは非置換アルキル以外）であり、そして、少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個のＢでないイオン化性Ｙ基が存在しており、少なくとも１個のＹ基は、非イオン化性Ｂ基を示す。

他の観点からみると、本発明によれば、人体またはヒト以外の動物体に施される放射線治療方法か提供され、この方法は、人体またはヒト以外の動物体に、放射性金属種と、下記式ＩＡ［Ｘ（ＣＲ’　Ｒ”）、］、ＸＡ　（１）で表されるキレート化剤とのキレートを投与することを含んでいる。

式（ｒ）中、基Ｒ１およびＲ″は、それぞれ独立して、水素原子、または所望により水酸基、アルコキシ基もしくはアリール基で置換されたアルキル基またはアルコキシ基を示し。

Ｘは、それぞれ独立して、酸素原子、イオウ原子または、好ましくは基ＮＡを示し：Ａは、それぞれ独立して、水素原子、または所望により基Ｙで置換されたアルキル基を示し、。

あるいは、異なるＸ部分上の１対または数対のＡ基は、−緒になって、［（ＣＲ ’　Ｒ”）、Ｘ’　］　、（ＣＲＩ　Ｒ’　）、の基を形成してもよく、または鎖中の窒素原子上の基Ａは、［（ＣＲ’Ｒ”）、Ｘ’１．（ＣＲ’Ｒ’）、Ｘ’ Ａの基を示してもよ（、ここに、ｐは、０〜６の整数、好ましくは０を示し、Ｘｌは、それぞれ独立して、酸素原子、イオウ原子または基ＮＡ’を示し、Ａ′は、Ａの定義と同じであるが、２個以上の窒素原子と結合している基の一部を形成していなくてもよく、あるいは、２個の隣接する基Ｒ１および／またはＡは、−緒になって、酸素、窒素およびイオウから選ばれた０個、１個または２個の環視素原子を含有する、炭素環族または複素環族の飽和または不飽和の５〜７員環を形成してもよ（；Ｙｌｔ、それぞれ水素原子、または基Ｚ、Ｃ０ＺＳＳｏ、Ｒ＠、Ｃ３Ｚ。

ｐｏ、ｚまたはＢを示し；基Ｂは、それぞれ、基Ｃ０ＮＲ’　（ＯＲ”　）　、Ｃ０ＮＲ’　（ＮＲ’ｔ）、ＰＯ（ＮＲ’Ｒ”）ｔ、５ＯｔＮＲ’Ｒ＠、ＳＯ＊Ｒ”またハＮ　Ｏ＊を示し二基Ｚは、それぞれ独立して、基ＯＲ”　、ＳＲ”またはＮＲ”　、を示し；基Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、または所望により１個または数個の水酸基またはアルコキシ基で置換されたアルキル基を示し；基Ｒ７およびＲ１は、それぞれ独立して、基Ｒ６、または所望により１個または数個の水酸基もしくはアルコキシ基で置換されたアリール基、または脂肪親和性基Ｍを示し、好ましくは加水分解可能な基（たとえばエステル）を導入するか、あるいはこれを介して結合しており：ｍは、２〜８の整数、好ましくは２．３または４であり；ｎは、２〜４の整数、好ましくは２または３、殊に２であり；ただし、式Ｉの化合物が線状であり、ＸがそれぞれＮＡであり、がっ２個の末端Ａ基が式ＣＯＮ　（ＯＲ’　）Ｒ’のＹ基を有する場合には、これらの末端Ａ基において、（ｉ）　Ｒ”が水素であるならば、Ｒ７はメチル基以外（好ましくは水素または非置換アルキル基、特にＣ＋ −ｓアルキル基以外）であり、（ｊｉ）　Ｒ’がアルコキシル化アルキル基であるならば、Ｒ１はメチル基以外（好ましくは非置換アルキル以外）であり、そして、少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個のＢでないイオン化性Ｙ基か存在しており、少なくとも１個のＹ基は、非イオン化性Ｂ基を示す。

他の観点からみると、本発明によれば、人体またはヒト以外の動物体に施される重金属解毒方法が提供され、この方法は、下記式ＩＡ　［Ｘ　（ＣＲ’　Ｒ”　）、］、ＸＡ　（１）で表される本発明のキレート化剤、あるいはその生理的に容認される対イオンとの弱い錯化合物または塩を、人体またはヒト以外の動物体に投与することを含ん基Ｒ’およびＲ１は、それぞれ独立して、水素原子、または所望により水酸基、アルコキシ基もしくはアリール基で置換されたアルキル基またはアルコキシ基を示し；Ｘは、それぞれ独立して、酸素原子、イオウ原子または、好ましくは基ＮＡを示し：Ａは、それぞれ独立して、水素原子、または所望により基Ｙで置換されたアルキル基を示し、；あるいは、異なるＸ部分上の１対または数対のＡ基は、−緒になって、［（ＣＲ ’　Ｒ”　）、Ｘ’　］　、（ＣＲ’　Ｒ”　）、の基を形成してもよく、またはアミＦＭ中（７）窒素原子上の基Ａｌｔ、［（ＣＲ’　Ｒ”）、Ｘ’ｌ、（ＣＲ’　Ｒ”）。

