NO319680B1

NO319680B1 - Perfluorholdige metallkomplekser, fremgangsmate for fremstilling av dem, farmasoytiske midler som inneholder dem og anvendelse av dem for fremstilling av farmasoytiske midler til anvendelse som kontrastmidler.

Info

Publication number: NO319680B1
Application number: NO19983287A
Authority: NO
Inventors: Bernd Raduechel; Hanns-Joachim Weinmann; Johannes Platzek; Thomas Frenzel; Ulrich Niedballa; Wolfgang Ebert; Bernd Misselwitz; Wolfgang Schlecker
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1996-01-19
Filing date: 1998-07-16
Publication date: 2005-09-05
Also published as: IS2127B; US6468502B1; HUP9901295A3; JP2000506511A; BR9707053A; HU226199B1; TW542841B; EP0874645B1; US6916461B2; WO1997026017A2; EE9800204A; HUP9901295A2; NZ330579A; PT874645E; IL125311A0; US7226578B2; DE59706863D1; CN1203898C; ATE215386T1; NO983287L

Description

Foreliggende oppfinnelse angår gjenstanden ifølge patentkravene, det vil si nye monomere, perfluoralkylsubsti-

tuerte, paramagnetiske metallkomplekser og komplekssalter, farmasøytiske midler inneholdende disse metallkomplekser, fremgangsmåte for deres fremstilling og deres anvendelse for fremstilling av et farmasøytisk middel, til anvendelse som kontrastmidler ved <1>H-NMR-diagnostikk og -spektroskopi, røntgendiagnostikk, radiodiagnostikk, så vel som radiotera-

peutika.

Kjernemagnetisk resonans (NMR) er i dag en bredt

anvendt medisinsk diagnosernetode for in vivo-avbildning som kan oppnås ved hjelp av måling av de magnetiske egenskaper til protoner i kroppsvann, kroppsblodkar og kroppsvev (inkludert tumorer). Ved denne metoden anvendes for eksempel kontrast-

midler som bevirker en kontrastforsterkning i de resulterende bilder eller gjør disse bilder lesbare ved påvirkning av bestemte NMR-parametere for kroppsprotoner (for eksempel relaksasjonstidene T<1> og T2) . Fremfor alt kan det anvendes komplekse paramagnetiske ioner, som for eksempel gadolinium-inneholdende komplekser (for eksempel "Magnevist") på grunn av de paramagnetiske ioners effekter på forkortingen av relaksasjonstidene. Et mål for forkortelsen av relaksasjonstiden er relaksiviteten som angis i mM^-sek"<1>.

Paramagnetiske ioner, som for eksempel Gd<3+>, Mn<2+>,

Cr<3+>, Fe<3+> og Cu<z+>, kan ikke utleveres i fri form som løsninger

fordi de er ytterst toksiske. For å gjøre disse ioner egnet for anvendelse in vivo blir de som regel kompieksdannet,

hvilket første gang ble beskrevet i EP 0 071 5 64 Al (kompleksdannelse méd aminopolykarboksylsyrer, for eksempel med dietylentriaminpentaeddiksyre [DTPA]). Di-N-metylglukaminsaltet av Gd-DTPA-komplekset er kjent under navnet "Magnevist" og anvendes blant annet til diagnose av tumorer i menneskehjerne og nyre.

Megluminsaltet av Gd-DOTA (gadolinium-III-kompleks av 1,4,7,10 -tetrakarboksymetyl-1,4,7,10 -tetraazasyklododekan (beskrevet i det franske patentskrift 25 39 996, er et ytter-

ligere kontrastmiddel som er meget godt anerkjent i kjerne-

spinntoarografien og er registrert under navnet "Dotarem".

Disse kontrastmidler kan imidlertid ikke benyttes tilfredsstillende for alle anvendelsestilfeller. De i dag klinisk anvendte kontrastmidler for de moderne avbildnings-fremgangsmåter kjernespinntomografi (MRI) og computertomografi (CT), slik som for eksempel "Magnevist", "Pro Hance", "Ultra-vist" og "Omniscan", fordeler seg således i hele det ekstra-cellulære rom i kroppen (i intravasalrommet og i inter-stitium).

Spesielt for avbildning av blodkar er det imidlertid ønskelig med kontrastmidler som ved administrering utelukkende fordeler seg i blodkarene og dermed markerer disse (såkalte "blood-pool"-midler).

Det er forsøkt å løse disse problemer ved anvendelse av kompieksdannende midler som er bundet til makro- eller biomolekyler. Tidligere har dette vært kun begrenset vellykket.

Antallet paramagnetiske sentra i kompleksene som er beskrevet i EP 0 088 695 Al og EP 0 150 844 Al, er således for eksempel ikke tilstrekkelig for en tilfredsstillende avbildning .

Dersom antallet nødvendige metallioner økes ved gjen-tatt innføring av kompieksdannende enheter i et makromole-kylært biomolekyl, så er dette forbundet med en ikke tolerer-bar forringelse av affiniteten og/eller spesifisiteten til disse biomolekyler [J. Nucl. Med. 24, 1158 (1983)].

Makromolekylære kontrastmidler for angiografi, slik som albumin-Gd-DTPA, er beskrevet i Radiology, 1987, 162:205.

Albumin-Gd-DTPA oppviser imidlertid 24 timer etter intravenøs injeksjon hos rotte en anrikning i levervev som utgjør nesten 30 % av dosen. Dessuten blir kun 20 % av dosen eliminert i løpet av 24 timer.

Makromolekylet polylysin-Gd-DTPA (EP 0 233 619 Al) kan likeledes anvendes som "blood-pool"-middel. Denne forbindelse består imidlertid, betinget av fremstillingen, av en blanding av molekyler med forskjellig størrelse. Ved utskil-lelsesforsøk hos rotte kunne det vises at dette makromolekyl blir utskilt uforandret gjennom nyrene ved glomerulær filtrering. Betinget av syntesen inneholder imidlertid polylysin-Gd-DTPA også makromolekyler som er så store at de ved glomerulær filtrering ikke kan passere nyrekapillarene og således tilbakeholdes i kroppen.

Også makromolekylære kontrastmidler på basis av karbohydrater, for eksempel dekstran, er beskrevet (EP 0 326 226 Al). Ulempen ved disse forbindelser ligger i at disse som regel kun bærer ca. 5 % av de signalforsterkende paramagnetiske kationer.

Formålet ved foreliggende oppfinnelse var således å stille til rådighet nye <1>H-NMR-kontrastmidler som ikke oppviser de nevnte ulemper og spesielt viser en høyere proton-relaksivitet og dermed, ved en økning av signalintensiteten, tillater redusering av dosen. Kontrastmidlene bør dessuten være stabile, godt forenlige og fremfor alt oppvise organspesifikke egenskaper, hvorved på den ene side deres retensjon i organene som skal undersøkes bør være tilstrekkelig for å oppnå det nødvendige antall bilder for en sikker diagnose, men på den annen side bør det imidlertid sikres en mest mulig hurtig og fullstendig utskillelse av metallene fra kroppen.

Formålet ved oppfinnelsen er oppnådd ved hjelp av de monomere, perfluoralkylholdige forbindelser med generell formel I ifølge krav 1, som viser en overraskende høy proton-relaksivitet på 20-50 [mM^-sek"<1>, 39 °C, 0,47 T] . Sammenlignet med dette ligger protonrelaksiviteten for de kommersielt tilgjengelige <1>H-NMR-kontrastmidler "Magnevist", "Dotarem", "Omniscan" og "Pro Hance" ved verdier mellom 3,5 og

4,9 [mM^sek"<1>, 39 °C, 0,47 T] .

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er dessuten på fremragende måte egnet for påvisning og lokali-sering av blodkarsykdommer, fordi de ved applikasjon i intravasalrommet utelukkende fordeler seg i dette. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen muliggjør ved hjelp av kjernespinntomografi å avgrense et vev med god blodtilførsel fra et vev med dårlig blodtilførsel, og således diagnostisere en iskemi. Også infarktert vev lar seg på grunn av dets anemi avgrenses fra omliggende sunt eller iskemisk vev når kontrastmidlet ifølge oppfinnelsen anvendes. Det er av spesiell betydning når det for eksempel dreier seg om å skjelne et hjerteinfarkt fra en

iskemi.

I forhold, til de tidligere anvendte makromolekylære forbindelser som "blood-pool"-midler, som for eksempel Gd-DTPA-polylysin, oppviser forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også en høyere T^-relaksivitet (se tabell 3) og utmerker seg derfor med en høy økning av signalintensiteten ved NMR-avbildningen. Fordi de dessuten har en forlenget retensjon i blodrommet, kan de også appliseres i forholdsvis små doseringer (på for eksempel < 50 mmol Gd/kg kroppsvekt). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, som er små polymere forbindelser, elimineres fremfor alt raskt og nesten fullstendig fra kroppen.

Det har dessuten vist seg at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke kun er egnet som "blood-pool"-midler, men også kan anvendes på utmerket måte som lymfespesifikke MRT-kontrastmidler (lymfografika).

Avbildningen av lymfeknuter har sentral betydning for påvisning av dannelse av metastaser hos kreftpasienter. Kontrastmidlene ifølge oppfinnelsen tillater å skjelne små metastaser i ikke-forstørrede lymfeknuter (< 2 cm) fra lymfe-knutehyperplasier uten malign karakter. Ved dette kan kontrastmidlene administreres intravasalt eller inter-stitielt/intrakutant. Interstitiell/intrakutan administrering har den fordel at stoffene transporteres direkte fra spredningspunktet (for eksempel primærtumor) gjennom de aktuelle lymfeveier og inn i de potensielt angrepne regionale lymfeknutestasjoner. Med en mindre dose kan det likeledes oppnås en høy konsentrasjon av kontrastmidlet i lymfeknutene.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppfyller alle forutsetninger som forlanges av kontrastmidler i den indirekte MRT-lymfografi: god lokal forenlighet, rask eliminering fra injeksjonsstedet, rask og nesten fullstendig utskillelse fra hele organismen. De viser dessuten en høy anrikning gjennom flere lymfeknutestasjoner og tillater derved relevante diagnoser. I en marsvinmodell kunne det således vises en høy anrikning gjennom flere lymfeknutestasjoner (popliteal, inguinal, iliakal) etter subkutan administrering (2,5-10 pmol/kg kroppsvekt, injeksjon i mellomrommene i bakpoten). I spesielt egnede tilfeller ble det således i den andre (inguinale) og tredje (iliakale) stasjon fremdeles oppnådd gadoliniumkonsen-trasjoner på > 200 henholdsvis £ 300 umol/1. Vanligvis oppnås det med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse lymfe-knutekonsentrasjoner i området 100-1000 umol/1.

I MR-avbildningsundersøkelser på marsvin kunne den spesielle anvendelighet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen bekreftes. 120 minutter etter subkutan administrering av 10 umol/kg kroppsvekt av et perfluorholdig gadoliniumkompleks {marsvin, bakpote, mellomrom mellom tærne) i T<1->vektlagte Spin-Echo-opptak (TR 400 ms, TE 15 ms) ble det således obser-vert en betydelig forstørrelse av de popliteale lymfeknuter (270 %) så vel som av de inguinale lymfeknuter (104 %) (se bilde 1).

Hos mennesker kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen injiseres lokalt (enten subkutant eller direkte perkutant i det aktuelle vev). Det er mulig med flere injeksjonssteder (fire steder) med injeksjonsvolumer på 0,2-1 ml gruppert rundt det aktuelle området (for eksempel tumor). Det samlede injiserte.volum bør her ikke i noen tilfeller overskride 5 ml. Dette betyr at det i formuleringen må foreligge en metall-konsentrasjon på 75-100 mmol/1 for å kunne administrere en potensiell klinisk dose på 5-10 umol/kg kroppsvekt med disse volumer. Administrasjonsstedet avhenger av hvorvidt et bestemt lymfeutløpsområde fra det tilordnede vev skal farges spesifikt (for eksempel ved gynekologiske eller rektumturnorer), eller hvorvidt det ukjente utløpsområdet fra en bestemt lesjon {altså området for en mulig terapeutisk intervensjon, for eksempel ved melanom eller mammakarsinom) skal avbildes.

For MR-avbildning er det i normale lymfeknutevev, hvor anrikningen av forbindelsen foregår, nødvendig med gado-liniumkonsentrasjoner på minst 50 umol/1 og høyst 2500 umol/1. Avbildningen kan (alt etter injeksjonssted og vev) utføres etter 30 minutter, eller inntil 4-6 timer etter injeksjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Fordi forbindelsene av gadoliniumkomplekser ifølge oppfinnelsen fremfor alt påvirker T^relaksasjonstidene for protonene i vannet i lymf eknutevev, er T1 -vektlagte sekvenser på det beste i stand til å påvise en MRT-forstørrelse av lymfeknutestasjonene. Fordi lymfeknuter meget ofte er innesluttet i fettvev, og disse har en meget høy signalintensitet ved slike sekvenser, finnes det fettundertrykte målemetoder. Paramagnetiske gadoliniumkomplekser i forbindelse med fettundertrykte, ^-vektlagte målesekvenser har den store fordel overfor formuleringer av superpara-magnetiske jernoksidpartikler at de tillater MRT-bilder med høyere romlig oppløsning, med mindre fordreiningsartefakter (på grunn av susceptibilitetsartefakter) og med kortere opp-takstid.

Fordi det skjer en positiv merking av lymfeknuter (det vil si signaløkning) er heller ikke MRT-opptak uten kontrastmidler for eksempel mer tvingende nødvendig, og den samlede undersøkelsestid pr. pasient kan forkortes.

Foreliggende oppfinnelse gjelder dermed perfluoralkylholdige forbindelser, kjennetegnet ved at de har generell formel I

nvor

RF er en perfluorert, rettkjedet eller forgrenet hydro-karbonkjede med formel -CnF2nX/ hvor

Xbetegner et terminalt fluor-, klor-, brom-, jod-eller hydrogenatom og n betegner tallene 4-20,

L betegner en direkte binding, en metylengruppe, en

-NHCO-gruppe, en gruppe

der

p betegner tallene 0-10, q og u betegner uavhengig

av hverandre tallet 0 eller 1, og

R<1> betegner et hydrogenatom, en metylgruppe, en

-CH2-OH-gruppe, en -CH2-C02H-gruppe eller en C2-Ci5-kjede som eventuelt er avbrutt av 1-3 oksy-

genatomer, 1-2 >CO-grupper eller en eventuelt substituert arylgruppe, og/eller er substituert med 1-4 hydroksylgrupper, betegner 1-2 Ci-C4-alkoksygrupper, 1-2 karboksygrupper, en gruppe

-SO3H-,

eller betegner en rettkjedet, forgrenet, mettet eller umettet C2-C30-karbonkjede som eventuelt er avbrutt av 1-10 oksygenatomer, 1-3 -NR<1>-grupper, 1-2 svovel-atomer, en piperazin-, en -CONR<1>-gruppe, en -NR^O-gruppe, en -S02-gruppe, en - NR1 -C02- gruppe, 1-2 -CO-

grupper, en gruppe

eller inneholder 1-2 eventuelt substituerte arylgrupper og/eller er avbrutt av disse grupper, og/eller er substituert med 1-3 -OR<1>-grupper, 1-2 oksogrupper, 1-2 -NH-COR<1>-grupper, 1-2 -CONHR<1>-grupper, 1-2 -(CH2)P-C02H-grupper, 1-2 grupper - (CH2)P-(O)q-CH2CH2-RF, idet R<1>, RF og p og q har de ovenfor angitte betydninger, og T betegner en C2-Cio-kjede som eventuelt er avbrutt av 1-2 oksygenatomer eller 1-2 -NHCO-grupper, A betegner en kompleksdanner eller et metallkompleks eller deres salter av organiske og/eller uorganiske baser eller aminosyrer eller aminosyreamider, nemlig en kompleksdanner eller et kompleks med generell formel II

hvor

R<3>, Z<1> og Y er uavhengig av hverandre, og

R<3> betegner R<1> eller - (CH2)m-L-RF, idet ra er 0, 1

eller 2, og L og RF har de ovenfor angitte betydninger,

Z<1> er uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en metallionekvivalent med ordenstall 21-29, 39, 42, 44 eller 57-83,

idet Z<1>, L, RF og R3 har de ovenfor angitte betydninger,

eller

betegner en kompleksdanner eller et kompleks med generell formel III

hvor R<3> og Z<1> har de ovenfor angitte betydninger, og R<2> har samme betydning som R<1>,

eller

betegner en kompleksdanner eller et kompleks med generell formel IV

hvor Z<1> har den ovenfor angitte betydning, eller betegner en kompleksdanner eller et kompleks med generell formel V

hvor Z<1> har den ovenfor angitte betydning, og o og q betegner tallet 0 eller 1 og gir til sammen summen o + q = 1,

eller

betegner en kompleksdanner eller et kompleks med generell formel VI

hvor Z<1> har den ovenfor angitte betydning, eller betegner en kompleksdanner eller et kompleks med generell formel VII hvor Z<1> og Y har de ovenfor angitte betydninger, eller betegner en kompleksdanner eller et kompleks med generell formel VIII

hvor R<3> og Z<1> har de ovenfor angitte betydninger, og R<2> har den ovenfor angitte betydning for R<1>,

eller

betegner en kompleksdanner eller et kompleks med generell formel IX

hvor R<3> og Z<1> har de ovenfor angitte betydninger, eller betegner en kompleksdanner eller et kompleks med generell formel X hvor R<3> og Z<1> har de ovenfor angitte betydninger, eller betegner en kompleksdanner eller et kompleks med generell formel XI

hvor Z<1>, p og q har de ovenfor angitte betydninger, og R<2> har samme betydning som R<1>,

eller

betegner en kompleksdanner eller et kompleks med generell formel XII

hvor L, RF og Z<1> har de ovenfor angitte betydninger, eller betegner en kompleksdanner eller et kompleks med generell formel XIII

hvor Z<1> har den ovenfor angitte betydning.

Også omfattet av oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av perfluoralkylholdige forbindelser med generell formel I, kjennetegnet ved at

a) fremstilling av forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel IX, ved at forbindelser med

generell formel 20

hvor

R<4> er hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, t-butyl eller benzyl, omsettes med et epoksid med generell formel 21

hvor

R<3> har samme betydning som R<1>, eventuelt i beskyttet form, eller betegner - (CH^-L1 -RF, der m kan være 0, 1 eller 2, L' har samme betydning som L, eventuelt i

beskyttet form, og RF betegner en perfluorert karbon-kj ede,

i alkoholer, etere, vann eller i blandinger av vann og et organisk løsningsmiddel, ved temperaturer mellom -10 °C og 180 °C under tilsetning av organiske og/eller uorganiske baser, eventuelt etterfulgt av avspalting av foreliggende beskyttelsesgrupper, den således dannede kompleksdanner omsettes med minst ett metalloksid eller metallsalt av et grunnstoff med ordenstall 21-29, 39, 42, 44 eller 57-83, ved romtemperatur eller forhøyet temperatur, etterfulgt av at - hvis ønskelig - foreliggende sure hydrogenatomer substitueres med kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider,

b) fremstilling av forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel VIII, ved at forbindelser med

generell formel 20 på kjent måte alkyleres med forbindelser med generell formel 28

hvor

R<2> har samme betegnelse som R<1>,

Hal betegner klor, brom og jod, og

RF, L<1> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger,

etterfulgt av at eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper avspaltes, og de således dannede kompleksdannere behandles videre som beskrevet under a),

c) fremstilling av forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel VII, ved at forbindelser med generell formel 20 omsettes på kjent måte med forbindelser med generell formel 34

hvor

Hal' har samme betegnelse som Hal, F, -OTs, OMs, Y<1> betegner restene

og L' og RF har de ovenfor angitte betydninger,

d) fremstilling av forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel XI, der q betegner tallet 0, ved at forbindelser med generell formel 20 omsettes med forbindelser med generell formel 68

hvor

i RF, L', R2 og Hal har de ovenfor angitte betydninger,

i et organisk løsningsmiddel ved forhøyede temperaturer i flere timer, etterfulgt av at eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper avspaltes, og de således dannede kompleksdannere

behandles videre som beskrevet under a),

e) fremstilling av forbindelser med generell formel I

■ hvor A betegner generell formel XI, der q betegner tallet 1,

ved.omsetning av forbindelser med generell formel 20 med forbindelser med generell formel 68a

hvor

RF, L1, R<2>, p og Hal har de ovenfor angitte betydninger, i et organisk løsningsmiddel ved forhøyede temperaturer i flere timer, etterfulgt av at eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper avspaltes, og de således dannede kompleksdannere behandles videre som beskrevet under a).

I tillegg gjelder oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av perfluoralkylholdige forbindelser med generell formel I, kj ennetegnet ved at

a) fremstilling av forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel II, ved at, når Y i den generelle formel II betegner en OH-gruppe, forbindelser med gene-

rell formel 48

hvor

R<4> har den ovenfor angitte betydning-,

omsettes med et amin med generell formel 2 9

hvor

R<3>, L' og RF har de ovenfor angitte betydninger,

i et organisk løsningsmiddel, eventuelt under tilsetning av uorganiske og/eller organiske baser, ved forhøyede temperaturer, etterfulgt av at eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper avspaltes, de således dannede kompleksdannere omsettes med minst ett metalloksid eller metallsalt av et grunnstoff med ordenstall 21-29, 39, 42, 44 eller 57-83, ved romtempera-

tur eller forhøyet temperatur, etterfulgt av at - hviB

ønskelig - foreliggende sure hydrogenatomer substitueres med kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider,

henholdsvis at, når Y i den generelle formel II betegner

bisanhydridet av dietylentriaminpentaeddiksyre (Merck) med generell formel 49 under analoge betingelser omsettes med et amin med formel 29 og behandles som beskrevet i det første tilfellet, b) fremstilling av forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel XII, ved at bisanhydrid 49 omsettes med piperazinderivater med generell formel 67

hvor

RF og L1 har den ovenfor angitte betydning,

under like betingelser som under a), etterfulgt av at eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper avspaltes og behandles videre som beskrevet under a).

