CN101970015B - 作为显像剂的n-烷氧基酰胺共轭物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及化合物、诊断剂和相关方法。在一些情况下，提供治疗患者的方法。更具体来讲，本公开提供用于检测和/或显像和/或监测富弹性蛋白组织的化合物、诊断剂和药剂盒。此外，本公开提供检测和/或显像和/或监测冠脉斑块、颈动脉斑块、髂动脉/股动脉斑块、主动脉斑块、肾动脉斑块、任何动脉血管的斑块、动脉瘤、血管炎、动脉壁其它疾病和/或韧带、子宫、肺或皮肤中损伤或结构改变的存在的方法，如通过总管壁面积、内腔大小和外动脉周长的变化所示。

Description

作为显像剂的N-烷氧基酰胺共轭物
相关申请
本申请要求2008年1月8日提交的共同未决的美国临时申请序列号61/019,627在35U.S.C.§119(e)下的优先权，其内容通过引用结合到本文中。
发明领域
本发明涉及化合物和诊断剂及相关方法。
发明背景
心血管疾病在美国是主要的死亡原因，每年导致超过1百万人死亡。在西方国家，动脉粥样硬化是冠心病的主要促成因素和非意外死亡的主要原因。在确定动脉粥样硬化及其结果包括心肌梗死、心绞痛、器官衰竭和中风的病因学和可能的治疗方面已进行了大量努力。尽管有这些努力，仍有许多未解决的问题，包括动脉粥样硬化病变如何和何时变脆弱和威胁生命，最佳介入点以及如何发现和监测病变的进展。
在过去20年中，已根据动脉粥样硬化涉及的几种分子和细胞类型研制了许多放射性示踪剂。一般来讲，放射性标记蛋白和血小板已显示作为动脉粥样硬化显像剂的一些临床可能性，但由于较差的靶/背景和靶/血比值，这些不是冠脉或甚至颈动脉病变的理想显像剂。放射性标记的肽、抗体片段和代谢示踪剂如FDG显示可为动脉粥样硬化血栓形成的无创显像的核闪烁技术提供新的机会。但是，需要诊断和监测各种心血管疾病的无创方法。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物，
Figure BPA00001216583000021
或其药学上可接受的盐，其中：
X是杂原子；
R1是氢、烷基、烯基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基烷基、杂烷基或杂环基烷基；
R2和R3可以相同或不同，是氢、烷基、烯基、环烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基或羰基；和
R4是烷基、烯基、环烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、杂烷基、杂环基或杂环基烷基，
其中每个R1、R2、R3和R4未被取代或被一个或多个以下基团取代：烷基、烯基、环烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、杂烷基、杂环基或杂环基烷基、-NR19R20、-SH、-S(Pg)、-OH、-PR19R20、-P(O)R21R22、-CO2H、＝O、卤代基、三氟甲基、氰基、-CO2R24、-C(＝O)R24、-C(＝O)N(R24)2、-CHO、-CH2OR24、-OC(＝O)R24、-OC(＝O)OR24、-OR24、-OC(＝O)N(R24)2、-NR24C(＝O)R24、-NR24C(＝O)OR24、-NR24C(＝O)N(R24)2、-NR24SO2N(R24)2、-NR24SO2R24、-SO3H、-SO2R24、-SR24、-S(＝O)R24、-SO2N(R24)2、-N(R24)2、-NHC(＝S)NHR24、＝NOR24、NO2、-C(＝O)NHOR24、-C(＝O)NHNR24R24、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基或螯合剂部份；
R19和R20各自独立选自氢、被0＝3个R23取代的C1-10烷基、被0-3个R23取代的芳基、被0-3个R23取代的C3-10环烷基、被0-3个R23取代的杂环基-C1-10烷基、被0-3个R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基和被0-3个R23取代的杂环基；
R21和R22各自独立选自-OH、被0-3个R23取代的C1-10烷基、被0-3个R23取代的芳基、被0-3个R23取代的C3-10环烷基、被0-3个R23取代的杂环基-C1-10烷基、被0-3个R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基和被0-3个R23取代的杂环基；
每个R23独立选自＝O、卤代基、三氟甲基、氰基、-CO2R24、-C(＝O)R24、-C(＝O)N(R24)2、-CHO、-CH2OR24、-OC(＝O)R24、-OC(＝O)OR24、-OR24、-OC(＝O)N(R24)2、-NR24C(＝O)R24、-NR24C(＝O)OR24、-NR24C(＝O)N(R24)2、-NR24SO2N(R24)2、-NR24SO2R24、-SO3H、-SO2R24、-SR24、-S(＝O)R24、-SO2N(R24)2、-N(R24)2、-NHC(＝S)NHR24、＝NOR24、-NO2、-C(＝O)NHOR24、-C(＝O)NHNR24R24、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基、C1-5烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基甲基、C2-6烷氧基烷基、被0-2个R24取代的芳基和杂环基；
每个R24独立选自氢、烷基、烯基、环烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基或羰基；
Pg是巯基保护基团；和
n′是整数0-4，
其中化合物包含至少一个螯合剂部份。
在一些实施方案中，X是氮。在一些实施方案中，X是氧。在一些实施方案中，X是硫。在一些实施方案中，X是磷。
在一些实施方案中，n′是整数0-3。
在一些实施方案中，每个R24独立是氢、C1-6烷基、苯基、苄基或C1-6烷氧基。
在一组实施方案中，
X是氮；
R1是氢、烷基、芳基烷基或烷基芳基烷基；
R2和R3可以相同或不同，是氢、烷基、烷基芳基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基或杂环基烷基；
R4是烷基、烷基芳基、芳基、芳基烷基或烷基芳基烷基，
其中R1、R2、R3和R4中至少一个被螯合剂部份取代；
在上述任何实施方案中，R2或R3可包含以下结构，
Figure BPA00001216583000041
其中
n是0-6；和
Rz选自烷基、芳基、环烯基、环烷基、杂芳基和杂环基。
在上述任何实施方案中，R2或R3还可包含以下结构，
Figure BPA00001216583000042
其中
n是0-6；
Ry选自氢、烯基和烷基；和
Rz选自烷基、芳基、环烯基、环烷基、杂芳基和杂环基。
在一组实施方案中，
n是1或2；
Ry是氢；和
Rz选自烷基、芳基、环烷基和杂芳基。
在一些实施方案中，R1包含所述至少一个螯合剂部份。在一些实施方案中，R2或R3包含所述至少一个螯合剂部份。在一些实施方案中，R4包含所述至少一个螯合剂部份。
在一组方案中，化合物具有式(II)结构，
Figure BPA00001216583000043
或其药学上可接受的盐；其中
R4是烷基、烯基、环烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、杂烷基、杂环基或杂环基烷基，被所述至少一个螯合剂部份取代；
n是0-6；
Ry选自氢、烯基和烷基；和
Rz选自烷基、芳基、环烯基、环烷基、杂芳基和杂环基。
在另一组实施方案中，化合物具有式(III)结构，
Figure BPA00001216583000051
或其药学上可接受的盐，其中
R2和R3可以相同或不同，是氢、烷基、烯基、环烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基或羰基，R2和R3其中至少一个被所述至少一个螯合剂部份取代；和
R4是烷基或芳基烷基。
在另一组实施方案中，化合物具有式(IV)结构，
Figure BPA00001216583000052
或其药学上可接受的盐；其中
R1是烷基、烯基、环烷基、芳基烷基、烷氧基烷基、杂烷基或杂环基烷基，被所述至少一个螯合剂部份取代；
n是0-6；
Rz选自烷基、芳基、环烯基、环烷基、杂芳基和杂环基；和
R4是烷基或芳基烷基。
在上述任何实施方案中，所述至少一个螯合剂部份具有结构，
Figure BPA00001216583000061
其中X′是杂原子；D1和D2可以相同或不同，是氢或螯合剂部份。在一些实施方案中，所述至少一个螯合剂部份具有结构，
Figure BPA00001216583000062
其中D1和D2可以相同或不同，是氢或螯合剂部份。在一些实施方案中，D1和D2其中一个是氢，另一个是螯合剂部份。螯合剂部份可选自
Figure BPA00001216583000063
其中o、p、q、r、s、t和u各自独立是1-6；v、w、x和y各自独立是1-3。在一些实施方案中，o、r、s、t和u各自是1；p和q各自是2。在一些实施方案中，o、r、s、t、v、w、x和y各自是1。
在一个实施方案中，化合物具有结构，
在另一个实施方案中，化合物具有结构，
Figure BPA00001216583000072
在另一个实施方案中，化合物具有结构，
Figure BPA00001216583000073
在另一个实施方案中，化合物具有结构，
Figure BPA00001216583000074
在另一个实施方案中，化合物具有结构，
Figure BPA00001216583000081
在另一个实施方案中，化合物具有结构，
在本公开一方面，提供式(I-A)化合物，
Figure BPA00001216583000083
或其药学上可接受的盐；其中
A是D-氨基酸残基或由D-氨基酸残基和第二个D-氨基酸组成的肽；
D1和D2独立选自氢、螯合剂部份和显像部份；和
L1是连接体；或
L1和D2与它们连接的氮原子一起，形成5-7元环。
在第一方面的第一个实施方案中，L1是选自亚烯基、亚烷基芳基烷基、亚烷基、亚芳基烷基、亚杂烷基和亚杂环基的连接体。在第一方面的第二个实施方案中，L1是亚烷基。在第一方面的第三个实施方案中，L1是亚芳基烷基。在第一方面的第四个实施方案中，L1是亚烷基芳基烷基。
在第一方面的第五个实施方案中，A是D-氨基酸残基。在第一方面的第六个实施方案中，A是
其中
n是0-6；
Ry选自氢、烯基和烷基；和
Rz选自烷基、芳基、环烯基、环烷基、杂芳基和杂环基。在第一方面的第七个实施方案中，n是1或2；Ry是氢；Rz选自烷基、芳基、环烷基和杂芳基。
在第一方面的第八个实施方案中，本公开提供化合物，其中D1和D2其中一个是氢，另一个是螯合剂部份。在第一方面的第九个实施方案中，D1和D2其中一个是氢，另一个是选自下列的螯合剂部份
Figure BPA00001216583000092
其中
o、p、q、r、s、t和u各自独立是1-6；和
v、w、x和y各自独立是1-3。
在第十个实施方案中，o、r、s、t和u各自是1；p和q各自是2。
在第十一个实施方案中，o、r、s、t、v、w、x和y各自是1。
本发明还提供诊断剂，所述诊断剂包含描述于上述任何方面和实施方案的化合物；和与所述至少一个螯合剂部份结合的显像剂。在一些实施方案中，显像剂是回波产生物、光学指示剂(reporter)、硼中子吸收剂、顺磁金属离子、铁磁金属、γ-发射放射性同位素、正电子发射放射性同位素或x线吸收剂。在一组实施方案中，显像剂是顺磁金属离子。在具体实施方案中，顺磁金属离子是Gd(III)。在另一组实施方案中，显像剂是γ-发射放射性同位素或正电子发射放射性同位素，选自111In、62Cu、64Cu、67Ga、68Ga和153Gd。
在一个实施方案中，诊断剂具有结构，
在另一个实施方案中，诊断剂具有结构，
Figure BPA00001216583000102
在另一个实施方案中，诊断剂具有结构，
在另一个实施方案中，诊断剂具有结构，
Figure BPA00001216583000112
在另一个实施方案中，诊断剂具有结构，
Figure BPA00001216583000113
在另一个实施方案中，诊断剂具有结构，
Figure BPA00001216583000121
在第二方面，本公开提供诊断剂，所述诊断剂包含：
a.式(I-B)化合物
Figure BPA00001216583000122
或其药学上可接受的盐；其中
A是D-氨基酸残基或由D-氨基酸残基和第二个D-氨基酸组成的肽；
D1和D2独立选自氢和螯合剂部份；
L1是连接体；或
L1和D2与它们连接的氮原子一起，形成5-7元环；和
b.与诊断剂结合的显像剂。
在一些实施方案中，显像剂通过螯合剂部份与诊断剂结合。
在第二方面的第一个实施方案中，显像剂是回波产生物、光学指示剂、硼中子吸收剂、顺磁金属离子、铁磁金属、γ-发射放射性同位素、正电子发射放射性同位素或x线吸收剂。在第二方面的第二个实施方案中，显像剂是顺磁金属离子。在第二方面的第三个实施方案中，顺磁金属离子是Gd(III)。
在第二方面的第四个实施方案中，显像剂是γ-发射放射性同位素或正电子发射放射性同位素，选自111In、62Cu、64Cu、67Ga、68Ga和153Gd。
在第三方面，本公开提供选自
Figure BPA00001216583000131
的化合物或其药学上可接受的盐。
在第四方面，本公开提供选自
Figure BPA00001216583000132
的化合物。
在第五方面，本公开提供检测、显像和/或监测患者中富弹性蛋白组织的方法，包括以下步骤：
a.给予患者诊断剂，所述诊断剂包含：
1.式(I-B)化合物
或其药学上可接受的盐；其中
A是D-氨基酸残基或由D-氨基酸残基和第二个D-氨基酸组成的肽；
D1和D2独立选自氢和螯合剂部份；
L1是连接体；或
L1和D2与它们连接的氮原子一起，形成5-7元环；和
2.显像剂；和
b.通过诊断性显像技术获取患者中化合物集中位置的图像。
在第五方面的第一个实施方案中，富弹性蛋白组织是动脉壁、子宫、肺、皮肤和/或韧带。
在第六方面，本公开提供检测、显像和/或监测患者中冠脉斑块、颈动脉斑块、髂动脉/股动脉斑块、主动脉斑块、肾动脉斑块、任何动脉血管的斑块、动脉瘤、血管炎、动脉壁其它疾病和/或韧带、子宫、肺或皮肤中损伤或结构改变的存在的方法，包括以下步骤：
a.给予患者诊断剂，所述诊断剂包含：
1.式(I-B)化合物
Figure BPA00001216583000142
或其药学上可接受的盐；其中
A是D-氨基酸残基或由D-氨基酸残基和第二个D-氨基酸组成的肽；
D1和D2独立选自氢和螯合剂部份；
L1是连接体；或
L1和D2与它们连接的氮原子一起，形成5-7元环；和
2.显像剂；和
b.通过诊断性显像技术获取患者中化合物集中位置的图像。
本发明还提供式(V)化合物，
Figure BPA00001216583000151
或其药学上可接受的盐；其中
Rp是氢或α-氨基保护基团；
R2和R3可以相同或不同，是氢、烷基、烯基、环烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基或羰基；和
R4是氢、烷基、烷基芳基或烷基芳基烷基，
其中每个R2、R3和R4未被取代或被一个或多个以下基团取代：烷基、烯基、环烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、杂烷基、杂环基或杂环基烷基、-NR19R20、-SH、-S(Pg)、-OH、-PR19R20、-P(O)R21R22、-CO2H、＝O、卤代基、三氟甲基、氰基、-CO2R24、-C(＝O)R24、-C(＝O)N(R24)2、-CHO、-CH2OR24、-OC(＝O)R24、-OC(＝O)OR24、-OR24、-OC(＝O)N(R24)2、-NR24C(＝O)R24、-NR24C(＝O)OR24、-NR24C(＝O)N(R24)2、-NR24SO2N(R24)2、-NR24SO2R24、-SO3H、-SO2R24、-SR24、-S(＝O)R24、-SO2N(R24)2、-N(R24)2、-NHC(＝S)NHR24、＝NOR24、NO2、-C(＝O)NHOR24、-C(＝O)NHNR24R24、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基或螯合剂部份；
R19和R20各自独立选自氢、被0-3个R23取代的C1-10烷基、被0-3个R23取代的芳基、被0-3个R23取代的C3-10环烷基、被0-3个R23取代的杂环基-C1-10烷基、被0-3个R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基和被0-3个R23取代的杂环基；
R21和R22各自独立选自-OH、被0-3个R23取代的C1-10烷基、被0-3个R23取代的芳基、被0-3个R23取代的C3-10环烷基、被0-3个R23取代的杂环基-C1-10烷基、被0-3个R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基和被0-3个R23取代的杂环基；
每个R23独立选自＝O、卤代基、三氟甲基、氰基、-CO2R24、-C(＝O)R24、-C(＝O)N(R24)2、-CHO、-CH2OR24、-OC(＝O)R24、-OC(＝O)OR24、-OR24、-OC(＝O)N(R24)2、-NR24C(＝O)R24、-NR24C(＝O)OR24、-NR24C(＝O)N(R24)2、-NR24SO2N(R24)2、-NR24SO2R24、-SO3H、-SO2R24、-SR24、-S(＝O)R24、-SO2N(R24)2、-N(R24)2、-NHC(＝S)NHR24、＝NOR24、-NO2、-C(＝O)NHOR24、-C(＝O)NHNR24R24、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基、C1-5烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基甲基、C2-6烷氧基烷基、被0-2个R24取代的芳基和杂环基；
每个R24独立选自氢、烷基、烯基、环烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基或羰基；和
Pg是巯基保护基团。
在一些实施方案中，每个R24独立是氢、C1-6烷基、苯基、苄基或C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，Rp是氢、Boc或Fmoc；R4是氢、烷基或烷基芳基烷基，被氨基取代。例如，R4可以是
Figure BPA00001216583000161
在一组实施方案中，化合物具有式(VI)结构，
Figure BPA00001216583000171
或其药学上可接受的盐；其中R2、R3和R4在本文限定。
在另一组实施方案中，化合物具有式(VII)结构，
或其药学上可接受的盐；其中R2和R3在本文限定。
在另一组实施方案中，化合物具有式(VIII)结构
Figure BPA00001216583000173
或其药学上可接受的盐；其中R4在本文限定。
在一个实施方案中，化合物具有结构，
Figure BPA00001216583000174
在另一个实施方案中，化合物具有结构，
Figure BPA00001216583000175
在上述任何方面和实施方案中，烷基可以是C1-20烷基、C1-10烷基、C1-6烷基或C1-5烷基；环烷基可以是C1-16环烷基、C3-14环烷基、C3-10环烷基或C3-6环烷基；烷基芳基可以是C1-10烷基-C6-10芳基；烯基可以是C2-4烯基；芳基可以是C6-10芳基；芳基烷基可以是C6-10芳基-C1-10烷基；烷氧基可以是C1-6烷氧基；烷氧基烷基可以是C2-6烷氧基烷基；杂环基可以是5-、6-或7-元环；杂环基烷基可以是杂环基-C1-10烷基。
在上述任何方面和实施方案中，药学上可接受的盐可以是公开27-28页列出或本文另外公开的任何盐。
在上述任何方面和实施方案中，可在不存在反离子(如作为游离碱)的情况下提供诊断剂。
本发明还提供根据本文所述方法合成上述任何化合物的方法。在一些实施方案中，方法可包括使化合物与显像剂反应以形成诊断剂。在另一个实施方案中，方法可包括使中间体分子反应以制备本发明的化合物。在一些实施方案中，方法还可包括分离和/或纯化化合物和/或诊断剂。方法还可包括表征化合物和/或诊断剂。
本发明还提供治疗患者的方法。方法可包括给予患者诊断剂，如上述任何诊断剂实施方案描述的诊断剂；和通过诊断性显像技术获取患者中诊断剂集中位置的图像。在一些实施方案中，治疗可包括检测、显像和/或监测患者的富弹性蛋白组织。富弹性蛋白组织可位于动脉壁、子宫、肺、皮肤和/或韧带内。在一些实施方案中，治疗可包括检测、显像和/或监测患者中冠脉斑块、颈动脉斑块、髂动脉/股动脉斑块、主动脉斑块、肾动脉斑块、任何动脉血管的斑块、动脉瘤、血管炎、动脉壁其它疾病，和/或韧带、子宫、肺或皮肤的损伤或结构改变的存在和/或量。
本发明其他方面可包括本文公开实施方案和方面的合适组合。
附图简述
图1显示用本文描述的显像剂使兔腹主动脉显像的经轴MR图像。
当结合附图考虑时，从以下详细描述中将清楚本发明的其它方面、实施方案和特征。附图为示意图，并非按比例绘制。为清楚起见，没有在每个图中标出每种组分，当图解对于本领域普通技术人员理解本发明并非必要时，也没有显示本发明每个实施方案的每种组分。所有通过引用结合到本文中的专利申请和专利完全通过引用结合。在有矛盾的情况下，将以本说明书，包括定义为准。
详述
本公开涉及化合物、诊断剂和相关方法。在一些实施方案中，提供合成化合物和/或诊断剂的方法。在一些实施方案中，提供治疗患者的方法。例如，提供用于检测和/或显像和/或监测疾病的化合物、诊断剂、组合物和药剂盒，所述疾病与冠脉斑块、颈动脉斑块、髂动脉/股动脉斑块、主动脉斑块、肾动脉斑块、动脉血管的斑块、动脉瘤、血管炎、动脉壁其它疾病和/或韧带、子宫、肺或皮肤的损伤或结构改变有关。此外，本公开提供检测和/或显像和/或监测动脉壁改变的方法，所述改变包括扩张性和缩窄性重塑、总管壁面积、内腔大小和外动脉周长。在本文提供的描述中将发现其它方面和实施方案。
除非在本文另外具体指出，下文列出的术语将具有以下定义。
在一些情况下，在叙述基团之前标出任何具体基团中的碳原子数。例如，术语“C6-10芳基”表示包含6-10个碳原子的芳基，术语“C6-10芳基-C1-10烷基”指通过1-10个碳原子的烷基附着于母分子部份的6-10个碳原子的芳基。当存在这些指定时，它们代替本文包含的所有其它定义。
用于本文时，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数，除非上下文另外明确表示。
术语“烯基”用于本文指包含至少一个碳-碳双键的2-14个碳原子的直链或支链烃。
术语“亚烯基”用于本文指由包含至少一个碳-碳双键的2-14个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团。
术语“烷氧基”用于本文指通过氧原子附着于母分子部份的烷基。
术语“烷氧基烷基”用于本文指通过烷基附着于母分子部份的烷氧基。
术语“烷氧基羰基”用于本文指通过羰基附着于母分子部份的烷氧基。
术语“烷基”用于本文指由直链或支链饱和烃衍生的基团。
术语“烷基芳基”用于本文指通过芳基附着于母分子部份的烷基。
术语“烷基羰基”用于本文指通过羰基附着于母分子部份的烷基。
术语“亚烷基”用于本文指由1-14个碳原子的直链或支链饱和烃衍生的二价基团。
用于本文时，短语“氨基酸残基”指由含有氨基(-NH2)、羧酸基(-COOH)和任何各种侧基的天然存在或合成有机化合物衍生的部份，特别是20种具有基本式NH2CHRCOOH的任何化合物，所述化合物通过肽键连接一起以形成蛋白质或者发挥化学信使或代谢中间体的功能。例如，在化合物X
Figure BPA00001216583000201
中，“A”表示的分子部分是氨基酸D-亮氨酸的残基。
术语“芳基”用于本文指苯基或其中一个或多个环是苯基的双环稠环系统。双环稠环系统由与单环环烯基、单环环烷基或另一个苯基稠合的苯基组成。本发明的芳基可通过基团中任何可取代的碳原子附着于母分子部份。芳基的代表性实例包括但不限于蒽基、甘菊环基、芴基、茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。
术语“芳基烷基”用于本文指通过烷基附着于母分子部份的芳基。
术语“亚芳基烷基”用于本文指二价芳基烷基，其中附着于母分子部份的点一个位于芳基部分，另一个位于烷基部分。
术语“烷基芳基烷基”用于本文指通过烷基附着于母分子部份的烷基芳基。
术语“亚芳基”用于本文指二价芳基。
术语“环烷基”用于本文指具有3-14个碳原子和0个杂原子的饱和单环、双环或三环烃环系统。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基、双环[3.1.1]庚基和金刚烷基。
术语“亚环烷基”用于本文指二价环烷基。
术语“环烷基甲基”用于本文指通过-CH2-基团附着于母分子部份的环烷基。
术语“杂烷基”用于本文指烷基，其中1-7个碳原子被选自O、NH和S的杂原子代替。
术语“亚杂烷基”用于本文指亚烷基，其中1-7个碳原子被选自O、NH和S的杂原子代替。
术语“杂环基”用于本文指包含1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-、6-或7-元环。5-元环具有0-2个双键，6-和7-元环具有0-3个双键。术语“杂环基”还包括双环基团，其中杂环基环与苯基、单环环烯基、单环环烷基或另一个单环杂环基稠合。本发明的杂环基可通过基团中的碳原子或氮原子附着于母分子部份。杂环基实例包括但不限于苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基和硫代吗啉基。
术语“杂环基烷基”用于本文指通过烷基附着于母分子部份的杂环基。
术语“亚杂环基烷基”用于本文指二价杂环基烷基，其中附着于母分子部份的点一个位于杂环基部分，另一个位于烷基部分。
术语“亚杂环基”用于本文指二价杂环基。
术语“卤代基”用于本文指Br、Cl、F或I。
术语“羰基”用于本文指-C(O)-。
术语“氰基”用于本文指-CN。
术语“氨基”用于本文指-NR19R20，其中R19和R20在本文限定。
用于本文时，短语“配位原子”指通过化学键直接附着于金属的原子。
术语“连接体”用于本文指作为分子其它两部分之间间隔的分子部分。连接体还可发挥如本文描述的其它功能。
术语“螯合剂”和“螯合剂部份”用于本文指通过一个或多个配位原子与金属离子结合的分子上的部份或基团。螯合剂通过连接体L2任选附着于母分子部份。合适的L2基团实例包括但不限于-C(O)CH2-Ar-CH2NHC(O)-，其中Ar是亚芳基；-C(O)-；-C(O)-Het-NHNHC(O)-，其中Het是亚杂芳基；-CH2-Ar-CH2-，其中Ar是亚芳基；-C(O)-Het-；以及本文公开的其它基团。在公开的化合物和/或诊断剂的某些实施方案中，螯合剂是能够形成充满回波产生物的脂质球或微泡的表面活性剂。
在某些其它实施方案中，螯合剂部份具有选自下列的化学式
Figure BPA00001216583000231
其中
每个A1独立选自-NR19R20、-N(R26)2、-SH、-S(Pg)、-OH、-PR19R20、-P(O)R21R22、-CO2H、与母分子部份的键和与L2的键；
每个A2独立选自N(R26)、N(R19)、S、O、P(R19)和-OP(O)(R21)O-；
A3是N；
A4选自OH和OC(＝O)C1-20烷基；
A5是OC(＝O)C1-20烷基；
每个E独立选自被0-3个R23取代的C1-16亚烷基、被0-3个R23取代的C6-10亚芳基、被0-3个R23取代的C3-10亚环烷基、被0-3个R23取代的亚杂环基-C1-10烷基、被0-3个R23取代的亚C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3个R23取代的亚C1-10烷基-C6-10芳基和被0-3个R23取代的亚杂环基；
E1选自键和E；
每个E2独立选自被0-3个R23取代的C1-16烷基、被0-3个R23取代的C6-10芳基、被0-3个R23取代的C3-10环烷基、被0-3个R23取代的杂环基-C1-10烷基、被0-3个R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3个R23取代的C1-10烷基-C6-10芳基和被0-3个R23取代的杂环基；
E3是被1-3个R32取代的C1-10亚烷基；
Pg是巯基保护基团；
R19和R20各自独立选自与L2的键、与母分子部份的键、氢、被0-3个R23取代的C1-10烷基、被0-3个R23取代的芳基、被0-3个R23取代的C3-10环烷基、被0-3个R23取代的杂环基-C1-10烷基、被0-3个R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基和被0-3个R23取代的杂环基；
R21和R22各自独立选自与L2的键、与母分子部份的键、-OH、被0-3个R23取代的C1-10烷基、被0-3个R23取代的芳基、被0-3个R23取代的C3-10环烷基、被0-3个R23取代的杂环基-C1-10烷基、被0-3个R23取代的C6-10芳基-C1-10烷基和被0-3个R23取代的杂环基；
每个R23独立选自与L2的键、与母分子部份的键、＝O、卤代基、三氟甲基、氰基、-CO2R24、-C(＝O)R24、-C(＝O)N(R24)2、-CHO、-CH2OR24、-OC(＝O)R24、-OC(＝O)OR24、-OR24、-OC(＝O)N(R24)2、-NR24C(＝O)R24、-NR24C(＝O)OR24、-NR24C(＝O)N(R24)2、-NR24SO2N(R24)2、-NR24SO2R24、-SO3H、-SO2R24、-SR24、-S(＝O)R24、-SO2N(R24)2、-N(R24)2、-NHC(＝S)NHR24、＝NOR24、-NO2、-C(＝O)NHOR24、-C(＝O)NHNR24R24、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基、C1-5烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基甲基、C2-6烷氧基烷基、被0-2个R24取代的芳基和杂环基；
每个R24独立选自与L2的键、与母分子部份的键、氢、烷基、烯基、环烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基或羰基；
每个R26独立是与金属或肼保护基团的配位键；
每个R32选自R34、＝O、-CO2R33、-C(＝O)R33、-C(＝O)N(R33)2、-CH2OR33、-OR33、-N(R33)2和C2-C4烯基；
每个R33独立选自R34、氢、C1-C6烷基、苯基、苄基和三氟甲基；和
R34是与L2的键；
其中A1、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R34其中至少一个是与L2或母分子部份的键。
在一些实施方案中，每个R24独立是氢、C1-6烷基、苯基、苄基或C1-6烷氧基。
在本公开的实施方案中，螯合配体具有下式：
其中
A1c是与L2的键；
A1a、A1b、A1d和A1e各自是-CO2H；
A3a、A3b和A3c各自是N；
Eb和Ec是C2亚烷基；和
Ea、Ed、Ee、Ef和Eg是CH2。
在本公开的另一个实施方案中，螯合配体具有下式：
Figure BPA00001216583000261
其中：
A3a、A3b、A3c和A3d各自是N；
A1a是与L2的键；
A1b、A1c和A1d各自是-CO2H；
Ea、Ec、Eg和Ee各自是CH2；和
Eb、Ed、Ef和Eh各自是C2亚烷基。
在本公开的另一个实施方案中，螯合配体具有下式：
Figure BPA00001216583000262
其中
A1a是-N(R26)2；
A1b是NHR19；
E是键；
R19是与L2的键；和
每个R26是与金属的配位键。
在一些实施方案中，螯合剂部份包含下列结构其中一种，
Figure BPA00001216583000271