Ｘ’Ａの基を示してもよく、ここに、ｐは、０〜６の整数、好ましくは０を示し、ＸＩは、それぞれ独立して、酸素原子、イオウ原子または基ＮＡ’を示し、Ａ１は、への定義と同じであるが、２個以上の窒素原子と結合している基の一部を形成していなくてもよく、あるいは、２個の隣接する基Ｒ１および／またはＡは、−緒になって、酸素、窒素およびイオウから選ばれた０個、１個または２個の環視素原子を含有する、炭素環族または複素環族の飽和または不飽和の５〜７員環を形成してもよく；Ｙは、それぞれ水素原子、または基Ｚ、ＣＯＺ、ＳＯｓ　Ｒ＠、Ｃ３Ｚ１ＰＯ，ＺまたはＢを示し：基Ｂｉｔ、ツレツレ、基Ｃ０ＮＲ’　（ＯＲ”　）、Ｃ０ＮＲ’　（ＮＲ”ｔ）、ＰＯ（ＮＲ”　Ｒ’　）！　、ＳＯ２ＮＲ’　Ｒ”　ＳＳｏｗ　Ｒ’　ｉｊたはＮＯｔ　ｔｌ”示し；基Ｚは、それぞれ独立して、基ＯＲ”　、ＳＲ’またはＮＲ−を示し；基Ｒ＠は、それぞれ独立して、水素原子、または所望により１個または数個の水酸基またはアルコキシ基で置換されたアルキル基を示し；基Ｒ１およびＲ’は、それぞれ独立して、基Ｒ６、または所望により１個または数個の水酸基もしくはアルコキシ基で置換されたアリール基、または脂肪親和性基Ｍを示し、好ましくは加水分解可能な基（たどえばエステル）を導入するか、あるいはこれを介して結合しており；ｍは、２〜８の整数、好ましくは２．３または４であり；ｎは、２〜４の整数、好ましくは２または３、殊に２であり；ただし、式Ｉの化合物が線状であり、ＸがそれぞれＮＡであり、かつ２個の末端Ａ基か弐ＣＯＮ　（ＯＲ”　）Ｒ’のＹ基を有する場合には、これらの末端Ａ基において、（１）Ｒ”が水素であるならば、Ｒ７はメチル基以外（好ましくは水素または非置換アルキル基、特にＣＩ− １アルキル基以外）であり、（ｉｉ）　Ｒ”がアルコキシル化アルキル基であるならば、Ｒ９はメチル基以外（好ましくは非置換アルキル以外）であり、そして、少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個のＢでないイオン化性Ｙ基が存在しており、少なくとも１個のＹ基は、非イオン化性Ｂ基を示す。

このような方法において用いるのに好ましいものは、上記で定義した式１．　１ａ％　ｌｂ、Ｉａ’　、Ｉｂ’およびＩｃの化合物であり、ただし、式Ｉの化合物が線状であり、ＸがそれぞれＮＡであり、かつ２個の末端Ａ基が弐〇〇Ｎ　（ＯＲ”）Ｒ７のＹ基を有する場合には、これらの末端Ａ基において、（ｉ）　Ｒ ’が水素であるならば、Ｒ７はメチル基以外（好ましくは水素または非置換アルキル基、特にＣ＋−ｉアルキル基以外）であり、（ｉｉ）　Ｒ’がアルコキシル化アルキル基であるならば、Ｒ１はメチル基以外（好ましくは非置換アルキル以外）であり、そして、少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個のＢでないイオン化性Ｙ基が存在しており、少なくとも１個のＹ基は、非イオン化性Ｂ基を示す。

他の観点からみると、本発明によれば、人体またはヒト以外の動物体に施される偉の生成方法、解毒方法または放射線治療方法に用いられる診断剤または治療剤を製造するための本発明の化合物、特に金属キレートの用途が提供される。

さらに他の観点からみると、本発明によれば、本発明の金属キレートの製造方法か提供され、この方法は、式■の化合物、その塩（たとえばナトリウム塩）またはそのキレートを、上記金属が少なくともわずかに可溶性の化合物たとえば塩化物、酸化物、酢酸塩または炭酸塩と共に溶剤中で混合することからなる。

さらに他の観点からみると、本発明によれば、本発明の診断剤または治療剤の製造方法が提供され、この方法は、本発明の金属キレートまたは生理的に容認されるその塩を、少なくとも１種の製薬または獣医上の担体または賦形剤と共に混合することからなる。

さらに他の観点からみると、本発明によれば、本発明の解毒剤の製造方法が提供され、この方法は、本発明のキレート化剤を、好ましくは生理的に容認される対イオンとの塩の形で、少なくとも１種の医薬または獣医薬上の担体または賦形剤と共に混合することからなる。

本明細書中で述べたすべての文献の開示は、本明細書に含まれる。

以下の実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。特に示されないかぎり、実施例中のすべての割合および９６は重量であり、すべての温度は°Ｃである。

実施例Ｎ、０−ジメヂルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６，０ｇ／１６４ミリモル）を、ジイソプロピルエチルアミン（３４，５Ｊ／１９８ミリモル）とともに乾燥アセトニトリル（６〇−）に加えた。この溶液を、常温でアミンが溶解するまで（１０分間）攪拌した。

次いでＤＴＰＡビス無水物（６，０ｇ／１６．８ミリモル）を、少量ずつに分けて２分間にわたって加えた。添加終了後１０分間で、無水物すべてが溶解した。

この混合物を一晩攪拌し、次いで酢酸（１１，４ｍｊ／１９８ミリモル）を加えた。この混合物を蒸発させて油状の残留物となし、水に溶解し、ｐＨ９，５のＡＧＩ−Ｘ８イオン交換カラム（アセテート型）にかけた。カラムを水洗し、生成物を０．５Ｍの酢酸で溶離した。クロマトグラフィーの操作を２回繰り返すと、表題の化合物が得られた。収量３．５ｇ（理論値の４３％）。この白色固体を、ＩＰＡから２回再結晶化した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤｔＯ）：　ＣＨｓ−０３，４８（ｓ、　６Ｈ）：　ＣＨｓ−Ｎ　２．９８（ｓ、　６Ｈ）；　Ｎ−Ｃ，Ｋｇ−ＣＯ４，４（刀A　４Ｈ）。