Foreliggende oppfinnelse gjelder også en fremgangsmåte for fremstilling av perfluoralkylholdige forbindelser med generell formel I, kjennetegnet ved at

a) fremstilling av forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel III, ved at halogenkarboksylsyrederivater med generell formel 52

hvor

Hal og R<4> har de ovenfor angitte betydninger,

på kjent måte omsettes med forbindelser med generell formel 51

hvor

RF, L' , R<2> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, etterfulgt av at eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper avspaltes, de således dannede kompleksdannere omsettes med minst ett metalloksid eller metallsalt av et grunnstoff med ordenstall 21-29, 39, 42, 44 eller 57-83, ved romtemperatur eller forhøyet temperatur, etterfulgt av at - hvis ønskelig - foreliggende sure hydrogenatomer substitueres med kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider,

b) fremstilling av forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel XIII, ved at, analogt med a), halogenkarboksylsyrederivater med generell formel 52 omsettes med piperazinderivater med generell formel 66

hvor

RF, L' og R2 har de ovenfor angitte betydninger,

etterfulgt av at eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper avspaltes, og produktet behandles videre som beskrevet under

a) .

Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for

fremstilling av perfluoralkylholdige forbindelser med generell formel I,

kjennetegnet ved at fremstilling av forbindelser hvor A betegner generell formel IV, ved at hydroksysyrer henholdsvis

-estere med generell formel 56

hvor

R<4> har den ovenfor angitte betydning,

omsettes med halogenforbindelser med generell formel 55

hvor RF, L' og Hal har de ovenfor angitte betydninger, i en blanding av et organisk løsningsmiddel og en buffer ved

lett alkalisk pH, ved romtemperatur i flere timer, etterfulgt av at eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper avspaltes, og de således dannede kompleksdannere omsettes med minst ett metalloksid eller metallsalt av et grunnstoff med ordenstall 21-29, 39, 42, 44 eller 57-83, ved romtemperatur eller for-høyet temperatur, etterfulgt av at - hvis ønskelig - foreliggende sure hydrogenatomer substitueres med kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider.

Også omfattet av oppfinnelsen er fremstilling av perfluoralkylholdige forbindelser med generell formel I, kjennetegnet ved at

a) fremstilling av forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel V, ved at a-halogenkarboksylsyreestere eller -syrer med generell formel 18

hvor

Hal og R<4> har de ovenfor angitte betydninger,

på kjent måte omsettes med aminer med-generell formel 3 9

hvor

L', RF, o og q har de ovenfor angitte betydninger,

etterfulgt av at eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper avspaltes, de således dannede kompleksdannere omsettes med minst ett metalloksid eller metallsalt av et grunnstoff med ordenstall 21-29, 39, 42, 44 eller 57-83, ved romtemperatur eller forhøyet temperatur, etterfulgt av at - hvis ønskelig - foreliggende sure hydrogenatomer substitueres med kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller amino-

syreamider,

b) fremstilling av forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel VI, ved at a-halogenkarboksylsyreestere eller -syrer med generell formel 18 på kjent måte omsettes med forbindelser med generell formel 36

hvor

L' og RF har de ovenfor angitte betydninger,

og behandles videre som beskrevet under a),

c) fremstilling av forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel X, ved at a-halogenkarboksylsyreestere eller -syrer med generell formel 18 på kjent måte omsettes med forbindelser med generell formel 70

hvor

RF, L1, R3 har de ovenfor angitte betydninger, og

Sg betegner en beskyttelsesgruppe,

og behandles videre som beskrevet under a).

Foreliggende oppfinnelse gjelder i tillegg anvendelse

av minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen, for fremstilling av et farmasøytisk middel, til anvendelse som kontrastmiddel ved <1>H-

NMR-diagnostikk og -spektroskopi.

Den gjelder også anvendelse av minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen, for fremstilling av et farmasøytisk middel, til anvendelse som kontrastmiddel ved røntgendiagnostikk.

I tillegg gjelder oppfinnelsen anvendelse av minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen, for fremstilling av et farmasøytisk middel, til anvendelse som farmasøytisk middel for radiodiagnostikk og -terapi.

Oppfinnelsen gjelder også anvendelse av minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen, for fremstilling av et "blood-pool"-middel, til anvendelse som kontrastmiddel ved <X>H-NMR-diagnostikk, -spektroskopi og ved røntgendiagnostikk.

Til slutt omfatter oppfinnelsen også anvendelse av minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen, for fremstilling av et farmasøytisk middel, til anvendelse som kontrastmiddel for lymfografi.

De nye perfluoralkylholdige forbindelser ifølge oppfinnelsen med generell formel I ifølge oppfinnelsen omfatter både kompleksdannende midler og også metallkomplekser. Forbindelser med generell formel I der Z<1> er et hydrogenatom, betegnes som kompleksdannende midler, og forbindelser der minst én av de mulige substituenter Z<1> er en

metallionekvivalent betegnes som metallkomplekser.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med generell formel I inneholder de følgende rester som foretrukne rester L:

restene L TT H ' 5"BtlUktat ™d ^«liggende oppfinn^ er restene L i forbindelsene nevnt i eksemplene i beskrivelsen . Ytterligere foretrukne forbindelser er slike hvor X i formlen -coPjnX betegner fluor og n betegner tallene 4 til 15. Forbindelser med generell formel I der A er represen-tert ved den generelle formel IX, idet L inneholder minst én -NHCO-gruppe, kan fremstilles fra forbindelser med generell formel 14

hvor

R<3> har den ovenfor angitte betydning, Z<1> betegner en metallionekvivalent med ordenstall 21-29, 39, 42, 44

eller 57-83, og

M<1> har samme betydning som L,

ved omsetning med forbindelser med generell formel 15

hvor

R har den ovenfor angitte betydning, M<2> har samme betydning som L, og

Nu betegner en "nukleofug".

Som nukleofug anvendes fortrinnsvis restene:

Omsetningen utføres i en blanding av vann og organiske løsningsmidler, slik som isopropanol, etanol, metanol, butanol, dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetylacetamid, formamid eller diklormetan. Foretrukket er ternære blandinger av vann, isopropanol og diklormetan.

Omsetningen utføres i et temperaturintervall mellom

-10 °C og 100 °C, fortrinnsvis mellom 0 °C og 30 °C.

Som syreinnfangere anvendes uorganiske og organiske baser som trietylamin, pyridin, N-metylmorfolin, diisopropyl-etylamin, dimetylaminopyridin, alkali- og jordalkalihydroksider, deres karbonater eller hydrogenkarbonater, slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumhydrogenkarbonat.

Forbindelsene med generell formel 15 fremstilles fra forbindelser med generell formel 16

hvor

RF og M<2> har den ovenfor angitte betydning,

etter velkjente fremgangsmåter for fagfolk for syreaktivering, slik som ved omsetning av syren med disykloheksylkarbodiimid,

N-hydroksysuccinimid/disykloheksylkarbodiimid, karbonyldiimid-azol, 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin, oksalsyre-diklorid eller klormaursyreisobutylester, etter fremgangsmåter beskrevet i litteraturen: Aktivering av karboksylsyrer. Oversikt i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind XV/2, Georg Thieme forlag, Stuttgart, 19.

Aktivering med karbodiimider. R. Schwyzer og

H. Kappeler, Heiv., 46:1550 (1963).

E. Wilnsch et al., B. 100:113 (1967). Aktivering med karbodiimider/hydroksysuccinimid: J. Am. Chem. Soc, 86:1839 (1964), samt J. Org. Chem., 53:3583 (1988). Synthesis, 453 (1972).

Anhydridmetode, 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin: B. Belleau et al., J. Am. Chem. Soc, 90:1651 (1986), H. Kunz et al-, Int. J. Pept. Prot. Res., 26:493 (1985), og J.R. Voughn, Am. Soc, 73:3547 (1951).

Imidazolidmetode: B.F. Gisin, R.B. Menifield,

D.C. Tosteon, Am. Soc, 91:2691 (1969).

Syrekloridmetoder, tionylklorid: Heiv., 42: 1653

(1959).

Oksalylklorid: J. Org. Chem., 29:843 (1964).

Forbindelsene med generell formel 16 er handelsvare (Fluorochem, ABCR) eller fremstilles fra forbindelser med generell formel 17

hvor

M<3> har samme betydning som L, og

Q betegner oksygen, svovel, en >CO-gruppe, >N-R<3>,

med en binding fra nitrogenatomet til et

hydrogenatom,

ved omsetning av forbindelser med generell formel 18

hvor

Hal betegner Cl, Br, I, og

R<4> betegner H, Metyl, etyl, t-butyl, benzyl, isopropyl, fremstilt for eksempel etter CF. Ward, Soc, 121, 1161

(1922), ifølge metoder vel kjent for fagfolk, slik som alkylering av alkoholer med alkylhalogenider [Houben-Wey1, Methoden der organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, del 3, metoder for fremstilling og omdannelse av etere, Georg Thieme forlag, Stuttgart,. 1965, alkylering av alkoholer med alkylhalogenider, s. 24, alkylering av alkoholer med alkyl-sulfater, s. 33] eller N-alkylering av et sulfonamid med alkylsulfonater [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Xl/2, Stickstoffverbindungen, Georg Thieme forlag, Stuttgart, 1957, s. 680; J.E. Rickman og T. Atkins, Am. Chem. Soc, 1974, 96:2268; F. Chavez og A.D. Sherry, J. Org. Chem., 1989, 54:2990].

Når Q betegner en >CO-gruppe, utføres omsetningen med et Wittig-reagens med struktur

hvor

r betegner tallene 0-16.

Den derved dannede -CH=CH-dobbeltbinding kan opprett-holdes som bestanddel av strukturen, eller den kan overføres ved katalytisk hydrering (Pd 5 %/C) til en CH2-CH2-gruppe.

Forbindelsene med generell formel 18 er handelsvare (Fluorochem, ABCR).

Alternativt kan forbindelser med generell formel I der A betegner generell formel IX, fremstilles fra forbindelser med generell formel 19

hvor

RF, R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, og

L' har samme betydning som L, eventuelt med beskyttede

hydroksyl- eller karboksylfunksjoner,

ved at, hvis nødvendig, foreliggende beskyttelsesgrupper avspaltes og den således dannede kompleksdanner omsettes etter metoder kjent for fagfolk (EP 250358, EP 255471) med metall-oksider eller metallsalter, ved romtemperatur eller forhøyet

temperatur, etterfulgt av at - hvis ønskelig - foreliggende sure hydrogenatomer substitueres med kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider.

Forbindelsene med generell formel 19 fremstilles fra forbindelser med generell formel 20 (D03A eller esteren)

hvor

R<4> har den ovenfor angitte betydning,

ved omsetning med forbindelser med generell formel 21

hvor

R<3> har samme betydning som R<1>, eventuelt i beskyttet form, eller betegner -(CH2)m-L'-RF, hvor m er 0, 1 eller 2, og L' og RF har den ovenfor angitte betydning.

Omsetningen utføres i alkoholer, slik som metanol, etanol, isopropanol, butanol; etere, slik som dioksan, tetrahydrofuran, dimetoksyetere; eller i vann eller i blanding av vann og et av de nevnte organiske løsningsmidler, så vel som også acetonitril, aceton, dimetylformamid, dimetylacetamid eller dimetylsulfoksid, diklormetan, dikloretan, kloroform, ved temperaturer mellom -10 og 180 °C, fortrinnsvis ved 20-100 °C. Tilsetning av organiske eller uorganiske baser som trietylamin, pyridin, dimetylaminopyridin, N-metylmorfolin, diiso-propylamin, alkali- eller jordalkalihydroksider, eller deres karbonater eller hydrogenkarbonater, slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, har vist seg som fordelaktig. I tilfellet med lavtkokende epoksider utføres omsetningen i en autoklav.

Forbindelsene med generell formel 21 er handelsvare (Fluorochem, ABCR) eller kan fremstilles fra forbindelser med generell formel 22

ved epoksidering etter metoder kjent for fagfolk, for eksempel wolframatkatalysert oksidasjon med H202 etter Payne, sykli-

sering av halogenhydrider eller alkalisk H202-oksidasjon i

i nærvær av nitriler.

Spesielt egnet for denne reaksjonen er 3-klorper-benzosyre i diklormetan ved romtemperatur, Houben-Weyl,

Methoden der organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, del 3, metoder for fremstilling og omdannelse av treleddete sykliske etere (1,2-epoksider), Georg Thieme forlag, Stutt-

gart, 1965; G.B. Payne og P.H. Williams, J, Org. Chem., 159,

24:54; Y. Ogata og Y. Samaki, Tetrahedron, 1964, 20:2065; K.B. Sharpless et al., Pure Appl. Chem., 55, 589 (1983).

Forbindelser med generell formel 22 fremstilles fortrinnsvis ved Wittig-reaksjon henholdsvis ved hjelp av variantene ifølge Homer, Schlosser eller Bestmann, Houben-

Weyl, Methoden der organischen Chemie, XII/1, Organische Phosphorverbindungen, del 1, Georg Thieme forlag, Stuttgart,

1963, fosfoniumsalter, s. 79, fosfoniumylider, s. 112, Wittig-reaksjon, s. 121; A.W. Johnson, Ylides and Imines of Phospho-

rus, John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1993; Wittig-reaksjon, s. 221; Schlosser-modifikasjon av Wittig-reaksjonen, s. 240; Wadsworth-Emmons-reaksjon, s. 313; Horner-reaksjon, s. 362, ved omsetning av et triary1fosfoniumy1id

hvor

L' og RF har den ovenfor angitte betydning, og Ar betegner aryl, spesielt fenyl,

med kommersielt tilgjengelige aldehyder (Merck, Fluka), eller med aldehyder som kan fremstilles etter kjente metoder, for eksempel oksidasjon av primære alkoholer med kromtrioksid/ pyridin, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen II, del 1, Aldehyde, Georg Thieme forlag, Stuttgart, 1954, med generell formel 24

hvor

R<3> også kan være H.

Triarylfosfoniumylider 23 fremstilles fra de tilsvarende halogenider med generell formel 25

hvor

Hal, L' og RF har de ovenfor angitte betydninger,

etter kjente metoder, for eksempel ved oppvarming av triaryl-fosfiner med alkylhalogenid, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XII/1, Organische Phosphorverbindungen, del 1, Georg Thieme forlag, Stuttgart, 1963, eller A.W. Johnson, Ylides and Imines of Phosphorus, John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1993. Forbindelsene med generell formel er handelsvare (Fluorochem, ABCR, 3M).

Forbindelsene med generell formel 21 der R<3> = H, fremstilles fortrinnsvis fra forbindelser med generell formel 17

hvor

Q' har samme betydning som Q, men kan ikke bety en >C0-gruppe,

M<3> har samme betydning som L, med unntak av en direkte binding, og

RF har den ovenfor angitte betydning,

ved omsetning etter kjente metoder for foretring eller sulfon-amidalkylering med epihalogenhydriner (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, del 3, metoder for fremstilling og omdannelse av etere, Georg Thieme forlag, Stuttgart, 1965, alkylering av alkoholer, s. 24, 33; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2, Stickstoffverbindungen, Georg Thieme forlag, Stuttgart, 1957, s. 680; J.E. Rickman og T.J.J. Atkins, Am. Chem. Soc, 19.74, 96:2268; F. Chavez og A.D. Sherry, 1989, 54:2990) med generell formel 26

hvor

Hal' betegner Hal, F, -OTs, OMs.

I tilfellet med lavtkokende epoksider utføres omsetningen i autoklav.

Forbindelser med generell formel I der A betegner generell formel VIII, fremstilles fra forbindelser med generell formel 27

hvor

R<2>, R<3>, R<4>, L' og R har de ovenfor angitte betydninger,

ved avspalting av eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper og kompleksdannelse på kjent måte.

Forbindelser med generell formel 27 fremstilles ved alkylering av forbindelser med generell formel 20 med forbindelser med generell formel 28

hvor

Hal, R<2>, R<3>, R<4>, L' og R har de ovenfor angitte betydninger, på kjent måte, spesielt som beskrevet i EP 0 232 751 Bl (Squibb).

Forbindelser med generell formel 28 fremstilles fra forbindelser med generell formel 29

hvor

L', R<3> og RF har de ovenfor angitte betydninger,

og en aktivert halogenkarboksylsyre med generell formel 30

hvor

Nu, R<2> og Hal har de ovenfor angitte betydninger,

etter kjente metoder for amiddannelse over aktiverte karboksylsyrer [se litteraturangivelser s. 11].

Forbindelser med generell formel 30 kan fremstilles fra syrene etter C. Hell, B. 14:891 (1881); J. Volhard, A 242, 141 (1887); N. Zelinsky, B. 20:2026 (1887), eller fra halogen-syrene etter aktiveringsmetodene som er beskrevet for den generelle formel 15.

Forbindelsene med generell formel 29 kan lett fremstilles etter kjente metoder for aminsyntese [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Stickstoffverbindungen II, Amino, 1. Herstellung, Georg Thieme forlag, Stuttgart, 1957] fra de kommersielt tilgjengelige forbindelser (Fluorochem, ABCR) med generell formel 31

for eksempel ved alkylering av en forbindelse 31 med et amin, PhCH2NHR<3>, og etterfølgende avbeskyttelse av aminogruppen ved katalytisk hydrering eller ved Mitsunobu-reaksjon [H. Loibner og E. Zbiral, Heiv., 59, 2100 (1976), A.K. Bose og B. Lal, Tetrahedron Lett., 3973 (1973)] av en forbindelse 32 med kaliumftalimid og avbeskyttelse med hydrazinhydrat. Forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel VII, fremstilles fra forbindelser med generell formel 33

hvor

L', RF og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, og

Y har samme betydning som Y,

eventuelt med beskyttelsesgrupper, ved avspalting av eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper og kompleksdannelse etter kjente metoder (Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utg., T.W. Greene og P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991; EP 0 130 934, EP 0 250 358).

Forbindelser med generell formel 33 fremstilles fra forbindelser med generell formel 20 og forbindelser med generell formel 34

hvor

Hal', L', R har de ovenfor angitte betydninger, og Y' betegner restene

på kjent måte, for eksempel som beskrevet i EP 0 232 751 Bl, EP 0 292 689 A2 (begge fra Squibb) eller EP 0 255 471 Al (Schering).

Fremstilling av forbindelser med generell formel 34 utføres etter kjente metoder, for eksempel etter Hell-Volhard-Zelinsky, fra kommersielt tilgjengelige utgangsforbindelser

(ABCR).

Forbindelser med generell formel I der A betegner generell formel VI, fremstilles fra forbindelser med generell formel 35

hvor

L', R<4> og RF har de ovenfor angitte betydninger,

ved eventuell avspalting av beskyttelsesgrupper og kompleksdannelse på kjent måte [Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utg., T.W. Greene og P.G.M. Wuts, John wiley & Sons, Inc., New York, 1991 (EP 0 130 934, EP 0 250 358)].

Forbindelser med generell formel 35 fremstilles ved omsetning av a-halogenkarboksylsyreestere eller -syrer med generell formel 18 med forbindelser med generell formel 36

hvor

L' og RF har de ovenfor angitte betydninger,

etter kjente metoder, som for eksempel beskrevet i EP

0 255 471 eller US 4 885 363.

Forbindelser med generell formel 36 kan fremstilles ved avspalting av eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper og etterfølgende reduksjon med diboran, etter kjente fremgangsmåter, fra forbindelser med generell formel 37

hvor

L', RF, o, q har de ovenfor angitte betydninger, og

K betegner en beskyttelsesgruppe.

Forbindelser med generell formel 37 kan fremstilles ved en kondensasjonsreaksjon fra en aktivert N-beskyttet iminoeddiksyre 38 og aminet 39:

hvor

L', RF, o, q, Nu og K har de ovenfor angitte betydninger.

Som nukleofug anvendes fortrinnsvis N-hydroksysuccinimid, som beskyttelsesgruppe anvendes benzyloksykarbony1-, trifluor-acetyl- eller t-butoksykarbonylgruppen.

Forbindelser med generell formel 38 kan fremstilles etter kjente metoder for beskyttelse av aminogrupper og aktivering av karboksylsyrer [Protective Groups, aktivering von karboksylgrupper, s. 11] over den beskyttede iminoeddiksyre 40

hvor

K betegner en beskyttelsesgruppe,

fra iminodieddiksyre 41

Alternativt kan forbindelser med generell formel 36 fremstilles ved eventuell avspalting av beskyttelsesgrupper og reduksjon med diboran etter fremgangsmåten beskrevet for forbindelse 37, fra forbindelser med generell formel 42 Forbindelser med generell formel 42 fremstilles ved ringlukning av Secco-forbindelse 43

hvor

L' og RF har de ovenfor angitte betydninger,

etter standardfremgangsmåter; for eksempel ved omsetning med Mukaiyama-reagenset 2-fluor-l-metylpyridintosylat

[J. Org. Chem., 1994, 59, 415; Synthetic Communications, 1995, 25, 1401] eller med fosforsyredifenylesterazidet [J. Am. Chem. Soc, 1993, 115, 3420; WO 94/15925]. Forbindelser med generell formel 43 kan fremstilles ved kondensasjon av den aktiverte syre 44

hvor

Nu og K har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med generell formel 45

hvor

L', R<4> og RF har de ovenfor angitte betydninger,

etter de beskrevne fremgangsmåter.

Forbindelser med generell formel 44 kan fremstilles fra det kommersielt tilgjengelige triglysin (Bachem, Fluka) 46

ved beskyttelse av aminogruppen med etterfølgende aktivering av syrefunksjonen etter kjente metoder for aminbeskyttelse og karboksylsyreaktivering (litteratur s. 12).

Forbindelser med generell formel 45 kan lett fremstilles fra forbindelser med generell formel 62 ved innføring av beskyttelsesgruppen R<4> etter kjente metoder - for eksempel omforestring av en sulfittester.

