KR20100103672A - 영상화 제제로서의 ｎ-알콕시아미드 접합체 - Google Patents
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Abstract
본 개시물은 화합물, 진단학적 제제 및 관련 방법에 관한 것이다. 일부 경우에, 환자의 처리 방법이 제공된다. 보다 구체적으로, 본 개시물은 엘라스틴 풍부 조직의 검출 및/또는 영상화 및/또는 모니터링을 위한 화합물, 진단학적 제제 및 키트를 제공한다. 또한, 본 개시물은 총 혈관 벽 면적, 내부 관내강 크기 및 외부 동맥 둘레에서의 변화에 의해 나타나는 바와 같은, 관상동맥 플라크, 경동맥 플라크, 장골/대퇴 플라크, 대동맥 플라크, 신장 동맥 플라크, 임의의 동맥 혈관의 플라크, 동맥류, 혈관염, 동맥 벽의 다른 질환, 및/또는 인대, 자궁, 폐 또는 피부의 손상 또는 구조 변화의 존재의 검출 및/또는 영상화 및/또는 모니터링 방법을 제공한다.
Description
관련 출원
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 공동-계류중인 미국 가출원 일련 번호 61/019,627 (2008년 1월 8일 출원; 이 거명에 의해 그 내용이 본원에 포함됨)을 우선권 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 화합물 및 진단학적 제제, 및 관련 방법에 관한 것이다.
심혈관 질환은 미국에서 매년 백만명이 넘게 사망하는 것으로 집계되는 사망 유발 원인이다. 아테롬성 동맥경화증은 서구 국가에서 관상동맥 심장 질환에 대한 주요 기여요인이며, 비-사고적 사망의 주요 원인이다. 아테롬성 동맥경화증, 및 심근경색증, 협심증, 장기 부전 및 뇌졸중을 비롯한 그의 결과의 병인 및 잠재적 치료법을 밝히는데 상당한 노력이 이루어져 왔다. 이러한 노력에도 불구하고, 아테롬성 동맥경화성 병변이 취약해져 생명을 위협하게 되는 방법 및 시기, 최적 개입 지점, 및 병변의 진행의 검출 및 모니터링 방법을 비롯한 수많은 미해결 문제가 존재한다.
최근 20년 동안, 아테롬성 동맥경화증에 관여하는 여러 분자 및 세포 형태를 기초로 많은 방사성추적자가 개발되어 왔다. 일반적으로, 방사성표지된 단백질 및 혈소판은 아테롬성 동맥경화증의 영상화 제제로서 몇몇 임상적 잠재성을 나타내지만, 불량한 표적/배경 및 표적/혈액 비로 인해, 이러한 제제는 관상동맥 또는 심지어 경동맥 병변의 영상화에 이상적이지 않다. 방사성표지된 펩티드, 항체 단편 및 FDG와 같은 대사성 추적자는 아테롬성 혈전증의 비-침윤적 영상화에서의 핵 신티그래피 기법에 대한 새로운 기회를 제공하는 것으로 나타난다. 그러나, 다양한 심혈관 질환을 진단하고 모니터링하기 위한 비-침윤적 방법이 요구된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
X는 헤테로원자이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬아릴, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 카르보닐이고;
R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬아릴, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
여기서, 각각의 R1, R2, R3 및 R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬아릴, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬, -NR19R20, -SH, -S(Pg), -OH, -PR19R20, -P(O)R21R22, -CO2H, =O, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, -CO2R24, -C(=O)R24, -C(=O)N(R24)2, -CHO, -CH2OR24, -OC(=O)R24, -OC(=O)OR24, -OR24, -OC(=O)N(R24)2, -NR24C(=O)R24, -NR24C(=O)OR24, -NR24C(=O)N(R24)2, -NR24SO2N(R24)2, -NR24SO2R24, -SO3H, -SO2R24, -SR24, -S(=O)R24, -SO2N(R24)2, -N(R24)2, -NHC(=S)NHR24, =NOR24, NO2, -C(=O)NHOR24, -C(=O)NHNR24R24, -OCH2CO2H, 2-(1-모르폴리노)에톡시 또는 킬레이터 잔기 중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않고;
R19 및 R20은 각각 수소; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C1 - 10알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 아릴; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C3 - 10시클로알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴-C1 - 10알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C6 - 10아릴-C1 -10알킬; 및 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
R21 및 R22는 각각 -OH; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C1 - 10알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 아릴; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C3 - 10시클로알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴-C1 - 10알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C6 - 10아릴-C1 - 10알킬; 및 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R23은 =O, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, -CO2R24, -C(=O)R24, -C(=O)N(R24)2, -CHO, -CH2OR24, -OC(=O)R24, -OC(=O)OR24, -OR24, -OC(=O)N(R24)2, -NR24C(=O)R24, -NR24C(=O)OR24, -NR24C(=O)N(R24)2, -NR24SO2N(R24)2, -NR24SO2R24, -SO3H, -SO2R24, -SR24, -S(=O)R24, -SO2N(R24)2, -N(R24)2, -NHC(=S)NHR24, =NOR24, -NO2, -C(=O)NHOR24 , -C(=O)NHNR24R24, -OCH2CO2H, 2-(1-모르폴리노)에톡시, C1 - 5알킬, C2 - 4알케닐, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬메틸, C2 - 6알콕시알킬, 0 내지 2개의 R24로 치환된 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R24는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬아릴, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
Pg는 티올 보호기이고;
n'은 0 내지 4의 정수이고;
여기서, 화합물은 하나 이상의 킬레이터 잔기를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, X가 질소이다. 몇몇 실시양태에서, X가 산소이다. 몇몇 실시양태에서, X가 황이다. 몇몇 실시양태에서, X가 인이다.
몇몇 실시양태에서, n'이 0 내지 3의 정수이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R24가 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 페닐, 벤질 또는 C1 -6 알콕시이다.
한 세트의 실시양태에서,
X가 질소이고;
R1이 수소, 알킬, 아릴알킬 또는 알킬아릴알킬이고;
R2 및 R3이 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 알킬아릴, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고;
R4가 알킬, 알킬아릴, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬아릴알킬이고;
여기서, R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상이 킬레이터 잔기로 치환된다.
임의의 상기 실시양태에서, R2 또는 R3이 하기 구조를 포함할 수 있다.
상기 식에서,
n은 0 내지 6이고;
Rz는 알킬, 아릴, 시클로알케닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된다.
임의의 상기 실시양태에서, R2 또는 R3이 하기 구조를 포함할 수 있다.
상기 식에서,
n은 0 내지 6이고;
Ry는 수소, 알케닐 및 알킬로부터 선택되고;
Rz는 알킬, 아릴, 시클로알케닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된다.
한 세트의 실시양태에서,
n이 1 또는 2이고;
Ry가 수소이고;
Rz가 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R1이 하나 이상의 킬레이터 잔기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, R2 또는 R3이 하나 이상의 킬레이터 잔기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, R4가 하나 이상의 킬레이터 잔기를 포함한다.
한 세트의 실시양태에서, 화합물이 하기 화학식 II에서와 같은 구조를 갖는 것 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 II>
상기 식에서,
R4는 하나 이상의 킬레이터 잔기로 치환된, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬아릴, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
n은 0 내지 6이고;
Ry는 수소, 알케닐 및 알킬로부터 선택되고;
Rz는 알킬, 아릴, 시클로알케닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된다.
또다른 세트의 실시양태에서, 화합물이 하기 화학식 III에서와 같은 구조를 갖는 것 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 III>
상기 식에서,
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬아릴, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 카르보닐이며, R2 및 R3 중 적어도 하나는 하나 이상의 킬레이터 잔기로 치환되고;
R4는 알킬 또는 아릴알킬이다.
또다른 세트의 실시양태에서, 화합물이 하기 화학식 IV에서와 같은 구조를 갖는 것 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 IV>
상기 식에서,
R1은 하나 이상의 킬레이터 잔기로 치환된, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴알킬, 알콕시알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고;
n은 0 내지 6이고;
Rz는 알킬, 아릴, 시클로알케닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R4는 알킬 또는 아릴알킬이다.
임의의 상기 실시양태에서, 하나 이상의 킬레이터 잔기가 하기 구조를 갖는다.
상기 식에서,
X'은 헤테로원자이고;
D1 및 D2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 킬레이터 잔기이다.
몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 킬레이터 잔기가 하기 구조를 갖는다.
상기 식에서,
D1 및 D2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 킬레이터 잔기이다.
몇몇 실시양태에서, D1 및 D2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 킬레이터 잔기이다. 상기 킬레이터 잔기는 하기로부터 선택될 수 있다.
상기 식에서,
o, p, q, r, s, t 및 u는 각각 독립적으로 1 내지 6이고;
v, w, x 및 y는 각각 독립적으로 1 내지 3이다.
몇몇 실시양태에서, o, r, s, t 및 u가 각각 1이고; p 및 q가 각각 2이다. 몇몇 실시양태에서, o, r, s, t, v, w, x 및 y가 각각 1이다.
일 실시양태에서, 화합물이 하기 구조를 갖는다.
또다른 실시양태에서, 화합물이 하기 구조를 갖는다.
또다른 실시양태에서, 화합물이 하기 구조를 갖는다.
또다른 실시양태에서, 화합물이 하기 구조를 갖는다.
또다른 실시양태에서, 화합물이 하기 구조를 갖는다.
또다른 실시양태에서, 화합물이 하기 구조를 갖는다.
본 개시물의 한 측면에서, 하기 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I-A>
상기 식에서,
A는 D-아미노산 잔기, 또는 D-아미노산 잔기 및 제2 D-아미노산으로 이루어진 펩티드이고;
D1 및 D2는 수소, 킬레이터 잔기 및 영상화 잔기로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 링커이거나; 또는
L1 및 D2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 7원 고리를 형성한다.
제1 측면의 제1 실시양태에서, L1이 알케닐렌, 알킬아릴알킬렌, 알킬렌, 아릴알킬렌, 헤테로알킬렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 링커이다. 제1 측면의 제2 실시양태에서, L1이 알킬렌이다. 제1 측면의 제3 실시양태에서, L1이 아릴알킬렌이다. 제1 측면의 제4 실시양태에서, L1이 알킬아릴알킬렌이다.
제1 측면의 제5 실시양태에서, A가 D-아미노산 잔기이다. 제1 측면의 제6 실시양태에서, A가 하기 화합물이다.
상기 식에서,
n은 0 내지 6이고;
Ry는 수소, 알케닐 및 알킬로부터 선택되고;
Rz는 알킬, 아릴, 시클로알케닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된다.
제1 측면의 제7 실시양태에서, n이 1 또는 2이고; Ry가 수소이고; Rz가 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
제1 측면의 제8 실시양태에서, 본 개시물은 D1 및 D2 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 킬레이터 잔기인 화합물을 제공한다. 제1 측면의 제9 실시양태에서, D1 및 D2 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 
로부터 선택된 킬레이터 잔기 (여기서, o, p, q, r, s, t 및 u는 각각 독립적으로 1 내지 6이고; v, w, x 및 y는 각각 독립적으로 1 내지 3임)이다.
제10 실시양태에서, o, r, s, t 및 u가 각각 1이고; p 및 q가 각각 2이다.
제11 실시양태에서, o, r, s, t, v, w, x 및 y가 각각 1이다.
본 발명은 또한 임의의 상기 측면 및 실시양태에 기재된 화합물; 및 하나 이상의 킬레이터 잔기에 결합된 영상화 제제를 포함하는 진단학적 제제를 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 영상화 제제가 에코발생 물질, 광학 리포터, 붕소 중성자 흡수제, 상자성 금속 이온, 강자성 금속, 감마-방출 방사성 동위원소, 양전자-방출 방사성 동위원소 또는 x-선 흡수제이다. 한 세트의 실시양태에서, 영상화 제제가 상자성 금속 이온이다. 특정 실시양태에서, 상자성 금속 이온이 Gd(III)이다. 또다른 세트의 실시양태에서, 영상화 제제가 111In, 62Cu, 64Cu, 67Ga, 68Ga 및 153Gd로부터 선택된 감마-방출 방사성 동위원소 또는 양전자-방출 방사성 동위원소이다.
일 실시양태에서, 진단학적 제제가 하기 구조를 갖는다.
또다른 실시양태에서, 진단학적 제제가 하기 구조를 갖는다.
또다른 실시양태에서, 진단학적 제제가 하기 구조를 갖는다.
또다른 실시양태에서, 진단학적 제제가 하기 구조를 갖는다.
또다른 실시양태에서, 진단학적 제제가 하기 구조를 갖는다.
또다른 실시양태에서, 진단학적 제제가 하기 구조를 갖는다.
제2 측면에서, 본 개시물은
a. 하기 화학식 I-B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
<화학식 I-B>
(상기 식에서,
A는 D-아미노산 잔기, 또는 D-아미노산 잔기 및 제2 D-아미노산으로 이루어진 펩티드이고;
D1 및 D2는 수소 및 킬레이터 잔기로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 링커이거나; 또는
L1 및 D2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 7원 고리를 형성함)
b. 진단학적 제제에 결합된 영상화 제제
를 포함하는 진단학적 제제를 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 영상화 제제가 킬레이터 잔기를 통해 진단학적 제제에 결합된다.
제2 측면의 제1 실시양태에서, 영상화 제제가 에코발생 물질, 광학 리포터, 붕소 중성자 흡수제, 상자성 금속 이온, 강자성 금속, 감마-방출 방사성 동위원소, 양전자-방출 방사성 동위원소 또는 x-선 흡수제이다. 제2 측면의 제2 실시양태에서, 영상화 제제가 상자성 금속 이온이다. 제2 측면의 제3 실시양태에서, 상자성 금속 이온이 Gd(III)이다.
제2 측면의 제4 실시양태에서, 영상화 제제가 111In, 62Cu, 64Cu, 67Ga, 68Ga 및 153Gd로부터 선택된 감마-방출 방사성 동위원소 또는 양전자-방출 방사성 동위원소이다.
제3 측면에서, 본 개시물은 
및 
로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제4 측면에서, 본 개시물은 
및 
로부터 선택된 화합물을 제공한다.
제5 측면에서, 본 개시물은
a. 환자에게
1. 하기 화학식 I-B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
<화학식 I-B>
(상기 식에서,
A는 D-아미노산 잔기, 또는 D-아미노산 잔기 및 제2 D-아미노산으로 이루어진 펩티드이고;
D1 및 D2는 수소 및 킬레이터 잔기로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 링커이거나; 또는
L1 및 D2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 7원 고리를 형성함)
2. 영상화 제제
를 포함하는 진단학적 제제를 투여하는 단계; 및
b. 진단학적 영상화 기법으로 환자에서 화합물이 농축된 부위의 영상을 획득하는 단계
를 포함하는, 환자에서의 엘라스틴 풍부 조직의 검출, 영상화 및/또는 모니터링 방법을 제공한다.
제5 측면의 제1 실시양태에서, 엘라스틴 풍부 조직은 동맥 벽, 자궁, 폐, 피부 및/또는 인대이다.
제6 측면에서, 본 개시물은
a. 환자에게
1. 하기 화학식 I-B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
<화학식 I-B>
(상기 식에서,
A는 D-아미노산 잔기, 또는 D-아미노산 잔기 및 제2 D-아미노산으로 이루어진 펩티드이고;
D1 및 D2는 수소 및 킬레이터 잔기로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 링커이거나; 또는
L1 및 D2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 7원 고리를 형성함)
2. 영상화 제제
를 포함하는 진단학적 제제를 투여하는 단계; 및
b. 진단학적 영상화 기법으로 환자에서 화합물이 농축된 부위의 영상을 획득하는 단계
를 포함하는, 환자에서의 관상동맥 플라크, 경동맥 플라크, 장골/대퇴 플라크, 대동맥 플라크, 신장 동맥 플라크, 임의의 동맥 혈관의 플라크, 동맥류, 혈관염, 동맥 벽의 다른 질환, 및/또는 인대, 자궁, 폐 또는 피부의 손상 또는 구조 변화의 존재의 검출, 영상화 및/또는 모니터링 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 V>
상기 식에서,
Rp는 수소 또는 α-아미노 보호기이고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬아릴, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 카르보닐이고;
R4는 수소, 알킬, 알킬아릴 또는 알킬아릴알킬이고;
여기서, 각각의 R2, R3 및 R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬아릴, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬, -NR19R20, -SH, -S(Pg), -OH, -PR19R20, -P(O)R21R22, -CO2H, =O, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, -CO2R24, -C(=O)R24, -C(=O)N(R24)2, -CHO, -CH2OR24, -OC(=O)R24, -OC(=O)OR24, -OR24, -OC(=O)N(R24)2, -NR24C(=O)R24, -NR24C(=O)OR24, -NR24C(=O)N(R24)2, -NR24SO2N(R24)2, -NR24SO2R24, -SO3H, -SO2R24, -SR24, -S(=O)R24, -SO2N(R24)2, -N(R24)2, -NHC(=S)NHR24, =NOR24, NO2, -C(=O)NHOR24, -C(=O)NHNR24R24, -OCH2CO2H, 2-(1-모르폴리노)에톡시 또는 킬레이터 잔기 중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않고;
R19 및 R20은 각각 수소; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C1 - 10알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 아릴; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C3 - 10시클로알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴-C1 - 10알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C6 - 10아릴-C1-10알킬; 및 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
R21 및 R22는 각각 -OH; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C1 - 10알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 아릴; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C3 - 10시클로알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴-C1 - 10알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C6 - 10아릴-C1 - 10알킬; 및 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R23은 =O, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, -CO2R24, -C(=O)R24, -C(=O)N(R24)2, -CHO, -CH2OR24, -OC(=O)R24, -OC(=O)OR24, -OR24, -OC(=O)N(R24)2, -NR24C(=O)R24, -NR24C(=O)OR24, -NR24C(=O)N(R24)2, -NR24SO2N(R24)2, -NR24SO2R24, -SO3H, -SO2R24, -SR24, -S(=O)R24, -SO2N(R24)2, -N(R24)2, -NHC(=S)NHR24, =NOR24, -NO2, -C(=O)NHOR24, -C(=O)NHNR24R24, -OCH2CO2H, 2-(1-모르폴리노)에톡시, C1 - 5알킬, C2 -4알케닐, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬메틸, C2 - 6알콕시알킬, 0 내지 2개의 R24로 치환된 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R24는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬아릴, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
Pg는 티올 보호기이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R24가 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 페닐, 벤질 또는 C1 -6 알콕시이다.
몇몇 실시양태에서, Rp가 수소, Boc 또는 Fmoc이고; R4가 수소; 아미노기로 치환된 알킬 또는 알킬아릴알킬이다. 예를 들어, R4가 
일 수 있다.
한 세트의 실시양태에서, 화합물이 하기 화학식 VI에서와 같은 구조를 갖는 것 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 VI>
상기 식에서,
R2, R3 및 R4는 본원에 정의되어 있다.
또다른 세트의 실시양태에서, 화합물이 하기 화학식 VII에서와 같은 구조를 갖는 것 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 VII>
상기 식에서,
R2 및 R3은 본원에 정의되어 있다.
또다른 세트의 실시양태에서, 화합물이 하기 화학식 VIII에서와 같은 구조를 갖는 것 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 VIII>
상기 식에서,
R4는 본원에 정의되어 있다.
일 실시양태에서, 화합물이 하기 구조를 갖는다.
또다른 실시양태에서, 화합물이 하기 구조를 갖는다.
임의의 상기 측면 및 실시양태에서, 알킬기가 C1 -20 알킬, C1 -10 알킬, C1 -6 알킬 또는 C1 -5 알킬일 수 있고; 시클로알킬기가 C1 -16 시클로알킬, C3 -14 시클로알킬, C3-10시클로알킬 또는 C3 - 6시클로알킬일 수 있고; 알킬아릴기가 C1 -10 알킬-C6 - 10아릴일 수 있고; 알케닐기가 C2 -4 알케닐일 수 있고; 아릴기가 C6 -10 아릴일 수 있고; 아릴알킬기가 C6 - 10아릴-C1 - 10알킬일 수 있고; 알콕시기가 C1 -6 알콕시일 수 있고; 알콕시알킬기가 C2 - 6알콕시알킬일 수 있고; 헤테로시클릴기가 5-, 6- 또는 7원 고리일 수 있고; 헤테로시클릴알킬기가 헤테로시클릴-C1 - 10알킬일 수 있다.
임의의 상기 측면 및 실시양태에서, 제약상 허용되는 염이 본 개시물의 27 내지 28페이지에 열거된, 또는 다르게는 본원에 개시된 임의의 염일 수 있다.
임의의 상기 측면 및 실시양태에서, 진단학적 제제가 반대이온의 부재하에 (예컨대, 유리 염기로서) 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 방법에 따라 임의의 상기 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법이 화합물을 영상화 제제와 반응시켜 진단학적 제제를 형성하는 것을 포함할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 상기 방법이 중간체 분자를 반응시켜 본 발명의 화합물을 생성하는 것을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법이 화합물 및/또는 진단학적 제제를 단리하고/거나 정제하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법이 또한 화합물 및/또는 진단학적 제제의 특징분석을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 환자의 처리 방법을 제공한다. 상기 방법은 환자에게 임의의 상기 진단학적 제제 실시양태에서와 같은 진단학적 제제를 투여하는 단계; 및 진단학적 영상화 기법으로 환자에서 진단학적 제제가 농축된 부위의 영상을 획득하는 단계를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 처리가 환자에서의 엘라스틴-풍부 조직의 검출, 영상화 및/또는 모니터링을 포함할 수 있다. 상기 엘라스틴-풍부 조직이 동맥 벽, 자궁, 폐, 피부 및/또는 인대 내에 있는 위치할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 치료가 환자에서의 관상동맥 플라크, 경동맥 플라크, 장골/대퇴 플라크, 대동맥 플라크, 신장 동맥 플라크, 임의의 동맥 혈관의 플라크, 동맥류, 혈관염, 동맥 벽의 다른 질환, 및/또는 인대, 자궁, 폐 또는 피부의 손상 또는 구조 변화의 존재 및/또는 양의 검출, 영상화 및/또는 모니터링을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본원에 개시된 실시양태 및 측면의 적합한 조합을 포함할 수 있다.
도 1은 본원에 기재된 영상화 제제를 사용한 토끼 복부 대동맥의 횡단 MR 영상을 나타낸다.
본 발명의 다른 측면, 실시양태 및 특징은 첨부 도면과 함께 고려하는 경우 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 첨부 도면은 개략적인 것으로 범주에 맞게 도시하려는 의도는 아니다. 명료성을 위하여, 모든 도면에서 모든 성분을 라벨링하지는 않았으며, 또한 당업자가 본 발명을 이해하는데 있어 설명이 필요없을 경우 도시된 본 발명의 각 실시양태의 성분을 라벨링하지는 않았다. 거명에 의해 본원에 포함되는 모든 특허 출원 및 특허는 그 거명에 의해 그 전문이 포함된다. 상충되는 경우에, 정의를 비롯한 본 명세서가 제어할 것이다.
본 발명의 다른 측면, 실시양태 및 특징은 첨부 도면과 함께 고려하는 경우 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 첨부 도면은 개략적인 것으로 범주에 맞게 도시하려는 의도는 아니다. 명료성을 위하여, 모든 도면에서 모든 성분을 라벨링하지는 않았으며, 또한 당업자가 본 발명을 이해하는데 있어 설명이 필요없을 경우 도시된 본 발명의 각 실시양태의 성분을 라벨링하지는 않았다. 거명에 의해 본원에 포함되는 모든 특허 출원 및 특허는 그 거명에 의해 그 전문이 포함된다. 상충되는 경우에, 정의를 비롯한 본 명세서가 제어할 것이다.
본 개시물은 화합물, 진단학적 제제 및 관련 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 및/또는 진단학적 제제의 합성 방법이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 환자의 처리 방법이 제공된다. 예를 들어, 관상동맥 플라크, 경동맥 플라크, 장골/대퇴 플라크, 대동맥 플라크, 신장 동맥 플라크, 동맥 혈관의 플라크, 동맥류, 혈관염, 동맥 벽의 다른 질환, 및/또는 인대, 자궁, 폐 또는 피부의 손상 또는 구조 변화와 관련된 병리학적 장애의 검출 및/또는 영상화 및/또는 모니터링을 위한 화합물, 진단학적 제제, 조성물 및 키트가 제공된다. 또한, 본 개시물은 확장성 및 협착성 개형, 총 혈관 벽 면적, 내부 관내강 크기 및 외부 동맥 둘레를 비롯한 동맥 벽에서의 변화를 검출 및/또는 영상화 및/또는 모니터링하는 방법을 제공한다. 다른 측면 및 실시양태는 본원에 제공된 설명에서 찾아볼 수 있다.
본원에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 하기 설명하는 용어는 하기 정의를 가질 것이다.
특정 경우에서, 임의의 특정 기에서의 탄소 원자의 개수는 기의 언급 앞에 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C6 -10 아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴기를 나타내고, 용어 "C6 -10 아릴-C1 -10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자의 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 6 내지 10개의 탄소 원자의 아릴기를 지칭한다. 이러한 명시가 존재하는 경우, 이들은 본원에 포함된 모든 다른 정의를 대체한다.
본원에서 사용되는 단수형 "하나", "한" 및 "그"에는 문맥을 달리 명확하게 구술하지 않는 한 복수형 언급이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 2 내지 14개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐렌"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 2 내지 14개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유래된 2가 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시알킬"은 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알콕시기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알콕시기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유래된 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬아릴"은 아릴기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 1 내지 14개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유래된 2가 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 어구 "아미노산 잔기"는 아미노기 (-NH2), 카르복실산기 (-COOH) 및 임의의 다양한 측기를 함유하는 천연 또는 합성 유기 화합물, 특히 기본 화학식 NH2CHRCOOH를 가지며, 펩티드 결합에 의해 서로 연결되어 단백질을 형성하거나, 또는 대사 중에 화학적 메신저 및 중간체로 기능하는 임의의 20개 화합물로부터 유래된 잔기를 의미한다. 예를 들어, 하기 화합물 X에서 "A"로 나타낸 분자의 부분은 아미노산 D-류신의 잔기이다.