用于本文时，术语“辅助剂(ancillary)”和“共配体”指与试剂(reagent)的螯合剂一起完成放射性核素配位层的配体。对于包含二元配体系统的放射性药物，放射性核素配位层包含一或多试剂的一或多螯合剂和一或多辅助剂或共配体，前提是总计有两类型的配体或螯合剂。例如，包含一试剂的一螯合剂和两相同辅助剂或共配体的放射性药物和包含一或两试剂的两螯合剂和一辅助剂或共配体的放射性药物都视为包含二元配体系统。对于包含三元配体系统的放射性药物，放射性核素配位层包含一或多试剂的一或多螯合剂和两不同类型辅助剂或共配体其中之一或更多，前提是总计有三类型的配体或螯合剂。例如，包含一试剂的一螯合剂和两不同辅助剂或共配体的放射性药物视为包含三元配体系统。
可用于制备放射性药物和用于制备所述放射性药物的诊断药剂盒的辅助剂或共配体包含一个或多个氧、氮、碳、硫、磷、砷、硒和碲配位原子。配体可以在合成放射性药物时作为转运配体，还可作为另一放射性药物的辅助剂或共配体。配体被称为转运(transfer)配体或是辅助剂或共配体，取决于配体是否保留在放射性药物的放射性核素配位层内，这由放射性核素和试剂螯合剂的配位化学决定。
用于本文时，术语“诊断剂”指可用于检测、显像和/或监测疾病、病变和/或病症的存在和/或进展的化合物。应理解包含显像剂的所有本发明化合物都是诊断剂。例如，其中D1和D2之一是显像剂的式(I-A)化合物是诊断剂。
术语“诊断性显像技术”用于本文指用于检测诊断剂的过程。
术语“诊断药剂盒”和“药剂盒”用于本文指在一个或多个小瓶中的组分汇总，在临床或药房环境中由专业终使用者用于合成诊断剂。药剂盒提供将合成和使用诊断剂的所有必需组分(除了专业终使用者通常可获得的组分如注射用水或盐水之外)，如显像剂或其前体的溶液，在合成诊断剂过程中用于加热的设备，将诊断剂给予患者必需的设备如注射器和防护层(如果需要)，和显像设备。
术语“显像部份”用于本文指包含显像剂的分子的一部分或多部分。术语“显像剂”用于本文指允许检测、显像和/或监测疾病、病变和/或病症的存在和/或进展的诊断剂中的元素或官能团。显像剂可以通过键例如共价键、离子键、氢键、配价键(如金属离子和单齿配位体或多齿配位体之间络合或螯合)等与诊断剂结合。例如，显像剂可以是通过金属离子与诊断剂的单齿配位体或多齿配位体(如螯合部份)螯合与诊断剂结合的顺磁金属离子。显像部份可包含连接体L3，连接显像剂与母分子部份。合适的L3基团实例包括直链或支链亚烷基、-C(O)-等。
显像剂可以是回波产生物(液体或气体)、非金属同位素、光学指示剂、硼中子吸收剂、顺磁金属离子、铁磁金属、γ-发射放射性同位素、正电子发射放射性同位素或x线吸收剂。
合适的回波产生气包括六氟化硫或全氟化碳气体，如全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟环丁烷、全氟戊烷或全氟己烷。
合适的非金属同位素包括11C、14C、13N、18F、123I、124I和125I。
合适的光学指示剂包括荧光指示剂和化学发光基团。
合适的放射性同位素包括99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga、68Ga和153Gd。在本公开的具体实施方案中，合适的放射性同位素包括111In、62Cu、64Cu、67Ga、68Ga和153Gd。
合适的顺磁金属离子包括：Gd(III)、Dy(III)、Fe(III)和Mn(II)。
合适的X线吸收剂包括：Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag、Ir和I。
用于本文时，术语“金属药物”指包含金属的药物。金属是在诊断应用时可成像信号的起源和放射治疗应用时细胞毒性照射的来源。
术语“放射性药物”用于本文指其中金属是放射性同位素的金属药物。
用于本文时，短语“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内，适合用于接触人和动物的组织，不产生过度毒性、刺激性、过敏反应，或者其它问题或并发症，符合合理效益/危险比的那些化合物、诊断剂、材料、组合物和/或剂型。
本公开的化合物和/或诊断剂可作为药学上可接受的盐存在。术语“药学上可接受的盐”用于本文指水溶性或油溶性或可分散性的本公开化合物和/或诊断剂的盐或两性离子形式，所述盐或两性离子在合理医学判断范围内，适合用于接触患者的组织，不产生过度毒性、刺激性、过敏反应，或者其它问题或并发症，具有合理效益/危险比，有效用于其预期用途。可在化合物和/或诊断剂的最终分离和纯化过程中制备或通过使合适的氮原子与合适的酸反应单独制备盐。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。可用于形成药学上可接受的加成盐的酸实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
可以通过使羧基与合适的碱(如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应在化合物和/或诊断剂的最终分离和纯化过程中制备碱加成盐。药学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及非毒性季胺阳离子如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺和N，N′-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、哌啶和哌嗪。
在一些实施方案中，可在不存在反离子(如作为游离碱)的情况下提供本文描述的化合物和/或诊断剂。
用于本文时，术语“试剂”指能够直接转换为本公开诊断剂的本公开的化合物。试剂可直接用于制备本公开的诊断剂或者可以是本公开药剂盒的组分。
用于本文时，术语“冻干助剂”指具有有利于冻干的物理性质(如玻璃转化温度)的组分，加入制剂中以改善所有冻干制剂组分组合的物理性质。
用于本文时，短语“增溶助剂”是改善一种或多种其它组分在制剂所需介质中溶解度的组分。
用于本文时，短语“稳定助剂”指加入金属药物或诊断药剂盒内以稳定金属药物或延长药剂盒必须使用之前的贮存期的组分。稳定助剂可以是抗氧化剂、还原剂或自由基清除剂，可通过与降解其它组分或金属药物的物质反应提供改善的稳定性。
术语“稳定的”用于本文指具备允许制造的能力并且保持其完整性足够时间以用于本文详述的目的的化合物和/或诊断剂。通常，本公开的化合物和/或诊断剂在40℃或更低的温度下在缺乏水分或其它化学反应条件的情况下至少稳定1周。
术语“缓冲剂”用于本文指使反应混合物的pH维持在约3-约10的物质。
术语“无菌”用于本文指不含或使用方法保持不含病原微生物。
用于本文时，术语“抑菌剂”指在制剂使用之前的贮存过程中或用诊断药剂盒合成诊断剂之后抑制制剂中细菌生长的组分。
术语“载体”用于本文指可与本公开化合物和/或诊断剂一起给予患者并且不破坏其活性的辅剂或溶媒，当以足以递送有效量诊断剂和/或化合物的剂量给药时无毒性。
在本发明的化合物和/或诊断剂中存在不对称中心。这些中心用符号″R″或″S″表示，取决于手性碳原子周围取代基的构型。应理解本发明包括本化合物和/或诊断剂的所有立体化学异构形式，或其混合物，除非另外具体说明。可用市售获得的包含手性中心的原料合成，或者通过制备对映体产物混合物，接着分离如转化为非对映体混合物，然后进行分离或再结晶、层析技术或在手性层析柱上直接分离对映体，制备化合物和/或诊断剂的个别立体异构体。具体立体化学的原料化合物可市售获得或者可用本领域已知的技术制备和拆分。
本公开的某些化合物和/或诊断剂还可以不同的可分离的稳定构象形式存在。由于围绕不对称单键旋转受限(例如因为空间位阻或环应变(ring strain))引起的扭转不对称性可允许分离不同的构象异构体。本公开包括这些化合物和/或诊断剂的每种构象异构体及其混合物。
当任何变量不止一次出现在任何取代基或任何式中时，其每次出现时的定义独立于其每另一次出现时的定义。因此，例如如果显示基团被0-2个R23取代，则所述基团可任选被至多2个R23取代，R23每次出现时独立选自明确列出的可能的R23。而且，例如对于基团-N(R24)2，在氮上的2个R24取代基各自独立选自明确列出的可能的R24。只有当这样组合产生稳定的化合物和/或诊断剂时才允许取代基和/或变量组合。当显示与取代基的键横过连接环内2个原子的键时，则此类取代基可与环上任何原子结合。
当显像剂是放射性同位素时，化合物还可包含能够稳定放射性同位素的第一辅助剂配体和第二辅助剂配体。许多配体可充当辅助剂或共配体，其选择取决于多种因素如合成放射性药物的容易程度、辅助剂配体的化学和物理性质、所得放射性药物的形成速率、收率和异构体形式数量、将所述辅助剂或共配体给予患者后对所述患者不产生不良生理学反应的能力，和配体在冻干药剂盒制剂中的相容性。辅助剂配体的电荷和亲油性将影响放射性药物的电荷和亲油性。例如，用4，5-二羟基-1，3-苯二磺酸根产生具有另外2个阴离子基团的放射性药物，因为在生理条件下磺酸基将是阴离子。用N-烷基取代的3，4-羟基吡啶酮产生不同程度(取决于烷基取代基的大小)亲油性的放射性药物。
还应理解本公开的化合物和/或诊断剂在溶液、药用组合物和体内可采用各种构象和离子形式。虽然本文描述的是具体构象和离子形式的本公开具体化合物和/或诊断剂，但那些描述预期和包括其它构象和离子形式的那些化合物和/或诊断剂。
可用于本公开药用组合物的药学上可接受的载体、辅剂和溶媒包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、TRIS(三(羟基甲基)氨基甲烷)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。
根据本公开，药用组合物可采用无菌注射剂形式，例如无菌注射水性或油性混悬液。可用合适的分散或湿润剂和悬浮剂根据本领域已知的技术配制这种混悬液。无菌注射剂还可以是在非毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的公认溶媒和溶剂包括水、Ringer′s液和等渗氯化钠溶液。此外，通常用无菌、非挥发油作为溶剂或悬浮介质。用于这种目的时，可使用任何温和的非挥发油，包括合成的单-或二甘油酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，还有天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，特别是以其聚氧乙基化形式。这些油溶液或混悬液还可包含长链醇稀释剂或分散剂。
在一些情况下，根据注射剂量和速率，前药和被激活剂可使血浆蛋白上的结合位点饱和。这导致蛋白结合剂的份数减少，可削弱其半衰期或耐受性以及药物的功效。在这些情况下，需要结合无菌白蛋白或血浆置换液注射前药。或者，可使用装有造影剂的装置/注射器，所述装置/注射器将造影剂与吸入注射器内的血液混合；然后将其再注射入患者体内。
本公开的化合物、诊断剂和药用组合物可以口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经口、经阴道或经过植入型贮库以含有常规非毒性药学上可接受的载体、辅剂和溶媒的剂型给药。术语“胃肠外”用于本文包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。
当口服给药时，本公开的药用组合物可以任何口服可接受的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、水混悬液或溶液形式给药。在口服使用片剂的情况下，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂如硬脂酸镁。在口服给予胶囊形式的情况下，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要口服使用水混悬液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂合并。如果需要，还可加入某些增甜剂、调味剂或着色剂。
或者，当给予栓剂形式直肠给药时，可通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合制备本公开的药用组合物，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此在直肠中将熔化以释放药物。此类材料包括可可豆脂、蜂蜡和聚乙二醇。
如上所述，本公开的药用组合物还可局部给药，特别是当治疗目标包括通过局部用药很容易达到的区域或器官，包括眼、皮肤或下肠道。很容易制备用于各种这些区域或器官的合适的局部制剂。
下肠道的局部用药可用直肠栓剂(见上文)或合适的灌肠剂完成。还可使用局部-透皮贴剂。
局部用药时，可将药用组合物配制为包含悬浮或溶于一种或多种载体中的活性组分的合适的软膏剂。用于本公开化合物和/或诊断剂的局部给药的载体包括但不限于矿物油、液状石蜡、白软石蜡、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药用组合物配制为包含悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适的洗剂或霜剂。合适的载体包括但不限于矿物油、单硬脂酸脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、cetearyl醇、2-辛基十二醇、苄醇和水。
眼部使用时，可将药用组合物配制为在等渗、pH调节无菌盐水中的微粒化混悬液，或通常作为在等渗、pH调节无菌盐水中的溶液，包含或不包含防腐剂如苯扎氯铵。或者，眼部使用时，可将药用组合物配制为软膏剂如蜡膏。
通过鼻气雾剂或吸入给药时，可根据药物配制领域熟知的技术制备本公开的药用组合物，可将其制备为盐水溶液，使用苄醇或其它合适的防腐剂、吸收促进剂以提高生物利用度、碳氟化合物和/或其它常规增溶或分散剂。
可与载体材料合并以制备单剂型的活性成分的量将根据治疗宿主和具体给药方式而变化。通常制剂将包含约5％-约95％活性化合物(w/w)。通常，此类制剂包含约20％-约80％活性化合物。
对于静脉内及其它给药类型，可接受的剂量范围是约0.001-约1.0mmol/kg体重，活性成分化合物的典型剂量是约0.001-约0.5mmol/kg体重。甚至更典型是约0.01-约0.1mmol/kg，活性成分化合物的最典型剂量是约0.0001-约0.05mmol/kg。
如技术人员将理解，可能需要比上述范围更低或更高的剂量。对于任何具体患者，具体剂量方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合和主治医生的判断。
用于制备诊断剂及其药剂盒的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、柠檬酸盐、磺基水杨酸盐和乙酸盐。更全面的名单可参阅美国药典。
用于制备诊断剂及其药剂盒的冻干助剂包括但不限于甘露醇、乳糖、山梨醇、葡聚糖、Ficoll和聚乙烯吡咯烷(PVP)。
用于制备诊断剂及其药剂盒的稳定助剂包括但不限于抗坏血酸、半胱氨酸、一硫代甘油、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、龙胆酸和肌醇。
用于制备诊断剂及其药剂盒的增溶助剂包括但不限于乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、单油酸脱水山梨醇酯、聚山梨酯、聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物(Pluronics)和卵磷脂。典型增溶助剂是聚乙二醇和Pluronics共聚物。
用于制备诊断剂及其药剂盒的抑菌剂包括但不限于苄醇、苯扎氯铵、氯丁醇和对羟基苯甲酸甲酯、丙酯或丁酯。
诊断药剂盒中的组分还可发挥不止一种功能。还原剂还可充当稳定助剂，缓冲剂还可充当转运配体，冻干助剂还可充当转运体(transfer)、辅助剂或共配体等。
各种组分在制剂中的预定量由多种因素决定，有时针对该组分，有时取决于另一种组分的量或任选组分的存在和量。一般来讲，使用将使制剂产生所需作用的最小量的各种组分。制剂的所需作用是专业终使用者可合成诊断剂，非常确定可将诊断剂安全地注入患者体内，将提供关于患者疾病状态的诊断信息。
本公开的诊断药剂盒还可包含让专业终使用者遵循以合成诊断剂的说明书。这些说明书可附着于一个或多个小瓶或其中将一个或多个小瓶包装运输的容器，或者可以是单独说明书，称为包装说明书。
将用作磁共振显像造影剂的X-线造影剂、超声造影剂和金属药物以其终形式提供给终使用者，所述终形式为通常装在一个小瓶中的制剂，作为冻干固体或水溶液。终使用者用水或盐水重新配制冻干固体，抽取患者剂量，或从提供的水溶液制剂中简单抽取剂量。
这些诊断剂(无论是用于γ闪烁扫描法、正电子发射断层扫描法、MRI、超声或x-线影像增强)可用于(特别是)检测和监测心血管疾病随时间的改变。
还提供合成本文所述化合物和诊断剂的方法。在一些情况下，方法可包括使本文所述化合物和/或中间体反应以制备本发明的化合物和/或诊断剂。例如，方法可包括使化合物与显像剂反应以形成诊断剂，如本文所述。在另一个实例中，方法可包括使中间体分子反应以制备本发明的化合物。在一些情况下，中间体分子可以是包含羟胺衍生物、氧肟酸、氧肟酸酯和胺等的化合物。其它中间体分子在本文描述，包括实施例。方法还可包括例如通过层析(如柱层析，HPLC)、结晶、过滤、溶剂提取等分离和/或纯化化合物和/或诊断剂。方法还可包括通过质谱法、NMR等表征化合物和/或诊断剂。
本公开的化合物和/或诊断剂可按照本文所述过程制备。在一些情况下，可通过使羟胺衍生物与羰基如羧酸、酰基卤、酯等偶合以形成氧肟酸酯，合成化合物和/或诊断剂。例如，流程1显示羧酸部份与羟胺衍生物(如H2NOR4)缩合以形成氧肟酸酯。在一些情况下，羟胺衍生物可被螯合剂部份取代。
流程1
Figure BPA00001216583000361
在一些实施方案中，通过使羟胺与羰基偶合以形成氧肟酸，可将其进一步用例如螯合剂部份取代，可合成化合物和/或诊断剂。如流程2显示，羧酸酯部份与羟胺反应形成羟基酰胺酸(hydroxyamic acid)，接着将其在氧上用含有离去基团的物质即Y-R4取代，其中Y是离去基团，R4包含螯合剂部份。
流程2
Figure BPA00001216583000371
还可用本领域已知可形成碳-碳键、碳-杂原子键等的各种方法合成本文所述化合物和诊断剂。例如，可将化合物和诊断剂的部分通过氨基、醚、硫醚、酯、硫酯、酰胺、硫脲或其它键相互键合。在一些情况下，可将螯合剂部份通过酰胺键与化合物或诊断剂键合。
本领域技术人员将能够选择合成具有特殊键的化合物或诊断剂的合适方法。例如，使氨基酸或肽偶合的方法(如下文更全面地描述)可在本发明的背景下用于在化合物或诊断剂的部份之间形成酰胺键。在一些情况下，可以用醇或硫醇的烷基化分别形成醚或硫醚。例如，使硫醇与包含离去基团(如卤代基、甲苯磺酰基、甲磺酰基等)的烷基物质反应可在硫醚与烷基之间形成键，即硫醚。在一些实施方案中，化合物或诊断剂可包含硫脲键，该键可用本领域已知的各种方法形成，包括胺部份与异硫氰酸酯部份之间的酰化反应。
在一些情况下，可在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的存在下，通过亲核试剂(如酸性亲核试剂)与伯醇或仲醇反应，用Mitsunobu反应形成多种键，包括酯、苯基醚、硫醚等。本领域技术人员将能够选择适合用于具体用途的合适的亲核试剂。例如，在Mitsunobu条件下醇与酚反应可产生芳基醚，而在Mitsunobu条件下醇或硫醇与羧酸反应可分别产生酯或硫酯。
本文所述化合物和诊断剂还可包含膦酸酯键。在一些实施方案中，可以通过例如在DEAD或二环碳二亚胺(DCC)的存在下，使膦酸与醇偶合合成膦酸酯。合成膦酸酯的其它方法描述于例如，Savignac，P.et al.，Modern Phosphonate Chemistry，CRC Press：New York，2003，其内容通过引用结合到本文中。
形成碳-碳键的其它方法可用于合成本文所述化合物或诊断剂，如烯烃易位。用于本文时，“易位”或“烯烃易位”具有其在本领域的通用含义，指其中在过渡金属催化剂的存在下两种反应物交换配偶子(partner)的化学反应，根据流程3式所示，在两种反应物之间形成碳-碳双键，乙烯为副产物。不同类型易位反应的实例包括交叉易位、闭环易位、开环易位、非环状二烯易位、炔烃易位、烯炔易位等。通常，易位反应在易位催化剂的存在下进行，催化剂可包含钌、钼或钨(如Grubbs′第一代催化剂，Grubbs′第二代催化剂，Schrock′s催化剂)。
流程3
金属催化的交联偶合反应也可用于合成化合物和诊断剂。例如，可在金属催化剂的存在下使芳基卤与各种物质反应以形成键包括联芳基醚、乙炔、烯基芳基(如苯乙烯和苯乙烯衍生物)、芳烃等。适合用于本发明的交联偶合反应实例包括Ullmann、Sonogashira/Castro-Stevens、Heck、Stille、Suzuki及其它相关反应。本领域技术人员将能够选择合适的反应剂、催化剂和反应条件用于合成具体所需化合物或诊断剂。
环加成化学作用也可用于合成本文所述化合物和诊断剂。例如，可使用″click″化学作用，其中含叠氮物与含炔烃物之间的[3+2]环加成可在两种物质之间形成三唑键。此类反应可在温和条件下进行，对多种官能团具有高度耐受性。
在一些情况下，化合物或诊断剂可包括肽、多肽和/或拟肽(peptidomimetic)，可用各种已知方法合成。通常，可用描述的方法使C-端残基的α-胺脱保护，通过肽键与下一个适当保护的氨基酸偶合，延长肽、多肽和拟肽。重复这种脱保护和偶合过程，直至获得所需序列。这种偶合可用构分氨基酸以分步方式，或片段(两个至几个氨基酸)缩合，或者两种方法组合进行，或者按照最初描述于J.Am.Chem.Soc，1963，85，2149-2154的方法通过固相肽合成进行。
还可用自动化合成设备合成肽、多肽和拟肽。除了上述方法之外，合成肽、多肽和拟肽的过程描述于Stewart and Young，Solid PhasePeptide Synthesis(固相肽合成)，2nd Ed.，Pierce Chemical Co.，Rockford，IL(1984)；Gross，Meienhofer，Udenfriend，Eds.，The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology，Vol.1，2，3，5，and 9，Academic Press，New York，(1980-1987)；Bodanszky，Peptide Chemistry：A Practical Textbook，Springer-Verlag，New York(1988)；和Bodanszky et al，The Practice ofPeptide Synthesis(肽合成手册)，Springer-Verlag，New York(1984).
使两种氨基酸衍生物、氨基酸与肽、多肽或拟肽、两种肽、多肽或拟肽片段之间偶合，或者使肽、多肽或拟肽环化可用标准偶合过程进行，例如叠氮法、混合碳酸酐(氯甲酸异丁酯)法、碳二亚胺(二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或水溶性碳二亚胺)法、活性酯(对硝基苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯)法、Woodward剂K法、羰二咪唑法、磷剂如BOP-Cl或氧化-还原法。通过加入1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑可促进一些这些方法(特别是碳二亚胺)。这些偶合反应可在溶液(液相)或固相如聚苯乙烯或合适的树脂上进行(见下页)。
在偶合反应过程中通常保护构分氨基酸或拟氨基酸的官能团以避免形成不需要的键。可使用的保护基团可参阅Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，New Jersey(2007)和The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology，Vol.3，Academic Press，NewYork(1981)。
可将C-端残基的α-羧基用酯保护，所述酯可裂解以得到羧酸。这些保护基团包括：
(1)烷基酯如甲酯和叔丁酯；
(2)芳基酯如苄酯和取代的苄酯，或
(3)可以通过弱碱处理或弱还原法裂解的酯如三氯乙基酯和苯甲酰甲基酯。
在固相情况下，C-端氨基酸附着于不溶性载体(通常是聚苯乙烯)。这些不溶性载体包含将与羧基反应以形成键的基团，所述键在延伸条件下稳定但后来很容易裂解。实例包括：肟树脂(DeGrado和Kaiser(1980)J.Org.Chem.45，1295-1300)氯代或溴代甲基树脂、羟甲基树脂和氨基甲基树脂。许多这些树脂可市售获得，其中已包含所需C-端氨基酸。
通常保护每种氨基酸的α-氨基，例如通过α-氨基保护基团保护。
可使用本领域已知的任何保护基团。这些实例是：
(1)酰基类型如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；
(2)芳族氨基甲酸酯类型如苄氧基羰基(Cbz)和取代的苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基-甲氧基羰基(Fmoc)；
(3)脂族氨基甲酸酯类型如叔丁基氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙基氧基羰基；
(4)环烷基氨基甲酸酯类型如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；
(5)烷基类型如三苯基甲基和苄基；
(6)三烷基甲硅烷如三甲基甲硅烷；和
(7)含巯基类型如苯基硫代羰基和dithiasuccinoyl。
代表性α-氨基保护基团是Boc或Fmoc。许多用于肽合成的适当保护的氨基酸或拟氨基酸衍生物可市售获得。
在与下一个氨基酸偶合之前分离α-氨基保护基团。当使用Boc基团时，选择的方法是三氟乙酸(单纯或在二氯甲烷中)或HCl/二氧六环。然后将所得铵盐在偶合之前或原位用碱性溶液如水性缓冲液或者叔胺/二氯甲烷或二甲基甲酰胺中和。当使用Fmoc基团时，选择的试剂是哌啶或取代的哌啶/二甲基甲酰胺，但可使用任何仲胺或碱性水溶液。脱保护在0℃至室温的温度下进行。
在制备肽的过程中通常用上述任何基团保护携带侧链官能度的氨基酸或拟氨基酸。本领域技术人员将理解对于这些侧链官能度选择和使用合适的保护基团将取决于氨基酸或拟氨基酸和存在于肽、多肽或拟肽中的其它保护基团。选择此类保护基团很重要，因为它必须在α-氨基脱保护和偶合的过程中不脱除。
例如，当选择Boc用于α-胺保护时，可接受下列保护基团：对甲苯磺酰基(tosyl)部份和硝基用于精氨酸；苄氧基羰基、取代的苄氧基羰基、甲苯磺酰基或三氟乙酰基用于赖氨酸；苄基或烷基酯如环戊基用于谷氨酸和天冬氨酸；苄基醚用于丝氨酸和苏氨酸；苄基醚、取代的苄基醚或2-溴苄氧基羰基用于酪氨酸；对-甲基苄基、对-甲氧基苄基、乙酰氨基甲基、苄基或叔丁基磺酰基用于半胱氨酸；色氨酸的吲哚可以保持无保护或用甲酰基保护。
当选择Fmoc用于α-胺保护时，通常接受叔丁基保护基团。例如，Boc可用于赖氨酸，叔丁基醚用于丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸，叔丁基酯用于谷氨酸和天冬氨酸。
一旦肽、多肽或拟肽的延长，或者环状肽或拟肽的延长和环化完成，脱除所有保护基团。对于液相合成，根据选择的保护基团以任何方式脱除保护基团。这些过程为本领域技术人员熟知。
当用固相合成合成环状肽或拟肽时，应将肽或拟肽从树脂脱除，不同时脱除可能干扰环化过程的官能团的保护基团。因此，如果肽或拟肽将在溶液中环化，需要选择产生游离α-羧酸基和游离α-氨基并且不同时脱除其它保护基团的裂解条件。或者，可通过肼解脱除树脂的肽或拟肽，然后通过叠氮法偶合。另一种非常方便的方法包括在肟树脂上合成肽或拟肽，接着从树脂分子内亲核置换，产生环状肽或拟肽(Tetrahedron Letters，1990，43，6121-6124)。当使用肟树脂时，通常选择Boc保护流程。然后，脱除侧链保护基团的典型方法通常包括在0℃用含有添加剂如二甲硫、茴香醚、硫代茴香醚或对甲酚的无水HF处理。还可通过其它酸剂如三氟甲磺酸/三氟乙酸混合物完成肽或拟肽的裂解。
可通过本领域技术人员熟悉的标准方法合成用于本公开的不常用的氨基酸(The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology，Vol.5，pp.342-449，Academic Press，New York(1981))。可用先前描述的方法制备N-烷基氨基酸(Cheung et al，Can.J.Chem.，1977，55，906；Freidinger etal.J.Org.Chem.，1982，48，77)。
选择螯合剂以便与选择用于特殊用途的金属离子形成稳定的络合物。选择诊断性放射性药物的螯合剂以便与具有可显像γ线或正电子发射的放射性同位素形成稳定的络合物，放射性同位素如111In、62Cu、60Cu、64Cu、67Ga、68Ga、86Y、153Gd。
铜和镓同位素的螯合剂选自二胺二巯基、单胺-单酰胺二巯基、三酰胺-单巯基、单胺-二酰胺-单巯基、二胺二肟和肼。螯合剂通常为四齿的，配位原子选自氮、氧和硫。巯基硫原子和肼可携带保护基团，该保护基团可在用试剂合成放射性药物之前或更通常是在合成放射性药物的过程中被原位置换。
例示性巯基保护基团包括列出于Greene and Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，New Jersey(2007)的那些基团。可使用本领域已知的任何巯基保护基团。巯基保护基团的实例包括但不限于以下基团：乙酰氨基甲基、苯甲酰氨基甲基、1-乙氧基乙基、苯甲酰基和三苯基甲基。
此类金属如铟(如111In)、钇(如86Y和90Y)和镧系元素(如Eu(III)，Gd(III)，和Dy(III))的螯合剂和螯合剂部份选自环状和非环状聚氨基羧酸根如DTPA、DOTA、DO3A、2-苄基-DOTA、α-(2-苯乙基)1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-乙酸-4，7，10-三(甲基乙)酸，2-苄基-环己基二亚乙基三胺五乙酸，2-苄基-6-甲基-DTPA，和6，6″-双[N，N，N″，N″-四(羧基甲基)氨基甲基)-4′-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2′：6′，2″-三吡啶。适用于本发明的其它螯合剂描述于美国专利号5,362,475、美国专利号6,676,929和美国专利号7,060,250，其各自通过引用完全结合到本文中。合成这些不可市售获得的螯合剂的方法可参阅J.Chem.Soc.Perkin Trans.，1992，1，1175；Bioconjugate Chem.，1991，2，187；J.Nucl.Med.，1990，31，473；美国专利号5,064,956；和美国专利号4,859,777，其各自通过引用完全结合到本文中。
金属离子的配位层包括与金属结合的所有配体或基团。关于稳定的过渡金属络合物，它通常具有大于或等于4且小于或等于8的整数的配位数(配位原子数)；即有4-8个原子与金属结合，称为具有完整的配位层。关于镧系或锕系金属络合物，金属通常具有大于或等于4且小于或等于10的整数的配位数(配位原子数)；即有4-10个原子与金属结合，称为具有完整的配位层。稳定的金属药物络合物必需的配位数由元素特性、其氧化态和配位原子类型决定。如果螯合剂不提供通过完成其配位层稳定金属络合物必需的所有原子，则由称为辅助剂或共配体的其它配体(也可为末端或螯合的)的配位原子完成配位层。
辅助剂配体AL1包含一个或多个硬(hard)配位原子如氧和胺氮(sp3杂化)。配位原子占放射性核素金属配位层至少一个位点；辅助剂配体AL1充当配体系统中的一个配体。辅助剂配体AL1的实例包括但不限于水、二氧配体和官能化氨基羧酸根。大量此类配体可市售获得。
辅助剂二氧配体包括通过至少两个氧配位原子与金属离子配位的配体。实例包括但不限于：葡庚糖酸根、葡糖酸根、2-羟基异丁酸根、乳酸根、酒石酸根、甘露醇、葡萄糖二酸根、麦芽醇、曲酸、2，2-双(羟基甲基)丙酸、4，5-二羟基-1，3-苯二磺酸根或者取代或未被取代的1，2-或3，4-羟基吡啶酮。(这些实例中的配体名称指质子化或非质子化形式的配体.)