Forbindelser med generell formel I der A betegner generell formel II,- fremstilles fra forbindelser med generell formel 47

hvor

L', R<3>, R<4>, RF og Y' har de ovenfor angitte betydninger, ved avspalting av eventuelle beskyttelsesgrupper og kompleksdannelse på kjent måte (Protective Groups, EP 0 250 358,

EP 0 130 934).

Når Y' i generell formel 47 betegner en OH-gruppe, fremstilles forbindelsene ved omsetning av en forbindelse 48

hvor

R<4> har den ovenfor angitte betydning,

fremstilt etter DE 3 633 243, med et amin med generell formel 29 under de allerede beskrevne betingelser og etterfølgende avspalting av beskyttelsesgruppene.

Dersom Y' i formel 47 er gruppen

utføres omsetningen med DTPA-bisanhydridet (handelsvare, Merck) 49

under analoge betingelser.

Forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel III, fremstilles fra forbindelser med generell formel 50

hvor

li', R<2>, R<3>, R4 og RF har de ovenfor angitte betydninger,

ved avspalting av eventuelle beskyttelsesgrupper og kompleksdannelse på velkjent måte for fagfolk [Protective Groups,

EP 0 071 564, EP 0 130 934, DE-OS 3 401 052].

Forbindelser med generell formel 50 fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i J. Org. Chem., 1993, 58:1151, fra forbindelser med generell formel 51

og halogenkarboksylsyrederivater med formel 52

hvor

R<4> og Hal har de allerede beskrevne betydninger.

Forbindelser med generell formel 51 kan fremstilles ved acylering av et amin med generell formel 29 med en aktivert N-beskyttet aminosyre med generell formel 53

hvor

Nu har den ovenfor angitte betydning, og K betegner en beskytteIsesgruppe, slik som Z, -BOC,

FMOC, -COCF3,

og etterfølgende avspalting av beskyttelsesgruppen.

Forbindelser med generell formel I hvor A betegner den generelle formel IV, fremstilles fra forbindelser med generell formel 54

hvor

L', RF og R<4> har de ovenfor angitte betydninger,

ved avspalting av eventuelle beskyttelsesgrupper og kompleksdannelse etter en kjent metode som allerede er beskrevet [Protective Groups, EP 0 071 564, EP 0 130 934, DE-OS

3 401 052]. Forbindelser med generell formel 54 kan fremstilles på kjent måte fra halogenforbindelsene med generell formel 55 som er handelsvare (Fluorochem, ABCR), ved omsetning med hydroksysyrer 56

hvor

R<4> har den ovenfor angitte betydning.

Forbindelsene med formel 56 kan fremstilles på kjent måte etter J. Org. Chem., 58, 1151 (1993), fra den kommersielt tilgjengelige serinester 57 (Bachem, Fluka)

hvor

R<4> har den ovenfor angitte betydning,

og halogenkarboksylsyreestere 58

Forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel V, fremstilles fra forbindelser med generell formel 59

hvor

' L'/ o, q, R<4> og RF har de ovenfor angitte betydninger,

ved avspalting av eventuelle beskyttelsesgrupper og kompleksdannelse etter en kjent metode [Protective Groups,

EP 0 071 564, EP 0 130 934, DE-OS 3 401 052].

Forbindelser med generell formel 59 kan fremstilles på kjent måte, for eksempel etter J. Org. Chem., 58, 1151

(1993), ved omsetning av halogenkarboksylsyreestere 18

hvor

Hal og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, og en forbindelse med generell formel 39

hvor

L*, o, q og RF har de ovenfor angitte betydninger.

Forbindelser med generell formel 39 fremstilles, når Q = 0, fra forbindelser med generell formel 60

hvor

li' t RF og K har de ovenfor angitte betydninger,

på kjent måte [Heiv. Chim. Acta, 77:23 (1994)] ved reduksjon med diboran og avspalting av beskyttelsesgruppene. Forbindelser med generell formel 60 fremstilles ved aminolyse av de aktiverte forbindelser med generell formel 61

hvor

L', Nu, RF og K har de ovenfor angitte betydninger,

med etylendiamin-

Forbindelser med generell formel 61 fremstilles etter kjente metoder for beskyttelsesgruppekjemi [Protective Groups] fra de ubeskyttede syrer med generell formel 62

det vil si at aminogruppen beskyttes i et første trinn, etterfulgt av aktivering av syregruppen i et andre trinn. Forbindelser med generell formel 62 kan fremstilles etter metoder for aminosyresyntese [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2, Stickstoffverbindungen II und III, II AminosMuren, Georg Thieme forlag, Stuttgart, 1958, Strecker-reaksjon, s. 305; Erlenmeyer-reaksjon, s. 306; aminolyse av ct-halogenkarboksylsyrer, s. 309] fra de kommersielt tilgjengelige aldehyder med generell formel 63 for eksempel etter Strecker, via azlaktonet eller cyan-hydrinet. Forbindelser med generell formel 39 fremstilles, når o=0, fra forbindelser med generell formel 64

hvor

R, L' og K har de ovennevnte betydninger,

på kjent måte ved avspalting av beskyttelsesgruppene og reduksjon med diboran.

Forbindelser med generell formel 64 kan fremstilles ved aminolyse av det N-beskyttede, aktiverte glysin 53 med forbindelser med generell formel 65

hvor

RF og L' har de ovennevnte betydninger.

Forbindelser med generell formel 65 fremstilles på enkel måte fra forbindelser med generell formel 61 ved amiddannelse med ammoniakk og etterfølgende avspalting av beskyt-te 1 s es gruppen .

Forbindelser med generell formel XIII kan fremstilles analogt med forbindelser med generell formel III ved at halo-genkarboksylsyrederivatene med generell formel 52 omsettes med en forbindelse med generell formel 66

hvor

RF, L' og R<2> har de ovenfor angitte betydninger.

Forbindelser med generell formel 66 fremstilles ved omsetning av en forbindelse med generell formel 67

med den aktiverte, N-beskyttede aminosyre med generell formel 53, analogt med omsetningen av amin 29 med forbindelse 53.

Forbindelser med generell formel 67 kan fremstilles ved omsetning av piperazin - fritt eller eventuelt delvis beskyttet - med perfluoralkylsulfonsyrefluorider eller

-klorider. (Sulfonamiddannelsen fra amin og sulfofluorid er beskrevet i DOS 2 118 190, DOS 2 153 270, begge fra Bayer AG.)

Forbindelser med generell formel XI hvor q betegner tallet 0 eller 1, fremstilles analogt med forbindelser med generell formel VIII ved at forbindelser med generell formel 20 omsettes med forbindelser med generell formel 68

hvor

RF, L', R<2> og Hal har de ovenfor angitte betydninger, eller med forbindelser med generell formel 68a

hvor

RF, L', R<2>, p og Hal har de ovenfor angitte betydninger.

Forbindelser med generell formel 68 kan fremstilles fra forbindelser med generell formel 30 og piperazinderivater med generell formel 67 på kjent måte.

Forbindelser med generell formel 68a kan fremstilles fra forbindelser med generell formel 67 ved amidkobling med forbindelser med generell formel 68b

Forbindelser med generell formel XII fremstilles analogt med forbindelser med generell formel II, for eksempel ved omsetning av forbindelser med formel 49 med piperazinderivater med generell formel 67.

Forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel X, fremstilles fra forbindelser med generell formel 69

hvor

L', R<3>, R<4> og RF har de ovenfor angitte betydninger, og

Sg betegner en beskyttelsesgruppe,

ved avspalting av eventuelle beskyttelsesgrupper og kompleksdannelse på kjent måte [Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utg., T.W. Greene og P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 (EP 0 130 934, EP 0 250 358)].

Forbindelser med generell formel 69 fremstilles ved omsetning av a-halogenkarboksylsyreestere eller -syrer med generell formel 18 med forbindelser med generell formel 70

hvor

L', RF, R<3> og Sg har de ovenfor angitte betydninger,

på kjent måte for fagfolk, som for eksempel beskrevet i EP 0 255 471 eller US 4 885 363.

Forbindelser med generell formel 70 kan fremstilles ved avspalting av eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper og etterfølgende reduksjon med diboran, etter kjente fremgangsmåter, fra forbindelser med generell formel 71

hvor

L', RF, R<3> og Sg har de ovenfor angitte betydninger.

Forbindelser med generell formel 71 kan fremstilles ved en kondensasjonsreaksjon fra et aktivert iminodieddiksyre-derivat med generell formel 72 og dietylentriaminet med formel 73

hvor

L', RF, R<3>, Sg og Nu har de ovenfor angitte betydninger.

Som nukleofug Nu anvendes fortrinnsvis N-hydroksysuccinimid.

Forbindelser med generell formel 72 kan fremstilles fra forbindelser med generell formel 74

hvor

L', RF og Sg har de ovenfor angitte betydninger,

ved aktivering av karboksylsyrene, som beskrevet på s. 9.

Forbindelser med generell formel 74 fremstilles ved omsetning av a-halogenkarboksylsyreestere eller -syrer med generell formel 18 med forbindelser med generell formel 75

hvor

L', R, R<3> og Sg har de ovenfor angitte betydninger, idet eventuelt foreliggende estergrupper forsåpes.

Forbindelser med generell formel 75 fremstilles fra forbindelser med generell formel 76

hvor

L', R, R<3>, Sg og K har de ovenfor angitte betydninger, ved avspalting av beskytteIsesgruppen K etter kjente fremgangsmåter .

Forbindelser med generell formel 76 fremstilles fra forbindelser med generell formel 77

hvor

L', RF, R<3> og K har de ovenfor angitte betydninger,

ved innføring av en beskyttelsesgruppe Sg på kjent måte for fagfolk.

Forbindelser med generell formel 77 fremstilles fra forbindelser med generell formel 78

hvor

L', RF og K har de ovenfor angitte betydninger,

etter velkjente metoder for fagfolk (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XIII 2a, metaUorganiske forbindelser, Georg Thieme forlag, Stuttgart, 1973, s. 285 ff, omsetning av magnesiumorganiske forbindelser med aldehyder, s. 809 ff, omsetning av sinkorganiske forbindelser med aldehyder; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XIII/1, metallorganiske forbindelser, Georg Thieme forlag, Stuttgart, 1970, s. 175 ff, omsetning av litiumorganiske forbindelser med aldehyder ved omsetning av de metallorganiske forbindelser som kan dannes fra forbindelser med generell formel 79

hvor

Hal og R<3> har de ovenfor angitte betydninger,

slik som magnesium-, litium- eller sinkforbindelser.

Forbindelser med generell formel 79 er handelsvare (ABCR, Fluka).

Forbindelser med generell formel 78 fremstilles fra forbindelser med generell formel 80

hvor

li', RF og K har de ovenfor angitte betydninger,

ved reduksjon med diisobutylaluminiumhydrid (Tett. Lett., 1962, 619; Tett. Lett., 1969, 1779; Synthesis, 1975, 617).

Forbindelser med generell formel 80 fremstilles fra forbindelser med generell formel 45

hvor

L' og RF har de ovenfor angitte betydninger,

på en kjent måte for fagfolk, ved innføring av beskyttelsesgruppen K.

Nøytralisering av eventuelt fremdeles foreliggende frie karboksygrupper utføres her ved hjelp av uorganiske baser (for eksempel hydroksider, karbonater eller bikarbonater) av for eksempel natrium, kalium, litium, magnesium eller kalsium, og/eller organiske baser som blant andre primære, sekundære og tertiære aminer, slik som for eksempel etanolamin, morfolin, glukamin, N-metyl- og N,N-dimetylglukamin, så vel som basiske aminosyrer, som for eksempel lysin, arginin og ornitin, eller

av amider av opprinnelig nøytrale eller sure aminosyrer.

For fremstilling av de nøytrale kompleksforbindelser kan for eksempel de sure komplekssalter i vandig løsning eller suspensjon tilsettes så mye av de ønskede baser at nøytral-punktet nås. Den dannede løsning kan deretter inndampes i vakuum til tørrhet. Det er ofte fordelaktig at de dannede nøytrale salter utfelles ved tilsetning av vannblandbare løsningsmidler, slik som for eksempel lavere alkoholer (metanol, etanol, isopropanol og andre), lavere ketoner (aceton og andre), polare etere (tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan og andre), og dermed oppnå krystallisater som lett kan isoleres og renses. Det har vist seg som spesielt fordelaktig den ønskede base tilsette til reaksjonsblandingen allerede under kompleksdannelsen og dermed innsparer ett frem-gangsmåtetrinn.

Foreliggende oppfinnelse angår dessuten farmasøytiske midler som inneholder minst én fysiologisk forenlig forbindelse med generell formel I, eventuelt sammen med vanlige tilsetningsmidler i den galeniske farmasi.

Fremstilling av de farmasøytiske midler ifølge oppfinnelsen utføres på kjent måte ved at kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen - eventuelt under tilsetning av vanlige tilsetningsmidler i den galeniske farmasi - suspenderes eller oppløses i et vandig medium, etterfulgt av at suspensjonen eller løsningen eventuelt steriliseres. Egnede tilsetningsmidler er for eksempel fysiologisk uskadelige buffere (som for eksempel trometamin), tilsetninger av kompleksdannende midler eller svake komplekser (som for eksempel dietylentriaminpentaeddiksyre eller Ca-kompleksene som tilsvarer metallkompleksene ifølge oppfinnelsen) eller - hvis nødvendig - elektrolytter, som for eksempel natriumklorid, eller - hvis nødvendig - anti-oksidanter, som for eksempel askorbinsyre.

Dersom det for enteral eller parenteral administrering eller andre formål er ønskelig med suspensjoner eller løsninger av midlene ifølge oppfinnelsen i vann eller en fysiologisk saltløsning, blandes disse med ett eller flere vanlige hjelpestoffer i den galeniske farmasi [for eksempel metylcellulose, laktose, mannitol] og/eller tensider [for eksempel lecitin, "Tween", "Myrj"] og/eller aromastoffer for

smakskorrektur [for eksempel eteriske oljer].

Prinsipielt er det også mulig å fremstille de farma-søytiske midler ifølge oppfinnelsen uten å isolere kompleksene. I hvert tilfelle må det spesielt sørges for at chelat-dannelsen utføres slik at kompleksene ifølge oppfinnelsen blir praktisk talt frie for ikke-kompleksdannede, toksisk virkende metallioner.

Dette kan for eksempel sikres ved hjelp av fargeindi-katorer som xylenoransje gjennom kontrolltitreringer under fremstillingsprosessen. Foreliggende oppfinnelse angår således også fremgangsmåter for fremstilling av kompleksforbindelsene og deres salter. Som siste sikkerhet utføres en rensing av de isolerte komplekser.

De farmasøytiske midler ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis 0,1 jumol-1 mol/l av kompleksene og doseres som regel i mengder på 0,0001-5 mmol/kg. De er bestemt for enteral og parenteral administrering. Kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelse anvendes 1. for NMR- og røntgendiagnostikk i form av deres komplekser med ioner av grunnstoffer med ordenstall 21-29, 39, 42, 44 og 57-83; 2. for radiodiagnostikk og radioterapi i form av deres komplekser med radioisotoper av grunnstoffer med ordenstall 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 og 77.

Midlene ifølge oppfinnelse oppfyller de mange forutsetninger for egnethet som kontrastmidler for kjernespinntomografi. De er således utmerket egnet, etter oral eller parenteral administrering, gjennom forsterkning av signalintensiteten, og å forbedre utsagnskraften av bilder oppnådd ved hjelp av kjernespinntomografi. De viser dessuten den høye aktivitet som er nødvendig for å belaste kroppen med minst mulige mengder fremmede stoffer, og den gode forenlighet som er nødvendig for å opprettholde undersøkelsenes ikke-invasive karakter.

Den gode vannløselighet og lave osmolalitet til midlene ifølge oppfinnelsen tillater fremstilling av høy-konsentrerte løsninger som holder volumbelastningen på krets-løpet innen forsvarlige grenser og utligner fortynningen. gjennom kroppsvæsken. Midlene ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser dessuten ikke kun en høy stabilitet in vitro, men også en overraskende høy stabilitet in vivo, slik at en fri-givelse eller en utbytting av ionene - som i seg selv giftige - bundet i kompleksene innenfor det tidsrom hvor de nye kontrastmidler utskilles fullstendig, kun skjer ytterst lang-somt .

Vanligvis doseres midlene ifølge foreliggende oppfinnelse ved anvendelse som NMR-diagnostika i mengder på 0,0001-5 mmol/kg, fortrinnsvis 0,005-0,5 mmol/kg. Spesielt lave doseringer (under 1 mg/kg kroppsvekt) av organspesifikke NMR-diagnostika er for eksempel anvendelige for påvisning av tumorer og hjerteinfarkt.

Kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen kan dessuten fordelaktig anvendes som susceptibilitetsreagenser og som skiftreagenser for NMR-spektroskopi in vivo.

Midlene ifølge oppfinnelsen er på grunn av deres gunstige radioaktive egenskaper og den gode stabilitet av de inneholdte kompleksforbindelse også egnet som radiodiagnos-tika. Detaljer for en slik anvendelse og dosering er for eksempel beskrevet i "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida.

Forbindelsene og midlene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i positronemisjonstomografien som benytter de posi-tronemitterende isotoper som for eksempel <43>Sc, <44>Sc, <52>Fe, 55Co og <68>Ga (Heiss,' W.D., Phelps, M.E., Positron Emission Tomography of brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1983).

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også overraskende egnet for differensiering av maligne og benigne tumorer i områder uten blod-hjernebarriere.

De utmerker seg også ved at de fullstendig elimineres fra kroppen og således er godt forenlige.

Fordi midlene ifølge foreliggende oppfinnelse anrikes i maligne tumorer (ingen diffusjon inn i sunt vev, men høy permeabilitet fra tumorblodkar), kan de også understøtte stråleterapi av maligne tumorer. Dette atskiller seg kun fra den tilsvarende diagnostikk gjennom mengde og type av de anvendte isotoper. Målet er ødeleggelse av tumorceller gjennom energirik kortbølgestråling med en minst mulig rekkevidde. Til dette utnyttes vekselvirkninger mellom metallene inneholdt i kompleksene (som for eksempel jern eller gadolinium) med ioniserende strålinger (for eksempel røntgenstråler) eller nøytronstråler. Gjennom denne effekt blir den lokale stråledose betydelig forhøyet på det stede hvor metallkomplekset befinner seg (for eksempel i tumorer). For å produsere den samme stråledose i maligne vev kan ved anvendelse av slike metallkomplekser strålebelastningen for sunt vev betydelig redusere, og dermed unngås belastende bivirkninger for pasientene. Metallkomplekskonjugatene ifølge foreliggende oppfinnelse egner seg dessuten også som radiosensibiliserende stoff ved stråleterapi av maligne tumorer (for eksempel utnyttelse av M6ssbauer-effekten eller ved nøytroninnfangings-terapi). Egnede p-emitterende ioner er f.eks. <46>Sc, <47>Sc, 48Sc, 7<2>Ga, <73>Ga og <90>Y. Egnede a-emitterende ioner med lave halveringstider er for eksempel <211>Bi, 21<2>Bi, 213Bi og 214Bi, idet <212>Bi er foretrukket. Et egnet foton- og elektron-emitterende ion er <158>Gd, som kan dannes fra 157Gd gjennom nøytroninnfanging.

Dersom midlene ifølge oppfinnelsen skal anvendes i varianten av stråleterapien foreslått av R.L. Mills et al.

[Nature, vol. 336 (1988), s. 787], så må sentralionet være avledet fra en Mossbauer-isotop, som for eksempel <57>Fe eller 151Eu.

Ved administrering av midlene ifølge oppfinnelsen in vivo kan disse utleveres sammen med en egnet bærer, som for eksempel serum eller fysiologisk koksaltløsning, og sammen med et annet protein, som for eksempel humant serumalbumin. Doseringen er derved avhengig av typen av cellulær forstyr-relse, det benyttede metallion og type avbildningsmetode.

Midlene ifølge oppfinnelsen administreres vanligvis parenteralt, fortrinnsvis intravenøst. De kan også - som allerede diskutert - administreres intravasalt eller inter-stitielt/intrakutant, alt ettersom, dersom kroppsoverflater eller kroppsvev skal undersøkes.

Midlene ifølge oppfinnelsen er utmerket egnet som røntgenkontrastmidler, idet det spesielt skal fremheves at det med slike midler ikke kan påvises noen tegn på de anafylakse-aktige reaksjoner i biokjemisk-farmakologiske undersøkelser som er kjent for jodholdige kontrastmidler. De er spesielt verdifulle på grunn av de gunstige absorpsjonsegenskaper i områder med høyere rørspenninger for digitale subtraksjons-teknikker.

Vanligvis doseres midlene ifølge oppfinnelsen for anvendelse som røntgenkontrastmidler analogt med for eksempel meglumin-diatrizoat, i mengder på 0,1-5 mmol/kg, fortrinnsvis 0,25-1 mmol/kg.

Som oppsummering har det lykkes å syntetisere nye kompleksdannende midler, metallkomplekser og metallkompleks-salter som åpner nye muligheter i den diagnostiske og tera-peutiske medisin.

De etterfølgende eksempler tjener til nærmere belys-ning av oppfinnelsesgjenstanden:

Eksempel 1

a) N- etyl- N-( perfluoroktylsulfonypaminoeddiksyre- t-butvlester

20 g (37,94 mmol) N-etylperfluoroktylsulfonamid og 15,73 g (113,8 mmol) kaliumkarbonat suspenderes i 200 ml

aceton og tildryppes ved 60 °C 14,80 g (75,87 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester. Blandingen omrøres i 3 timer ved 60 °C. Saltene avfUtreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørr-het. Bunnfallet kromatograferes på kiBelgel (løpemiddel: heksan/diklormetan/aceton = 10/10/1). Etter inndamping av de produktholdige fraksjoner omkrystalliseres bunnfallet fra metanol/eter.

