EP2448917A2 - Verfahren zur enantioselektiven addition von organometallischen kohlenstoffnukleophilen an trifluormethylketone und verwendung des verfahrens in der synthese von hiv reverse transcriptase inhibitoren - Google Patents

Verfahren zur enantioselektiven addition von organometallischen kohlenstoffnukleophilen an trifluormethylketone und verwendung des verfahrens in der synthese von hiv reverse transcriptase inhibitoren

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Publication number
EP2448917A2
EP2448917A2 EP10728609A EP10728609A EP2448917A2 EP 2448917 A2 EP2448917 A2 EP 2448917A2 EP 10728609 A EP10728609 A EP 10728609A EP 10728609 A EP10728609 A EP 10728609A EP 2448917 A2 EP2448917 A2 EP 2448917A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
zinc
group
alkyl
lower alkyl
alkenyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP10728609A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Nonnenmacher
Jörg Jung
Andreas Meudt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Euticals GmbH
Original Assignee
Archimica GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Archimica GmbH filed Critical Archimica GmbH
Publication of EP2448917A2 publication Critical patent/EP2448917A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a process for enantioselective addition reactions of organometallic nucleophiles with trifluoromethyl-substituted ketones.
  • the target compounds are tertiary alcohols which also include a particular class of substances which are suitable intermediates for the synthesis of benzoxazinones, which in turn are useful as inhibitors of human immunodeficiency virus reverse transcriptase.
  • Efavirenz is used as a potent inhibitor of human immunodeficiency virus (HIV) reverse transcriptase.
  • the manufacturing process involves a step of establishing a chiral center to which an amino-functional aryl group, an oxygen atom, a trifluoromethyl group and an alkynyl group are bonded.
  • a racemate resolution was carried out as a key step to obtain the desired S-enantiomer with high ee values of over 99%.
  • the inventive method meets all the requirements, since not only zinc salts such as inexpensive zinc (II) chloride can be used as a precursor for the formation of the chiral auxiliary complex, but also with standardized auxiliaries that are readily available in the market, excellent enantiomeric excesses are obtained. In addition, the process is very robust, provides virtually no secondary components and good yields. Summary of the invention:
  • the invention accordingly relates to a process for the preparation of compounds of the formula A1
  • R1 and R2 are independent of each other
  • terminal OH, NH 2 and NH-lower alkyl groups and acidic H atoms are unprotected or protected with a protective group
  • R3 and R4 independently of one another are C6-C14-aryl, C5-C13-heteroaryl, C1-C8-alkyl, C2-C8-alkenyl radicals or hydrogen and
  • R5 and R6 independently of one another are C6-C14-aryl, C5-C13-heteroaryl, C1-C8-
  • Alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl radicals or hydrogen are or
  • R5 and R6 together represent a C3-C7 alkylene or C3-C7 alkenylene radical
  • Configuration of the other center is a stereo center and has either the R or the S configuration
  • a second auxiliary selected from the group of alcohols, phenols, mercaptans,
  • Amines, carboxylic acids, urea derivatives or the nitrogen-containing, oxygen-containing or sulfur-containing heterocycles is selected,
  • R1-M in which R1 has the abovementioned meaning
  • M is selected from the group: lithium, sodium, potassium, magnesium halide, magnesium cyanide, magnesium lower alkyl alcoholate and then with a trifluoromethyl ketone
  • Heteroaryl is understood according to the invention to mean an aryl radical in which one or more carbon atoms are replaced by the heteroatoms N, S or O, where in the case of a plurality of heteroatoms they are identical or different.
  • halide is understood to mean fluoride, chloride, bromide, iodide, preferably chloride, bromide, iodide, very particularly preferably chloride or bromide.
  • lower alkyl is meant according to the invention a straight-chain or branched C 1 -C 4 -alkyl radical; preferably a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl radical; especially a methyl, ethyl or propyl radical.
  • a protective group is a carboxyl, preferably a 2,2-dimethylpropanoyl or an ethanoyl group, an alkoxycarbonyloxy, preferably a 2,2-dimethylpropanolylcarbonyloxy group, an alkoxymethyl,
  • the present invention thus relates to a process for the preparation of tertiary alcohols which carry a trifluoromethyl group;
  • the method is suitable tertiary alcohols of the formula
  • an organometallic nucleophile is added to a trifluoromethyl ketone with the addition of a selectivity-controlling, enantiomerically pure or enantiomerically enriched auxiliary complex.
  • one or more substituents of the tertiary alcohol is an aryl or heteroaryl radical, and in a particularly preferred embodiment of the invention, this aryl radical in the 2-position bears an amino function relative to the keto group.
  • compounds of this type can be used for the synthesis of benzoxazinones which are used as inhibitors of the reverse transcriptase of the HI virus.
  • the process is easy to handle, stably reproducible, requires only stable, storable and reasonably priced raw materials and delivers good yields and high enantioselectivities up to 100%.
  • R1 is a substituted C2-alkynyl radical and in a particularly preferred embodiment, a cyclopropylethynyl radical.
  • R 2 is a divalent substituted aryl radical and in a particularly preferred embodiment a (2-amino-5-chlorophenyl) radical.
  • M is selected from the group: MgCl, MgBr and MgI
  • the zinc (II) salt is zinc (II) chloride, bromide, iodide, cyanide, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, methanesulfonate, oxide, acetate, acetylacetonate, citrate, nitrate, phosphate, - hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, stearate, sulfate, hydrogen sulfate, carbonate, bicarbonate, tetrafluoroborate, trifluoroacetate.