<화학식 X>
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 페닐기 또는 바이시클릭 융합된 고리계를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리는 페닐기이다. 바이시클릭 융합된 고리계는 모노시클릭 시클로알케닐기, 모노시클릭 시클로알킬기 또는 또다른 페닐기에 융합된 페닐기로 이루어진다. 본 발명의 아릴기는 기에서의 임의의 치환가능한 탄소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착될 수 있다. 아릴기의 대표적인 예에는 안트라세닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라히드로나프틸이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴알킬"은 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴알킬렌"은 2가 아릴알킬기를 지칭하며, 여기서 모 분자 잔기에 대한 한 부착점은 아릴 부분에 있으며, 다른 하나는 알킬 부분에 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬아릴알킬"은 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알킬아릴기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴렌"은 2가 아릴기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 3 내지 14개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 시클로알킬기의 대표적인 예에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 비시클로[3.1.1]헵틸 및 아다만틸이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬렌"은 2가 시클로알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬메틸"은 -CH2- 기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 시클로알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자가 O, NH 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬렌"은 1 내지 7개의 탄소 원자가 O, NH 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 알킬렌기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클릴"은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7원 고리를 지칭한다. 5원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, 6- 및 7원 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 갖는다. 용어 "헤테로시클릴"은 또한 바이시클릭기를 포함하며, 여기서 헤테로시클릴 고리는 페닐기, 모노시클릭 시클로알케닐기, 모노시클릭 시클로알킬기 또는 또다른 모노시클릭 헤테로시클릴기에 융합된다. 본 발명의 헤테로시클릴기는 기에서의 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴기의 예에는 벤조티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피롤리디닐, 피롤로피리디닐, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐 및 티오모르폴리닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클릴알킬"은 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 헤테로시클릴기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클릴알킬렌"은 2가 헤테로시클릴알킬기를 지칭하며, 여기서 모 분자 잔기에 대한 한 부착점은 헤테로시클릴 부분에 있으며, 다른 하나는 알킬 부분에 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클릴렌"은 2가 헤테로시클릴기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로"는 Br, Cl, F 또는 I를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "카르보닐"은 -C(O)-를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 -NR19R20을 지칭하고, 여기서 R19 및 R20은 본원에 정의되어 있다.
본원에서 사용되는 어구 "공여 원자"는 화학적 결합에 의해 금속에 직접 부착되는 원자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "링커"는 분자의 2개의 다른 부분 사이에서 스페이서의 역할을 하는 분자의 부분을 지칭한다. 또한, 링커는 본원에 기재된 바와 같은 다른 기능을 할 수도 있다.
본원에서 사용되는 용어 "킬레이터" 및 "킬레이터 잔기"는 하나 이상의 공여체 원자를 통해 금속 이온과 결합하는 분자에서의 잔기 또는 기를 지칭한다. 킬레이터는 임의로 링커 L2를 통해 모 분자 잔기에 부착된다. 적합한 L2기의 예에는 -C(O)CH2-Ar-CH2NHC(O)- (여기서, Ar은 아릴렌기임); -C(O)-; -C(O)-Het-NHNHC(O)- (여기서, Het는 헤테로아릴렌임); -CH2-Ar-CH2- (여기서, Ar은 아릴렌기임); -C(O)-Het-; 뿐만 아니라 본원에 개시된 다른 기가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 개시물의 화합물 및/또는 진단학적 제제의 특정 실시양태에서, 킬레이터는 에코발생 물질-충전된 지질 구체 또는 미세기포를 형성할 수 있는 계면활성제이다.
특정 다른 실시양태에서, 킬레이터 잔기는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다.
상기 식에서,
각각의 A1은 -NR19R20, -N(R26)2, -SH, -S(Pg), -OH, -PR19R20, -P(O)R21R22, -CO2H, 모 분자 잔기에의 결합 및 L2에의 결합으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 A2는 N(R26), N(R19), S, O, P(R19) 및 -OP(O)(R21)O-로부터 독립적으로 선택되고;
A3은 N이고;
A4는 OH 및 OC(=O)C1-20 알킬로부터 선택되고;
A5는 OC(=O)C1-20 알킬이고;
각각의 E는 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C1 - 16알킬렌, 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C6 - 10아릴렌, 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C3 - 10시클로알킬렌, 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴-C1 - 10알킬렌, 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C6 - 10아릴-C1 - 10알킬렌, 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C1 - 10알킬-C6 - 10아릴렌 및 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴렌으로부터 독립적으로 선택되고;
E1은 결합 및 E로부터 선택되고;
각각의 E2는 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C1 - 16알킬, 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C6 - 10아릴, 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C3 - 10시클로알킬, 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴-C1 - 10알킬, 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C6 - 10아릴-C1 - 10알킬, 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C1 - 10알킬-C6 - 10아릴 및 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
E3은 1 내지 3개의 R32로 치환된 C1 - 10알킬렌이고;
Pg는 티올 보호기이고;
R19 및 R20은 각각 L2에의 결합; 모 분자 잔기에의 결합; 수소; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C1 - 10알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 아릴; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C3 -10시클로알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴-C1 - 10알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C6 - 10아릴-C1 - 10알킬 및 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
R21 및 R22는 각각 L2에의 결합; 모 분자 잔기에의 결합; -OH; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C1 - 10알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 아릴; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C3 - 10시클로알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴-C1 - 10알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C6 - 10아릴-C1 - 10알킬; 및 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R23은 L2에의 결합, 모 분자 잔기에의 결합, =O, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, -CO2R24, -C(=O)R24, -C(=O)N(R24)2, -CHO, -CH2OR24, -OC(=O)R24, -OC(=O)OR24, -OR24, -OC(=O)N(R24)2, -NR24C(=O)R24, -NR24C(=O)OR24, -NR24C(=O)N(R24)2, -NR24SO2N(R24)2, -NR24SO2R24, -SO3H, -SO2R24, -SR24, -S(=O)R24, -SO2N(R24)2, -N(R24)2, -NHC(=S)NHR24, =NOR24, -NO2, -C(=O)NHOR24, -C(=O)NHNR24R24, -OCH2CO2H, 2-(1-모르폴리노)에톡시, C1 - 5알킬, C2 - 4알케닐, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬메틸, C2 - 6알콕시알킬, 0 내지 2개의 R24로 치환된 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R24는 L2에의 결합, 모 분자 잔기에의 결합, 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬아릴, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R26은 독립적으로 금속 또는 히드라진 보호기에의 배위 결합이고;
각각의 R32는 R34, =O, -CO2R33, -C(=O)R33, -C(=O)N(R33)2, -CH2OR33, -OR33, -N(R33)2 및 C2-C4 알케닐로부터 선택되고;
각각의 R33은 R34, 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 벤질 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고;
R34는 L2에의 결합이고;
여기서, A1, R19, R20, R21, R22, R23, R24 및 R34 중 하나 이상은 L2 또는 모 분자 잔기에의 결합이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R24는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 페닐, 벤질 또는 C1 -6 알콕시이다.
본 개시물의 실시양태에서, 킬레이트제 (chelant)는 하기 화학식을 갖는다.
상기 식에서,
A1c는 L2에의 결합이고;
A1a, A1b, A1d 및 A1e는 각각 -CO2H이고;
A3a, A3b 및 A3c는 각각 N이고;
Eb 및 Ec는 C2알킬렌이고;
Ea, Ed, Ee, Ef 및 Eg는 CH2이다.
본 개시물의 또다른 실시양태에서, 킬레이트제는 하기 화학식을 갖는다.
상기 식에서,
A3a, A3b, A3c 및 A3d는 각각 N이고;
A1a는 L2에의 결합이고;
A1b, A1c 및 A1d는 각각 -CO2H이고;
Ea, Ec, Eg 및 Ee는 각각 CH2이고;
Eb, Ed, Ef 및 Eh는 각각 C2알킬렌이다.
본 개시물의 또다른 실시양태에서, 킬레이트제는 하기 화학식을 갖는다.
상기 식에서,
A1a는 -N(R26)2이고;
A1b는 NHR19이고;
E는 결합이고;
R19는 L2에의 결합이고;
각각의 R26은 금속에의 배위 결합이다.
몇몇 실시양태에서, 킬레이터 잔기는 하기 구조 중 하나를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "보조 리간드" 및 "공동-리간드"는 시약의 킬레이터와 함께 방사성핵종의 배위권을 완성하도록 하는 리간드를 지칭한다. 2원 리간드 시스템을 포함하는 방사성약제에 대하여, 방사성핵종 배위권은 하나 이상의 시약으로부터의 하나 이상의 킬레이터, 및 하나 이상의 보조 리간드 또는 공동-리간드를 포함하되, 단 총 2개 유형의 리간드 또는 킬레이터가 있다. 예를 들어, 하나의 시약으로부터의 1개의 킬레이터, 및 2개의 동일한 보조 리간드 또는 공동-리간드로 구성된 방사성약제; 및 1 또는 2종의 시약으로부터의 2개 킬레이터, 및 1개의 보조 리간드 또는 공동-리간드를 포함하는 방사성약제는 모두 2원 리간드 시스템을 포함하는 것으로 간주한다. 3원 리간드 시스템을 포함하는 방사성약제에 대하여, 방사성핵종 배위권은 하나 이상의 시약으로부터의 하나 이상의 킬레이터, 및 1개 이상의 상이한 2개 유형의 보조 리간드 또는 공동-리간드를 포함하되, 단 총 3개 유형의 리간드 또는 킬레이터가 있다. 예를 들어, 1종의 시약으로부터의 1개의 킬레이터, 및 2개의 상이한 보조 리간드 또는 공동-리간드로 구성된 방사성약제는 3원 리간드 시스템을 포함하는 것으로 간주한다.
방사성약제의 제조 및 상기 방사성약제의 제조에 유용한 진단학적 키트에서 유용한 보조 리간드 또는 공동-리간드는 하나 이상의 산소, 질소, 탄소, 황, 인, 비소, 셀레늄 및 텔루륨 공여 원자를 포함한다. 리간드는 방사성약제의 합성에서의 전달 리간드일 수 있으며, 또한 또다른 방사성약제에서 보조 리간드 또는 공동-리간드의 역할을 할 수 있다. 리간드를 전달 리간드, 또는 보조 리간드 또는 공동-리간드라고 칭하는지의 여부는 리간드가 방사성약제에서의 방사성핵종 배위권에 남는지에 따르며, 이는 시약 또는 시약의 킬레이터, 및 방사성핵종의 배위 화학에 의해 결정된다.
본원에서 사용되는 용어 "진단학적 제제"는 질병(들), 병리학적 장애(들) 및/또는 질환(들)의 존재 및/또는 진행의 검출, 영상화 및/또는 모니터링에 사용될 수 있는 화합물을 지칭한다. 영상화 제제를 함유하는 본 발명의 모든 화합물이 진단학적 제제라는 것을 이해하여야 한다. 예를 들어, D1 및 D2 중 하나가 영상화 제제인 화학식 I-A의 화합물은 진단학적 제제이다.
본원에서 사용되는 용어 "진단학적 영상화 기법"은 진단학적 제제를 검출하기 위해 이용되는 절차를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "진단학적 키트" 및 "키트"는 진단학적 제제를 합성하기 위한 임상학적 또는 약학적 셋팅에서 최종 실시 사용자에 의해 사용되는 하나 이상의 바이알 내의 성분의 집합물을 지칭한다. 키트는 진단학적 제제를 합성하고 사용하기 위해 필요한 모든 성분 (최종 실시 사용자가 통상적으로 이용가능한 것, 예컨대 주사용 물 또는 염수 제외), 예를 들어 영상화 제제 또는 그의 전구체의 용액, 진단학적 제제의 합성 동안 가열하기 위한 장비, 진단학적 제제를 환자에 투여하기 위해 필요한 장비, 예컨대 주사기 및 쉴딩 (필요한 경우), 및 영상화 장비를 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "영상화 잔기"는 영상화 제제를 함유하는 분자의 부분 또는 부분들을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "영상화 제제"는 질병(들), 병리학적 장애(들) 및/또는 질환(들)의 존재 및/또는 진행을 검출, 영상화 및/또는 모니터링할 수 있도록 하는 진단학적 제제에서의 원소 또는 관능기를 지칭한다. 영상화 제제는 결합, 예컨대 공유 결합, 이온 결합, 수소 결합, 배위 결합 (예를 들어, 금속 이온과 한자리 또는 여러자리 리간드 사이의 착체화 또는 킬레이트화) 등을 통해 진단학적 제제에 결합될 수 있다. 예를 들어, 영상화 제제는 진단학적 제제의 한자리 또는 여러자리 리간드 (예컨대, 킬레이트 잔기)에 대한 금속 이온의 킬레이트화에 의해 진단학적 제제에 결합된 상자성 금속 이온일 수 있다. 영상화 잔기는 링커인 L3을 함유할 수 있으며, 이는 영상화 제제를 모 분자 잔기에 연결한다. 적합한 L3기의 예예는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기, -C(O)- 등이 포함된다.
영상화 제제는 에코발생 물질 (액체 또는 기체), 비금속 동위원소, 광학 리포터, 붕소 중성자 흡수제, 상자성 금속 이온, 강자성 금속, 감마-방출 방사성 동위원소, 양전자-방출 방사성 동위원소 또는 x-선 흡수제일 수 있다.
적합한 에코발생 기체에는 육플루오르화황, 또는 퍼플루오로카본 기체, 예컨대 퍼플루오로메탄, 퍼플루오로에탄, 퍼플루오로프로판, 퍼플루오로부탄, 퍼플루오로시클로부탄, 퍼플루오로펜탄 또는 퍼플루오로헥산이 포함된다.
적합한 비금속 동위원소에는 11C, 14C, 13N, 18F, 123I, 124I 및 125I가 포함된다.
적합한 광학 리포터에는 형광 리포터 및 화학발광 군이 포함된다.
적합한 방사성 동위원소에는 99 mTc, 95Tc, 111In, 62Cu, 64Cu, 67Ga, 68Ga 및 153Gd가 포함된다. 본 개시물의 특정 실시양태에서, 적합한 방사성 동위원소에는 111In, 62Cu, 64Cu, 67Ga, 68Ga 및 153Gd가 포함된다.
적합한 상자성 금속 이온에는 Gd(III), Dy(III), Fe(III) 및 Mn(II)이 포함된다.
적합한 X-선 흡수제에는 Re, Sm, Ho, Lu, Pm, Y, Bi, Pd, Gd, La, Au, Yb, Dy, Cu, Rh, Ag, Ir 및 I가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "금속약제"는 금속을 포함하는 약제를 의미한다. 금속은 진단학적 용도에서 영상화가능한 신호의 기원이며, 방사선 치료 용도에서 세포독성 방사선의 공급원이다.
본원에서 사용되는 용어 "방사성약제"는 금속이 방사성 동위원소인 금속약제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 합리적인 유익/유해 비율에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 진단학적 제제, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본 개시물의 화합물 및/또는 진단학적 제제는 제약상 허용되는 염으로 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 수용성 또는 유용성, 또는 수분산성 또는 유분산성인 본 개시물의 화합물 및/또는 진단학적 제제의 염 또는 양쪽성이온 형태를 나타내며, 이는 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 합리적인 유익/유해 비율에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 환자와 접촉하여 사용하기에 적합하며, 그의 의도하는 용도에 대해 효과적이다. 염은 화합물 및/또는 진단학적 제제의 최종 단리 및 정제 동안에, 또는 별도로 적합한 질소 원자와 적합한 산과의 반응에 의해 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트; 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카르보네이트, 파라-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 제약상 허용되는 부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예에는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 유기산, 예컨대 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산이 포함된다.
염기 부가염은 카르복시기와 적합한 염기, 예컨대 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트, 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과의 반응에 의해 화합물 및/또는 진단학적 제제의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염의 양이온에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄, 뿐만 아니라 비독성 4급 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민이 포함된다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 기타 대표적인 유기 아민에는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 메글루민, 피페리딘 및 피페라진이 포함된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및/또는 진단학적 제제는 반대이온의 부재하에 (예컨대, 유리 염기로서) 제공될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "시약"은 상기 개시물의 진단학적 제제로 직접 변환 가능한 상기 개시물의 화합물을 의미한다. 시약은 상기 개시물의 진단학적 제제의 제조에 바로 이용될 수 있거나, 또는 상기 개시물의 키트 내의 성분일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "동결건조 보조제"는 동결건조에 대해 유리한 물리적 특성 (예컨대, 유리 전이 온도)을 가지며, 제제에 첨가되어 동결건조에 대한 제제의 모든 성분의 조합물의 물리적 특성을 개선시키는 성분을 의미한다.
본원에서 사용되는 어구 "가용화 보조제"는 제제에 필요한 매질 중 하나 이상의 다른 성분의 용해도를 개선시키는 성분이다.
본원에서 사용되는 어구 "안정화 보조제"는 금속약제 또는 진단학적 키트에 첨가하여, 그가 사용되어야 하기 전에 금속약제를 안정화시키거나 키트의 저장 수명을 연장시키는 성분을 의미한다. 안정화 보조제는 항산화제, 환원제 또는 라디칼 스캐빈저일 수 있으며, 다른 성분 또는 금속약제를 분해하는 종과의 반응에 의해 개선된 안정성을 제공할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "안정한"은 제조를 가능하게 하는 능력을 가지며, 본원에서 상술된 목적에 유용하도록 하는 충분한 기간 동안 그의 완전성을 유지하는 화합물 및/또는 진단학적 제제를 지칭한다. 전형적으로, 본 개시물의 화합물 및/또는 진단학적 제제는 습기 또는 기타 화학적 반응성 조건의 부재 하에 40℃ 이하의 온도에서 1주일 이상 동안 안정하다.
본원에서 사용되는 용어 "완충제"는 반응 혼합물의 pH를 약 3 내지 약 10으로 유지시키는데 사용되는 물질을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "멸균"은 병리학적 미생물이 없는 상태, 또는 병리학적 미생물이 없도록 유지하기 위한 방법을 이용하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "정균제"는 사용 전 그의 보관 중에, 또는 진단학적 키트를 사용하여 진단학적 제제를 합성한 후에 제제에서 박테리아의 성장을 억제하는 성분을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "담체"는 유효량의 진단학적 제제 및/또는 화합물을 전달하는데 충분한 용량으로 투여한 경우 그의 활성을 파괴하지 않으면서 비독성인, 환자에게 상기 개시물의 화합물 및/또는 진단학적 제제와 함께 투여할 수 있는 보조제 또는 비히클을 지칭한다.
비대칭 중심은 본 발명의 화합물 및/또는 진단학적 제제에서 존재한다. 이러한 중심은 키랄 탄소 원자 주변의 치환기의 배열에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 표시된다. 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 본 발명은 본 화합물 및/또는 진단학적 제제의 모든 입체화학적 이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 화합물 및/또는 진단학적 제제의 개별 입체이성질체는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성하거나, 또는 거울상이성질체 생성물의 혼합물을 제조하고, 이어서 분리 (예컨대, 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환)한 후, 후속의 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기법, 또는 키랄 크로마토그래피 컬럼 상 거울상이성질체의 직접 분리에 의해 제조할 수 있다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업계에 알려진 기법에 의해 제조 및 분리될 수 있다.
본 개시물의 특정 화합물 및/또는 진단학적 제제는 또한 분리할 수 있는 상이한 안정한 구조적 형태로 존재할 수 있다. 비대칭 단일 결합에 대한 제한된 회전, 예를 들어 입체 장애 또는 고리 스트레인으로 인한 비틀림 비대칭이 상이한 이형태체의 분리를 가능하게 할 수 있다. 본 개시물은 이들 화합물 및/또는 진단학적 제제 각각의 구조적 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
임의의 변수가 임의의 치환기 또는 임의의 화학식에서 1회 넘게 나타난 경우, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서 그의 정의와 무관하다. 따라서, 예를 들어 기가 0 내지 2개 R23으로 치환된다고 나타낸 경우, 상기 기는 2개 이하의 R23으로 임의로 치환될 수 있으며, 각 경우에서의 R23은 가능한 R23의 정의된 목록으로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 예로서 기 -N(R24)2에 대하여, 질소 상의 각각의 2개의 R24 치환기는 가능한 R24의 정의된 목록으로부터 독립적으로 선택된다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물 및/또는 진단학적 제제를 생성하는 경우에만 허용된다. 치환기에의 결합을 고리에서 2개 원자를 연결하는 결합에 교차하여 나타낸 경우, 이러한 치환기는 고리에서 임의의 원자에 결합될 수 있다.
영상화제가 방사성 동위원소인 경우, 화합물은 방사성 동위원소를 안정화시킬 수 있는 제1 보조 리간드 및 제2 보조 리간드를 추가로 포함할 수 있다. 수많은 리간드는 보조 리간드 또는 공동-리간드의 역할을 할 수 있으며, 이의 선택은 여러 고려 사항, 예컨대 방사성약제의 합성의 용이성, 보조 리간드의 화학적 및 물리적 특성, 형성 속도, 수율, 생성된 방사성약제의 이성질체 형태의 수, 환자에게 유해한 생리학적 결과 없이 상기 환자에게 상기 보조 리간드 또는 공동-리간드를 투여하는 능력 및 동결건조된 키트 제제에서의 리간드의 상용성에 의해 결정된다. 보조 리간드의 전하 및 친지성은 방사성약제의 전하 및 친지성에 영향을 미칠 것이다. 예를 들어, 4,5-디히드록시-1,3-벤젠디술포네이트의 사용은 술포네이트기가 생리학적 상태 하에서 음이온이 되기 때문에 추가로 2개의 음이온기를 갖는 방사성약제를 생성할 것이다. N-알킬 치환된 3,4-히드록시피리디논의 사용은 알킬 치환기의 크기에 따라서 다양한 정도의 친지성을 갖는 방사성약제를 생성할 것이다.
상기 개시물의 화합물 및/또는 진단학적 제제가 용액, 제약 조성물 및 생체내에서 여러 구조적 형태 및 이온 형태를 취할 수 있다는 것 또한 이해하여야 한다. 비록 상기 개시물의 특정 화합물 및/또는 진단학적 제제의 본원에서의 서술이 특정 구조 형태 및 이온 형태라고 하더라도, 이들 화합물 및/또는 진단학적 제제의 다른 구조 형태 및 이온 형태가 이러한 서술에 의해 고려되고 포함된다.
본 개시물의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클에는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, TRIS (트리스(히드록시메틸)아미노-메탄), 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드상 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 개시물에 따라서, 제약 조성물은 멸균 주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제, 및 현탁제를 사용하여 당업계에 알려진 기법에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액과 같은 비독성의 비경구적으로-허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 불휘발성 오일이 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 저자극성 불휘발성 오일을 사용할 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세리드 유도체, 및 천연 제약상 허용되는 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자 오일, 특히 그의 폴리옥시에틸화된 양태가 주사가능한 물질의 제조에 유용하다. 또한, 이들 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
일부 경우에, 주사 용량 및 속도에 따라서, 혈장 단백질 상의 결합 부위는 전구약물 및 활성제로 포화될 수 있다. 이는 단백질-결합된 제제의 감소된 분율을 유발하며, 그의 반감기 또는 내성, 뿐만 아니라 제제의 효과성을 손상시킬 수 있다. 이러한 상황에서, 멸균 알부민 또는 혈장 대체 용액과 함께 전구약물 제제를 주사하는 것이 바람직하다. 별법으로, 기구/주사기를 이용할 수 있으며, 기구/주사기는 조영제를 함유하고, 주사기로 빨아들여 이를 혈액과 혼합하고, 이어서 이를 환자에게 재-주사한다.
본 개시물의 화합물, 진단학적 제제 및 제약 조성물은 통상적인 비독성 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 제제로 경구로, 비경구로, 흡입 분무로, 국소적으로, 직장내로, 비강내로, 구강내로, 질내로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"에는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 윤활막내, 흉골내, 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법이 포함된다.
경구 투여하는 경우, 상기 개시물의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 비롯한 (이들로 제한되지는 않음) 임의의 경구적으로 허용되는 투여 형태로 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체에는 락토스 및 옥수수 전분이 포함된다. 또한, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에 대해, 유용한 희석제에는 락토스 및 무수 옥수수 전분이 포함된다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁화제와 조합한다. 원하는 경우, 특정 감미제, 착향제 또는 착색제가 또한 첨가할 수 있다.
별법으로, 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여하는 경우, 상기 개시물의 제약 조성물은 제제와 적합한 비자극 부형제를 혼합하여 제조할 수 있으며, 이는 실온에서는 고체이나, 직장 온도에서는 액체가 되어, 직장에서 용해되여 약물을 방출할 것이다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
상기 언급한 바와 같이, 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관을 비롯한 국소 적용에 의해 용이하게 도달 가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우, 상기 개시물의 제약 조성물은 국소 투여될 수도 있다. 각각의 이러한 영역 또는 기관에 적합한 국소 제제는 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제제 (상기 참조) 또는 적합한 관장 제제로서 수행될 수 있다. 국소 경피 패치 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위하여, 제약 조성물을 하나 이상의 담체에 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제제화할 수 있다. 상기 개시물의 화합물 및/또는 진단학적 제제의 국소 투여를 위한 담체에는 광유, 액상 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 별법으로, 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체에 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 및 크림으로 제제화될 수 있다. 적합한 담체에는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
안내 사용을 위하여, 제약 조성물은 보존제, 예컨대 벤질알코늄 클로라이드의 존재 또는 부재 하에 등장성 pH 조절된 멸균 염수 중의 마이크로화된 현탁액, 또는 전형적으로 등장성 pH 조절된 멸균 염수 중 용액으로 제제화될 수 있다. 별법으로, 안내 사용을 위하여, 제약 조성물은 연고, 예컨대 바셀린으로 제제화될 수 있다.
비강내 에어로졸 또는 흡입에 의한 투여를 위하여, 상기 개시물의 제약 조성물은 제약 제제 업계에서 잘 알려진 기법에 따라 제조되고, 벤질 알콜 또는 기타 적합한 보존제, 생체 이용률을 강화시키기 위한 흡수 촉진제, 탄화불소 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
담체 물질과 조합하여 단일 투여 형태를 제조할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 전형적인 제제는 약 5 ％ 내지 약 95 ％ 활성 화합물 (w/w)을 함유할 것이다. 전형적으로, 이러한 제제는 약 20 ％ 내지 약 80 ％ 활성 화합물을 함유한다.
정맥내 및 기타 투여 형태를 위하여, 허용되는 용량 범위는 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 1.0 mmol 범위이며, 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 0.5 mmol 범위의 활성 성분 화합물의 전형적인 용량을 함유한다. 보다 전형적인 용량은 약 0.01 내지 약 0.1 mmol/kg이며, 활성 성분 화합물의 가장 전형적인 용량은 약 0.0001 내지 약 0.05 mmol/kg이다.
당업자들이 인지하는 바와 같이, 상기 언급된 것들보다 적거나 많은 용량이 필요할 수 있다. 임의의 특정 환자를 위한 특정 투여 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합 및 치료하는 전문의의 판단을 비롯한 여러 인자에 따라 달라질 것이다.
진단학적 제제 및 그의 키트의 제조에 유용한 완충제에는 포스페이트, 시트레이트, 술포살리실레이트 및 아세테이트가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 보다 완전한 목록은 미국 약전에서 찾아볼 수 있다.
진단학적 제제 및 그의 키트의 제조에 유용한 동결건조 보조제에는 만니톨, 락토스, 소르비톨, 덱스트란, 피콜 (Ficoll) 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
진단학적 제제 및 그의 키트의 제조에 유용한 안정화 보조제에는 아스코르브산, 시스테인, 모노티오글리세롤, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 겐티스산 및 이노시톨이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
진단학적 제제 및 그의 키트의 제조에 유용한 가용화 보조제에는 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체 (플루로닉스 (Pluronics)) 및 레시틴이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적인 가용화 보조제는 폴리에틸렌 글리콜 및 플루로닉스 공중합체이다.
진단학적 제제 및 그의 키트의 제조에 유용한 정균제에는 벤질 알콜, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 및 메틸, 프로필 또는 부틸 파라벤이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 진단학적 키트 내의 성분은 둘 이상의 기능을 수행할 수 있다. 환원제는 안정화 보조제의 역할도 할 수 있으며, 완충제는 전달 리간드의 역할도 할 수 있고, 동결건조 보조제는 전달 리간드, 보조 리간드 또는 공동-리간드 등의 역할도 할 수 있다.