官能化氨基羧酸根包括具有胺氮和氧配位原子组合的配体。实例包括但不限于：亚氨基二乙酸、2，3-二氨基丙酸、氮川三乙酸、N，N′-乙二胺二乙酸、N，N，N′-乙二胺三乙酸、羟乙基乙二胺三乙酸和N，N′-乙二胺双-羟基苯基甘氨酸。(这些实例中的配体名称指质子化或非质子化形式的配体.)
选择磁共振显像造影剂的螯合剂以便与顺磁金属离子如Gd(III)、Dy(III)、Fe(III)和Mn(II)形成稳定的络合物，选自环状和非环状聚氨基羧酸根如DTPA、DOTA、DO3A、2-苄基-DOTA、α-(2-苯乙基)1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1-乙-4，7，10-三(甲基乙)酸、2-苄基-环己基二亚乙基三胺五乙酸、2-苄基-6-甲基-DTPA和6，6″-双[N，N，N″，N″-四(羧基甲基)氨基甲基)-4′-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2′：6′，2″-三吡啶。
如上所述，提供治疗患者的方法。方法可包括将本文所述化合物或诊断剂给予患者，通过诊断性显像技术获取患者中诊断剂集中位置的图像。治疗可包括检测、显像和/或监测患者的富弹性蛋白组织，包括位于动脉壁、子宫、肺、皮肤和/或韧带内的富弹性蛋白组织。在一些情况下，治疗包括检测、显像和/或监测患者冠脉斑块、颈动脉斑块、髂动脉/股动脉斑块、主动脉斑块、肾动脉斑块、任何动脉血管的斑块、动脉瘤、血管炎、动脉壁其它疾病，和/或韧带、子宫、肺或皮肤的损伤或结构改变的存在和/或量。
血液清除率对于心脏显像过程特别重要，因为与需要成像的病灶相比心血池很大。对于有效的动脉壁显像剂，目标与背景比值(病灶∶血液和病灶∶肌肉)通常大于或等于约1.5，通常大于或等于约2.0，更通常甚至更大。在小鼠模型中测量时，本公开的某些药物具有在注射后1小时产生小于约5％i.d./g的血液清除率。在一个实施方案中，在小鼠模型中测量时，本公开的诊断剂具有在注射后1小时产生小于约2％i.d./g的血液清除率。
通过在约0℃-约100℃温度下，使放射性核素的盐与本公开的反应剂在水溶液中混合，可以很容易制备本公开的铟、铜、镓和钇诊断剂。获得的这些放射性核素通常是在无机酸如盐酸、硝酸或硫酸中的稀释水溶液。将放射性核素与1-约1000当量溶于水溶液中的本公开反应剂合并。通常用缓冲液使反应混合物的pH维持在约3-约10。
通过在约0℃-约100℃温度下，使顺磁金属离子的盐与本公开的反应剂在水溶液中混合，可以很容易制备本公开的钆、镝、铁和锰诊断剂。这些顺磁金属离子通常作为其氧化物、氯化物或硝酸盐市售获得。将顺磁金属离子与1-约1000当量溶于水溶液中的本公开反应剂合并。通常用缓冲液使反应混合物的pH维持在约3-约10。
总制备时间将根据金属离子特性、反应物的特性和量以及用于制备的过程而变化。制备可能在约1分钟内或可能需要更长时间完成，产生大于约80％收率的放射性药物。如果需要或希望更高纯度的金属药物，可用本领域技术人员熟知的任何方法例如液相层析、固相提取、溶剂提取、透析或超滤纯化产物。
通常将诊断放射性药物在盐水溶液中静脉内注射给药，剂量为每70kg体重约1-约100mCi，或通常剂量为约5-约50mCi。用已知过程进行显像。
含有磁共振显像造影组分的本公开诊断剂可通过类似于其它MRI剂的方法使用，如描述于US-A-5,155,215；US-A-5,087,440；Magn.Reson.Med.，1986，3，808；Radiology，1988，166，835；和Radiology，1988，166，693。通常，将造影剂无菌水溶液以每kg体重约0.01-约1.0mmoles的剂量静脉内给予患者。
关于用作X-线造影剂，本公开的诊断剂通常应具有约1mM-约5M、通常约0.1M-约2M的重原子浓度。通过静脉内注射给药的剂量将通常为约0.5mmol/kg-1.5mmol/kg，通常约0.8mmol/kg-1.2mmol/kg。用已知技术通常为X线计算机体层成像术进行显像。
将含有超声造影组分的本公开诊断剂以每kg体重约10-约30μL回波产生气的量静脉注射或以约3μL/kg/min的速率输注给药。用已知超声技术进行显像。
在下列例示性实施方案的描述中将清楚本公开的其它特征，给出所述实施方案是用于解释本公开的目的，并非限制本公开。现在将通过参考下列具体、非限制性实施例解释本公开。有机合成领域技术人员可能知道还有其它合成公开化合物和/或诊断剂的途径。本文所用反应剂和中间体市售获得或根据标准文献操作制备，除非另外描述。
本公开预计包括通过合成过程或通过代谢过程(包括发生在人或动物体(体内)或发生在体外的过程)制备的式(I)化合物。例如，通过裂解较大序列(如由3个氨基酸和D-氨基酸残基组成的肽)可合成或体内产生本公开的化合物，其中A是由D-氨基酸残基和第二个D-氨基酸组成的肽。
实施例1
2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-氨基-4-苯基丁酰基氨基氧基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基)乙基](羧基甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583000461
部份A-N-(1-(N-羟基氨基甲酰基)(1R)-3-苯基丙基)(叔丁氧基)-甲酰胺的制备
Figure BPA00001216583000462
在22℃用0.25小时滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(6.00mmol；3.00mL在Et2O中的2.0M溶液)处理Boc-DHfe-OH(1.40g，5.00mmol)在4∶1CH2Cl2/MeOH(25.0mL)中的溶液。注意：放出大量气体。将所得黄色溶液再搅拌0.25小时以确保完全甲基化(在1∶l EtOAc/己烷中Rf＝0.7)。滴加冰AcOH耗尽过量(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷，然后真空除去所有挥发物。使粗酯再溶于MeOH(25.0mL)中，冷却至0℃，用事先制备的H2NOH·HCl(1.04g，15.0mmol)和KOH(1.68g，30.0mmol)在MeOH(25.0mL)中的混悬液处理；转移时需要大孔套管针。然后随着冰浴融解，经3.5小时使所得混悬液缓慢加温至22℃；以0.75小时时间间隔在22℃搅拌混悬液。用浓HCl使混悬液酸化至pH 4-5，然后真空除去所有挥发物。将固体用几部分热EtOAc(5×10mL)研磨，用中等孔隙度的烧结(scintered)玻璃漏斗过滤除去。将合并的滤液收集，真空浓缩为灰白色粉状物(在9∶1CH2Cl2/MeOH中Rf＝0.7)。用热EtOAc(150mL)再结晶纯化得到白色微晶固体(0.893g，3.03mmol；60.6％)。
                                            Mp 165.5-166.0℃.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：
Figure BPA00001216583000471
10.5(1H，brs)，8.79(1H，brs)，7.30-7.25(2H，m)，7.19-7.14(3H，m)，6.96(1H，brd，J＝8.1Hz)，3.82(1H，dt，J＝7.5，7.5Hz)，2.66-2.45(2H，m)，1.87-1.74(2H，m)，1.39(9H，s).13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ168.8，155.2，141.3，128.3，128.2，125.7，77.9，51.8，33.8，31.6，28.2.
C15H22N2O4(M+Na)的HRMS计算值：317.1472.实测值：317.1466.通过手性GLC分析确定产物的光学纯度(99.9％D-高苯丙氨酸)。
部份B-N-{[4-(羟基甲基)苯基]甲基}丙-2-烯基氧基甲酰胺的制备
将4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1.01g，5.00mmol)在THF(50.0mL)中的混悬液用i-Pr2NEt(2.09mL，12.0mmol)处理，然后冷却至0℃。然后用10分钟加入氯甲酸烯丙酯(638μL，6.00mmol)，将所得混悬液在0℃搅拌50分钟。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，各层分离，用Et2O(3×50mL)洗涤水层。将合并的THF和Et2O溶液用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为白色固体(在1∶1己烷/EtOAc中Rf＝0.5)，该固体不再纯化即用于下一还原步骤。
使粗酯(理论上为5.00mmol)溶于无水THF(20.0mL)中，冷却至0℃，用注射泵经0.25小时滴加LiAlH4(5.00mmol；5.00mL 1M THF溶液)处理。将所得溶液在0℃搅拌0.25小时以确保完全还原。小心地加入H2O(200μL)耗尽过量LiAlH4。将所得白色混悬液先后用15％NaOH水溶液(200μL)和H2O(600μL)处理，然后搅拌0.25小时成为精细的白色浆状物。将所得混合物用硅藻土垫过滤，真空浓缩。用1∶1己烷/EtOAc(Rf＝0.3)二氧化硅(40×185mm)层析纯化粗油。430-680mL间洗脱的主要产物被收集和浓缩以得到白色结晶固体(0.923g，4.17mmol；经过两步83.4％)。
Mp 80.0-81.0℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.32(2H，AB，JAB＝8.2Hz)，7.26(2H，AB，JAB＝8.2Hz)，5.91(1H，ddt，J＝17.2，10.4，5.6Hz)，5.30(1H，dq，J＝17.2，1.4Hz)，5.20(1H，dq，J＝10.5，1.3Hz)，4.65(2H，s)，4.58(2H，brdt，J＝5.6，1.3Hz)，4.34(2H，brd，J＝5.7Hz)，1.85(1H，
Figure BPA00001216583000481
).13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ156.3，140.3，137.8，132.8，127.7，127.3，117.7，65.7，64.9，44.8.
C12H15NO3(M+H)的HRMS计算值：222.1125.实测值：222.1124.
部份C-N-{[4-(溴代甲基)苯基]甲基}丙-2-烯基氧基甲酰胺的制备
使部份1B产物(0.664g，3.00mmol)和CBr4(1.19g，3.60mmol)在无水CH2Cl2(30.0mL)中的溶液冷却至0℃，用5分钟分批用PPh3(0.905g，3.45mmol)处理。在0℃10分钟后，使溶液加温至22℃，搅拌20分钟，然后真空浓缩。用3∶2己烷/EtOAc(在1∶1己烷/EtOAc中Rf＝0.6)二氧化硅(25×170mm)层析纯化粗残留物。95-185mL间洗脱的主要产物被收集和浓缩以得到白色结晶固体(0.738g，2.60mmol；86.6％)。
                                                                   Mp 80.0-82.0℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.36(2H，AA’BB’.JAB＝8.2Hz，JAA’＝1.9Hz)，7.26(2H，AB，JAB＝8.1Hz)，5.92(1H，ddt，J＝17.2，104，5.6Hz)，5.30(1H，brd，J＝17.0Hz)，5.21(1H，dq，J＝10.4，1.3Hz)，4.59(2H，brdt，J＝5.6，1.2Hz)，4.47(2H，s)，4.36(2H，d，J＝6.1Hz).13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ156.2，138.9，137.1，132.8，129.4，127.9，117.8，65.8，44.7，33.1.
C12H14BrNO2(M+H)的HRMS计算值：284.0281.实测值：284.0280.
部份D-(2R)-N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}-2-[(叔丁氧基)羰基-氨基]-4-苯基丁酰胺，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000491
将部份1A产物(0.662g，2.25mmol)在无水DMF(9.00mL)中的溶液用K2CO3(0.373g，2.70mmol)处理，冷却至0℃。然后一次性加入部份1C(0.256g，0.900mmol)，随着冰浴融解，将所得混悬液缓慢加温至22℃过夜。总计13小时后，使反应混合物分配在EtOAc(150mL)与H2O(50mL)之间，转移至分液漏斗。各层分离，将EtOAc层用饱和NaCl水溶液(3×50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为白色粉状物，该粉状物不再纯化即用于下一脱保护步骤(在1∶1己烷/EtOAc中Rf＝0.4)。
在22℃使粗氧肟酸酯(理论上为0.900mmol)溶于2∶1MeCN/H2O(9.00mL)中，先后用51.2mg TPPTS(90.0μmol；10mol％)、Et2NH(233μL，2.25mmol)和10.1mg Pd(OAc)2(45.0μmol；5mol％)处理。0.5小时内看到完全脱保护。将琥珀色溶液用0.45μm Acrodisk过滤，然后直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，0-40％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将32分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(158mg，0.300mmol；33.3％)。
                                                             1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：
Figure BPA00001216583000492
11.25(1H，brs)，8.20(3H，brs)，7.44(4H，brs)，7.27(2H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.17(1H，t，J＝7.3Hz)，7.15(2H，d，J＝7.3Hz)，7.08(1H，brd，J＝7.6Hz)，4.78(2H，brs)，4.02(2H，brs)，3.76(1H，dt，J＝7.3，7.1Hz)，2.60-2.55(1H，m)，2.50-2.45(1H，m)，1.81-1.77(2H，m)，1.39(9H，s).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)，δ169.0，157.8(q，J＝31.1Hz)，155.2，141.2，136.3，133.8，128.8，128.7，128.2，125.8，117.2，(q，J＝300Hz)，78.1，76.3，51.9，42.0，33.5，31.5，28.2.
C23H31N3O4(M+H)的HRMS计算值：414.2387.实测值：414.2392.
部份E-2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-氨基-4-苯基丁酰基氨基氧基)甲基]-苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基)乙基]-(羧基甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000501
在22℃将2-{双[2-(双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基)乙基]氨基}乙酸(24.2mg，39.2μmol；关于DTPA和相关类似物的合成和表征的主要文献，参阅：a)Williams，M.A.；Rapoport，H.J.Org.Chem.1993，58，1151.b)Anelli，P.L.；Fedeli，F.；Gazzotti，O.；Lattuada，L.；Lux，G.；Rebasti，F.Bioconjugate Chem.1999，10，137.)在无水DMF(3.27mL)中的溶液先后用HOBt(6.0mg，39μmol)、i-Pr2NEt(14μL，78μmol)和HBTU(14.9mg，39.2μmol)处理。0.25小时后，将溶液用导管转移至部份1D产物(15.0mg，32.7μmol)中，将所得溶液搅拌0.25小时。为了完成转化，将溶液进一步用HBTU(7.43mg，19.6μmol)和i-Pr2NEt(28.0μL，161μmol)处理，搅拌0.25小时，然后分配在EtOAc与0.1M柠檬酸(各30mL)之间，转移至分液漏斗。各层分离，用EtOAc(2×30mL)洗涤水层。将合并的EtOAc层先后用0.1M柠檬酸和NaHCO3和NaCl饱和水溶液(各3×30mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为无色油状物，该油状物不再纯化即用于下一脱保护步骤(在9∶1CH2Cl2/MeOH中Rf＝0.4)。
在22℃使被保护的共轭物(理论上为32.7μmol)溶于二氧六环(650μL)中，接着先后用H2O(3μL)和HCl(2.60mmol；0.650mL 4M二氧六环溶液)处理。搅拌所得浅黄色溶液，监测4小时，在此期间形成大量白色沉淀物。完全脱保护后，在N2气流下除去挥发物，使白色固体残留物再溶于含有0.1％TFA的H2O(8.50mL)中，然后直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，0-40％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将25分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(22.8mg，22.1μmol；67.6％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.77(1H，brs)，8.95(1H，brt，J＝4.9Hz)，8.35(3H，brs)，7.40(2H，AB，JAB＝8.0Hz)，7.32-7.27(4H，m)，7.20(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，7.13(2H，AB，JAB＝7.2Hz)，4.84(2H，AB，J＝11.6Hz)，4.34(2H，brd，J＝5.6Hz)，4.25(2H，s)，3.64(1H，brs)，3.50(8H，s)，3.38(4H，brt，J＝5.6Hz)，3.05(4H，brt，J＝5.7Hz)，2.55-2.50(2H，m)，1.97-1.90(2H，m).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ172.7，165.3，164.8，158.0(q，J＝32.4Hz)，140.2，138.7，134.3，129.0，128.5，128.1，127.3，126.2，116.8(q，J＝298Hz)，76.9，54.3，53.9，52.2，50.3，48.6，42.1，32.8，30.3.
C32H44N6O11(M+Na)的HRMS计算值：711.2960，实测值：711.2964.通过手性GLC分析确定产物的光学纯度(99.8％D-高苯丙氨酸)。
实施例2
2-(7-{[N-({4-[((2R)-2-氨基-4-苯基丁酰基氨基氧基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}-1，4，7，10-四氮杂-4，10-双(羧基甲基)环十二烷基)乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583000511
在22℃将2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}-环十二烷基)乙酸(109mg，0.190mmol)在无水DMF(10.0mL)中的溶液先后用HOBt(29.0mg，0.190mmol)、HBTU(71.9mg，0.190mmol)和i-Pr2NEt(40.8μL，0.234mmol)处理。0.25小时后，用部份1D产物(0.158mmol；5.80mL 0.027M DMF溶液)处理溶液，将所得溶液搅拌3小时。为了完成转化，将溶液进一步用30mol％活性酯处理，搅拌0.25小时，然后用EtOAc(75mL)稀释，转移至分液漏斗。将EtOAc溶液用0.1M柠檬酸(3×75mL)洗涤，接着用NaHCO3和NaCl饱和水溶液(各3×75mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为无色油状物，该油状物不再纯化即用于下一脱保护步骤。
在22℃使被保护的共轭物(理论上为0.158mmol)溶于二氧六环(3.16mL)中，接着先后用H2O(15μL)和HCl(12.6mmol；3.16mL 4M二氧六环溶液)处理。将所得浅黄色溶液搅拌16小时，在此期间形成大量白色沉淀物。完全脱保护后，在N2气流下除去挥发物，使白色固体残留物再溶于H2O(8.00mL)中，然后直接用HPLC在PhenomenexLuna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，0-40％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将25分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(43.0mg，41.3μmol；26.1％)。
                                1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ9.04(1H，brt，J＝6.0Hz)，7.46(2H，AB，JAB＝8.0Hz)，7.38(2H，AB，JAB＝8.0Hz)，7.28-7.25(3H，m)，7.20-7.16(3H，m)，5.01(2H，AB，JAB＝11.6Hz)，4.47(2H，brd，J＝5.7Hz)，4.13(1H，t，J＝6.6Hz)，3.86(4H，s)，3.85(2H，s)，3.73(2H，s)，3.16(10H，brs)，3.08(2H，brs)，2.81-2.76(2H，m)，2.30-2.21(2H，m).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ171.5，165.3，157.8(q，J＝31.4Hz)，140.2，138.8，134.3，128.9，128.5，128.0，127.4，126.2，117.1(q，J＝299Hz)，76.9，54.8，54.0，53.1，50.6，50.4，50.2，48.8，42.0，32.8，30.3.
C34H49N7O9(M+H)的HRMS计算值：700.3665.实测值：700.3659.
实施例3
2-{[2-({[N-({4-[((2S)-2-氨基-4-苯基丁酰基氨基氧基)甲基]-苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基)乙基]-(羧基甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583000521
部份A-N-(1-(N-羟基氨基甲酰基)(1S)-3-苯基丙基)(叔丁氧基)-甲酰胺的制备
Figure BPA00001216583000531
在22℃将H-Hfe-OH(1.79g，10.0mmol)在2∶1THF/H2O(50.0mL)中的混悬液用Na2CO3(2.54g，24.0mmol)处理，接着一次性用Boc2O(2.62g，12.0mmol)处理。1小时后用0.1M HCl使浓混悬液酸化至pH3-4，将所得均匀溶液转移至分液漏斗内，用EtOAc(4×50mL)洗涤。将合并的EtOAc洗涤液用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为无色油状物，该油状物不再纯化即用于下一反应。
在22℃用0.25小时滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(12.0mmol；6.00mL 2.0M Et2O溶液)处理粗Boc-Hfe-OH(理论上为10.0mmol)在4∶1CH2Cl2/MeOH(50.0mL)中的溶液。注意：放出大量气体。将所得黄色溶液再搅拌0.25小时以确保完全甲基化。滴加冰AcOH耗尽过量(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷，然后真空除去所有挥发物。使粗酯再溶于MeOH(50.0mL)中，冷却至0℃，用事先制备的H2NOH·HCl(2.08g，30.0mmol)和KOH(3.37g，60.0mmol)在MeOH(50.0mL)中的混悬液处理；转移时需要大孔套管针。然后随着冰浴融解，使所得混悬液缓慢加温至22℃过夜。14小时后，用浓HCl使混悬液酸化至pH 4-5，然后真空除去所有挥发物。将固体用几部分热EtOAc(5×10mL)研磨，用中等孔隙度的烧结玻璃漏斗过滤除去。将合并的滤液收集，真空浓缩为灰白色粉状物。用热EtOAc(200mL)再结晶纯化得到白色微晶固体(1.47g，4.99mmol；49.9％)。该物质所得波谱数据与关于部份1A产物的描述一致。
部份B-(2S)-N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}-2-[(叔丁氧基)羰基-氨基]-4-苯基丁酰胺，甲酸盐的制备
Figure BPA00001216583000532
在22℃将K2CO3(0.207g，1.50mmol)在H2O(3.00mL)中的溶液用无水EtOH(7.00mL)稀释，然后一次性用部份3A产物(0.442g，1.50mmol)处理。完全溶解(10-15min)后，一次性加入部份1C产物(0.284g，1.00mmol)，剧烈搅拌所得混悬液；需要快速搅拌速率以确保溴化物完全溶解。25分钟内溶液变混浊，形成大量白色沉淀物；反应在1小时完成。然后用H2O(40mL)稀释所得混悬液，将固体收集在中等孔隙度的烧结玻璃漏斗上。将固体进一步用H2O和Et2O(各5×20mL)洗涤，然后真空干燥为不再纯化即用于下一脱保护步骤的白色粉状物。
在22℃使氧肟酸酯(0.337g，0.677mmol)溶于2∶1MeCN/H2O(6.77mL)中，先后用15.4mg TPPTS(27.1μmol；4mol％)、Et2NH(175μL，1.69mmol)和3.0mg Pd(OAc)2(13.5μmol；2mol％)处理。1小时内看到完全脱保护。将琥珀色溶液用含0.1％HCO2H的H2O稀释至14mL，然后用0.45μm Acrodisk过滤，在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上通过HPLC纯化，使用1％/min梯度，10-50％MeCN，含0.1％HCO2H，10％H2O，20mL/min。将17分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(0.229g，0.498mmol；49.8％)。该物质所得波谱数据与关于部份1B产物的描述一致。
部份C-2-{[2-({[N-({4-[((2S)-2-氨基-4-苯基丁酰基氨基氧基)甲基]-苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基)乙基]-(羧基甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000541
在22℃先后用HOBt(68.9mg，0.450mmol)、i-Pr2NEt(131μL，0.750mmol)和HBTU(0.171g，0.450mmol)处理2-{双[2-(双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基)乙基]氨基}乙酸(0.278g，0.450mmol)在无水DMF(3.00mL)中的溶液。0.25小时后，将溶液用导管转移至部份3B产物(0.138g，0.300mmol)中。将所得溶液搅拌0.5小时，然后分配在EtOAc与0.1M柠檬酸(各50mL)之间，转移至分液漏斗。各层分离，用EtOAc(2×50mL)洗涤水层。将合并的EtOAc层先后用0.1M柠檬酸和NaHCO3和NaCl饱和水溶液(各3×50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为无色油状物，该油状物不再纯化即用于下一脱保护步骤。
在22℃使被保护的共轭物(理论上为0.300mmol)溶于二氧六环(3.00mL)中，接着先后用H2O(27μL)和HCl(12.0mmol；3.00mL 4M二氧六环溶液)处理。将所得浅黄色溶液搅拌15小时，在此期间形成大量白色沉淀物。完全脱保护后，真空除去挥发物，使白色固体残留物再溶于含有0.1％TFA的H2O(8.00mL)中，然后直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，0-40％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将25分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(0.181g，0.176mmol；58.5％)。
                                                     1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ11.79(1H，brs)，8.96(1H，brt，J＝5.9Hz)，8.37(3H，brs)，7.39(2H，AB，JAB＝8.1Hz)，7.32-7.29(4H，m)，7.20(1H，brdd，J＝7.3，7.3Hz)，7.13(2H，AB，JAB＝7.1Hz)，4.84(2H，AB，JAB＝11.8Hz)，4.34(2H，brd，J＝5.8Hz)，4.25(2H，brs)，3.65(1H，brs)，3.50(8H，s)，3.38(4H，brt，J＝5.8Hz)，3.05(4H，brt，J＝5.9Hz)，2.54-2.50(2H，m)，1.96-1.91(2H，).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ172.7，165.3，164.8，158.1(q，J＝32.2Hz)，140.2，138.7，134.3，128.9，128.5，128.1，127.3，126.2，116.9(q，J＝299Hz)，76.9，54.3，53.9，52.2，50.2，48.7，42.1，32.8，30.3.
C32H44N6O11(M+H)的HRMS计算值：689.3141.实测值：689.3147.通过手性GLC分析确定产物的光学纯度(99.0％L-高苯丙氨酸)。
实施例4
2-({2-[({N-[6-((2R)-2-氨基-4-甲基戊酰基氨基氧基)己基]氨基甲酰基}甲基){2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基]乙基}(羧基甲基)氨基)乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583000561
部份A-6-(丙-2-烯基氧基羰基氨基)己基甲磺酸酯的制备
Figure BPA00001216583000562
将N-(6-羟基己基)丙-2-烯基氧基甲酰胺(2.55g，12.7mmol；Charreyre，M.T.；Boullanger，P.；Pichot，C；Delair，T.；Mandrand，B.；Llauro，M.F.Mak Chem.1993，194(1)，117-35.)在无水CH2Cl2(30.0mL)中的溶液用Et3N(4.06mL，29.1mmol)处理，然后冷却至0℃。向该溶液内用导管转移MsCl(15.2mmol；20.0mL 0.76M CH2Cl2溶液)；转移完成的同时完全转化。将所得溶液加温至22℃，然后用2M NH4Cl(50mL)处理，转移至分液漏斗。各层分离，用CH2Cl2(3×50mL)洗涤水层。将合并的洗涤液用20％NaCl水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为浅黄色油状物(3.2g)，该油状物不再纯化即用于下一烷化步骤。
                                                1H NMR(CDCl3，300MHz)：
Figure BPA00001216583000563
5.90(1H，ddt，J＝17.2，10.4，5.6Hz)，5.29(1H，dq，J＝17.2，1.6Hz)，5.19(1H，dq，J＝10.4，1.3Hz)，4.71(1H，brs)，4.54(2H，brd，J＝5.5Hz)，4.20(2H，t，J＝6.5Hz)，3.17(2H，brs)，2.98(3H，s)，1.79-1.69(2H，m)，1.55-1.29(6H，m).