Utbytte: 21,66 g (89 % av den teoretiske verdi) av et voksaktig, fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

b) N- etvl- N-( perfluoroktvlsulfony1) aminoeddiksvre

20 g (31,18 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel

la) oppløses i 200 ml trifluoreddiksyre og omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet omkrystalliseres fra metanol/eter.

Utbytte: 17,34 g (95 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) Gadoliniumkompleks av 10- r2- hvdroksv- 4- aza- 5- okso- 7-aza- 7- fperfluoroktylsulfonvDnonvl1- 1. 4. 7- tris-( karboksymetyl)- 1. 4. 7, 10- tetraazasyklododekan 10 g (17,09 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel lb) og 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i en blanding av 50 ml dimetylformamid og 50 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 3,88 g (18,79 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og det omrøres i 1 time ved 0 °C, etterfulgt av 3 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles på nytt til 0 °C og tilsettes 5,19 g (51,27 mmol) trietylamin/50 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniumkompleks av 10-(3-amino-2-hydroksypropyl)-1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan (WO 95/17451) oppløst i 50 ml vann, og det omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 200 ml metanol og 100 ml kloroform, og disykloheksylurea filtreres fra. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-propanol/acetonitril).

Utbytte: 16,37 g (78 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 7,1 %.

T-j-relaksivitet (l/mmol»sek) ved 20 MHz, 37 °C:

41 (vann)

49 (humant plasma).

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

d) 10- r2- hvdroksv- 4- aza- 5- okso- 7- aza- 7-( perfluoroktyl-sulf onvl ) nonvl1- 1. 4, 7- tris( karboksymetyl1- 1, 4, 7, 10-tetraazasvklododekan 10 g (8,76 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel lc) oppløses i en blanding av 100 ml vann og 100 ml etanol og tilsettes 1,73 g (13,71 mmol) oksalsyredihydrat. Blandingen oppvarmes i 8 timer ved 80 °C. Den avkjøles til 0 °C, og utfelt gadoliniumoksalat avfiltreres. Filtratet inndampes til tørrhet, og bunnfallet renses på RP-18 (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/i-propanol/acetonitril).

Utbytte: 8,96 g (94 % av den teoretiske verdi) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 9,3 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

e) Manqankompleks av 10— T2- hvdroksv- 4- aza- 5- okso- 7- aza-7-( perfluoroktylsulfonyl) nonyl1- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl )- l , 4 , 7 , 10- tetraazasyklododekan f som natriumsalt) 5 g (5,07 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel ld) oppløses i 100 ml vann og tilsettes 0,58 g (5,07 mmol) mangan(II)-karbonat. Blandingen omrøres i 3 timer ved 80 °C. Løsningen filtreres, og filtratet innstilles til pH 7,2 med

1 N natronlut, etterfulgt av frysetørking.

Utbytte: 5,87 g (kvantitativt) av et fargeløst, amorft pulver.

Vanninnhold: 8,4 %.

1^-relaksivitet (l/mmol«sek) ved 20 MHz, 37 °C:

2,7 (vann)

4,2 (humant plasma).

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

f) Ytterbiumkompleks av 10- f2- hydroksy- 4- aza- 5- okso- 7-aza- 7- fperfluoroktylsulfonyl) nonyl1- 1. 4, 7- tris-( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasvklododekan

Til 5 g (5,07 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel ld) i 100 ml vann/30 ml etanol tilsettes 1,33 g (2,53 mmol) ytterbiumkarbonat, og blandingen omrøres i 3 timer ved 80 °C. Løsningen filtreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 6,36 g (kvantitativt) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 7,8 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

g) Dysprosiumkomleks av 10- r2- hydroksy- 4- aza- 5- okso- 7-aza- 7- fperfluoroktylsulfonyl) nonyl1- 1. 4, 7- tris-( karboksymetyl)- 1. 4. 7, 10- tetraazasvklododekan

Til 5 g (5,07 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel ld) i 100 ml vann/30 ml etanol tilsettes 0,95 g (2,53 mmol) dysprosiumoksid, og blandingen omrøres i 3 timer ved 80 °C. Løsningen filtreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 6,35 g (kvantitativt) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 8,5 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 2

a) 13. 13. 13. 12. 12. 11. 11. 10. 10. 9. 9. 8. 8. 7, 7. 6. 6- heptadekafluor- 3- oksatridekansvre- t- butylester

Til en blanding av 10 g (21,55 mmol) 1H,1H,2H,2H-per-fluordekan-1-ol og 0,73 g (2,15 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 100 ml 60 % kalilut/50 ml toluen tildryppes under sterk omrøring ved 0 °C 10,51 g (53,9 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester. Blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C. Det tilsettes 200 ml toluen, den vandige fase atskilles og ekstraheres to ganger med 50 ml toluen. De forente organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: heksan/diklormetan/aceton = 20/10/1).

Utbytte: 9,72 g (78 % av den teoretiske verdi) av en fargeløs, viskøs olje.

Grunnstoffanalyse:

b) 13. 13. 13. 12, 12, 11. 11. 10, 10, 9. 9. 8. 8, 7. 7, 6, 6- heptadekafluor- 3- oksatridekansyre

9,0 g (15,56 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 2a) oppløses i 180 ml trifluoreddiksyre og omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet omkrystalliseres fra metanol/eter.

Utbytte: 7,80 g (96 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) Gadoliniumkompleks av 10- r2- hydroksy- 4- aza- 5- okso- 7-oksa- 10. 10, 11. 11, 12. 12. 13, 13. 14, 14. 15. 15. 16. 16, 17.-17. 17- heptadekafluorheptadecvl1- 1. 4. 7- tris f karboksymetyl )- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

7,0 g (13,41 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 2b) og 1,70 g (14,75 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i en blanding av 30 ml dimetylformamid og 20 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 3,04 g (14,75 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og det omrøres i 1 time ved 0 °C, etterfulgt av 3 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles på nytt til 0 °C og tilsettes 4,48 g (44,25 mmol) trietylamin/50 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 8,46 g (14,75 mmol) gadoliniumkompleks av 10-(3-amino-2-hydroksypropyl)-1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-

tetraazasyklododekan i 40 ml vann, og det omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 100 ml metanol og 30 ml kloroform, og disykloheksylurea filtreres fra. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpe-middel: gradient av vann/n-propanol/acetonitril).

Utbytte: 11,8 g (75 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 8,2 %.

T^relaksivitet (l/mmol«sek) ved 20 MHz, 37 °C:

19 (vann)

33 (humant plasma).

Grunnstoffanalyse:

Eksempel 3

a) 1. 2- epoksv- 4- oksa- lH. 1H. 2H, 3H. 3H, 5H. 5H. 6H, 6H- per-fluortetradekan

Til en blanding av 20 g (43,09 mmol) 1H,1H,2H,2H-per-fluordekan-l-ol og 0,79 g (2,32 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 200 ml 60 % kalilut/100 ml toluen tildryppes under sterk omrøring ved 10 °C 7,97 g (86,18 mmol) epiklorhydrin, og det tilses at temperaturen i reaksjonsløsningen ikke blir høyere enn 20 °C. Blandingen omrøres i 2 timer ved 15 °C og tildryppes deretter som beskrevet ovenfor 3,99 g (43,09 mmol) epiklorhydrin. Blandingen omrøres deretter over natten ved romtemperatur. Det tilsettes 100 ml metyl-tert.-butyleter, og den vandige fase atskilles. Denne ekstraheres to ganger med 50 ml toluen. De organiske faser forenes, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/heksan/aceton = 20/10/1).

Utbytte: 19,05 g (85 % av den teoretiske verdi) av en fargeløs olje.

Grunnstoffanalyse:

b) 10- f 2- hvdroksv- 4- oksa- lH. 1H. 2H. 3H. 3H, 5H. 5H. 6H, 6H- per-fluortetradecyl1- 1. 4. 7- tris f karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10-tetraazasvklododekan

Til 12,0 g (34,60 mmol) 1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan i 50 ml vann tilsettes 8,3 g (207,6 mmol) natriumhydroksid. Til dette dryppes en blanding av 18,0 g (34,60 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 3a) oppløst i 60 ml n-butanol/60 ml 2-propanol, og løsningen oppvarmes over natten ved 70 °C. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, bunnfallet oppløses i 300 ml vann og innstilles til pH 3 med 3 N saltsyre. Blandingen ekstraheres deretter to ganger med 200 ml n-butanol. De forente butanolfaser inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-butanol/acetonitril). Utbytte: 26,61 g (79 % av den teoretiske verdi). Vanninnhold: 11,0 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

c) Gadoliniumkompleks av 10- r2- hydroksv- 4- oksa-1H. 1H. 2H. 3H. 3H. 5H. 5H. 6H. 6H- perfluortetradecyl1- 1. 4. 7-tris( karboksymetyl1- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan 10 g (11,54 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 3b) oppløses i en blanding av 100 ml vann og 50 ml 2-propanol og tilsettes 2,09 g' (5,77 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen omrøres i 3 timer ved 80 °C. Løsningen filtreres og inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 12,48 g (kvantitativt) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 5,6

T-L-relaksivitet (l/mmol«sek) ved 20 MHz, 37 °C:

15,2 (vann)

27,5 (humant plasma).

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 4

a) 1, 2- epoksv- 4- oksa- lH, 1H, 2H. 3H. 3H. 5H. 5H. 6H. 6H- oer-fluordekan

Til en blanding av 20 g (54,93 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluoroktan-l-ol og 1,87 g (5,5 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 200 ml 60 % vandig kalilut/100 ml toluen tildryppes under sterk omrøring ved 10 °C 10,17 g (109,9 mmol) epiklorhydrin, og det tilses at temperaturen i reaksjons-løsningen ikke blir høyere enn 20 °C. Blandingen omrøres i 2 timer ved 15 °C og tildryppes deretter som beskrevet ovenfor 5,08 g (54,93 mmol) epiklorhydrin. Blandingen omrøres deretter over natten ved romtemperatur. Det tilsettes 100 ml toluen og 100 ml metyl-tert.-butyleter, og den vandige fase atskilles. Denne ekstraheres to ganger med 50 ml toluen. De organiske faser forenes, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/heksan/aceton = 20/10/1).

Utbytte: 19,15 g (83 % av den teoretiske verdi) av en fargeløs olje.

Grunnstoffanalyse:

b) 10- r 2- hvdroksy- 4- oksa- lH. 1H. 2H. 3H. 3H. 5H. 5H. 6H. 6H- perfluordecvl1- 1. 4, 7- tris f karboksymetyl)- 1. 4, 7, 10- tetraazasvklododekan

Til 14,84 g (42,84 mmol) 1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan (D03A) i 70 ml vann tilsettes 10,3 g (257 mmol) natriumhydroksid. Til denne blandingen tildryppes en løsning av 18 g (42,84 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 4a) oppløst i 80 ml n-butanol/60 ml 2-propanol, og løsningen oppvarmes over natten ved 70 °C. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, bunnfallet oppløses i 300 ml vann og innstilles til pH 3 med 3 N saltsyre. Blandingen ekstraheres deretter to ganger med 200 ml n-butanol. De forente butanolfaser inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-butanol/acetonitril).

Utbytte: 27,4 g (75 % av den teoretiske verdi) av et

glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 10,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

c) Gadoliniumkompleks av 10- f2- hydroksv- 4- oksa-1H, 1H, 2H, 3H. 3H. 5H. 5H. 6H, 6H- perfluordodecyl1- 1, 4, 7-tris( karboksymetyl1- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan 10 g (13,04 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 4b) oppløses i en blanding av 100 ml vann og 50 ml 2-propanol og tilsettes 2,36 g (6,52 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen omrøres i 3 timer ved 80 °C. Løsningen filtreres og inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 12,77 g (kvantitativt) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 6,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 5

a) 9, 9, 9. 8. 8. 7, 7, 6, 6- nonafluor- 3- oksanonansyre- t- butylester

Til en blanding av 20 g (75,73 mmol) lH,lH,2H,2H-per-fluorheksan-l-ol og' 2,57 g (7,57 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 300 ml 60 % vandig kalilut/200 ml toluen tildryppes under sterk omrøring ved 0 °C 29,54 g (151,5 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester. Blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C. Det tilsettes 100 ml toluen, den vandige fase atskilles og ekstraheres to ganger med 50 ml toluen. De forente organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: heksan/diklormetan/aceton = 20/10/1).

Utbytte: 21,48 g (75 % av den teoretiske verdi) av en fargeløs olje.

Grunnstoffanalyse:

b) 9, 9, 9, 8, 8, 7, 7, 6, 6- nonanfluor- 3- oksa- nonansyre

20 g (52,88 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel

5a) oppløses i 300 ml trifluoreddiksyre og omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet omkrystalliseres fra heksan/eter.

Utbytte: 14,82 g (87 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) Gadoliniumkompleks av 10- r2- hvdroksv- 4- aza- 5- okso- 7-oksa- 10, 10. 11, 11, 12. 12, 13, 13, 13- nonafluortridecyl1-1, 4, 7- tris( karboksymetyl1- 1, 4, 7, 10- tetraazasvklododekan

7,41 g (23,01 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 5b) og 2,91 g (25,31 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i en blanding av 40 ml dimetylformamid og 20 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 5,22 g (25,31 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og det omrøres i 1 time ved 0 °C, etterfulgt av 3 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles på nytt til 0 °C og tilsettes 6,98 g (69 mmol) trietylamin/30 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 13,2 g (23,01 mmol) gadoliniumkompleks av 10-(3-amino-2-hydroksypropyl)-1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan oppløst i 40 ml vann, og det omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 200 ml metanol og 50 ml kloroform, og disykloheksylurea filtreres fra. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpe-middel: gradient av vann/n-propanol/acetonitril).

Utbytte: 15,20 g (71 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 5,7 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 6

a) N- etvl- N-( perfluoroktylsulfonyl) aminoeddiksyre- N-(2-aminoetyl) amid

15 g (25,63 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel lb) og 3,24 g (28,19 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i 80 ml dimetylformamid og tilsettes ved 0 °C 5,82 g (28,19 mmol) disykloheksylkarbodiimid. Blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C og deretter i 2 timer ved romtemperatur. Utfelt disykloheksylurea filtreres fra, og filtratet tildryppes innen 30 minutter til en løsning av 46,21 g (768,9 mmol) etylendiamin i 300 ml diklormetan. Blandingen omrøres i 5 timer ved romtemperatur. 1000 ml H20 tilsettes, og den organiske fase atskilles. Denne vaskes to ganger med 500 ml vann, tørkes deretter over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Rensingen utføres ved kromatografi på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol = 15/1).

Utbytte: 11,79 g (75 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, voksaktig, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

b) N-etvl-N- f perfluoroktylsulfonyl) aminoeddiksvre- N- r 2-( bromacety1) aminoetyl] amid 10 g (16,3 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 6a) og 2,02 g (20 mmol) trietylamin oppløses i 40 ml diklormetan. Ved -10 °C tildryppes innen 30 minutter 3,29 g (16,3 mmol) bromacetylbromid, og blandingen omrøres i 2 timer ved 0 °C. Løsningen helles over i 300 ml 1 N saltsyre og om-røres godt. Den organiske fase atskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/aceton = 20/1).

Utbytte: 11,1 g (91 % av den teoretiske verdi) av et lett gulfarget, voksaktig, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) 10-[ 2- okBc— 3- aza- 6- aza- 7- okso- 9- aza- 9-{ perfluoroktyl-sulf onyl) undecvl1- 1, 4, 7- tris f karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10-tetraazasyklododekan

Til 10 g (13,36 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 6b) i 180 ml metanol tilsettes 4,63 g (13,36 mmol) 1,4,7-tris(karboksymetyl)-l,4,7,10-tetraazasyklododekan (D03A) og 18,5 g (133,6 mmol) kaliumkarbonat. Blandingen tilbakeløps-kokes i 12 timer. De uorganiske salter avfiltreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Bunnfallet oppløses i 100 ml vann og innstilles til pH 3 med 5 N saltsyre. Blandingen ekstraheres to ganger med 150 ml n-butanol. De forente faser inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-butanol/acetonitril).

Utbytte: 10,43 g (67 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, fast stoff.

Vanninnhold: 13,0 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

d) Gadoliniumkompleks av 10- f2- okso- 3- aza- 6- aza- 7- okso-9- aza- 9- f perfluoroktylsulfonyl) undecvl1- 1, 4. 7- tris-( karboksymetyl1- 1, 4, 7. 10- tetraazasvklododekan 10 g (9,86 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 6c) oppløses i en blanding av 50 ml vann og 20 ml etanol og tilsettes 1,79 g (4,93 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen om-røres i 4 timer ved 80 °C. Løsningen filtreres og inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 12,4 g (kvantitativt).

Vanninnhold: 7,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 7

a) 1H, 1H, 2H, 2H- perfluordodekan- l- ol- p- toluensulfonsvre-ester

Til 30 g (64,64 mmol) 1H,lH,2H,2H-perfluordekan-l-ol i 300 ml diklormetan og 10,12 g (100 mmol) trietylamin tilsettes ved 0 °C 12,57 g (65,93 mmol) p-toluensulfonsyreklorid. Blandingen omrøres i 2 timer ved 0 °C og deretter i 2 timer ved romtemperatur. Løsningen helles over i 500 ml kald 2 N saltsyre og omrøres kraftig. Den organiske fase atskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Bunnfallet omkrystalliseres fra et lite volum metanol.

Utbytte: 39,97 g (95 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk pulver.

Grunnstoffanalyse:

b) IQ- T( l- hvdroksymetvl- l- karboksy) metvl1- l. 4, 7- tris-( karboksymetyl1- 1. 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

Til en løsning av 20 g (57,78 mmol) 1,4,7-tris-(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan (D03A), 3,21 g (780 mmol) natriumhydroksid og 2 g (12 mmol) kaliumjodid i 100 ml dimetylformamid tilsettes 37,2 g (173,4 mmol) 2-klor-3-benzyloksypropansyre, og det omrøres i 3 dager ved 60 °C. Blandingen inndampes til tørrhet, og bunnfallet oppløses i 300 ml vann. pH innstilles deretter til 3 med 1 N saltsyre, og blandingen ekstraheres to ganger med 250 ml diklormetan. Til vannfasen tilsettes 4 g palladiumkatalysator (10 % Pd/C), og blandingen hydreres i 5 timer ved 60 °C. Katalysatoren avfiltreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel = gradient av vann/2-propanol/acetonitril).

Utbytte: 5,92 g (21 % av den teoretiske verdi med hensyn til D03A) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 11,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

c) 10— rl- hvdroksymetYl- l- fmetoksYkarbonyl) metyn- l, 4, 7-tris( metoksykarbonylmetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

Til 200 ml metanol tildryppes ved 0 °C 9,53 g

(80 mmol) tionylklorid. Deretter tilsettes 5,8 g (13,35 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 7b), og blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C. Blandingen oppvarmes deretter i 6 timer ved 60 °C. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i 150 ml metylenklorid og ekstraheres tre ganger med 200 ml 8 % vandig sodaløsning. Den organiske fase tørkes over magnesium-sulf at og inndampes til tørrhet. Det oppnås 6,09 g (93 % av den teoretiske verdi) av tittelforbindelsen som en lett gulfarget olje.

Grunnstoffanalyse:

d) 10- f 1-( metoksvkarbonvl)- 3- oksa- lH. 2H. 2H, 4H, 4H. 5H. 5H-perfluortridecvl1- 1, 4. 7- tris( metoksykarbonylmetyl)-1, 4, 7, 10- tetraazasvklododekan

Til 6 g (12,23 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 7c) i 40 ml dimetylformamid tilsettes 0,44 g (14,68 mmol) natriumhydrid (80 % suspensjon i mineralolje) og omrøres i 30 minutter ved -10 °C. Deretter tilsettes 8,32 g (13,45 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 7a), og blandingen omrøres i 8 timer ved romtemperatur. 400 ml isvann tilsettes forsiktig, og blandingen ekstraheres to ganger med 300 ml eddiksyreetylester. De forente eddiksyreetylesterfaser vaskes med mettet, vandig koksaltløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/metanol = 20/1).

Utbytte: 7,68 g (67 % av den teoretiske verdi) av en seig, gul olje.

Grunnstoffanalyse:

e) 10- fl- karboksv- 3- oksa- lH. 2H, 2H. 4H, 4H. 5H, 5H- perfluor-tridecyl1- 1, 4, 7- tris t karboksymetyl1- 1, 4, 7. 10- tetra-a z a s yklododekan

7,5 g (8,01 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 7d) suspenderes i en blanding av 50 ml vann og 30 ml etanol og tilsettes deretter 3,84 g (96 mmol) natriumhydroksid. Blandingen tilbakeløpskokes over natten. Den avkjøles til romtemperatur og innstilles til pH 3 med 3 N saltsyre. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel = gradient av vann/n-butanol/acetonitril).

Utbytte: 6,84 g (87 % av den teoretiske verdi) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 10,3 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

f) Gadoliniumkompleks av 10- rl- karboksy- 3- oksa-1H. 2H. 2H. 4H, 4H, 5H, 5H- perfluortridecvl1- 1, 4, 7- tris-( karboksymetyl)- 1. 4. 7, 10- tetraazasyklododekan ( som

natriumsalt)

6 g (6,81 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 7e) suspenderes i 80 ml vann og tilsettes 1,23 g (3,4 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen oppvarmes i 3 timer ved 90 °C. Blandingen avkjøles' til romtemperatur og innstilles til pH 7,2 med 2 N natronlut. Løsningen filtreres og frysetørkes deretter .

Utbytte: 7,83 g (kvantitativt) av et fargeløst, flokkulent pulver.

Vanninnhold: 8,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 8

a) 2H. 2H- perfluoroktanal

30 g (82,4 mmol) 1H,1H#2H,2H-perfluoroktan-l-ol opp-løses i 500 ml diklormetan og tilsettes 17,76 g (82,4 mmol) pyridinklorkromat. Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Løsningen filtreres gjennom en kort søyle fylt med aluminiumoksid (nøytralt), filtratet inndampes til tørrhet, og bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/heksan/aceton = 10/10/1).