제제에서 각 성분의 미리 측정되는 양은, 일부 경우에는 그 성분에 대해 특이적인 여러 고려사항에 의해, 그리고 다른 경우에는 또다른 성분의 양, 또는 임의의 성분의 존재 및 양에 따라 달라지는 여러 고려사항에 의해 결정된다. 일반적으로, 각 성분의 최소 양을 사용하여 제제의 바람직한 효과를 얻을 것이다. 제제의 바람직한 효과는, 최종 실시 사용자가 진단학적 제제를 합성할 수 있으며, 진단학적 제제를 환자에게 안전하게 주사할 수 있는 높은 정도의 확실성을 갖고, 상기 환자의 질환 상태에 대한 진단학적 정보를 제공할 것이라는 점이다.
또한, 본 개시물의 진단학적 키트는 최종 실시 사용자가 따라하여 진단학적 제제를 합성하기 위한 사용 설명서를 포함할 수 있다. 이러한 사용 설명서는 하나 이상의 바이알 또는 용기 (여기서, 바이알 또는 바이알들이 운송을 위해 패키징됨)에 부착시킬 수 있거나, 또는 패키지 삽입물로도 불리는 별도의 삽입물일 수 있다.
X-선 조영제, 초음파 조영제 및 자기 공명 영상 조영제로서 사용하기 위한 금속약제는 동결건조된 고체 또는 수용액으로서 전형적으로 하나의 바이알에 함유된 제제 중 그의 최종 형태로 최종 사용자에게 제공된다. 최종 사용자는 동결건조된 고체를 물 또는 염수로 재구성하고, 제공된 수용액 제제로부터 환자 용량을 회수하거나 단순히 용량을 회수한다.
감마 섬광조영술, 양전자 방출 단층촬영, MRI, 초음파 또는 x-선 영상 강화에 대한 이들 진단학적 제제는 특히 시간에 걸쳐 심혈관 질환의 변화를 검출 및 모니터링하는데 유용하다.
본원에 기재된 화합물 및 진단학적 제제의 합성 방법이 또한 제공된다. 일부 경우에, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물 및/또는 중간체를 반응시켜 본 발명의 화합물 및/또는 진단학적 제제를 생성하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 화합물을 영상화 제제와 반응시켜 본원에 기재된 진단학적 제제를 형성하는 것을 포함할 수 있다. 또다른 실시예에서, 상기 방법은 중간체 분자를 반응시켜 본 발명의 화합물을 생성하는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 중간체 분자는 히드록실아민 유도체, 히드록삼산, 히드록사메이트 에스테르 및 아민 등을 포함하는 화합물일 수 있다. 다른 중간체 분자는 실시예를 비롯한 본원에 기재되어 있다. 상기 방법은 화합물 및/또는 진단학적 제제를, 예를 들어 크로마토그래피 (예컨대, 컬럼 크로마토그래피, HPLC), 결정화, 여과, 용매 추출 등에 의해 단리하고/거나 정제하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한 질량 분석법, NMR 등에 의한 화합물 및/또는 진단학적 제제의 특성분석을 포함할 수 있다.
본 개시물의 화합물 및/또는 진단학적 제제는 본원에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다. 일부 경우에, 화합물 및/또는 진단학적 제제는 히드록실아민 유도체를 카르보닐기, 예컨대 카르복실산, 아실 할로겐화물, 에스테르 등과 커플링시켜 히드록사메이트 에스테르를 형성함으로써 합성할 수 있다. 예를 들어, 하기 반응식 1은 카르복실산 잔기를 히드록실아민 유도체 (예컨대, H2NOR4)와 축합하여 히드록사메이트 에스테르를 형성하는 것을 나타낸다. 일부 경우에, 히드록실아민 유도체는 킬레이터 잔기로 치환될 수 있다.
<반응식 1>
몇몇 실시양태에서, 화합물 및/또는 진단학적 제제는 히드록실아민을 카르보닐기와 커플링시켜 히드록삼산을 형성함으로써 합성할 수 있고, 이는 예를 들어 킬레이터 잔기로 추가로 치환될 수 있다. 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 카르복실 에스테르 잔기와 히드록실아민의 반응은 히드록삼산을 형성하고, 이는 이어서 산소에서 이탈기를 포함하는 종, 즉 Y-R4 (여기서, Y는 이탈기이고, R4는 킬레이터 잔기를 포함함)으로 치환된다.
<반응식 2>
본원에 기재된 화합물 및 진단학적 제제는 또한 당업계에 알려진 다양한 방법을 이용하여 합성되어 탄소-탄소 결합, 탄소-헤테로원자 결합 등을 형성할 수 있다. 예를 들어, 화합물 및 진단학적 제제의 부분은 아미노, 에테르, 티오에테르, 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 티오우레아, 또는 다른 연결을 통해 서로 결합할 수 있다. 일부 경우에, 킬레이터 잔기는 아미드 연결을 통해 화합물 또는 진단학적 제제에 결합될 수 있다.
당업자는 특정 연결을 갖는 화합물 또는 진단학적 제제를 합성하기 위해 적합한 방법을 선택할 수 있을 것이다. 예를 들어, 하기에 보다 충분히 기재된 바와 같은 아미노산 또는 펩티드의 커플링 방법은 본 발명의 문맥에서 이용되어 화합물 또는 진단학적 제제의 부분 사이에 아미드 연결을 형성할 수 있다. 일부 경우에, 알콜 또는 티올의 알킬화를 이용하여 각각 에테르 또는 티오에테르를 형성할 수 있다. 예를 들어, 티올을 이탈기 (예를 들어, 할로, 토실, 메실 등)를 포함하는 알킬 종과 반응시켜 티오에테르와 알킬기 사이에 결합 (즉, 티오에테르)의 형성을 유발할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 또는 진단학적 제제는 티오우레아 연결을 포함할 수 있고, 이는 아민 잔기와 이소티오시아네이트 잔기 사이의 아실화 반응을 비롯한 당업계에 알려진 다양한 방법을 이용하여 형성될 수 있다.
일부 경우에, 미쯔노브 (Mitsunobu) 반응을 이용하여, 디에틸아조디카르복실레이트 (DEAD)의 존재하에 친핵체 (예컨대, 산성 친핵체)를 1급 또는 2급 알콜과 반응시켜 에스테르, 페닐 에테르, 티오에테르 및 기타의 것을 비롯한 폭넓은 범위의 연결을 형성할 수 있다. 당업자는 특정 적용에 사용하기에 적합한 적절한 친핵체를 선택할 수 있을 것이다. 예를 들어, 미쯔노부 조건하의 알콜과 페놀 사이의 반응은 아릴 에테르를 생성할 수 있는 반면, 미쯔노부 조건하의 알콜과 카르복실산 또는 티올 사이의 반응은 각각 에스테르 또는 티오에스테르를 생성할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 및 진단학적 제제는 또한 포스포네이트 에스테르 연결을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 포스포네이트 에스테르는, 예를 들어 DEAD 또는 디시클로카르보디이미드 (DCC)의 존재하에 포스폰산과 알콜의 커플링에 의해 합성될 수 있다. 추가의 포스포네이트 에스테르 합성 방법은, 예를 들어 문헌 [Savignac, P. et al., Modern Phosphonate Chemistry, CRC Press: New York, 2003]에 기재되어 있으며, 그 전문은 이 거명에 의해 본원에 포함된다.
탄소-탄소 결합을 형성하기 위한 다른 방법 (예컨대, 올레핀 복분해)을 이용하여 본원에 기재된 화합물 또는 진단학적 제제를 합성할 수 있다. 본원에서 사용되는 "복분해" 또는 "올레핀 복분해"는 당업계에서의 그의 통상적 의미로 제시되며, 전이-금속 촉매의 존재하에 하기 반응식 3에 나타낸 화학식에 따른 2개의 반응 종 교환 파트너가 2개의 반응 종 사이에 탄소-탄소 이중 결합 및 부산물로서의 에틸렌을 형성하는 화학적 반응을 지칭한다. 다양한 종류의 복분해 반응의 예에는 교차 복분해, 고리-닫힘 복분해, 고리-열림 복분해, 비시클릭 디엔 복분해, 알킨 복분해, 에닌 복분해 등이 포함된다. 전형적으로, 복분해 반응은 복분해 촉매의 존재하에 수행되며, 여기에는 루테늄, 몰리브덴 또는 텅스텐 (예를 들어, 그럽스 (Grubbs') 1세대 촉매, 그럽스 2세대 촉매, 슈록 (Schrock) 촉매)이 포함될 수 있다.
<반응식 3>
금속-촉매된 교차-커플링 반응 또한 화합물 및 진단학적 제제의 합성에 이용될 수 있다. 예를 들어, 아릴 할로겐화물은 금속 촉매의 존재하에 다양한 종과 반응하여 바이아릴 에테르, 아세틸렌, 알케닐아릴 (예를 들어, 스티렌 및 스티렌 유도체), 아렌 등을 비롯한 연결을 형성할 수 있다. 본 발명의 문맥에서 이용하기에 적합한 교차-커플링 반응의 예에는 울만 (Ullmann), 소노가쉬라/카스트로-스티븐스 (Sonogashira/Castro-Stevens), 헤크 (Heck), 스틸 (Stille), 스즈끼 (Suzuki) 및 다른 관련 반응이 포함된다. 당업자는 특정 바람직한 화합물 또는 진단학적 제제를 합성하기에 적절한 반응물, 촉매 및 반응 조건을 선택할 수 있을 것이다.
또한, 고리첨가 화학을 이용하여 본원에 기재된 화합물 및 진단학적 제제를 합성할 수 있다. 예를 들어, "클릭 (click)" 화학을 이용할 수 있고, 여기서 아지드-함유 종과 알킨-함유 종 사이의 [3+2] 고리첨가는 두 종 사이에 트리아졸 연결을 형성할 수 있다. 상기 반응은 온화한 조건하에 광범위한 관능기에 대한 높은 내성을 이용하여 수행될 수 있다.
일부 경우에, 화합물 또는 진단학적 제제는 펩티드, 폴리펩티드 및/또는 펩티드모방체를 포함할 수 있고, 이는 알려진 다양한 방법을 이용하여 합성할 수 있다. 일반적으로, C 말단 잔기의 알파 아민을 탈보호하고, 기재된 방법을 이용하여 적합하게 보호된 인접한 아미노산을 펩티드 연결을 통해 커플링하여, 펩티드, 폴리펩티드 및 펩티드모방체을 신장시킨다. 이러한 탈보호 및 커플링 절차를 원하는 서열을 얻을 때까지 반복한다. 상기 커플링은 단계적 방식 또는 단편의 축합 (2개 내지 수개 아미노산), 또는 상기 두 방법 모두의 조합으로 구성 아미노산을 사용하거나, 또는 문헌 [J. Am. Chem. Soc, 1963, 85, 2149-2154]에 원래 기재된 방법에 따른 고체상 펩티드 합성에 의해 수행할 수 있다.
또한, 펩티드, 폴리펩티드 및 펩티드모방체는 자동화된 합성 장비를 사용하여 합성할 수 있다. 상기 이외에, 펩티드, 폴리펩티드 및 펩티드모방체 합성을 위한 절차는 문헌 [Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd Ed, Pierce Chemical Co., Rockford, IL (1984)]; [Gross, Meienhofer, Udenfriend, Eds., The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 1, 2, 3, 5, and 9, Academic Press, New York, (1980-1987)]; [Bodanszky, Peptide Chemistry: A Practical Textbook, Springer-Verlag, New York (1988)] 및 [Bodanszky et al, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York (1984)]에 기재되어 있다.
표준 커플링 절차, 예컨대 아지드 방법, 혼합된 탄산 무수물 (이소부틸 클로로포르메이트) 방법, 카르보디이미드 (디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드 또는 수용성 카르보이미드) 방법, 활성 에스테르 (p-니트로페닐 에스테르, N-히드록시숙신산 이미도 에스테르) 방법, 우드워드 (Woodward) 시약 K 방법, 카르보닐디이미다졸 방법, 인 시약, 예컨대 BOP-Cl, 또는 산화-환원 방법을 이용하여 2개의 아미노산 유도체, 아미노산 및 펩티드, 폴리펩티드 또는 펩티드모방체, 2개의 펩티드, 폴리펩티드 또는 펩티드모방체 단편 사이의 커플링, 또는 펩티드, 폴리펩티드 또는 펩티드모방체의 고리화를 수행할 수 있다. 이러한 방법의 일부 (특히 카르보디이미드)는 1-히드록시벤조트리아졸 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸의 첨가에 의해 강화될 수 있다. 이들 커플링 반응은 용액 (액상) 또는 고상, 예컨대 폴리스티렌 또는 적합한 수지 중에서 수행될 수 있다 (하기 참조).
전형적으로, 구성 아미노산 또는 아미노산 모방체의 관능기는 커플링 반응 동안에 보호되어, 바람직하지 않은 결합이 형성되는 것을 피한다. 사용할 수 있는 보호기는 문헌 [Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, New Jersey (2007)] 및 [The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)]에 열거되어 있다.
C-말단 잔기의 α-카르복실기는 절단되어 카르복실산을 얻을 수 있는 에스테르에 의해 보호될 수 있다. 이러한 보호기에는 하기가 포함된다:
(1) 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 및 t-부틸;
(2) 아릴 에스테르, 예컨대 벤질 및 치환된 벤질, 또는
(3) 온화한 염기 처리 또는 온화한 환원 수단에 의해 절단될 수 있는 에스테르, 예컨대 트리클로로에틸 및 페나실 에스테르.
고상의 경우, C-말단 아미노산을 불용성 담체 (통상적으로 폴리스티렌)에 부착시킨다. 이러한 불용성 담체는 카르복실기와 반응하여 신장 조건에 안정하되 이후 용이하게 절단되는 결합을 형성하는 기를 함유한다. 그 예에는 옥심 수지 (문헌 [DeGrado and Kaiser (1980) J. Org. Chem. 45, 1295-1300]), 클로로 또는 브로모메틸 수지, 히드록시메틸 수지 및 아미노메틸 수지가 포함된다. 이러한 수많은 수지는 이미 혼입된 바람직한 C-말단 아미노산으로 상업적으로 입수가능하다.
전형적으로, 각 아미노산의 α-아미노기는, 예를 들어 α-아미노 보호기에 의해 보호된다. 당업계에 알려진 임의의 보호기를 사용할 수 있다. 이들의 예는 하기와 같다:
(1) 아실 유형, 예컨대 포르밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴 및 p-톨루엔술포닐;
(2) 방향족 카르바메이트 유형, 예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 치환된 벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐)-1-메틸에톡시카르보닐 및 9-플루오레닐-메틸옥시카르보닐 (Fmoc);
(3) 지방족 카르바메이트 유형, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 에톡시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐 및 알릴옥시카르보닐;
(4) 시클릭 알킬 카르바메이트 유형, 예컨대 시클로펜틸옥시카르보닐 및 아다만틸옥시카르보닐;
(5) 알킬 유형, 예컨대 트리페닐메틸 및 벤질;
(6) 트리알킬실란, 예컨대 트리메틸실란; 및
(7) 티올 함유 유형, 예컨대 페닐티오카르보닐 및 디티아숙시노일.
전형적인 알파-아미노 보호기는 Boc 또는 Fmoc이다. 펩티드 합성을 위해 적합하게 보호된 수많은 아미노산 또는 아미노산 모방체 유도체는 상업적으로 입수가능하다.
α-아미노 보호기는 인접 아미노산의 커플링 이전에 절단된다. Boc기를 사용하는 경우, 선택 방법은 순수한 또는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산, 또는 디옥산 중 HCl이다. 후속으로, 생성된 암모늄 염을 커플링 이전에 또는 염기성 용액 (예컨대, 수성 완충액), 또는 디클로로메탄이나 디메틸포름아미드 중 3급 아민과 동일계에서 중화시킨다. Fmoc 기를 사용하는 경우, 선택 시약은 디메틸포름아미드 중 피페리딘 또는 치환된 피페리딘이되, 임의의 2급 아민 또는 수성 염기성 용액을 사용할 수 있다. 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 탈보호를 수행한다.
전형적으로, 측쇄 관능기를 갖는 아미노산 또는 아미노산 모방체는 임의의 상기 확인된 기를 사용하여 펩티드의 제조 중에 보호된다. 상기 측쇄 관능기에 적절한 보호기의 선택 및 사용은 아미노산 또는 아미노산 모방체, 및 펩티드, 폴리펩티드 또는 펩티드모방체에서의 다른 보호기의 존재에 따라 달라질 것이라는 것을 당업자들은 인지할 것이다. 이러한 보호기의 선택은 α-아미노기의 커플링 및 탈보호 동안 제거되지 않아야 한다는 점에서 중요하다.
예를 들어, α-아민 보호를 위해 Boc가 선택된 경우, 아르기닌에 대해 p-톨루엔술포닐 (토실) 잔기 및 니트로; 라이신에 대해 벤질옥시카르보닐, 치환된 벤질옥시카르보닐, 토실 또는 트리플루오로아세틸; 글루탐산 및 아스파르트산에 대해 벤질 또는 알킬 에스테르, 예컨대 시클로펜틸; 세린 및 트레오닌에 대해 벤질 에테르; 티로신에 대해 벤질 에테르, 치환된 벤질 에테르 또는 2-브로모벤질옥시카르보닐; 시스테인에 대해 p-메틸벤질, p-메톡시벤질, 아세트아미도메틸, 벤질 또는 tert-부틸술포닐의 보호기가 허용되며, 트립토판의 인돌은 비보호되거나 또는 포르밀기로 보호될 수 있다.
α-아민 보호를 위해 Fmoc를 선택한 경우, tert-부틸 계 보호기가 일반적으로 허용된다. 예를 들어, 라이신에 대해 Boc, 세린, 트레오닌 및 티로신에 대해 tert-부틸 에테르, 및 글루탐산 및 아스파르트산에 대해 tert-부틸 에스테르를 사용할 수 있다.
일단 펩티드, 폴리펩티드 또는 펩티드모방체의 신장, 또는 시클릭 펩티드 또는 펩티드모방체의 신장 및 고리화가 완료되면, 모든 보호기를 제거한다. 액상 합성에 대하여, 보호기의 선택에 따른 것과 같은 임의의 방법으로 보호기를 제거한다. 이러한 절차는 당업자들에게 잘 알려져 있다.
고상 합성을 이용하여 시클릭 펩티드 또는 펩티드모방체를 합성하는 경우, 고리화 반응을 방해할 수 있는 관능기로부터 보호기를 동시에 제거하지 않으면서 펩티드 또는 펩티드모방체를 수지로부터 제거하여야 한다. 따라서, 펩티드 또는 펩티드모방체가 용액에서 고리화되는 경우, 유리 α-카르복실레이트 및 유리 α-아미노기가 다른 보호기를 동시에 제거하지 않으면서 생성되도록 절단 조건을 선택하는 것이 필요하다. 별법으로, 히드라진화에 의해 수지로부터 펩티드 또는 펩티드모방체를 제거한 후, 아지드 방법에 의해 커플링할 수 있다. 또다른 매우 통상적인 방법은 옥심 수지에서의 펩티드 또는 펩티드모방체의 합성, 후속의 수지로부터의 분자내 친핵성 치환을 포함하며, 이는 시클릭 펩티드 또는 펩티드모방체를 생성한다 (문헌 [Tetrahedron Letters, 1990, 43, 6121-6124]). 옥심 수지를 사용하는 경우, 일반적으로 Boc 보호 계획을 선택한다. 후속의 측쇄 보호기의 제거를 위한 전형적인 방법은 0 ℃에서 첨가제, 예컨대 디메틸 술파이드, 아니솔, 티오아니솔 또는 p-크레졸을 함유하는 무수 HF로의 처리를 일반적으로 포함한다. 또한, 펩티드 또는 펩티드모방체의 절단은 다른 산 시약, 예컨대 트리플루오로메탄술폰산/트리플루오로아세트산 혼합물에 의해 수행될 수 있다.
상기 개시물에서 사용되는 예외적인 아미노산은 당업자들에게 친숙한 표준 방법에 의해 합성될 수 있다 (문헌 [The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 5, pp. 342-449, Academic Press, New York (1981)]). N-알킬 아미노산은 앞서 기재한 절차를 이용하여 제조할 수 있다 (문헌 [Cheung et al, Can. J. Chem., 1977, 55, 906]; [Freidinger et al., J. Org. Chem., 1982, 48, 77]).
킬레이터를 선택하여 특정 용도를 위해 선택된 금속 이온과의 안정한 착체를 형성한다. 진단학적 방사성약제를 위한 킬레이터를 선택하여 영상화 가능한 감마선 또는 양성자 방출을 갖는 방사성 동위원소, 예컨대 111In, 62Cu, 60Cu, 64Cu, 67Ga, 68Ga, 86Y, 153Gd와의 안정한 착체를 형성한다.
구리 및 갈륨 동위원소를 위한 킬레이터는 디아민디티올, 모노아민-모노아미드디티올, 트리아미드-모노티올, 모노아민-디아미드-모노티올, 디아민디옥심 및 히드라진으로부터 선택된다. 일반적으로, 킬레이터는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 공여 원자를 갖는 4자리 (tetradentate)이다. 티올 황 원자 및 히드라진은 방사성약제를 합성하기 위한 시약의 사용 이전에, 또는 보다 종종 방사성약제의 합성 동안 동일계에서 대체될 수 있는 보호기를 가질 수 있다.
예시적인 티올 보호기에는 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, New Jersey (2007)]에서 열거된 것들이 포함된다. 당업계에 알려진 임의의 티올 보호기를 사용할 수 있다. 티올 보호기의 예에는 아세트아미도메틸, 벤즈아미도메틸, 1-에톡시에틸, 벤조일 및 트리페닐메틸이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
인듐 (예를 들어, 111In), 이트륨 (예를 들어, 86Y 및 90Y) 및 란탄족 원소 (예를 들어, Eu(III), Gd(III) 및 Dy(III))와 같은 금속에 대한 킬레이터 및 킬레이터 잔기는 시클릭 및 비시클릭 폴리아미노카르복실레이트, 예컨대 DTPA, DOTA, D03A, 2-벤질-DOTA, 알파-(2-페네틸)1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-아세트산-4,7,10-트리스(메틸아세트산)산, 2-벤질-시클로헥실디에틸렌트리아민펜타아세트산, 2-벤질-6-메틸-DTPA 및 6,6"-비스[N,N,N",N"-테트라(카르복시메틸)아미노메틸)-4'-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2,2':6',2"-터피리딘으로부터 선택된다. 본 발명에 사용되기에 적합한 추가의 킬레이터는 미국 특허 제5,362,475호; 미국 특허 제6,676,929호; 및 미국 특허 제7,060,250호 (이들 각각은 그 거명에 의해 본원에 포함됨)에 기재되어 있다. 상업적으로 입수할 수 없는 이들 킬레이터의 합성 절차는 문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1992, 1, 1175]; [Bioconjugate Chem., 1991, 2, 187]; [J. Nucl. Med., 1990, 31, 473]; 미국 특허 제5,064,956호; 및 미국 특허 제4,859,777호 (이들 각각은 그 거명에 의해 본원에 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
금속 이온의 배위권에는 금속에 결합된 모든 리간드 또는 기가 포함된다. 안정한 전이 금속 착물의 경우, 이는 전형적으로 4 이상 및 8 이하의 정수로 구성된 배위수 (공여 원자의 개수)를 가지며, 즉 금속에 결합된 4 내지 8개 원자가 있으며, 이를 완전 배위권을 갖는다고 일컫는다. 란탄족 계열 또는 악티늄족 계열 금속 착체에 대하여, 금속은 전형적으로 4 이상 내지 10 이하의 정수로 구성된 배위수 (공여 원자의 개수)를 가지며, 즉 금속에 결합된 4개 내지 10개 원자가 있으며, 이를 완전 배위권을 갖는다고 일컫는다. 안정한 금속약제 착체에 필요한 배위수는 원소의 본질, 그의 산화 상태 및 공여 원자의 형태에 의해 결정된다. 킬레이터가 그의 배위권을 완성하여 금속 착체를 안정화하는데 필요한 모든 원자를 제공하지 않는 경우, 배위권은 보조 또는 공동-리간드로 지칭되는 다른 리간드로부터의 공여 원자에 의해 완성되며, 이는 또한 말단 또는 킬레이트일 수 있다.
보조 리간드 AL1은 하나 이상의 강한 공여 원자, 예컨대 산소 및 아민 질소 (sp3 혼성화)로 구성된다. 공여 원자는 방사성핵종 금속의 배위권에서 하나 이상의 부위를 점유하며; 보조 리간드 AL1은 리간드 시스템에서 리간드 중 하나의 역할을 한다. 보조 리간드 AL1의 예에는 물, 디옥시겐 리간드 및 관능화된 아미노카르복실레이트가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 수많은 이러한 리간드는 상업적 공급원으로부터 입수가능하다.
디옥시겐 보조 리간드에는 2개 이상의 산소 공여 원자를 통해 금속 이온과 배위결합하는 리간드가 포함된다. 그 예에는 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 2-히드록시이소부티레이트, 락테이트, 타르트레이트, 만니톨, 글루카레이트, 말톨, 코지산, 2,2-비스(히드록시메틸)프로피온산, 4,5-디히드록시-1,3-벤젠 디술포네이트, 또는 치환 또는 비치환된 1,2- 또는 3,4-히드록시피리디논이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다 (이러한 예에서의 리간드에 대한 명칭은 리간드의 양성자화 또는 비양성자화된 형태를 지칭함).
관능화된 아미노카르복실레이트에는 아민 질소 및 산소 공여 원자의 조합을 갖는 리간드가 포함된다. 그 예에는 이미노디아세트산, 2,3-디아미노프로피온산, 니트릴로트리아세트산, N,N'-에틸렌디아민 디아세트산, N,N,N'-에틸렌디아민 트리아세트산, 히드록시에틸에틸렌디아민 트리아세트산 및 N,N'-에틸렌디아민 비스-히드록시페닐글리신이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다 (이러한 예에서의 리간드에 대한 명칭은 리간드의 양성자화 또는 비양성자화된 형태를 지칭함).
상자성 금속 이온, 예컨대 Gd(III), Dy(III), Fe(III) 및 Mn(II)과 안정한 착체를 형성하도록 선택된 자기 공명 영상 조영제에 대한 킬레이터는 시클릭 및 비시클릭 폴리아미노카르복실레이트, 예컨대 DTPA, DOTA, D03A, 2-벤질-DOTA, 알파-(2-페네틸)1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-아세틱-4,7,10-트리스(메틸아세트산)산, 2-벤질-시클로헥실디에틸렌트리아민펜타아세트산, 2-벤질-6-메틸-DTPA 및 6,6"-비스[N,N,N",N"-테트라(카르복시메틸)아미노메틸)-4'-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2,2':6',2"-터피리딘으로부터 선택된다.