  • it is zinc (II) chloride, bromide, iodide, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate or methanesulfonate, and in a most preferred embodiment, zinc (II) chloride or zinc (II) trifluoromethanesulfonate.
  • R3 phenyl
  • it is (1 R, 2S-1-phenyl-2- (1-pyrrolidinyl) -1-propanol of the formula
  • the reaction also takes place in the presence of an organic or inorganic base such as: amines, metal alkoxides, metal thiolates, metal amides, complex hydrides, metal hydrides, carbon bases such as methyllithium, butyllithium or tert-butyllithium, carbonates, phosphates, phosphazene bases and hydroxides.
  • an organic or inorganic base such as: amines, metal alkoxides, metal thiolates, metal amides, complex hydrides, metal hydrides, carbon bases such as methyllithium, butyllithium or tert-butyllithium, carbonates, phosphates, phosphazene bases and hydroxides.
  • a inorganic base from the group of metal hydrides and complex hydrides and in a particularly preferred embodiment with a metal hydride selected from the group NaH, KH, LiH, LiAlH 4 , NaBH 4 , NaBH 3 CN.
  • reaction is conveniently carried out in the presence of a second additive which is selected from the group of alcohols, phenols, mercaptans, amines, carboxylic acids, urea derivatives or the nitrogen-containing, oxygen-containing or sulfur-containing heterocycles.
  • a second additive which is selected from the group of alcohols, phenols, mercaptans, amines, carboxylic acids, urea derivatives or the nitrogen-containing, oxygen-containing or sulfur-containing heterocycles.
  • This is preferably an alcohol, particularly preferably tert-butanol, 2,2-dimethylpropan-1-ol or benzyl alcohol.
  • the process according to the invention is preferably carried out by initially adding 0.8 to 3 equivalents (all equivalent amounts based on organometallic nucleophile) of zinc salt, preferably 1 to 1.5 equivalents in an organic solvent, preferably a dialkyl ether, in an inertized stirred vessel and most preferably in tetrahydrofuran.
  • an organic solvent preferably a dialkyl ether
  • an inertized stirred vessel and most preferably in tetrahydrofuran.
  • To this solution are added at a temperature of -50 ° to +80 0 C, preferably at a temperature of -30 ° C to +30 0 C 0.8 to 3.6 equivalents, preferably 1 to 1 equivalent of the enantiomerically pure or 8 enantiomerically enriched auxiliaries and 0.8 to 3.6 equivalents, preferably 0.8 to 1, 5 equivalents of the second additive.
  • the invention further relates to the reaction of the compound of the formula
  • the organic phase is washed twice with 100 g of 2% hydrochloric acid, once with 60 g of saturated potassium bicarbonate solution and once with 30 g of water and about 150-18Og of solvent are distilled off until a thick slurry remains.
  • the product is precipitated by addition of 60 g of hexane, filtered off with suction and recrystallized from hexane.
  • the aqueous phase is extracted once more with 50 g of ethyl acetate and the combined organic phases are washed twice with 70 g of 2% hydrochloric acid, once with 30 g of saturated potassium bicarbonate solution and once with 30 g of water.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate (about 10 g) and the resulting suspension is filtered through Celite. Then about 80 g of solvent are distilled off and replaced by 80 g of ethanol. The process is repeated a total of three times. This gives 5.89 g (93.8%) of the desired benzoxazinone in ⁇ 7% solution in ethanol.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Es wird ein Verfahren beschrieben, zur Herstellung von Verbindungen der Formel A1 wobei das Kohlenstoffatom, an dem sowohl die CF3-Gruppe als auch die Hydroxygruppe gebunden sind ein Stereozentrum darstellt, das entweder die R- oder die S-Konfiguration aufweist und worin R1 und R2 unabhängig voneinander C1-C8-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C2-C8-Alkenyl-, C4-C8-Cycloalkenyl-, C2- C8-Alkinyl-, C6-C14-Aryl- oder C5-C13-Heteroarylrest ist, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste geradkettig oder verzweigt sind und wobei alle genannten Reste unsubstituiert sind oder ein oder mehrfach substituiert sind mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe: Halogenid, NO2, SO3H, SO3Na, SO3K, CN, OH, NH2, NH-niedrig-Alkyl, N-di-niedrig-Alkyl, COOH, COO-niedrig-Alkyl, niedrig-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl und worin endständige OH-, NH2- und NH-niedrig-Alkyl-Gruppen und acide H-Atome ungeschützt sind oder geschützt sind mit einer Schutzgruppe wobei ein Gemisch aus einem Zink(ll)-Salz, einem enantiomerenreinen oder enantiomerenangereicherten Auxiliar der Formel (I) wobei R3 und R4 unabhängig voneinander C6-C14-Aryl-, C5-C13-Heteroaryl-, C1-C8-Alkyl-, C2-C8-Alkenylreste oder Wasserstoff sind und R5 und R6 unabhängig voneinander C6-C14-Aryl-, C5-C13-Heteroaryl-, C1-C8-Alkyl-, C2-C8-Alkenyl-, C2-C8-Alkinylreste oder Wassertoff sind oder R5 und R6 zusammen einen C3-C7-Alkylen- oder C3-C7-Alkenylenrest darstellen und mindestens eines der Zentren C1, C2, vorzugsweise beide, unabhängig von der Konfiguration des anderen Zentrums ein Stereozentrum ist und entweder die R oder die S Konfiguration hat und einem zweiten Auxiliar, das aus der Gruppe der Alkohole, Phenole, Mercaptane, Amine, Carbonsäuren, Harnstoffderivaten oder der stickstoffhaltigen, sauerstoffhaltigen oder schwefelhaltigen Heterozyklen gewählt ist, wobei das Gemisch anschließend mit einer organischen oder anorganischen Base umgesetzt wird und dann mit einer organometallischen Verbindung R1-M in der R1 die oben genannte Bedeutung hat und in der M ausgewählt ist aus der Gruppe: Lithium, Natrium, Kalium, Magnesiumhalogenid, Magnesiumcyanid, Magnesium-niedrig-Alkyl-alkoholat und dann mit einem Trifluormethylketon (II) wobei R2 die oben genannte Bedeutung hat, umgesetzt wird.