Utbytte: 26,55 g (89 % av den teoretiske verdi) av et voksaktig, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

b) 2- amino- 2H, 3H, 3H- perfluornonansvre ( som hvdrokloridl 7,04 g (143,6 mmol) natriumcyanid og 8,45 g

(158 mmol) ammoniumklorid oppløses i 30 ml vann. Til denne løsning tilsettes 40 ml etanol og 26 g (71,8 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 8a). Blandingen oppvarmes i 2 timer ved 45 °C. Det tilsettes 300 ml vann og ekstraheres tre ganger med 200 ml benzen. De forente benzenfaser vaskes tre ganger med 200 ml vann, og den organiske fase inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet oppløses i 100 ml 6 N vandig saltsyre/5 ml metanol og tilbakeløpskokes i 2 timer. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet.' Bunnfallet omkrystalliseres fra et lite volum 2-propanol/metyl-tert.-butyleter.

Utbytte: 11,15 g (35 % av den teoretiske verdi) av et krystallinsk, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) 2- f lN - benzvloksykarbony1) triqlysidyl1amino- 2H, 3H, 3H-perfluornonansyre

8,37 g (24,8 mmol) N-benzyloksykarbonyl)triglysin og 3,14 g (27,28 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i 80 ml dimetylformamid og tilsettes ved 0 °C 5,63 g (27,28 mmol) disykloheksylkarbodiimid. Blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C

og deretter i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles til 0 °C, tilsettes 7,53 g (74,4 mmol) trietylamin og 11 g (24,8 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 8b) og omrøres deretter over natten ved romtemperatur. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, bunnfallet oppløses i 300 ml 5 % vandig sitronsyre og ekstraheres tre ganger med 200 ml eddiksyreetylester. De forente organiske faser tørkes over magnesium-sulf at og inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol = 20/1).

Utbytte: 11,83 g (67 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, skjellaktig, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

d) 2- rtrialysidyl1amino- 2H, 3H, 3H- perfluornonansvre 11,5 g (16,14 mmol) av tittelforbindelsen fra

eksempel 8c) oppløses i 200 ml 2-propanol og tilsettes 3 g palladiumkatalysator (10 % Pd/C). Blandingen hydreres over natten ved romtemperatur. Katalysatoren avfiltreres, og filtratet inndampes til tørrhet.

Utbytte: 9,33 g (kvantitativt) av et fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

e) 2- f1H, lH- perfluorheptvl1- 1. 4, 7, 10- tetraaza- 3. 6, 9. 12-tetraoksosyklododekan

9,2 g (15,91 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 8d) oppløses i 1000 ml dimetylformamid og tilsettes 3,93 g (15,91 mmol) 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin. Blandingen omrøres i 3 dager ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, og bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol = 20/1).

Utbytte: 4,54 g (51 % av den teoretiske verdi) av et voksaktig, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

f) 2-( 1H, lH- perfluorheptyl)- 1, 4, 7. 10- tetraazasyklododekan ( som tetrahvdroklorid1

Til 4,4 g (7,85 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 8e) tilsettes 200 ml 1 M boran-tetrahydrofuran-kompleksløsning og tilbakeløpskokes i 2 dager. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet oppløses i 50 ml konsentrert saltsyre. Blandingen tilsettes 100 ml etanol og omrøres i 8 timer under tilbakeløpskoking. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet omkrystalliseres fra etanol.

Utbytte: 4,75 g (93 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk pulver.

Grunnstoffanalyse:

g) 2 -( 1H. lH- perfluorheptyl1- 1. 4. 7. 10- tetra( karboksymetyl 1- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

4,6 g (7,07 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 8f) og 4,0 g (42,4 mmol) kloreddiksyre oppløses i 40 ml vann, og ved tilsetning av 30 % vandig kalilut innstilles pH til 10. Blandingen oppvarmes i 8 timer ved 70 °C, og pH-verdien opp-rettholdes mellom 8 og 10 (ved tilsetning av 30 % vandig kalilut) . Løsningen avkjøles til romtemperatur, innstilles med konsentrert saltsyre til pH 2 og inndampes til tørrhet. Bunnfallet oppløses i 150 ml metanol, saltene avfiltreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet renses ved RP-18-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/2-propanol/acetonitril).

Utbytte: 5,03 g (87 % av den teoretiske verdi) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 10>1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

h) Gadoliniumkompleks av 2- f1H, lH- perfluorheptyl1-1. 4, 7. 10- tetra( karboksymetyl1- 1, 4. 7, 10- tetraazasyklododekan f som natriumsalt)

4,5 g (6,11 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 8g) suspenderes i 100 ml vann og tilsettes 1,107 g (3,05 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen oppvarmes i 3 timer ved 90 °C. Blandingen avkjøles til romtemperatur og innstilles til pH 7,2 med 2 N natronlut. Løsningen filtreres og frysetørkes deretter .

Utbytte: 6,03 g (kvantitativt) av et fargeløst pulver.

Vanninnhold: 7,5 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 9

a) 10- r 2- hvdroksv- lH, 1H, 2H, 3H. 3H- perfluornonvl1- 1. 4. 7-tris( karboksymetyl1- 1. 4. 7, 10- tetraazasyklododekan

Til 15 g (43,3 mmol) 1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan i 50 ml vann tilsettes 13,85 g (346,4 mmol) natriumhydroksid. Til denne blandingen tildryppes en løsning av 27,68 g (64,95 mmol) 1,2-epoksy-lH,1H,2H,3H,3H-perfluornonan oppløst i 50 ml n-butanol/50 ml 2-propanol, og løsningen oppvarmes over natten ved 80 °C. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, bunnfallet oppløses i 200 ml vann og innstilles med 3 N saltsyre til pH 3. Blandingen ekstraheres to ganger med 200 ml n-butanol. De forente butanolfaser inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-butanol/acetonitril).

Utbytte: 30,34 g (78 % av den teoretiske verdi) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 13,7 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

b) Gadoliniumkomleks av 10- r2- hvdroksv- lH. 1H. 2H, 3H, 3H-perfluornonvl1- 1. 4, 7- tris f karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10-tetraazasyklododekan 10 g (12,94 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 9a) oppløses i 100 ml vann/50 ml etanol og tilsettes 2,34 g (6,47 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen oppvarmes i 3 timer ved 80 °C. Løsningen filtreres og inndampes i vakuum til tørr-het.

Utbytte: 13,16 g (kvantitativt) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 9,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 10

a) 9H. 9H. 10H. 11H. 12H. 12H- perfluoreikos- 10- en

24,77 g (52,26 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluordecyl-1-jodid og 13,71 g (52,26 mmol) trifenylfosfin oppvarmes i 500 ml aceton under omrøring ved 70 °C. Den klare løsning blir hurtig melkeaktig uklar og utskiller det fargeløse fosfoniumsalt. Fosfoniumsaltet filtreres fra og tørkes i vakuum ved 40 °C.

Utbytte: 38,9 g (89 % av den teoretiske verdi).

Dette fosfoniumsalt anvendes uten rensing direkte i den følgende reaksjon: Til det ovenfor fremstilte fosfoniumsalt, 38,9 g (46,5 mmol), i 250 ml diklormetan tilsettes 5,22 g (46,5 mmol) kalium-tert.-butylat, 0,20 g (0,75 mmol) 18-krone-6 og 19,54 g (42,28 mmol) 2H,2H-perfluordekanal, og det omrøres i 10 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, og bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpe-middel: diklormetan/n-heksan/dietyleter = 10/20/1).

Utbytte: 30,3 g (65 % av den teoretiske verdi med hensyn til tilsatt jodid) av et fargeløst, voksaktig, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

b) 10. 1l- epQksv- 9H. 9H. 10H, 11H. 12H. 12H- perfluoreikosan

Til 25 g (28,02 mmol) av tittelforbindelsen fra

eksempel 10a) oppløst i 250 ml diklormetan tilsettes ved 0 °C 10,47 g (36,42 mmol) 3-klorperoksybenzosyre (ca. 60 %), og det omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen tilsettes

300 ml 5 % vandig natriumkarbonatløsning og omrøres godt. Den organiske fase atskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: n-heksan/diklormetan/dietyleter = 10/10/1).

Utbytte: 24,17 g (95 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) 10- r 1-( 1H, lH- perfluornonyl\- 2- hvdroksv- lH. 2H. 3H, 3H-perfluorundecyl1- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10-tetraazasyklododekan

Til 7,63 g (22,02 mmol) 1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan i 35 ml vann tilsettes 7,04 g (0,176 mmol) natriumhydroksid. Til denne blandingen tildryppes en løsning av 20 g (22,02 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 10b) oppløst i 50 ml n-butanol/40 ml 2-propanol, og løsningen oppvarmes over natten ved 120 °C i en autoklav. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, bunnfallet oppløses i 200 ml vann og innstilles med 3 N saltsyre til pH 3. Blandingen ekstraheres deretter to ganger med 300 ml n-butanol. De forente butanolfaser inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-butanol/acetonitril).

Utbytte: 9,79 g (31 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 12,5 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

d) Gadoliniumkompleks av lO- fl-( 1H, lH- perfluornonvl>- 2-hvdroksv- lH. 2H. 3H, 3H- perfluorundecvl1- 1. 4, 7- tris-( karboksymetyl1- 1, 4, 7, 10- tetraazasvklododekan 8 g (6,38 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 10c) oppløses i 50 ml vann/40 ml etanol/20 ml kloroform og tilsettes 1,16 g (3,19 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen om-røres i 4 timer ved 90 °C i en autoklav. Løsningen filtreres og inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 9,47 g (kvantitativt) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 5,2 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 11

a) 7H. 7H. 8H. 9H. 10H. 10H- perfluorheksadek- 8- en

18,7 g (50 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluoroktyl-l-jodid og

13,11 g (50 mmol) trifenylfosfin oppvarmes i 400 ml aceton under omrøring ved 70 °C. Den klare løsning blir hurtig melkeaktig uklar og utskiller det fargeløse fosfoniumsalt. Fosfoniumsaltet avfiltreres og tørkes i vakuum ved 40 °C.

Utbytte: 28,95 g (91 % av den teoretiske verdi).

Dette fosfoniumsalt anvendes uten rensing direkte i den følgende reaksjon: Til det ovenfor fremstilte fosfoniumsalt, 28,95 g (45,5 mmol), i 200 ml diklormetan tilsettes 5,05 g (45,5 mmol) kalium-tert.-butylat, 0,20 g (0,75 mmol) 18-krone-6 og 14,98 g (41,36 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 8a), og det omrøres i 10 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, og bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/n-heksan/dietyl-eter =10/20/1).

Utbytte: 19,65 g (61 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, voksaktig, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

b) 8, 9- epoksv- 7H, 7H. 8H, 9H. 1OH. 1OH- perfluorheksadekan

Til 19 g (29,5 mmol) av tittelforbindelsen fra

eksempel lia) oppløst i 200 ml diklormetan tilsettes ved 0 °C 11,03 g (38,35 mmol) 3-klorperoksybenzosyre (ca. 60 %), og det omrøres over natten ved romtemperatur. Det tilsettes 300 ml 5 % vandig natriumkarbonatløsning, og blandingen omrøres godt. Den organiske fase atskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: n-heksan/diklormetan/dietyleter = 10/10/1).

Utbytte: 19,43 g (93 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) 10- r 1- f1H. lH- perfluorheptyl1- 2- hvdroksv- lH. 2H. 3H, 3H-perfluornonyl1- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10-tetraazasvklododekan

Til 9,3 g (26,83 mmol) 1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan i 50 ml vann tilsettes 8,59 g (214,6 mmol) natriumhydroksid. Til dette dryppes en løsning av 19 g (26,83 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 11b) opp-løst i 70 ml n-butanol/60 ml 2-propanol, og løsningen oppvarmes over natten ved 120 °C i en autoklav. Blandingen inndampes i vakuum til'tørrhet, bunnfallet oppløses i 200 ml vann og innstilles med 3 N saltsyre til pH 3. Blandingen ekstraheres deretter to ganger med 300 ml n-butanol. De forente butanolfaser inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-butanol/acetonitril).

Utbytte: 9,4 g (29 % av den teoretiske verdi) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 12,7 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

d) Gadoliniumkompleks av 10- r l -( 1H, lH- perfluorheptyl1- 2-hydroksy- lH, 2H. 3H. 3H- perfluornonvl1- 1, 4, 7- tris-( karboksymetyl1- 1, 4, 7, 10- tetraazasvklododekan 9 g (8,53 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel lic) oppløses i 60 ml vann/40 ml etanol/30 ml kloroform og tilsettes 1,54 g (4,27 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen om-røres i 4 timer ved 90 °C i en autoklav. Løsningen filtreres og inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 11,45 g (kvantitativt) av et fargeløst, glassaktig, fast Btoff.

Vanninnhold: 10,2 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 12

a) 7. 12- dioksa- 5H. 5H. 6H, 6H, 8H. 8H, 9H, 10H, llH. 11H. 13H.-13H. 14H. 14H- perfluoroktadek- 9- en 30 g (91,74 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluorheksyl-l-bromid oppløses i 100 ml toluen og tilsettes deretter 3,23 g (36,7 mmol) cis-l,4-butendiol og 1 g (2,95 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Blandingen avkjøles til 0 °C, og det tilsettes 16 g (400 mmol) finpulverisert natriumhydroksid. Blandingen omrøres deretter i 1 time ved 0 °C og over natten ved romtemperatur. Fast materiale filtreres fra, filtratet vaskes to ganger med 200 ml vann, den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/n-heksan/aceton - 15/15/1).

Utbytte: 11,71 g (55 % av den teoretiske verdi med hensyn til diol) av et voksaktig, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

b) 9. 10- epoksv- 7, 12- dioksa- 5H, 5H, 6H, 6H. 8H. 8H. 9H. 10H,-11H. 11H. 13H, 13H., 14H, 14H- perf luoroktadekan

Til 11 g (18,96 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 12a) oppløst i 100 ml diklormetan tilsettes ved 0 °C 7,08 g (24,64 mmol) 3-klorperoksybenzosyre (ca. 60 %), og det omrøres over natten ved romtemperatur. Det tilsettes 150 ml 5 % vandig natriumkarbonatløsning, og blandingen omrøres godt. Den organiske fase atskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: n-heksan/diklormetan/dietyleter = 10/10/1).

Utbytte: 10,74 g (95 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) 10- r 1- f 2- oksa- lH. 1H. 3H, 3H, 4H, 4H- perfluoroktvl)- 2 - hvdroksy- 4- oksa- lH, 2H, 3H. 3H. 5H. 5H, 6H. 6H- perfluor-decyl1- 1. 4, 7- tris( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

Til 6,1 g (17,61 mmol) 1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan i 40 ml vann tilsettes 5,63 g (141 mmol) natriumhydroksid. Til denne blandingen tildryppes en løsning av 10,5 g (17,61 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 12b) oppløst i 50 ml n-butanol/40 ml 2-propanol, og løsningen oppvarmes over natten ved 120 °C i en autoklav. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, bunnfallet oppløses i 200 ml vann og innstilles med 3 N saltsyre til pH 3. Blandingen ekstraheres deretter to ganger med 300 ml n-butanol. De forente butanolfaser inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-butanol/acetonitril).

Utbytte: 4,96 g (27 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 9,7 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

d) Gadoliniumkompleks av 10- fl-( 2- oksa-1H, 1H. 3H. 3H. 4H, 4H- perfluoroktvl\- 2- hvdroksv- 4- oksa-1H. 2H. 3H. 3H. 5H. 5H, 6H. 6H- perfluordecvl1- 1, 4, 7- trisf karboksymetyl1- 1, 4, 7, 10- tetraazasvklododekan

4,7 g (5 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 12c) oppløses i 30 ml vann/30 ml etanol/20 ml kloroform og tilsettes 0,90 g (2,5 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen om-røres i 3,5 timer ved 90 °C i en autoklav. Løsningen filtreres og inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 5,89 g (kvantitativt) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 7,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 13

a) 1- fenvl- 2, 6- dioksa- lH, 1H, 3H, 3H. 4H, 5H. 5H, 7H, 7H, 8H, 8H-perfluorheksadekan- 4- ol

Til 7,14 g (39,2 mmol) glyserol-l-monobenzyleter og 25 g (43,55 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluordecyl-l-jodid i 100 ml toluen tilsettes 1 g (2,94 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 15,6 g (390 mmol) finpulverisert natriumhydroksid. Blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Fast materiale fjernes fra den organiske fase og vaskes to ganger med 5 % vandig saltsyre. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: n-heksan/aceton = 15/1).

Utbytte: 19,95 g (81 % av den teoretiske verdi) av en fargeløs olje.

Grunnstoffanalyse:

b) l- fenvl- 2. 6- decvloksv- lH, 1H. 3H. 3H, 4H, 5H. 5H. 7H, 7H, 8H.-8H- perfluorheksadekan

Til 19,5 g (31,03 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 13a) oppløst i 100 ml dimetylformamid tilsettes porsjonsvis 1,12 g (37,24 mmol) natriumhydrid (80 % suspensjon i mineralolje), og det omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes 8,24 g (37,24 mmol) n-decylbromid, og blandingen omrøres over natten ved 50 °C. Blandingen tilsettes 150 ml isvann og ekstraheres to ganger med 150 ml eddiksyreetylester. De forente organiske faser vaskes to ganger med 150 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: n-heksan/aceton = 20:1).

Utbytte: 22,66 g (95 % av den teoretiske verdi) av et voksaktig, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) 2-( decyloksv)- 4- oksa- lH, 1H, 2H, 3H, 3H, 5H, 5H, 6H, 6H- perfluorheksadekan 20 g (26,02 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 13b) oppløses i 200 ml isopropanol og tilsettes 3 g palladiumkatalysator (10 % Pd/C). Blandingen hydreres over natten ved romtemperatur. Katalysatoren avfiltreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 17,65 g (kvantitativt) av et fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

d) 1. 2- epoksv- 4- oksa-( 6- decvloksy)- 8- oksa-1H, 1H. 2H. 3H. 3H. 5H. 5H, 6H. 7H, 7H. 9H, 10H, lOH- perfluor-oktadekan

Til en blanding av 17 g (25,06 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 13c) og 2 g (5,89 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 300 ml 60 % vandig kalilut/100 ml toluen tildryppes under sterk omrøring ved 10 °C 9,25 g (100 mmol) epiklorhydrin, og det tilses at temperaturen i reaksjons-løsningen ikke blir høyere enn 20 °C. Blandingen omrøres i 2 timer ved 15 °C og tildryppes deretter som beskrevet ovenfor 4,63 g (50 mmol) epiklorhydrin. Blandingen omrøres deretter over natten ved romtemperatur. Det tilsettes 100 ml toluen og metyl-tert.-butyleter, og den vandige fase atskilles. Denne ekstraheres på nytt to ganger med 100 ml toluen. De organiske faser forenes, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/heksan/aceton = 20/10/1).

Utbytte: 14,91 g (81 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

e) 10- f 2- hydroksy- 4, 8- dioksa- f 6- decvloksv)-1H. 1H, 2H, 3H. 3H, 5H. 5H. 6H. 7H. 7H. 9H, 9H, 10H. 1OH- per-fluoroktadecvl1- 1. 4. 7- tris{ karboksymetyl1- 1, 4, 7, 10-tetraazasvklododekan

Til 6,6 g (19,06 mmol) 1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan i 60 ml vann tilsettes 6,11 g (152,8 mmol) natriumhydroksid. Til denne blandingen dryppes en løsning av 14 g (19,06 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 13d) oppløst i 80 ml n-butanol/40 ml 2-propanol, og løsningen oppvarmes over natten ved 80 °C i en autoklav. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, bunnfallet oppløses i 200 ml vann og innstilles til pH 3 med 3 N saltsyre. Blandingen ekstraheres deretter to ganger med 300 ml n-butanol. De forente butaholfaser inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-butanol/acetonitril).

Utbytte: 17,88 g (76 % av den teoretiske verdi) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 12,5 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

f) Gadoliniumkompleks av 10— f2- hydroksy- 4, 8- dioksa- 6-( decvloksvUH. lH, 2H. 3H, 3H. 5H. 5H. 6H. 7H. 7H, 9H, 9H,-10H, 10H- perfluoroktadecvl1- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl)-1. 4, 7. 10- tetraazasyklododekan 10 g (9,26 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 13e) oppløses i 30 ml vann/100 ml etanol/30 ml kloroform og tilsettes 1,68 g (4,63 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen om-røres i 3,5 timer ved 90 °C i en autoklav. Løsningen filtreres og inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 12,39 g (kvantitativt) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 7,8 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 14

a) 1- fenvl- 2- oksa- 4. 4. 4- tris- f 2- oksa- lH. 1H. 3H. 3H. 4H. 4H-perfluordecvl) butan

Til 4,24 g (18,74 mmol) pentaerytritt-l-monobenzyleter og 40 g (93,7 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluoroktyl-l-bromid i 150 ml toluen tilsettes 2 g (5,89 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 22,48 g (562 mmol) finpulverisert natriumhydroksid. Blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Fast materiale fjernes fra den organiske fase og vaskes to ganger med 5 % vandig saltsyre. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: n-heksan/aceton = 25/1).

Utbytte: 14,45 g (61 % av den teoretiske verdi med hensyn til benzyleteren) av et fargeløs, voksaktig, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

b) 2. 2, 2- tris- l 2- oksa- lH, 1H. 3H. 3H, 4H, 4H- perfluordecvl) e-tan- l- ol

14 g (11,07 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel

14a) oppløses i 100 ml isopropanol/100 ml tetrahydrofuran og tilsettes 3 g palladiumkatalysator (10 % Pd/C). Blandingen hydreres over natten ved romtemperatur. Katalysatoren avfiltreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 13 g (kvantitativt) av et fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) 1, 2- epoksv- 4- oksa- 6, 6. 6- tris- f 2- oksa-1H. 1H. 3H. 3H. 4H, 4H- perfluordecvl) heksan

Til en blanding av 12,5 g (10,64 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 14b) og 1 g (2,95 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 150 ml 60 % vandig kalilut/50 ml toluen tildryppes under sterk omrøring ved 10 °C 3,94 g (42,57 mmol) epiklorhydrin, og det tilses at temperaturen i reaksjonsløsningen ikke blir høyere enn 20 °C. Blandingen om-røres i 2 timer ved 15 °C og tildryppes deretter som beskrevet ovenfor 1,97 g (21,29 mmol) epiklorhydrin. Blandingen omrøres deretter over natten ved romtemperatur. Det tilsettes 100 ml toluen og 100 ml metyl-tert.-butyleter, og den vandige fase atskilles. Denne ekstraheres to ganger med 50 ml toluen. De organiske faser forenes, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpe-middel: diklormetan/heksan/aceton = 20/10/1).