部份B-N-{6-[(叔丁氧基)羰基氨基氧基]己基}丙-2-烯基氧基甲酰胺的制备
Figure BPA00001216583000564
将N-Boc羟胺(2.37g，17.8mmol)在无水Et2O(5.00mL)中的溶液用DBU(2.85mL，19.1mmol)处理，然后冷却至0℃。用导管向该混合物内转移部份4A产物(12.7mmol；5.00mL 2.53M Et2O溶液)。随着冰浴融解，使所得溶液缓慢加温至22℃过夜。17小时后，在N2气流下除去Et2O，将所得浓稠油状物搅拌16小时以确保完全转化。随后，将溶液用Et2O(20mL)稀释，转移至分液漏斗，接着先后用2M NH4Cl(30mL)和20％NaCl水溶液(2×30mL)洗涤。将所得Et2O溶液用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为浅黄色油状物，将该油状物用二氧化硅(3∶1己烷/EtOAc；在2∶1己烷/EtOAc中Rf＝0.5)层析纯化以得到无色油状物(2.61g，8.25mmol；65.1％)。
                                                              1HNMR(CDCl3，600MHz)：δ7.14(1H，brs)，5.91(1H，ddt，J＝17.2，10.5，5.7Hz)，5.29(1H，dq，J＝17.2，1.6Hz)，5.19(1H，dq，J＝10.5，1.4Hz)，4.77(1H，brs)，4.55(2H，brd，J＝5.0Hz)，3.83(2H，t，J＝6.5Hz)，3.17(2H，dt，J＝6.7，6.4Hz)，1.63-1.59(2H，m)，1.52-1.47(2H，m)，1.47(9H，s)，1.42-1.31(4H，
Figure BPA00001216583000571
).
部份C-N-[6-(氨基氧基)己基]丙-2-烯基氧基甲酰胺，盐酸盐的制备
Figure BPA00001216583000572
用HCl(16.0mmol；8.00mL 2M Et2O溶液)处理部份4B产物(2.61g，8.25mmol)，将所得溶液在22℃搅拌5小时。将形成的大量白色沉淀物收集在烧结玻璃漏斗上，然后用Et2O(3×8mL)洗涤，真空干燥至恒重(1.02g，4.04mmol；48.9％)。所得物质不需要另外纯化。
                                                             1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ10.95(3H，brs)，7.15(1H，brt，J＝5.5Hz)，5.89(1H，ddt，J＝17.2，10.5，5.2Hz)，5.25(1H，dq，J＝17.2，1.8Hz)，5.15(1H，dq，J＝10.5，1.6Hz)，4.43(2H，brd，J＝5.5Hz)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，2.97-2.93(2H，m)，1.57-1.53(2H，m)，1.38(2H，tt，J＝7.1，7.1Hz)，1.31-1.22(4H，m.).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ155.8，133.8，116.7，73.9，64.0，40.0，29.2，27.0，25.7，24.7.
C10H20N2O3(M+Na)的HRMS计算值：239.1366.实测值：239.1363.
部份D-(2R)-N-(6-氨基己基氧基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-4-甲基戊酰胺，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000573
在22℃先后用HOBt(0.153g，1.00mmol)、i-Pr2NEt(174μL，1.00mmol)和HBTU(0.379g，1.00mmol)处理Boc-DLeu-OH(0.231g，1.00mmol)在MeCN(4.00mL)中的溶液。0.25小时后，将溶液用部份4C产物(0.210g，0.831mmol)一次性处理。将所得溶液搅拌1小时，然后分配在CH2Cl2与0.1M柠檬酸(各50mL)之间，转移至分液漏斗。各层分离，将CH2Cl2溶液先后用0.1M柠檬酸(2×50mL)和NaHCO3(3×50mL)和NaCl(50mL)饱和水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为无色油状物，该油状物不再纯化即用于下一脱保护步骤。
在22℃使粗氧肟酸酯(理论上为0.831mmol)溶于2∶1MeCN/H2O(3.00mL)中，先后用18.9mg TPPTS(33.2μmol；4mol％)、Et2NH(216μL，2.09mmol)和3.7mg Pd(OAc)2(16.5μmol；2mol％)处理。0.5小时内看到完全脱保护。将琥珀色溶液用0.45μm Acrodisk过滤，接着直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，0-40％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将34分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(0.190g，0.413mmol；49.8％)。
部份E-2-({2-[({N-[6-((2R)-2-氨基-4-甲基戊酰基氨基氧基)-己基]氨基甲酰基}甲基){2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基]乙基}(羧基甲基)-氨基)乙酸，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000581
在22℃先后用HOBt(18.4mg，0.120mmol)、i-Pr2NEt(35μL，0.20mmol)和HBTU(45.5mg，0.120mmol)处理2-{双[2-(双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基)乙基]氨基}乙酸(74.0mg，0.120mmol)在无水DMF(1.00mL)中的溶液。0.25小时后，将溶液用部份4D产物(46.0mg，0.100mmol)一次性处理。将所得溶液搅拌0.5小时，然后用EtOAc(50mL)稀释，用0.1M柠檬酸(3×30mL)、0.1M NaOH(3×30mL)和NaCl(30mL)饱和水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为无色油状物，该油状物不再纯化即用于下一脱保护步骤。
在22℃使被保护的共轭物(理论上为0.100mmol)溶于二氧六环(0.500mL)中，接着先后用H2O(2μL)和HCl(2.00mmol；0.500mL 4M二氧六环溶液)处理。将所得浅黄色溶液搅拌15小时，在此期间形成大量白色沉淀物。完全脱保护后，在N2气流下除去挥发物，将白色固体残留物直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，0-40％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将20分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(52.0mg，0.054mmol；54.0％)。
                                    1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：11.68(1H，brs)，8.43(1H，brt，J＝5.5Hz)，8.26(2H，brs)，4.13(2H，s)，3.79(2H，t，J＝6.6Hz)，3.53(1H，brs)，3.49(8H，s)，3.34(4H，brt，J＝5.5Hz)，3.11(2H，td，J＝6.9，5.7Hz)，3.03(4H，brt，J＝5.9Hz)，1.60-1.50(5H，m)，1.43(2H，tt，J＝7.2，7.2Hz)，1.36-1.26(4H，m)，0.89(3H，d，J＝6.3Hz)，0.87(3H，d，J＝6.0Hz).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ172.7，165.4，164.4，157.9(q，J＝31.8Hz)，117.1(q，J＝300Hz)，75.3，54.3，53.9，52.1，48.9，48.6，40.0，38.7，28.7，27.4，26.1，24.9，23.7，22.2，22.0.
C26H48N6O11(M+H)的HRMS计算值：621.3454.实测值：621.3462.
实施例5
2-[(2-{[(N-{6-[(2R)-2-氨基-3-(4-苯基苯基)丙酰基氨基氧基]己基}氨基甲酰基)甲基]{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基}乙基)(羧基甲基)氨基]乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583000592
部份A-(2R)-N-(6-氨基己基氧基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-(4-苯基苯基)丙酰胺，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000601
在22℃将Boc-DBip-OH(0.231g，1.00mmo1)在MeCN(4.00mL)中的溶液先后用HOBt(0.153g，1.00mmol)、i-Pr2NEt(174μL，1.00mmol)和HBTU(0.379g，1.00mmol)处理。0.25小时后，用部份4C产物(0.210g，0.831mmol)一次性处理该溶液。将所得溶液搅拌1小时，然后分配在EtOAc与0.1M柠檬酸(各50mL)之间，转移至分液漏斗。各层分离，将EtOAc溶液先后用0.1M柠檬酸(2×50mL)和NaHCO3(3×50mL)和NaCl(50mL)饱和水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为白色固体，该固体不再纯化即用于下一脱保护步骤。
在22℃使粗氧肟酸酯(理论上为0.831mmol)溶于2∶1MeCN/H2O(3.00mL)中，先后用18.9mg TPPTS(33.2μmol；4mol％)、Et2NH(216μL，2.09mmol)和3.7mg Pd(OAc)2(16.5μmol；2mol％)处理。0.5小时内看到完全脱保护。将琥珀色溶液用0.45μm Acrodisk过滤，然后直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，10-50％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将35分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(0.140g，0.246mmol；29.6％)。
                                                1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ11.06(1H，brs)，7.70-7.60(4H，m)，7.56(2H，AB，JAB＝8.0Hz)，7.44(2H，dd，J＝8.0，7.4Hz)，7.33(1H，brt，J＝7.4Hz)，7.31(2H，AB，JAB＝8.0Hz)，7.06(1H，brd，J＝8.2Hz)，4.02-3.99(1H，m)，3.68-3.59(2H，m)，2.88(2H，ABX，JAB＝13.5Hz，JAX＝6.1Hz，JBX＝9.3Hz)，2.73(2H，brs)，1.52-1.42(4H，m)，1.31(9H，s)，1.30-1.25(4H，
Figure BPA00001216583000602
).
部份B-2-[(2-{[(N-{6-[(2R)-2-氨基-3-(4-苯基苯基)丙酰基氨基氧基]-己基}氨基甲酰基)甲基]{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基}乙基)(羧基甲基)-氨基]乙酸，三氟乙酸盐的制备
在22℃先后用HOBt(18.4mg，0.120mmol)、i-Pr2NEt(35μL，0.20mmol)和HBTU(45.5mg，0.120mmol)处理2-{双[2-(双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基)乙基]氨基}乙酸(74.0mg，0.120mmol)在无水DMF(1.00mL)中的溶液。0.25小时后，将溶液用部份5A产物(57.0mg，0.100mmol)一次性处理。将所得溶液搅拌0.5小时，然后用EtOAc(50mL)稀释，用0.1M柠檬酸(3×30mL)、0.1M NaOH(3×30mL)和饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤，接着用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为无色油状物，该油状物不再纯化即用于下一脱保护步骤。
在22℃使被保护的共轭物(理论上为0.100mmol)溶于二氧六环(0.500mL)中，接着先后用H2O(2μL)和HCl(2.00mmol；0.500mL 4M二氧六环溶液)处理。将所得浅黄色溶液搅拌15小时，在此期间形成大量白色沉淀物。完全脱保护后，在N2气流下除去挥发物，将白色固体残留物直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2x250mm)上纯化，使用1％/min梯度，10-40％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将10分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(35.0mg，32.6μmol；32.6％)。
                                           1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：
Figure BPA00001216583000612
11.47(1H，brs)，8.43(2H，brs)，8.40(1H，brd，J＝5.5Hz)，7.64-7.63(4H，m)，7.47-7.44(2H，m)，7.37-7.34(1H，m)，7.30(2H，AB，JAB＝7.8Hz)，4.13(2H，s)，3.79(1H，brs)，3.63(1H，ABX，JAB＝9.7Hz，JAX＝6.8Hz)，3.53(1H，ABX，JAB＝9.7Hz，JBX＝6.6Hz)，3.49(8H，s)，3.45(4H，brt，J＝5.8Hz)，3.09-2.99(4H，m)，3.03(4H，brt，J＝6.0Hz)，1.37-1.32(4H，m)，1.23-1.16(4H，m).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ172.7，164.3，164.2，157.9(q，J＝31.8Hz)，139.6，139.0，133.9，130.0，128.9，127.4，126.7，126.4，116.9(q，J＝299Hz)，75.3，54.3，53.8，52.1，51.5，48.6，38.7，36.5，28.6，27.3，26.0，24.8.
C35H50N6O11(M+H)的HRMS计算值：731.3610.实测值：731.3612.
实施例6
2-({2-[({N-[6-((2R)-2-氨基-3-环己基丙酰基氨基氧基)己基]氨基甲酰基}甲基){2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基]乙基}(羧基甲基)氨基)乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583000621
部份A-(2R)-N-(6-氨基己基氧基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-环己基丙酰胺，三氟乙酸盐的制备
在22℃先后用HOBt(55.1mg，0.360mmol)、i-Pr2NEt(125μL，0.720mmol)和HBTU(0.137g，0.360mmol)处理Boc-DCha-OH(0.163g，0.360mmol)在CH2Cl2(3.00mL)中的溶液。0.25小时后，将溶液用部份4C产物(75.8mg，0.300mmol)一次性处理。将所得溶液搅拌1小时，然后真空除去所有挥发物。在22℃使粗氧肟酸酯再溶于2∶1MeCN/H2O(3.00mL)中，先后用17.1mg TPPTS(30.0μmol；10mol％)，Et2NH(78μL，0.75mmol)和3.4mg Pd(OAc)2(15μmol；5mol％)处理。1小时内看到完全脱保护。将所得黄色溶液用含0.1％TFA的H2O(5.00mL)稀释，然后用0.45μm Acrodisk过滤，直接用HPLC在PhenomenexLuna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，10-50％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将38分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(77.7mg，0.156mmol；51.8％)。在1H NMR谱中可检测到小量TPPTS。
                                      1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ11.04(1H，brs)，7.71(3H，brs)，6.84(1H，brd，J＝8.1Hz)，3.83-3.80(1H，m)，3.73-3.67(2H，m)，2.79-2.73(2H，m)，1.87-1.45(9H，m)，1.42-1.27(5H，m)，1.36(9H，s)，1.25-1.07(4H，m)，0.87-0.78(2H，
Figure BPA00001216583000631
).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ169.1，158.0(q，J＝31.8Hz)，155.1，117.0(q，J＝300Hz)，77.9，74.7，49.7，38.7，33.5，32.8，32.0，28.1，27.4，26.8，26.0，25.8，25.6，25.5，24.8.
C20H39N3O4(M+H)的HRMS计算值：386.3013.实测值：386.3016.
部份B-2-({2-[({N-[6-((2R)-2-氨基-3-环己基丙酰基氨基氧基)己基]-氨基甲酰基}甲基){2-[双(羧甲基)氨基]乙基}氨基]乙基}(羧基甲基)-氨基)乙酸，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000632
在22℃先后用i-Pr2NEt(10μL，6μmol)和HBTU(11.4mg，30.0μmol)处理2-{双[2-(双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基)乙基]氨基}乙酸(18.5mg，30.0μmol)、HOBt(4.6mg，30.0μmol)和部份6A产物(12.5mg，25.0μmol)在无水DMF(1.00mL)中的溶液。将所得溶液搅拌0.25小时，然后分配在EtOAc与0.1M柠檬酸(各30mL)之间，转移至分液漏斗。各层分离，用EtOAc(2×30mL)洗涤水层，将合并的EtOAc层先后用0.1M柠檬酸和NaHCO3和NaCl饱和水溶液(各3×30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为无色油状物，该油状物不再纯化即用于下一脱保护步骤。
在22℃使被保护的共轭物(理论上为25.0μmol)溶于二氧六环(0.500mL)中，先后用H2O(3μL)和HCl(2.00mmol；0.500mL 4M二氧六环溶液)处理。将所得浅黄色溶液搅拌18小时，在此期间形成大量白色沉淀物。完全脱保护后，真空除去挥发物，使白色固体残留物再溶于含0.1％TFA的H2O(8.20mL)中，然后直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，0-40％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将28分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(7.3mg，7.3μmol；29％)。
                                                   1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：
Figure BPA00001216583000641
11.60(1H，brs)，8.40(1H，brs)，8.19(3H，brs)，4.11(2H，brs)，3.81-3.76(2H，m)，3.55(1H，brs)，3.49(8H，s)，3.33(4H，brs)，3.11(2H，td，J＝7.0，6.0Hz)，3.02(4H，brt，J＝5.8Hz)，1.72(1H，brd，J＝13.1Hz)，1.67-1.49(8H，m)，1.43(2H，tt，J＝7.6，7.1Hz)，1.37-1.24(5H，m)，1.19-1.10(3H，m).13 NMR(DMS0-d6，151MHz)：δ172.7，165.4，157.7(q，J＝30.7Hz)，117.2(q，J＝300Hz)，75.3，54.3，53.8，52.1，48.7，48.4，40.0，38.7，38.4，32.8，32.3，32.2，28.7，27.4，26.1，25.7，25.5，25.4，24.9.
C29H52N6O11(M+H)的HRMS计算值：661.3767.实测值：661.3766.
实施例7
2-{[2-({[N-({4-[3-((2R)-2-氨基-3-吲哚-3-基丙酰基氨基氧基)丙基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基)乙基](羧基甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583000642
部份A-3-{4-[(丙-2-烯基氧基羰基氨基)甲基]苯基}丙酸的制备
Figure BPA00001216583000643
在22℃将(2E)-3-(4-氰基苯基)丙-2-烯酸(4.33g，25.0mmol)在2∶1MeOH/28％NH3水(300mL)中的溶液装入500mL Parr瓶内，然后用Raney Ni(5.00g)一次性处理。将所得混悬液用H2鼓泡，然后加压至50psi，维持5小时；此时消耗～2当量H2。将容器用N2吹扫，装入另外的Raney Ni(2.5g)。再次产生H2气氛并维持直至气体吸收停止；总计消耗～135psi。将容器用N2吹扫，用Celite过滤除去催化剂。将滤饼用1∶1MeOH/H2O(4×50mL)彻底洗涤，将合并的滤液真空浓缩成白色固体。
使粗氨基酸(理论上为25.0mmol)悬浮于无水THF(250mL)中，然后用i-Pr2NEt(5.23mL，30.0mmol)处理。接着用10分钟加入氯甲酸烯丙酯(3.19mL，30.0mmol)，在22℃将所得混悬液搅拌1.5小时。将现在均匀的溶液用0.1M HCl(250mL)处理，然后用EtOAc(100mL)稀释，转移至分液漏斗。各层分离，用EtOAc(2×100mL)洗涤水层，将合并的EtOAc层用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为无色油状物，将油状物用95∶5CH2Cl2/MeOH(Rf＝0.4)二氧化硅层析(40×280mm)纯化。将320-420mL洗脱的主要产物收集和浓缩以得到白色粉状物(2.93g，11.1mmol；44.5％)。
                                           Mp 109.5-110.5℃.1H NMR(CDCl3，600MHz)：7.20(2H，AB，JAB＝7.7Hz)，7.16(2H，AB，JAB＝8.0Hz)，5.91(1H，ddt，J＝17.0，10.7，5.5Hz)，5.29(1H，brd，J＝17.0Hz)，5.20(1H，d，J＝10.2Hz)，5.11(1H，brs)，4.58(2H，brd，J＝4.5Hz)，4.32(2H，brd，J＝5.7Hz)，2.93(2H，t，J＝7.7Hz)，2.64(2H，t，J＝7.7Hz).13C NMR(CDCl3，151MHz)：δ178.2，156.3，139.5，136.5，132.8，128.5，127.7，117.7，65.7，44.8，35.5，30.2.
C14H17NO4(M+Na)的HRMS计算值：286.1050.实测值：286.1041.
部份B-N-{[4-(3-羟基丙基)苯基]甲基}丙-2-烯基氧基甲酰胺的制备
Figure BPA00001216583000652
使部份7A产物(1.32g，5.00mmol)在无水THF(25.0mL)中的溶液冷却至0℃，用注射泵经20分钟滴加LiAlH4(10.0mmol；10.0mL 1MTHF溶液)处理。在0℃将混悬液搅拌0.5小时，然后加温至22℃，维持2.5小时。冷却至0℃后，小心地加入H2O(400μL)耗尽过量LiAlH4，将所得白色混悬液先后用15％含水NaOH(400μL)和H2O(1.20mL)处理，然后搅拌0.5小时以得到精细的白色浆状物。将固体用Celite过滤除去，用THF(5×20mL)洗涤，将合并的滤液真空浓缩。将粗油状物用1∶1戊烷/EtOAc(Rf＝0.2)二氧化硅层析(40×260mm)纯化。600-800mL间洗脱的主要产物被收集和浓缩以得到白色结晶固体(0.795g，3.19mmol；63.8％)。
                                                                 Mp51.5-53.5℃.1H NMR(CDCl3，600MHz)：δ7.18(2H，AB，JAB＝7.9Hz)，7.14(2H，AB，JAB＝8.2Hz)，5.90(1H，ddt，J＝17.2，10.4，5.7Hz)，5.28(1H，brd，J＝17.0Hz)，5.19(1H，dq，J＝10.5，1.2Hz)，4.57(2H，brd，J＝4.9Hz)，4.31(2H，brd，J＝5.8Hz)，3.63(2H，t，J＝6.4Hz)，2.66(2H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，1.87-1.82(3H，
Figure BPA00001216583000661
).13C NMR(CDCl3，151MHz)：δ156.3，141.1，135.9，132.8，128.6，127.5，117.6，65.6，62.0，44.7，34.1，31.6.
C14H19NO3(M+Na)的HRMS计算值：272.1257.实测值：272.1263.
部份C-N-({4-[3-(氨基氧基)丙基]苯基}甲基)丙-2-烯基氧基甲酰胺，盐酸盐的制备
使部份7B产物(1.25g，5.00mmol)、2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(0.979g，6.00mmol)和PPh3(1.64g，6.25mmol)在无水THF(50.0mL)中的溶液冷却至0℃，滴加DEAD(0.236mL，1.50mmol)处理，以致无持久橙色。然后将溶液加温至22℃，用0.75小时滴加其余DEAD(0.709mL，4.50mmol)处理。将由此获得的浅黄色溶液真空浓缩，直接用二氧化硅层析纯化，使用梯度洗脱为3∶2→1∶1戊烷/EtOAc(在1∶1戊烷/EtOAc中Rf＝0.5)。将含产物的流分合并和浓缩为白色结晶固体，将该固体用EtOAc/戊烷再结晶进一步纯化以得到精细的无色针状物(1.37g)。尽管已作出这些努力，该物质仍有乙氧基-N-(乙氧基羰基氨基)甲酰胺污染，因此直接用于下一脱保护步骤。
在22℃使粗邻苯二甲酰亚胺(1.18g)溶于9∶1CHCl3/MeOH(30.0mL)中，然后用肼(0.530mL，9.00mmol)一次性处理。5分钟内形成白色沉淀物；0.25小时后反应完成。真空浓缩混悬液，将所得固体物用Et2O(5×20mL)研磨，然后用烧结玻璃漏斗过滤除去。然后将滤液用HCl(8.00mmol；2.00mL 4M二氧六环溶液)处理，收集所得沉淀物。将结晶物进一步用H2O和Et2O(各3×30mL)洗涤，然后真空干燥至恒重(0.345g，1.15mmol；95.3％)。
                                                         Mp187℃(dec).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ11.03(2H，brs)，7.72(1H，brt，J＝5.8Hz)，7.16(4H，s)，5.90(1H，dddd，J＝17.0，10.6，5.4，5.1Hz)，5.27(1H，brdd，J＝17.2，1.3Hz)，5.16(1H，brd，J＝10.2Hz)，4.47(2H，dt，J＝5.1，1.5Hz)，4.14(2H，d，J＝6.1Hz)，4.00(2H，t，J＝6.5Hz)，2.61-2.58(2H，m)，1.89-1.84(2H，
Figure BPA00001216583000671
).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ156.1，139.4，137.4，133.7，128.2，127.0，116.9，73.4，64.2，43.4，30.6，28.9.
C14H20N2O3(M+H)的HRMS计算值：265.1547.实测值：265.1550.
部份D-(2R)-N-{3-[4-(氨基甲基)苯基]丙氧基}-2-[(叔丁氧基)-羰基氨基]-3-吲哚-3-基丙酰胺，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000672
在22℃先后用HOBt(55.1mg，0.360mmol)、i-Pr2NEt(125μL，0.720mmol)和HBTU(0.137g，0.360mmol)处理Boc-DTrp-OH(0.110g，0.360mmol)在CH2Cl2(3.00mL)中的溶液。0.25小时后，将溶液用部份7C产物(90.2mg，0.300mmol)一次性处理。将所得溶液搅拌1小时，然后真空除去所有挥发物。在22℃使粗氧肟酸酯再溶于2∶1MeCN/H2O(3.00mL)中，先后用17.1mg TPPTS(30.0μmol；10mol％)、Et2NH(78μL，0.75mmol)和3.4mg Pd(OAc)2(15μmol；5mol％)处理。1小时内看到完全脱保护。将所得黄色溶液用含0.1％TFA的H2O(5.00mL)稀释，然后用0.45μm Acrodisk过滤，直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，20-60％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将25分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(28.7mg，49.4μmol；16.5％)。
                                        1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ11.10(1H，brs)，10.81(1H，brs)，8.13(3H，brs)，7.57(1H，d，J＝7.7Hz)，7.36(2H，AB，JAB＝8.0Hz)，7.32(1H，d，J＝8.0Hz)，7.26(2H，AB，JAB＝8.0Hz)，7.13(1H，brs)，7.06(1H，ddd，J＝7.2，7.0，0.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.5，7.2Hz)，6.93(1H，brd，J＝7.7Hz)，4.02(1H，td，J＝8.0，6.5Hz)，4.01-3.98(2H，m)，3.70-3.59(2H，m)，3.00(1H，ABX，JAB＝14.1Hz，JAX＝6.1Hz)，2.90(1H，ABX，JAB＝14.5Hz，JBX＝8.5Hz)，2：66-2.60(2H，m)，1.73(2H，brs)，1.33(9H，
Figure BPA00001216583000681
).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ168.6，155.0，142.1，136.0，131.3，128.8，128.6，127.2，123.7，120.8，118.4，118.1，111.2，109.8，78.0，74.0，52.9，42.1，31.0，29.3，28.1，27.6.
C26H34N4O4(M+H)的HRMS计算值：467.2653.实测值：467.2649.
部份E-2-{[2-({[N-({4-[3-((2R)-2-氨基-3-吲哚-3-基丙酰基氨基氧基)-丙基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基)-乙基](羧基甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000682
在22℃先后用i-Pr2NEt(10μL，6μmol)和HBTU(11.4mg，30.0μmol)处理2-{双[2-(双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基)乙基]氨基}乙酸(18.5mg，30.0μmol)、HOBt(4.6mg，30.0μmol)和部份7D产物(14.5mg，25.0μmol)在无水DMF(1.00mL)中的溶液。将所得溶液搅拌0.25小时，然后分配在EtOAc与0.1M柠檬酸(各30mL)之间，转移至分液漏斗。各层分离，用EtOAc(2×30mL)洗涤水层，将合并的EtOAc层先后用0.1M柠檬酸和NaHCO3和NaCl饱和水溶液(各3×30mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为无色油状物，在油状物不再纯化即用于下一脱保护步骤。
在22℃使被保护的共轭物(理论上为25.0μmol)溶于二氧六环(0.500mL)中，接着先后用H2O(3μL)和HCl(2.00mmol；0.500mL 4M二氧六环溶液)处理。将所得浅黄色溶液搅拌18小时，在此期间形成大量白色沉淀物。完全脱保护后，真空除去挥发物，使白色固体残留物再溶于含0.1％TFA的H2O(8.00mL)中，直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，10-50％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将19分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(3.4mg，3.1μmol；12.5％)。
                                            1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ11.50(1H，brs)，11.01(1H，brs)，8.87(1H，brs)，8.26(3H，brs)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，7.36(1H，d，J＝8.1Hz)，7.19(2H，AB，JAB＝8.1Hz)，7.14(2H，AB，JAB＝8.0Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.6，7.4Hz)，7.01(1H，dd，J＝7.5，7.3Hz)，6.50(1H，brs)，4.31(2H，brd，J＝5.4Hz)，4.19(2H，brs)，3.73(1H，brs)，3.64(1H，ABXY，JAB＝9.6Hz，JAX＝6.6Hz，JAY＝6.4Hz)，3.57(1H，ABXY，JAB＝9.6Hz，JBX＝6.4Hz，JBY＝6.3Hz)，3.49(8H，s)，3.35(4H，brs)，3.17(1H，ABX，JAB＝14.3Hz，JAX＝7.2Hz)，3.09(1H，ABX，JAB＝14.3Hz，JBX＝6.8Hz)，3.03(4H，brt，J＝5.2Hz)，2.55(2H，dd，J＝7.7，7.6Hz)，1.70-1.63(2H，m).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ172.7，165.0，157.7(q，J＝30.7Hz)，140.2，136.2，135.7，128.3，127.4，126.8，124.6，121.2，118.5，118.2，117.2(q，J＝301Hz)，111.5，106.7，74.6，54.3，53.9，52.2，51.0，48.7，42.1，30.8，29.1，27.2.C35H47N7O11(M+H)的HRMS计算值：742.3406.实测值：742.3401.