상기 언급한 바와 같이, 환자의 처리 방법이 제공된다. 상기 방법은 환자에게 본원에 기재된 화합물 또는 진단학적 제제를 투여하고, 진단학적 영상화 기법으로 환자에서 진단학적 제제가 농축된 부위의 영상을 획득하는 것을 포함할 수 있다. 상기 치료는 환자에서의 동맥 벽, 자궁, 폐, 피부 및/또는 인대 내에 위치하는 엘라스틴-풍부 조직을 비롯한 엘라스틴-풍부 조직의 검출, 영상화 및/또는 모니터링을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 상기 치료는 환자에서의 관상동맥 플라크, 경동맥 플라크, 장골/대퇴 플라크, 대동맥 플라크, 신장 동맥 플라크, 임의의 동맥 혈관의 플라크, 동맥류, 혈관염, 동맥 벽의 다른 질환, 및/또는 인대, 자궁, 폐 또는 피부의 손상 또는 구조 변화의 존재 및/또는 양의 검출, 영상화 및/또는 모니터링을 포함한다.
혈액으로부터의 제거율은 심장 영상화 절차에 대해 특히 중요한데, 이는 심장 혈액 풀이 영상화하고자 하는 질환 병소에 비해 크기 때문이다. 효과적인 동맥 벽 영상화제에 대하여, 표적 대 배경 비 (질환 병소 대 혈액, 및 질환 병소 대 근육)은 전형적으로 약 1.5 이상, 전형적으로 약 2.0 이상이며, 보다 전형적으로는 그 보다 크다. 본 개시물의 특정 약제는 마우스 모델에서 측정시 주사 1시간 후에 약 5 ％ i.d./g 미만을 나타내는 혈액 제거율을 갖는다. 일 실시양태에서, 본 개시물의 진단학적 제제는 마우스 모델에서 측정시 주사 1시간 후에 약 2 ％ i.d./g 미만을 나타내는 혈액 제거율을 갖는다.
본 개시물의 인듐, 구리, 갈륨 및 이트륨 진단학적 제제는 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 수용액 중 방사성핵종의 염 및 본 개시물의 시약을 혼합하여 쉽게 제조할 수 있다. 전형적으로, 이러한 방사성핵종은 미네랄산, 예컨대 염산, 질산 또는 황산 중 묽은 수용액으로서 수득된다. 방사성핵종을 수용액에 용해된 1 내지 약 1000 당량의 본 개시물의 시약과 합한다. 전형적으로, 완충제를 사용하여 반응 혼합물의 pH를 약 3 내지 약 10으로 유지시킨다.
본 개시물의 가돌리늄, 디스프로슘, 철 및 망간 진단학적 제제는 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 수용액 중 상자성 금속 이온의 염 및 본 개시물의 시약을 혼합하여 쉽게 제조될 수 있다. 전형적으로, 이러한 상자성 금속 이온은 상업적 공급원으로부터 그의 옥사이드, 클로라이드 또는 니트레이트 염으로서 수득된다. 상자성 금속 이온을 수용액에 용해된 1 내지 약 1000 당량의 본 개시물의 시약과 합한다. 전형적으로, 완충제를 사용하여 반응 혼합물의 pH를 약 3 내지 약 10으로 유지시킨다.
총 제조 시간은 금속 이온의 본질, 반응물의 본질 및 양, 및 제조에 이용되는 절차에 따라 달라질 것이다. 제조는 약 1분 내에 (또는 보다 오랜 시간이 필요할 수 있음) 완료되어, 약 80 ％ 초과의 수율의 방사성약제를 생성할 수 있다. 보다 높은 순도의 금속약제가 필요하거나 또는 바람직한 경우, 임의의 당업자들에게 잘 알려진 다수의 기법, 예컨대 액체 크로마토그래피, 고상 추출, 용매 추출, 투석 또는 한외여과에 의해 생성물을 정제할 수 있다.
진단학적 방사성약제는 70 kg 체중 당 약 1 내지 약 100 mCi의 용량, 또는 전형적으로는 약 5 내지 약 50 mCi의 용량으로, 보통 염수 용액 중에서 정맥내 주사에 의해 투여된다. 알려진 절차를 이용하여 영상화를 수행한다.
자기 공명 영상화 조영 성분을 함유하는 본 개시물의 진단학적 제제는 US-A-5,155,215; US-A-5,087,440; 문헌 [Magn. Reson. Med, 1986, 3, 808]; [Radiology, 1988, 166, 835] 및 [Radiology, 1988, 166, 693]에 기재된 바와 같이 다른 MRI 제제로서 유사한 방법에 사용될 수 있다. 일반적으로, 조영제의 멸균 수용액을 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 1.0 mmol의 범위의 투여량으로 환자에게 정맥내 투여한다.
X-선 조영제로서 사용하기 위하여, 본 개시물의 진단제는 일반적으로 약 1 mM 내지 약 5 M, 전형적으로 약 0.1 M 내지 약 2 M의 중 원자 농도를 가져야 한다. 전형적으로는, 정맥내 주사에 의해 투여되는 투여량은 약 0.5 mmol/kg 내지 1.5 mmol/kg, 전형적으로 약 0.8 mmol/kg 내지 1.2 mmol/kg 범위일 것이다. 알려진 기법, 전형적으로는 X-선 컴퓨터 단층 촬영을 이용하여 영상화를 수행한다.
체중 1 kg 당 에코발생 기체 약 10 내지 약 30 ㎕의 양으로 정맥내 주사하여, 또는 약 3 ㎕/kg/분의 속도로 주입하여 초음파 조영 성분을 함유하는 본 개시물의 진단학적 제제를 투여한다. 알려진 초음파 검사 기법을 사용하여 영상화를 수행할 수 있다.
본 개시물의 기타 특징은 본 개시물을 예시하기 위해 제시되며 그를 제한하려는 의도를 갖지 않는 하기 예시적인 실시양태의 설명 과정에서 명백해질 것이다. 이제 하기 특정 비제한 실시예를 참고로 본 개시물을 설명할 것이다. 유기합성 업자들은 개시물 화합물 및/또는 진단학적 제제에 대한 다른 합성 경로를 알 수 있다. 달리 기재하지 않는 한, 본원에서 사용되는 시약 및 중간체는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 표준 문헌 절차에 따라 제조된다.
상기 개시물은 합성 과정, 인간 또는 동물 체내 (생체내)에서 일어나는 것을 비롯한 대사 과정, 또는 시험관내에서 발생하는 과정에 의해 제조되는 경우, 화학식 I을 갖는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, A가 D-아미노산 잔기 및 제2 D-아미노산으로 이루어진 펩티드인 경우, 본 개시물의 화합물은 보다 긴 서열 (예를 들어, 3 아미노산 및 D-아미노산 잔기로 이루어진 펩티드)의 절단에 의해 합성적으로 또는 생체내에서 생성될 수 있다.
실시예
1
2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-아미노-4-페닐부타노일아미노옥시)메틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)에틸](카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - N-(1-(N-히드록시카르바모일)(1R)-3-페닐프로필)(tert-부톡시)-카르복스아미드의 제조
4:1 CH2Cl2/MeOH (25.0 mL) 중 Boc-DHfe-OH (1.40 g, 5.00 mmol)의 용액을 22 ℃에서 0.25시간에 걸쳐 (트리메틸실릴)디아조메탄 (6.00 mmol; Et2O 중 2.0 M 용액 3.00 mL)으로 적가 처리하였다. 주의: 격렬한 가스 발생. 생성된 황색 용액을 추가로 0.25시간 동안 교반하여, 확실하게 메틸화를 완료시켰다 (Rf = 1:1 EtOAc/헥산 중 0.7). 빙초산을 적가하여 잉여 (트리메틸실릴)디아조메탄을 소모시킨 후, 모든 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 조 에스테르를 MeOH (25.0 mL) 중에 재용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 미리 제조한 MeOH (25.0 mL) 중 H2NOH·HCl (1.04 g, 15.0 mmol) 및 KOH (1.68 g, 30.0 mmol)의 현탁액으로 처리하였다 (옮기기 위하여 내경이 큰 캐뉼러 바늘이 필요하였음). 이어서, 얼음 배스를 녹임으로써 생성된 현탁액을 3.5시간에 걸쳐 22 ℃로 서서히 가온하고; 현탁액을 0.75시간의 시간 간격 동안 22 ℃에서 교반하였다. 진한 HCl을 사용하여 현탁액을 pH 4 내지 5로 산성화시킨 후, 모든 휘발성 물질 진공하에 제거하였다. 고체를 여러 분량의 뜨거운 EtOAc (10 mL씩 5회) 중에서 분쇄하고, 중간 공극률의 소결 유리 깔대기를 통한 여과에 의해 제거하였다. 합한 여과액을 수집하고, 진공하에 회백색 분말로 농축시켰다 (Rf = 9:1 CH2Cl2/MeOH 중 0.7). 뜨거운 EtOAc (150 mL)로부터의 재결정화를 통해 정제하여, 백색 미세결정질 고체 (0.893 g, 3.03 mmol; 60.6 ％)를 수득하였다.
생성물의 광학 순도를 키랄 GLC 분석에 의해 입증하였다 (99.9 ％ D-호모페닐알라닌).
부분 B - N-{[4-(히드록시메틸)페닐]메틸}프로프-2-에닐옥시카르복스아미드의 제조
THF (50.0 mL) 중 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 히드로클로라이드 (1.01 g, 5.00 mmol)의 현탁액을 i-Pr2NEt (2.09 mL, 12.0 mmol)로 처리한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 알릴 클로로포르메이트 (638 ㎕, 6.00 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 현탁액을 0 ℃에서 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, 층을 분리하고, 수성층을 Et2O (50 mL씩 3회)로 세척하였다. 합한 THF 및 Et2O 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 백색 고체로 농축시켰고 (Rf = 1:1 헥산/EtOAc 중 0.5), 이를 후속 반응 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
조 에스테르 (이론상 5.00 mmol)를 무수 THF (20.0 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 주사기 펌프를 이용하여 0.25시간에 걸쳐 LiAlH4 (5.00 mmol; THF 중 1 M 용액 5.00 mL)로 적가 처리하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 0.25시간 동안 교반하여, 확실하게 환원을 완료시켰다. H2O (200 ㎕)를 조심스럽게 첨가하여 잉여 LiAlH4를 소모시켰다. 생성된 백색 현탁액을 15 ％ 수성 NaOH (200 ㎕) 및 H2O (600 ㎕)로 연속적으로 처리한 후, 미세 백색 슬러리로 0.25시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 오일을 1:1 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 (40 x 185 mm) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (Rf = 0.3). 용출된 주요 생성물 (430 내지 680 mL)을 수집하고 농축시켜, 백색 결정질 고체 (0.923 g, 4.17 mmol; 2단계에 걸쳐 83.4 ％)를 수득하였다.
부분 C - N-{[4-(브로모메틸)페닐]메틸}프로프-2-에닐옥시카르복스아미드의 제조
무수 CH2Cl2 (30.0 mL) 중 부분 1B의 생성물 (0.664 g, 3.00 mmol) 및 CBr4 (1.19 g, 3.60 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, PPh3 (0.905 g, 3.45 mmol)로 5분에 걸쳐 일부분씩 처리하였다. 0 ℃에서 10분 후, 용액을 22 ℃로 가온하고, 20분 동안 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 3:2 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 (25 x 170 mm) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (Rf = 1:1 헥산/EtOAc 중 0.6). 용출된 주요 생성물 (95 내지 185 mL)을 수집하고 농축시켜, 백색 결정질 고체 (0.738 g, 2.60 mmol; 86.6 ％)를 수득하였다.
부분 D - (2R)-N-{[4-(아미노메틸)페닐]메톡시}-2-[(tert-부톡시)카르보닐-아미노]-4-페닐부탄아미드, 트리플루오로아세트산 염의 제조
무수 DMF (9.00 mL) 중 부분 1A의 생성물 (0.662 g, 2.25 mmol)의 용액을 K2CO3 (0.373 g, 2.70 mmol)로 처리하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 부분 1C (0.256 g, 0.900 mmol)를 한 번에 첨가하고, 얼음 배스를 녹임으로써 생성된 현탁액을 22 ℃로 밤새 서서히 가온하였다. 총 13시간 후, 반응 혼합물을 분별 깔대기로 옮겨 EtOAc (150 mL)와 H2O (50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, EtOAc 층을 포화 수성 NaCl (50 mL씩 3회)로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 백색 분말로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다 (Rf = 1:1 헥산/EtOAc 중 0.4).
조 히드록사메이트 에스테르 (이론상 0.900 mmol)를 2:1 MeCN/H2O (9.00 mL) 중애 용해시키고, 22 ℃에서 TPPTS (90.0 μmol; 10 mol ％) 51.2 mg, Et2NH (233 ㎕, 2.25 mmol) 및 Pd(OAc)2 (45.0 μmol; 5 mol ％) 10.1 mg으로 연속적으로 처리하였다. 완전한 탈보호가 0.5시간 이내에 관측되었다. 황갈색 용액을 0.45 ㎛ 아크로디스크 (Acrodisk)를 통해 여과한 후, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 0→40 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 (Phenomenex Luna) C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 32분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (158 mg, 0.300 mmol; 33.3 ％)로 동결건조시켰다.
부분 E - 2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-아미노-4-페닐부타노일아미노옥시)메틸]-페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)에틸]-(카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
무수 DMF (3.27 mL) 중 2-{비스[2-(비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노)에틸]아미노}아세트산 (24.2 mg, 39.2 μmol; DTPA 및 관련 유사체의 합성 및 특성에 관한 주요 참고문헌에 대해, a) 문헌 [Williams, M. A.; Rapoport, H. J. Org. Chem. 1993, 58, 1151.], b) 문헌 [Anelli, P. L.; Fedeli, F.; Gazzotti, O.; Lattuada, L.; Lux, G.; Rebasti, F. Bioconjugate Chem. 1999, 10, 137.] 참조)의 용액을 22 ℃에서 HOBt (6.0 mg, 39 μmol), i-Pr2NEt (14 ㎕, 78 μmol) 및 HBTU (14.9 mg, 39.2 μmol)로 연속적으로 처리하였다. 0.25시간 후, 캐뉼러를 이용하여 상기 용액을 부분 1D의 생성물 (15.0 mg, 32.7 μmol)로 옮기고, 생성된 용액을 0.25시간 동안 교반하였다. 완전한 전환을 위해, 용액을 HBTU (7.43 mg, 19.6 μmol) 및 i-Pr2NEt (28.0 ㎕, 161 μmol)로 추가 처리하고, 0.25시간 동안 교반한 후, 분별 깔대기로 옮겨 EtOAc와 0.1 M 시트르산 (각각 30 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하하고, 수성층을 EtOAc (30 mL씩 2회)로 세척하였다. 합한 EtOAc 층을 0.1 M 시트르산, NaHCO3의 포화 수용액 및 NaCl (각각 30 mL씩 3회)으로 연속적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다 (Rf = 9:1 CH2Cl2/MeOH 중 0.4).
보호된 접합체 (이론상 32.7 μmol)를 디옥산 (650 ㎕) 중에 용해시킨 후, 22 ℃에서 H2O (3 ㎕) 및 HCl (2.60 mmol; 디옥산 중 4 M 용액 0.650 mL)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 미황색 용액을 교반하고, 4시간에 걸쳐 모니터링하였으며, 그 시간 동안 다량의 백색 침전물이 형성되었다. 탈보호가 완료되는 대로, 휘발성 물질을 N2 스트림하에 제거하고, 백색 고체 잔류물을 0.1 ％ TFA를 함유하는 H2O (8.50 mL) 중에 재용해시킨 후, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 0→40 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 25분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (22.8 mg, 22.1 μmol; 67.6 ％)로 동결건조시켰다.
생성물의 광학 순도를 키랄 GLC 분석에 의해 입증하였다 (99.8 ％ D-호모페닐알라닌).
실시예
2
2-(7-{[N-({4-[((2R)-2-아미노-4-페닐부타노일아미노옥시)메틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}-1,4,7,10-테트라아자-4,10-비스(카르복시메틸)시클로도데실)아세트산, 트리플루오로아세트산 염
무수 DMF (10.0 mL) 중 2-(1,4,7,10-테트라아자-4,7,10-트리스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}-시클로도데실)아세트산 (109 mg, 0.190 mmol)의 용액을 22 ℃에서 HOBt (29.0 mg, 0.190 mmol), HBTU (71.9 mg, 0.190 mmol) 및 i-Pr2NEt (40.8 ㎕, 0.234 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 0.25시간 후, 용액을 부분 1D의 생성물 (0.158 mmol; DMF 중 0.027 M 용액 5.80 mL)로 처리하고, 생성된 용액을 3시간 동안 교반하였다. 완전한 전환을 위해, 용액을 30 mol ％의 활성 에스테르로 추가 처리하고, 0.25시간 동안 교반한 후, 분별 깔대기로 옮겨 EtOAc (75 mL)로 희석하였다. EtOAc 용액을 0.1 M 시트르산 (75 mL씩 3회)에 이어서 NaHCO3의 포화 수용액 및 NaCl (각각 75 mL씩 3회)로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
보호된 접합체 (이론상 0.158 mmol)를 디옥산 (3.16 mL) 중에 용해시킨 후, 22 ℃에서 H2O (15 ㎕) 및 HCl (12.6 mmol; 디옥산 중 4 M 용액 3.16 mL)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 미황색 용액을 16시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 다량의 백색 침전물이 형성되었다. 탈보호가 완료되는 대로, 휘발성 물질을 N2 스트림하에 제거하고, 백색 고체 잔류물을 H2O (8.00 mL) 중에 재용해시킨 후, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 0→40 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 25분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (43.0 mg, 41.3 μmol; 26.1 ％)로 동결건조시켰다.
실시예
3
2-{[2-({[N-({4-[((2S)-2-아미노-4-페닐부타노일아미노옥시)메틸]-페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)에틸]-(카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - N-(1-(N-히드록시카르바모일)(1S)-3-페닐프로필)(tert-부톡시)-카르복스아미드의 제조
2:1 THF/H2O (50.0 mL) 중 H-Hfe-OH (1.79 g, 10.0 mmol)의 현탁액을 22 ℃에서 Na2CO3 (2.54 g, 24.0 mmol)에 이어서 Boc2O (2.62 g, 12.0 mmol)로 한 번에 처리하였다. 1시간 후, 0.1 M HCl을 사용하여 농후한 (heavy) 현탁액을 pH 3 내지 4로 산성화시키고, 생성된 균일 용액을 분별 깔대기로 옮기고, EtOAc (50 mL씩 4회)로 세척하였다. 합한 EtOAc 세척액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속 반응에 추가 정제없이 사용하였다.
4:1 CH2Cl2/MeOH (50.0 mL) 중 조 Boc-Hfe-OH (이론상 10.0 mmol)의 용액을 22 ℃에서 0.25시간에 걸쳐 (트리메틸실릴)디아조메탄 (12.0 mmol; Et2O 중 2.0 M 용액 6.00 mL)으로 적가 처리하였다. 주의: 격렬한 가스 발생. 생성된 황색 용액을 추가로 0.25시간 동안 교반하여, 확실하게 메틸화를 완료시켰다. 빙초산을 적가하여 잉여 (트리메틸실릴)디아조메탄을 소모시킨 후, 모든 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 조 에스테르를 MeOH (50.0 mL) 중에 재용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 미리 제조한 MeOH (50.0 mL) 중 H2NOH·HCl (2.08 g, 30.0 mmol) 및 KOH (3.37 g, 60.0 mmol)의 현탁액으로 처리하였다 (옮기기 위하여 내경이 큰 캐뉼러 바늘이 필요하였음). 이어서, 얼음 배스를 녹임으로써 생성된 현탁액을 22 ℃로 밤새 서서히 가온하였다. 14시간 후, 진한 HCl을 사용하여 현탁액을 pH 4 내지 5로 산성화시키고, 이어서 모든 휘발성 물질 진공하에 제거하였다. 고체를 여러 분량의 뜨거운 EtOAc (10 mL씩 5회) 중에서 분쇄하고, 중간 공극률의 소결 유리 깔대기를 통한 여과에 의해 제거하였다. 합한 여과액을 수집하고, 진공하에 회백색 분말로 농축시켰다. 뜨거운 EtOAc (200 mL)로부터의 재결정화를 통해 정제하여, 백색 미세결정질 고체 (1.47 g, 4.99 mmol, 49.9 ％)를 수득하였다. 상기 물질에 대해 수득한 스펙트럼 데이타는 부분 1A의 생성물에 대해 기재된 것과 일치하였다.
부분 B - (2S)-N-{[4-(아미노메틸)페닐]메톡시}-2-[(tert-부톡시)카르보닐-아미노]-4-페닐부탄아미드, 포름산 염의 제조
H2O (3.00 mL) 중 K2CO3 (0.207 g, 1.50 mmol)의 용액을 무수 EtOH (7.00 mL)로 희석한 후, 22 ℃에서 부분 3A의 생성물 (0.442 g, 1.50 mmol)로 한 번에 처리하였다. 용해가 완료되는 대로 (10 내지 15분), 부분 1C의 생성물 (0.284 g, 1.00 mmol)을 한 번에 첨가하고, 생성된 현탁액을 격렬하게 교반하였다 (브로마이드의 용해를 확실하게 완료시키기 위해 빠른 교반 속도가 필요함). 25분 이내에 용액이 혼탁해졌고, 다량의 백색 침전물이 형성되었다 (1시간에서 반응이 완료됨). 이어서, 생성된 현탁액을 H2O (40 mL)로 희석하고, 고체를 중간 공극률의 소결 유리 깔대기 상에 수집하였다. 고체를 H2O 및 Et2O (각각 20 mL씩 5회)로 추가로 세척한 후, 진공하에 백색 분말로 건조시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
히드록사메이트 에스테르 (0.337 g, 0.677mmol)를 2:1 MeCN/H2O (6.77 mL) 중에 용해시키고, 22 ℃에서 TPPTS (27.1 μmol; 4 mol ％) 15.4 mg, Et2NH (175 ㎕, 1.69 mmol) 및 Pd(OAc)2 (13.5 μmol; 2 mol ％) 3.0 mg으로 연속적으로 처리하였다. 1시간 이내에 완전한 탈보호가 관측되었다. 0.1 ％ HCO2H를 함유하는 H2O를 사용하여 황갈색 용액을 14 mL로 희석한 후, 0.45 ㎛ 아크로디스크를 통해 여과하고, 0.1 ％ HCO2H 및 10 ％ H2O를 함유하는 10→50 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 정제하였다. 17분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (0.229 g, 0.498 mmol; 49.8 ％)로 동결건조시켰다. 상기 물질에 대해 수득한 스펙트럼 데이타는 부분 1B의 생성물에 대해 기재된 것과 일치하였다.
부분 C - 2-{[2-({[N-({4-[((2S)-2-아미노-4-페닐부타노일아미노옥시)메틸]-페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)에틸]-(카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
무수 DMF (3.00 mL) 중 2-{비스[2-(비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노)에틸]아미노}아세트산 (0.278 g, 0.450 mmol)의 용액을 22 ℃에서 HOBt (68.9 mg, 0.450 mmol), i-Pr2NEt (131 ㎕, 0.750 mmol) 및 HBTU (0.171 g, 0.450 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 0.25시간 후, 캐뉼러를 이용하여 용액을 부분 3B의 생성물 (0.138 g, 0.300 mmol)로 옮겼다. 생성된 용액을 0.5시간 동안 교반한 후, 분별 깔대기로 옮겨 EtOAc와 0.1 M 시트르산 (각각 50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (50 mL씩 2회)로 세척하였다. 합한 EtOAc 층을 0.1 M 시트르산, NaHCO3의 포화 수용액 및 NaCl (각각 50 mL씩 3회)로 연속적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
보호된 접합체 (이론상 0.300 mmol)를 디옥산 (3.00 mL) 중에 용해시킨 후, 22 ℃에서 H2O (27 ㎕) 및 HCl (12.0 mmol; 디옥산 중 4 M 용액 3.00 mL)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 미황색 용액을 15시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 다량의 백색 침전물이 형성되었다. 탈보호가 완료되는 대로, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 백색 고체 잔류물을 0.1 ％ TFA를 함유하는 H2O (8.00 mL) 중에 재용해시킨 후, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 0→40 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 25분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (0.181 g, 0.176 mmol; 58.5 ％)로 동결건조시켰다.
생성물의 광학 순도를 키랄 GLC 분석에 의해 입증하였다 (99.0 ％ L-호모페닐알라닌).
실시예
4
2-({2-[({N-[6-((2R)-2-아미노-4-메틸펜타노일아미노옥시)헥실]카르바모일}메틸){2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노]에틸}(카르복시메틸)아미노)아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - 6-(프로프-2-에닐옥시카르보닐아미노)헥실 메틸술포네이트의 제조
무수 CH2Cl2 (30.0 mL) 중 N-(6-히드록시헥실)프로프-2-에닐옥시카르복스아미드 (2.55 g, 12.7 mmol; 문헌 [Charreyre, M. T.; Boullanger, P.; Pichot, C.; Delair, T.; Mandrand, B.; Llauro, M. F. Mak. Chem. 1993, 194(1), 117-35.])의 용액을 Et3N (4.06 mL, 29.1 mmol)으로 처리한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 캐뉼러를 이용하여 MsCl (15.2 mmol; CH2Cl2 중 0.76 M 용액 20.0 mL)을 상기 용액에 옮겼다 (옮기는 것이 완료됨과 동시에 완전히 전환됨). 생성된 용액을 22 ℃로 가온한 후, 2 M NH4Cl (50 mL)로 처리하고, 분별 깔대기로 옮겼다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (50 mL씩 3회)로 세척하였다. 합한 세척액을 20 ％ 수성 NaCl로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 미황색 오일 (3.2 g)로 농축시켰고, 이를 후속의 알킬화 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
부분 B - N-{6-[(tert-부톡시)카르보닐아미노옥시]헥실}프로프-2-에닐옥시카르복스아미드의 제조
무수 Et2O (5.00 mL) 중 N-Boc 히드록실아민 (2.37 g, 17.8 mmol)의 용액을 DBU (2.85 mL, 19.1 mmol)로 처리한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 캐뉼러로 상기 혼합물에 부분 4A의 생성물 (12.7 mmol; Et2O 중 2.53 M 용액 5.00 mL)을 옮겼다. 이어서, 얼음 배스를 녹임으로써 생성된 용액을 22 ℃로 밤새 서서히 가온하였다. 17시간 후, Et2O를 N2 스트림하에 제거하고, 확실하게 전환을 완료시키기 위하여 생성된 점성의 오일을 16시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 용액을 Et2O (20 mL)로 희석하고, 분별 깔대기로 옮기고, 이어서 2 M NH4Cl (30 mL) 및 20 ％ 수성 NaCl (30 mL씩 2회)로 연속적으로 세척하였다. 생성된 Et2O 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 미황색 오일로 농축시켰고, 이를 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (3:1 헥산/EtOAc; Rf = 2:1 헥산/EtOAc 중 0.5), 무색 오일 (2.61 g, 8.25 mmol; 65.1 ％)을 수득하였다.