Utbytte: 8,12 g (62 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

d) 10- r 2- hvdroksy- 4- oksa- 6, 6, 6- tris-( 2- oksa-1H. 1H. 3H, 3H. 4H. 4H- perfluordecvl\ heksvl1- 1. 4, 7- tris-( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasvklododekan

Til 2,25 g (6,50 mmol) 1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan i 30 ml vann tilsettes 2,08 g (52 mmol) natriumhydroksid. Til denne blandingen dryppes en løsning av 8,0 g (6,50 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 14c) oppløst i 50 ml n-butanol/30 ml 2-propanol, og løsningen oppvarmes over natten ved 100 °C i en autoklav. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, bunnfallet oppløses i 200 ml vann og innstilles til pH 3 med 3 N saltsyre. Blandingen ekstraheres deretter to ganger med 100 ml n-butanol. De forente butanolfaser inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-butanol/acetonitril).

Utbytte: 7,79 g (67 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 11,9 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

e) Gadoliniumkompleks av 10- f2- hydroksy- 4- oksa- 6. 6, 6-tris-( 2- oksa- lH. 1H, 3H. 3H, 4H, 4H- perfluordecylIheksyl1-1, 4. 7- trisf karboksymetyl1- 1. 4. 7, 10- tetraazasvklododekan 7 g (4,44 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 14d) oppløses i 30 ml vann/50 ml etanol/50 ml kloroform og tilsettes 0,80 g (2,22 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen om-røres i 5 timer ved 90 °C i en autoklav. Løsningen filtreres og inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 8,34 g (kvantitativt) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 8,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn .til vannfritt stoff):

Eksempel 15

a) 1. 7- bis r acetyl-( 2-( N- etyl- N- perfluoroktylsulfonyl-amino) 1- 1, 4, 7- triazaheotan 20 g (34,17 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel lb) og 4,33 g (37,59 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i 150 ml dimetylformamid. Ved 0 °C tilsettes 7,76 g (37,59 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Disykloheksylurea filtreres fra, og filtratet tildryppes til en løsning av 1,76 g (17,09 mmol) dietylen-triamin og 13,83 g (136,7 mmol) trietylamin i 200 ml dimetylformamid ved romtemperatur. Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Den inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet oppløses i 200 ml 5 % vandig sodaløsning. Blandingen ekstraheres to ganger med 150 ml diklormetan, de forente organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol = 20/1).

Utbytte: 16,5 g (78 % av den teoretiske verdi) av et voksaktig, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

b) 4-( 3- karboksypropanovll- l. 7- bis- facetyl- r 2- fN- etvl- N-perfluoroktylsulfonylamino) 1}-l. 4. 7- triazaheptan

Til 16 g (12,93 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 15a) i 100 ml metylenklorid tilsettes 3,92 g (38,78 mmol) trietylamin, og løsningen avkjøles til 0 °C. Deretter tilsettes 2,59 g (25,86 mmol) ravsyreanhydrid, og blandingen omrøres i 3 timer ved 0 °C og over natten ved romtemperatur. Blandingen tilsettes 200 ml 5 % vandig saltsyre og omrøres godt. Den organiske fase atskilles og tørkes over magnesiumsulfat. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol = 15/1).

Utbytte: 15,74 g (91 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) 10— r7- hvdroksy- 5- aza- 4- oksooktansyre- N, N- bis-( 3- aza-4- okso- 6- aza- 6-( perfluoroktylsulfonvlloktvllamid1-1, 4, 7- tris( karbokBvmetvl1- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan 15 g (11,21 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 15b) og 1,42 g (12,33 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i en blanding av 80 ml dimetylformamid og 30 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 2,54 g (12,33 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C, etterfulgt av 3 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles på nytt til 0 °C og tilsettes 4,05 g (40 mmol) trietylamin/50 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 7,07 g (12,33 mmol) gadoliniumkompleks av 10-[2-hydroksy-3-aminopropy1]-1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan oppløst i 30 ml vann, og blandingen om-røres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 100 ml metanol og 50 ml kloroform, og disykloheksylurea filtreres fra. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-propanol/acetonitril).

Utbytte: 17,76 g (78 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 6,8 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 16

Gadoliniumkompleks av l, 4, 7- tris( karboksylatometyl)- 10-( 2-hvdroksy- 19. 19. 20, 20, 21. 21. 22. 22. 23. 23, 24, 24. 25. 25, 26, 26. 26-heptadekafluor- 4, 7, 10. 13. 16- pentaoksaheksakosan)- l. 4, 7, 10-tetraazasyklododekan

a) 16. 16. 17. 17. 18. 18. 19. 19. 20. 20. 21. 21. 22. 22, 22- heptadekafluor- 3, 6, 9, 12- tetraoksadokosan- l- ol

En blanding av 20 g (32,35 mmol) 1-p-toluensulfonyl-oksy-lH,1H,2H,2H-perfluordodekan [se eksempel 7a)], 1 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 62,83 g (323,5 mmol) tetraetylen-glykol, 300 ml diklormetan og 100 ml 50 % natronlut omrøres intensivt i 24 timer ved ca. 5 °C. Blandingen fortynnes deretter med 200 ml diklormetan, fasene atskilles, og diklor-metanfasen vaskes med vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 18,5 g av den ønskede tittelforbindelse som en blekgul olje.

b) 1. 2- epoksy- 19. 19, 20, 20. 21. 21. 22, 22, 23. 23. 24, 24. 25,-25. 26, 26, 26- heptadekafluor- 4, 7, 10, 13, 16- pentaoksa-heksakosan

En blanding av 17 g (26,5 mmol) 16,16,17,17,18,18,-19,19,20,20,21,21,22,22,22-heptadekafluor-3,6,9,12-tetraoksa-dokosan-l-ol, 0,5 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 2,94 g epiklorhydrin, 200 ml diklormetan og 50 ml 50 % natronlut om-røres intensivt i 8 timer ved romtemperatur. Fasene atskilles, den vandige fase ristes med 100 ml diklormetan, de organiske faser forenes, ristes med 50 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel med heksan/5-50 % etylacetat, og det oppnås 12,92 g av tittelforbindelsen som en olje.

Grunnstoffanalyse:

c) 1, 4, 7- tris( karboksylatometvl)- 10-( 2- hydroksy-19. 19. 20, 20. 21, 21, 22. 22. 23. 23. 24, 24. 25, 25, 26, 26. 26-heptadekafluor- 4, 7. 10, 13, 16- pentaoksaheksakosanl-1. 4, 7, 10- tetraazasvklododekan

Til en løsning av 6 g (17,3 mmol) 1,4,7-tris(karbok-sylatometyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan og 4 g natriumhydroksid i 30 ml vann tilsettes en løsning av 12,05 g (17,3 mmol) l,2-epoksy-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,-25,25,26,2 6,26-heptadekafluor-4,7,10,13,16-pentaoksaheksakosan i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres over natten ved 70 °C, inndampes i vakuum, bunnfallet oppløses i 150 ml vann og innstilles med 6 N saltsyre til pH 3 og ekstraheres flere ganger med n-butanol. De forente ekstrakter inndampes i vakuum, og bunnfallet renses ved kromatografi på RP-18 med en gradient av vann/n-butanol/acetonitril. Det oppnås 13,71 g av tittelforbindelsen som en gul, viskøs olje.

Grunnstoffanalyse:

d) Gadoliniumkompleks av 1. 4. 7- tris( karboksvlatometyl)-10-( 2- hYdrokBV- 19. 19. 20. 20. 21. 21. 22. 22. 23. 23. 24. 24.-25. 25. 26. 26, 26- heptadekafluor- 4. 7. 10. 13. 16- nentaoksa-heksakosan)-!. 4. 7, 10- tetraazasvklododekan

En blanding av 5 g (4,79 mmol) l,4,7-tris(karboksy-latometyl)-10-(2-hydroksy-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,-24,25,25,26,26,26-heptadekafluor-4,7,10,13,16-pentaoksaheksa-kosan)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan, 50 ml vann og 30 ml etanol tilsettes 869 mg (2,397 mmol) gadoliniumoksid og til-bakeløpskokes i 5 timer. Den varme løsning filtreres og inndampes i vakuum. Det oppnås 5,60 g av tittelforbindelsen som et glassaktig, fast stoff med et vanninnhold på 4,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 17

Gadoliniumkompleks av 1, 4, 7- trisfkarboksylatometvll- 10-( 4- aza-2- hvdroksv- 26. 26. 26. 25. 25. 24. 24. 23. 23. 22. 22, 21, 21. 20. 20, 19, 19-heptadekafluor- 5- okso- 16- tiaheksakosvl>- l, 4. 7, 10- tetraazasyklododekan

a) 22. 22, 22, 21. 21. 20. 20. 19. 19. 18. 18. 17. 17. 16. 16. 15. 15-heptadeka fluor- 12- ti ado ko s an s yre

En blanding av 10 g (37,71 mmol) 11-bromundekansyre i 150 ml diklormetan tilsettes 11,43 g trietylamin 'og 18,11 g (37,71 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluordecylmerkaptan og omrøres over natten ved romtemperatur. Løsningen ekstraheres flere ganger med 2 N saltsyre, vaskes med koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 21,5 g av tittelforbindelsen som en gul olje.

Grunnstoffanalyse:

b) Gadoliniumkompleks av 1. 4. 7- tris lkarboksvlatometyl )-10- f 4- aza- 2- hvdroksv- 26, 26. 26. 25. 25. 24, 24. 23. 23. 22.-22. 21. 21. 20. 20, 19. 19- heptadekafluor- 5- okso- 16- tia-heksakosyl)- 1. 4, 7, 10- tetraazasvklododekan 5 g (7,52 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 17a) og 0,95 g N-hydroksysuccinimid oppløses i en blanding av 25 ml dimetylformamid og 15 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 1,71 g disykloheksylkarbodiimid, og blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C og deretter i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles til 0 °C og tilsettes 3 ml trietylamin og 20 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 4,75 g (8,27 mmol) av gadoliniumkomplekset av 10-(3-amino-2-hydroksypropyl)-l,4,7-tris(karboksylatometyl)-l,4,7,10-tetraazasyklododekan oppløst i 25 ml vann, og det omrøres i 3 timer ved 20 °C. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 55 ml metanol og 20 ml kloroform, og disykloheksylurea filtreres fra. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved kromatografi på RP-18 med en gradient av vann/n-propanol/acetonitril. Det oppnås 6,15 g av tittelforbindelsen som et glassaktig, fast stoff med et vanninnhold på 2,3 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 18

Gadoliniumkompleks av 1. 4, 7- tris( karboksylatometyl)- 10- ri-( 1. 2- dihvdroksyetvl)- 3- oksa- 6. 6. 7, 7. 8. 8. 9. 9. 10, 10, 11. 11. 11-tridekafluor1undekan- 1. 4. 7. 10- tetraazasyklododekan

a) 1- p- toluensulfonvloksv- lH. 1H. 2H, 2H- perfluoroktan

Til en løsning av 25 g (68,7 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluoroktan-l-ol i 300 ml diklormetan tilsettes ved 0 °C 20 ml pyridin, og under omrøring tilsettes porsjonsvis 13,49 g (70,76 mmol) p-toluensulfonsyreklorid. Blandingen omrøres i ytterligere 3 timer ved 0 °C, og diklormetan fjernes i vakuum ved romtemperatur. Den tilbakeblivende pyridinløsning tilsettes isvann hvorved det ønskede produkt utfelles. Blandingen dekanteres, og bunnfallet oppløses i diklormetan, løsningen vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet renses ved kromatografi på kiselgel med heksan/5-40 % etylacetat. Det oppnås 12,92 g av tittelforbindelsen som et seigt skum.

Grunnstoffanalyse:

b) 1. 4. 7- tris fbenzvloksvkarbonvl1- 10- r 1-( 2 , 2- dimetyl-1. 3- dioksolan- 4- vl) - 6. 6. 7. 7. 8. 8. 9. 9, 10. 10. 11. 11. 11-tridekafluor- 3- oksalundekan- l, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

Til 7,33 g (10 mmol) 1,4,7-tris(benzyloksykarbonyl)-10-[2-hydroksy-l-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)]etyl-1,4,7,-10-tetraazasyklododekan [J. Med. Res. Imag., 5:7-10 (1955)] oppløst i 100 ml diklormetan tilsettes i rekkefølge 20 ml 50 % natronlut, 0,5 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 5,18 g (10 mmol) l-p-toluensulfonyloksy-lH,lH,2H,2H-perfluoroktan [se eksempel 18a)], og blandingen omrøres intensivt over natten ved romtemperatur. Fasene atskilles, den organiske fase vaskes flere ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet renses ved kromatografi på kiselgel med diklormetan/1-10 % etanol. Det oppnås 8,02 g av tittelforbindelsen som en seig olje.

Grunnstoffanalyse:

c) 1- f 1-{ 2 . 2- dimety1- 1. 3- dioksolan- 4- y11- 6, 6. 7. 7. 8. 8.-9. 9. 10. 1010H. 10H. 11. 11. 11- tridekafluor- 3- oksalundekan- 1, 4, 7. 10- tetraazasyklododekan

En løsning av 7 g (6,57 mmol) 1,4,7-tris(benzyloksy-karbonyl )-10-[1-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-6,6,7,7,8,8,-9,9,10,10,11,11,11-tridekafluor-3-oksa]undekan-1,4,7,10-tetraazasyklododekan i 100 ml isopropylalkohol tilsettes 0,7 g palladium på karbon (10 %), og det omrøres i 3 timer under hydrogenatmosfære. Katalysatoren filtreres fra, og løsningen inndampes i vakuum. Det oppnås 4,20 g av tittelforbindelsen som et glassaktig skum.

Grunnstoffanalyse:

d) 1, 4, 7- tris( karboksylatometyl)- 10- r 1-( 1. 2- dihydroksy-etvl)- 3- oksa- 6, 6, 7. 7. 8. 8. 9. 9. 10. 10. 11. 11, 11- tridekafluor1undekan- 1, 4, 7, 10- tetraazasvklododekan

3,36 g (24,15 mmol) bromeddiksyre oppløses i 50 ml vann og tilsettes 6 N natronlut til pH 7. Ved 40 °C tildryppes samtidig under omrøring en løsning av 4 g (6,04 mmol) 1-[1-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,-11-tridekafluor-3-oksa]undekan-1,4,7,10-tetraazasyklododekan oppløst i 20 ml isopropylalkohol, og så mye 6 N natronlut at pH holdes ved 9-10. Deretter tilsettes halvkonsentrert saltsyre til pH 1, og blandingen omrøres i ytterligere 3 timer ved 60 °C. Blandingen avkjøles til romtemperatur, og løsningen ekstraheres flere ganger med n-butanol. Det organiske ekstrakt inndampes, og bunnfallet renses ved kromatografi på RP-18 med en gradient av vann/n-butanol/acetonitril. Det oppnås 3,85 g av tittelforbindelsen som en gul olje med et vanninnhold på 3,9 %.

Grunnstoffanalyse:

e) Gadoliniumkompleks av 1, 4, 7- tris( karboksylatometyl)-10- r 1- f 1. 2- dihvdroksvetvl)- 3- oksa- 6. 6. 7. 7. 8. 8. 9. 9.-10. 10. 11. 11. 11- tridekafluor1undekan- 1. 4. 7. 10- tetraazasyklododekan

En blanding av 1,59 g (2 mmol) 1,4,7-tris(karboksy-latometyl )-10-[l-(1,2-dihydroksyetyl)-3-oksa-6,6,7,7,8,8,9,9,-10,10,11,11,11-tridekafluor]undekan-1,4,7,10-tetraazasyklododekan, 25 ml vann og 15 ml etanol tilsettes 363 mg (1 mmol) gadoliniumoksid og oppvarmes i 5 timer under tilbakeløps-koking. Den varme løsning filtreres og inndampes i vakuum, og det oppnås 1,85 g av tittelforbindelsen som et glassaktig, fast stoff med et vanninnhold på 4,2 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 19

Gadoliniumkompleks av 1, 4. 7- trisfkarboksylatometyl)- 10-{ 2-hydroksy- 4- oksa- 4- F4-( 2H, 2H, 3H, 3H- l- oksaperfluorundec- l- yl) 1-fenvl) but- l- yl- l, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

a) l- hvdroksy- 4-( 2H, 2H, 3H, 3H- l- oksaperfluorundec- l- yl)-benzen 5 g (45,41 mmol) hydrokinon tilsettes 100 ml aceton og tilsettes i rekkefølge under omrøring 13,8 g kaliumkarbonat og 14,04 g (22,7 mmol) 1-p-toluensulfonyloksy-lH,1H,2H,2H-per-fluordekan [se eksempel 7a)J. Blandingen oppvarmes i 6 timer under tilbakeløpskoking, inndampes i vakuum, fortynnes med 200 ml vann, innstilles med sitronsyre til pH 3 og ekstraheres flere ganger med diklormetan. Det organiske ekstrakt tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet renses ved kromatografi på kiselgel med heksan/5-30 % etylacetat. Det oppnås 8,20 g av den ønskede tittelforbindelse som en seig olje.

Grunnstoffanalyse:

b) 1-( 3. 4- epoksv- l- oksabut- l- yl)- 4- l 2H, 2H, 3H. 3H- l- oksaperfluorundec- l- yl) benzen

En blanding av 8 g (14,38 mmol) l-hydroksy-4-(2H,2H,3H,3H-l-oksaperfluorundec-l-yl)benzen, 0,4 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 1,60 g (17,26 mmol) epiklorhydrin, 150 ml diklormetan og 30 ml 50 % natronlut omrøres i 30 minutter intensivt i et isbad og deretter i 5 timer ved romtemperatur. Fasene atskilles, den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet renses ved kromatograf! på kiselgel med heksan/5-30 % etylacetat, og det oppnås 6,60 g av tittelforbindelsen som en seig olje.

Grunnstoffanalyse:

c) 1. 4. 7- tris( karboksylatometyl1- 10-{ 2- hydroksy- 4- oksa-4- T4- f 2H. 2H. 3H. 3H- l- oksaperfluorundec- l- vll " 1- fenyllbut- l- vl- 1. 4, 7. 10- tetraazasvklododekan

Til en løsning av 3,46 g (10 mmol) 1,4,7-tris-(karboksylatometyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan og 2,5 g natriumhydroksid i 25 ml vann tilsettes en løsning av 6,12 g (10 mmol) l-(3,4-epoksy-l-oksabut-l-yl)-4-(2H,2H,3H,3H-l-oksaperfluorundec-l-yl)benzen i 25 ml tetrahydrofuran, og det oppvarmes i 24 timer under tilbakeløpskoking, inndampes deretter i vakuum, bunnfallet oppløses i 100 ml vann, innstilles med 6 N saltsyre til pH 3 og ekstraheres flere ganger med n-butanol. De forente ekstrakter inndampes i vakuum. Bunnfallet renses ved kromatografi på RP-18 med en gradient av vann/n-butanol/acetonitril. Det oppnås 6,71 g av tittelforbindelsen som en viskøs olje.

Grunnstoffanalyse:

d) Gadoliniumkompleks av 1, 4. 7- tris( karboksylatometyl)-10- l2- hvdroksy- 4- oksa- 4- r4- <2H, 2H, 3H. 3H- l- oksaperfluorundec- l- yl) 1- fenyllbut- l- yl- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

En blanding av 4,79 g (5 mmol) 1,4,7-tris(karboksy-latometyl )-10-{2-hydroksy-4-oksa-4-[4-(2H,2H,3H,3H-l-oksaperfluorundec-l-yl)]-fenyl}but~l-yl-l,4,7,10-tetraazasyklododekan, 50 ml vann og 30 ml etanol tilsettes 906 mg (2,5 mmol) gadoliniumoksid og oppvarmes i 5 timer under til-bakeløpskoking. Den varme løsning filtreres og inndampes i vakuum. Det oppnås 5,50 g av tittelforbindelsen som et glassaktig, fast stoff med et vanninnhold på 4,9 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 20

Gadoliniumkompleks, dinatriumsalt av 3, 9- bisfkarboksymetyl)- 6-f( 1- karboksv)- 1H, 2H. 2H. 4H. 4H. 5H. 5H- 3- oksaperfluortridecvl1-3, 6, 9- triazaundekandisyre

a) N- t- butoksvkarbonylserin- f1H, 1H, 2H, 2H- perfluordecvl)-eterbenzvlester

I en løsning av 2,953 g (10 mmol) N-t-butyloksykarbo-nylserinbenzylester (handelsvare, Bachem) i 30 ml tørt dimetylformamid tilsettes 300 mg (10 mmol) natriumhydrid (80 % i olje) porsjonsvis. Etter oppløsningen tilsettes 6,072 g (10 mmol) av tosylatet fremstilt under 7a). Blandingen omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Blandingen helles deretter over i 500 ml isvann, produktet oppløses i diklormetan, den organiske løsning vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Bunnfallet renses ved kromatografi på kiselgel. Som elueringsmiddel anvendes en blanding av diklormetan med stigende metanoltilsetning. Tittelforbindelsen oppnås som en sirup.