实施例8
2-{[2-({[N-({4-[3-((2R)-2-氨基-4-苯基丁酰基氨基氧基)丙基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基)乙基](羧基甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583000691
部份A-(2R)-N-{3-[4-(氨基甲基)苯基]丙氧基}-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-4-苯基丁酰胺，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000701
在22℃先后用HOBt(55.1mg，0.360mmol)、i-Pr2NEt(125μL，0.720mmol)和HBTU(0.137g，0.360mmol)处理Boc-DHfe-OH(0.101g，0.360mmol)在CH2Cl2(3.00mL)中的溶液。0.25小时后，将溶液用部份7C产物(90.2mg，0.300mmol)一次性处理。将所得溶液搅拌1小时，然后真空除去所有挥发物。在22℃使粗氧肟酸酯再溶于2∶1MeCN/H2O(3.00mL)中，先后用17.1mg TPPTS(30.0μmol；10mol％)、Et2NH(78μL，0.75mmol)和3.4mg Pd(OAc)2(15μmol；5mol％)处理。1小时内看到完全脱保护。将所得黄色溶液用含0.1％TFA的H2O(5.00mL)稀释，然后用0.45μm Acrodisk过滤，直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，30-70％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将25分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(48.2mg，86.8μmol；28.9％)。
                                            1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：
Figure BPA00001216583000702
11.11(1H，brs)，8.12(3H，brs)，7.34(2H，AB，JAB＝8.1Hz)，7.28-7.25(4H，m)，7.18-7.16(3H，m)，7.06(1H，brd，J＝7.8Hz)，4.00-3.96(2H，m)，3.77-3.70(3H，m)，2.67(2H，t，J＝7.6Hz)，2.62-2.57(1H，m)，2.52-2.47(1H，m)，1.83-1.78(4H，m)，1.38(9H，s).13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ168.8，155.3，142.1，141.2，131.4，128.8，128.6，128.3，125.8，76.1，74.2，51.9，42.0，33.5，31.5，31.0，29.4，28.1.C25H35N3O4(M+H)的HRMS计算值：442.2700.实测值：442.2698.
部份B-2-{[2-({[N-({4-[3-((2R)-2-氨基-4-苯基丁酰基氨基氧基)-丙基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基)-乙基](羧基甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000703
在22℃先后用i-Pr2NEt(10μL，6μmol)和HBTU(11.4mg，30.0μmol)处理2-{双[2-(双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基)乙基]氨基}乙酸(18.5mg，30.0μmol)、HOBt(4.6mg，30.0μmol)和部份8A产物(13.9mg，25.0μmol)在无水DMF(1.00mL)中的溶液。将所得溶液搅拌0.25小时，然后分配在EtOAc与0.1M柠檬酸(各30mL)之间，转移至分液漏斗。各层分离，用EtOAc(2×30mL)洗涤水层，将合并的EtOAc层先后用0.1M柠檬酸和NaHCO3和NaCl饱和水溶液(各3×30mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为无色油状物，该油状物不再纯化即用于下一脱保护步骤。
在22℃使被保护的共轭物(理论上为25.0μmol)溶于二氧六环(0.500mL)中，接着先后用H2O(3μL)和HCl(2.00mmol；0.500mL 4M二氧六环溶液)处理。将所得浅黄色溶液搅拌18小时，在此期间形成大量白色沉淀物。完全脱保护后，真空除去挥发物，使白色固体残留物再溶于含0.1％TFA的H2O(8.00mL)中，然后直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，10-50％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将21分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(10.5mg，9.92μmol；39.7％)。
                                        1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ11.74(1H，brs)，8.89(1H，brt，J＝5.8Hz)，8.35(3H，brs)，7.30(2H，dd，J＝7.6，7.3Hz)，7.22-7.16(8H，m)，4.30(2H，brd，J＝5.5Hz)，4.22(2H，s)，3.83(2H，dd，J＝6.4，6.1Hz)，3.67(1H，brs)，3.49(8H，s)，3.37(4H，brt，J＝5.5Hz)，3.04(4H，brt，J＝5.7Hz)，2.66(2H，dd，J＝7.9，7.6Hz)，2.58(2H，dd，J＝8.4，8.2Hz)，2.01-1.92(2H，m)，1.87-1.82(2H，m)..13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ172.7，165.1，164.6，157.9(q，J＝31.7Hz)，140.3，140.2，135.8，128.5，128.3，128.0，127.4，126.2，117.0(q，J＝299Hz)，74.8，54.3，53.9，52.2，50.3，48.6，42.1，32.8，30.9，30.4，29.4.
C34H48N6O11(M+H)的HRMS计算值：717.3454.实测值：717.3446.
实施例9
2-({2-[({N-[6-((2R)-2-氨基-4-苯基丁酰基氨基氧基)己基]氨基甲酰基}甲基){2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基]乙基}(羧基甲基)氨基)乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583000721
部份A-(2R)-N-(6-氨基己基氧基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-4-苯基丁酰胺，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000722
在22℃先后用HOBt(55.1mg，0.360mmol)、i-Pr2NEt(125μL，0.720mmol)和HBTU(0.137g，0.360mmol)处理Boc-DHfe-OH(0.101g，0.360mmol)在CH2Cl2(3.00mL)中的溶液。0.25小时后，将溶液用部份4C产物(75.8mg，0.300mmol)一次性处理。将所得溶液搅拌1小时，然后真空除去所有挥发物。在22℃使粗氧肟酸酯再溶于2∶1MeCN/H2O(3.00mL)中，先后用17.1mg TPPTS(30.0μmol；10mol％)、Et2NH(78μL，0.75mmol)和3.4mg Pd(OAc)2(15μmol；5mol％)处理。1小时内看到完全脱保护。将所得黄色溶液用含0.1％TFA的H2O(5.00mL)稀释，然后用0.45μm Acrodisk过滤，直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，10-50％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将32分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(37.8mg，74.5μmol；24.8％)。在1H NMR谱中可检测到小量TPPTS。
                               1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ11.07(1H，brs)，7.77(3H，brs)，7.26(2H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.18-7.15(3H，m)，7.04(1H，brd，J＝7.6Hz)，3.77-3.70(3H，m)，2.78-2.73(2H，m)，2.62-2.57(1H，m)，2.52-2.47(1H，m)，1.82-1.75(2H，m)，1.54-1.49(4H，m)，1.38(9H，s)，1.38-1.27(4H，m).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ168.7，158.2(q，J＝32.0Hz)，155.2，141.23，128.3，128.2，125.8，116.9(q，J＝293Hz)，78.0，74.8，51.9，38.7，33.6，31.5，28.1，27.2，26.8，25.5，24.8.
C21H35N3O4(M+H)的HRMS计算值：394.2700.实测值：394.2698.
部份B-2-({2-[({N-[6-((2R)-2-氨基-4-苯基丁酰基氨基氧基)己基]-氨基甲酰基}甲基){2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基]乙基}(羧基甲基)-氨基)乙酸，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000731
在22℃先后用i-Pr2NEt(10μL，6μmol)和HBTU(11.4mg，30.0μmol)处理2-{双[2-(双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基)乙基]氨基}乙酸(18.5mg，30.0μmol)、HOBt(4.6mg，30.0μmol)和部份9A产物(12.7mg，25.0μmol)在无水DMF(1.00mL)中的溶液。将所得溶液搅拌0.25小时，然后分配在EtOAc与0.1M柠檬酸(各30mL)之间，转移至分液漏斗。各层分离，用EtOAc(2×30mL)洗涤水层，将合并的EtOAc层先后用0.1M柠檬酸和NaHCO3和NaCl饱和水溶液(各3×30mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为无色油状物，该油状物不再纯化即用于下一脱保护步骤。
在22℃使被保护的共轭物(理论上为25.0μmol)溶于二氧六环(0.500mL)中，接着先后用H2O(3μL)和HCl(2.00mmol；0.500mL 4M二氧六环溶液)处理。将所得浅黄色溶液搅拌18小时，在此期间形成大量白色沉淀物。完全脱保护后，真空除去挥发物，使白色固体残留物再溶于含0.1％TFA的H2O(8.00mL)中，然后直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，0-40％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将27分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(10.4mg，10.3μmol；41.2％)。
                                                   1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：
Figure BPA00001216583000741
11.64(1H，brs)，8.41(1H，brt，J＝5.3Hz)，8.31(2H，brs)，7.30(2H，dd，J＝7.6，7.5Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，7.18(2H，d，J＝7.2Hz)，4.13(2H，brs)，3.84-3.76(2H，m)，3.64(1H，brs)，3.49(8H，s)，3.34(4H，brt，J＝4.9Hz)，3.10(2H，td，J＝6.8，6.0Hz)，3.03(4H，brt，J＝5.7Hz)，2.58(2H，dd，J＝8.4，8.0Hz)，2.01-1.93(2H，m)，1.59-1.54(2H，m)，1.45-1.40(2H，m)，1.38-1.25(4H，m).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ172.7，165.0，164.3，157.7(q，J＝31.4Hz)，140.1，128.5，128.0，126.2，117.0(q，J＝300Hz)，75.4，54，3，53.9，52.1，50.2，48.6，38.7，32.8，30.3，28.7，27.4，26.1，24.9.C30H48N6O11(M+H)的HRMS计算值：669.3454.实测值：669.3446.
实施例10
2-[(2-{[(N-{[4-((2R)-2-氨基-4-甲基戊酰基氨基氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)甲基]{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基}乙基)(羧基甲基)氨基]乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583000742
部份A-N-{[4-(氨基氧基)苯基]甲基}丙-2-烯基氧基甲酰胺，盐酸盐的制备
Figure BPA00001216583000743
使N-[(4-羟基苯基)甲基]丙-2-烯基氧基甲酰胺(2.07g，10.0mmol；Imamura，H.；Ohtake，N.；Shimizu，A.；Jona，H.；Sato，H.；Nagano，R.；Ushijima，R.；Yamada，K.；Hashizume，T.；Morishima，H.Bioorg.MedChem.Lett.2000，10(2)，109-113.)在无水MeOH(20.1mL)中的溶液冷却至0℃，用KOt-Bu(1.12g，10.0mmol)一次性处理。将所得浅粉红色溶液搅拌0.25小时，然后加温至22℃，维持0.25小时，真空浓缩。使固体再溶于DMF(13.0mL)中，冷却至0℃，然后用5分钟滴加新鲜制备的氨基2，4，6-三甲基苯磺酸酯(10.0mmol；6.00mL 1.67M DMF溶液；(a)Carpino，L.A.J.Am.Chem.Soc.1960，82，3133.(b)Krause，J.G.Synthesis 1972，3，140.(c)Suits，J.Z.；Applequist，D.E.；Swart，D.J.J.Org.Chem.1983，48，5120.)处理；用另外的DMF(2×0.50mL)定量转移。0.5小时后，将所得溶液用H2O(100mL)稀释，转移至分液漏斗，然后用Et2O(5×50mL)洗涤。在22℃将合并的Et2O洗涤液用MgSO4干燥，过滤，然后用HCl(4.00mmol；1.00mL 4M二氧六环溶液)处理。将所得板状晶体收集在细孔隙度烧结玻璃漏斗上，用Et2O和戊烷(各5×20mL)洗涤，然后在漏斗上干燥至恒重(0.597g，2.31mmol；23.1％)。
                                                       1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：7.74(1H，brt，J＝6.0Hz)，7.25(2H，AA’BB’，JAB＝8.8Hz，JAA’＝2.5Hz)，7.14(2H，AA’BB’，JAB＝8.8Hz，JBB’＝2.5Hz)，5.90(1H，ddt，J＝17.2，10.5，5.4Hz)，5.26(1H，dq，J＝17.3，1.5Hz)，5.16(1H，dq，J＝10.4，1.4Hz)，4.47(2H，dt，J＝5.3，1.5Hz)，4.13(2H，brd，J＝6.1Hz).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ156.1，156.0，135.3，133.7，128.2，116.9，114.3，64.3，43.1.
C11H14N2O3(M+H)的HRMS计算值：223.1077.实测值：223.1079.
部份B-(2R)-N-[4-(氨基甲基)苯氧基]-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-4-甲基戊酰胺，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000752
在22℃先后用i-Pr2NEt(209μL，1.20mmol)和HBTU(0.228g，0.600mmol)处理Boc-DLeu-OH(0.139g，0.600mmol)和HOBt(91.9mg，0.600mmol)在DMF(5.00mL)中的溶液。10分钟后，将溶液用部份10A产物(0.129g，0.500mmol)一次性处理。将所得溶液搅拌17小时，然后用另外的HBTU(56.9mg，0.150mmol)处理以完成转化。1小时后，使溶液分配在EtOAc与0.1M柠檬酸(各30mL)之间，然后转移至分液漏斗。各层分离，用EtOAc(2×30mL)洗涤水溶液，将合并的EtOAc层先后用0.1M柠檬酸和NaHCO3和NaCl饱和水溶液(各3×30mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为不再纯化即用于下一脱保护步骤的无色油状物。
在22℃使粗氧肟酸酯(理论上为0.500mmol)溶于2∶1MeCN/H2O(5.00mL)中，先后用28.4mg TPPTS(50.0μmol；10mol％)、Et2NH(129μL，1.25mmol)和5.6mg Pd(OAc)2(25.0μmol；5mol％)处理。0.5小时内看到完全脱保护。将所得琥珀色溶液用含0.1％TFA的H2O(3.00mL)稀释，然后用0.45μm Acrodisk过滤，直接用HPLC在Phenomenex LunaC18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，10-40％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将23分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(71.3mg，0.153mmol；30.6％)。
                                 1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.11(1H，brs)；8.10(3H，brs)，7.36(2H，AB，JAB＝8.5Hz)，7.17(1H；brd，J＝7.8Hz)，7.05(2H，AB，JAB＝8.6Hz)，4.00-3.90(3H，m)，1.66-1.36(3H，m)，1.41(9H，s)，0.90(3H，d，J＝6.4Hz)，0.86(3H，d，J＝6.5Hz).13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ169.8，159.6，155.5，130.2，127.6，112.8，78.2，50.7，41.7，28.1，24.2，22.6，21.7.
C18H29N3O4(M+H-NH3)的HRMS计算值：335.1965.实测值：335.1969.
部份C-2-[(2-{[(N-{[4-((2R)-2-氨基-4-甲基戊酰基氨基氧基)-苯基]甲基}氨基甲酰基)甲基]{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基}-乙基)(羧基甲基)氨基]乙酸，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000761
在22℃先后用i-Pr2NEt(38μL，0.22mmol)和HBTU(41.7mg，0.110mmol)处理2-{双[2-(双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基)乙基]氨基}乙酸(67.9mg，0.110mmol)、HOBt(16.8mg，0.110mmol)和部份10B产物(46.5mg，0.100mmol)在无水DMF(2.00mL)中的溶液。将所得溶液搅拌0.5小时，然后分配在EtOAc与0.1M柠檬酸(各30mL)之间，转移至分液漏斗。各层分离，用EtOAc(2×30mL)洗涤水层，将合并的EtOAc层先后用0.1M柠檬酸和NaHCO3和NaCl饱和水溶液(各3×30mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为不再纯化即用于下一脱保护步骤的无色油状物。
在22℃使被保护的共轭物(理论上为0.110mmol)溶于二氧六环(1.00mL)中，接着先后用H2O(10μL)和HCl(4.00mmol；1.00mL 4M二氧六环溶液)处理。将所得浅黄色溶液搅拌15小时，在此期间形成大量白色沉淀物。完全脱保护后，真空除去挥发物，使白色固体残留物再溶于含0.1％TFA的H2O(6.00mL)中，然后直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，0-22％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将18分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(30.8mg，31.8μmol；31.8％)。
                                         1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：
Figure BPA00001216583000771
12.70(1H，brs)，8.90(1H，brs)，8.41(3H，brs)，7.26(2H，AB，JAB＝8.4Hz)，7.03(2H，AB，JAB＝8.1Hz)，4.30(2H，brd，J＝5.2Hz)，4.20(2H，s)，3.81(1H，brs)，3.50(8H，s)，3.36(4H，brt，J＝5.4Hz)，3.04(4H，brt，J＝5.8Hz)，1.64(3H，brs)，0.95(3H，brd，J＝5.5Hz)，0.92(3H，brd，J＝5.5Hz).13C NMR(DMS0-d6，151MHz)：δ172.7，166.4，164.7，158.2，158.0(q，J＝30.7Hz)，132.8，128.7，117.1(q，J＝300Hz)，113.0，54.3，53.9，52.2，49.0，48.7，41.7，40.0，23.8，22.2，22.0.
C27H42N6O11(M+H)的HRMS计算值：627.2986.实测值：627.2989.
实施例11
2-[(2-{[(N-{[4-((2R)-2-氨基-4-苯基丁酰基氨基氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)甲基]{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基}乙基)(羧基甲基)氨基]乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583000772
部份A-(2R)-N-[4-(氨基甲基)苯氧基]-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-4-苯基丁酰胺，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000781
在22℃先后用i-Pr2NEt(209μL，1.20mmol)和HBTU(0.228g，0.600mmol)处理Boc-DHfe-OH(0.168g，0.600mmol)和HOBt(91.9mg，0.600mmol)在DMF(5.00mL)中的溶液。10分钟后，将溶液用部份10A产物(0.129g，0.500mmol)一次性处理。将所得溶液搅拌17小时，然后分配在EtOAc与0.1M柠檬酸(各30mL)之间，转移至分液漏斗。各层分离，用EtOAc(2×30mL)洗涤水溶液，将合并的EtOAc层先后用0.1M柠檬酸和NaHCO3和NaCl饱和水溶液(各3×30mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为不再纯化即用于下一脱保护步骤的无色油状物。
在22℃使粗氧肟酸酯(理论上为0.500mmol)溶于2∶1MeCN/H2O(5.00mL)中，先后用28.4mg TPPTS(50.0μmol；10mol％)、Et2NH(129μL，1.25mmol)和5.6mg Pd(OAc)2(25.0μmol；5mol％)处理。0.5小时内看到完全脱保护。将所得琥珀色溶液用含0.1％TFA的H2O(3.00mL)稀释，然后冷冻干燥。使固体再溶于10∶1H2O/MeCN(8.00ml)中，用0.45μm Acrodisk过滤，直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，20-50％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将17分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(0.157g，0.305mmol；61.0％)。
                                                1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：
Figure BPA00001216583000782
12.11(1H，brs)，8.10(3H，brs)，7.36(2H，AB，JAB＝8.5Hz)，7.34(1H，brd，J＝7.5Hz)，7.28(2H，dd，J＝7.7，7.5Hz)，7.20(2H，AB，JAB＝7.5Hz)，7.18(1H，t，J＝7.2Hz)，7.06(2H，AB，JAB＝8.5Hz)，3.96(2H，brd，J＝5.1Hz)，3.90-3.87(1H，m)，2.70-2.65(1H，m)，2.59-2.54(1H，m)，1.93-1.87(2H，m)，1.43(9H，s).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ169.6，159.6，155.5，141.0，130.2，128.3，127.7，125.9，112.8，78.3，52.2，41.6，32.8，31.5，28.2.
C22H29N3O4(M+H)的HRMS计算值：400.2231.实测值：400.2241.
部份B-2-[(2-{[(N-{[4-((2R)-2-氨基-4-苯基丁酰基氨基氧基)-苯基]甲基}氨基甲酰基)甲基]{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基}-乙基)(羧基甲基)氨基]乙酸，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000791
在22℃先后用i-Pr2NEt(25μL，0.14mmol)和EDC(13.6mg，71.1μmol)处理2-{双[2-(双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基)乙基]氨基}乙酸(47.9mg，77.6μmol)、HOBt(10.9mg，71.1μmol)和部份11A产物(33.2mg，64.7μmol)在无水DMF(1.29mL)中的溶液。将所得溶液搅拌20小时，然后分配在EtOAc与0.1M柠檬酸(各30mL)之间，转移至分液漏斗。各层分离，用EtOAc(2×30mL)洗涤水层，将合并的EtOAc层先后用0.1M柠檬酸、0.1M NaOH和饱和NaCl水溶液(各3×30mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为不再纯化即用于下一脱保护步骤的无色油状物。
在22℃使被保护的共轭物(理论上为64.7μmol)溶于二氧六环(0.650mL)中，接着先后用H2O(6μL)和HCl(2.60mmol；0.650mL 4M二氧六环溶液)处理。将所得浅黄色溶液搅拌18.5小时，在此期间形成大量白色沉淀物。完全脱保护后，在N2气流下除去挥发物，使白色固体残留物再溶于含0.1％TFA的H2O(8.00mL)中，然后直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，0-30％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将23分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(29.4mg，28.9μmol；44.7％)。
                                                   1HNMR(DMSO-d6，600MHz)：δ12.79(1H，brs)，8.92(1H，brs)，8.56(3H，brs)，7.32(2H，dd，J＝7.8，7.1Hz)，8.27(2H，AB，JAB＝8.4Hz)，7.23-7.21(3H，m)，7.06(2H，d，J＝7.6Hz)，4.31(2H，brd，J＝5.0Hz)，4.23(2H，s)，3.50(8H，s)，3.38(4H，brs)，3.05(4H，brt，J＝5.4Hz)，2.67(2H，brs)，2.09(2H，
Figure BPA00001216583000801
).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ172.7，166.1，164.6，158.3，158.2(q，J＝32.9Hz)，140.2，132.8，128.7，128.6，128.1，126.3，116.9(q，J＝299Hz)，113.0，54.3，53.9，52.2，50.4，48.7，41.8，32.9，30.5.
C31H42N6O11(M+H)的HRMS计算值：675.2984.实测值：675.2997.
实施例12
2-[(2-{[(N-{[4-((2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰基氨基氧基)苯基]甲基}氨基甲酰基)甲基]{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基}乙基)(羧甲基)氨基]乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583000802
部份A-(2R)-N-[4-(氨基甲基)苯氧基]-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000803
在22℃先后用i-Pr2NEt(209μL，1.20mmol)和HBTU(0.228g，0.600mmol)处理Boc-DNal-OH(0.189g，0.600mmol)和HOBt(91.9mg，0.600mmol)在DMF(5.00mL)中的溶液。10分钟后，将溶液用部份10A产物(0.129g，0.500mmol)一次性处理。将所得溶液搅拌17小时，然后用另外的HBTU(56.9mg，0.150mmol)处理以完成转化。1小时后，将溶液分配在EtOAc与0.1M柠檬酸(各30mL)之间，然后转移至分液漏斗。各层分离，用EtOAc(2×30mL)洗涤水溶液，将合并的EtOAc层先后用0.1M柠檬酸和NaHCO3和NaCl饱和水溶液(各3×30mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为不再纯化即用于下一脱保护步骤的无色油状物。
在22℃使粗氧肟酸酯(理论上为0.500mmol)溶于2∶1MeCN/H2O(5.00mL)中，先后用28.4mg TPPTS(50.0μmol；10mol％)、Et2NH(129μL，1.25mmol)和5.6mg Pd(OAc)2(25.0μmol；5mol％)处理。0.5小时内看到完全脱保护。将所得琥珀色溶液用含0.1％TFA的H2O(3.00mL)稀释，然后冷冻干燥。使固体再溶于1∶1H2O/MeCN(8.00ml)中，用0.45μm Acrodisk过滤，直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，30-60％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将12分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(0.115g，0.209mmol；41.9％)。
                                     1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ12.08(1H，s)，8.10(3H，brs)，7.89(1H，d，J＝7.5Hz)，7.86(1H，d，J＝8.5Hz)，7.83(1H，d，J＝7.5Hz)，7.76(1H，s)，7.51-7.47(2H，m)，7.45(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40(1H，brd，J＝7.7Hz)，7.21(2H，AB，JAB＝8.3Hz)，6.86(2H，AB，JAB＝8.5Hz)，4.28-4.24(1H，m)，3.92(2H，brs)，3.14(1H，ABX，JAB＝13.6Hz，JAX＝6.7Hz)，3.06(1H，ABX，JAB＝13.3Hz，JBX＝8.8Hz)，1.35(9H，
Figure BPA00001216583000811
).13CNMR(DMSO-d6，151MHz)：δ168.8，159.4，155.3，135.1，132.9，131.9，130.1，127.6，127.6，127.6，127.5，127.4，126.0，125.5，112.7，78.3，53.8，41.6，36.9，28.1.
C25H29N3O4(M+H-NH3)的HRMS计算值：419.1965.实测值：419.1967.
部份B-2-[(2-{[(N-{[4-((2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰基氨基氧基)-苯基]甲基}氨基甲酰基)甲基]{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基}-乙基)(羧基甲基)氨基]乙酸，三氟乙酸盐的制备
在22℃先后用i-Pr2NEt(38μL，0.22mmo1)和HBTU(41.7mg，0.110mmol)处理2-{双[2-(双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基)乙基]氨基}乙酸(67.9mg，0.110mmol)、HOBt(16.8mg，0.110mmol)和部份12A产物(54.9mg，0.100mmol)在无水DMF(2.00mL)中的溶液。将所得溶液搅拌0.5小时，然后分配在EtOAc与0.1 M柠檬酸(各30mL)之间，转移至分液漏斗。各层分离，用EtOAc(2×30mL)洗涤水层，将合并的EtOAc层先后用0.1M柠檬酸和NaHCO3和NaCl饱和水溶液(各3×30mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为不再纯化即用于下一脱保护步骤的无色油状物。
在22℃使被保护的共轭物(理论上为0.100mmol)溶于二氧六环(1.00mL)中，接着先后用H2O(10μL)和HCl(4.00mmol；1.00mL 4M二氧六环溶液)处理。将所得浅黄色溶液搅拌15小时，在此期间形成大量白色沉淀物。完全脱保护后，在N2气流下除去挥发物，使白色固体残留物再溶于含0.1％TFA的H2O(8.00mL)中，然后直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，5-30％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将20分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(40.5mg，38.5μmol；38.5％)。
                                                        1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ12.49(1H，brs)，8.84(1H，brt，J＝5.1Hz)，8.63(2H，brs)，7.98-7.95(2H，m)，7.89-7.86(1H，m)，7.77(1H，brs)，7.57-7.54(2H，m)，7.45(1H，brs)，6.85(2H，AB，JAB＝8.2Hz)，6.50(2H，AB，JAB＝7.6Hz)，4.20(2H，s)，4.21-4.15(3H，m)，3.51(8H，s)，3.38(4H，brt，J＝5.5Hz)，3.35-3.31(1H，m)，3.26-3.22(1H，m)，3.05(4H，brt，J＝5.7Hz.).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ172.7，156.2，164.6，158.1(q，J＝31.8Hz)，157.8，133.0，132.4，132.3，132.2，128.4，128.3，128.3，127.6，127.6，127.3，126.3，126.0，117.1(q，J＝299Hz)，112.6，54.3，53.8，52.2，51.6，48.7，41.7，37.0.
C34H42N6O11(M+H)的HRMS计算值：711.2986.实测值：711.2985.
实施例13
2-{[2-({[N-({4-[2-((2R)-2-氨基-4-甲基戊酰基氨基氧基)乙基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基)乙基](羧基甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583000831
部份A-N-甲氧基-N-甲基(4-([(苯基甲氧基)羰基氨基]-甲基}苯基)甲酰胺的制备
Figure BPA00001216583000832
在22℃先后用i-Pr2NEt(4.87mL，28.0mmol)和EDC(3.22g，16.8mmol)处理4-{[(苯基甲氧基)羰基氨基]甲基}苯甲酸(3.99g，14.0mmol；Groves，K.；Wilson，A.J.；Hamilton，A.D.J.Am.Chem.Soc.2004，126(40)，12833-12842.)和HOBt(2.57g，16.8mmol)在无水DMF(70.0mL)中的溶液。0.25小时后，将溶液用甲氧基甲胺盐酸盐(1.64g，16.8mmol)一次性处理。将所得混合物搅拌1小时，然后分配在EtOAc与0.1M柠檬酸(各100mL)之间，转移至分液漏斗。各层分离，用EtOAc(2×50mL)洗涤水层，将合并的EtOAc层先后用0.1M柠檬酸、0.1MNaOH和饱和NaCl水溶液(各3×50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。二氧化硅层析(40×250mm)纯化，使用梯度洗脱为1∶1→3∶7戊烷/EtOAc(在1∶1己烷/EtOAc中Rf＝0.3)得到呈无色油状物的纯材料(3.94g，12.0mmol；85.9％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.63(2H，AA’BB’，JAB＝8.3Hz，JAA’＝1.9Hz)，7.36-7.27(7H，m)，5.20(1H，brs)，5.13(2H，s)，4.40(2H，brd，J＝6.0Hz)，3.52(3H，s)，3.33(3H，
Figure BPA00001216583000833
).13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ169.5，156.4，141.1，136.4，133.2，128.6，128.5，128.1，128.1，126.9，66.9，61.0，44.8，33.7.
C18H20N2O4的HRMS计算值：329.1496.实测值：329.1497.