Description

Verfahren zur enantioselektiven Addition von organometallischen Kohlenstoffnukleophilen an Trifluormethylketone und Verwendung des Verfahrens in der Synthese von HIV Reverse Transcriptase Inhibitoren Gegenstand der Erfindung:
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren für enantioselektive Additionsreaktionen von organometallischen Nukleophilen an Trifluormethyl- substituierte Ketone. Bei den Zielverbindungen handelt es sich um tertiäre Alkohole zu denen auch eine besondere Klasse von Substanzen gehört, die geeignete Intermediate für die Synthese von Benzoxazinonen sind, die wiederum als Inhibitoren für die Reverse Transcriptase des Human Immunodeficiency Virus geeignet sind.
Hintergrund der Erfindung:
Efavirenz wird als potenter Inhibitor der Reversen Transcriptase des Human Immunodeficiency Virus (HIV) eingesetzt. Der Herstellungsprozess beinhaltet eine Stufe, in der ein chirales Zentrum aufgebaut werden muss, an das ein Arylrest mit Aminofunktion, ein Sauerstoffatom, eine Trifluormethylgruppe und ein Alkinylrest gebunden sind. Dabei wurde in der Vergangenheit als Schlüsselschritt zur Gewinnung des gewünschten S-Enantiomers mit hohen ee-Werten von über 99% eine Racematspaltung durchgeführt. [S. D. Young et al., Antimicrobal Agents and Chemotherapy, 39, [1995] 2602-2605; EP 0 582 455 A1]. Da hierbei von vornherein die Hälfte des Einsatzstoffes als Nebenprodukt verloren geht und die eingesetzten Reagenzien sehr teuer sind, ergeben sich für diesen Prozess erhebliche Gesamtkosten. Deshalb wurden in der Folgezeit Methoden entwickelt, die eine enantioselektive Alkinylierung des Trifluormethylketons erlauben. Zunächst wurde das Alkin-Nukleophil dabei in Form einer Organolithiumverbindung eingesetzt. (1 R,2S)-1-Phenyl-2-(1-pyrrolidinyl)-1-propanol wurde hierbei als chirales Auxiliar zugesetzt um die chirale Induktion zu erzielen. Wegen der stark basischen Reaktionsbedingungen musste allerdings die NH2-Funktion des Eduktes geschützt werden, was zwei zusätzliche Reaktionsschritte, nämlich Einführung und Abspaltung der Schutzgruppe erforderlich machte. Zudem waren mehr als zwei Äquivalente des Auxiliars und des Nukleophils nötig, so dass auch hier hohe Gesamtkosten anfallen. [A. S. Thompson, et al.Jetrahedron Lett., 36, [1995] 8937-8940; WO96/37457]. Das Einführen von Zink(ll), auf das die Organometall-Spezies zunächst transmetaliiert werden kann, erlaubte mildere Reaktionsbedingungen unter denen die Aminogruppe unberührt bleibt. Dennoch war der Erfolg dieser Methode bisher beschränkt auf den Einsatz teurer und schwer handhabbarer Dialkylzink-Reagenzien [L. Tan, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 38, [1999] 711-713,; WO98/51676] oder die Verwendung einer schwer zugänglichen Klasse chiraler Auxiliare [EP 1 614 672 A1]. Das Verfahren aus dem letztangeführten Bericht liefert zudem nur schlecht reproduzierbare Ergebnisse und leidet unter erheblichen Nebenreaktionen.