Utbytte: 5,902 g (79,6 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

b) Serin- f1H, 1H, 2H, 2H- perfluordecvl) eterbenzylester ( som salt av trifluoreddiksyre)

I 50 ml av en blanding av trifluoreddiksyre og diklormetan i forholdet 2:1 oppløses 7,414 g (10 mmol) av den N-beskyttede forbindelse fremstilt under 20a), og det omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørr-het, og rester av trifluoreddiksyre fjernes ved destillasjon sammen med etanol. Tittelforbindelsen isoleres som salt av trifluoreddiksyre.

Utbytte: 7,418 g (98,2 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

c) 3, 9- bis f t- butoksykarbonylmetyl)- 6- r f1- benzyloksy-karbonvl)- 1H, 2H. 2H. 4H. 4H. 5H. 5H- 3- oksaperfluortri-decvl)~ 3 , 6 . 9- triazaundekandisvre- di f t- butvlester)

Til en blanding av 10 ml acetonitril og 20 ml fosfatbuffer med pH-verdi på 8,0 tilsettes 3,777 g (5 mmol) av amin-trifluoracetatet fremstilt under 20b) og 3,523 g (10 mmol) N,N-bis(t-butyloksykarbonylmetyl)-2-(brometyl)amin, og det omrøres intensivt i 2 timer ved romtemperatur. Bufferfasen fjernes, ekstraheres med 10 ml acetonitril og tilsettes den organiske fase. Etter tilsetning av 20 ml frisk buffer omrøres blandingen i ytterligere 20 timer ved romtemperatur. Den organiske fase atskilles, inndampes, og bunnfallet fordeles mellom 100 ml fosfatbuffer (pH 8,0) og 100 ml eddikester. Den organiske fase vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Forbindelsen renses ved kromatograf i på kiselgel. Som elueringsmiddel anvendes diklormetan med stigende metanoltilsetning. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,162 g (53,4 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

d) 3. 9- bis f karboksymetyl)- 6- r( 1- karboksy)- 1H, 2H, 2H, 4H,-4H f 5H. 5H- 3- oksaperfluortridecyl]- 3, 6, 9- triazaundekandisyre

Til en blanding av 25 ml trifluoreddiksyre og diklormetan i forholdet 2:1 tilsettes 5,920 g (5 mmol) av forbindelsen fremstilt under 20c). Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur, inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i 100 ml 3 N saltsyre, tilbakeløpskokes i 3 timer, inndampes deretter i vakuum til tørrhet og oppløses i 160 ml av en blanding av vann, etanol og kloroform (10:5:1). Løsningen innstilles til en konstant pH-verdi (ca. 3) ved tilsetning av ionebytter IRA-67 (0H"-form). Blandingen avsuges raskt, inndampes, og tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,080 g (71,3 % av den teoretiske verdi). Vanninnhold: 11,3 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

e) Gadoliniumkompleks. dinatriumsalt av 3, 9- bis-( karboksvmetvl)- 6- r i 1- karboksv)- 1H. 2H, 2H, 4H, 4H, 5H. 5H-3- oksaperf luortridecvn- 3. 6. 9- triazaundekandisyre

Til en blanding av 60 ml destillert vann og 30 ml etanol tilsettes 2,941 g (3,0 mmol, beregnet på 11,3 % vanninnhold) av syren fremstilt under 20d). Under omrøring og oppvarming til 50 °C tilsettes porsjonsvis 543,8 mg (1,5 mmol) gadoliniumoksid. Etter tilsetningen omrøres blandingen til det foreligger en løsning. pH-verdien i løsningen innstilles deretter ved tilsetning av natronlut til 7,2. Løsningen inndampes deretter, hvorved det observeres en sterk skumming. Bunnfallet destilleres med destillert vann. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,489 g (kvantitativt).

Vanninnhold: 8,2 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 21

Gadoliniumkompleks, mononatriumsalt av 3, 6. 9- tris( karboksymetyl )- 3, 6, 9- triazaundekandisyre- mono- N- f etyl- 2- amino r karbo-nvlmetvlamino- fN- etvl- N- perfluoroktylsulfonyl) 1>amid

a) 3. 6 T9- tris( karboksylatometyl)- 3. 6, 9- triazaundekandisyre - mono- N- f ety1- 2- amino f karbonyImety1amino-( N-etyl- N- perfluoroktylsulfonyl) 1) amid

I 200 ml av en blanding av dimetylformamid og diklormetan i forholdet 4:1 suspenderes 17,87 g (50 mmol) dietylentriaminpentaeddiksyre-bisanhydrid og tilsettes porsjonsvis under sterk omrøring av blandingen 3,137 g (5 mmol) [N-(2-aminoetyl)-N-perfluoroktylsulfonyl]aminoeddiksyre-N-(2-aminoetyl)amid og 6,50 g (64,2 mmol) trietylamin. Blandingen omrøres i 5 timer, inndampes til tørrhet, tilsettes 300 ml isvann, og pH-verdien i blandingen innstilles med 3 N saltsyre til ca. 3. Blandingen ekstraheres to ganger med 200 ml n-butanol, de organiske løsninger forenes og inndampes. Produktet renses ved kromatografi på kiselgel RP-18. Som elueringsmiddel anvendes vann og tetrahydrofuran. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 2,722 g (54,3 % av den teoretiske verdi). Vanninnhold: 9,7 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

b) Gadoliniumkompleks, mononatriumsalt av 3, 6, 9- tris-( karboksymetyl)- 3. 6, 9- triazaundekandisyre- mono- N-f ety1- 2- aminof karbonvImetvlamino-( N- etvl- N- perfluor-oktylsulf onvl) 1lamid

Til 90 ml av en blanding av destillert vann og etanol (2:1) tilsettes 3,259 g (3 mmol, beregnet på 9,7 % vanninnhold) av forbindelsen fremstilt under 21a). Under omrøring tilsettes porsjonsvis 543,8 mg (1,5 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen omrøres inntil det foreligger en løsning, tilsetning av natronlut innstilles pH-verdien i løsningen til 7,2, og løsningen inndampes, hvorved det opptrer en sterk skumming. Bunnfallet destilleres sammen med destillert vann. Tittelforbindelsen oppnås' som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,861 g (kvantitativt).

Vanninnhold: 8,4 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 22

Gadoliniumkompleks, mononatriumsalt av 3, 9- bis lkarboksymetyl )-6- 1H. 1H. 4H, 4H. 5H. 5H, 8H. 8H, 10H, 10H, 11H. 11H- 2, 7- diokso- 3, 6- diaza- 9- oksaperfluormonodecyl)- 3, 6, 9- triazaundekandisyre

a) Glvkolsyre-( 1H. 1H, 2H, 2H- perfluordecvl) eter- N-( 2 - aminoetyl) amid

Z 80 ml diklormetan oppløses 10,44 g (20 mmol) av forbindelse 2b) og tilsettes 2,30 g (20 mmol) N-hydroksysuccinimid og 4,13 g (20 mmol) disykloheksylkarbodiimid. Blandingen omrøres over natten, disykloheksylurea filtreres fra, og filtratet omrøres i en løsning av 60,1 g (1000 mmol) etylendiamin i 100 ml diklormetan. Blandingen omrøres over natten, tilsettes 1,5 1 vann, og den organiske fase atskilles. Diklormetanløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, inndampes til tørrhet, og bunnfallet renses ved kromatografi på kiselgel. Som elueringsmiddel anvendes en blanding av diklormetan med stigende isopropanoltilsetning.

Utbytte: 9,615 g (85,2 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

b) Glykolsvre- f1H, 1H, 2H, 2H- perfluordecvl) eter- N- r etyl- 2-( benzyloksykarbonylaminoetylkarbonylamino) 1amid I 15 ml diklormetan oppløses 2,092 g (10 mmol) benzyloksykarbonylglysin og tilsettes 1,151 g (10 mmol) N-hydroksysuccinimid og 2,063 g (10 mmol) disykloheksylkarbodiimid. Blandingen omrøres over natten, disykloheksylurea filtreres fra, og blandingen inndampes til tørrhet. Bunnfallet renses på kiselgel ved søylekromatografi. Som elueringsmiddel anvendes en blanding av diklormetan og etanol. Tittelforbin-

delsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 6,905 g (91,4 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

c) Glykolsvre- f1H, 1H, 2H, 2H- perfluordecvl) eter- N- f etyl-( 2- aminometvlkarboksylamino) lamid

I 100 ml av en. blanding av tetrahydrofuran og etanol i forholdet 2:1 hydreres 3,777 g (5 mmol) av forbindelsen fremstilt under 22b) i nærvær av 0,2 g Pearlman-katalysator (Pd 20 %/C) inntil 112 ml hydrogen er opptatt. Katalysatoren avsuges, vaskes godt med etanol, og blandingen inndampes til tørrhet. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,097 g (99,7 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

d) 3. 9- bis( t- butoksykarbonylmetyl)- 6- 1H. 1H. 4H. 4H. 5H. 5H.-8H. 8H. 10H. 10H. 11H. 11H- 2. 7- diokso- 3, 6- diaza- 9- oksa-perfluornonadecvl>- 3. 6, 9- triazaundekandisyre- bis( t-butylester)

Til en blanding av 10 ml acetonitril og 20 ml fosfatbuffer med pH-verdi på 8 tilsettes 3,107 g (5 mmol) av aminet fremstilt under 22c) og 3,523 g (10 mmol) N,N-bis(t-butyloksy-karbonylmetyl)-2-(brometyl)amin, og det omrøres intensivt i 2 timer ved romtemperatur. Bufferfasen atskilles, ekstraheres med 10 ml acetonitril og tilsettes den organiske fase. Etter tilsetning av 20 ml frisk buffer omrøres blandingen i ytterligere 20 timer ved romtemperatur. Den organiske fase atskilles, inndampes, og bunnfallet fordeles mellom 100 ml fosfatbuffer (pH 8,0) og 100 ml eddikester. Den organiske fase vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Forbindelsen renses ved kromatografi på kiselgel. Som elueringsmiddel anvendes diklormetan med stigende metanoltilsetning. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,044 g (52,3 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

e) 3, 9- bis( karboksvmetvl)- 6- 1 1H. 1H, 4H. 4H, 5H. 5H, 8H, 8H,-1QH. 10H, 11H. 11H- 2. 7- di6kso- 3. 6- diaza- 9- oksaperfluor-monodecvl1- 3, 6, 9- triazaundekandisvre

Til en blanding av 120 ml trifluoreddiksyre og diklormetan i forholdet 2:1 tilsettes 5,820 g (5 mmol) av forbindelsen fremstilt under 22d). Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur, inndampes til tørrhet, rester av trifluoreddiksyre fjernes ved destillasjon sammen med etanol og opp-løses i 240 ml av en blanding av vann, etanol og kloroform. Løsningen innstilles til en konstant pH-verdi (ca. 3) ved tilsetning av ionebytter IRA-67 (0H"-form). Blandingen avsuges raskt, inndampes, og tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,214 g (68,4 % av den teoretiske verdi). Vanninnhold: 10,3 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

f) Gadoliniumkompleks, mononatriumsalt av 3, 9- bis-( karboksvmetvl)- 6- flH. 1H. 4H. 4H. 5H. 5H, BH. 8H. 10H. 10H,-11H, 11H- 2, 7- diokso- 3. 6- diaza- 9- oksaperfluornona-decyl)- 3, 6. 9- triazaundekandisvre

Til en blanding av 60 ml destillert vann og 30 ml etanol tilsettes 3,143 g (3,0 mmol, beregnet på 10,3 % vanninnhold) av syren fremstilt under 22e). Under omrøring og oppvarming til 50 °C tilsettes porsjonsvis 543,8 mg (1,5 mmol) gadoliniumoksid. Etter endt tilsetning omrøres blandingen inntil det foreligger en løsning. pH-verdien i løsningen innstilles deretter til 7,2 ved tilsetning av natronlut, løsningen inndampes, hvorved det observeres en sterk skumming. Bunnfallet destilleres sammen med destillert vann. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,635 g (kvantitativt).

Vanninnhold: 7,9 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Na 2,11.

Eksempel 23

Gadoliniumkompleks av 3, 6, 9- tris( karboksymetyl)- 3. 6, 9- triazaundekandisvre- bisfN-[ 2- aminoetyl- fN- etyl- N- perfluoroktylsulfonyl) lamid}

a) N- etvl- f2- benzvloksykarbonvlaminoetvl) perfluoroktyl-sulf onsyreamid 30 ml dimetylformamid oppløses i 5,272 g (10 mmol) perfluoroktylsulfonsyre-N-etylamid. Under utelukkelse av fuktighet tilsettes 330 mg (11 mmol) natriumhydrid (80 % i olje). Etter endt gassutvikling tildryppes en løsning av 2,093 g (10 mmol) N-benzyloksykarbonylaziridin. Blandingen helles over i 300 ml isvann, ekstraheres med diklormetan, den organiske løsning vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel med diklormetan/metanol. Tittelforbindelsen er et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 6,149 g (87,3 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

b) N- etyl- N- 2-( aminoetyl) perfluoroktylsulfonamid

I 100 ml av en blanding av tetrahydrofuran og etanol

i forholdet 2:1 hydreres 3,522 g (5 mmol) av forbindelsen fremstilt under 23a) i nærvær av 0,2 g Pearlman-katalysator

(Pd 20 %/C) inntil 112 ml hydrogen er opptatt. Katalysatoren avsuges, vaskes godt med etanol, og blandingen inndampes til tørrhet. Tittelforbindelsen oppnås som et amorft, fast stoff.

Utbytte: 2,814 g (98,7 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

c) 3, 6, 9- tris f karboksymetyl1- 3, 6, 9- triazaundekandisyre-bisfN- r 2- aminoetyl-( N- etyl- N- perfluoroktylsulfonyl11-amid)

I 30 ml tørt dimetylformamid oppløses 5,073 g

(10 mmol) av forbindelsen fremstilt under 23b) og 1,518 g (15 mmol) trietylamin og tilsettes porsjonsvis under omrøring og fuktighetsutelukkelse 1,787 g (5 mmol) dietylentriaminpentaeddiksyre-bisanhydrid. Blandingen omrøres over natten, inndampes deretter, tilsettes vann, pH-verdien innstilles med 3 N saltsyre på ca. 3, og blandingen ekstraheres to ganger med 100 ml n-butanol. De organiske løsninger forenes, inndampes og underkastes en kromatografi på kiselgel RP-18. Som elueringsmiddel anvendes vann og tetrahydrofuran. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 6,172 g (82,4 % av den teoretiske verdi). Vanninnhold: 9,8 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

d) Gadoliniumkompleks av 3. 6, 9- tris lkarboksymetyl )-3, 6. 9- triazaundekandisyre- bisfN- T2- aminoetyl-( N- etyl-N- perf luoroktylsulf onvll lamid)

Til en blanding av 120 ml destillert vann, 60 ml etanol og 20 ml kloroform tilsettes 6,570 g (4 mmol, beregnet på 9,8 % vanninnhold) av forbindelsen fremstilt under 23c). Under omrøring og oppvarming til 50 °C tilsettes porsjonsvis 725 mg (82,0 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen omrøres inntil det foreligger en løsning, inndampes deretter, hvorved det opptrer en sterk skumming, og bunnfallet destilleres sammen med destillert vann. Destillasjonen gjentas to ganger. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 7,191 g (kvantitativt).

Vanninnhold: 8,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 24

Gadoliniumkompleks av 3. 6, 9- tris ikarboksvmetvl1 - 3, 6, 9- triazaundekandisyre- bisfN- <2- aminoetvl- ralykolsyre-( 1H, lH, 2H, 2H- per-fluordecvleter1amid1>- amidI

a) 3, 6, 9- tris f karboksymetyl1- 3, 6, 9- triazaundekandisyre-bisiN- <2- aminoetyl- ralvkolsvre- f1H. 1H, 2H. 2H- perfluor-decyleter1amid1>- amid}

I 40 ml tørt dimetylformamid oppløses 6,771 g

(12 mmol) av forbindelsen fremstilt under eksempel 22a) og 1,821 g (18 mmol) trietylamin og tilsettes porsjonsvis under omrøring og fuktighetsutelukkelse 2,144 g (6 mmol) dietylentriaminpentaeddiksyre-bisanhydrid. Blandingen omrøres over natten, inndampes deretter, tilsettes 20 ml vann, pH-verdien innstilles på ca. 3, og blandingen ekstraheres med 3 N saltsyre og to ganger med 150 ml butanol. De organiske løsninger forenes, inndampes, og bunnfallet underkastes en kromatografi på kiselgel RP-18. Som elueringsmiddel anvendes vann og tetrahydrofuran. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 6,989 g (78,4 % av den teoretiske verdi).

Vanninnhold: 7,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

b) Gadoliniumkomleks av 3, 6, 9- tris f karboksymetyl)-3, 6, 9- triazaundekandisyre- bisfN- <2- aminoetvl- falvkol-syre-( 1H, 1H, 2H, 2H- perfluordecyleter1amid1>- amid)

Til en blanding av 100 ml destillert vann, 50 ml etanol og 20 ml kloroform tilsettes 4,798 g (3 mmol, beregnet på 7,1 % vann) av forbindelsen fremstilt under 24a). Under om-røring og oppvarming til 50 °C tilsettes porsjonsvis 543,8 mg (1,5 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen omrøres inntil det foreligger en løsning, inndampes deretter, hvorved det opptrer en sterk skumming. Bunnfallet destilleres flere ganger sammen med destillert vann. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 5,285 g (kvantitativt).

Vanninnhold: 6,9 %.

Grunnstoffanalysen er beregnet ut fra vannfritt stoff:

Eksempel 25

Gadoliniumkompleks, natriumsalt av 3, 9- bis lkarboksymetyl )- 6-(" N- ( 1H, 1H, 2H, 2H- perf luordecvl) aminokarbonvlmetyl- 3, 6, 9- triazaundekandisyre

a) N- benzyloksykarbonylqlysin- N- f1H, 1H, 2H, 2H- perfluor-decyl) amid

I 70 ml diklormetan oppløses 7,877 g (15 mmol) 1H,lH,2H,2H-perfluordecylamin (J. Fluor. Chem., 55, 85 (1991)) og tilsettes 1,726 g (15 mmol) N-hydroksysuccinimid, 3,095 g (15 mmol) disykloheksylkarbodiimid og 3,138 g (15 mmol) N-benzyloksykarbonylglysin (handelsvare, Bachem). Blandingen omrøres over natten, disykloheksylurea avfiltreres, blandingen inndampes, og bunnfallet underkastes en søylekromatografi på kiselgel. Som elueringsmiddel anvendes blandinger av diklormetan og etanol. Tittelforbindelsen oppnås som et fast stoff.

Utbytte: 8,951 g (91,2 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

b) Glvsin- N- f1H. 1H. 2H. 2H- perfluordecvlamid

I 150 ml av en blanding av tetrahydrofuran og etanol

i forholdet 2:1 oppløses 7,594 g (10 mmol) av forbindelsen fremstilt under 28a) og hydreres i nærvær av 0,25 g Pearlman-katalysator (Pd 20 %/C) inntil 224 ml hydrogen er opptatt. Katalysatoren avsuges, vaskes godt med etanol, og blandingen inndampes til tørrhet. Tittelforbindelsen oppnås som et amorft, fast stoff.

Utbytte: 6,21 g (99,3 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

c) 3. 9- bis lt - butoksykarbonvlmetYl)- 6- N-( 1H. 1H, 2H, 2H- per-fluordecyl) aminokarbonylmetyl- 3, 6, 9- triazaundekandisyre- di < t- butvlester)

Til en blanding av 10 ml acetonitril og 20 ml fosfatbuffer med pH-verdi på 8,0 tilsettes 2,841 g (5 mmol) av aminet fremstilt under 25b) og 3,875 g (11 mmol) N,N-bis(t-butyloksykarbonylmetyl)-2-(brometyl)amin, og det omrøres intensivt i 2 timer ved romtemperatur. Bufferfasen atskilles, ekstraheres med 10 ml acetonitril, som tilsettes den organiske fase. Etter tilsetning av 20 ml frisk buffer omrøres blandingen i ytterligere 20 timer ved romtemperatur. Den organiske fase atskilles, inndampes, og bunnfallet fordeles mellom 100 ml fosfatbuffer (pH 8,0) og 100 ml eddikester. Den organiske fase vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Tittelforbindelsen renses ved kromatografi på kiselgel. Som elueringsmiddel anvendes diklormetan med stigende metanoltilsetning. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 4,161 g (78,3 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

d) 3. 9- bis( karboksvmetvl\- 6- N-( 1H. 1H. 2H. 2H- perfluordecvl ) aminokarbonylmetyl- 3. 6. 9- triazaundekandisvre

Til en blanding av 100 ml trifluoreddiksyre og diklormetan i forholdet 2:1 tilsettes 4,783 g (4,5 mmol) av forbindelsen fremstilt under 25c). Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur, inndampes deretter til tørrhet, rester av trifluoreddiksyre fjernes ved destillasjon sammen med etanol, og blandingen oppløses i 160 ml av en blanding av vann, etanol og kloroform (10:5:1). Ved tilsetning av ionebytter IRA-67 (OH~-form) innstilles en pH-verdi på ca. 3 (pH-konstant). Blandingen avsuges raskt, inndampes, og tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,007 g (79,7 % av den teoretiske verdi). Vanninnhold: 10,9 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

e) Gadoliniumkompleks, mononatriumsalt av 3, 9- bis-fkarboksymetyl)- 6- N- flH, 1H, 2H. 2H- perfluordecyl) amino-karbonylmetyl- 3, 6. 9- triazaundekandisyre

Til en blanding av 60 ml destillert vann og 30 ml etanol tilsettes 2,823 g (3,0 mmol, beregnet på 10,9 % vanninnhold) av syren fremstilt under eksempel 25d). Under om-røring og oppvarming til 50 °C tilsettes porsjonsvis 543,8 mg (1,5 mmol) gadoliniumoksid. Etter endt tilsetning omrøres blandingen inntil det foreligger en løsning. pH-verdien i løsningen innstilles deretter til 7,2 ved tilsetning av natronlut. Løsningen inndampes, det opptrer ved dette en sterk skumming. Bunnfallet destilleres to ganger sammen med destillert vann. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,353 g (kvantitativt).