部份B-N-[(4-乙酰基苯基)甲基](苯基甲氧基)甲酰胺的制备
Figure BPA00001216583000834
使部份13A产物(3.28g，10.0mmol)在无水THF(100mL)中的溶液冷却至0C，用0.25小时滴加MeLi(30.0mmol；10.2mL 2.94M Et2O溶液)处理；在滴加过程中形成大量白色沉淀物。0.5小时后，将所得混悬液用浓HCl在无水EtOH(5∶95v/v；100mL)中的溶液处理，然后用Et2O和饱和NaCl水溶液(各100mL)稀释，转移至分液漏斗。各层分离，用Et2O(2×50mL)洗涤水层，将合并的Et2O层进一步用饱和NaCl水溶液(3×100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。将粗材料用1∶1己烷/EtOAc二氧化硅层析(40×300mm)纯化。将300-500mL间洗脱的主要产物收集和浓缩为无定形白色粉状物，使该粉状物从Et2O/戊烷中再结晶以得到精细的无色针状物(1.57g，5.54mmol；55.6％)。
                                                   Mp 101.0-103.0℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.90(2H，AB，JAB＝8.3Hz)，7.34(7H，brs)，5.22(1H，brs)，5.13(2H，s)，4.40(2H，brd，J＝6.2Hz)，2.57(3H，
Figure BPA00001216583000841
).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ197.6，156.4，143.9，136.4，136.3，128.7，128.5，128.2，128.1，127.4，67.0，44.7，26.6.
C17H17NO3(M+H)的HRMS计算值：284.1281.实测值：284.1280.
部份C-2-(4-{[(苯基甲氧基)羰基氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的制备
Figure BPA00001216583000842
在22℃先后用AgNO3(1.56g，9.18mmol)和I2(1.17g，4.61mmol)处理部份13B产物(1.24g，4.38mmol)在3∶1MeOH/HC(OMe)3(28.0mL)中的溶液。将所得溶液加温至68℃，维持回流2小时。冷却至22℃后，用烧结玻璃漏斗过滤混悬液，将滤液分配在Et2O与H2O(各50mL)之间，转移至分液漏斗。各层分离，用Et2O(2×50mL)洗涤水层，将合并的Et2O层用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为不再纯化即用于下一还原步骤的白色固体。
                   1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.87-7.80(5H，m)，7.23(4H，s)，5.13(2H，s)，5.04(1H，brs)，4.36(2H，brd，J＝5.9Hz)，3.68(3H，s)，3.60(2H，).
部份D-N-{[4-(2-羟基乙基)苯基]甲基}(苯基甲氧基)甲酰胺的制备
Figure BPA00001216583000851
使部份13C产物(1.20g，3.83mmol)在无水THF(38.3mL)中的溶液冷却至0℃，用10分钟滴加LiAlH4(3.83mmol；3.83mL 1M THF溶液)处理。在0℃将所得溶液搅拌0.25小时以确保完全还原。小心地加入H2O(145μL)以耗尽过量LiAlH4。将所得白色混悬液先后用15％NaOH水溶液(145μL)和H2O(435μL)处理，然后搅拌0.25小时成为精细的白色浆状物。将所得混合物用Celite垫过滤，真空浓缩。将粗油状物用1∶1己烷/EtOAc二氧化硅层析纯化以得到白色固体(0.670g，2.35mmol；61.3％)。
                           1H NMR(CDCl3，600MHz)：δ7.36-7.29(5H，m)，7.23(2H，AB，JAB＝7.3Hz)，7.19(2H，AB，JAB＝7.7Hz)，5.13(2H，s)，5.03(1H，brs)，4.36(2H，brd，J＝5.5Hz)，3.84(2H，t，J＝6.6Hz)，2.85(2H，t，J＝6.6Hz)，1.46(1H，).
C17H19NO3(M+Na)的HRMS计算值：308.1257.实测值：308.1257.
部份E-N-({4-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基氧基)乙基]苯基}甲基)-(苯基甲氧基)甲酰胺的制备
Figure BPA00001216583000853
使部份13D产物(0.300g，1.05mmol)、2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(0.206g，1.26mmol)和PPh3(0.414g，1.58mmol)在无水THF(10.5mL)中的溶液冷却至0℃，滴加DEAD(0.224mL，1.42mmol)处理以致无持久橙色。将由此所得浅黄色溶液立即加温至22℃，真空浓缩，直接用二氧化硅层析纯化，使用梯度洗脱为2∶1→1∶1己烷/EtOAc(在1∶1己烷/EtOAc中Rf＝0.5)。将含产物的流分合并和浓缩为白色结晶固体(0.354g，0.822mmol；78.2％)。
                                                       1H NMR(CDCl3，600MHz)：δ7.83-7.80(2H，m)，7.74-7.72(2H，m)，7.36-7.29(5H，m)，7.26(2H，AB，JAB＝8.0Hz)，7.2l(2H，AB，JAB＝7.5Hz)，5.13(2H，s)，4.98(1H，brs)，4.42(2H，t，J＝7.3Hz)，4.33(2H，brd，J＝5.5Hz)，3.12(2H，t，J＝7.3H
Figure BPA00001216583000861
).
C25H22N2O5(M+Na)的HRMS计算值：453.1421.实测值：453.1425.
部份F-N-({4-[2-(氨基氧基)乙基]苯基}甲基)(苯基甲氧基)甲酰胺，盐酸盐的制备
Figure BPA00001216583000862
在22℃用水合肼(0.190mL，3.92mmol)一次性处理部份13E产物(0.341g，0.792mmol)在9∶1CHCl3/MeOH(8.00mL)中的溶液。5分钟内形成白色沉淀物；1小时后反应完成。将混悬液用二氧化硅塞(25g)过滤，然后用9∶1CH2Cl2/MeOH(750mL)洗脱，真空浓缩为白色固体。将固体用Et2O研磨，然后用烧结玻璃漏斗过滤除去。将滤液进一步用HCl(0.8mmol；0.2mL 4M二氧六环溶液)处理，将所得沉淀物收集，用Et2O(10×5mL)洗涤，真空干燥至恒重(0.220g，0.653；82.5％)。
                            1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ10.94(2H，brs)，7.78(1H，brt，J＝5.8Hz)，7.37-7.28(5H，m)，7.20(2H，AB，JAB＝8.4Hz)，7.18(2H，AB，JAB＝8.4Hz)，5.03(2H，s)，4.20(2H，t，J＝6.6Hz)，4.16(2H，brd，J＝6.0Hz)，2.90(2H，t，J＝6.5Hz).
C17H20N2O3(M+H)的HRMS计算值：301.1547.实测值：301.1550.
部份G-(2R)-N-{2-[4-(氨基甲基)苯基]乙氧基}-2-[(叔丁氧基)羰基-氨基]-4-甲基戊酰胺，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000863
在22℃先后用HOBt(30.0mg，0.196mmol)、i-Pr2NEt(51μL，0.293mmol)和HBTU(75.0mg，0.198mmol)处理Boc-DLeu-OH(49.0mg，0.197mmol)在DMF(1.00mL)中的溶液。0.25小时后，将溶液用部份13F产物(55.0mg，0.163mmol)一次性处理。将所得溶液搅拌0.5小时，然后用EtOAc(25mL)稀释，转移至分液漏斗。将EtOAc溶液先后用0.1M柠檬酸(3×30mL)和NaHCO3(3×30mL)和NaCl(30mL)饱和水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为不再纯化即用于下一脱保护步骤的无色油状物。
在22℃使粗氧肟酸酯(理论上为0.163mmol)溶于MeOH(1.00mL)中，用10％P以碳(17.4mg，16.3μmol；10mol％)一次性处理。将所得混悬液用1atm H2鼓泡，维持1小时。用N2吹扫容器后，将混悬液用0.45μm Acrodisk过滤，然后真空浓缩。使残留物再溶于1∶1MeCN/H2O(3.00mL)中，然后直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，15-45％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将20分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(61.2mg，0.124mmol；75.9％)。
                                                     1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：
Figure BPA00001216583000871
11.15(1H，brs)，8.12(2H，brs)，7.36(2H，AB，JAB＝8.1Hz)，7.33(2H，AB，JAB＝8.1Hz)，6.91(1H，brd，J＝7.6Hz)，3.99(2H，brs)，3.98-3.89(2H，m)，3.82-3.78(1H，m)，2.87(2H，brt，J＝6.2Hz)，1.58-1.52(1H，m)，1.46-1.40(1H，m)，1.36(9H，s)，1.36-1.31(1H，m)，0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，0.84(3H，d，J＝6.5Hz).
C20H33N3O4(M+H)的HRMS计算值：380.2544.实测值：380.2548.
部份H--{[2-({[N-({4-[2-((2R)-2-氨基-4-甲基戊酰基氨基氧基)乙基]-苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基)-乙基](羧基甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000872
在22℃先后用i-Pr2NEt(21μL，120μmol)和HBTU(31.4mg，82.8μmol)处理2-{双[2-(双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基)乙基]氨基}乙酸(51.1mg，82.7μmol)、HOBt(12.7mg，82.9μmol)和部份13G产物(34.0mg，68.9μmol)在无水DMF(2.00mL)中的溶液。将所得溶液搅拌1小时，然后用EtOAc(15mL)稀释，先后用0.1M柠檬酸(3×10mL)和NaHCO3(3×10mL)和NaCl(10mL)饱和水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为不再纯化即用于下一脱保护步骤的无色油状物。
在22℃使被保护的共轭物(理论上为68.9μmol)溶于二氧六环(0.500mL)中，接着先后用H2O(2μL)和HCl(2.00mmol；0.500mL 4M二氧六环溶液)处理。将所得浅黄色溶液搅拌18小时，在此期间形成大量白色沉淀物。完全脱保护后，在N2气流下除去挥发物，使白色固体残留物再溶于含0.1％TFA和10％MeCN的H2O(3.00mL)中，然后直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，2-24％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将19分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(54.4mg，54.5μmol；79.2％)。
1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ11.80(1H，brs)，8.92(1H，brt，J＝5.7Hz)，8.28(2H，brs)，7.24(2H，AB，JAB＝8.4Hz)，7.21(2H，AB，JAB＝8.4Hz)，4.32(2H，brd，J＝5.6Hz)，4.23(2H，s)，4.00(2H，ABXY，JAB＝9.6Hz，JAX＝JAY＝7.0Hz，JBX＝JBY＝6.7Hz)，3.66(1H，brs)，3.50(8H，s)，3.38(4H，brt，J＝5.7Hz)，3.05(4H，brt，J＝5.7Hz)，2.87(2H，ABXY，JAX＝JAY＝7.0Hz，JBX＝JBY＝6.7Hz)，1.60-1.50(3H，m)，0.90(3H，d，J＝6.1Hz)，0.88(3H，d，J＝6.1H
Figure BPA00001216583000881
).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ172.7，165.5，164.6，158.0(q，J＝31.8Hz)，136.8，136.2，128.8，127.4，116.9(q，J＝299Hz)，75.9，54.3，53.8，52.2，48.9，48.6，42.1，40.0，33.4，23.8，22.2，22.0.
C29H46N6O11(M+H)的HRMS计算值：655.3297.实测值：655.3291.
实施例14
2-{[2-({[N-({4-[2-((2R)-2-氨基-4-苯基丁酰基氨基氧基)乙基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基)乙基](羧基甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583000891
部份A-(2R)-N-{2-[4-(氨基甲基)苯基]乙氧基}-2-[(叔丁氧基)羰基-氨基]-4-苯基丁酰胺，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000892
在22℃先后用HOBt(30.0mg，0.196mmol)、i-Pr2NEt(51μL，0.293mmol)和HBTU(75.0mg，0.198mmol)处理Boc-DHfe-OH(55.0mg，0.197mmol)在DMF(1.00mL)中的溶液。0.25小时后，将溶液用部份13F产物(55.0mg，0.163mmol)一次性处理。将所得溶液搅拌0.5小时，然后用EtOAc(25mL)稀释，转移至分液漏斗。将EtOAc溶液先后用0.1M柠檬酸(3×30mL)和NaHCO3(3×30mL)和NaCl(30mL)饱和水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为不再纯化即用于下一脱保护步骤的无色油状物。
在22℃使粗氧肟酸酯(理论上为0.163mmol)溶于MeOH(1.00mL)中，用10％Pd/碳(17.4mg，16.3μmol；10mol％)一次性处理。将所得混悬液用1atm H2鼓泡，维持1小时。用N2吹扫容器后，将混悬液用0.45μm Acrodisk过滤，然后真空浓缩。使残留物再溶于1∶1MeCN/H2O(3.00mL)中，然后直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，25-51％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将17分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(25.0mg，46.2μmol；28.3％)。
                                 1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ11.14(1H，brs)，8.11(2H，brs)，7.36(2H，AB，JAB＝8.2Hz)，7.33(2H，AB，JAB＝8.2Hz)，7.26(2H，dd，J＝7.7，7.4Hz)，7.18-7.16(3H，m)，7.08(1H，brd，J＝7.4Hz)，3.98(2H，s)，3.97-3.91(2H，m)，3.75(1H，brs)，2.88(2H，brdd，J＝6.6，6.1Hz)，2.63-2.58(1H，m)，2.53-2.47(1H，m)，1.82-1.78(2H，m)，1.38(9H，
Figure BPA00001216583000901
).
C24H33N3O4(M+H)的HRMS计算值：428.2544.实测值：428.2542.
部份B-2-{[2-({[N-({4-[2-((2R)-2-氨基-4-苯基丁酰基氨基氧基)乙基]-苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基)-乙基](羧基甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000902
在22℃先后用i-Pr2NEt(13μL，75μmol)和HBTU(19.3mg，50.9μmol)处理2-{双[2-(双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基)乙基]氨基}乙酸(31.5mg，51.0μmol)、HOBt(7.8mg，51μmol)和部份14A产物(23.0mg，42.5μmol)在无水DMF(2.00mL)中的溶液。将所得溶液搅拌1小时，然后用EtOAc(15mL)稀释，先后用0.1M柠檬酸(3×10mL)和NaHCO3(3×10mL)和NaCl(10mL)饱和水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为不再纯化即用于下一脱保护步骤的无色油状物。
在22℃使被保护的共轭物(理论上为42.5μmol)溶于二氧六环(0.500mL)中，接着先后用H2O(2μL)和HCl(2.00mmol；0.500mL 4M二氧六环溶液)处理。将所得浅黄色溶液搅拌18小时，在此期间形成大量白色沉淀物。完全脱保护后，在N2气流下除去挥发物，使白色固体残留物再溶于含0.1％TFA和10％MeCN的H2O(3.00mL)中，然后直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，7-29％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将16分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(13.3mg，12.7μmol；30.0％)。
1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ11.78(1H，brs)，8.90(1H，brt，J＝5.6Hz)，8.35(2H，brs)，7.30(2H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.25(2H，AB，JAB＝7.9Hz)，7.21(2H，AB，JAB＝7.9Hz)，7.18(2H，d，J＝7.3Hz)，7.21-7.17(1H，m)，4.31(2H，brd，J＝5.2Hz)，4.23(2H，s)，4.03(2H，ABXY，JAB＝9.7Hz，JAX＝JAY＝7.0Hz，JBX＝JBY＝6.7Hz)，3.68(1H，brs)，3.49(8H，s)，3.38(4H，brt，J＝5.5Hz)，3.04(4H，brt，J＝5.8Hz)，2.89(2H，ABXY，JAX＝JBX＝JAY＝JBY＝6.7Hz)，2.59(2H，dd，J＝8.5，8.2Hz)，2.03-1.93(2H，
Figure BPA00001216583000911
).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ172.7，165.2，164.6，157.9(q，J＝31.8Hz)，140.2，136.8，136.2，128.8，128.5，128.0，127.4，126.2，116.9(q，J＝299Hz)，76.0，54.3，53.8，52.2，50.3，48.6，42.1，33.4，32.7，30.4.
C33H46N6O11(M+H)的HRMS计算值：703.3297.实测值：703.3289.
实施例15
2-{[2-({[N-({4-[2-((2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰基氨基氧基)乙基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基)乙基](羧基甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583000912
部份A-(2R)-N-{2-[4-(氨基甲基)苯基]乙氧基}-2-[(叔丁氧基)羰基-氨基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000913
在22℃先后用HOBt(30.0mg，0.196mmol)、i-Pr2NEt(51μL，0.293mmol)和HBTU(75.0mg，0.198mmol)处理Boc-DNal-OH(62.0mg，0.197mmol)在DMF(1.00mL)中的溶液。0.25小时后，将溶液用部份13F产物(55.0mg，0.163mmol)一次性处理。将所得溶液搅拌0.5小时，然后用EtOAc(25mL)稀释，转移至分液漏斗。将EtOAc溶液先后用0.1M柠檬酸(3×30mL)和NaHCO3(3×30mL)和NaCl(30mL)饱和水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为不再纯化即用于下一脱保护步骤的无色油状物。
在22℃使粗氧肟酸酯(理论上为0.163mmol)溶于MeOH(1.00mL)中，用10％Pd/碳(17.4mg，16.3μmol；10mol％)一次性处理。将所得混悬液用1atm H2鼓泡，维持2小时；1小时后加入另外0.2当量Pd以确保完全转化。用N2吹扫容器后，将混悬液用0.45μm Acrodisk过滤，然后真空浓缩。使残留物再溶于1∶1MeCN/H2O(3.00mL)中，然后直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，25-51％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将18分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(60.8mg，0.105mmol；64.5％)。
                                   1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ11.14(1H，brs)，8.11(2H，brs)，7.85(1H，d，J＝7.3Hz)，7.82(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，d，J＝7.6Hz)，7.71(1H，s)，7.48-7.44(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，AB，JAB＝7.8Hz)，7.21(2H，AB，JAB＝7.3Hz)，7.14(1H，brd，J＝7.8Hz)，4.13-4.09(1H，m)，3.98(2H，s)，3.86-3.82(1H，m)，3.76-3.72(1H，m)，3.40(1H，ABXY，JAB＝13.3Hz，JAX＝JAY＝6.5Hz)，2.97(1H，ABXY，JAB＝13.5Hz，JBX＝JBY＝8.7Hz)，2.71(2H，brs)，1.29(9H，
Figure BPA00001216583000921
).
C27H33N3O4(M+H)的HRMS计算值：464.2544.实测值：464.2538.
部份B-2-{[2-({[N-({4-[2-((2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰基氨基氧基)-乙基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基)-乙基](羧基甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583000922
在22℃先后用i-Pr2NEt(19μL，110μmol)和HBTU(28.4mg，74.9μmol)处理2-{双[2-(双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基)乙基]氨基}乙酸(46.2mg，74.8μmol)、HOBt(11.5mg，75.1μmol)和部份15A产物(36.0mg，62.3μmol)在无水DMF(2.00mL)中的溶液。将所得溶液搅拌1小时，然后用EtOAc(15mL)稀释，先后用0.1M柠檬酸(3×10mL)和NaHCO3(3×10mL)和NaCl(10mL)饱和水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为不再纯化即用于下一脱保护步骤的无色油状物。
在22℃使被保护的共轭物(理论上为62.3μmol)溶于二氧六环(0.500mL)中，接着先后用H2O(2μL)和HCl(2.00mmol；0.500mL 4M二氧六环溶液)处理。将所得浅黄色溶液搅拌18小时，在此期间形成大量白色沉淀物。完全脱保护后，在N2气流下除去挥发物，使白色固体残留物再溶于含0.1％TFA和10％MeCN的H2O(3.00mL)中，然后直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，12-32％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将20分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(36.5mg，33.8μmol；54.2％)。
1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：
Figure BPA00001216583000931
11.55(1H，brs)，8.90(1H，brt，J＝5.7Hz)，8.47(2H，brs)，7.90-7.87(2H，m)，7.84-7.81(1H，m)，7.72(1H，s)，7.50-7.46(2H，m)，7.38(1H，brd，J＝8.3Hz)，7.14(2H，AB，JAB＝8.0Hz)，7.00(2H，AB，JAB＝8.0Hz)，4.29(2H，brd，J＝5.5Hz)，4.23(2H，s)，3.90(1H，brs)，3.79(1H，ABXY，JAB＝10.0Hz，JAX＝JAY＝7.0Hz)，3.64(1H，ABXY，JAB＝10.0Hz，JBX＝JBY＝6.8Hz)，3.50(8H，s)，3.38(4H，brt，J＝5.6Hz)，3.22(1H，ABX，JAB＝13.2Hz，JAX＝5.6Hz)，3.16(1H，ABX，JAB＝13.2Hz，JBX＝8.6Hz)，3.05(4H，brt，J＝5.7Hz)，2.56(2H，ABXY，JAX＝JBX＝JAY＝JBY＝6.9Hz).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ172.7，164.6，164.4，158.0(q，J＝32.9Hz)，136.6，136.1，132.9，132.3，132.2，128.7，128.1，127.5，127.4，127.4，127.3，126.2，125.9，116.7(q，J＝297Hz)，75.7，54.3，53.8，52.2，51.5，48.6，42.1，37.0.33.1.
C36H46N6O11(M+H)的HRMS计算值：739.3297.实测值：739.32.
实施例16
2-{7-[(N-{[4-({[(1R)-1-(N-甲氧基氨基甲酰基)-3-苯基丙基]氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)甲基]-1，4，7，10-四氮杂-4，10-双(羧基甲基)环十二烷基}乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583000941
部份A-(2R)-2-氨基-N-甲氧基-4-苯基丁酰胺的制备
Figure BPA00001216583000942
在22℃将Boc-DHfe-OH(1.40g，5.00mmol)和HOBt(0.919g，6.00mmol)在无水DMF(25.0mL)中的溶液先后用i-Pr2NEt(2.09mL，12.0mmol)和HBTU(2.28g，6.00mmol)处理，然后搅拌0.25小时。将所得溶液用MeONH2·HCl(0.501g，6.00mmol)一次性处理，维持0.5小时，然后分配在EtOAc与0.1M HCl(各50ml)之间，转移至分液漏斗。各层分离，用EtOAc(2×50mL)洗涤水层，将合并的EtOAc洗涤液先后用0.1M HCl、0.1M NaOH和饱和NaCl水溶液(各3×50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为白色固体(在1∶1己烷/EtOAc中Rf＝0.2)。
在22℃使粗氧肟酸甲酯再溶于二氧六环(75.0mL)中，接着先后用Et3SiH(799μL，5.00mmol)和HCl(0.100mol；25.0mL 4.0M二氧六环溶液)处理。将所得溶液搅拌12.5小时，然后用1.0M NaOH(100mL)中和，用EtOAc(100mL)稀释，转移至分液漏斗。各层分离，用EtOAc(6×50mL)彻底洗涤水层，将合并的EtOAc层用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为无色油状物，将油状物用二氧化硅层析(40×210mm)纯化使用9∶1CH2Cl2/MeOH(含1.0％Et3N)(在9∶1CH2Cl2/MeOH中Rf＝0.1)。300-420mL间洗脱的主要产物被收集和浓缩以得到无定形白色粉状物(0.659g，3.16mmol；63.3％)。
                                                  1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.30-7.14(5H，m)，3.58(3H，s)，3.02(1H，dd，J＝7.5，6.0Hz)，2.69-2.50(2H，m)，1.80(1H，dddd，J＝13.2，10.1，6.2，6.2Hz)，1.64(1H，dddd，J＝13.4，10.0，7.8，5.8H
Figure BPA00001216583000951
).13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ171.6，141.8，128.2，128.2，125.7，63.0，52.4，36.8，31.4.
C11H16N2O2(M+H)的HRMS计算值：209.1285.实测值：209.1288.
部份B-N-[(4-甲酰基苯基)甲基]丙-2-烯基氧基甲酰胺的制备
Figure BPA00001216583000952
在22℃用戴斯马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(5.09g，12.0mmol)一次性处理部份1B产物(2.21g，10.0mmol)在无水CH2Cl2(50.0mL)中的溶液。1分钟内，看到氧化剂快速溶解；导致反应混合物轻微回流。5分钟后，看到完全氧化，用Et2O(50mL)稀释所得混悬液。将固体用Celite垫过滤除去，用Et2O彻底洗涤滤饼；终滤液体积为500mL。将合并的滤液真空浓缩为浅黄色油状物，然后二氧化硅层析(40×265mm)纯化，使用分步梯度为3∶2→2∶3己烷/EtOAc(在1∶1己烷/EtOAc中Rf＝0.5)以得到呈无色油状物的纯产物(2.15g，9.81mmol；98.1％)。
                           1H NMR(CDCl3，600MHz)：δ10.01(1H，s)，7.86(2H，AB，JAB＝8.1Hz)，7.47(2H，AB，JAB＝7.9Hz)，5.59(1H，ddt，J＝16.9，10.7，5.6Hz)5.33(1H，d，J＝17.0Hz)，5.24(1H，d，J＝10.4Hz)，5.22(1H，brs)，4.62(2H，dt，J＝5.7，1.5Hz)，4.47(2H，d，J＝6.1Hz).13C NMR(CDCl3，151MHz)：δ191.8，156.3，145.5，135.7，132.6，130.1，127.8，117.9，65.9，44.7.
C12H13NO3(M+H)的HRMS计算值：220.0968.实测值：220.0967.
部份C-(2R)-N-甲氧基-4-苯基-2-[({4-[(丙-2-烯基氧基羰基氨基)甲基]苯基}甲基)氨基]丁酰胺，盐酸盐的制备
Figure BPA00001216583000953
使部份16A产物(0.177g，0.850mmol)和16B产物(0.186g，0.850mmol)在无水MeOH(8.50mL)中的溶液冷却至0℃，然后用NaCNBH3(0.160g，2.55mmol)一次性处理。1小时后，将冰AcOH(0.048mL，0.850mmol)加入反应混合物内；看到转化急速增加。在随后2小时内将AcOH处理过程再重复2次，每次间隔1小时。在4小时总反应时间后，将所得溶液分配在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液(各50mL)之间，转移至分液漏斗。各层分离，用EtOAc(2×50mL)洗涤水层，将合并的EtOAc层用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为浅黄色油状物。用98∶2EtOAc/MeOH二氧化硅层析(40×260mm)纯化得到呈无色油状物的纯产物。然后在22℃使油状物再溶于无水Et2O(100mL)中，用HCl(4.00mmol；1.00mL 4.0M二氧六环溶液)处理。用中孔隙度烧结玻璃漏斗过滤所得混悬液，将收集的固体用Et2O彻底洗涤，然后真空干燥为无定形白色粉状物(0.253g，0.564mmol；66.3％)。
                                1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：
Figure BPA00001216583000961
12.20(1H，s)，10.16(1H，brs)，9.53(1H，brs)，7.83(1H，brt，J＝6.1Hz)，7.51(2H，AB，JAB＝8.1Hz)，7.31-7.27(4H，m)，7.22-7.18(3H，m)，5.91(1H，ddt，J＝17.1，10.6，5.4Hz)，5.28(1H，dq，J＝17.2，1.7Hz)，5.18(1H，dq，J＝10.5，1.5Hz)，4.49(2H，dt，J＝5.4，1.5Hz)，4.20(2H，d，J＝6.2Hz)，4.13-3.99(2H，m)，3.68(3H，s)，3.47(1H，brs)，2.63(2H，ABXY，JAB＝13.6Hz，JAX＝JBX＝10.9Hz，JAY＝JBY＝5.9Hz)2.24-2.16(1H，m)，2.10(1H，dddd，J＝13.5，10.8，8.6，6.3Hz).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ163.5，156.2，140.8，140.2，133.7，130.3，129.7，128.4，128.1，127.0，126.2，116.9，64.4，63.6，56.7，48.6，43.4，31.3，30.4.
部份D-2-{7-[(N-{[4-({[(1R)-1-(N-甲氧基氨基甲酰基)-3-苯基丙基]氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)甲基]-1，4，7，10-四氮杂-4，10-双(羧基甲基)环十二烷基}乙酸，三氟乙酸盐的制备
在22℃使部份16C产物(112mg，0.250mmol)溶于2∶1MeCN/H2O(5.00mL)中，先后用14.2mg TPPTS(25.0μmol；10mol％)、Et2NH(129μL，1.25mmol)和2.8mg Pd(OAc)2(12.5μmol；5mol％)处理。0.25小时内看到完全脱保护。然后冷冻干燥所得琥珀色溶液以除去所有挥发性组分。
在22℃使由此所得固体再溶于DMF中，先后用HOBt(45.9mg，0.300mmol)、2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}-环十二烷基)乙酸(172mg，0.300mmol)、i-Pr2NEt(105μL，0.600mmol)和HBTU(114mg，0.300mmol)处理。0.25小时后，看到完全酰化；只形成痕量区域异构体和二聚体产物。将所得溶液分配在EtOAc与H2O(各50mL)之间，转移至分液漏斗。各层分离，用EtOAc(2×50mL)洗涤水层。将EtOAc溶液进一步用0.1M NaOH(3×50mL)和饱和NaCl水溶液(各3×50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为不再纯化即用于下一脱保护步骤的浅黄色油状物。
在22℃使被保护的共轭物(理论上为0.250mmol)溶于二氧六环(2.50mL)中，先后用H2O(23μL)和HCl(10.0mmol；2.50mL 4M二氧六环溶液)处理。将所得浅黄色溶液搅拌17小时，在此期间形成大量白色沉淀物。完全脱保护后，在N2气流下除去挥发物，使白色固体残留物再溶于含0.1％TFA的H2O(8.00mL)中，然后用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上部份纯化，使用2％/min梯度，0-60％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将22分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物。用相同的柱和方法进行终纯化。将主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(99.0mg，93.8μmol；37.5％)。
                                         1HNMR(甲醇-d4，600MHz)：δ7.44(2H，AB，JAB＝8.3Hz)，7.41(2H，AB，JAB＝8.3Hz)，7.31-7.27(2H，m)，7.20(3H，m)，4.40(2H，s)，4.16(2H，ABq，JAB＝13.0Hz)，3.84-3.74(9H，brm)，3.78(3H，s)，3.35(8H，brs)，3.25(8H，brs)，2.72-2.62(2H，m)，2.24-2.13(2H，m).13CNMR(甲醇-d4，151MHz)：δ165.7，163.0(q，JCF＝34.6Hz)，142.0，141.1，131.7，130.8，129.9，129.8，129.4，127.8，118.3(q，JCF＝293Hz)，65.0，59.1，56.2，55.6(br)，55.1(br)，51.5(br)，51.1，51.0(br)44.0，33.5，32.2.