３．６２（ｓ、　４Ｈ）、　３．２９（ｓ、　２Ｈ）；　Ｎ−Ｃ１１＊−Ｃ１ｌｔ−Ｎ　２．９（＆４８）、　３．３（＋ａ、　４Ｈ）水：４．０％滴定：純度的９８％ＦＡＢ−ＭＳ　：　ＭＨ＋　：　４８０　（８３％）、４２２（１７％）、２０３（１００％）ＤＴＰＡ−ＴＭＤＸ　（５０■１０．１０４ミリモル）を、水（２，（Ｗ）　ｉ：、溶解し、水（３−）中ノＧ　ｄ　ＣＩ　ｓ　−６Ｈ＊　Ｏ（３６■１０．９７ミリモル）を加えた。２Ｎ（７）ＮａＯＨでｐＨを６．７４に調整し、サンプルを凍結乾燥すると、表題の化合物が得られた。ＩＯＭ）Ｉｚおよび３７℃で水中における緩和性Ｒ＋　＝４．　２１ｍｍｏｌ−’　ｓｅＣ”’ 、およびＲｔ＝５．　１４ｎｖｎｏｌ−’５ｅｃ−’。

１．１−ジメチルヒドラジン（６，ｌ　ｔｍｌ／８０．６ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（１７，６１ｄ！／１０１ミリモル）とを、常温で乾燥アセトニトリル（４０−ゎに溶解した。ＤＴＰＡビス無水物（１２，０ｇ／３３．６ミリモル）を、粉末として少量ずつに分けて、Ｎ、雰囲気下に機械攪拌しながら１ｏ分間にわたって加えた。この溶液を一晩攪拌した。次いでジエチルエーテル（６００ｄ）を滴下し、混合物をさらに２４時間攪拌し、溶剤をデカントした。

残った沈澱物を水に溶解し、容量を１５０−にした。２ＮのＮａＯＨでｐＨを９に調整し、溶液をＡＧｌ−Ｘ８イオン交換カラム（アセテート型）にかけた。カラムを水（２９００ｍ＆’）で洗浄した後、生成物を０．５Ｍの酢酸で溶離した。生成物を含む採取した留分を合併し、凍結乾燥すると、表題の化合物９．２ｇ（５７％）が得られた。この物質を、水／ＩＰＡ／アセトンから２回再結晶化した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＩＯ，１）Ｈ６，８）：　δ２．２９（ｓ、　１２Ｈ）；　２．８２（ｔ、　４Ｈ）；　２．９７（ｓ、　４Ｈ）；　３．O７（ｔ。

４Ｈ）；　３．１３（ｓ、　４Ｈ）；　３．５５（ｓ、　２Ｈ）ＦＡＢ−ＭＳ　：　Ｍｌ（＋　：　４７８　（１００％）、４２０　（２０％）、２０２（７０％）ＤＴＰＡ−ＴＭＨ２（５０ｗ１０．１０４ミリモル）を、水（２，Ｏｄ）　ｉ；溶解し、水得られた。１０ＭＨｚおよび３７℃で水中における緩和性Ｒ＋　＝４．　８６閤ｏ１−’　５ｅｃ−’、およびＲ，＝５．４０ｍｎ＋ｏｒ’５ｅｃ−’。

ＤＴＰＡ　（ＤＥＨ２）＊１．２−ジエチルヒドラジンジ塩酸塩（１，６１ｇ、　１０ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（４，５２ｇ、３５ミリモル）とを、常温で乾燥アセトニトリル（５０ｒｎｌ）に溶解する。ＤＴＰＡビス無水物（２，９５ｇ、８．２５　ミリモル）を、粉末として少量ずつに分けて、Ｎ、雰囲気下に機械攪拌しながら１０分間にわたって加える。この溶液を一晩攪拌する。次いでジエチルエーテル（７５ｍｒ）を滴下し、混合物をさらに２４時間攪拌し、溶剤をデカントする。残った沈澱物を水（２０ＷＬｌ）に溶解する。

２ＮのＮａＯＨでｐＨを９に調整し、溶液をＡＧＩ−Ｘ８イオン交換カラム（アセテート型）にかける。水洗した後、生成物を０．５Ｍの酢酸で溶離する。

チルアミン（６，５ｍＮ／３７　ミリモル）とともに乾燥アセトニトリル（１５０＝７）中で、常温で透明な溶液が得られるまで（０，５時間）攪拌した。ＤＴＰＡビス無水物（１，０ｇ／２．８ミリモル）を、粉末として加え、得られた混合物を一晩攪拌した。

酢酸（２，２ｍＮ／３７　ミリモル）を加え、溶液を蒸発して得られた油状残留物を、水に溶解した。２ＮのＮａＯＨでｐＨを０．５に調整し、混合物をＡＧＩ −Ｘ８イオン交換カラム（アセテート型）にかけた。カラムを水（１０００ｄ）および０．５Ｎの酢酸（６００ｍｌ）でフラッシュし、生成物を２Ｎの酢酸で溶離した。生成物を含む留分を、溶離剤としてメタノール：水（容量で１：ｌ）中のＩＮの酢酸を用いて、再びクロマトグラフィーにかけると、表題の化合物（５０■）が得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤｔＯ）：　Ｐｈ−Ｈ７，１？（ｓ）；　Ａｒ−ＣＨｔ　４．６５（Ｓ）；　Ｎ−Ｃｌ！−Ｃｏ　３．４−３，５；　Ｎ−Ｃkｌ＊−ＣＩｆｔ− 水中におけるＧｄ　ＤＴＰＡ−ＤＸ−（２−イソプロピル）、（たとえばて調製）の緩和性を、１６−〜０．０８−の濃度範囲で測定すると、６．　７ｄＪ−’ ｓ−１であった。測定は、ＩＯＭ）ＩＺおよび３７℃で行った。