부분 C - N-[6-(아미노옥시)헥실]프로프-2-에닐옥시카르복스아미드, 염산 염의 제조
부분 4B의 생성물 (2.61 g, 8.25 mmol)을 HCl (16.0 mmol; Et2O 중 2 M 용액 8.00 mL)로 처리하고, 생성된 용액을 22 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 형성된 다량의 백색 침전물을 소결 유리 깔대기 상에 수집한 후, Et2O (8 mL씩 3회)로 세척하고, 진공하에 일정한 중량으로 건조시켰다 (1.02 g, 4.04 mmol; 48.9 ％). 생성된 물질은 추가 정제를 필요로 하지 않았다.
부분 D - (2R)-N-(6-아미노헥실옥시)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-4-메틸펜탄아미드, 트리플루오로아세트산 염의 제조
MeCN (4.00 mL) 중 Boc-DLeu-OH (0.231 g, 1.00 mmol)의 용액을 22 ℃에서 HOBt (0.153 g, 1.00 mmol), i-Pr2NEt (174 ㎕, 1.00 mmol) 및 HBTU (0.379 g, 1.00 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 0.25시간 후, 용액을 부분 4C의 생성물 (0.210 g, 0.831 mmol)로 한 번에 처리하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 후, 분별 깔대기로 옮겨 CH2Cl2와 0.1 M 시트르산 (각각 50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, CH2Cl2 용액을 0.1 M 시트르산 (50 mL씩 2회), NaHCO3의 포화 수용액 (50 mL씩 3회) 및 NaCl (50 mL)로 연속적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
조 히드록사메이트 에스테르 (이론상 0.831 mmol)를 2:1 MeCN/H2O (3.00 mL) 중에 용해시키고, 22 ℃에서 TPPTS (33.2 μmol; 4 mol ％) 18.9 mg, Et2NH (216 ㎕, 2.09 mmol) 및 Pd(OAc)2 (16.5 μmol; 2 mol ％) 3.7 mg으로 연속적으로 처리하였다. 0.5시간 이내에 완전한 탈보호가 관측되었다. 황갈색 용액을 0.45 ㎛ 아크로디스크를 통해 여과한 후, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 0→40 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 34분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (0.190 g, 0.413 mmol; 49.8 ％)로 동결건조시켰다.
부분 E - 2-({2-[({N-[6-((2R)-2-아미노-4-메틸펜타노일아미노옥시)-헥실]카르바모일}메틸){2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노]에틸}(카르복시메틸)-아미노)아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
무수 DMF (1.00 mL) 중 2-{비스[2-(비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노)에틸]아미노}아세트산 (74.0 mg, 0.120 mmol)의 용액을 22 ℃에서 HOBt (18.4 mg, 0.120 mmol), i-Pr2NEt (35 ㎕, 0.20 mmol) 및 HBTU (45.5 mg, 0.120 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 0.25시간 후, 용액을 부분 4D의 생성물 (46.0 mg, 0.100 mmol)로 한 번에 처리하였다. 생성된 용액을 0.5시간 동안 교반한 후, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 0.1 M 시트르산 (30 mL씩 3회), 0.1 M NaOH (30 mL씩 3회) 및 포화 수성 NaCl (30 mL)로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
보호된 접합체 (이론상 0.100 mmol)를 디옥산 (0.500 mL) 중에 용해시킨 후, 22 ℃에서 H2O (2 ㎕) 및 HCl (2.00 mmol; 디옥산 중 4 M 용액 0.500 mL)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 미황색 용액을 15시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 다량의 백색 침전물이 형성되었다. 탈보호가 완료되는 대로, 휘발성 물질을 N2 스트림하에 제거하고, 백색 고체 잔류물을 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 0→40 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 20분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (52.0 mg, 0.054 mmol; 54.0 ％)로 동결건조시켰다.
실시예
5
2-[(2-{[(N-{6-[(2R)-2-아미노-3-(4-페닐페닐)프로파노일아미노옥시]헥실}카르바모일)메틸]{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노}에틸)(카르복시메틸)아미노]아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - (2R)-N-(6-아미노헥실옥시)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-3-(4-페닐페닐)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염의 제조
MeCN (4.00 mL) 중 Boc-DBip-OH (0.231 g, 1.00 mmol)의 용액을 22 ℃에서 HOBt (0.153 g, 1.00 mmol), i-Pr2NEt (174 ㎕, 1.00 mmol) 및 HBTU (0.379 g, 1.00 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 0.25시간 후, 용액을 부분 4C의 생성물 (0.210 g, 0.831 mmol)로 한 번에 처리하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 후, 분별 깔대기로 옮겨 EtOAc와 0.1 M 시트르산 (각각 50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, EtOAc 용액을 0.1 M 시트르산 (50 mL씩 2회), NaHCO3의 포화 수용액 (50 mL씩 3회) 및 NaCl (50 mL)로 연속적으로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 백색 고체로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
조 히드록사메이트 에스테르 (이론상 0.831 mmol)를 2:1 MeCN/H2O (3.00 mL) 중에 용해시키고, 22 ℃에서 TPPTS (33.2 μmol; 4 mol ％) 18.9 mg, Et2NH (216 ㎕, 2.09 mmol) 및 Pd(OAc)2 (16.5 μmol; 2 mol ％) 3.7 mg으로 연속적으로 처리하였다. 0.5시간 이내에 완전한 탈보호가 관측되었다. 황갈색 용액을 0.45 ㎛ 아크로디스크를 통해 여과한 후, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 10→50 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 35분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (0.140 g, 0.246 mmol; 29.6 ％)로 동결건조시켰다.
부분 B - 2-[(2-{[(N-{6-[(2R)-2-아미노-3-(4-페닐페닐)프로파노일아미노옥시]-헥실}카르바모일)메틸]{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노}에틸)(카르복시메틸)-아미노]아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
무수 DMF (1.00 mL) 중 2-{비스[2-(비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노)에틸]아미노}아세트산 (74.0 mg, 0.120 mmol)의 용액을 22 ℃에서 HOBt (18.4 mg, 0.120 mmol), i-Pr2NEt (35 ㎕, 0.20 mmol) 및 HBTU (45.5 mg, 0.120 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 0.25시간 후, 용액을 부분 5A의 생성물 (57.0 mg, 0.100 mmol)로 한 번에 처리하였다. 생성된 용액을 0.5시간 동안 교반한 후, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 0.1 M 시트르산 (30 mL씩 3회), 0.1 M NaOH (30 mL씩 3회) 및 포화 수성 NaCl (30 mL)로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
보호된 접합체 (이론상 0.100 mmol)를 디옥산 (0.500 mL) 중에 용해시킨 후, 22 ℃에서 H2O (2 ㎕) 및 HCl (2.00 mmol; 디옥산 중 4 M 용액 0.500 mL)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 미황색 용액을 15시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 다량의 백색 침전물이 형성되었다. 탈보호가 완료되는 대로, 휘발성 물질을 N2 스트림하에 제거하고, 백색 고체 잔류물을 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 10→40 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 10분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (35.0 mg, 32.6 μmol; 32.6 ％)로 동결건조시켰다.
실시예
6
2-({2-[({N-[6-((2R)-2-아미노-3-시클로헥실프로파노일아미노옥시)헥실]카르바모일}메틸){2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노]에틸}(카르복시메틸)아미노)아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - (2R)-N-(6-아미노헥실옥시)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-3-시클로헥실프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염의 제조
CH2Cl2 (3.00 mL) 중 Boc-DCha-OH (0.163 g, 0.360 mmol)의 용액을 22 ℃에서 HOBt (55.1 mg, 0.360 mmol), i-Pr2NEt (125 ㎕, 0.720 mmol) 및 HBTU (0.137 g, 0.360 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 0.25시간 후, 용액을 부분 4C의 생성물 (75.8 mg, 0.300 mmol)로 한 번에 처리하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 후, 모든 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 조 히드록사메이트 에스테르를 2:1 MeCN/H2O (3.00 mL) 중에 재용해시키고, 22 ℃에서 TPPTS (30.0 μmol; 10 mol ％) 17.1 mg, Et2NH (78 ㎕, 0.75 mmol) 및 Pd(OAc)2 (15 μmol; 5 mol ％) 3.4 mg으로 연속적으로 처리하였다. 1시간 이내에 완전한 탈보호가 관측되었다. 생성된 황색 용액을 0.1 ％ TFA를 함유하는 H2O (5.00 mL)로 희석한 후, 0.45 ㎛ 아크로디스크를 통해 여과하고, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 10→50 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 38분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (77.7 mg, 0.156 mmol; 51.8 ％)로 동결건조시켰다. 1H NMR 스펙트럼에서 소량의 TPPTS가 검출될 수 있다.
부분 B - 2-({2-[({N-[6-((2R)-2-아미노-3-시클로헥실프로파노일아미노옥시)헥실]-카르바모일}메틸){2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노]에틸}(카르복시메틸)-아미노)아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
무수 DMF (1.00 mL) 중 2-{비스[2-(비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노)에틸]아미노}아세트산 (18.5 mg, 30.0 μmol), HOBt (4.6 mg, 30.0 μmol) 및 부분 6A의 생성물 (12.5 mg, 25.0 μmol)의 용액을 22 ℃에서 i-Pr2NEt (10 ㎕, 6 μmol) 및 HBTU (11.4 mg, 30.0 μmol)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 용액을 0.25시간 동안 교반한 후, 분별 깔대기로 옮겨 EtOAc와 0.1 M 시트르산 (각각 30 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (30 mL씩 2회)로 세척하였다. 합한 EtOAc 층을 0.1 M 시트르산, NaHCO3의 포화 수용액 및 NaCl (각각 30 mL씩 3회)로 연속적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
보호된 접합체 (이론상 25.0 μmol) 디옥산 (0.500 mL) 중에 용해시킨 후, 22 ℃에서 H2O (3 ㎕) 및 HCl (2.00 mmol; 디옥산 중 4 M 용액 0.500 mL)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 미황색 용액을 18시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 다량의 백색 침전물이 형성되었다. 탈보호가 완료되는 대로, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 백색 고체 잔류물을 0.1 ％ TFA를 함유하는 H2O (8.20 mL) 중에 재용해시킨 후, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 0→40 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 28분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (7.3 mg, 7.3 μmol; 29 ％)로 동결건조시켰다.
실시예
7
2-{[2-({[N-({4-[3-((2R)-2-아미노-3-인돌-3-일프로파노일아미노옥시)프로필]페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)에틸](카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - 3-{4-[(프로프-2-에닐옥시카르보닐아미노)메틸]페닐}프로판산의 제조
500 mL 파르 (Parr) 병을 2:1 MeOH/28 ％ 수성 NH3 (300 mL) 중 (2E)-3-(4-시아노페닐)프로프-2-엔산 (4.33 g, 25.0 mmol)의 용액으로 채운 후, 22 ℃에서 라니 Ni (5.00 g)로 한 번에 처리하였다. 생성된 현탁액에 H2를 살포한 후, 50 psi로 가압하고, 5시간 동안 유지하였다 (이 시점에 약 2 당량의 H2가 소모됨). 이어서, 용기를 N2로 퍼징하고, 추가의 라니 Ni (2.5 g)로 채웠다. H2 분위기로 복구시키고, 가스 흡수가 중지될 때가지 유지하였다 (약 135 psi 총 소비). 용기를 N2로 퍼징하고, 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 필터 케이크를 1:1 MeOH/H2O (50 mL씩 4회)로 철저하게 세척하고, 합한 여과액을 진공하에 백색 고체로 농축시켰다.
조 아미노산 (이론상 25.0 mmol)을 무수 THF (250 mL) 중에 현탁시킨 후, i-Pr2NEt (5.23 mL, 30.0 mmol)로 처리하였다. 이어서, 알릴 클로로포르메이트 (3.19 mL, 30.0 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 현탁액을 22 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 균일 용액을 0.1 M HCl (250 mL)로 처리한 후, 분별 깔대기로 옮겨 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (100 mL씩 2회)로 세척하였다. 합한 EtOAc 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 95:5 CH2Cl2/MeOH를 사용하여 실리카 (40 x 280 mm) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (Rf = 0.4). 용출된 주요 생성물 (320 내지 420 mL)을 수집하고, 농축시켜, 백색 분말 (2.93 g, 11.1 mmol; 44.5 ％)을 수득하였다.
부분 B - N-{[4-(3-히드록시프로필)페닐]메틸}프로프-2-에닐옥시카르복스아미드의 제조
무수 THF (25.0 mL) 중 부분 7A의 생성물 (1.32 g, 5.00 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 주사기 펌프를 이용하여 20분에 걸쳐 LiAlH4 (10.0 mmol; THF 중 1 M 용액 10.0 mL)로 적가 처리하였다. 현탁액을 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 22 ℃로 가온하고, 2.5시간 동안 유지하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후, H2O (400 ㎕)를 조심스럽게 첨가하여 잉여 LiAlH4를 소모시키고, 생성된 백색 현탁액을 15 ％ 수성 NaOH (400 ㎕) 및 H2O (1.20 mL)로 연속적으로 처리하고, 이어서 0.5시간 동안 미세 백색 슬러리로 교반하였다. 고체를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, THF (20 mL씩 5회)로 세척하고, 합한 여과액을 진공하에 농축시켰다. 조 오일을 1:1 펜탄/EtOAc를 사용하여 실리카 (40 x 260 mm) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (Rf = 0.2). 용출된 주요 생성물 (600 내지 800 mL)을 수집하고, 농축시켜, 백색 결정질 고체 (0.795 g, 3.19 mmol; 63.8 ％)를 수득하였다.
부분 C - N-({4-[3-(아미노옥시)프로필]페닐}메틸)프로프-2-에닐옥시카르복스아미드, 염산 염의 제조
무수 THF (50.0 mL) 중 부분 7B의 생성물 (1.25 g, 5.00 mmol), 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.979 g, 6.00 mmol) 및 PPh3 (1.64 g, 6.25 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 오렌지색이 잔존하지 않도록 DEAD (0.236 mL, 1.50 mmol)로 적가 처리하였다. 이어서, 용액을 22 ℃로 가온하고, 0.75시간에 걸쳐 남아있는 DEAD (0.709 mL, 4.50 mmol)로 적가 처리하였다. 이에 따라 수득한 미황색 용액을 진공하에 농축시키고, 3:2 → 1:1 펜탄/EtOAc 구배 용리를 이용하여 실리카 상에서 크로마토그래피로 직접 정제하였다 (Rf = 1:1 펜탄/EtOAc 중 0.5). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 백색 결정질 고체로 농축시켰고, 이를 EtOAc/펜탄으로부터 재결정화시켜 추가로 정제하여, 미세 무색 침상체 (1.37 g)를 수득하였다. 이러한 노력에도 불구하고, 남아있는 물질이 에톡시-N-(에톡시카르보닐아미노)카르복스아미드로 오염되어 있었고, 따라서 후속의 탈보호 단계에 바로 사용하였다.
조 프탈이미드 (1.18 g)를 9:1 CHCl3/MeOH (30.0 mL) 중에 용해시킨 후, 22 ℃에서 히드라진 (0.530 mL, 9.00 mmol)으로 한 번에 처리하였다. 5분 이내에 백색 침전물이 형성되었고; 0.25시간 후에 반응이 완료되었다. 현탁액을 진공하에 농축시키고, 생성된 고체 물질을 Et2O (20 mL씩 5회) 중에서 분쇄한 후, 소결 유리 깔대기를 통한 여과에 의해 제거하였다. 이어서, 여과액을 HCl (8.00 mmol; 디옥산 중 4 M 용액 2.00 mL)로 처리하고, 생성된 침전물을 수집하였다. 결정질 물질을 추가로 H2O 및 Et2O (각각 각각 30 mL씩 3회)로 세척한 후, 진공하에 일정한 중량으로 건조시켰다 (0.345 g, 1.15 mmol; 95.3 ％).
부분 D - (2R)-N-{3-[4-(아미노메틸)페닐]프로폭시}-2-[(tert-부톡시)-카르보닐아미노]-3-인돌-3-일프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염의 제조
CH2Cl2 (3.00 mL) 중 Boc-DTrp-OH (0.110 g, 0.360 mmol)의 용액을 22 ℃에서 HOBt (55.1 mg, 0.360 mmol), i-Pr2NEt (125 ㎕, 0.720 mmol) 및 HBTU (0.137 g, 0.360 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 0.25시간 후, 용액을 부분 7C의 생성물 (90.2 mg, 0.300 mmol)로 한 번에 처리하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 후, 모든 휘발성 물질 진공하에 제거하였다. 조 히드록사메이트 에스테르를 2:1 MeCN/H2O (3.00 mL) 중에 재용해시키고, 22 ℃에서 TPPTS (30.0 μmol; 10 mol ％) 17.1 mg, Et2NH (78 ㎕, 0.75 mmol) 및 Pd(OAc)2 (15 μmol; 5 mol ％) 3.4 mg으로 연속적으로 처리하였다. 1시간 이내에 완전한 탈보호가 관측되었다. 생성된 황색 용액을 0.1 ％ TFA를 함유하는 H2O (5.00 mL)로 희석한 후, 0.45 ㎛ 아크로디스크를 통해 여과하고, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 20→60 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 25분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (28.7 mg, 49.4 μmol; 16.5 ％)로 동결건조시켰다.
부분 E - 2-{[2-({[N-({4-[3-((2R)-2-아미노-3-인돌-3-일프로파노일아미노옥시)-프로필]페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)-에틸](카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
무수 DMF (1.00 mL) 중 2-{비스[2-(비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노)에틸]아미노}아세트산 (18.5 mg, 30.0 μmol), HOBt (4.6 mg, 30.0 μmol) 및 부분 7D의 생성물 (14.5 mg, 25.0 μmol)의 용액을 22 ℃에서 i-Pr2NEt (10 ㎕, 6 μmol) 및 HBTU (11.4 mg, 30.0 μmol)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 용액을 0.25시간 동안 교반한 후, 분별 깔대기로 옮겨 EtOAc와 0.1 M 시트르산 (각각 30 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (30 mL씩 2회)로 세척하였다. 합한 EtOAc 층을 0.1 M 시트르산, NaHCO3의 포화 수용액 및 NaCl (각각 30 mL씩 3회)로 연속적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
보호된 접합체 (이론상 25.0 μmol)를 디옥산 (0.500 mL) 중에 용해시킨 후, 22 ℃에서 H2O (3 ㎕) 및 HCl (2.00 mmol; 디옥산 중 4 M 용액 0.500 mL)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 미황색 용액을 18시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 다량의 백색 침전물이 형성되었다. 탈보호가 완료되는 대로, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 백색 고체 잔류물을 0.1 ％ TFA를 함유하는 H2O (8.00 mL) 중에 재용해시킨 후, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 10→50 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 19분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (3.4 mg, 3.1 μmol; 12.5 ％)로 동결건조시켰다.
실시예
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2-{[2-({[N-({4-[3-((2R)-2-아미노-4-페닐부타노일아미노옥시)프로필]페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)에틸](카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - (2R)-N-{3-[4-(아미노메틸)페닐]프로폭시}-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-4-페닐부탄아미드, 트리플루오로아세트산 염의 제조
CH2Cl2 (3.00 mL) 중 Boc-DHfe-OH (0.101 g, 0.360 mmol)의 용액을 22 ℃에서 HOBt (55.1 mg, 0.360 mmol), i-Pr2NEt (125 ㎕, 0.720 mmol) 및 HBTU (0.137 g, 0.360 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 0.25시간 후, 용액을 부분 7C의 생성물 (90.2 mg, 0.300 mmol)로 한 번에 처리하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 후, 모든 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 조 히드록사메이트 에스테르를 2:1 MeCN/H2O (3.00 mL) 중에 재용해시키고, 22 ℃에서 TPPTS (30.0 μmol; 10 mol ％) 17.1 mg, Et2NH (78 ㎕, 0.75 mmol) 및 Pd(OAc)2 (15 μmol; 5 mol ％) 3.4 mg으로 연속적으로 처리하였다. 1시간 이내에 완전한 탈보호가 관측되었다. 생성된 황색 용액을 0.1 ％ TFA를 함유하는 H2O (5.00 mL)로 희석한 후, 0.45 ㎛ 아크로디스크를 통해 여과하고, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 30→70 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 25분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (48.2 mg, 86.8 μmol; 28.9 ％)로 동결건조시켰다.
부분 B - 2-{[2-({[N-({4-[3-((2R)-2-아미노-4-페닐부타노일아미노옥시)-프로필]페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)-에틸](카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
무수 DMF (1.00 mL) 중 2-{비스[2-(비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노)에틸]아미노}아세트산 (18.5 mg, 30.0 μmol), HOBt (4.6 mg, 30.0 μmol) 및 부분 8A의 생성물 (13.9 mg, 25.0 μmol)의 용액을 22 ℃에서 i-Pr2NEt (10 ㎕, 6 μmol) 및 HBTU (11.4 mg, 30.0 μmol)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 용액을 0.25시간 동안 교반한 후, 분별 깔대기로 옮겨 EtOAc와 0.1 M 시트르산 (각각 30 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (30 mL씩 2회)로 세척하였다. 합한 EtOAc 층을 0.1 M 시트르산, NaHCO3의 포화 수용액 및 NaCl (각각 30 mL씩 3회)로 연속적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
보호된 접합체 (이론상 25.0 μmol)를 디옥산 (0.500 mL) 중에 용해시킨 후, 22 ℃에서 H2O (3 ㎕) 및 HCl (2.00 mmol; 디옥산 중 4 M 용액 0.500 mL)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 미황색 용액을 18시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 다량의 백색 침전물이 형성되었다. 탈보호가 완료되는 대로, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 백색 고체 잔류물을 0.1 ％ TFA를 함유하는 H2O (8.00 mL) 중에 재용해시킨 후, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 10→50 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 21분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (10.5 mg, 9.92 μmol; 39.7 ％)로 동결건조시켰다.
실시예
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2-({2-[({N-[6-((2R)-2-아미노-4-페닐부타노일아미노옥시)헥실]카르바모일}메틸){2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노]에틸}(카르복시메틸)아미노)아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - (2R)-N-(6-아미노헥실옥시)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-4-페닐부탄아미드, 트리플루오로아세트산 염의 제조
CH2Cl2 (3.00 mL) 중 Boc-DHfe-OH (0.101 g, 0.360 mmol)의 용액을 22 ℃에서 HOBt (55.1 mg, 0.360 mmol), i-Pr2NEt (125 ㎕, 0.720 mmol) 및 HBTU (0.137 g, 0.360 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 0.25시간 후, 용액을 부분 4C의 생성물 (75.8 mg, 0.300 mmol)로 한 번에 처리하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 후, 모든 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 조 히드록사메이트 에스테르를 2:1 MeCN/H2O (3.00 mL) 중에 재용해시키고, 22 ℃에서 TPPTS (30.0 μmol; 10 mol ％) 17.1 mg, Et2NH (78 ㎕, 0.75 mmol) 및 Pd(OAc)2 (15 μmol; 5 mol ％) 3.4 mg으로 연속적으로 처리하였다. 1시간 이내에 완전한 탈보호가 관측되었다. 생성된 황색 용액을 0.1 ％ TFA를 함유하는 H2O (5.00 mL)로 희석한 후, 0.45 ㎛ 아크로디스크를 통해 여과하고, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 10→50 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 32분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (37.8 mg, 74.5 μmol; 24.8 ％)로 동결건조시켰다. 1H NMR 스펙트럼에서 소량의 TPPTS가 검출될 수 있다.
부분 B - 2-({2-[({N-[6-((2R)-2-아미노-4-페닐부타노일아미노옥시)헥실]-카르바모일}메틸){2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노]에틸}(카르복시메틸)-아미노)아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
무수 DMF (1.00 mL) 중 2-{비스[2-(비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노)에틸]아미노}아세트산 (18.5 mg, 30.0 μmol), HOBt (4.6 mg, 30.0 μmol) 및 부분 9A의 생성물 (12.7 mg, 25.0 μmol)의 용액을 22 ℃에서 i-Pr2NEt (10 ㎕, 6 μmol) 및 HBTU (11.4 mg, 30.0 μmol)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 용액을 0.25시간 동안 교반한 후, 분별 깔대기로 옮겨 EtOAc와 0.1 M 시트르산 (각각 30 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (30 mL씩 2회)로 세척하였다. 합한 EtOAc 층을 0.1 M 시트르산, NaHCO3의 포화 수용액 및 NaCl (각각 30 mL씩 3회)로 연속적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
보호된 접합체 (이론상 25.0 μmol)를 디옥산 (0.500 mL) 중에 용해시킨 후, 22 ℃에서 H2O (3 ㎕) 및 HCl (2.00 mmol; 디옥산 중 4 M 용액 0.500 mL)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 미황색 용액을 18시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 다량의 백색 침전물이 형성되었다. 탈보호가 완료되는 대로, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 백색 고체 잔류물을 0.1 ％ TFA를 함유하는 H2O (8.00 mL) 중에 재용해시킨 후, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 0→40 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 27분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (10.4 mg, 10.3 μmol; 41.2 ％)로 동결건조시켰다.
실시예
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2-[(2-{[(N-{[4-((2R)-2-아미노-4-메틸펜타노일아미노옥시)페닐]메틸}카르바모일)메틸]{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노}에틸)(카르복시메틸)아미노]아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - N-{[4-(아미노옥시)페닐]메틸}프로프-2-에닐옥시카르복스아미드, 염산 염의 제조
무수 MeOH (20.1 mL) 중 N-[(4-히드록시페닐)메틸]프로프-2-에닐옥시카르복스아미드 (2.07 g, 10.0 mmol; 문헌 [Imamura, H.; Ohtake, N.; Shimizu, A.; Jona, H.; Sato, H.; Nagano, R.; Ushijima, R.; Yamada, K.; Hashizume, T.; Morishima, H. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10(2), 109-113.])의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, KOt-Bu (1.12 g, 10.0 mmol)로 한 번에 처리하였다. 생성된 연한 핑크색 용액을 0.25시간 동안 교반한 후, 22 ℃로 가온하고, 0.25시간 동안 유지하고, 진공하에 농축시켰다. 고체를 DMF (13.0 mL) 중에 재용해시키고, 0 ℃로 냉각시킨 후, 신선하게 제조된 아미노 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트 (10.0 mmol; DMF 중 1.67 M 용액 6.00 mL; (a) 문헌 [Carpino, L. A. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 3133.] (b) 문헌 [Krause, J. G. Synthesis 1972, 3, 140.] (c) 문헌 [Suits, J. Z.; Applequist, D. E.; Swart, D. J. J. Org. Chem. 1983, 48, 5120.])로 5분에 걸쳐 적가 처리하였다 (추가의 DMF (0.50 mL씩 2회)를 사용하여 이동물을 정량함). 0.5시간 후, 생성된 용액을 분별 깔대기로 옮겨 H2O (100 mL)로 희석하고, 이어서 Et2O (50 mL씩 5회)로 세척하였다. 합한 Et2O 세척액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 22 ℃에서 HCl (4.00 mmol; 디옥산 중 4 M 용액 1.00 mL)로 처리하였다. 생성된 판상 결정을 미세 공극률의 소결 유리 깔대기 상에 수집하고, Et2O 및 펜탄 (각각 20 mL씩 5회)으로 세척한 후, 깔대기 상에서 일정한 중량으로 건조시켰다 (0.597 g, 2.31 mmol; 23.1 ％).