C35H51N7O9(M+H)的HRMS计算值：714.3821.实测值：714.3819.
实施例17
2-(7-{[N-({4-[({(1R)-3-苯基-1-[N-(苯基甲氧基)氨基甲酰基]丙基}氨基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}-1，4，7，10-四氮杂-4，10-双(羧基甲基)环十二烷基)乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583000981
部份A-(2R)-2-氨基-4-苯基-N-(苯基甲氧基)丁酰胺的制备
Figure BPA00001216583000982
在22℃将Boc-DHfe-OH(1.40g，5.00mmol)和HOBt(0.919g，6.00mmol)在无水DMF(25.0mL)中的溶液先后用i-Pr2NEt(2.09mL，12.0mmol)和HBTU(2.28g，6.00mmol)处理，然后搅拌0.25小时。将所得溶液用BnONH2·HCl(0.958g，6.00mmol)一次性处理，维持0.5小时，然后分配在EtOAc与0.1M HCl(各50ml)之间，转移至分液漏斗。各层分离，用EtOAc(2×50mL)洗涤水层，将合并的EtOAc洗涤液先后用0.1M HCl、0.1M NaOH和饱和NaCl水溶液(各3×50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为白色固体(在1∶1己烷/EtOAc中Rf＝0.5)。
在22℃使粗氧肟酸苄酯再溶于二氧六环(75.0mL)中，接着先后用Et3SiH(799μL，5.00mmol)和HCl(0.100mol；25.0mL 4.0M二氧六环溶液)处理。将所得溶液搅拌12.5小时，然后用1.0M NaOH(100mL)中和，用EtOAc(100mL)稀释，转移至分液漏斗。各层分离，用EtOAc(3×50mL)彻底洗涤水层，将合并的EtOAc层用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为无色油状物，将油状物用二氧化硅层析(50×170mm)纯化，使用9∶1CH2Cl2/MeOH(含1.0％Et3N)(在9∶1CH2Cl2/MeOH中Rf＝0.3)。320-480mL间洗脱的主要产物被收集和浓缩以得到无定形白色粉状物(1.19g，4.18mmol；83.7％)。
1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：
Figure BPA00001216583000991
7.41-7.32(5H，m)，7.28-7.25(2H，m)，7.17-7.15(3H，m)，4.81(2H，s)，3.02(1H，dd，J＝7.3，6.1Hz)，2.55(2H，ABXY，JAB＝13.7Hz，JAX＝JBX＝10.3Hz，JAY＝5.6Hz，JBY＝6.2Hz)，1.78(1H，ddt，J＝13.2，10.2，6.1Hz)，1.63(1H，dddd，J＝13.1，10.2，7.5，5.6Hz).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ171.9，141.8，136.1，128.7，128.2，128.1，125.6，76.6，52.4，36.9，31.4.
C17H20N2O2(M+H)的HRMS计算值：285.1598.实测值：285.1596.
部份B-(2R)-4-苯基-N-(苯基甲氧基)-2-[({4-[(丙-2-烯基氧基羰基氨基)甲基]苯基}甲基)氨基]丁酰胺，盐酸盐的制备
Figure BPA00001216583000992
使部份17A产物(0.270g，0.950mmol)和16B产物(0.208g，0.950mmol)在无水MeOH(8.50mL)中的溶液冷却至0℃，然后用NaCNBH3(0.179g，2.85mmol)一次性处理。1小时后，将冰AcOH(0.054mL，0.950mmol)加入反应混合物内；看到转化急速增加。在随后2小时内将AcOH处理过程再重复2次，每次间隔1小时。在4小时总反应时间后，将所得溶液分配在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液(各50mL)之间，转移至分液漏斗。各层分离，用EtOAc(2×50mL)洗涤水层，然后将合并的EtOAc层用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为浅黄色油状物。用98∶2EtOAc/MeOH二氧化硅层析(40×250mm)纯化得到呈无色油状物的纯产物。然后在22℃使油状物再溶于无水Et2O(100mL)中，用HCl(4.00mmol；1.00mL 4.0M二氧六环溶液)处理。用中孔隙度烧结玻璃漏斗过滤所得混悬液，将收集的固体用Et2O彻底洗涤，然后真空干燥为无定形白色粉状物(0.330g，0.629mmol；66.2％)。
                                        1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：
Figure BPA00001216583001001
12.11(1H，s)，10.14(1H，brs)，9.52(1H，brs)，7.83(1H，brt，J＝6.1Hz)，7.49-7.44(4H，m)，7.40-7.37(2H，m)，7.36-7.33(1H，m)，7.30-7.27(4H，m)，7.21-7.18(1H，m)，7.14-7.12(2H，m)，5.92(1H，ddt，J＝17.2，10.6，5.4Hz)，5.29(1H，dq，J＝17.2，1.7Hz)，5.18(1H，dq，J＝10.5，1.5Hz)，4.94(2H，s)，4.49(2H，dt，J＝5.4，1.5Hz)，4.20(2H，d，J＝6.2Hz)，4.02-3.90(2H，m)，3.42(1H，brs)，2.50(2H，ABXY，JAB＝13.8Hz，JAX＝JBX＝10.9Hz，JAY＝JBY＝5.8Hz)，2.17-2.11(1H，m)，2.05(1H，dddd，J＝13.4，11.1，8.7，6.0Hz).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ163.7，156.2，140.8，140.2，135.6，133.7，130.3，129.6，128.8，128.4(2)，128.3，128.1，127.0，126.1，116.9，77.1，64.4，56.7，48.5，43.4，31.3，30.3.
部份C-2-(7-{[N-({4-[({(1R)-3-苯基-1-[-N-(苯基甲氧基)氨基甲酰基]丙基}氨基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}-1，4，7，10-四氮杂-4，10-双(羧基甲基)环十二烷基)乙酸，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583001002
在22℃使部份17B产物(131mg，0.250mmol)溶于2∶1MeCN/H2O(5.00mL)中，先后用14.2mg TPPTS(25.0μmol；10mol％)、Et2NH(129μL，1.25mmol)和2.8mg Pd(OAc)2(12.5μmol；5mol％)处理。0.25小时内看到完全脱保护。然后冷冻干燥所得琥珀色溶液以除去所有挥发性组分。
在22℃使由此所得固体再溶于DMF中，先后用HOBt(45.9mg，0.300mmol)、2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}-环十二烷基)乙酸(172mg，0.300mmol)、i-Pr2NEt(105μL，0.600mmol)和HBTU(114mg，0.300mmol)处理。0.25小时后，看到完全酰化；只形成痕量区域异构体和二聚体产物。将所得溶液分配在EtOAc与H2O(各50mL)之间，转移至分液漏斗。各层分离，用EtOAc(2×50mL)洗涤水层。将EtOAc溶液进一步用0.1M NaOH(3×50mL)和饱和NaCl水溶液(各3×50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为不再纯化即用于下一脱保护步骤的浅黄色油状物。
在22℃使被保护的共轭物(理论上为0.250mmol)溶于二氧六环(2.50mL)中，先后用H2O(23μL)和HCl(10.0mmol；2.50mL 4M二氧六环溶液)处理。将所得浅黄色溶液搅拌17小时，在此期间形成大量白色沉淀物。完全脱保护后，在N2气流下除去挥发物，使白色固体残留物再溶于含0.1％TFA的H2O(8.00mL)中，然后用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上部份纯化，使用2％/min梯度，0-60％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将21分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物。用相同的柱和方法进行终纯化。将主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(0.110g，97.3μmol；38.9％)。
                                          1H NMR(甲醇-d4，600MHz)：δ7.50-7.48(2H，m)，7.42-7.35(6H，m)，7.34-7.30(1H，m)，7.28-7.24(2H，m)，7.21-7.17(1H，m)，7.12-7.09(2H，m)，4.98(2H，ABq，JAB＝11.6Hz)，4.20(2H，ABq，JAB＝15.4Hz)，3.99(2H，ABq，JAB＝12.9Hz)，3.84(7H，brs)，3.68(1H，dd，J＝8.5，5.1Hz)，3.33(8H，brs)，3.28(8H，brs)，2.63(2H，ABXY，JAB＝13.8Hz，JAX＝JBX＝10.0Hz，JAY＝JBY＝7.1Hz)2.17-2.03(2H，m).13C NMR(甲醇-d4，151MHz)：δ165.6，162.93(q，JCF＝34.7Hz)，141.9，141.1，136.9，131.7，130.8，130.5，130.1，129.8，129.8，129.7，129.4，127.7，118.3(q，JCF＝293Hz)，79.3，59.3，56.1，55.3(br)，55.0(br)，51.4(br)，51.1，44.0，33.5，32.1.
C41H55N7O9(M+H)的HRMS计算值：790.4134.实测值：790.4129.
实施例18
2-(4-{[N-({4-[(2R)-2-氨基-2-(N-甲氧基氨基甲酰基)乙基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}-1，4，7，10-四氮杂-7，10-双(羧基甲基)环十二烷基)乙酸，三氟乙酸盐
部份A-(2R)-3-[4-(氨基甲基)苯基]-2-[(叔丁氧基)羰基-氨基]丙酸，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583001022
使(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酸(0.581g，2.00mmol)溶于28％含水NH3/MeOH(1∶2v/v；24mL)溶液内，然后在N2气氛下小心地用0.6g RaneyNi 2800处理。使用Parr装置，用H2反复鼓泡250mL反应器顶空，然后加压至50psi，在22℃振荡4小时。完全转化后，将顶空抽真空，然后用N2反复鼓泡。用Celite垫过滤所得混悬液，将滤饼(加反应器)用小部分1∶1MeCN/H2O彻底洗涤；100mL终洗涤液体积。将滤液用冰AcOH中和，然后用H2O(100mL)稀释，真空部份浓缩；175mL终体积。冷冻干燥该溶液得到呈白色固体的粗产物，适用于接着的偶合步骤。如果需要，可将粗材料用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，0-40％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将24分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色微晶固体。该物质的所有波谱数据与公开报道的一致。
部份B-2-(4-{[N-({4-[(2R)-2-氨基-2-(N-甲氧基氨基甲酰基)乙基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}-1，4，7，10-四氮杂-7，10-双(羧基甲基)环十二烷基)乙酸，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583001031
在22℃先后用HOBt(18.4mg，0.120mmol)和EDC(22.9mg，0.120mmol)处理2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}-环十二烷基)乙酸(68.7mg，0.120mmol)在无水DMF(1.00mL)中的溶液。0.5小时后，将溶液用部份18A的产物(40.8mg，0.100mmol)处理，将所得混合物搅拌0.5小时。将由此所得中间体共轭物再一次用EDC(22.9mg，0.120mmol)活化，然后搅拌0.5小时，接着用MeONH2·HCl(10.0mg，0.120mmol)终处理。1小时后，将所得混合物用EtOAc(100mL)稀释，然后转移至分液漏斗，先后用0.1M NaOH和NaCl饱和水溶液(各3×25mL)洗涤。将EtOAc溶液用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为无色油状物，该油状物不再纯化即用于下一脱保护步骤。
在22℃使被保护的共轭物(理论上为0.120mmol)溶于二氧六环(1.00mL)中，先后用H2O(9μL)和HCl(4.00mmol；1.00mL 4M二氧六环溶液)处理。将所得浅黄色溶液搅拌14小时，在此期间形成大量白色沉淀物。完全脱保护后，在N2气流下除去挥发物，使白色固体残留物再溶于含0.1％TFA的H2O(8.00mL)中，然后直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，0-30％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将11.5分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(12.8mg，13.4μmol；13.4％)。
                                                  1H NMR(甲醇-d4，600MHz)：δ7.33(2H，AB，JAB＝8.0Hz)，7.22(2H，AB，JAB＝8.1Hz)，4.36(2H，brs)，3.84(5H，brs)，3.75-3.66(4H，brm)，3.57(3H，s)，3.37(8H，brs)，3.31(8H，brs)，3.14-3.06(2H，m).
C27H43N7O9(M+H)的HRMS计算值：610.3195.实测值：610.3199.
实施例19
2-[7-({N-[(4-{(2R)-2-氨基-2-[N-(苯基甲氧基)氨基甲酰基]乙基}苯基)甲基]氨基甲酰基}甲基)-1，4，7，10-四氮杂-4，10-双(羧基甲基)环十二烷基]乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583001041
在22℃先后用HOBt(18.4mg，0.120mmol)和EDC(22.9mg，0.120mmol)处理2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}-环十二烷基)乙酸(68.7mg，0.120mmol)在无水DMF(1.00mL)中的溶液。0.5小时后，将溶液用部份18A产物(40.8mg，0.100mmol)处理，将所得混合物搅拌0.5小时。将由此所得中间体共轭物再一次用EDC(22.9mg，0.120mmol)活化，然后搅拌0.5小时，接着用BnONH2·HCl(19.2mg，0.120mmol)终处理。1小时后，将所得混合物用EtOAc(100mL)稀释，然后转移至分液漏斗，先后用0.1M NaOH和NaCl饱和水溶液(各3×25mL)洗涤。将EtOAc溶液用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩为无色油状物，该油状物不再纯化即用于下一脱保护步骤。
在22℃使被保护的共轭物(理论上为0.120mmol)溶于二氧六环(1.00mL)中，先后用H2O(9μL)和HCl(4.00mmol；1.00mL 4M二氧六环溶液)处理。将所得浅黄色溶液搅拌14小时，在此期间形成大量白色沉淀物。完全脱保护后，在N2气流下除去挥发物，使白色固体残留物再溶于含0.1％TFA的H2O(8.00mL)中，然后用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上部份纯化，使用1％/min梯度，0-40％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将21分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物。用相同的柱进行终纯化，使用1％/min梯度，0-50％MeCN，含0.1％HCO2H，10％H2O，20mL/min。将14分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干为白色粉状物(8.2mg，10.0μmol；10.0％)。
                                                        1H NMR(甲醇-d4，600MHz)：δ7.39(2H，AB，JAB＝7.7Hz)，7.37-7.28(5H，m)，7.19(2H，AB，JAB＝8.0Hz)，4.70(2H，ABq，JAB＝11.0Hz)，4.41(2H，ABq，JAB＝14.8Hz)，3.84(1H，brt，J＝6.8Hz)，3.66-3.36(16H，m)，3.11-2.91(11H，m).
C33H47N7O9(M+H)的HRMS计算值：686.3508.实测值：686.3518.
实施例20
2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-氨基-4-甲基戊酰基氨基氧基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基)乙基](羧基甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583001051
部份A-N-({4-[(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基氧基)甲基]苯基}甲基)丙-2-烯基氧基甲酰胺的制备
Figure BPA00001216583001052
使N-羟基邻苯二甲酰亚胺(3.32g，20.3mmol)、部份1B产物(3.00g，13.6mmol)和PPh3(5.33g，20.3mmol)在无水THF(100mL)中的溶液冷却至0℃，同时在N2下搅拌。一次性加入ADDP(5.13g，20.3mmol)，使所得黄色溶液加温至环境温度。将溶液搅拌23小时，然后加热至50℃，维持5小时。冷却至22℃后，真空除去THF，使残留物分配在Et2O与饱和NaHCO3水溶液(各500mL)之间。将Et2O层用另外的NaHCO3溶液(2×500mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩以得到黄色固体粗产物(7.3g)，该固体不再纯化即用于下一脱保护步骤。LRMS：389.2(100，M+Na)，367.2(100)，323.2(25).
部份B-N-({4-[(氨基氧基)甲基]苯基}甲基)丙-2-烯基氧基甲酰胺的制备
在22℃使部份20A产物(1g)溶于MeOH(40.0mL)中，一次性加入水合肼(105mg，3.3mmol)。将混合物加热回流，维持0.5小时，然后用冰水浴冷却至0℃，维持2小时。用烧结玻璃漏斗过滤除去白色固体沉淀物，浓缩滤液以得到具有适合用于下一偶合反应的纯度的浅黄色固体粗产物(794mg)。
                                            1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ8.1(1H，brs)，7.24(4H，ABq，JAB＝8.0Hz)，6.00(2H，brs)，5.91(1H，ddt，J＝17.4，10.2，5.4Hz)，5.28(1H，d，J＝17.4Hz)，5.17(1H，d，J＝10.2Hz)，4.53(2H，s)，4.49(2H，dt，J＝5.3，1.5Hz)，4.18(2H，d，6.2Hz).
C12H16N2O3(M+H)的HRMS计算值：237.1234.实测值：237.1238.
部份C-(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-4-甲基N-({4-[(丙-2-烯基氧基羰基氨基)甲基]苯基}甲氧基)戊酰胺的制备
Figure BPA00001216583001062
在22℃将部份20B产物(0.200g，0.846mmol)加入Boc-DLeu-OH(254mg，1.10mmol)、HOBt(168mg，1.10mmol)、HBTU(417mg，1.10mmol)和i-Pr2NEt(678μL，3.89mmol)在DMF中的搅拌混合物内。将所得混合物搅拌过夜，然后真空浓缩，使残留物溶于EtOAc中。将EtOAc溶液先后用0.1N HCl、5％NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。将粗材料用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用2％/min梯度，40-80％MeCN，含0.1％HCO2H，10％H2O，20mL/min。将含产物的流分汇集和冻干为白色微晶粉状物(224mg，0.498mmol；58.9％)。
                                        1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.15(1H，s)，8.04(1H，t，J＝6.9)，7.29(4H，ABq，JAB＝8.0Hz)，6.86(1H，d，J＝7.8Hz)，5.91(1H，ddt，J＝17.4，10.6，5.4Hz)，5.28(1H，d，J＝16.3Hz)，5.17(1H，d，J＝10.7Hz)，4.73(2H，s)，4.49(2H，dt，J＝5.4，1.4Hz)，4.19(2H，d，J＝6.2)，3.81(1H，AB，JAB＝7.9Hz)，1.60-1.25(3H，m)，1.37(9H，s)，0.84(3H，d，J＝6.9Hz)，0.81(3H，d，J＝6.9Hz).
C23H35N3O6(M+Na)的HRMS计算值：472.2418.实测值：472.2415.
部份D-(2R)-N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-4-甲基戊酰胺，甲酸盐的制备
在22℃使部份20C产物(0.200g，0.445mmol)溶于2∶1MeCN/H2O(8.00mL)中，先后用25.3mg TPPTS(44.5μmol；10mol％)、Et2NH(116μL，1.11mmol)和5.00mg Pd(OAc)2(22.3μmol；5mol％)处理。将所得黄色溶液搅拌0.5小时，然后用0.45μm Acrodisk过滤，直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1％/min梯度，12-37％MeCN，含0.1％HCO2H，10％H2O，20mL/min。将含产物的流分汇集和冻干以得到白色微晶粉状物(113mg，0.275mmol；61.7％)。
                                         1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ8.32(1H，s)，7.37(4H，ABq，JAB＝8.4Hz)，6.90(1H，d，J＝7.9Hz)，4.75(2H，s)，3.85(2H，s)，3.82(1H，AB，JAB＝8.4Hz)，1.46-1.56(1H，m)，1.38(9H，s)，1.46-1.36(1H，m)，1.36-1.26(1H，m)，0.85(3H，d，J＝6.5Hz)，0.82(3H，d，J＝6.2Hz).LRMS：366.2(100，M+H)，731.5(25).
部份E-2-[(2-{[(N-{[4-({(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-4-甲基戊酰基氨基氧基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)甲基][2-(双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基)乙基]氨基}乙基){[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基]乙酸叔丁酯的制备
Figure BPA00001216583001081
在22℃先后用i-Pr2NEt(115μL，0.662mmol)和HBTU(63.0mg，0.166mmol)处理2-{双[2-(双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基)乙基]氨基}乙酸(102mg，0.166mmol)、HOBt(22.4mg，0.166mmol)和部份20D产物(55.0mg，0.150mmol)在无水DMF(2.00mL)中的溶液。将所得溶液搅拌18小时，然后加热至50℃，维持0.5小时。冷却至22℃后，真空除去所有挥发物，使残留物再溶于EtOAc中。将EtOAc溶液先后用0.1N HCl、NaHCO3和NaCl饱和水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩为浅黄色油状物，该油状物不再纯化即用于下一脱保护步骤。LRMS：966.0(100，M+H)，433.6(60).
部份F-2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-氨基-4-甲基戊酰基氨基氧基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基)乙基](羧基甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583001082
在22℃使部份20E产物(理论上为0.150mmol)溶于3∶2TFA/CH2Cl2(3.00mL)中，然后搅拌过夜。完全脱保护后，真空除去所有挥发物，将残留物用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用2％/min梯度，0-30％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将含产物的流分汇集和冻干以得到白色微晶粉状物(85.0mg，86.5μmol；57.7％)。
1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ11.76(1H，s)，8.97(1H，t，J＝5.7Hz)，8.25(3H，brs)，7.35(4H，ABq，JAB＝8.1Hz)，4.82(2H，s)，4.37(2H，d，J＝5.7Hz)，4.27(2H，s)，3.50(9H，brs)，3.38(4H，t，J＝5.6Hz)，3.06(4H，t，J＝5.8Hz)，1.54-1.47(3H，m)，0.85(6H，d，J＝5.5Hz).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ172.5，165.4，164.6，138.5，134.0，128.8，127.0，76.7，54.1，53.6，52.0，48.7，48.4，41.8，23.4，22.0，21.8.
C28H44N6O11(M+H)的HRMS计算值：641.3141.实测值：641.3450.
实施例21
2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰基氨基氧基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基)乙基](羧基甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583001091
部份A-(R)-4-(9，9-二甲基-5-(萘-2-基甲基)-4，7-二氧代-2，8-二氧杂-3，6-二氮杂癸基)苄基氨基甲酸烯丙酯的制备
Figure BPA00001216583001092
按照部份20C描述制备，使用Boc-DNal-OH(126mg，0.235mmol；27.8％)。
1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ11.20(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.81(2H，t，J＝7.2Hz)，7.75(1H，t，J＝5.7Hz)，7.71(1H，s)，7.44-7.50(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.6Hz)，7.22(4H，ABq，JAB＝8.1Hz)，7.10(1H，d，J＝8.2Hz)，5.91(1H，ddd，J＝17.4，10.7，5.5Hz)，5.28(1H，d，J＝17.3Hz)，5.17(1H，d，J＝10.3Hz)，4.62(2H，ABq，JAB＝11.1Hz)，4.49(2H，d，J＝5.3Hz)，4.18(2H，d，J＝6.2Hz)，4.11(1H，ABq，JAB＝8.4Hz)，2.99(2H，AB，JAB＝7.8Hz)，1.29(9H，s).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ168.3，156.1，155.1，139.9，135.4，133.7，132.9，131.8，128.8，127.7，127.5，127.4，127.3，126.8，125.9，125.4，116.9，78.0，76.5，64.3，53.5，43.5，37.7，28.1.
C30H35N3O6(M+H)的HRMS计算值：556.2418.实测值：556.2410.
部份B-(2R)-N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-(2-萘基)丙酰胺，甲酸盐的制备
按照部份20D描述制备(69.0mg，0.139mmol；60.3％)。
                                                       1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ8.33(1H，s)，7.86(1H，d，J＝7.8Hz)，7.82(1H，t，J＝8.3Hz)，7.72(1H，s)，7.44-7.50(2H，m)，7.42(1H，d，J＝8.2Hz)，7.31(4H，ABq，JAB＝7.9Hz)，7.12(1H，d，J＝7.1Hz)，4.62(2H，ABq，JAB＝10.8Hz)，4.12(1H，m)，3.82(2H，s)，2.91-3.06(2H，m)，1.29(9H，s).LRMS：450.6(100，M+H).
部份C-2-[(2-{[(N-{[4-({(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-(2-萘基)丙酰基氨基氧基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)甲基][2-(双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基)乙基]氨基}乙基){[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基]乙酸叔丁酯的制备
Figure BPA00001216583001102
按照部份20E描述制备。LRMS：1050.0(100，M+H)，618.8(80)，475.6(45).
部份D-2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰基氨基氧基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基)乙基](羧基甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583001111
按照部份20F描述制备(35.0mg，32.8μmol；43.2％)。
                                                   1H NMR(DMSO-
Figure BPA00001216583001112
，300MHz)：δ11.62(1H，s)，8.95(1H，t，J＝5.6Hz)，8.44(3H，brs)，7.82-7.95(3H，m)，7.74(1H，s)，7.56-7.47(2H，m)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(4H，ABqJAB＝8.1Hz)，4.55(2H，AB，JAB＝11.0Hz)，4.33(2H，d，J＝5.7Hz)，4.26(2H，s)，3.83-3.94(1H，m)，3.51(8H，s)，3.39(4H，t，J＝5.1Hz)，3.18(2H，d，J＝7.2Hz)，3.06(4H，t，J＝4.9Hz).13C NMR(DMSO-，151MHz)：δ172.7，164.8，164.7，138.7，134.1，132.9，132.3，132.2，128.9，128.2，128.1，127.6，127.5，127.4，127.2，126.3，125.9，113.8，77.0，54.3，53.9，52.2，51.6，48.6.
C35H44N6O11(M+H)的HRMS计算值：725.3141.实测值：725.3141.
实施例22
2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-氨基-3-苯基丙酰基氨基氧基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基)乙基](羧基甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583001114
部份A-(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-苯基-N-({4-[(丙-2-烯基氧基羰基氨基)甲基]苯基}甲氧基)丙酰胺的制备
Figure BPA00001216583001121
按照部份20C描述制备，使用Boc-DPhe-OH(88.0mg，0.182mmol；21.5％)。
1H NMR(DMSO-d6，600MH
Figure BPA00001216583001122
.)：δ11.19(1H，s)，7.76(1H，t，J＝4.2Hz)，7.32-7.16(9H，m)，7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，5.91(1H，ddd，J＝17.5，10.5，5.4Hz)，5.28(1H，d，J＝17.1Hz)，5.17(2H，d，J＝11.5Hz)，4.65(2H，ABq，JAB＝10.7Hz)，4.49(2H，d，J＝5.3Hz)，4.19(2H，d，J＝6.2Hz)，4.00(1H，ABq，JAB＝8.7Hz)，2.74-2.87(2H，m)，1.32(9H，s).
C26H33N3O6(M+H)的HRMS计算值：506.2262.实测值：506.2254.
部份B-(2R)-N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-苯基丙酰胺，甲酸盐的制备
Figure BPA00001216583001123
按照部份20D描述制备(45.0mg，0.101mmol；57.3％)。
                                                          1HNMR(DMSO-
Figure BPA00001216583001124
，600MHz)：δ8.33(1H，s)，7.35(4H，ABq，JAB＝8.3Hz)，7.30-7.17(5H，m)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，4.66(2H，ABq，JAB＝10.6Hz)，3.98-4.04(1H，m)，3.83(2H，s)，2.85(1H，dd，J＝13.7，5.8Hz)，2.78(1H，dd，J＝13.4，9.5Hz)，1.32(9H，s).LCMS：400.5(100，M+H).
部份C-2-[(2-{[(N-{[4-({(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-苯基丙酰基氨基氧基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)甲基][2-(双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基)乙基]氨基}乙基){[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基]乙酸叔丁酯的制备
Figure BPA00001216583001131
按照部份20E描述制备。LRMS：1000.0(100，M+H).
部份D-2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-氨基-3-苯基丙酰基氨基氧基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧甲基)氨基]乙基}氨基)乙基](羧甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐的制备
按照部份20F描述制备(60.0mg，59.0μmol；59.7％)。
                                                            1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.62(1H，s)，8.98(1H，t，J＝5.8Hz)，8.43(3H，brs)，7.38-7.19(9H，m)，4.60(2H，ABq，JAB＝10.9Hz)，4.36(2H，d，J＝5.6Hz)，4.27(2H，s)，3.84(1H，m)，3.51(8H，s)，3.39(4H，t，J＝5.1Hz)，3.06(4H，t，J＝6.0Hz)，3.01(2H，d，J＝6.7Hz).13C NMR(DMSO-d6，151MHz)：δ172.7，164.8，164.6，138.7，134.7，134.1，129.4，129.0，128.6，127.3，77.0，54.3，53.9，52.2，51.5，48.7，42.0，38.6.C31H42N6O11(M+Na)的HRMS计算值：697.2804.实测值：697.2824.
