DE2802864C2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Isobutoxy-2-pyrrolidino-N-phenyl-N-benzylpropylamin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-Isobutoxy-2-pyrrolidino-N-phenyl-N-benzylpropylamin

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DE2802864C2
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Description

dadurch gekennzeichnet, daß man
in einer ersten Stufe den Äthylester der 2,3-Dibrompropionsäure mit Isobutanol in Gegenwart von Natrium behandelt,
in einer zweiten Stufe in an sich bekannter Weise das Produkt der ersten Stufe mit Pyrrolidin im Überschuß behandelt,
in einer dritten Stufe den in der zweiten Stufe erhaltenen 3-Isobutoxy-2-pyrrolidinopropionsäure-
äthylester in an sich bekannter Weise mit N-Benzylanilinmagnesiumbromid umsetzt und
in einer vierten Stufe die Amidfunktion der in der dritten Stufe erhaltenen Verbindung in an sich bekannter Weise mit LiAlH4 reduziert und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt der vierten Stufe mit verdünnter HCl in an sich bekannter Weise in das Monohydrochloridmonohydrat dieser Verbindung überführt.
Die Erfindung betrifft den Gegenstand des Anspruchs.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindung findet als Arzneimittel, insbesondere als Wirkstoff für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere für die Behandlung von Angina pectoris Anwendung.
Das beanspruchte Stufenverfahren ist im ersten Reaktionsschritt insofern als überraschend anzusehen als nach Umsetzung des als Ausgangsverbindung eingesetzten Dibrompropionsäureäthylesters mit Natrium und Isobutanol ein weiterer Ester entsteht, der noch immer das Bromatom an der CH-Gruppe trägt, ohne, daß auch dieses Halogenatom, wie man hätte erwarten können, reagiert hat.
Die folgenden Verfahrensstufen sind als an sich bekannte Reaktionen gekennzeichnet, vgl. hierzu insbesondere für die 2. Verfahrensstufe die Umsetzung eines Halogenderivates mit einem sekundären Amin (DE-OS 23 10 918,S.3) und für die3. Verfahrensstufe die Umsetzung eines Esters mit einer Grignard Verbindung (Wagner-Zook, Synthetic Organic Chemistry, 1953, S. 336).
Nachstehend wird zunächst das Reaktionsschema der Synthese und anschließend die Herstellung als Beispiel beschrieben.
1. Stufe
Br— C H2- C H — C O2C2H5
Br
Na
CH3
CH3 /
CH-CH2OH
CH3
CH-CH2-O-CH2-CH-CO2C2Hs
Br
2. Stufe
'CH-CH2-O-CH2-CH-CO2
Br
Toluol / CH3 CH-GH2-O-CH2-GH-CO2C2H
CH-CH2—O—CH2-CH—CO2C2H5
O >—Ν—CH2 MgX
Br-CH2-CH-CO2C2H
Br
CH3
C CH3 Äther
CH-CH2-O-CH2-CH-CO-N
20
25
4. Stufe
Reduktion der Amidfunktion der Verbindung II mit !LiAlH4 in Äther unter Bildung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung.
Nachstehend werden diese Stufen einzeln ausführlicherbeschrieben.
1. Stufe
In 150 ml Isobutanol werden 5,1 g Natrium in Stücken gegeben. Anschließend wird, falls erforderlich unter Erhitzen, bis zur Auflösung gerührt. Das Gemisch wird dann auf —5°C gekühlt, worauf bei dieser Temperatur ■tropfenweise 0,2 Mol (52 g) des Äthylesters der Dibrompropionsäure
35
40
zugesetzt werden.
Das Gemisch wird 2 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das während der Reaktion gebildete NaBr-SaIz wird abfiltriert, das Isobutanol abgedampft und der Rückstand in 200 ml CHCI3 aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Destillation werden 32 g Produkt erhalten, das ein Molekulargewicht von 253, einen Siedepunkt von 120° C/15 mm Hg und die Formel
CH3
CH-CH2-O-CH2-CH-CO2C2H5
CH3 Br
60
2. Stufe
Pyrrolidin wird im dreifachen Überschuß zu dem in Toluol gelösten Produkt der Stufe 1 bei 250C gegeben. Das Gemisch wird 2 bis 3 Stunden erhitzt. Das Toluol wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in CHCl3 aufgenommen und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
CH
(D)
getrocknet und eingedampft Nach der Destillation des rohen Produkts wird das Produkt der folgenden Formel erhalten:
CH3
CH-CH2-O-CH2—CH—CO2C2H5
CH3 /Nv
Molekulargewicht 243. Siedepunkt 130°C/15 mm Hg.
/JS'= 1.4485.
3. Stufe
Zu O,15g-Atom Magnesium in 10 ml wasserfreiem Äther werden tropfenweise 0,15 Mol Äthylbromid gegeben. Nach vollständiger Auflösung des Magnesiums werden tropfenweise 0,15 Mol N-Benzylanilin in 50 ml Äther zugesetzt. Das Gemisch wird 1 bis 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird 0,1 Mol des in der Stufe 2 erhaltenen Aminoesters zugesetzt, worauf 6 Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Nach Hydrolyse mit 10 ml Wasser, das mit NH4Ci gesättigt ist, wird filtriert und dekantiert. Die Fällung wird mit Äther gewaschen. Die Ätherphasen werden anschließend über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der trockene Extrakt wird destilliert, wobei die Verbindung der Formel
CH,
CH3
CH-CH2-O-CH2-CH-CO-N
CH2
erhalten wird. Siedepunkt 182°C/0,5 mm Hg.
Molekulargewicht 380.
4. Stufe
Zu 0,05 Mol Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml wasserfreiem Äther werden 0,025 Mol des in der Stufe 3 erhaltenen Amids gegeben. Nachdem auf die Rückflußtemperatur erhitzt worden ist, wird die Reaktion 30 Stunden durchgeführt. Nach Hydrolyse bei 0°C mit der Mindestmenge Wasser, das mit NH4Cl gesättigt ist, wird
C24H34N2O · HCl - H2O.
filtriert und die Atherphase dekantiert, worauf über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft wird. Durch Destillation des
trockenen Extrakts wird das gewünschte Produkt
erhallen.Siedepunktl92°C/0,5mmHg. 5 C1 ' "
Y a Elementaranalyse:
Herstellung des Hydroehlorids ^
Das Produkt in Form der Base wird in Wasser mit C
verdünnter Salzsäure behandelt, bis es sauer ist Die ,; H
Fällung wird abfiltriert mit Wasser gewaschen und 10 N
getrocknet Das erhaltene Salz ist ein »Monohydrochlo- Cl ridmoiiohydrat« der Bruttoformel
Molekulargewicht 421,03. Schmelzpunkt 91 ±2° C.
Berechnet
Gefunden
68,46% 8,86% 6,65% 8,42%
68,39% 8,82% 6,72% 8,3.6%

Claims (1)

  1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von S-lsobutoxy^-pyrrolidino-N-phenyl-N-benzylpropylamin der Formel,
    CH,
    CH— CH2— O—CH2— CH— CH2—N
    / I I
    CH3 /Ns CH
DE2802864A 1977-01-25 1978-01-24 Verfahren zur Herstellung von 3-Isobutoxy-2-pyrrolidino-N-phenyl-N-benzylpropylamin Expired DE2802864C2 (de)

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