５ＮのＮａＯＨ（５０ｄ）を、１２５−の分液漏斗に注いだ。０−ベンジル−ヒドロキシルアミン−ＨＣ１（１１，２ｇ１０．０７モル）を加え、ＣＨＨＣ１ｌ　（３Ｘ３５−）で抽出した。この抽出物を水洗し、Ｎａ＠　Ｓ０４で乾燥し、回転蒸発器中で濃縮すると、油状物が得られた。この油状物をピリジンで希釈し、ＥＤＴＡ−ビス無水物（７，７ｇｌｏ、０３モル）を加え、混合物をＮａ下で撹拌棒を用いて攪拌した。ピリジンを、回転蒸発器（６５°Ｃ、ポンプ）を用いて除去した。ガラス様残留物を、熱Ｉ　Ｐ　Ａ　（ｌＯＯＪ）に溶解した。溶剤を真空下で除去して得られた泡状固体を、熱Ｉ　ＰＡ　（１５０ｄ）に溶解した。酢酸エチル（４０Ｍ’）を加えると、ガム状沈澱物が生成した。上澄み液をデカントし、これにジエチルエーテルを攪拌混入し、混合物を冷却した。生成した白色沈澱物（ｒ＠２生成物」）を濾過し、乾燥した（６ｇ）。ガム状沈澱物は、メタノール（１５０ｍｌ＞に溶解し、冷却した。

酢酸エチル（１００ｍｌ’）とジエチルエーテル（１００ｙｄ＞を加え、混合物を３０分間放置した。生成した沈澱物を濾過し、乾燥した（６ｇ）。Ｉｇの第２生成物を加水分解実験に用いた。残った乾燥沈澱物（約１２ｇ）を熱メタノール（約１００−）に溶解し、濾過した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、混合物を２時間攪拌した。

沈澱物を濾過し、真空乾燥した。収量：１０ｇ、Ｍｐｔ：１１７〜１１９℃。

実施例９１、４．７．１０−テトラアザシクロデカンテトラ塩酸塩（６６，６ｇ、　２０９ミリモル）を、ＣＨＣｌ、（２Ｌ）に懸濁し、この溶液にアンモニアガスを１時間にわたつて吹き込んだ。この溶液を一晩攪拌した。白色固体を濾別し、１００−のＣＨＣＩＩで４回洗浄した。濾液をＣＨＣｌ５洗液と合併し、回転蒸発して濃縮した。得られた白色固体を、５０１１ｄｌのりエチルエーテルで４回洗浄し、真空乾燥すると、表題の化合物（３１，５ｇ）が得られた。第２生成物（３，７ｇ）は、エーテル洗液を濃縮することによって得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：　Ｎ−ＣＨｔ−Ｃ！１ｔ−Ｎ　２．７１（４）１．　ｓ）；　Ｎ−１ｉ２．３５（ＩＨ，ｓ）。

酢酸ナトリウム（５０，０ｇ、　６０９ミリモル）を、常温でＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）　（６００ｍ／）中のシクレン（３５，０ｇ、２０３ミリモル）の攪拌懸濁液に加えた。０．５時間後、ＤＭＡ　（１５０１Ｒｊ’）中のブロモ酢酸ｔ−ブチル（１１８，９ｇ。

６０９ミリモル）の溶液を、Ｎ、下で滴下した。この混合物を、常温でＮ、下で１９日間攪拌した。白色固体を濾過して採取し、水冷ＤＭＡ　（７５ｄ）および酢酸エチル（１００ｙｄ）で洗浄し、５０°Ｃで真空乾燥すると、８０．２ｇの生成物と酢酸ナトリウムとが得られた。３８．４ｇの第２生成物は、濾液を濃縮して約５００−にし、固体を上記のように単離することによって採取された。合併した固体を、ＣＨＣ１＝　（６００ｍわに溶解し、１００ｍｊの脱イオン水で４回洗浄した。ＣＨＣｌ８層を、無水Ｎａ＊ＳＯ，上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、表題の化合物（６７、４ｇ　’）が白色固体として得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　ＮＣＨ，ＣＯ，Ｃ（ＣＨ，）、　３．２２（４）１．　ｓ）；　ＮＣＨＩＣｏＩＣ（ＣＨｓ）１３．２３i２１（、Ｓ）；ＮＣＩ（ｔｃＨｔ−Ｎ　３．０４（４Ｈ，ｂｓ）；　Ｎ−Ｃ）ｌｔｃＨｔ−Ｎ　２．８６（＠）；　ＮＣＨｔＣＯ＊（ＣＨｓ）ｓ　１．４０i２７Ｈ，５）ｃ）ＣＩＣＨｔＣＯＮＨＯＢｚＯ−ペンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（５，０ｇ）を、Ｎ　ａ　ＯＨ（５Ｎ、　２００ｄ）で処理し、エーテル（２００ｄ）で抽出した。エーテル層を水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、遊離塩基が黄色の油状物（４，０６ｇ）として得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ）：　７．３５（ｓ、　Ａｒ−Ｈ）；　５．３５（ｂｒ、　ｓ、　Ｎ）ｌり；　４．６８（ｓ、　ＯＣＨり０−ベンジルヒドロキシルアミン（４，０６ｇ、　３３ミリモル）とトリエチルアミン（４，７ｄＪ、３３ミリモル）とを、クロロホルム（５０−）に溶解し、窒素下で一３０℃に冷却した。クロロホルム（１５ｄ）中のクロロアセチルクロリド（２，６３ｄ、３３ミリモル）の溶液を４５分間にわたって滴下した。淡緑色の溶液を常温に放置して常温となし、７時間攪拌した。水（２０ｒｄ）を加えた後、有機層を除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｊ）および水（２０ｄ）で洗浄した。この有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗生成物（６，０２ｇ）が淡青色固体として得られた。この物質をｌ：ｌのエーテル／クロロホルム混合物（１００ｍＮ）中で一晩懸濁し、濾過し、エーテル（３０ｄ）で洗浄した。この固体を、真空乾燥した（４．８５ｇ、７４％）。　−’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　：　８．７９（ｂｒ、　Ｎｔｌ）；　７．３９（ｓ、　Ａｒ− Ｈ）；　４．９３（ｓ、　ＯＣＨ諺）；　４．O３（ｓ。