实施例23
2-(7-{[N-({4-[((2R)-2-氨基-4-甲基戊酰基氨基氧基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}-1，4，7，10-四氮杂-4，10-双(羧基甲基)环十二烷基)乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583001133
部份A-2-{7-[(N-{[4-({(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-4-甲基戊酰基氨基氧基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)甲基]-1，4，7，10-四氮杂-4，10-双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}环十二烷基}乙酸叔丁酯的制备
在22℃先后用HOBt(30.3mg，0.224mmol)、HBTU(84.9mg，0.224mmol)和i-Pr2NEt(146μL，0.840mmol)处理2-(1，4，7，10-四氮杂-4，7，10-三{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}-环十二烷基)乙酸(128mg，0.224mmol)在无水DMF(5.00mL)中的溶液。0.25小时后，将溶液用部份20D产物(55.0mg，0.134mmol)和i-Pr2NEt(146μL，0.840mmol)处理，然后搅拌过夜。24小时后，将反应物加热至50℃，维持5小时，然后真空浓缩，使残留物溶于EtOAc中。将EtOAc溶液先后用0.1N HCl、NaHCO3和NaCl饱和水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩为浅黄色油状物，该油状物不再纯化即用于下一脱保护步骤。
LRMS：921.0(100，M+H)，411.2(65).
部份B-2-(7-{[N-({4-[((2R)-2-氨基-4-甲基戊酰基氨基氧基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}-1，4，7，10-四氮杂-4，10-双(羧基甲基)环十二烷基)乙酸，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583001142
在22℃使部份23A产物(理论上为0.134mmol)溶于二氧六环(3.00mL)中，先后用H2O(14μL)和HCl(12.0mmol；3.00mL 4M二氧六环溶液)处理。将所得浅黄色溶液搅拌过夜，减压除去所有挥发物，将残留物直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用0.875％/min梯度，0-35％MeCN，含0.1％TFA，10％H2O，20mL/min。将含产物的流分汇集和冻干为白色微晶粉状物(63.0mg，63.4μmol；47.3％)。
                                1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：9.01(1H，t，J＝5.4Hz)，7.42(4H，ABq，JAB＝8.0Hz)，4.98(2H，s)，4.49(2H，d，J＝5.1Hz)，3.95(1H，t，J＝6.7Hz)，3.81(4H，s)，3.80(2H，s)，3.63(2H，s)，3.15(12H，s)，2.99(4H，s)，1.80-1.66(3H，m)，0.87(3H，d，J＝6.1Hz)，0.85(3H，d，J＝6.1Hz).
C30H49N7O9(M+H)的HRMS计算值：652.3665.实测值：652.3669.
实施例24
2-(7-{[N-({4-[((2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰基氨基氧基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}-1，4，7，10-四氮杂-4，10-双(羧基甲基)环十二烷基)乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583001151
部份A-2-{7-[(N-{[4-({(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-(2-萘基)丙酰基氨基氧基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)甲基]-1，4，7，10-四氮杂-4，10-双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}环十二烷基}乙酸叔丁酯的制备
按照部份23A描述制备。LRMS：1005.0(60，M+H)，453.2(100).
部份B-2-(7-{[N-({4-[((2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰基氨基氧基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}-1，4，7，10-四氮杂-4，10-双(羧基甲基)环十二烷基)乙酸，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583001161
按照部份23B描述制备(28.6mg，26.5μmol；39.9％)。
                                                        1HNMR(DMSO-d6，600MHz)：δ8.98(1H，t，J＝5.8Hz)，7.89-7.79(5H，m)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.53-7.49(2H，m)，7.33-7.20(4H，m)，4.79(2H，ABq，JAB＝11.6Hz)，4.45(2H，s)，4.38(2H，s)，3.80-3.78(4H，m)，3.59(1H，s)，3.44(2H，d，J＝7.1Hz)，3.20-3.09(12H，m)，2.96(4H，s).
C37H49N7O9(M+H)的HRMS计算值：736.3665.实测值：736.3663.
实施例25
2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-氨基-3-吲哚-2-基丙酰基氨基氧基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧甲基)氨基]乙基}氨基)乙基](羧甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583001162
部份A-(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-吲哚-2-基-N-({4-[(丙-2-烯基氧基羰基氨基)甲基]苯基}甲氧基)丙酰胺的制备
Figure BPA00001216583001163
按照部份20C描述制备，使用Boc-DTrp-OH。LRMS：423.5(100，M+H-Boc)，545.5(15，M+Na).
部份B-(2R)-N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-吲哚-2-基丙酰胺，甲酸盐的制备
Figure BPA00001216583001171
按照部份20D描述制备(154mg，0.318mmol；43.4％)。
                                                    1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ11.22(1H，brs)，10.80(1H，s)，8.26(1H，s)，7.58(1H，d，J＝7.7Hz)，7.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31(4H，ABq，JAB＝8.3Hz)，7.12(1H，s)，7.05(1H，t，J＝7.5Hz)，6.97(1H，t，J＝7.5Hz)，6.91(1H，d，J＝8.1Hz)，4.64(2H，ABq，JAB＝11.0Hz)，4.04(1H，AB，JAB＝7.9Hz)，3.84(2H，s)，2.99(1H，dd，J＝14.3，5.9Hz)，2.90(1H，dd，J＝14.4，8.8Hz)，1.33(9H，s).
C24H30N4O4(M+Na)的HRMS计算值：461.259.实测值：461.259.
部份C-2-[(2-{[(N-{[4-({(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-吲哚-2-基丙酰基氨基氧基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)甲基][2-(双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基)乙基]氨基}乙基){[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基]乙酸叔丁酯的制备
按照部份20E描述制备以得到不再纯化即用于下一步的粗产物。
LRMS(m/z)：1039.0(100％，[M+H]+)
部份D-2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-氨基-3-吲哚-2-基丙酰基氨基氧基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基)乙基](羧基甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐的制备
按照部份20F描述制备(47.7mg，45.2μmol；26.1％)。
                                                        1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ11.63(1H，s)，11.02(1H，s)，8.95(1H，t，J＝5.6Hz)，8.28(2H，brs)，7.60(1H，d，J＝7.9Hz)，7.38(1H，d，J＝8.1Hz)，7.25(4H，ABq，JAB＝8.1Hz)，7.12(1H，s)，7.10(1H，t，J＝7.4Hz)，6.91(1H，t，J＝7.5Hz)，4.60(2H，ABq，JAB＝10.9Hz)，4.36(2H，d，J＝4.7Hz)，4.26(2H，s)，3.78-3.72(1H，m)，3.51(8H，s)，3.38(4H，t，J＝5.3Hz)，3.18(1H，dd，J＝14.4，7.2Hz)，3.10(1H，dd，J＝14.4，7.4Hz)，3.01(4H，t，J＝5.4Hz).
C33H43N7O11(M+H)的HRMS计算值：714.3093.实测值：714.3089.
实施例26
2-(4-{[N-({4-[((2R)-2-氨基-3-吲哚-2-基丙酰基氨基氧基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}-1，4，7，10-四氮杂-7，10-双(羧基甲基)环十二烷基)乙酸，三氟乙酸盐
部份A-2-{10-[(N-{[4-({(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-吲哚-2-基丙酰基氨基氧基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)甲基]-1，4，7，10-四氮杂-4，7-双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}环十二烷基}乙酸叔丁酯的制备
Figure BPA00001216583001191
按照部份23A描述制备。LRMS：994.0(100，M+H)，589.7(50)，447.6(100).
部份B-(2-(4-{[N-({4-[((2R)-2-氨基-3-吲哚-2-基丙酰基氨基氧基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}-1，4，7，10-四氮杂-7，10-双(羧基甲基)环十二烷基)乙酸，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583001192
按照部份23B描述制备(13mg，11μmol；8.4％)。
                                                        1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ11.63(1H，s)，11.03(1H，s)，8.95(1H，brs)，8.31(2H，brs)，7.60(1H，d，J＝7.9Hz)，7.38(1H，d，J＝8.1Hz)，7.25(4H，ABq，JAB＝7.9Hz)，7.20(1H，s)，7.10(1H，t，J＝7.5Hz)，7.02(1H，t，J＝7.5Hz)，4.60(2H，ABq，JAB＝10.9Hz)，4.36(2H，d，J＝4.5Hz)，3.75(1H，t，J＝6.4Hz)，3.63(4H，s)，3.35(12H，brs)，3.17(1H，dd，J＝14.4，7.2Hz)，3.10(1H，dd，J＝14.5，7.5Hz)，3.04(8H，brs).
C35H48N8O9(M+H)的HRMS计算值：725.3617.实测值：725.3627.
实施例27
2-({2-[({N-[(4-{[(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰基氨基氧基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酰基}甲基){2-[双(羧甲基)氨基]乙基}氨基]乙基}(羧基甲基)氨基)乙酸，三氟乙酸盐
Figure BPA00001216583001201
部份A-(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-(4-羟基苯基)-N-({4-[(丙-2-烯基氧基羰基氨基)甲基]苯基}甲氧基)丙酰胺的制备
Figure BPA00001216583001202
按照部份20C描述制备，使用Boc-DTyr-OH(33mg，66μmol；7.8％)。
1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ11.14(1H，s)，9.14(1H，s)，7.76(1H，t，J＝6.0Hz)，7.27(4H，ABq，JAB＝7.9Hz)，7.00(2H，d，J＝8.2Hz)，6.93(1H，d，J＝8.5Hz)，6.64(2H，d，J＝8.3Hz)，5.91(1H，ddt，J＝17.5，10.4，5.1Hz)，5.28(1H，dd，J＝17.2，1.3Hz)，5.17(1H，dd，J＝10.7，1.0Hz)，4.64(2H，ABq，JAB＝10.9Hz)，4.49(2H，dt，J＝5.5，1.3Hz)，4.19(2H，d，J＝6.2)，3.91(1H，AB，JAB＝8.4Hz)，2.62-2.76(2H，m)，1.33(9H，s).
C26H33N3O7(M+H)的HRMS计算值：522.2211.实测值：522.2203.
部份B-(2R)-N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-(4-羟基苯基)丙酰胺，甲酸盐的制备
Figure BPA00001216583001203
按照部份20D描述制备(16.9mg，36.6μmol；59.0％)。
                                                            1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ8.36(1H，brs)，7.52(1H，dt，J＝7.6，2.8Hz)，7.40(4H，ABq，JAB＝7.7Hz)，7.00(2H，d，J＝8.1Hz)，6.93(1H，d，J＝8.3Hz)，6.64(2H，d，J＝7.9Hz)，4.68(2H，ABq，JAB＝10.9Hz)，3.97(2H，s)，3.91(1H，AB，JAB＝8.0Hz)，2.73(1H，dd，J＝13.7，5.9Hz)，2.66(1H，dd，J＝13.3，9.2Hz)，1.33(9H，s).
C22H29N3O5(M+H)的HRMS计算值：416.2180.实测值：416.2183.
部份C-2-[(2-{[(N-{[4-({(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-(4-羟基苯基)丙酰基氨基氧基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)甲基][2-(双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基)乙基]氨基}乙基){[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基]乙酸叔丁酯的制备
Figure BPA00001216583001211
按照部份20E描述制备。LRMS：1016.0(45，M+H)，458.6(30，(M-Boc)+2H).
部份D-2-({2-[({N-[(4-{[(2R)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰基氨基氧基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酰基}甲基){2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基]乙基}(羧甲基)氨基)乙酸，三氟乙酸盐的制备
Figure BPA00001216583001212
按照部份20F描述制备。
                                1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ11.54(1H，s)，9.37(1H，brs)，8.95(1H，t，J＝5.3Hz)，8.32，(1H，brs)，8.28(1H，brs)，7.30(4H，ABq，JAB＝8.2Hz)，7.00(2H，d，J＝8.2Hz)，6.72(2H，d，J＝8.6Hz)，4.64(2H，ABq，JAB＝10.9Hz)，4.36(2H，d，J＝5.9Hz)，4.26(2H，s)，3.66(2H，brs)，3.66-3.39(9H，m)，3.41-3.36(4H，m)，3.06(4H，t，J＝5.6Hz)，2.88(2H，d，J＝7.6Hz).
C31H42N6O12(M+H)的HRMS计算值：691.2936.实测值：691.2944.
实施例28
2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-氨基-3-(3-吡啶基)丙酰基氨基氧基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基)乙基](羧基甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐
部份A-(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-N-({4-[(丙-2-烯基氧基羰基氨基)甲基]苯基}甲氧基)-3-(3-吡啶基)丙酰胺的制备
Figure BPA00001216583001222
按照部份20C描述制备，使用Boc-DPya-OH。LRMS：485.6(100，M+H).
部份B-(2R)-N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-(3-吡啶基)丙酰胺，甲酸盐的制备
Figure BPA00001216583001223
按照部份20D描述制备(151mg，0.338mmol；79.9％)。LRMS：401.6(100，M+H).
部份C-2-[(2-{[(N-{[4-({(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-(3-吡啶基)丙酰基氨基氧基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)甲基][2-(双{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基)乙基]氨基}乙基){[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基]乙酸叔丁酯的制备
Figure BPA00001216583001231
按照部份20E描述制备。LRMS：1001.0(75，M+H)，501.2(100，M+2H).
部份D-2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-氨基-3-(3-吡啶基)丙酰基氨基氧基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酰基]甲基}{2-[双(羧基甲基)氨基]乙基}氨基)乙基](羧基甲基)氨基}乙酸，三氟乙酸盐的制备
按照部份20F描述制备(3.3mg，3.2μmol；1.8％)。
                                                        1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ11.64(1H，s)，8.95(1H，t，J＝5.8Hz)，8.52(1H，d，J＝5.0Hz)，8.38(2H，brs)，7.81-7.76(1H，m)，7.38-7.26(6H，m)，4.69(2H，ABq，JAB＝11.6Hz)，4.37(2H，d，J＝4.7Hz)，4.27(2H，s)，4.07(1H，t，J＝5.9Hz)，3.64(8H，brs)，3.39(4H，t，J＝5.7Hz)，3.19(2H，d，J＝7.1Hz)，3.06(4H，t，J＝5.9Hz).
C30H41N7O11(M+H)的HRMS计算值：676.2937.实测值：676.2940.
实施例29-36
钆络合物的合成
以下操作是制备上述实施例的钆络合物的代表性方式。收率和表征数据在表1提供。
在22℃用GdCl3(7.4mg，28μmol)一次性处理实施例2产物(24.3mg，23.3μmol)在Milli-Q H2O(466μL)中的溶液。用NaOH水溶液(933μL 0.1M溶液)将溶液pH调节至5-6；用pH 7流动相对反应混合物直接进行HPLC分析提示络合完成。将溶液用15mM NH4OAc(5mL)稀释，直接用HPLC在Phenomenex Luna C18柱(21.2×250mm)上纯化，使用1.0％/min梯度，0-30％MeCN，流速为20mL/min；用5mMNH4OAc作为含水组分。将19分钟洗脱的主要产物峰收集和冻干以得到呈微晶固体的标题化合物(15.5mg，18.2μmol；77.8％)。
表1.实施例29-36的表征数据
Figure BPA00001216583001241
实施例37-64
[153Gd]钆络合物的合成
以下操作是制备上述实施例的钆络合物的代表性方式。每种络合物的放射化学纯度值在表2提供。
使用铅防护瓶，在22℃用[153Gd]GdCl3(75μL的12.5mCi/μL溶液，0.5N HCl中)一次性处理实施例2产物(0.350mg，0.336μmol)在0.5M NH4OAc(0.850mL)中的溶液。将小瓶用橡胶塞盖好，用铝卷曲环(crimp ring)固定，然后加热至95℃(H2O浴)，维持20分钟。冷却至22℃后，取25μL等份试样，用HPLC分析以确定完成转化。然后将粗反应混合物用HPLC在Phenomenex Cosmosil C18柱(4.6×250mm)上纯化，使用6.7％/min梯度，0-100％MeCN，1mL/min，用线内(inline)INUSβ-Ram和PDA(220nm)组件检测；用25mM NH4OAc作为含水组分。将含产物的流分收集，减压浓缩，用上述方法分析以测定放射化学纯度。
表2.实施例37-64的表征数据
实施例65
离体血管结合测定
从New Zealand白色兔中获得携带粥样硬化斑块的主动脉，将所述兔沿腹主动脉球囊剥离(balloon stripped)，高脂饮食(0.5％胆固醇)16-22周。沿腹主动脉和右侧髂股动脉用4-F Fogarty导管产生血管损伤。这种操作加速兔中复合病变的出现，所述病变的富脂核心被纤维帽覆盖。在37℃将收集的主动脉切片(0.5cm)用稀释在磷酸盐缓冲盐水(450μL)中的0.135μCi 153Gd标记化合物培养2小时。除去上清液，用HPLC分析以测定化合物稳定性。然后将组织切片用磷酸盐缓冲盐水(3×10mL)洗涤，接着再悬浮(10mL)和在37℃再培养1小时。然后除去上清液，重复洗涤过程，最终在γ计数器上对组织计数。根据下式以初始活性百分数确定与组织结合的化合物量：
Figure BPA00001216583001261
与携斑块主动脉结合的化合物百分数数据收集于表3。
表3：离体血管结合数据
Figure BPA00001216583001271
实施例66
体内ApoE小鼠主动脉吸收研究
载脂蛋白E(ApoE)敲除小鼠是在头臂干动脉、主动脉弓和腹主动脉中出现粥样硬化病变的高胆固醇血症模型。对小鼠喂食高脂饮食以加速斑块形成，在高脂饮食35-42周的小鼠中测试化合物。将测试化合物以0.3-0.4mCi/kg经尾静脉以单次快速注射方式给予麻醉的小鼠。在注射后0-30分钟经尾部收集血液样品进行药代动力学分析，在60分钟用CO2处死小鼠以收集组织。首先用盐水通过左心室冲洗主动脉，从股静脉排出，然后取出从心脏至肾脏分叉的主动脉部份；还收集其它生物学样品(血液、肌肉、肝、肾、胆汁、尿、心脏、股骨、生殖器、肺、脾和无名动脉)。将全部样品称重并测定放射性；将吸收以每克组织注射剂量百分数(％ID/g)表示。主动脉吸收、主动脉∶血液比值和主动脉∶心脏比值显示于表4。
表4.ApoE小鼠主动脉吸收、主动脉∶心脏和主动脉∶血液比值
Figure BPA00001216583001281
Figure BPA00001216583001291
实施例67
体内兔主动脉吸收研究
用主动脉球囊内皮损伤(见上)，接着喂食0.5％胆固醇饮食22周，在New Zealand White雄性兔(3kg)中诱发粥样硬化。将测试化合物以0.01-0.05mCi/kg经耳缘静脉以单次快速注射方式给予麻醉兔。在注射后0、2、5、7、10、15、30和60分钟分别收集中央耳动脉的血液样品。在注射后60分钟处死兔以收集组织(血液、肌肉、胆汁、尿、肾、肝、脾、心、肺、结肠、小肠、胃、睾丸，有时为胸骨、韧带和右耳)。还收集腹主动脉(上、中和下)和左和右股动脉。将全部样品称重并测定放射性；将吸收以每克组织注射剂量百分数(％ID/g)表示。主动脉吸收、主动脉∶血液比值和主动脉∶心脏比值显示于表5；还提供携带斑块与不携带斑块兔之间的对比分析。
表5.兔主动脉吸收、主动脉∶心脏和主动脉∶血液比值
Figure BPA00001216583001292
实施例68
体内兔主动脉MR显像
用主动脉球囊内皮损伤(见上)，接着喂食0.5％胆固醇饮食22周，在New Zealand White雄性兔(3kg)中诱发粥样硬化。获取一组注射前图像。然后经耳缘静脉以0.1mmol/kg用测试化合物(即实施例31)注射兔，以特定时间间隔获取图像。用黑血(black blood)、流动抑制自旋回波法用8.5cm视野、256×256矩阵以4.7T获取所有图像。在注射后不久看到主动脉(环形结构)中相对图像强度明显增加；样品图像显示于图1。
本领域技术人员将清楚本公开不限于上述举例说明的实施例，可在不脱离其基本属性的情况下以其它具体形式实施。因此需要注意所述实施例都视为举例说明，并非限制性，参考附属权利要求而不是上述实施例，在权利要求同等含义和范围内的所有改变预期包括在其中。

Claims (24)

1.一种化合物，具有结构，
Figure FSB0000119711040000011
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C1-10烷基、C1-6烷基-C6-10芳基-C1-6烷基、C2-6烷氧基烷基、或C1-6杂烷基；
R2和R3可以相同或不同，是氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C6-10芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-10烷基、C1-6烷基-C6-10芳基-C1-6烷基、杂环基、或杂环基-C1-10烷基；和
R4是C1-6烷基、C1-6烷基-C6-10芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-10烷基、C1-6烷基-C6-10芳基-C1-6烷基、或C1-6杂烷基，
其中每个R1、R2、R3和R4未被取代或被以下基团中的一个或多个取代：C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C6-10芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-10烷基、C1-6烷基-C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6杂烷基、杂环基、-NR19R20、-OH、＝O、-OR24、-NR24C(＝O)R24、-N(R24)2、或螯合剂部份；
R19和R20各自独立选自氢、或被0-3个R23取代的C1-10烷基；
每个R23独立选自＝O、-CO2R24、-OR24、或-N(R24)2；和
每个R24独立选自氢、C1-6烷基、或C1-6杂烷基；
其中化合物包含至少一个螯合剂部份，
其中R1、R2、R3或R4中的至少一个被至少一个螯合剂部份取代，和
其中螯合剂部份是能通过一个或多个配位原子与金属离子结合的部份，和
其中杂环基是指包含1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-、6-或7-元环，前提是5-元环具有0-2个双键，6-和7-元环具有0-3个双键；并且任选地前提是所述5-、6-或7-元环可以与苯基、单环环烯基、单环环烷基或另一个5-、6-或7-元杂环基稠合。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1是氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C1-10烷基、或C1-6烷基-C6-10芳基-C1-6烷基；
R2和R3可以相同或不同，是氢、C1-6烷基、C1-6烷基-C6-10芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-10烷基、C1-6烷基-C6-10芳基-C1-6烷基或杂环基-C1-10烷基；和
R4是C1-6烷基、C1-6烷基-C6-10芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-10烷基或C1-6烷基-C6-10芳基-C1-6烷基，
其中R1、R2、R3和R4中的至少一个被螯合剂部份取代。
3.上述任一项权利要求的化合物，其中：
R2或R3包含以下结构，
Figure FSB0000119711040000021
其中
n是0-6；和
Rz是C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、或杂环基。
4.权利要求1或2的化合物，其中
Figure FSB0000119711040000022
包含以下结构，
Figure FSB0000119711040000023
其中
n是0-6；
Ry是氢、或C1-6烷基；和
Rz是C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基，或杂环基。
5.权利要求1或2的化合物，其中
Figure FSB0000119711040000031
包括以下结构
Figure FSB0000119711040000032
其中
n是1或2；
Ry是氢；和
Rz是C1-6烷基或C6-10芳基。
6.权利要求1的化合物，其中化合物具有式(II)结构，
Figure FSB0000119711040000033
或其药学上可接受的盐；
其中
R4是C1-6烷基、C1-6烷基-C6-10芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-10烷基、C1-6烷基-C6-10芳基-C1-6烷基、或C1-6杂烷基，被所述至少一个螯合剂部份取代；
n是0-6；
Ry选自氢和C1-6烷基；和
Rz选自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C5-10杂芳基和杂环基，
或者任选地，
其中化合物具有式(III)结构，
Figure FSB0000119711040000041
或其药学上可接受的盐；
其中
R2和R3可以相同或不同，是氢、C1-6烷基、C1-6烷基-C6-10芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-10烷基、C1-6烷基-C6-10芳基-C1-6烷基、杂环基、或杂环基-C1-10烷基，R2和R3中的至少一个被所述至少一个螯合剂部份取代；和
R4是C1-6烷基或C6-10芳基-C1-10烷基，
或者任选地，
其中化合物具有式(IV)结构，
Figure FSB0000119711040000042
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是C1-6烷基、C6-10芳基-C1-10烷基、C1-6烷基-C6-10芳基-C1-6烷基、或C2-6烷氧基烷基，被所述至少一个螯合剂部份取代；
n是0-6；
Rz选自C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C5-10杂芳基和杂环基；和
R4是C1-6烷基或C6-10芳基-C1-10烷基。
7.权利要求1或2的化合物，其中所述至少一个螯合剂部份具有结构，
Figure FSB0000119711040000051
其中X’是杂原子及其中D1和D2中的一个是氢，另一个是螯合剂部份，且任选地，其中X’是N。
8.权利要求7的化合物，其中D1和D2中的一个是氢，另一个选自由下述结构组成的组：
Figure FSB0000119711040000052
其中
o、p、q、r、s、t和u各自独立是1-6；和
v、w、x和y各自独立是1-3；
或者任选地，
其中o、r、s、t和u各自是1；和
p和q各自是2；
或者任选地，
其中o、r、s、t、v、w、x和y各自是1。
9.权利要求1的化合物，其中化合物具有结构，
Figure FSB0000119711040000061
Figure FSB0000119711040000071
10.一种诊断剂，包含：
上述任一项权利要求的化合物；和
与所述至少一个螯合剂部份结合的显像剂。
11.权利要求10的诊断剂，其中显像剂是顺磁金属离子、铁磁金属、γ-发射放射性同位素、正电子发射放射性同位素或x线吸收剂。
12.权利要求10的诊断剂，其中显像剂是顺磁金属离子。
13.权利要求10的诊断剂，其中显像剂是Gd(III)。
14.权利要求10的诊断剂，其中显像剂是选自111In、62Cu、64Cu、67Ga、68Ga和153Gd的γ-发射放射性同位素或正电子发射放射性同位素。
15.权利要求10的诊断剂，其中诊断剂具有结构，
Figure FSB0000119711040000081
16.一种式(V)化合物，
或其药学上可接受的盐；
其中
Rp是氢或α-氨基保护基团；
R2和R3可以相同或不同，是氢、C1-6烷基、C1-6烷基-C6-10芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-10烷基、C1-6烷基-C6-10芳基-C1-6烷基、杂环基、或杂环基-C1-10烷基；和
R4是氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C1-10烷基、C1-6烷基-C6-10芳基、或C1-6烷基-C6-10芳基-C1-6烷基，
其中每个R2、R3和R4未被取代或被以下基团中的一个或多个取代：C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C6-10芳基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-10烷基、C1-6烷基-C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6杂烷基、杂环基、-NR19R20、-OH、＝O、-OR24、-NR24C(＝O)R24、-N(R24)2、或螯合剂部份；
R19和R20各自独立选自氢或被0-3个R23取代的C1-10烷基；
每个R23独立选自＝O、-CO2R24、-OR24、或-N(R24)2；
每个R24独立选自氢、C1-6烷基、或C1-6杂烷基
其中杂环基是指包含1、2或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-、6-或7-元环，前提是5-元环具有0-2个双键，6-和7-元环具有0-3个双键；并且任选地前提是所述5-、6-或7-元环可以与苯基、单环环烯基、单环环烷基或另一个5-、6-或7-元杂环基稠合。
17.权利要求16的化合物，其中：
Rp是氢、Boc或Fmoc；和
R4是氢、被氨基取代的C1-6烷基、被氨基取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被氨基取代的C1-6烷基-C6-10芳基或被氨基取代的C1-6烷基-C6-10芳基-C1-6烷基。
18.权利要求17的化合物，其中R4是
Figure FSB0000119711040000101
19.权利要求16的化合物，其中化合物具有式(VI)结构，
或其药学上可接受的盐；或者任选地，
其中化合物具有式(VII)结构，
或其药学上可接受的盐；或者任选地，
其中化合物具有式(VIII)结构，
或其药学上可接受的盐；或者任选地，
其中化合物具有结构，
或其药学上可接受的盐；或者任选地，
其中化合物具有结构，
Figure FSB0000119711040000114
20.权利要求10-15中任一项的诊断剂在制备用于给予患者以通过诊断性显像技术获取患者中诊断剂集中位置的图像的药物的用途。
21.权利要求10-15中任一项的诊断剂在制备用于检测、显像和/或监测患者的富弹性蛋白组织的药物的用途。
22.权利要求10-15中任一项的诊断剂在制备用于检测、显像和/或监测患者的富弹性蛋白组织的药物的用途，其中富弹性蛋白组织在动脉壁、子宫、肺、皮肤和/或韧带内。
23.权利要求10-15中任一项的诊断剂在制备用于检测、显像和/或监测患者中冠脉斑块、颈动脉斑块、髂动脉/股动脉斑块、主动脉斑块、肾动脉斑块、动脉瘤、血管炎、动脉壁其它疾病和/或韧带、子宫、肺或皮肤的损伤或结构改变的存在的药物的用途。
24.权利要求10-15中任一项的诊断剂在制备用于检测、显像和/或监测患者中任何动脉血管的斑块的存在的药物的用途。
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