부분 B - (2R)-N-[4-(아미노메틸)페녹시]-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-4-메틸펜탄아미드, 트리플루오로아세트산 염의 제조
DMF (5.00 mL) 중 Boc-DLeu-OH (0.139 g, 0.600 mmol) 및 HOBt (91.9 mg, 0.600 mmol)의 용액을 22 ℃에서 i-Pr2NEt (209 ㎕, 1.20 mmol) 및 HBTU (0.228 g, 0.600 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 10분 후, 용액을 부분 10A의 생성물 (0.129 g, 0.500 mmol)로 한 번에 처리하였다. 생성된 용액을 17시간 동안 교반한 후, 추가의 HBTU (56.9 mg, 0.150 mmol)로 처리하여 전환을 완료시켰다. 1시간 후, 용액을 EtOAc와 0.1 M 시트르산 (각각 30 mL) 사이에 분배하고, 이어서 분별 깔대기로 옮겼다. 층을 분리하고, 수용액을 EtOAc (30 mL씩 2회)로 세척하였다. 합한 EtOAc 층을 0.1 M 시트르산, NaHCO3의 포화 수용액 및 NaCl (각각 30 mL씩 3회)로 연속적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
조 히드록사메이트 에스테르 (이론상 0.500 mmol)를 2:1 MeCN/H2O (5.00 mL) 중에 용해시키고, 22 ℃에서 TPPTS (50.0 μmol; 10 mol ％) 28.4 mg, Et2NH (129 ㎕, 1.25 mmol) 및 Pd(OAc)2 (25.0 μmol; 5 mol ％) 5.6 mg으로 연속적으로 처리하였다. 0.5시간 이내에 완전한 탈보호가 관측되었다. 생성된 황갈색 용액을 0.1 ％ TFA를 함유하는 H2O (3.00 mL)로 희석한 후, 0.45 ㎛ 아크로디스크를 통해 여과하고, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 10→40 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 23분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (71.3 mg, 0.153 mmol; 30.6 ％)로 동결건조시켰다.
부분 C - 2-[(2-{[(N-{[4-((2R)-2-아미노-4-메틸펜타노일아미노옥시)-페닐]메틸}카르바모일)메틸]{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노}-에틸)(카르복시메틸)아미노]아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
무수 DMF (2.00 mL) 중 2-{비스[2-(비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노)에틸]아미노}아세트산 (67.9 mg, 0.110 mmol), HOBt (16.8 mg, 0.110 mmol) 및 부분 10B의 생성물 (46.5 mg, 0.100 mmol)의 용액을 22 ℃에서 i-Pr2NEt (38 ㎕, 0.22 mmol) 및 HBTU (41.7 mg, 0.110 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 용액을 0.5시간 동안 교반한 후, 분별 깔대기로 옮겨 EtOAc와 0.1 M 시트르산 (각각 30 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (30 mL씩 2회)로 세척하였다. 합한 EtOAc 층을 0.1 M 시트르산, NaHCO3의 포화 수용액 및 NaCl (각각 30 mL씩 3회)로 연속적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
보호된 접합체 (이론상 0.110 mmol)를 디옥산 (1.00 mL) 중에 용해시킨 후, 22 ℃에서 H2O (10 ㎕) 및 HCl (4.00 mmol; 디옥산 중 4 M 용액 1.00 mL)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 미황색 용액을 15시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 다량의 백색 침전물이 형성되었다. 탈보호가 완료되는 대로, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 백색 고체 잔류물을 0.1 ％ TFA를 함유하는 H2O (6.00 mL) 중에 재용해시킨 후, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 0→22 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 18분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (30.8 mg, 31.8 μmol; 31.8 ％)로 동결건조시켰다.
실시예
11
2-[(2-{[(N-{[4-((2R)-2-아미노-4-페닐부타노일아미노옥시)페닐]메틸}카르바모일)메틸]{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노}에틸)(카르복시메틸)아미노]아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - (2R)-N-[4-(아미노메틸)페녹시]-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-4-페닐부탄아미드, 트리플루오로아세트산 염의 제조
DMF (5.00 mL) 중 Boc-DHfe-OH (0.168 g, 0.600 mmol) 및 HOBt (91.9 mg, 0.600 mmol)의 용액을 22 ℃에서 i-Pr2NEt (209 ㎕, 1.20 mmol) 및 HBTU (0.228 g, 0.600 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 10분 후, 용액을 부분 10A의 생성물 (0.129 g, 0.500 mmol)로 한 번에 처리하였다. 생성된 용액을 17시간 동안 교반한 후, 분별 깔대기로 옮겨 EtOAc와 0.1 M 시트르산 (각각 30 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수용액을 EtOAc (30 mL씩 2회)로 세척하였다. 합한 EtOAc 층을 0.1 M 시트르산, NaHCO3의 포화 수용액 및 NaCl (각각 30 mL씩 3회)로 연속적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
조 히드록사메이트 에스테르 (이론상 0.500 mmol)를 2:1 MeCN/H2O (5.00 mL) 중에 용해시키고, 22 ℃에서 TPPTS (50.0 μmol; 10 mol ％) 28.4 mg, Et2NH (129 ㎕, 1.25 mmol) 및 Pd(OAc)2 (25.0 μmol; 5 mol ％) 5.6 mg으로 연속적으로 처리하였다. 0.5시간 이내에 완전한 탈보호가 관측되었다. 생성된 황갈색 용액을 0.1 ％ TFA를 함유하는 H2O (3.00 mL)로 희석한 후, 동결건조시켰다. 고체를 10:1 H2O/MeCN (8.00 ml) 중에 재용해시키고, 0.45 ㎛ 아크로디스크를 통해 여과하고, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 20→50 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 17분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (0.157 g, 0.305 mmol; 61.0 ％)로 동결건조시켰다.
부분 B - 2-[(2-{[(N-{[4-((2R)-2-아미노-4-페닐부타노일아미노옥시)-페닐]메틸}카르바모일)메틸]{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노}-에틸)(카르복시메틸)아미노]아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
무수 DMF (1.29 mL) 중 2-{비스[2-(비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노)에틸]아미노}아세트산 (47.9 mg, 77.6 μmol), HOBt (10.9 mg, 71.1 μmol) 및 부분 11A의 생성물 (33.2 mg, 64.7 μmol)의 용액을 22 ℃에서 i-Pr2NEt (25 ㎕, 0.14 mmol) 및 EDC (13.6 mg, 71.1 μmol)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 용액을 20시간 동안 교반한 후, 분별 깔대기로 옮겨 EtOAc와 0.1 M 시트르산 (각각 30 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (30 mL씩 2회)로 세척하였다. 합한 EtOAc 층을 0.1 M 시트르산, 0.1 M NaOH 및 포화 수성 NaCl (각각 30 mL씩 3회)로 연속적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
보호된 접합체 (이론상 64.7 μmol)를 디옥산 (0.650 mL) 중에 용해시킨 후, 22 ℃에서 H2O (6 ㎕) 및 HCl (2.60 mmol; 디옥산 중 4 M 용액 0.650 mL)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 미황색 용액을 18.5시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 다량의 백색 침전물이 형성되었다. 탈보호가 완료되는 대로, 휘발성 물질을 N2 스트림하에 제거하고, 백색 고체 잔류물을 0.1 ％ TFA를 함유하는 H2O (8.00 mL) 중에 재용해시킨 후, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 0→30 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 23분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (29.4 mg, 28.9 μmol; 44.7 ％)로 동결건조시켰다.
실시예
12
2-[(2-{[(N-{[4-((2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로파노일아미노옥시)페닐]메틸}카르바모일)메틸]{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노}에틸)(카르복시메틸)아미노]아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - (2R)-N-[4-(아미노메틸)페녹시]-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-3-(2-나프틸)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염의 제조
DMF (5.00 mL) 중 Boc-DNal-OH (0.189 g, 0.600 mmol) 및 HOBt (91.9 mg, 0.600 mmol)의 용액을 22 ℃에서 i-Pr2NEt (209 ㎕, 1.20 mmol) 및 HBTU (0.228 g, 0.600 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 10분 후, 용액을 부분 10A의 생성물 (0.129 g, 0.500 mmol)로 한 번에 처리하였다. 생성된 용액을 17시간 동안 교반한 후, 추가의 HBTU (56.9 mg, 0.150 mmol)로 처리하여 전환을 완료시켰다. 1시간 후, 용액을 EtOAc와 0.1 M 시트르산 (각각 30 mL) 사이에 분배한 후, 분별 깔대기로 옮겼다. 층을 분리하고, 수용액을 EtOAc (30 mL씩 2회)로 세척하였다. 합한 EtOAc 층을 0.1 M 시트르산, NaHCO3의 포화 수용액 및 NaCl (각각 30 mL씩 3회)로 연속적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
조 히드록사메이트 에스테르 (이론상 0.500 mmol)를 2:1 MeCN/H2O (5.00 mL) 중에 용해시키고, 22 ℃에서 TPPTS (50.0 μmol; 10 mol ％) 28.4 mg, Et2NH (129 ㎕, 1.25 mmol) 및 Pd(OAc)2 (25.0 μmol; 5 mol ％) 5.6 mg으로 연속적으로 처리하였다. 0.5시간 이내에 완전한 탈보호가 관측되었다. 생성된 황갈색 용액을 0.1 ％ TFA를 함유하는 H2O (3.00 mL)로 희석한 후, 동결건조시켰다. 고체를 1:1 H2O/MeCN (8.00 ml) 중에 재용해시키고, 0.45 ㎛ 아크로디스크를 통해 여과하고, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 30→60 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 12분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (0.115 g, 0.209 mmol; 41.9 ％)로 동결건조시켰다.
부분 B - 2-[(2-{[(N-{[4-((2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로파노일아미노옥시)-페닐]메틸}카르바모일)메틸]{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노}-에틸)(카르복시메틸)아미노]아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
무수 DMF (2.00 mL) 중 2-{비스[2-(비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노)에틸]아미노}아세트산 (67.9 mg, 0.110 mmol), HOBt (16.8 mg, 0.110 mmol) 및 부분 12A의 생성물 (54.9 mg, 0.100 mmol)의 용액을 22 ℃에서 i-Pr2NEt (38 ㎕, 0.22 mmol) 및 HBTU (41.7 mg, 0.110 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 용액을 0.5시간 동안 교반한 후, 분별 깔대기로 옮겨 EtOAc와 0.1 M 시트르산 (각각 30 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (30 mL씩 2회)로 세척하였다. 합한 EtOAc 층을 0.1 M 시트르산, NaHCO3의 포화 수용액 및 NaCl (각각 30 mL씩 3회)로 연속적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
보호된 접합체 (이론상 0.100 mmol)를 디옥산 (1.00 mL) 중에 용해시킨 후, 22 ℃에서 H2O (10 ㎕) 및 HCl (4.00 mmol; 디옥산 중 4 M 용액 1.00 mL)으로 연속적으로 처리하였다. 생성된 미황색 용액을 15시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 다량의 백색 침전물이 형성되었다. 탈보호가 완료되는 대로, 휘발성 물질을 N2 스트림하에 제거하고, 백색 고체 잔류물을 0.1 ％ TFA를 함유하는 H2O (8.00 mL) 중에 재용해시킨 후, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 5→30 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 20분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (40.5 mg, 38.5 μmol; 38.5 ％)로 동결건조시켰다.
실시예
13
2-{[2-({[N-({4-[2-((2R)-2-아미노-4-메틸펜타노일아미노옥시)에틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)에틸](카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - N-메톡시-N-메틸(4-{[(페닐메톡시)카르보닐아미노]-메틸}페닐)카르복스아미드의 제조
무수 DMF (70.0 mL) 중 4-{[(페닐메톡시)카르보닐아미노]메틸}벤조산 (3.99 g, 14.0 mmol; 문헌 [Groves, K.; Wilson, A. J.; Hamilton, A. D. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126(40), 12833-12842.]) 및 HOBt (2.57 g, 16.8 mmol)의 용액을 22 ℃에서 i-Pr2NEt (4.87 mL, 28.0 mmol) 및 EDC (3.22 g, 16.8 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 0.25시간 후, 용액을 메톡시메틸아민 히드로클로라이드 (1.64 g, 16.8 mmol)로 한 번에 처리하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 분별 깔대기로 옮겨 EtOAc와 0.1 M 시트르산 (각각 100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (50 mL씩 2회)로 세척하였다. 합한 EtOAc 층을 0.1 M 시트르산, 0.1 M NaOH 및 포화 수성 NaCl (각각 50 mL씩 3회)로 연속적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 1:1 → 3:7 펜탄/EtOAc 구배 용리를 이용하여 실리카 (40 x 250 mm) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (Rf = 1:1 헥산/EtOAc 중 0.3), 순수한 물질을 무색 오일 (3.94 g, 12.0 mmol; 85.9 ％)로서 수득하였다.
부분 B - N-[(4-아세틸페닐)메틸](페닐메톡시)카르복스아미드의 제조
무수 THF (100 mL) 중 부분 13A의 생성물 (3.28 g, 10.0 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, MeLi (30.0 mmol; Et2O 중 2.94 M 용액 10.2 mL)로 0.25시간에 걸쳐 적가 처리하였다 (첨가하는 동안 다량의 백색 침전물이 형성됨). 0.5시간 후, 생성된 현탁액을 무수 EtOH 중 진한 HCl의 용액 (5:95 v/v; 100 mL)으로 처리하고, 이어서 분별 깔대기로 옮겨 Et2O 및 포화 수성 NaCl (각각 100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 Et2O (50 mL씩 2회)로 세척하였다. 합한 Et2O 층을 추가로 포화 수성 NaCl (100 mL씩 3회)로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 1:1 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 (40 x 300 mm) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 용출된 주요 생성물 (300 내지 500 mL)을 수집하고, 무정형 백색 분말로 농축시켰으며, 이를 Et2O/펜탄으로부터 재결정화시켜, 미세 무색 침상체 (1.57 g, 5.54 mmol; 55.6 ％)를 수득하였다.
부분 C - 메틸 2-(4-{[(페닐메톡시)카르보닐아미노]메틸}페닐)아세테이트의 제조
3:1 MeOH/HC(OMe)3 (28.0 mL) 중 부분 13B의 생성물 (1.24 g, 4.38 mmol)의 용액을 22 ℃에서 AgNO3 (1.56 g, 9.18 mmol) 및 I2 (1.17 g, 4.61 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 용액을 68 ℃로 가온하고, 환류 온도에서 2시간 동안 유지시켰다. 22 ℃로 냉각시킨 후, 현탁액을 소결 유리 깔대기를 통해 여과하고, 여과액을 분별 깔대기로 옮겨 Et2O와 H2O (각각 50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 Et2O (50 mL씩 2회)로 세척하였다. 합한 Et2O 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 백색 고체로 농축시켰고, 이를 후속 반응 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
부분 D - N-{[4-(2-히드록시에틸)페닐]메틸}(페닐메톡시)카르복스아미드의 제조
무수 THF (38.3 mL) 중 부분 13C의 생성물 (1.20 g, 3.83 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, LiAlH4 (3.83 mmol; THF 중 1 M 용액 3.83 mL)로 10분에 걸쳐 적가 처리하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 0.25시간 동안 교반하여 확실하게 환원을 완료시켰다. H2O (145 ㎕)를 조심스럽게 첨가하여 잉여 LiAlH4를 소모시켰다. 생성된 백색 현탁액을 15 ％ 수성 NaOH (145 ㎕) 및 H2O (435 ㎕)로 연속적으로 처리한 후, 0.25시간 동안 미세 백색 슬러리로 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 오일을 1:1 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체 (0.670 g, 2.35 mmol; 61.3 ％)를 수득하였다.
부분 E - N-({4-[2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일옥시)에틸]페닐}메틸)-(페닐메톡시)카르복스아미드의 제조
무수 THF (10.5 mL) 중 부분 13D의 생성물 (0.300 g, 1.05 mmol), 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.206 g, 1.26 mmol) 및 PPh3 (0.414 g, 1.58 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 오렌지색이 잔존하지 않도록 DEAD (0.224 mL, 1.42 mmol)로 적가 처리하였다. 이에 따라 수득한 미황색 용액을 즉시 22 ℃로 가온하고, 진공하에 농축시키고, 2:1 → 1:1 헥산/EtOAc 구배 용리를 이용하여 실리카 상에서 크로마토그래피로 직접 정제하였다 (Rf = 1:1 헥산/EtOAc 중 0.5). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 백색 결정질 고체 (0.354 g, 0.822 mmol; 78.2 ％)로 농축시켰다.
부분 F - N-({4-[2-(아미노옥시)에틸]페닐}메틸)(페닐메톡시)카르복스아미드, 염산 염의 제조
9:1 CHCl3/MeOH (8.00 mL) 중 부분 13E의 생성물 (0.341 g, 0.792 mmol)의 용액을 22 ℃에서 히드라진 수화물 (0.190 mL, 3.92 mmol)로 한 번에 처리하였다. 5분 이내에 백색 침전물이 형성되었고; 1시간 후에 반응이 완료되었다. 현탁액을 실리카 (25 g)의 플러그를 통해 여과한 후, 9:1 CH2Cl2/MeOH (750 mL)로 용출시키고, 진공하에 백색 고체로 농축시켰다. 고체를 Et2O 중에서 분쇄한 후, 소결 유리 깔대기를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 추가로 HCl (0.8 mmol; 디옥산 중 4 M 용액 0.2 mL)로 처리하고, 생성된 침전물을 수집하고, Et2O (5 mL씩 10회)로 세척하고, 진공하에 일정한 중량으로 건조시켰다 (0.220 g, 0.653; 82.5 ％).
부분 G - (2R)-N-{2-[4-(아미노메틸)페닐]에톡시}-2-[(tert-부톡시)카르보닐-아미노]-4-메틸펜탄아미드, 트리플루오로아세트산 염의 제조
DMF (1.00 mL) 중 Boc-DLeu-OH (49.0 mg, 0.197 mmol)의 용액을 22 ℃에서
HOBt (30.0 mg, 0.196 mmol), i-Pr2NEt (51 ㎕, 0.293 mmol) 및 HBTU (75.0 mg, 0.198 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 0.25시간 후, 용액을 부분 13F의 생성물 (55.0 mg, 0.163 mmol)로 한 번에 처리하였다. 생성된 용액을 0.5시간 동안 교반한 후, EtOAc (25 mL)로 희석하고, 분별 깔대기로 옮겼다. EtOAc 용액을 0.1 M 시트르산 (30 mL씩 3회), NaHCO3의 포화 수용액 (30 mL씩 3회) 및 NaCl (30 mL)로 연속적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
조 히드록사메이트 에스테르 (이론상 0.163 mmol)를 MeOH (1.00 mL) 중에 용해시키고, 22 ℃에서 탄소 상 10 ％ Pd (17.4 mg, 16.3 μmol; 10 mol ％)로 한 번에 처리하였다. 생성된 현탁액에 1 atm의 H2를 살포하고, 1시간 동안 유지시켰다. 용기를 N2로 퍼징한 후, 현탁액을 0.45 ㎛ 아크로디스크를 통해 여과한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 1:1 MeCN/H2O (3.00 mL) 중에 재용해시킨 후, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 15→45 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 20분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (61.2 mg, 0.124 mmol; 75.9 ％)로 동결건조시켰다.
부분 H - 2-{[2-({[N-({4-[2-((2R)-2-아미노-4-메틸펜타노일아미노옥시)에틸]-페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)-에틸](카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
무수 DMF (2.00 mL) 중 2-{비스[2-(비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노)에틸]아미노}아세트산 (51.1 mg, 82.7 μmol), HOBt (12.7 mg, 82.9 μmol) 및 부분 13G의 생성물 (34.0 mg, 68.9 μmol)의 용액을 22 ℃에서 i-Pr2NEt (21 ㎕, 120 μmol) 및 HBTU (31.4 mg, 82.8 μmol)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 후, EtOAc (15 mL)로 희석하고, 0.1 M 시트르산 (10 mL씩 3회), NaHCO3의 포화 수용액 (10 mL씩 3회) 및 NaCl (10 mL)로 연속적으로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
보호된 접합체 (이론상 68.9 μmol)를 디옥산 (0.500 mL) 중에 용해시킨 후, 22 ℃에서 H2O (2 ㎕) 및 HCl (2.00 mmol; 디옥산 중 4 M 용액 0.500 mL)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 미황색 용액을 18시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 다량의 백색 침전물이 형성되었다. 탈보호가 완료되는 대로, 휘발성 물질을 N2 스트림하에 제거하고, 백색 고체 잔류물을 0.1 ％ TFA 및 10 ％ MeCN을 함유하는 H2O (3.00 mL) 중에 재용해시킨 후, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 2→24 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 19분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (54.4 mg, 54.5 μmol; 79.2 ％)로 동결건조시켰다.
실시예
14
2-{[2-({[N-({4-[2-((2R)-2-아미노-4-페닐부타노일아미노옥시)에틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)에틸](카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - (2R)-N-{2-[4-(아미노메틸)페닐]에톡시}-2-[(tert-부톡시)카르보닐-아미노]-4-페닐부탄아미드, 트리플루오로아세트산 염의 제조
DMF (1.00 mL) 중 Boc-DHfe-OH (55.0 mg, 0.197 mmol)의 용액을 22 ℃에서 HOBt (30.0 mg, 0.196 mmol), i-Pr2NEt (51 ㎕, 0.293 mmol) 및 HBTU (75.0 mg, 0.198 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 0.25시간 후, 용액을 부분 13F의 생성물 (55.0 mg, 0.163 mmol)로 한 번에 처리하였다. 생성된 용액을 0.5시간 동안 교반한 후, EtOAc (25 mL)로 희석하고, 분별 깔대기로 옮겼다. EtOAc 용액을 0.1 M 시트르산 (30 mL씩 3회), NaHCO3의 포화 수용액 (30 mL씩 3회) 및 NaCl (30 mL)로 연속적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
조 히드록사메이트 에스테르 (이론상 0.163 mmol)를 MeOH (1.00 mL) 중에 용해시키고, 22 ℃에서 탄소 상 10 ％ Pd (17.4 mg, 16.3 μmol; 10 mol ％)로 한 번에 처리하였다. 생성된 현탁액에 1 atm의 H2를 살포하고, 1시간 동안 유지시켰다. 용기를 N2로 퍼징한 후, 현탁액을 0.45 ㎛ 아크로디스크를 통해 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 1:1 MeCN/H2O (3.00 mL) 중에 재용해시킨 후, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 25→51 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 17분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (25.0 mg, 46.2 μmol; 28.3 ％)로 동결건조시켰다.
부분 B - 2-{[2-({[N-({4-[2-((2R)-2-아미노-4-페닐부타노일아미노옥시)에틸]-페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)-에틸](카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
무수 DMF (2.00 mL) 중 2-{비스[2-(비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노)에틸]아미노}아세트산 (31.5 mg, 51.0 μmol), HOBt (7.8 mg, 51 μmol) 및 부분 14A의 생성물 (23.0 mg, 42.5 μmol)의 용액을 22 ℃에서 i-Pr2NEt (13 ㎕, 75 μmol) 및 HBTU (19.3 mg, 50.9 μmol)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 후, EtOAc (15 mL)로 희석하고, 0.1 M 시트르산 (10 mL씩 3회), NaHCO3의 포화 수용액 (10 mL씩 3회) 및 NaCl (10 mL)로 연속적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
보호된 접합체 (이론상 42.5 μmol)를 디옥산 (0.500 mL) 중에 용해시킨 후, 22 ℃에서 H2O (2 ㎕) 및 HCl (2.00 mmol; 디옥산 중 4 M 용액 0.500 mL)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 미황색 용액을 18시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 다량의 백색 침전물이 형성되었다. 탈보호가 완료되는 대로, 휘발성 물질을 N2 스트림하에 제거하고, 백색 고체 잔류물을 0.1 ％ TFA 및 10 ％ MeCN을 함유하는 H2O (3.00 mL) 중에 재용해시킨 후, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 7→29 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 16분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (13.3 mg, 12.7 μmol; 30.0 ％)로 동결건조시켰다.
실시예
15
2-{[2-({[N-({4-[2-((2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로파노일아미노옥시)에틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)에틸](카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - (2R)-N-{2-[4-(아미노메틸)페닐]에톡시}-2-[(tert-부톡시)카르보닐-아미노]-3-(2-나프틸)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염의 제조
DMF (1.00 mL) 중 Boc-DNal-OH (62.0 mg, 0.197 mmol)의 용액을 22 ℃에서 HOBt (30.0 mg, 0.196 mmol), i-Pr2NEt (51 ㎕, 0.293 mmol) 및 HBTU (75.0 mg, 0.198 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 0.25시간 후, 용액을 부분 13F의 생성물 (55.0 mg, 0.163 mmol)로 한 번에 처리하였다. 생성된 용액을 0.5시간 동안 교반한 후, EtOAc (25 mL)로 희석하고, 분별 깔대기로 옮겼다. EtOAc 용액을 0.1 M 시트르산 (30 mL씩 3회), NaHCO3의 포화 수용액 (30 mL씩 3회) 및 NaCl (30 mL)로 연속적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
조 히드록사메이트 에스테르 (이론상 0.163 mmol)를 MeOH (1.00 mL) 중에 용해시키고, 22 ℃에서 탄소 상 10 ％ Pd (17.4 mg, 16.3 μmol; 10 mol ％)으로 한 번에 처리하였다. 생성된 현탁액에 1 atm의 H2를 살포하고, 2시간 동안 유지시키고; 1시간 후에 추가로 0.2 당량의 Pd를 첨가하여 확실하게 전환을 완료시켰다. 용기를 N2로 퍼징한 후, 현탁액을 0.45 μm 아크로디스크를 통해 여과하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 1:1 MeCN/H2O (3.00 mL) 중에 재용해시킨 후, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 25→51 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 18분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (60.8 mg, 0.105 mmol; 64.5 ％)로 동결건조시켰다.
부분 B - 2-{[2-({[N-({4-[2-((2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로파노일아미노옥시)-에틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)-에틸](카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
무수 DMF (2.00 mL) 중 2-{비스[2-(비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노)에틸]아미노}아세트산 (46.2 mg, 74.8 μmol), HOBt (11.5 mg, 75.1 μmol) 및 부분 15A의 생성물 (36.0 mg, 62.3 μmol)의 용액을 22 ℃에서 i-Pr2NEt (19 ㎕, 110 μmol) 및 HBTU (28.4 mg, 74.9 μmol)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 후, EtOAc (15 mL)로 희석하고, 0.1 M 시트르산 (10 mL씩 3회), NaHCO3의 포화 수용액 (10 mL씩 3회) 및 NaCl (10 mL)로 연속적으로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
보호된 접합체 (이론상 62.3 μmol)를 디옥산 (0.500 mL) 중에 용해시킨 후, 22 ℃에서 H2O (2 ㎕) 및 HCl (2.00 mmol; 디옥산 중 4 M 용액 0.500 mL)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 미황색 용액을 18시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 다량의 백색 침전물이 형성되었다. 탈보호가 완료되는 대로, 휘발성 물질을 N2 스트림하에 제거하고, 백색 고체 잔류물을 0.1 ％ TFA 및 10 ％ MeCN을 함유하는 H2O (3.00 mL) 중에 재용해시킨 후, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 12→32 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 20분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (36.5 mg, 33.8 μmol; 54.2 ％)로 동결건조시켰다.