Ｃ０ＣＨ＊）ｄ）０−ベンジルヒドロキサム酸ＤＯ３Ａ−トリーｔ−ブチルエステルアセトニトリル（６０ｄ）中のＤＯ３Ａ−）リーｔ−ブチルエステル（８，０ｇ％１３゜４ミリモル）の攪拌溶液に、０−クロロ−Ｎ−ベンジルヒドロキサム酸（２，７ｇ、　１４゜４ミリモル）を加えた。次いでテトラメチルグアニジン（３，３１ｄ、　２６．９ミリモル）を加え、さらにアセトニトリル（５０ｍｔ’）を加えた。この混合物を高温下に置き、６０°Ｃに加熱し、３日間攪拌した。得られた全褐色溶液を濃縮して黄色の残留物となし、これをクロロホルム（７０ｒｄ）に吸収させ、水（３Ｘ４０ｄ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、濾過し、初めに回転蒸発器上で、次いで真空下で濃縮すると、赤褐色の油状物１０．　６ｇ　（１１６％）が得られた。

’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　：δ（ｍ、　１２Ｈ）；　２．４６（ｓ、　４Ｈ）；　１．４３（ｓ、　９Ｈ）；　１．４１（ｓ、　１８g）ｅ）ＤＯ３Ａ−０−ベンジルヒドロキサム酸塩化メチレン（４ｍｉ’）中の０− ベンジルヒドロキサム酸ＤＯ３Ａ−）リー１−ブチルエステル（１５０■、０．２２０ミリモル）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（８−）と塩化メチレン（４ −）の混合物を加えた。常温で３時間攪拌した後、この溶液を濃縮し、次いでトリフルオロ酢酸（８−）と塩化メチレン（８−）の混合物に再溶解した。この溶液を、常温で７時間攪拌した後、濃縮して得られた褐色の油状物を、まずクロロホルム（４ＸｌＯｄ）　、次いで水（３Ｘ１０ｒＲ１）で洗浄（ｃｈａｓｅ　）　Ｌ／た。次いでこの油状物を、４ＭのＮａＯＨ（１０ｄ）に溶解し、クロロホルム（３Ｘ１０ｍ７）で洗浄した。水層を濃縮して得られた濃褐色の油状物を、真空下に置くと、ベージュ色の固体１３０■が得られた。

蔦ＨＮＭＲ（０１０）　：　δ　７．２１（ｂｒ、５Ｈ）；　３．８５−２．３７（ｂｒ、２６Ｈ）実施例１００−ベンジルヒドロキサム酸ＤＯ３Ａ（実施例９）のガドリニウムキレートを、実施例２と同様にして製造する。ＩＯＭＩ（Ｚおよび３７°Ｃで水中における緩和性Ｒ＋　＝４．　４２ｍｍｏｌ−’５ｅｅ−’、およびＲ，＝４．　６２ｍｍｏｌ−’５ｅｅ−’である（プラズマ中で測定した対応する値は、それぞれＲｒ　＝　５．　３１−およびＲ，＝６．７７ｍｏｌ−’　ｓ　ｅｃりである）。

フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｃ３１１／３１　７４１９−４Ｈ３１７／２８　７４１９−４ＨＣＯ７Ｄ　２５７１０２　７４３３−４Ｃ２５９１００７４３３−４ＣＣＯ７Ｆ　５１００　Ｄ　７４５７−４Ｈ９／２４　Ｈ９１５５−４Ｈ９／６５２４　９１５５−４Ｈ／／Ｃ０９Ｋ　３１００　１０８　Ｄ　９１５５−４Ｈ８４１５−４Ｃ（７２）発明者　クラーフェネス、ジョーノールウェー　エヌ−０２７６オス口　２スコイエン　テラッセ　１５ＩＡ６１Ｋ　４３１００（７２）発明者　ストランデ、ベルノールウェー　エヌ−０７５５オス口　７ノルデンクフアイエン　７８アー（７２）発明者　ダグスタッド、ハラルドノールウェー　エヌー０５７６　オス口　５トレ　フンズ　ファイ　６