Es war daher von besonderem Interesse, ein neues Verfahren zu entwickeln, das mit gut verfügbaren und kostengünstigen anorganischen Zink(ll) Salzen auskommt anstelle teure Dialkylzinkverbindungen einzusetzen, die aufgrund ihrer extremen Empfindlichkeit gegenüber Wasser, ihrem flüssigen Aggregatszustand und ihrer Feuergefährlichkeit deutlich schwerer zu handhaben sind und ein höheres Gefahrenpotential bedeuten. Dialkylzinkreagenzien müssen in flüssiger Form in das Verfahren eingetragen werden, während bei Raumtemperatur feste Zinksalze als Feststoff vorgelegt werden können wodurch auch das Risiko einer Verschleppung dieser umweltgefährlichen Substanzen in die Umwelt verringert werden kann. Darüber hinaus war es wichtig, mit einem gut verfügbaren Standard-Reagenz als chiralem Auxiliar wie (1 R,2S)-1-Phenyl-2-(1-pyrrolidinyl)-1-propanol sehr hohe ee- Werte zu erzielen und auf zusätzliche, kostenintensive Auxiliarsynthesen zu verzichten. Weiterhin sollen die erzielten Ergebnisse des Verfahrens reproduzierbar sein. Wird das besagte Kohlenstoffnukleophil lediglich im Gleichgewicht in-situ erzeugt, wie in 3c, dann besteht die Gefahr erheblicher Nebenreaktionen und es können nur schlecht reproduzierbare Ergebnisse erzielt werden. Deshalb ist die Verwendung von metallorganischen Kohlenstoffnukleophilen von großer Wichtigkeit. Das erfindungsgemäße Verfahren erfüllt alle genannten Voraussetzungen, da als Vorläufer für die Bildung des chiralen Auxiliarkomplexes nicht nur Zink-Salze wie z.B. kostengünstiges Zink(ll)chlorid verwendet werden können, sondern auch mit standardisierten Auxiliaren, die leicht im Markt verfügbar sind, exzellente Enantiomerenüberschüsse erhalten werden. Zudem ist das Verfahren sehr robust, liefert so gut wie keine Nebenkomponenten und gute Ausbeuten. Zusammenfassung der Erfindung:
Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel A1
A1
wobei das Kohlenstoffatom, an dem sowohl die CF3-Gruppe als auch die Hydroxygruppe gebunden sind ein Stereozentrum darstellt, das entweder die R- oder die S-Konfiguration aufweist und
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander
C1-C8-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C2-C8-Alkenyl-, C4-C8-Cycloalkenyl-, C2-
C8-Alkinyl-, C6-C14-Aryl- oder C5-C13-Heteroarylreste sind, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste geradkettig oder verzweigt sind und wobei alle genannten Reste unsubstituiert sind oder ein oder mehrfach substituiert sind mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe: Halogenid, NO2, SO3H, SO3Na, SO3K1 CN, OH, NH2, NH-niedrig-Alkyl, N-di-niedrig-Alkyl, COOH1 COO- niedrig-Alkyl, niedrig-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl und worin
endständige OH-, NH2- und NH-niedrig-Alkyl-Gruppen und acide H-Atome ungeschützt sind oder geschützt sind mit einer Schutzgruppe,
wobei ein Gemisch aus einem Zink(l I)-SaIz, einem enantiomerenreinen oder enantiomerenangereicherten Auxiliar der Formel - A -
R5\
HO NN-R6
C1 -C2
R3 R4 wobei
R3 und R4 unabhängig voneinander C6-C14-Aryl-, C5-C13-Heteroaryl-, C1-C8- Alkyl-, C2-C8-Alkenylreste oder Wasserstoff sind und
R5 und R6 unabhängig voneinander C6-C14-Aryl-, C5-C13-Heteroaryl-, C1-C8-
Alkyl-, C2-C8-Alkenyl-, C2-C8-Alkinylreste oder Wassertoff sind oder
R5 und R6 zusammen einen C3-C7-Alkylen- oder C3-C7-Alkenylenrest darstellen und
mindestens eines der Zentren C1 , C2, vorzugsweise beide, unabhängig von der
Konfiguration des anderen Zentrums ein Stereozentrum ist und entweder die R oder die S Konfiguration hat
und einem zweiten Auxiliar, das aus der Gruppe der Alkohole, Phenole, Mercaptane,
Amine, Carbonsäuren, Harnstoffderivaten oder der stickstoffhaltigen, sauerstoffhaltigen oder schwefelhaltigen Heterozyklen gewählt ist,
wobei das Gemisch anschließend mit einer organischen oder anorganischen Base umgesetzt wird und dann mit einer organometallischen Verbindung
R1-M in der R1 die oben genannte Bedeutung hat und
in der M ausgewählt ist aus der Gruppe: Lithium, Natrium, Kalium, Magnesiumhalogenid, Magnesiumcyanid, Magnesium-niedrig-Alkyl-alkoholat und dann mit einem Trifluormethylketon
wobei R2 die oben genannte Bedeutung hat, umgesetzt wird.
In der WO2009/095931 wird bereits ein ähnliches Verfahren vorgeschlagen. Dieses unterscheidet sich jedoch von dem erfindungsgemäßen Verfahren dadurch, dass das erste und das zweite Auxiliar zunächst mit einer Base umgesetzt werden und erst dann mit einem Zinkhalogenid komplexiert werden.
Unter Heteroaryl wird erfindungsgemäß ein Arylrest verstanden, bei dem ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch die Heteroatome N, S oder O ersetzt sind, wobei im Falle von mehreren Heteroatomen diese gleich oder verschieden sind.
Unter Halogenid wird erfindungsgemäß Fluorid, Chlorid, Bromid, lodid, bevorzugt Chlorid, Bromid, lodid, ganz besonders bevorzugt Chlorid oder Bromid verstanden.
Unter niedrig-Alkyl wird erfindungsgemäß ein geradkettiger oder verzweigter C1-C4- Alkylrest verstanden; bevorzugt ein Methyl-, Ethyl-, Propyl, Isopropyl- oder Butylrest; ganz besonders ein Methyl-, Ethyl- oder Propylrest. Unter einer Schutzgruppe wird erfindungsgemäß eine Carboxyl-, bevorzugt eine 2,2- Dimethylpropanoyl- oder eine Ethanoylgruppe, eine Alkoxycarbonyloxy, bevorzugt eine 2,2-Dimethylpropanolylcarbonyloxygruppe, eine Alkoxymethyl-,
Alkoxyalkylmethyl- oder Benzylgruppe verstanden. Die vorliegende Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung tertiärer Alkohole, die eine Trifluormethyl-Gruppe tragen; insbesondere ist das Verfahren geeignet, tertiäre Alkohole der Formel
herzustellen.