실시예
16
2-{7-[(N-{[4-({[(1R)-1-(N-메톡시카르바모일)-3-페닐프로필]아미노}메틸)페닐]메틸}카르바모일)메틸]-1,4,7,10-테트라아자-4,10-비스(카르복시메틸)시클로도데실}아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - (2R)-2-아미노-N-메톡시-4-페닐부탄아미드의 제조
무수 DMF (25.0 mL) 중 Boc-DHfe-OH (1.40 g, 5.00 mmol) 및 HOBt (0.919 g, 6.00 mmol)의 용액을 i-Pr2NEt (2.09 mL, 12.0 mmol) 및 HBTU (2.28 g, 6.00 mmol)로 연속적으로 처리한 후, 22 ℃에서 0.25시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 MeONH2·HCl (0.501 g, 6.00 mmol)로 한 번에 처리하고, 0.5시간 동안 유지시킨 후, 분별 깔대기로 옮겨 EtOAc와 0.1 M HCl (각각 50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (50 mL씩 2회)로 세척하였다. 합한 EtOAc 세척액을 0.1 M HCl, 0.1 M NaOH 및 포화 수성 NaCl (각각 50 mL씩 3회)로 연속적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 백색 고체로 농축시켰다 (Rf = 1:1 헥산/EtOAc 중 0.2).
조 메틸 히드록사메이트를 디옥산 (75.0 mL) 중에 재용해시킨 후, 22 ℃에서 Et3SiH (799 ㎕, 5.00 mmol) 및 HCl (0.100 mol; 디옥산 중 4.0 M 용액 25.0 mL)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 용액을 12.5시간 동안 교반한 후, 1.0 M NaOH (100 mL)를 사용하여 중화시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 분별 깔대기로 옮겼다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (50 mL씩 6회)로 철저하게 세척하였다. 합한 EtOAc 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 1.0 ％ Et3N를 함유하는 9:1 CH2Cl2/MeOH를 사용하여 실리카 (40 x 210 mm) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (Rf = 9:1 CH2Cl2/MeOH 중 0.1). 용출된 주요 생성물 (300 내지 420 mL)을 수집하고, 농축시켜, 무정형 백색 분말 (0.659 g, 3.16 mmol; 63.3 ％)을 수득하였다.
부분 B - N-[(4-포르밀페닐)메틸]프로프-2-에닐옥시카르복스아미드의 제조
무수 CH2Cl2 (50.0 mL) 중 부분 1B의 생성물 (2.21 g, 10.0 mmol)의 용액을 22 ℃에서 데스-마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 (5.09 g, 12.0 mmol)으로 한 번에 처리하였다. 1분 이내에, 산화제의 빠른 용해가 관측되었다 (반응 혼합물의 온화한 환류를 유발함). 5분 후, 완전한 산화가 관측되었고, 생성된 현탁액을 Et2O (50 mL)로 희석하였다. 고체를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 Et2O로 철저하게 세척하였다 (최종 여과액 부피 500 mL). 합한 여과액을 진공하에 미황색 오일로 농축시킨 후, 3:2 → 2:3 헥산/EtOAc 단계 구배를 이용하여 실리카 (40 x 265 mm) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (Rf = 1:1 헥산/EtOAc 중 0.5), 순수한 생성물을 무색 오일 (2.15 g, 9.81 mmol; 98.1 ％)로서 수득하였다.
부분 C - (2R)-N-메톡시-4-페닐-2-[({4-[(프로프-2-에닐옥시카르보닐아미노)메틸]페닐}메틸)아미노]부탄아미드, 염산 염의 제조
무수 MeOH (8.50 mL) 중 부분 16A의 생성물 (0.177 g, 0.850 mmol) 및 부분 16B의 생성물 (0.186 g, 0.850 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후, NaCNBH3 (0.160 g, 2.55 mmol)으로 한 번에 처리하였다. 1시간 후, 빙초산 (0.048 mL, 0.850 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였고; 전환의 극적인 증가가 관측되었다. 이어서, 이후 2시간 동안 AcOH 처리 방법을 추가로 2회 반복하였다 (각각의 동등법 사이에 1시간의 간격을 유지함). 4시간의 총 반응 시간 후, 생성된 용액을 분별 깔대기로 옮겨 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 (각각 50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (50 mL씩 2회)로 세척하였다. 이어서, 합한 EtOAc 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 미황색 오일로 농축시켰다. 98:2 EtOAc/MeOH를 사용하여 실리카 (40 x 260 mm) 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 이어서, 오일을 무수 Et2O (100 mL) 중에 재용해시키고, 22 ℃에서 HCl (4.00 mmol; 디옥산 중 4.0 M 용액 1.00 mL)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 중간 공극률의 소결 유리 깔대기를 통해 여과하고, 고체를 수집하고, Et2O로 철저하게 세척한 후, 진공하에 무정형 백색 분말 (0.253 g, 0.564 mmol; 66.3 ％)로 건조시켰다.
부분 D - 2-{7-[(N-{[4-({[(1R)-1-(N-메톡시카르바모일)-3-페닐프로필]아미노}메틸)페닐]메틸}카르바모일)메틸]-1,4,7,10-테트라아자-4,10-비스(카르복시메틸)시클로도데실}아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
부분 16C의 생성물 (112 mg, 0.250 mmol)을 2:1 MeCN/H2O (5.00 mL) 중에 용해시키고, 22 ℃에서 TPPTS (25.0 μmol; 10 mol ％) 14.2 mg, Et2NH (129 ㎕, 1.25 mmol) 및 Pd(OAc)2 (12.5 μmol; 5 mol ％) 2.8 mg으로 연속적으로 처리하였다. 0.25시간 이내에 완전한 탈보호가 관측되었다. 이어서, 생성된 황갈색 용액을 동결건조시켜, 모든 휘발성 성분을 제거하였다.
이에 따라 수득한 고체를 DMF 중에 재용해시고, 22 ℃에서 HOBt (45.9 mg, 0.300 mmol), 2-(1,4,7,10-테트라아자-4,7,10-트리스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}-시클로도데실)아세트산 (172 mg, 0.300 mmol), i-Pr2NEt (105 ㎕, 0.600 mmol) 및 HBTU (114 mg, 0.300 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 0.25시간 후, 완전한 아실화가 관측되었다 (극미량만의 위치이성질체 및 이량체 생성물이 형성됨). 생성된 용액을 분별 깔대기로 옮겨 EtOAc와 H2O (각각 50 mL)사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (50 mL씩 2회)로 세척하였다. EtOAc 용액을 추가로 0.1 M NaOH (50 mL씩 3회) 및 포화 수성 NaCl (각각 50 mL씩 3회)로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 미황색 오일로 농축시켰으며, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
보호된 접합체 (이론상 0.250 mmol)를 디옥산 (2.50 mL) 중에 용해시킨 후, 22 ℃에서 H2O (23 ㎕) 및 HCl (10.0 mmol; 디옥산 중 4 M 용액 2.50 mL)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 미황색 용액을 17시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 다량의 백색 침전물이 형성되었다. 탈보호가 완료되는 대로, 휘발성 물질을 N2 스트림하에 제거하고, 백색 고체 잔류물을 0.1 ％ TFA를 함유하는 H2O (8.00 mL) 중에 재용해시킨 후, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 0→60 ％ MeCN(2 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 부분적으로 정제하였다. 22분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말로 동결건조시켰다. 동일한 컬럼 및 방법을 이용하여 최종 정제를 수행하였다. 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (99.0 mg, 93.8 μmol; 37.5 ％)로 동결건조시켰다.
실시예
17
2-(7-{[N-({4-[({(1R)-3-페닐-1-[N-(페닐메톡시)카르바모일]프로필}아미노)메틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}-1,4,7,10-테트라아자-4,10-비스(카르복시메틸)시클로도데실)아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - (2R)-2-아미노-4-페닐-N-(페닐메톡시)부탄아미드의 제조
무수 DMF (25.0 mL) 중 Boc-DHfe-OH (1.40 g, 5.00 mmol) 및 HOBt (0.919 g, 6.00 mmol)의 용액을 i-Pr2NEt (2.09 mL, 12.0 mmol) 및 HBTU (2.28 g, 6.00 mmol)로 연속적으로 처리한 후, 22 ℃에서 0.25시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 BnONH2·HCl (0.958 g, 6.00 mmol)로 한 번에 처리하고, 0.5시간 동안 유지시킨 후, 분별 깔대기로 옮겨 EtOAc와 0.1 M HCl (각각 50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (50 mL씩 2회)로 세척하였다. 합한 EtOAc 세척액을 0.1 M HCl, 0.1 M NaOH 및 포화 수성 NaCl (각각 50 mL씩 3회)로 연속적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 백색 고체로 농축시켰다 (Rf = 1:1 헥산/EtOAc 중 0.5).
조 벤질 히드록사메이트를 디옥산 (75.0 mL) 중에 재용해시킨 후, 22 ℃에서 Et3SiH (799 ㎕, 5.00 mmol) 및 HCl (0.100 mol; 디옥산 중 4.0 M 용액 25.0 mL)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 용액을 12.5시간 동안 교반한 후, 1.0 M NaOH (100 mL)로 중화시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 분별 깔대기로 옮겼다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (50 mL씩 3회)로 철저하게 세척하였다. 합한 EtOAc 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 1.0 ％ Et3N을 함유하는 9:1 CH2Cl2/MeOH를 사용하여 실리카 (50 x 170 mm) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (Rf = 9:1 CH2Cl2/MeOH 중 0.3). 용출된 주요 생성물 (320 내지 480 mL)을 수집하고, 농축시켜, 무정형 백색 분말 (1.19 g, 4.18 mmol; 83.7 ％)을 수득하였다.
부분 B - (2R)-4-페닐-N-(페닐메톡시)-2-[({4-[(프로프-2-에닐옥시카르보닐아미노)메틸]페닐}메틸)아미노]부탄아미드, 염산 염의 제조
무수 MeOH (8.50 mL) 중 부분 17A의 생성물 (0.270 g, 0.950 mmol) 및 부분 16B의 생성물 (0.208 g, 0.950 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후, NaCNBH3 (0.179 g, 2.85 mmol)으로 한 번에 처리하였다. 1시간 후, 빙초산 (0.054 mL, 0.950 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였고; 전환의 극적인 증가가 관측되었다. 이어서, 이후 2시간 동안 AcOH 처리 방법을 추가로 2회 반복하였다 (각각의 동등법 사이에 1시간의 간격을 유지함). 4시간의 총 반응 시간 후, 생성된 용액을 분별 깔대기로 옮겨 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 (각각 50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (50 mL씩 2회)로 세척하였다. 이어서, 합한 EtOAc 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 미황색 오일로 농축시켰다. 98:2 EtOAc/MeOH를 사용하여 실리카 (40 x 250 mm) 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 이어서, 오일을 무수 Et2O (100 mL) 중에 재용해시키고, 22 ℃에서 HCl (4.00 mmol; 디옥산 중 4.0 M 용액 1.00 mL)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 중간 공극률의 소결 유리 깔대기를 통해 여과하고, 고체를 수집하고, Et2O로 철저하게 세척한 후, 진공하에 무정형 백색 분말 (0.330 g, 0.629 mmol; 66.2 ％)로 건조시켰다.
부분 C - 2-(7-{[N-({4-[({(1R)-3-페닐-1-[N-(페닐메톡시)카르바모일]프로필}아미노)메틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}-1,4,7,10-테트라아자-4,10-비스(카르복시메틸)시클로도데실)아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
부분 17B의 생성물 (131 mg, 0.250 mmol)을 2:1 MeCN/H2O (5.00 mL) 중에 용해시키고, 22 ℃에서 TPPTS (25.0 μmol; 10 mol ％) 14.2 mg, Et2NH (129 ㎕, 1.25 mmol) 및 Pd(OAc)2 (12.5 μmol; 5 mol ％) 2.8 mg으로 연속적으로 처리하였다. 0.25시간 이내에 완전한 탈보호가 관측되었다. 이어서, 생성된 황갈색 용액을 동결건조시켜, 모든 휘발성 성분을 제거하였다.
이에 따라 수득한 고체를 DMF 중에 재용해시키고, 22 ℃에서 HOBt (45.9 mg, 0.300 mmol), 2-(1,4,7,10-테트라아자-4,7,10-트리스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}-시클로도데실)아세트산 (172 mg, 0.300 mmol), i-Pr2NEt (105 ㎕, 0.600 mmol) 및 HBTU (114 mg, 0.300 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 0.25시간 후, 완전한 아실화가 관측되었다 (극미량만의 위치이성질체 및 이량체 생성물이 형성됨). 생성된 용액을 분별 깔대기로 옮겨 EtOAc와 H2O (각각 50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (50 mL씩 2회)로 세척하였다. EtOAc 용액을 추가로 0.1 M NaOH (50 mL씩 3회) 및 포화 수성 NaCl (각각 50 mL씩 3회)로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 미황색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
보호된 접합체 (이론상 0.250 mmol)를 디옥산 (2.50 mL) 중에 용해시킨 후, 22 ℃에서 H2O (23 ㎕) 및 HCl (10.0 mmol; 디옥산 중 4 M 용액 2.50 mL)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 미황색 용액을 17시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 다량의 백색 침전물이 형성되었다. 탈보호가 완료되는 대로, 휘발성 물질을 N2 스트림하에 제거하고, 백색 고체 잔류물을 0.1 ％ TFA를 함유하는 H2O (8.00 mL) 중에 재용해시킨 후, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 0→60 ％ MeCN (2 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 부분적으로 정제하였다. 21분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말로 동결건조시켰다. 동일한 컬럼 및 방법을 이용하여 최종 정제를 수행하였다. 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (0.110 g, 97.3 μmol; 38.9 ％)로 동결건조시켰다.
실시예
18
2-(4-{[N-({4-[(2R)-2-아미노-2-(N-메톡시카르바모일)에틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}-1,4,7,10-테트라아자-7,10-비스(카르복시메틸)시클로도데실)아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - (2R)-3-[4-(아미노메틸)페닐]-2-[(tert-부톡시)카르보닐-아미노]프로판산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
(2R)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-3-(4-시아노페닐)프로판산 (0.581 g, 2.00 mmol)을 MeOH 중 28 ％ 수성 NH3의 용액 (1:2 v/v; 24 mL) 중에 용해시킨 후, N2 분위기하에 라니 Ni 2800 0.6 g으로 조심스럽게 처리하였다. 파르 장비를 이용하여 250 mL 반응 용기의 헤드스페이스에 반복적으로 H2를 살포한 후, 50 psi로 가압하고, 22 ℃에서 4시간 동안 진탕시켰다. 전환이 완료되는 대로, 헤드스페이스를 비우고, 이어서 N2를 반복적으로 살포하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크 (플러스 반응 용기)를 소량의 1:1 MeCN/H2O로 철저하게 세척하였다 (최종 세척액 부피 100 mL). 여과액을 빙초산으로 중화시킨 후, H2O (100 mL)로 희석하고, 진공하에 부분적으로 농축시켰다 (최종 부피 175 mL). 상기 용액을 동결건조시켜, 조 생성물을 후속의 커플링 단계에 사용하기에 적합한 백색 고체로서 수득하였다. 바람직한 경우, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 0→40 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 조 물질을 정제할 수 있다. 24분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 미세결정질 고체로 동결건조시켰다. 상기 물질의 모든 분광학적 데이타는 공개된 보고와 일치하였다.
부분 B - 2-(4-{[N-({4-[(2R)-2-아미노-2-(N-메톡시카르바모일)에틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}-1,4,7,10-테트라아자-7,10-비스(카르복시메틸)시클로도데실)아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
무수 DMF (1.00 mL) 중 2-(1,4,7,10-테트라아자-4,7,10-트리스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}-시클로도데실)아세트산 (68.7 mg, 0.120 mmol)의 용액을 22 ℃에서 HOBt (18.4 mg, 0.120 mmol) 및 EDC (22.9 mg, 0.120 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 0.5시간 후, 용액을 부분 18A의 생성물 (40.8 mg, 0.100 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이에 따라 수득한 중간체 접합체를 EDC (22.9 mg, 0.120 mmol)로 한번 더 활성화시키고, 이어서 0.5시간 동안 교반한 후, MeONH2·HCl (10.0 mg, 0.120 mmol)로 최종 처리하였다. 1시간 후, 생성된 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하였고, 이어서 분별 깔대기로 옮기고, 0.1 M NaOH 및 포화 수성 NaCl (각각 25 mL씩 3회)로 연속적으로 세척하였다. EtOAc 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
보호된 접합체 (이론상 0.120 mmol)를 디옥산 (1.00 mL) 중에 용해시킨 후, 22 ℃에서 H2O (9 ㎕) 및 HCl (4.00 mmol; 디옥산 중 4 M 용액 1.00 mL)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 미황색 용액을 14시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 다량의 백색 침전물이 형성되었다. 탈보호가 완료되는 대로, 휘발성 물질을 N2 스트림하에 제거하고, 백색 고체 잔류물을 0.1 ％ TFA를 함유하는 H2O (8.00 mL) 중에 재용해시킨 후, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 0→30 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 11.5분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (12.8 mg, 13.4 μmol; 13.4 ％)로 동결건조시켰다.
실시예
19
2-[7-({N-[(4-{(2R)-2-아미노-2-[N-(페닐메톡시)카르바모일]에틸}페닐)메틸]카르바모일}메틸)-1,4,7,10-테트라아자-4,10-비스(카르복시메틸)시클로도데실]아세트산, 트리플루오로아세트산 염
무수 DMF (1.00 mL) 중 2-(1,4,7,10-테트라아자-4,7,10-트리스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}-시클로도데실)아세트산 (68.7 mg, 0.120 mmol)의 용액을 22 ℃에서 HOBt (18.4 mg, 0.120 mmol) 및 EDC (22.9 mg, 0.120 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 0.5시간 후, 용액을 부분 18A의 생성물 (40.8 mg, 0.100 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이에 따라 수득한 중간체 접합체를 EDC (22.9 mg, 0.120 mmol)로 한번 더 활성화시키고, 이어서 0.5시간 동안 교반한 후, BnONH2·HCl (19.2 mg, 0.120 mmol)로 최종 처리하였다. 1시간 후, 생성된 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 이어서 분별 깔대기로 옮기고, 0.1 M NaOH 및 포화 수성 NaCl (각각 25 mL씩 3회)로 연속적으로 세척하였다. EtOAc 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
보호된 접합체 (이론상 0.120 mmol)를 디옥산 (1.00 mL) 중에 용해시킨 후, 22 ℃에서 H2O (9 ㎕) 및 HCl (4.00 mmol; 디옥산 중 4 M 용액 1.00 mL)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 미황색 용액을 14시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 다량의 백색 침전물이 형성되었다. 탈보호가 완료되는 대로, 휘발성 물질을 N2 스트림하에 제거하고, 백색 고체 잔류물을 0.1 ％ TFA를 함유하는 H2O (8.00 mL) 중에 재용해시킨 후, 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 0→40 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 부분적으로 정제하였다. 21분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말로 동결건조시켰다. 0.1 ％ HCO2H 및 10 ％ H2O를 함유하는 0→50 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)과 결합된 동일한 컬럼을 이용하여 최종 정제를 수행하였다. 14분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 백색 분말 (8.2 mg, 10.0 μmol; 10.0 ％)로 동결건조시켰다.
실시예
20
2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-아미노-4-메틸펜타노일아미노옥시)메틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)에틸](카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - N-({4-[(1,3-디옥소이소인돌린-2-일옥시)메틸]페닐}메틸)프로프-2-에닐옥시카르복스아미드의 제조
무수 THF (100 mL) 중 N-히드록시프탈이미드 (3.32 g, 20.3 mmol), 부분 1B의 생성물 (3.00 g, 13.6 mmol) 및 PPh3 (5.33 g, 20.3 mmol)의 용액을 N2 하에 교반하면서 0 ℃로 냉각시켰다. ADDP (5.13 g, 20.3 mmol)를 한 번에 첨가하고, 생성된 황색 용액을 주위 온도로 가온하였다. 용액을 23시간 동안 교반한 후, 50 ℃로 가열하고, 5시간 동안 유지시켰다. 22 ℃로 냉각시킨 후, THF를 진공하에 제거하고, 잔류물을 Et2O와 포화 수성 NaHCO3 (각각 500 mL) 사이에 분배하였다. Et2O 층을 추가의 NaHCO3 용액 (500 mL씩 2회)으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 조 생성물을 황색 고체 (7.3 g)로서 수득하였고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
부분 B - N-({4-[(아미노옥시)메틸]페닐}메틸)프로프-2-에닐옥시카르복스아미드의 제조
부분 20A의 생성물 (1 g)을 MeOH (40.0 mL) 중에 용해시키고, 22 ℃에서 히드라진 수화물 (105 mg, 3.3 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 0.5시간 동안 유지시킨 후, 얼음 배스를 이용하여 0 ℃로 냉각시키고, 2시간 동안 유지시켰다. 백색 고체 침전물을 소결 유리 깔대기를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켜, 조 생성물을 후속의 커플링 반응에 사용하기에 적합한 순도의 미황색 고체 (794 mg)로서 수득하였다.
부분 C - (2R)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-4-메틸-N-({4-[(프로프-2-에닐옥시카르보닐아미노)메틸]페닐}메톡시)펜탄아미드의 제조
22 ℃에서, 부분 20B의 생성물 (0.200 g, 0.846 mmol)을 DMF 중 Boc-DLeu-OH (254 mg, 1.10 mmol), HOBt (168 mg, 1.10 mmol), HBTU (417 mg, 1.10 mmol) 및 i-Pr2NEt (678 ㎕, 3.89 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 후, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. EtOAc 용액을 0.1 N HCl, 5 ％ 수성 NaHCO3 및 포화 수성 NaCl로 연속적으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 0.1 ％ HCO2H 및 10 ％ H2O를 함유하는 40→80 ％ MeCN (2 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 백색 미세결정질 분말 (224 mg, 0.498 mmol; 58.9 ％)로 동결건조시켰다.
부분 D - (2R)-N-{[4-(아미노메틸)페닐]메톡시}-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-4-메틸펜탄아미드, 포름산 염의 제조
부분 20C의 생성물 (0.200 g, 0.445 mmol)을 2:1 MeCN/H2O (8.00 mL) 중에 용해시키고, 22 ℃에서 TPPTS (44.5 μmol; 10 mol ％) 25.3 mg, Et2NH (116 ㎕, 1.11 mmol) 및 Pd(OAc)2 (22.3 μmol; 5 mol ％) 5.00 mg으로 연속적으로 처리하였다. 생성된 황색 용액을 0.5시간 동안 교반한 후, 0.45 μm 아크로디스크를 통해 여과하고, 0.1 ％ HCO2H및 10 ％ H2O를 함유하는 12→37 ％ MeCN (1 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 생성물-함유 분획을 모으고, 동결건조시켜, 백색 미세결정질 분말 (113 mg, 0.275 mmol; 61.7 ％)을 수득하였다.
부분 E - (tert-부틸 2-[(2-{[(N-{[4-({(2R)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-4-메틸펜타노일아미노옥시}메틸)페닐]메틸}카르바모일)메틸][2-(비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노)에틸]아미노}에틸){[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노]아세테이트의 제조
무수 DMF (2.00 mL) 중 2-{비스[2-(비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노)에틸]아미노}아세트산 (102 mg, 0.166 mmol), HOBt (22.4 mg, 0.166 mmol) 및 부분 20D의 생성물 (55.0 mg, 0.150 mmol)의 용액을 22 ℃에서 i-Pr2NEt (115 ㎕, 0.662 mmol) 및 HBTU (63.0 mg, 0.166 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 용액을 18시간 동안 교반한 후, 50 ℃로 가열하고, 0.5시간 동안 유지시켰다. 22 ℃로 냉각시킨 후, 모든 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 재용해시켰다. EtOAc 용액을 0.1 N HCl, NaHCO3의 포화 수용액 및 NaCl로 연속적으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 미황색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
부분 F - 2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-아미노-4-메틸펜타노일아미노옥시)메틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)에틸](카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
부분 20E의 생성물 (이론상 0.150 mmol)을 22 ℃에서 3:2 TFA/CH2Cl2 (3.00 mL) 중에 용해시킨 후, 밤새 교반하였다. 탈보호가 완료되는 대로, 모든 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 0→30 ％ MeCN (2 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 모으고, 동결건조시켜, 백색 미세결정질 분말 (85.0 mg, 86.5 μmol; 57.7 ％)을 수득하였다.
실시예
21
2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로파노일아미노옥시)메틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)에틸](카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - (R)-알릴 4-(9,9-디메틸-5-(나프탈렌-2-일메틸)-4,7-디옥소-2,8-디옥사-3,6-디아자데실)벤질카르바메이트의 제조
Boc-DNal-OH를 사용하여 부분 20C에 기재된 바와 같이 제조하였다 (126 mg, 0.235 mmol; 27.8 ％).
부분 B - (2R)-N-{[4-(아미노메틸)페닐]메톡시}-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-3-(2-나프틸)프로판아미드, 포름산 염의 제조
부분 20D에 기재된 바와 같이 제조하였다 (69.0 mg, 0.139 mmol; 60.3 ％).
부분 C - tert-부틸 2-[(2-{[(N-{[4-({(2R)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-3-(2-나프틸)프로파노일아미노옥시}메틸)페닐]메틸}카르바모일)메틸][2-(비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노)에틸]아미노}에틸){[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노]아세테이트의 제조
부분 20E에 기재된 바와 같이 제조하였다.
부분 D - 2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로파노일아미노옥시)메틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)에틸](카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
부분 20F에 기재된 바와 같이 제조하였다 (35.0 mg, 32.8 μmol; 43.2 ％).
실시예
22
2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-아미노-3-페닐프로파노일아미노옥시)메틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)에틸](카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - (2R)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-3-페닐-N-({4-[(프로프-2-에닐옥시카르보닐아미노)메틸]페닐}메톡시)프로판아미드의 제조
Boc-DPhe-OH를 사용하여 부분 20C에 기재된 바와 같이 제조하였다 (88.0 mg, 0.182 mmol; 21.5 ％).
부분 B - (2R)-N-{[4-(아미노메틸)페닐]메톡시}-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-3-페닐프로판아미드, 포름산 염의 제조
부분 20D에 기재된 바와 같이 제조하였다 (45.0 mg, 0.101 mmol; 57.3 ％).
부분 C - tert-부틸 2-[(2-{[(N-{[4-({(2R)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-3-페닐프로파노일아미노옥시}메틸)페닐]메틸}카르바모일)메틸][2-(비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노)에틸]아미노}에틸){[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노]아세테이트의 제조
부분 20E에 기재된 바와 같이 제조하였다.
부분 D - 2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-아미노-3-페닐프로파노일아미노옥시)메틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)에틸](카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
부분 20F에 기재된 바와 같이 제조하였다 (60.0 mg, 59.0 μmol; 59.7 ％).