Claims

【特許請求の範囲】

１．治療剤または診断剤として使用するための、式ＩＡ［Ｘ（ＣＲ１Ｒ２）■］ ■ＸＡ（Ｉ）〔式（Ｉ）中、基Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、または所望により水酸基、アルコキシ基もしくはアリール基で置換されたアルキル基またはアルコキシ基を示し；Ｘは、それぞれ独立して、酸素原子、イオウ原子または基ＮＡを示し；Ａは、それぞれ独立して、水素原子、または所望により基Ｙで置換されたアルキル基を示し；Ｙは、それぞれ水素原子、または基Ｚ、ＣＯＺ、ＳＯ２Ｒ６、ＣＳＺ、ＰＯ２ＺまたはＢを示し；あるいは、異なるＸ部分上の１対または数対のＡ基は、一緒になって、［（ＣＲ１Ｒ２）ｎＸ１］ｐ（ＣＲ１Ｒ２）■の基を形成してもよく、または鎖中の窒素原子上の基Ａは、［（ＣＲ１Ｒ２）■Ｘ１］ｐ（ＣＲ１Ｒ２）ｍＸ１Ａの基を示してもよく、ここに、ｐは、０〜６の整数を示し、Ｘ１は、それぞれ独立して、酸素原子、イオウ原子または基ＮＡ１を示し、Ａ１は、Ａの定義と同じであるが、２個以上の窒素原子と結合している基の一部を形成しなくてもよく；あるいは、２個の隣接する基Ｒ１および／またはＡは、一緒になって、酸素、窒素およびイオウから選ばれた０個、１個または２個の環複素原子を含有する、炭素環族または複素環族の飽和または不飽和の５〜７員環を形成してもよく；基Ｂは、それぞれ、基ＣＯＮＲ７（ＯＲ■）、ＣＯＮＲ７（ＮＲ■２）、ＰＯ（ＮＲ７Ｒ■）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ■またはＮＯ２を示し；基Ｚは、それぞれ独立して、基ＯＲ４、ＳＲ■またはＮＲ■２を示し；基Ｒ■は、それぞれ独立して、水素原子、または所望により１個または数個の水酸基、アルコキシ基もしくはアリール基で置換されたアルキル基を示し；基Ｒ７およびＲ■は、それぞれ独立して、基Ｒ■、または所望により１個または数個の水酸基もしくはアルコキシ基で置換されたアリール基、または脂肪親和性基Ｍを示し；ｍは、２〜８の整数であり；ｎは、２〜４の整数であり；ただし、式Ｉの化合物が線状であり、ＸがそれぞれＮＡであり、かつ２個の末端Ａ基が式ＣＯＮ（ＯＲ■）Ｒ７のＹ基を有する場合には、これらの末端Ａ基において、（ｉ）Ｒ５が水素であるならば、Ｒ７は水素またはＣ１−２アルキル基以外であり、（ｉｉ）Ｒ７がアルコキシル化アルキル基であるならば、Ｒ■はメチル基以外であり、そして、少なくとも２個のＢでないイオン化性Ｙ基が存在しており、少なくとも１個のＹ基は、非イオン化性Ｂ基を示す）で表される化合物、またはそのキレート錯化合物または塩。
２．式ＩａまたはＩｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉｂ）（式中、Ｂは、請求の範囲第１項で定義したとおりであり、ｑは、０、１または２であり、ｔは、１または２であり、Ｙ１は、イオン形成基である）で表される、請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物。
３．Ｙ１がカルボキシル基またはカルボキシレート基である、請求の範囲第２項に記載の式ＩａまたはＩｂの化合物。
４．式ＩｃＡ［Ｘ（ＣＨ２）２］３ＸＡ（Ｉｃ）〔式Ｉｃ中、Ｘは、それぞれ基ＮＡを示し；Ａは、それぞれ独立して、水素原子、または所望により基Ｙで置換されたアルキル基を示し；あるいは、２個の末端Ａ基は、一緒になって、［（ＣＨ２）２Ｘ１］（ＣＨ２）２を形成し、ここに、Ｘ１は、基ＮＡ１を示し、Ａ１は、Ａについて定義したとおりであるが、２個以上の窒素原子と結合した基の一部を形成しなくてもよく；Ｙは、それぞれ水素原子、または基Ｚ、ＣＯＺ、ＳＯ３Ｒ４、ＣＳＺ、ＰＯ２ＺまたはＢを示し；基Ｂは、それぞれ基ＣＯＮＲ７（ＯＲ■）、ＣＯＮＲ７（ＮＲ■２）、ＰＯ（ＮＲ７Ｒ■）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ■またはＮＯ２を示し；基Ｚは、それぞれ独立して、基ＯＲ４、ＳＲ６またはＮＲ■２を示し；基Ｒ■は、それぞれ独立して、水素原子、または所望により１個または数個の水酸基、アルコキシ基もしくはアリール基で置換されたアルキル基を示し；基Ｒ７およびＲ■は、それぞれ独立して、基Ｒ■、または所望により１個または数個の水酸基もしくは、アルコキシ基で置換されたアリール基、または脂肪親和性基Ｍを示し；ただし、式Ｉの化合物が線状であり、かつ２個の末端Ａ基が式ＣＯＮ（ＯＲ■）Ｒ７である場合には、これらの末端Ａ基において、（ｉ）Ｒ■が水素であるならば、Ｒ７は水素またはＣ１−３アルキル基以外であり、（ｉｉ）Ｒ７がアルコキシル化アルキル基であるならば、Ｒ■はメチル基以外であり、そして、少なくとも２個のＢでないイオン化性Ｙ基が存在しており、少なくとも１個のＹ基は、非イオン化性Ｂ基を示す〕で表される化合物。
５．Ｂが、下記の基 −ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２ −ＣＯ−ＮＨ−Ｎ（ＣＨ３）２ −ＣＯ−ＮＣＨ３−ＮＨ２ −ＣＯ−ＮＣＨ３−Ｎ（ＣＨ３）２ −ＣＯ−ＮＲ７′−ＯＲ■′ −ＣＯ−ＮＣＨ２−ＯＲ■′ −ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２ −ＰＯ（Ｎ（ＣＨ３）２）２ −ＳＯ２ＣＨ３ −ＮＯ２（式中、Ｒ７′は、所望により置換されたアルキル基またはアリール基、あるいは脂肪親和性基Ｍであり、Ｒ■′は、水素原子、メチル基、ベンジル基、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ１０は、水素原子、または所望により水酸基もしくはアルコキシ基で置換されたアルキル基を示し、これらのフェニル部分は、所望により水酸基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシ基もしくはアルコキシアルコキシ基で置換されている）から選ばれたものである、請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の化合物。