Dabei wird ein metallorganisches Nucleophil unter Zusatz eines selektivitätssteuemden enantiomerenreinen oder enantiomerenangereicherten Auxiliarkomplexes an ein Trifluormethylketon addiert. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei einem oder mehreren Substituenten des tertiären Alkohols um einen Aryl- oder Heteroarylrest und in einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung trägt dieser Arylrest in 2- Position relativ zu der Ketogruppe eine Aminofunktion. Verbindungen dieser Art können erfindungsgemäß für die Synthese von Benzoxazinonen herangezogen werden die als Inhibitoren für die Reverse Transcriptase des HI-Virus eingesetzt werden. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei oben genanntem Arylrest um 2-Amino-5-chlorphenyl (=R2) und bei dem Nukleophil um Cyclopropylethinylmagnesiumchlorid, -bromid, -iodid oder Cyclopropylethinyllithium (R1= Cyclopropylethinyl)und der derart dargestellte tertiäre Alkohol mit Aminofunktion kann zu Efavirenz zyklisiert werden.
Der Prozess ist gut handhabbar, stabil reproduzierbar, benötigt nur stabile, lagerfähige und preisgünstig zugängliche Rohstoffe und liefert gute Ausbeuten und hohe Enantioselektivitäten bis hin zu 100%.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung:
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 ein substituierter C2-Alkinylrest und in einer besonders bevorzugten Ausführungsform ein Cyclopropylethinylrest. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R2 ein zweifach substituierter Arylrest und in einer besonders bevorzugten Ausführungsform ein (2-Amino-5-chlorphenyl)-Rest.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist M ausgewählt aus der Gruppe: MgCI, MgBr und MgI
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Zink(ll)-Salz Zink(ll)chlorid, -bromid, - iodid, -cyanid, -trifluormethansulfonat, -benzolsulfonat, -toluolsulfonat, methansulfonat, -oxid, -acetat, -acetylacetonat, -citrat, -nitrat, -phosphat, - hydrogenphosphat, -dihydrogenphosphat, -stearat, -sulfat, -hydrogensulfat, carbonat, -hydrogencarbonat, -tetrafluoroborat, -trifluoracetat. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist es Zink(ll)chlorid, -bromid, -iodid, - trifluormethansulfonat, -benzolsulfonat, -toluolsulfonat oder -methansulfonat und in einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform Zink(ll)chlorid oder Zink(ll)trifluormethansulfonat.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R3=Phenyl, R4= Methyl und R5 und R6 bilden verbrückend einen Pyrrolidinring (=ein C4-Alkylen). In einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich um (1 R,2S-1-Phenyl-2-(1-pyrrolidinyl)-1-propanol der Formel
Die Umsetzung erfolgt darüber hinaus in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie z.B.: Aminen, Metallalkoholaten, Metallthiolaten, Metallamiden, komplexen Hydriden, Metallhydriden, Kohlenstoffbasen wie z.B Methyllithium, Butyllithium oder tert-Butyllithium, Carbonaten, Phosphaten, Phosphazenbasen und Hydroxiden. In einer bevorzugten Ausführungsform mit einer anorganischen Base aus der Gruppe der Metallhydride und komplexen Hydride und in einer besonders bevorzugten Ausführungsform mit einem Metallhydrid, ausgewählt aus der Gruppe NaH, KH, LiH, LiAIH4, NaBH4, NaBH3CN. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform mit Natriumhydrid oder Kaliumhydrid.
Des weiteren erfolgt die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart eines zweiten Additivs, das aus der Gruppe der Alkohole, Phenole, Mercaptane, Amine, Carbonsäuren, Harnstoffderivaten oder der stickstoffhaltigen, sauerstoffhaltigen oder schwefelhaltigen Heterozyklen gewählt ist. Bevorzugt handelt es sich hierbei um einen Alkohol, besonders bevorzugt um tert-Butanol, 2,2-Dimethylpropan-1-ol oder Benzylalkohol.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren geht man bevorzugt so vor, dass man in einem inertisierten Rührgefäß zunächst 0,8 bis 3 Äquivalente (alle Äquivalent- Angaben bezogen auf organometallisches Nukleophil) Zinksalz, bevorzugt 1 bis 1 ,5 Äquivalente in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt einem Dialkylether und ganz besonders bevorzugt in Tetrahydrofuran, löst. Zu dieser Lösung gibt man bei einer Temperatur von -50° bis +80 0C, bevorzugt bei einer Temperatur von -30° bis +300C 0,8 bis 3,6 Äquivalente, bevorzugt 1 bis 1 ,8 Äquivalent des enantiomerenreinen oder enantiomerenangereicherten Auxiliars sowie 0,8 bis 3,6 Äquivalente, bevorzugt 0,8 bis 1 ,5 Äquivalente des zweiten Additivs. Dann werden langsam 1 bis 6 Äquivalente, bevorzugt 1 ,5 bis 2,5 Äquivalente der Base zugegeben. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -50° bis +1100C, bevorzugt bei einer Temperatur von 00C bis 8O0C, besonders bevorzugt zwischen 50° und 700C noch einige Zeit gerührt. Nun wird bei einer Temperatur von -700C bis +500C, bevorzugt bei einer Temperatur von -200C bis +400C ein Äquivalent des organometallischen Nukleophils zugegeben und einige Zeit lang weitergerührt. Danach gibt man bei einer Temperatur von -70 bis + 8O0C, bevorzugt bei einer Temperatur von -30° bis +4O0C 0,1 bis 1 ,5 Äquivalente, bevorzugt 0,5 bis 1 ,0 Äquivalente, besonders bevorzugt 0,8 Äquivalente des Trifluormethylketons dazu und lässt das Gemisch einige Zeit rühren. Gegebenenfalls wird während der Nachrührzeit die Temperatur um 10 bis 100, bevorzugt um 10 bis 30°C angehoben. Durch Umsatzkontrolle wird der Endpunkt der Reaktion festgestellt. Die Reaktionsmischung wird danach unter Anwendung gängiger Techniken der präparativen organischen Chemie aufgearbeitet und das Produkt isoliert. Mit dem Verfahren können gute bis sehr gute Ausbeuten bis über 90% erzielt werden. Der Vorteil liegt aber besonders darin, dass der erhaltene enantiomere Überschuss in einzelnen Fällen über 99.9% liegt.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Umsetzung der Verbindung der Formel
die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren dargestellt wurde in einem weiteren Reaktionsschritt unter Einschub eines CO-Bausteins zu 6-Chlor-4- (cyclopropylethinyl)-i ,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2H-3, 1 -benzoxazin-2-on
(Efavirenz)
Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiele: Beispiel 1
1 -(2-Amino-5-chlorphenyl)-1 -trifluormethyl-3-cyclopropylprop-2-in-1 -ol:
In einem Rundkolben mit mechanischem Rührer, Rückflusskühler, Innenthermometer, Stickstoffüberleitung und Einfüllöffnung werden 43,6g Zinktrifluormethansulfonat in 160,0g trockenem Tetra hydrofu ran vorgelegt und auf - 200C gekühlt. Man gibt 29,5g (1 R,2S)-1-Phenyl-2-(1-pyrrolidinyl)-1-propanol sowie 7,10 g tert-Butanol und anschließend portionsweise insgesamt 9,60g Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) zu. Man bringt die Suspension langsam auf Raumtemperatur. Dann wird für 24h auf 50 bis 600C erhitzt, wobei sich die Suspension klärt.
In einem weiteren Rundkolben werden 133g p-Tolylmagnesiumchlorid Lösung in Toluol (0,9 mol/kg) vorgelegt und auf 00C gekühlt. Man tropft 11 ,33g einer 70%igen Lösung von Cyclopropylacetylen in Toluol dazu und erhitzt nach fertiger Zugabe für 3h auf 400C. Anschließend wird die Lösung wieder abgekühlt. Die entstandene Lösung wird nun langsam zu der zuvor bereiteten Lösung gegeben. Man rührt noch 30min nach und kühlt dann auf O0C. Nun werden 15,0g 1 ,1,1-Trifluormethyl-2-(2-amino-5-chlorphenyl)-ethan-2-on in einer Portion dazugegeben und noch einmal 12h gerührt, wobei die Lösung langsam auf Raumtemperatur gebracht wird.
Man quencht durch Zugabe von 166g Hexan und 254g 1 N Zitronensäure, lässt kurz nachrühren und trennt die Phasen. Die organische Phase wird noch einmal mit 127g Wasser und 170g ges. Kochsalzlösung gewaschen und anschließend auf 10-20% des Volumens eindestilliert. Zum Rückstand gibt man 45g Toluol und rührt für 1 h bei 0-5°C. Das Produkt wird abgesaugt und im Vakuum (150mbar) bei 4O0C getrocknet. Man erhält 12,1g (62%, ee>99,9%) des gewünschten Aminoalkohols.
Beispiel 2
1 -(2-Amino-5-chlorphenyl)-1 -trifluormethyl-3-cyclopropylprop-2-in-1 -ol:
In einem Rundkolben mit mechanischem Rührer, Rückflusskühler, Innenthermometer, Stickstoffüberleitung und Einfüllöffnung werden 1 ,14g Zinkchlorid in 32,0g trockenem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur vorgelegt. Man gibt 2,06g (1 R,2S)-1-Phenyl-2-(1-pyrrolidinyl)-1-propanol und 0,50g tert-Butanol dazu und anschließend portionsweise insgesamt 0,67g Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl). Nun wird für 24h auf 60 bis 700C erhitzt.
In einem weiteren Rundkolben werden 9,33g p-Tolylmagnesiumchlorid Lösung in Toluol (0,9 mol/kg) vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Man tropft 0,79g einer 70%igen Lösung von Cyclopropylacetylen in Toluol dazu und erhitzt nach fertiger Zugabe für 3h auf 400C. Anschließend wird die Lösung wieder abgekühlt. Die entstandene Lösung wird nun langsam zu der zuvor bereiteten Lösung gegeben. Man rührt noch 30min nach und kühlt dann auf 00C. Nun werden 1 ,57g 1 ,1 ,1-Trifluormethyl-2-(2-amino-5-chlorphenyl)-ethan-2-on in einer Portion dazugegeben und noch einmal 12h gerührt, wobei die Lösung langsam auf Raumtemperatur gebracht wird.