실시예
23
2-(7-{[N-({4-[((2R)-2-아미노-4-메틸펜타노일아미노옥시)메틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}-1,4,7,10-테트라아자-4,10-비스(카르복시메틸)시클로도데실)아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - tert-부틸 2-{7-[(N-{[4-({(2R)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-4-메틸펜타노일아미노옥시}메틸)페닐]메틸}카르바모일)메틸]-1,4,7,10-테트라아자-4,10-비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}시클로도데실}아세테이트의 제조
무수 DMF (5.00 mL) 중 2-(1,4,7,10-테트라아자-4,7,10-트리스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}-시클로도데실)아세트산 (128 mg, 0.224 mmol)의 용액을 22 ℃에서 HOBt (30.3 mg, 0.224 mmol), HBTU (84.9 mg, 0.224 mmol) 및 i-Pr2NEt (146 ㎕, 0.840 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 0.25시간 후, 용액을 부분 20D의 생성물 (55.0 mg, 0.134 mmol) 및 i-Pr2NEt (146 ㎕, 0.840 mmol)로 처리한 후, 밤새 교반하였다. 24시간 후, 반응물을 50 ℃로 가열하고, 5시간 동안 유지시키고, 이어서 진공하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. EtOAc 용액을 0.1 N HCl, NaHCO3의 포화 수용액 및 NaCl로 연속적으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 미황색 오일로 농축시켰고, 이를 후속의 탈보호 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
부분 B - 2-(7-{[N-({4-[((2R)-2-아미노-4-메틸펜타노일아미노옥시)메틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}-1,4,7,10-테트라아자-4,10-비스(카르복시메틸)시클로도데실)아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
부분 23A의 생성물 (이론상 0.134 mmol)을 디옥산 (3.00 mL) 중에 용해시킨 후, 22 ℃에서 H2O (14 ㎕) 및 HCl (12.0 mmol; 디옥산 중 4 M 용액 3.00 mL)로 연속적으로 처리하였다. 생성된 미황색 용액을 밤새 교반한 후, 모든 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 0.1 ％ TFA 및 10 ％ H2O를 함유하는 0→35 ％ MeCN (0.875 ％/분 구배) (20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다. 생성물-함유 분획을 모으고, 백색 미세결정질 분말 (63.0 mg, 63.4 μmol; 47.3 ％)로 동결건조시켰다.
실시예
24
2-(7-{[N-({4-[((2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로파노일아미노옥시)메틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}-1,4,7,10-테트라아자-4,10-비스(카르복시메틸)시클로도데실)아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - tert-부틸 2-{7-[(N-{[4-({(2R)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-3-(2-나프틸)프로파노일아미노옥시}메틸)페닐]메틸}카르바모일)메틸]-1,4,7,10-테트라아자-4,10-비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}시클로도데실}아세테이트의 제조
부분 23A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
부분 B - 2-(7-{[N-({4-[((2R)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로파노일아미노옥시)메틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}-1,4,7,10-테트라아자-4,10-비스(카르복시메틸)시클로도데실)아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
부분 23B에 기재된 바와 같이 제조하였다 (28.6 mg, 26.5 μmol; 39.9 ％).
실시예
25
2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-아미노-3-인돌-2-일프로파노일아미노옥시)메틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)에틸](카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - (2R)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-3-인돌-2-일-N-({4-[(프로프-2-에닐옥시카르보닐아미노)메틸]페닐}메톡시)프로판아미드의 제조
Boc-DTrp-OH를 사용하여 부분 20C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
부분 B - (2R)-N-{[4-(아미노메틸)페닐]메톡시}-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-3-인돌-2-일프로판아미드, 포름산 염의 제조
부분 20D에 기재된 바와 같이 제조하였다 (154 mg, 0.318 mmol; 43.4 ％).
부분 C - tert-부틸 2-[(2-{[(N-{[4-({(2R)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-3-인돌-2-일프로파노일아미노옥시}메틸)페닐]메틸}카르바모일)메틸][2-(비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노)에틸]아미노}에틸){[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노]아세테이트의 제조
부분 20E에 기재된 바와 같이 제조하여, 조 생성물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
부분 D - 2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-아미노-3-인돌-2-일프로파노일아미노옥시)메틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)에틸](카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
부분 20F에 기재된 바와 같이 제조하였다 (47.7 mg, 45.2 μmol; 26.1 ％).
실시예
26
2-(4-{[N-({4-[((2R)-2-아미노-3-인돌-2-일프로파노일아미노옥시)메틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}-1,4,7,10-테트라아자-7,10-비스(카르복시메틸)시클로도데실)아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - tert-부틸 2-{10-[(N-{[4-({(2R)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-3-인돌-2-일프로파노일아미노옥시}메틸)페닐]메틸}카르바모일)메틸]-1,4,7,10-테트라아자-4,7-비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}시클로도데실}아세테이트의 제조
부분 23A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
부분 B - (2-(4-{[N-({4-[((2R)-2-아미노-3-인돌-2-일프로파노일아미노옥시)메틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}-1,4,7,10-테트라아자-7,10-비스(카르복시메틸)시클로도데실)아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
부분 23B에 기재된 바와 같이 제조하였다 (13 mg, 11 μmol; 8.4 ％).
실시예
27
2-({2-[({N-[(4-{[(2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로파노일아미노옥시]메틸}페닐)메틸]카르바모일}메틸){2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노]에틸}(카르복시메틸)아미노)아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - (2R)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-3-(4-히드록시페닐)-N-({4-[(프로프-2-에닐옥시카르보닐아미노)메틸]페닐}메톡시)프로판아미드의 제조
Boc-DTyr-OH를 사용하여 부분 20C에 기재된 바와 같이 제조하였다 (33 mg, 66 μmol; 7.8 ％).
부분 B - (2R)-N-{[4-(아미노메틸)페닐]메톡시}-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-3-(4-히드록시페닐)프로판아미드, 포름산 염의 제조
부분 20D에 기재된 바와 같이 제조하였다 (16.9 mg, 36.6 μmol; 59.0 ％).
부분 C - tert-부틸 2-[(2-{[(N-{[4-({(2R)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-3-(4-히드록시페닐)프로파노일아미노옥시}메틸)페닐]메틸}카르바모일)메틸][2-(비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노)에틸]아미노}에틸){[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노]아세테이트의 제조
부분 20E에 기재된 바와 같이 제조하였다.
부분 D - 2-({2-[({N-[(4-{[(2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로파노일아미노옥시]메틸}페닐)메틸]카르바모일}메틸){2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노]에틸}(카르복시메틸)아미노)아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
부분 20F에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예
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2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-아미노-3-(3-피리딜)프로파노일아미노옥시)메틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)에틸](카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염
부분 A - (2R)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-N-({4-[(프로프-2-에닐옥시카르보닐아미노)메틸]페닐}메톡시)-3-(3-피리딜)프로판아미드의 제조
Boc-DPya-OH를 사용하여 부분 20C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
부분 B - (2R)-N-{[4-(아미노메틸)페닐]메톡시}-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-3-(3-피리딜)프로판아미드, 포름산 염의 제조
부분 20D에 기재된 바와 같이 제조하였다 (151 mg, 0.338 mmol; 79.9 ％).
부분 C - tert-부틸 2-[(2-{[(N-{[4-({(2R)-2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-3-(3-피리딜)프로파노일아미노옥시}메틸)페닐]메틸}카르바모일)메틸][2-(비스{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노)에틸]아미노}에틸){[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}아미노]아세테이트의 제조
부분 20E에 기재된 바와 같이 제조하였다.
부분 D - 2-{[2-({[N-({4-[((2R)-2-아미노-3-(3-피리딜)프로파노일아미노옥시)메틸]페닐}메틸)카르바모일]메틸}{2-[비스(카르복시메틸)아미노]에틸}아미노)에틸](카르복시메틸)아미노}아세트산, 트리플루오로아세트산 염의 제조
부분 20F에 기재된 바와 같이 제조하였다 (3.3 mg, 3.2 μmol; 1.8 ％).
실시예
29 내지 36
가돌리늄 착체의 합성
하기 절차는 상기 실시예의 가돌리늄 착체를 제조하는 대표적인 방식이다. 수율 및 특징 분석 데이타를 하기 표 1에 제공하였다.
밀리 (Milli)-Q H2O (466 ㎕) 중 실시예 2의 생성물 (24.3 mg, 23.3 μmol)의 용액을 22 ℃에서 GdCl3 (7.4 mg, 28 μmol)으로 한 번에 처리하였다. 수성 NaOH (0.1 M 용액 933 ㎕)를 사용하여 용액의 pH를 5 내지 6으로 조정하고; pH 7 이동상을 사용하여 반응 혼합물을 직접 HPLC 분석하여 착체화가 완료되었음을 나타냈다. 용액을 15 mM NH4OAc (5 mL)로 희석하고, 1.0 ％/분 구배의 0→30％ MeCN (유속: 20 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 루나 C18 컬럼 (21.2 x 250 mm) 상에서 HPLC로 직접 정제하였다 (수성 성분으로서 5 mM NH4OAc를 사용함). 19분에 용출된 주요 생성물 피크를 수집하고, 동결건조시켜, 표제 화합물을 미세결정질 고체 (15.5 mg, 18.2 μmol; 77.8％)로서 수득하였다.
실시예
37 내지 64
[153Gd]가돌리늄 착체의 합성
하기 절차는 상기 실시예의 가돌리늄 착체를 제조하는 대표적인 방식이다. 각 착체에 대한 방사화학적 순도 값을 하기 표 2에 제공하였다.
납-차폐된 바이알을 이용하여, 0.5 M NH4OAc (0.850 mL) 중 실시예 2의 생성물 (0.350 mg, 0.336 μmol)의 용액을 22 ℃에서 [153Gd]GdCl3 (0.5 N HCl 중 12.5 mCi/㎕ 용액 75 ㎕)으로 한 번에 처리하였다. 고무 마개를 이용하여 바이알을 캡핑하고, 알루미늄 크림프 (crimp) 고리로 고정한 후, 95 ℃로 가열하고 (H2O 배스), 20분 동안 유지시켰다. 22 ℃로 냉각시킨 후, 분취액 25 ㎕를 빼내어 HPLC로 분석하여 전환의 완료를 확인하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 6.7 ％/분 구배의 0→100 ％ MeCN (1 ml/분)을 사용하여 페노메넥스 코스모실 (Cosmosil) C18 컬럼 (4.6 x 250 mm) 상에서 HPLC로 정제하였다 [인라인 (inline) INUS β-Ram 및 PDA (220 nm) 모듈을 이용하는 검출기 이용] (수성 성분으로서 25 mM NH4OAc를 사용함). 생성물-함유 분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고, 상기 방법을 이용하여 분석함으로써 방사화학적 순도를 측정하였다.
실시예
65
생체외 혈관 결합 분석
복부 대동맥을 따라 벌룬 제거된 뉴질랜드 화이트 토끼로부터 아테롬성 동맥경화성 플라크를 갖는 대동맥을 얻었으며, 16 내지 22주 동안 고 지방 식이 (0.5 ％ 콜레스테롤)에 두었다. 4-F 포가티 (Fogarty) 카테터를 이용하여 복부 대동맥 및 우측 장대퇴골 동맥을 따라 혈관 손상을 생성하였다. 상기 절차는 토끼에서 섬유상 캡으로 덮힌 지질 풍부 코어와 함께 촉진된 복합 병변 발생을 일으킨다. 수거한 대동맥 절편 (0.5 cm)을 37 ℃에서 2시간 동안 포스페이트 완충 염수 (450 ㎕)로 희석한 153Gd-표지된 화합물 0.135 μCi와 함께 인큐베이션하였다. 상층액을 빼내어 HPLC로 분석하여 화합물 안정성을 분석하였다. 이어서, 조직 절편을 포스페이트 완충 염수 (10 mL씩 3회)로 세척한 후, 재현탁시키고 (10 ml), 37 ℃에서 추가로 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 상층액을 빼내고, 세척 방법을 반복하고, 조직을 최종적으로 감마 계수기에서 계수하였다. 조직에 결합된 화합물의 양을 하기 식에 따라 초기 활성의 백분율로서 측정하였다.
플라크를 갖는 대동맥에 결합된 화합물의 백분율 데이타를 하기 표 3에 수집하였다.
실시예
66
생체내 ApoE 마우스 대동맥 흡수 연구
아포지질단백질 E (ApoE) 녹아웃 마우스는 팔머리 동맥, 대동맥활 및 복부 대동맥에서 아테롬성 동맥경화성 병변을 발생시키는 고콜레스테롤혈증의 모델이다. 마우스에 고-지방 식이를 공급하여 플라크 형성을 촉진시켰으며, 식이 중 35 내지 42주 사이의 마우스에서 화합물을 시험하였다. 시험 화합물을 마취된 마우스에 꼬리 정맥을 통해 단일 볼루스 주사로 0.3 내지 0.4 mCi/kg 투여하였다. 약동학 분석을 위해 주사 0 내지 30분 후에 꼬리를 통해 혈액 샘플을 채취하고, 조직 수거를 위해 60분에 마우스를 CO2에 의해 안락사시켰다. 먼저 대동맥을 대퇴 정맥을 통해 배출하는 좌심실을 통해 염수로 플러싱한 후, 심장으로부터 신장 분기점까지 적출하였으며; 추가의 생물학적 샘플 (혈액, 근육, 간, 신장, 담즙, 요, 심장, 대퇴, 생식 기관, 폐, 비장 및 무명 동맥)도 수집하였다. 모든 샘플을 칭량하고, 방사성에 대해 분석하였으며; 흡수를 조직 (g) 당 주사된 용량의 백분율 (％ID/g)로써 표현하였다. 대동맥 흡수율, 대동맥 대 혈액 비 및 대동맥 대 심장 비를 하기 표 4에 요약하였다.
실시예
67
생체내 토끼 대동맥 흡수 연구
대동맥 벌룬 내피 손상을 갖는 (상기 참조) 뉴질랜드 화이트 수컷 토끼 (3 kg)에서 아테롬성 동맥경화증을 유발시키고, 이어서 22주 동안 0.5 ％ 콜레스테롤 식이를 공급하였다. 시험 화합물을 마취된 토끼에 귀 모서리 정맥을 통한 단일 볼루스 주사로 0.01 내지 0.05 mCi/kg 투여하였다. 주사 0, 2, 5, 7, 10, 15, 30 및 60분 후에 귀 중심 동맥으로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 조직 (혈액, 근육, 담즙, 요, 신장, 간, 비장, 심장, 폐, 결장, 소장, 위, 고환 및 일부 경우 흉골, 인대 및 우측 귀) 수집을 위해 토끼를 주사 60분 후에 안락사시켰다. 복부 대동맥 (상부, 중간부 및 하부), 및 좌 및 우 대퇴 동맥 또한 수집하였다. 모든 샘플을 칭량하고, 방사성에 대하여 분석하였으며; 흡수를 조직 (g) 당 주사된 용량의 백분율 (％ID/g)로써 표현하였다. 대동맥 흡수율, 대동맥 대 혈액 비 및 대동맥 대 심장 비를 하기 표 5에 요약하였고; 플라크를 갖는 토끼와 플라크를 갖지 않는 토끼 사이의 비교 분석 또한 제공하였다.
실시예
68
생체내 토끼 대동맥 MR 영상화
대동맥 벌룬 내피 손상을 갖는 (상기 참조) 뉴질랜드 화이트 수컷 토끼 (3 kg)에서 아테롬성 동맥경화증을 유발시키고, 이어서 22주 동안 0.5 ％ 콜레스테롤 식이를 공급하였다. 일련의 주사전 영상을 획득하였다. 이어서, 토끼에게 시험 화합물 (즉, 실시예 31)을 귀 모서리 정맥을 통해 0.1 mmol/kg 주사하고, 특정 시간 간격에 대한 영상을 획득하였다. 모든 영상을 흑혈류-억제된 스핀-에코 방법으로 8.5 cm 시야 (256 x 256 매트릭스)를 이용하여 4.7 T에서 획득하였다. 대동맥에서의 상대 영상 강도의 현저한 증가 (고리-형 구조)가 주사 직후에 관측되었고; 샘플 영상을 도 1에 제공하였다.
본 개시물이 상기 예시적 실시예에 제한되지 않으며, 그의 필수 특성으로부터 벗어나지 않고 다른 특정 형태를 포함할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 상기 실시예보다 첨부된 특허청구범위에서 참고하는 예는 모든 측면에서 예시하되 제한하지 않는 것으로 고려하는 것이 바람직하며, 이에 따라 청구범위의 등가물의 범위 및 의미 내에 있는 모든 변화가 본원에 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (50)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
X는 헤테로원자이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬아릴, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 카르보닐이고;
R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬아릴, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
여기서, 각각의 R1, R2, R3 및 R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬아릴, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬, -NR19R20, -SH, -S(Pg), -OH, -PR19R20, -P(O)R21R22, -CO2H, =O, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, -CO2R24, -C(=O)R24, -C(=O)N(R24)2, -CHO, -CH2OR24, -OC(=O)R24, -OC(=O)OR24, -OR24, -OC(=O)N(R24)2, -NR24C(=O)R24, -NR24C(=O)OR24, -NR24C(=O)N(R24)2, -NR24SO2N(R24)2, -NR24SO2R24, -SO3H, -SO2R24, -SR24, -S(=O)R24, -SO2N(R24)2, -N(R24)2, -NHC(=S)NHR24, =NOR24, NO2, -C(=O)NHOR24, -C(=O)NHNR24R24, -OCH2CO2H, 2-(1-모르폴리노)에톡시 또는 킬레이터 잔기 중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않고;
R19 및 R20은 각각 수소; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C1 - 10알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 아릴; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C3 - 10시클로알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴-C1 - 10알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C6 - 10아릴-C1 -10알킬; 및 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
R21 및 R22는 각각 -OH; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C1 - 10알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 아릴; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C3 - 10시클로알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴-C1 - 10알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C6 - 10아릴-C1 - 10알킬; 및 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R23은 =O, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, -CO2R24, -C(=O)R24, -C(=O)N(R24)2, -CHO, -CH2OR24, -OC(=O)R24, -OC(=O)OR24, -OR24, -OC(=O)N(R24)2, -NR24C(=O)R24, -NR24C(=O)OR24, -NR24C(=O)N(R24)2, -NR24SO2N(R24)2, -NR24SO2R24, -SO3H, -SO2R24, -SR24, -S(=O)R24, -SO2N(R24)2, -N(R24)2, -NHC(=S)NHR24, =NOR24, -NO2, -C(=O)NHOR24 , -C(=O)NHNR24R24, -OCH2CO2H, 2-(1-모르폴리노)에톡시, C1 - 5알킬, C2 - 4알케닐, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬메틸, C2 - 6알콕시알킬, 0 내지 2개의 R24로 치환된 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R24는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬아릴, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
Pg는 티올 보호기이고;
n'은 0 내지 3의 정수이고;
여기서, 화합물은 하나 이상의 킬레이터 잔기를 포함한다. - 제1항에 있어서, X가 질소인 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 산소인 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 황인 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 인 (phosphorus)인 화합물.
- 제1항에 있어서,
X가 질소이고;
R1이 수소, 알킬, 아릴알킬 또는 알킬아릴알킬이고;
R2 및 R3이 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 알킬아릴, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고;
R4가 알킬, 알킬아릴, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬아릴알킬이고;
여기서, R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상이 킬레이터 잔기로 치환되는
화합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2 또는 R3이 하기 구조를 포함하는 것인 화합물.
상기 식에서,
n은 0 내지 6이고;
Rz는 알킬, 아릴, 시클로알케닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된다. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2 또는 R3이 하기 구조를 포함하는 것인 화합물.
상기 식에서,
n은 0 내지 6이고;
Ry는 수소, 알케닐 및 알킬로부터 선택되고;
Rz는 알킬, 아릴, 시클로알케닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된다. - 제8항에 있어서,
n이 1 또는 2이고;
Ry가 수소이고;
Rz가 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되는 것인
화합물. - 제1항에 있어서, R1이 하나 이상의 킬레이터 잔기를 포함하는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2 또는 R3이 하나 이상의 킬레이터 잔기를 포함하는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R4가 하나 이상의 킬레이터 잔기를 포함하는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 II에서와 같은 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 II>
상기 식에서,
R4는 하나 이상의 킬레이터 잔기로 치환된, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬아릴, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
n은 0 내지 6이고;
Ry는 수소, 알케닐 및 알킬로부터 선택되고;
Rz는 알킬, 아릴, 시클로알케닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 III에서와 같은 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 III>
상기 식에서,
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬아릴, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 카르보닐이며, R2 및 R3 중 적어도 하나는 하나 이상의 킬레이터 잔기로 치환되고;
R4는 알킬 또는 아릴알킬이다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV에서와 같은 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 IV>
상기 식에서,
R1은 하나 이상의 킬레이터 잔기로 치환된, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴알킬, 알콕시알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고;
n은 0 내지 6이고;
Rz는 알킬, 아릴, 시클로알케닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R4는 알킬 또는 아릴알킬이다. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 킬레이터 잔기가 하기 구조를 갖는 것인 화합물.
상기 식에서,
X'은 헤테로원자이고;
D1 및 D2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 킬레이터 잔기이다. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 킬레이터 잔기가 하기 구조를 갖는 것인 화합물.
상기 식에서,
D1 및 D2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 킬레이터 잔기이다. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, D1 및 D2 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 킬레이터 잔기인 화합물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, D1 및 D2 중 하나가 수소이고, 다른 하나가
(여기서, o, p, q, r, s, t 및 u는 각각 독립적으로 1 내지 6이고; v, w, x 및 y는 각각 독립적으로 1 내지 3임)로부터 선택된 킬레이터 잔기인 화합물.
- 제19항에 있어서,
o, r, s, t 및 u가 각각 1이고;
p 및 q가 각각 2인
화합물. - 제19항에 있어서, o, r, s, t, v, w, x 및 y가 각각 1인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물; 및 하나 이상의 킬레이터 잔기에 결합된 영상화 제제를 포함하는 진단학적 제제.
- 제28항에 있어서, 영상화 제제가 에코발생 물질, 광학 리포터, 붕소 중성자 흡수제, 상자성 금속 이온, 강자성 금속, 감마-방출 방사성 동위원소, 양전자-방출 방사성 동위원소 또는 x-선 흡수제인 진단학적 제제.
- 제28항에 있어서, 영상화 제제가 상자성 금속 이온인 진단학적 제제.
- 제 30항에 있어서, 상자성 금속 이온이 Gd(III)인 진단학적 제제.
- 제28항에 있어서, 영상화 제제가 111In, 62Cu, 64Cu, 67Ga, 68Ga 및 153Gd로부터 선택된 감마-방출 방사성 동위원소 또는 양전자-방출 방사성 동위원소인 진단학적 제제.
- 제28항에 있어서, 하기 구조를 갖는 진단학적 제제.
- 제28항에 있어서, 하기 구조를 갖는 진단학적 제제.
- 제28항에 있어서, 하기 구조를 갖는 진단학적 제제.
- 제28항에 있어서, 하기 구조를 갖는 진단학적 제제.
- 제28항에 있어서, 하기 구조를 갖는 진단학적 제제.
- 제28항에 있어서, 하기 구조를 갖는 진단학적 제제.
- 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 V>
상기 식에서,
Rp는 수소 또는 α-아미노 보호기이고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬아릴, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 카르보닐이고;
R4는 수소, 알킬, 알킬아릴 또는 알킬아릴알킬이고;
여기서, 각각의 R2, R3 및 R4는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬아릴, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬, -NR19R20, -SH, -S(Pg), -OH, -PR19R20, -P(O)R21R22, -CO2H, =O, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, -CO2R24, -C(=O)R24, -C(=O)N(R24)2, -CHO, -CH2OR24, -OC(=O)R24, -OC(=O)OR24, -OR24, -OC(=O)N(R24)2, -NR24C(=O)R24, -NR24C(=O)OR24, -NR24C(=O)N(R24)2, -NR24SO2N(R24)2, -NR24SO2R24, -SO3H, -SO2R24, -SR24, -S(=O)R24, -SO2N(R24)2, -N(R24)2, -NHC(=S)NHR24, =NOR24, NO2, -C(=O)NHOR24, -C(=O)NHNR24R24, -OCH2CO2H, 2-(1-모르폴리노)에톡시 또는 킬레이터 잔기 중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않고;
R19 및 R20은 각각 수소; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C1 - 10알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 아릴; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C3 - 10시클로알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴-C1 - 10알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C6-10아릴-C1 - 10알킬; 및 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
R21 및 R22는 각각 -OH; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C1 - 10알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 아릴; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C3 - 10시클로알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴-C1 - 10알킬; 0 내지 3개의 R23으로 치환된 C6-10아릴-C1 - 10알킬; 및 0 내지 3개의 R23으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R23은 =O, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, -CO2R24, -C(=O)R24, -C(=O)N(R24)2, -CHO, -CH2OR24, -OC(=O)R24, -OC(=O)OR24, -OR24, -OC(=O)N(R24)2, -NR24C(=O)R24, -NR24C(=O)OR24, -NR24C(=O)N(R24)2, -NR24SO2N(R24)2, -NR24SO2R24, -SO3H, -SO2R24, -SR24, -S(=O)R24, -SO2N(R24)2, -N(R24)2, -NHC(=S)NHR24, =NOR24, -NO2, -C(=O)NHOR24, -C(=O)NHNR24R24, -OCH2CO2H, 2-(1-모르폴리노)에톡시, C1 - 5알킬, C2 - 4알케닐, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬메틸, C2 - 6알콕시알킬, 0 내지 2개의 R24로 치환된 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R24는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알킬아릴, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
Pg는 티올 보호기이다. - 제39항에 있어서,
Rp가 수소, Boc 또는 Fmoc이고;
R4가 수소; 아미노기로 치환된 알킬 또는 알킬아릴알킬인
화합물. - 제40항에 있어서, R4가
인 화합물.
- 제39항에 있어서, 하기 화학식 VI에서와 같은 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 VI>
- 제39항에 있어서, 하기 화학식 VII에서와 같은 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 VII>
- 제39항에 있어서, 하기 화학식 VIII에서와 같은 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 VIII>
- 제39항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
- 제39항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
- 환자에게 제28항 내지 제38항 중 어느 한 항에서와 같은 진단학적 제제를 투여하는 단계; 및
진단학적 영상화 기법으로 환자에서 진단학적 제제가 농축된 부위의 영상을 획득하는 단계
를 포함하는, 환자의 처리 방법. - 제47항에 있어서, 처리가 환자에서의 엘라스틴-풍부 조직의 검출, 영상화 및/또는 모니터링을 포함하는 것인 방법.
- 제47항에 있어서, 엘라스틴-풍부 조직이 동맥 벽, 자궁, 폐, 피부 및/또는 인대 내에 있는 것인 방법.
- 제47항에 있어서, 처리가 환자에서의 관상동맥 플라크, 경동맥 플라크, 장골/대퇴 플라크, 대동맥 플라크, 신장 동맥 플라크, 임의의 동맥 혈관의 플라크, 동맥류, 혈관염, 동맥 벽의 다른 질환, 및/또는 인대, 자궁, 폐 또는 피부의 손상 또는 구조 변화의 존재의 검출, 영상화 및/또는 모니터링을 포함하는 것인 방법.
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