６．式Ｉａ′またはＩｂ′ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ′）▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｉｂ′）（式中、Ｒ７′′は、脂肪親和性基であり、Ｒ■′は、請求の範囲第５項で定義したとおりである）で表される、請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の化合物。
７．Ｒ７′′が、アルキル基、アリール基、アルアルキル基またはアルキルアリール基であり、Ｒ■′が、水素である、請求の範囲第６項に記載の式Ｉａ′またはＩｂ′の化合物。
８．下記の工程：（ｉ）式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｘ′′は、基Ｘ、保護された基Ｘまたは基ＮＡ′′′であり；Ａ′′は、基Ａ、保護された基Ａまたは基Ａ ′′′であり；Ａ′′′は、活性化されたカルボキシル基またはホスホノ基に結合したアルキル基であり、Ｒ１′′およびＲ２′′は、それぞれ基Ｒ１またはＲ２、あるいは保護された基Ｒ１またはＲ２であり；ただし、少なくとも１個のＡ′′′が存在する）で表される化合物を、式ＩＩＩＢ′′Ｈ（ＩＩＩ）（式中、Ｂ′′は、基ＮＲ７（ＯＲ■）、ＮＲ７ＮＲ■２またはＮＲ７Ｒ■、あるいはこれらの保護された基である）で表されるアミン誘導体と反応させる工程；（ｉｉ）式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ａ■は、基Ａ、保護された基Ａまたは水素原子であり；Ｘ■は基Ｘ、保護された基Ｘまたは基ＮＡ■であり；Ｒ１′′、Ｒ２′′、ｎおよびｍは、前記定義の通りであり、ただし、少なくとも１個のＡ■は水素原子である）で表される化合物を、式Ｖ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｌｖは、脱離基、例えばハロゲン原子であり、Ａ■は、Ｙを含むＡ基または保護されたＡ基である）で表される化合物と反応させ、次いで必要に応じ、保護基を除去する工程；（ｉｉｉ）式Ｉの化合物を、その塩に変えるか、または式Ｉの化合物の塩を、遊離酸または遊離塩基に変える工程；および（ｉｖ）式Ｉの化合物またはその塩を、そのキレート錯化合物に変える工程の一つまたは二つ以上を含むことを特徴とする、請求の範囲第１項で定義した化合物の製造方法。
９．請求の範囲第１項〜第７項のいずれかで定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ′またはＩｂ′の化合物、またはその金属キレートまたは塩が、巨大分子またはポリマーに結合している、これらの化合物、その金属キレートまたは塩の巨大分子誘導体。
１０．人体またはヒト以外の動物体において行われる造影法、解毒法または放射線治療法に用いられる診断剤または治療剤を製造するために、式Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式（Ｉ）中、基Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、または所望により水酸基、アルコキシ基もしくはアリール基で置換されたアルキル基またはアルコキシ基を示し；Ｘは、それぞれ独立して、酸素原子、イオウ原子または基ＮＡを示し；Ａは、それぞれ独立して、水素原子、または所望により基Ｙで置換されたアルキル基を示し；あるいは、異なるＸ部分上の１対または数対のＡ基は、一緒になって、▲数式、化学式、表等があります▼の基を形成してもよく、または鎖中の窒素原子上の基Ａは、 ▲数式、化学式、表等があります▼の基を示してもよく、ここに、ｐは、０〜６の整数を示し、Ｘ１は、それぞれ独立して、酸素原子、イオウ原子または基ＮＡ１を示し、Ａ１は、Ａの定義と同じであるが、２個以上の窒素原子と結合している基の一部を形成しなくてもよく；あるいは、２個の隣接する基Ｒ１および／またはＡは、一緒になって、酸素、窒素およびイオウから選ばれた０個、１個または２個の環複素原子を含有する、炭素環族または複素環族の飽和または不飽和の５〜７員環を形成してもよく；Ｙは、それぞれ水素原子、または基Ｚ、ＣＯＺ、ＳＯ２Ｒ■、ＣＳＺ、ＰＯ２ＺまたはＢを示し；基Ｂは、それぞれ、基▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、ＳＯ２Ｒ７、▲数式、化学式、表等があります▼またはＮＯ２を示し；基Ｚは、それぞれ独立して、基ＯＲ■、ＳＲ■またはＮＲ■２を示し；基Ｒ■は、それぞれ独立して、水素原子、または所望により１個または数個の水酸基、アルコキシ基もしくはアリール基で置換されたアルキル基を示し；基Ｒ７およびＲ■は、それぞれ独立して、基Ｒ■ 、または所望により１個または数個の水酸基もしくはアルコキシ基で置換されたアリール基、または脂肪親和性基Ｍを示し；ｍは、２〜８の整数であり；ｎは、２〜４の整数であり；ただし、式Ｉの化合物が線状であり、ＸがそれぞれＮＡであり、かつ２個の末端Ａ基が式ＣＯＮ（ＯＲ６）Ｒ７のＹ基を有する場合には、これらの末端Ａ基において、（ｉ）Ｒ６が水素であるならば、Ｒ７はメチル基以外であり、（ｉｉ）Ｒ７がアルコキシル化アルキル基であるならば、Ｒ■はメチル基以外であり、そして、少なくとも２個のＢでないイオン化性Ｙ基が存在しており、少なくとも１個のＹ基は、非イオン化性Ｂ基を示す〕で表される化合物、またはそのキレート錯化合物または塩を使用する方法。
１１．式ＩａまにはＩｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉｂ）（式中、Ｂは、請求の範囲第１項で定義したとおりであり、ｑは、０、１または２であり、ｔは、１または２であり、Ｙ１は、イオン形成基である）で表される化合物、あるいはその金属キレートまたは塩の、請求の範囲第１０項に記載の使用法。