Man quencht durch Zugabe von 12g Methyl-tert-butylether und 18g 1 N Zitronensäure, lässt kurz nachrühren und trennt die Phasen. Die organische Phase wird noch einmal mit 25g Wasser und 33g ges. Kochsalzlösung gewaschen und anschließend auf 10-20% des Volumens eindestilliert. Zum Rückstand gibt man 30g Toluol und rührt für 1 h bei 0-50C. Das Produkt wird abgesaugt und im Vakuum (150mbar) bei 40°C getrocknet. Man erhält 1 ,49g (74%, ee>99,5%) des gewünschten Aminoalkohols. Beispiel 3
θ-Chlor-^cyclopropylethinyO-i ^-dihydro^-^rifluormethyO^H-S.I-benzoxazin-Σ-on (Efavirenz):
In einem Rundkolben mit mechanischem Rührer, Rückflusskühler, Innenthermometer, Stickstoffüberleitung und Einfüllöffnung werden 9,27g 1-(2- Amino-5-chlorphenyl)-1 -trifiuormethyl-3-cyclopropylprop-2-in-1 -ol und 20,8g Carbonylbis(imidazol) vorgelegt in 134g Tetrahydrofuran gelöst und auf 60-700C erhitzt. Man rührt so lange bis der Umsatz quantitativ ist und kühlt wieder auf Raumtemperatur. Man gibt 300g Essigsäureethylester dazu und destilliert 200g des Lösungsmittelgemisches ab. Danach versetzt man mit 200g Wasser und trennt die Phasen. Die organische Phase wird zweimal mit je 100g 2%-iger Salzsäure, einmal mit 60g gesättigter Kaliumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 30g Wasser gewaschen und es werden ca. 150-18Og Lösungsmittel abdestilliert bis ein dicker Brei verbleibt. Man fällt das Produkt durch Zugabe von 60g Hexan aus, saugt ab und kristallisiert aus Hexan um.
Man erhält 9,50g (94,4%, ee>99,9%) des gewünschten Benzoxazinons.
Beispiel 4
6-Chlor-4-(cyclopropylethinyl)-1 ,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2H-3, 1 -benzoxazin-2-on (Efavirenz) (Lösung in Ethanol):
In einem Rundkolben mit mechanischem Rührer, Rückflusskühler, Innenthermometer, Stickstoffüberleitung und Einfüllöffnung werden 5,79g 1-(2- Amino-5-chlorphenyl)-1 -trifluormethyl-3-cyclopropylprop-2-in-1 -ol und 13,0g Carbonylbis(imidazol) vorgelegt in 120g Tetrahydrofuran gelöst und auf 60-700C erhitzt. Man rührt so lange bis der Umsatz quantitativ ist und kühlt wieder auf Raumtemperatur. Man destilliert ca. 80g des Lösungsmittels ab. Danach versetzt man mit 10Og Wasser und 10Og Ethylacetat und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird noch einmal mit 50g Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 70g 2%-iger Salzsäure, einmal mit 30g gesättigter Kaliumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 30g Wasser gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat (ca. 10g) und filtriert die entstandene Suspension über Celite. Dann werden ca. 80g Lösungsmittel abdestilliert und durch 80g Ethanol ersetzt. Den Vorgang wiederholt man insgesamt drei mal. Man erhält 5,89g (93,8%) des gewünschten Benzoxazinons in ~ 7%iger Lösung in Ethanol.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel A1
A1 wobei das Kohlenstoffatom, an dem sowohl die CF3-Gruppe als auch die Hydroxygruppe gebunden sind ein Stereozentrum darstellt, das entweder die R- oder die S-Konfiguration aufweist und
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander
C1-C8-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C2-C8-Alkenyl-, C4-C8-Cycloalkenyl-, C2- Cδ-Alkinyl-, C6-C14-Aryl- oder C5-C13-Heteroarylrest ist, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste geradkettig oder verzweigt sind und wobei alle genannten Reste unsubstituiert sind oder ein oder mehrfach substituiert sind mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe: Halogenid, NO2, SO3H, SO3Na, SO3K, CN, OH, NH2, NH-niedrig-Alkyl, N-di-niedrig-Alkyl, COOH, COO- niedrig-Alkyl, niedrig-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl und worin
endständige OH-, NH2- und NH-niedrig-Alkyl-Gruppen und acide H-Atome ungeschützt sind oder geschützt sind mit einer Schutzgruppe wobei ein Gemisch aus einem Zink(ll)-Salz, einem enantiomerenreinen oder enantiomerenangereicherten Auxiliar der Formel R5χ
HO N-R6
C1 -C2
R3 R4 wobei
R3 und R4 unabhängig voneinander C6-C14-Aryl-, C5-C13-Heteroaryl-, C1-C8- Alkyl-, C2-C8-Alkenylreste oder Wasserstoff sind und
R5 und R6 unabhängig voneinander C6-C14-Aryl-, C5-C13-Heteroaryl-, C1-C8-
Alkyl-, C2-C8-Alkenyl-, C2-C8-Alkinylreste oder Wassertoff sind oder
R5 und R6 zusammen einen C3-C7-Alkylen- oder C3-C7-Alkenylenrest darstellen und
mindestens eines der Zentren C1 , C2, vorzugsweise beide, unabhängig von der
Konfiguration des anderen Zentrums ein Stereozentrum ist und entweder die R oder die S Konfiguration hat
und einem zweiten Auxiliar, das aus der Gruppe der Alkohole, Phenole, Mercaptane,
Amine, Carbonsäuren, Harnstoffderivaten oder der stickstoffhaltigen, sauerstoffhaltigen oder schwefelhaltigen Heterozyklen gewählt ist,
wobei das Gemisch anschließend mit einer organischen oder anorganischen Base umgesetzt wird und dann mit einer organometallischen Verbindung
R1-M in der R1 die oben genannte Bedeutung hat und
in der M ausgewählt ist aus der Gruppe: Lithium, Natrium, Kalium, Magnesiumhalogenid, Magnesiumcyanid, Magnesium-niedrig-Alkyl-alkoholat und dann mit einem Trifluormethylketon
wobei R2 die oben genannte Bedeutung hat, umgesetzt wird.
2. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 , bei dem das Zink(ll)-Salz aus der Gruppe Zinkchlorid, Zinkfluorid, Zinkbromid, Zinkiodid, Zinkcyanid,
Zinktrifluormethansulfonat, Zinkbenzolsulfonat, Zinktoluolsulfonat, Zinkoxid, Zinkacetat, Zinkacetylacetonat, Zinkeitrat, Zinknitrat, Zinkphosphat, Zinkhydrogenphosphat, Zinkdihydrogenphosphat, Zinkstearat, Zinksulfat, Zinkhydrogensulfat, Zinkcarbonat, Zinkhydrogencarbonat, Zinktetrafluoroborat, Zinktrifluoracetat oder Gemischen derselben gewählt ist.
3. Ein Verfahren gemäß Anspruch 2, bei dem das Zink(ll)-Salz Zinkchlorid oder Zinktrifluormethansulfonat ist.
4. Ein Verfahren gemäß einem oder mehrerer der vorangegangenen Ansprüche, bei dem die verwendete Base eine organische Base aus der Gruppe der Amine, der Phosphazenbasen oder der Alkyllithiumverbindungen ist.
5. Ein Verfahren gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 3, bei dem die verwendete Base eine anorganische Base aus der Gruppe der Metallalkoholate,
Metallamide, Metallthiolate, Metallhydride oder der komplexen Metallhydride ist.
6. Ein Verfahren gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche 1 , 2, 3, 5, bei dem die verwendete Base Natriumhydrid oder Kaliumhydrid ist.
7. Ein Verfahren gemäß einem oder mehrerer der vorangegangenen Ansprüche, bei dem der Rest R1 der organometallischen Verbindung ein Cyclopropylethinyl-Rest ist.
8. Ein Verfahren gemäß einem oder mehrerer der vorangegangenen Ansprüche, bei dem das Metall M der organometallischen Verbindung Lithium ist.
9. Ein Verfahren gemäß einem oder mehrerer der vorangegangenen Ansprüche, bei dem das Metall M der organometallischen Verbindung Magnesiumhalogenid, Magnesiumcyanid oder Magnesiumalkoholat ist.
10. Ein Verfahren gemäß einem oder mehrerer der vorangegangenen Ansprüche, bei dem das zweite Auxiliar ein Alkohol ist.
11. Ein Verfahren gemäß einem oder mehrerer der vorangegangenen Ansprüche, bei dem das zweite Auxiliar tert-Butylalkohol, Neopentylalkohol oder Benzylalkohol ist.
12. Ein Verfahren gemäß einem oder mehrerer der vorangegangenen Ansprüche, bei dem das Trifluormethylketon 1-(2-Amino-5-chloro-phenyl)-2,2,2-trifluoro- ethanone ist.
13. Ein Verfahren gemäß einem oder mehrerer der vorangegangenen Ansprüche, bei dem das enantiomerenreine oder enantiomerenanreicherte Auxiliar ein N, N- disubstituiertes Derivat von Norephedrin ist.
14. Ein Verfahren gemäß einem oder mehrerer der vorangegangenen Ansprüche, bei dem das enantiomerenreine oder enantiomerenangereicherte Auxiliar (1 R,2S)-1 -Phenyl-2-(1 -pyrrolidinyl)-1 -propanol ist.
15. Die Darstellung von Efavirenz ausgehend von einem Aminoalkohol, der nach einem oder mehreren der vorhergegangenen Ansprüche hergestellt wurde.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0907612A2 (pt) 2008-01-08 2015-07-21 Lantheus Medical Imaging Inc Conjugados de n-coxiamida como agentes de imageamento
ZA200806473B (en) 2008-01-31 2009-04-29 Aptuit Laurus Pvt Ltd An efficient process to induce enantioselectivity in procarbonyl compounds
WO2012097511A1 (en) * 2011-01-19 2012-07-26 Lonza Ltd Dmp-266 by cyclisation
CN105523984B (zh) * 2015-09-07 2018-05-11 赤峰艾克制药科技股份有限公司 （1r，2s）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-1-丙醇的制备方法
CN109761829A (zh) * 2019-02-19 2019-05-17 盐城迪赛诺制药有限公司 一种高手性纯度依非韦伦中间体的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL106507A (en) 1992-08-07 1997-11-20 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions containing benzoxazinones and some novel compounds of this type
US5665720A (en) * 1992-08-07 1997-09-09 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
US5633405A (en) 1995-05-25 1997-05-27 Merck & Co., Inc. Asymmetric synthesis of (-)-6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxanzin-2-one
AR011731A1 (es) 1997-05-16 2000-08-30 Merck & Co Inc Un proceso de reaccion de adicion enantioselectiva eficiente utilizando un reactivo de organozinc.
AU2003248217A1 (en) 2003-04-04 2004-10-25 Shanghai Institute Of Organic Chemistry, Chinese Academy Of Sciences An amino alcohol ligand and its use in preparation of chiral proparglic tertiary alkohols and tertiary amines via enantioselective additon reaction
ZA200806473B (en) 2008-01-31 2009-04-29 Aptuit Laurus Pvt Ltd An efficient process to induce enantioselectivity in procarbonyl compounds

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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