１２．式Ｉａ′またはＩｂ′ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ′）▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｉｂ′）（式中、Ｒ７′′は脂肪親和性基であり、Ｒ■′は、水素原子、メチル基、ベンジル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ１０は、水素原子、または所望により水酸基もしくはアルコキシ基で置換されたアルキル基を示し、これらのフェニル部分は、所望により水酸基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシ基もしくはアルコキシアルコキシ基で置換されている）で表される化合物、またはその金属キレートまたはその塩の、請求の範囲第１０項または第１１項に記載の使用法。
１３．式Ｉｃ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）〔式Ｉｃ中、Ｘは、それぞれ基ＮＡを示し；Ａは、それぞれ独立して、水素原子、または所望により基Ｙで置換されたアルキル基を示し；あるいは、２個の末端Ａ基は、一緒になって、▲数式、化学式、表等があります ▼を形成し、ここに、Ｘ１は、基ＮＡ１を示し、Ａ１は、Ａについて定義したとおりであるが、２個以上の窒素原子と結合した基の一部を形成しなくてもよく；Ｙは、それぞれ水素原子、または基Ｚ、ＣＯＺ、ＳＯ２Ｒ■、ＣＳＺ、ＰＯ２ＺまたはＢを示し；基Ｂは、それぞれ基▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ■またはＮＯ２を示し；基Ｚは、それぞれ独立して、基ＯＲ６、ＳＲ６またはＮＲ６２を示し；基Ｒ■は、それぞれ独立して、水素原子、または所望により１個または数個の水酸基、アルコキシ基もしくはアリール基で置換されたアルキル基を示し；基Ｒ７およびＲ■は、それぞれ独立して、基Ｒ６、または所望により１個または数個の水酸基、アルコキシ基もしくは脂肪親和性基Ｍで置換されたアリール基を示し；ただし、式Ｉの化合物が線状であり、ＸがそれぞれＮＡであり、かつ２個の末端Ａ基が式ＣＯＮ（ＯＲ６）Ｒ７である場合には、これらの末端Ａ基において、（ｉ）Ｒ■が水素であるならば、Ｒ７はメチル基以外であり、（ｉｉ）Ｒ７がアルコキシル化アルキル基であるならば、Ｒ■はメチル基以外であり、そして、少なくとも２個のＢでないイオン化性Ｙ基が存在しており、少なくとも１個のＹ基は、非イオン化性Ｂ基を示す〕で表される化合物、またはそのキレート錯化合物または塩の、請求の範囲第１０項に記載の使用法。
１４．ヒトまたは動物に使用するために、請求の範囲第１０項〜第１３項のいずれかで定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ′またはＩｂ′の化合物の金属キレートまたはその塩を、少なくとも１種の医薬用または動物薬用の担体または賦形剤と一緒に含有するか、あるいはこれらの担体または賦形剤と共に処方するのに適するか、または製剤組成物中に含ませるのに適する診断剤または治療剤。
１５．ヒトまたは動物に使用するために、キレート化剤として、請求の範囲第１０項〜第１３項のいずれかで定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ′またはＩｂ′の化合物を、生理的に容認される対イオンとの弱い錯化合物または塩の形で、少なくとも１種の医薬用または動物薬用の担体または賦形剤と一緒に含有するか、あるいはこれらの担体または賦形剤と共に処方するのに適するか、または製剤組成物中に含ませるのに適する解毒剤。
１６．人体またはヒト以外の動物体に、請求の範囲第１０項〜第１３項のいずれかで定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ′またはＩｂ′の化合物の金属キレートまたはその塩を含有する診断剤を、人体またはヒト以外の動物体に投与することからなる、人体またはヒト以外の動物体の増強された像を生成させる方法。
１７．放射性金属種と、請求の範囲第１０項〜第１３項のいずれかで定義したキレート化剤とのキレートを、人体またはヒト以外の動物体に投与することからなる、人体またはヒト以外の動物体に施される放射線治療方法。
１８．請求の範囲第１０項〜第１３項のいずれかで定義したキレート化剤を、人体またはヒト以外の動物体に投与することからなる、人体またはヒト以外の動物体に施される重金属の解毒方法。
１９．特許請求の範囲第１項〜第７項のいずれかで定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ′またはＩｂ′の化合物の金属キレートを製造する方法において、該化合物、またはその塩またはキレートを、溶剤中で、該金属の少なくとも僅かに可溶性化合物と一緒に混合することからなる、特許請求の範囲第１項〜第７項のいずれかで定義した化合物の金属キレートを製造する方法。
２０．請求の範囲第１０項〜第１３項のいずれかで定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ′またはＩｂ′の化合物の金属キレート、または生理的に容認されるその塩を、少なくとも１種の医薬用または動物薬用の担体または賦形剤と一緒に混合することからなる、請求の範囲第１４項で定義した診断剤または治療剤を製造する方法。
２１．請求の範囲第１０項〜第１３項のいずれかで定義した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａ′またはＩｂ′の化合物のキレート化剤、または生理的に容認されるその塩を、少なくとも１種の医薬用または動物薬用の担体または賦形剤と一緒に混合することからなる、請求の範囲第１５項で定義した解毒剤を製造する方法。