Vanninnhold: 9,2 %.

Grunnstoffanalysen er beregnet ut fra vannfritt stoff:

Eksempel 26

Gadoliniumkomleks. dinatriumsalt av 3, 6, 9- tris( karboksymetyl )- 4- r N- i 1H. 1H. 2H. 2H- perfluordecyloksv) benzvl1- 3, 6, 9- triazaundekandisvre

a) 3, 6, 9- tris( t- butvloksvkarbonylmetvl)- 4- f 4-( 1H, 1H. 2H, 2H- perfluordecyloksv) benzyl1- 3. 6. 9- triazaundekandisyre- di( t- butylester)

Til 50 ml tørt dimetylformamid tilsettes 6,131 g

(5 mmol) 3,6,9-tris(t-butyloksykarbonylmetyl)-4-(4-hydroksy-benzyl)-3,6,9-triazaundekandisyre-di(t-butylester), fremstilt etter PCT WO 88/07521, og tilsettes porsjonsvis under omrøring og. fuktighetsutelukkelse 150 g (5 mmol) natriumhydrid (80 % i olje). Etter oppløsning tilsettes 3,092 g (5 mmol) av tosy-

latet fremstilt under eksempel 7a). Blandingen omrøres i 12 timer ved 40 °C. Blandingen helles deretter over i 500 ml isvann, produktet ekstraheres med diklormetan, den organiske løsning vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Bunnfallet renses ved kromatografi på kiselgel. Som elueringsmiddel anvendes en blanding av diklormetan, isopropanol og heksan i forholdet 20:1:5. Tittelforbindelsen oppnås som et amorft, fast stoff.

Utbytte: 5,015 g (81,8 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

b) 3. 6, 9- tris lkarboksymetyl )- 4- r N-( 1H. 1H. 2H. 2H- perfluor-decyloksy) benzyl1- 3, 6, 9- triazaundekandisvre

I 100 ml av en blanding av trifluoreddiksyre og diklormetan i forholdet 2:1 oppløses 3,678 g (3 mmol) av forbindelsen fremstilt under eksempel 26a), og det omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, og rester av trifluoreddiksyre fjernes ved destillasjon sammen med etanol. Bunnfallet oppløses i 160 ml av en blanding av vann, etanol og kloroform (10:5:1). Ved tilsetning av ionebytter IRA-67 (0H~-form) innstilles en pH-verdi på ca. 3 (pH-konstant). Blandingen avsuges raskt, inndampes, og tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 2,357 g (83,1 % av den teoretiske verdi). Vanninnhold: 11,3 %.

Grunnstoffanalysen er beregnet med hensyn til vannfritt stoff:

c) Gadoliniumkompleks, dinatriumsalt av 3, 6, 9- trisf karboksvmetvl)- 4- T N- f1H. 1H, 2H. 2H- perfluordecyloksy)-benzyl1- 3, 6. 9- triazaundekandisyre

Til en blanding av 60 ml destillert vann og 30 ml etanol tilsettes 3,145 g (3,0 mmol, beregnet på 11,3 % vanninnhold) av syren fremstilt under eksempel 26b). Under om-røring og oppvarming til 50 °C tilsettes porsjonsvis 543,8 mg

(1,5 mmol) gadoliniumoksid. Etter endt tilsetning omrøres blandingen inntil det foreligger en løsning. pH-verdien i løsningen innstilles deretter til 7,2 ved tilsetning av natronlut og inndampes. Ved dette opptrer en sterk skumming. Bunnfallet destilleres to ganger med destillert vann. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,804 g (kvantitativt).

Vanninnhold: 9,8 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 27

Gadoliniumkompleks av 10—[( perfluoroktylsulfonyllpiperazin- 1-ylkarbonylmetvl1- 1. 4, 7- tris( karboksvmetvl1- 1, 4. 7, 10- tetraazasvklododekan

a) 1- perfluoroktylsulfonylpiperazin

34,39 g (398,3 mmol) piperazin, 50 g (99,6 mmol) per-fluoroktylsulfonylfluorid og 10,12 g (100 mmol) trietylamin oppvarmes i 24 timer ved 85 °C. Blandingen tilsettes 500 ml vann og ekstraheres to ganger med 200 ml diklormetan. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet.' Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol = 25:1).

Utbytte: 17,55 g (31 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, amorft, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

b) 1-( 2- bromacety11- 4- perfluoroktv1su1fonylpiperazin

17 g (29,9 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel

27a) og 5,1 g (50 mmol) trietylamin oppløses i 100 ml diklormetan. Ved -10 °C tildryppes i løpet av 60 minutter 9,1 g (44,9 mmol) bromacetylbromid, og blandingen omrøres i 2 timer ved 0 °C. Løsningen helles over i 200 ml 2 N saltsyre og om-

røres godt. Den organiske fase atskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet kromatograf eres på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/aceton = 20/1).

Utbytte: 18,55 g (90 % av den teoretiske verdi) av et lett gulfarget, voksaktig, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) 10- r( perfluoroktylsulfonvl) piperazin- l- ylkarbonyl-metyl1- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl1- 1, 4, 7. 10- tetraazasyklododekan

Til 17,78 g (20 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 27b) i 180 ml metanol tilsettes 4,63 g (13,36 mmol) 1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan (esD03A) og 18,5 g (133,6 mmol) kaliumkarbonat. Blandingen til-bakeløpskokes i 12 timer. De uorganiske salter avfiltreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Bunnfallet oppløses i 100 ml vann og innstilles til pH 3 med 5 N saltsyre. Blandingen ekstraheres to ganger med 150 ml n-butanol. De forente organiske faser inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel = gradient av vann/n-butanol/acetonitril).

Utbytte: 12,79 g (67 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, fast stoff.

Vanninnhold: 8,5 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

d) Gadoliniumkompleks av 10- r fperfluoroktylsulfonyl)-piperazin- l- vlkarbonylmetyn- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl )- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

10 g (10,47 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 27c) oppløses i en blanding av 50 ml vann og 20 ml etanol og tilsettes 1,90 g (5,23 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen om-røres i 4 timer ved 80 °C. Løsningen filtreres og inndampes i

vakuum til tørrhet.

Utbytte: 12,2 g {kvantitativt).

Vanninnhold: 5,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 28

Gadoliniumkompleks. mononatriumsalt av 3, 9- bis( karboksymetyl)-6- r( 4- perfluoroktylsulfonyl) piperazin- l- karbonylmetyl1- 3, 6, 9-triazaundekandisyre

a) 1- f 2- benzvloksykarbony1amino) mety1karbony1-4-(perfluoroktylsulfonyl) piperazin

I 80 ml diklormetan oppløses 8,524 g (15 mmol) av piperazinderivatet fremstilt under 27a) og tilsettes 1,726 g (15 mmol) N-hydroksysuccinimid, 3,095 g (15 mmol) disykloheksylkarbodiimid og 3,138 g (15 mmol) N-benzyloksykarbonylglysin (handelsvare, Bachem). Blandingen omrøres over natten, disykloheksylurea filtreres fra, blandingen inndampes, og bunnfallet underkastes en søylekromatografi på kiselgel. Som elueringsmiddel anvendes blandinger av diklormetan og etanol. Tittelforbindelsen oppnås som et fast stoff.

Utbytte: 10,16 g (89,2 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

b) l-( 2- amino)- acetyl- 4-( perfluoroktyl) sulfonylpiperazin

I 150 ml av en blanding av tetrahydrofuran og etanol

i forholdet 2:1 oppløses 7,594 g (10 mmol) av forbindelsen fremstilt under 28a) og hydreres i nærvær av 0,25 g Pearlman-" katalysator (Pd 20 %/C) inntil 224 ml hydrogen er opptatt. Katalysatoren avsuges, vaskes godt med etanol, og blandingen inndampes til tørrhet. Tittelforbindelsen oppnås som et amorft, fast stoff.

Utbytte: 6,21 g (99,3 % av den teoretiske verdi). Grunnstoffanalyse:

c) 3. 9- bisft- butYloksykarbonylmetYll- 6- f( 4- perfluor-oktylsulf onvl Ipiperazin- l- karbonylmetyl 1- 3. 6, 9- tri-azaundekandikarboksylsyre- dKt- butylester)

Til en blanding av 10 ml acetonitril og 20 ml fosfatbuffer med pH-verdi på 8,0 tilsettes 3,127 g (5 mmol) av aminet fremstilt under 28b) og 3,875 g (11 mmol) N,N-bis(t-butyloksykarbonylmetyl)-2-(brometyl)amin, og det omrøres intensivt i 2 timer ved romtemperatur. Bufferen fjernes, ekstraheres med 10 ml acetonitril, og dette tilsettes den organiske fase. Etter tilsetning av 20 ml frisk buffer omrøres blandingen i ytterligere 20 timer ved romtemperatur. Den organiske fase atskilles, inndampes, og bunnfallet fordeles mellom 100 ml fosfatbuffer (pH 8,0) og 100 ml eddikester. Den organiske fase vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Tittelforbindelsen renses ved kromatografi på kiselgel. Som elueringsmiddel anvendes diklormetan med stigende metanoltilsetning. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 4,481 g (76,3 % av den teoretiske verdi).

Grunnstoffanalyse:

d) 3. 9- bisfkarboksvmetvl)- 6- f ( 4- perfluoroktylsulfonvl)-pjperazin- l- karbonylmetyl1- 3. 6. 9- triazaundekandisvre

Til en blanding av 100 ml trifluoreddiksyre og diklormetan i forholdet 2:1 tilsettes 5,193 g (4,5 mmol) av forbindelsen fremstilt under 28c). Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur og inndampes deretter til tørrhet, rester av trifluoreddiksyre fjernes ved destillasjon sammen med etanol, og blandingen oppløses i 160 ml av en blanding av vann, etanol og kloroform (10:5:1). Ved tilsetning av ionebytter IRA-67 (OH~-form) innstilles en pH-verdi på ca. 3 (pH-konstant). Blandingen avsuges raskt, inndampes, og tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,718 g (79,2 % av den teoretiske verdi). Vanninnhold: 10,9 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

e) Gadoliniumkompleks. mononatriumsalt av 3, 9- bis-( karboksymetyl)- 6- r( 4- perfluoroktylsulfonyl) piperazin- l- karbonvlmetyl1- 3. 6, 9- triazaundekandisvre

Til en blanding av 60 ml destillert vann og 30 ml etanol tilsettes 3,13 g (3,0 mmol, beregnet på 10,9 % vanninnhold) av syren fremstilt under eksempel 28d). Under om-røring og oppvarming til 50 °C tilsettes porsjonsvis 543,8 mg (1,5 mmol) gadoliniumoksid. Etter endt tilsetning omrøres blandingen inntil det foreligger en løsning. pH-verdien i løsningen innstilles deretter til 7,2 ved tilsetning av natronlut, og blandingen inndampes. Ved dette opptrer en sterk skumming. Bunnfallet destilleres to ganger sammen med destillert vann. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 3,678 g (kvantitativt).

Vanninnhold: 9,2 %.

Grunnstoffanalysen (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 29

Gadoliniumkompleks av 3, 6, 9- tris( karboksvmetvl)- 3 . 6. 9- triazaundekandisvre- bis r f 4- perf luoroktylsulf onvDpiperazin lamid

a) 3, 6, 9- tris( karboksymetyl)- 3, 6, 9- triazaundekandisyre-bisT( 4- perfluoroktylsulfonyl) piperazinlamid

I 30 ml tørt dimetylformamid tilsettes 5,683 g

(10 mmol) av forbindelsen fremstilt under 27a), samt 1,518 g (15 mmol) trietylamin og tilsettes porsjonsvis under omrøring og fuktighetsutelukkelse 1,787 g (5 mmol) dietylentriaminpentaeddiksyre-bisanhydrid. Blandingen omrøres over natten, inndampes, tilsettes vann, pH-verdien innstilles med 3 N saltsyre på ca. 3, og blandingen ekstraheres to ganger med 100 ml

n-butanol. De organiske løsninger forenes, inndampes og underkastes kromatografi på kiselgel RP-18. Som elueringsmiddel anvendes vann og tetrahydrofuran. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 6,741 g (81,4 % av den teoretiske verdi). Vanninnhold: 9,8 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

b) Gadoliniumkompleks av 3, 6, 9- trisfkarboksymetyl)-3, 6, 9- triazaundekandisyre- bis f( 4- perfluoroktylsulfo-ny1) piperazin1amid

Til en blanding av 120 ml destillert vann, 60 ml etanol og 20 ml kloroform tilsettes 6,570 g (4 mmol, beregnet på 9,8 % vanninnhold) av forbindelsen fremstilt under 23c). Under omrøring og oppvarming til 50 °C tilsettes porsjonsvis 725 mg (82,0 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen omrøres inntil det er dannet en løsning, løsningen inndampes, hvorved det opptrer en sterk skumming, og bunnfallet underkastes destillasjon sammen med destillert vann. Destillasjonen gjentas to ganger. Tittelforbindelsen oppnås som et glassaktig, fast stoff.

Utbytte: 7,191 g (kvantitativt).

Vanninnhold: 8,1 %.

Grunnstoffanalysen (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 30

a) 11- f N- etvl- N- f perfluorokty1sulfonyl) amino] undekan-svrebenzvlester

20 g (37,94 mol) N-etyl-N-perfluoroktylsulfonamid og 15,73 g (113,8 mmol) kaliumkarbonat suspenderes i 200 ml aceton og tildryppes ved 60 °C 26,96 g (75,87 mmol) 11-brom-undekansyrebenzylester. Blandingen omrøres i 3 timer ved 60 °C. Saltene avfUtreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpe-middel: heksan/diklormetan/aceton = 10/10/1). Etter inndamping av de produktholdige fraksjoner omkrystalliseres bunnfallet fra metanol/eter.

Utbytte: 26,46 g (87 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk pulver.

Grunnstoffanalyse:

b) 11- r N- etvl- N- i perfluoroktylsulfonvl) aminoundekansvre

20 g (24,95 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel

30a) oppløses i 300 ml isopropanol/200 ml diklormetan og tilsettes 3 g palladiumkatalysator (10 % Pd/C). Blandingen hydreres over natten ved romtemperatur. Katalysatoren avfiltreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet omkrystalliseres fra eter/heksan.

Utbytte: 16,69 g (94 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) Gadoliniumkompleks av 10- r2- hvdroksy- 4- aza- 5- okso- 16-aza- 16-( perfluoroktylsulfonvlloktadecyl1- 1. 4. 7- tris-( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasvklododekan

12,16 g (17,09 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 30b) og 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i en blanding av 50 ml dimetylformamid og 50 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 3,88 g (18,79 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C, etterfulgt av 3 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles på nytt til 0 °C og tilsettes 5,19 g (51,27 mmol) trietylamin/50 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniumkompleks av 10-(3-amino-2-hydroksypropyl)-1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan (WO 95/17451) oppløst i 50 ml vann, og blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 200 ml metanol og 100 ml kloroform, og disyklo-

heksylurea filtreres fra. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-propanol/acetonitril).

Utbytte: 16,82 g (71 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 8,6 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

d) 10- f 2- hvdroksv- 4- aza- 5- okso- 16- aza- 16-( perfluoroktyl-sulf onyl ) oktadecvl1- 1, 4, 7- tris t karboksymetyl)-I, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

II, 1 g (8,76 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 30c) oppløses i en blanding av 100 ml vann og 100 ml etanol og tilsettes 1,73 g (13,71 mmol) oksalsyredihydrat. Blandingen oppvarmes i 8 timer ved 80 °C. Den avkjøles til 0 °C, og utfelt gadoliniumoksalat avfiltreres. Filtratet inndampes til tørrhet, og bunnfallet renses på RP-18 (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/i-propanol/acetonitril).

Utbytte: 9,80 g (92 % av den teoretiske verdi) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 8,5 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

e) Ytterbiumkompleks av 10-[ 2- hydroksv- 4- aza- 5- okso- 16-aza- 16-( perfluoroktylsulfonylloktadecyl]- l, 4, 7- tris-( karboksvmetvl)- 1, 4, 7, 1O- tetraazasyklododekan

Til 5,64 g (5,07 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 30d) i 100 ml vann/50 ml etanol tilsettes 1,33 g (2,53 mmol) ytterbiumkarbonat, og blandingen omrøres i 3 timer ved 80 °C. Løsningen filtreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 7,08 g (kvantitativt) av et glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 8,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

f) Dvsrosiumkompleks av 10-[ 2- hydroksy- 4- aza- 5- okso- 16-aza- 16-( perfluoroktylsulfonvl) oktadecvl1- 1, 4, 7- tris-l karboksymetyl1- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

Til 5,64 g (5,07 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 30d) i 100 ml vann/50 ml etanol tilsettes 0,95 g (2,53 mmol) dysprosiumoksid, og blandingen omrøres i 3 timer ved 80 °C. Løsningen filtreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet.

Utbytte: 7,10 g (kvantitativt) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 9,1 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 31

a) 11, 11. 11. 10, 10. 9. 9. 8, 8. 7. 7- tridekafluor- 3- oksa-undekansvre- tert.- butvlester

Til en blanding av 27,57 g (75,73 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluoroktan-l-ol og 2,57 g (7,57 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 300 ml 60 % vandig kalilut/200 ml toluen tildryppes under sterk omrøring ved 0 °C 19,51 g (100,0 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester. Blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C, den organiske fase atskilles, og den vandige fase ekstraheres to ganger med 50 ml toluen. De forente organiske ekstrakter tørkes over hatriumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan) .

Utbytte: 28,97 g (80 % av den teoretiske verdi) av en fargeløs olje.

Grunnstoffanalyse:

b) 11, 11. 11, 10, 10. 9. 9. 8. 8. 7. 7- tridekafluor- 3- oksa-undekansyre

25,29 g (52,88 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel la) oppløses i 300 ml trifluoreddiksyre og omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet omkrystalliseres fra heksan/dietyl-eter.

Utbytte: 20,54 g (92 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) Gadoliniumkompleks av 10- r2- hydroksv- 4- aza- 5- okso- 7-oksa- 10, 10, 11, 11, 12. 12, 13, 13, 14, 14. 15. 15, 15- trideka-fluorpentadecyl1- 1, 4. 7- tris( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10-tetraazasyklododekan

7,21 g (17,09 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 31b) g 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i en blanding av 50 ml dimetylformamid og 50 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 3,88 g (18,79 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C, etterfulgt av 3 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles på nytt til 0 °C og tilsettes 5,19 g (51,27 mmol) trietylamin/50 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniumkompleks av 10-(3-amino-2-hydroksypropyl)-1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraåzasyklododekan (WO 95/17451) oppløst i 50 ml vann, og det omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 200 ml metanol og 100 ml kloroform, og disykloheksylurea avfiltreres. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-propanol/acetonitril).

Utbytte: 12,68 g (71 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 6,4 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 32

a) 15, 15, 15. 14. 14. 13. 13. 12. 12. 11. 11. 10, 10, 9. 9, 8, 8. 7, 7-henikosafluor- 3- oksapentadekansyre- tert.- butvlester

Til en blanding av 42,72 g (75,73 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluoroktan-l-ol og 2,57 g (7,57 mmol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 300 ml 60 % vandig kalilut/200 ml toluen tildryppes under sterk omrøring ved 0 °C 19,51 g (100,0 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester. Blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C, den organiske fase atskilles, og den vandige fase ekstraheres to ganger med 50 ml toluen. De forente organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan) .

Utbytte: 42,12 g (82 % av den teoretiske verdi) av en fargeløs olje.

Grunnstoffanalyse:

b) 15. 15. 15. 14. 14. 13. 13. 12. 12. 11. 11. 11. 10. 10, 9. 9, 8. 8.-7, 7- henikosafluor- 3- oksapentanundekansvre- tert.-butvlester

35,87 g (52,88 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel la) oppløses i 300 ml trifluoreddiksyre og omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, og bunnfallet omkrystalliseres fra heksan/dietyl-eter.

Utbytte: 30,60 g (93 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) Gadoliniumkomleks av 10- r2- hydroksy- 4- aza- 5- okso- 7-oksa- 10. 10. 11. 11. 12. 12. 13. 13. 14, 14, 15. 15, 16, 16. 17,-17. 18. 18. 19. 19. 19- henikosafluornonadecyl1- 1, 4, 7- trisf karboksymetyl)- 1, 4, 7- tris( karboksymetyl) 1, 4, 7, 10-tetraazasyklododekan

10,63 g (17,09 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 32b) og 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i en blanding av 50 ml dimetylformamid og 50 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 3,88 g (18,79 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og det omrøres i 1 time ved 0 °C, etterfulgt av 3 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles på nytt til 0 °C og tilsettes 5,19 g (51,27 mmol) trietylamin/50 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniumkompleks av 10-(3-amino-2-hydroksypropyl)-1,4,7-tris(karboksymetyl)-l,4,7,10-tetraazasyklododekan (WO 95/17451) oppløst i 50 ml vann, og det omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 200 ml metanol og 100 ml kloroform, og disykloheksylurea avfiltreres. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-propanol/acetonitril).

Utbytte: 14,73 g (69 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 5,7 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 33

a) N- f 2- brompropionyl) glysinbenzylester

Til 100 g (296,4 mmol) glysinbenzylester-p-toluen-sulfonsyresalt og 33,0 g (326,1 mmol) trietylamin i 400 ml metylenklorid tildryppes ved 0 °C 55,9 g (326,1 mmol) 2-brom-propionsyreklorid. Temperaturen tillates ikke å stige over 5 °C. Etter endt tilsetning omrøres blandingen i 1 time ved 0 °C og deretter i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen tilsettes 500 ml isvann, og vannfasen innstilles med 10 % vandig saltsyre til pH 2. Den organiske fase atskilles og vaskes én gang med 300 ml 5 % vandig sodaløsning og 400 ml vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet omkrystalliseres fra diiso-propyletyleter.

Utbytte: 68,51 g (75 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk pulver.

Smp.: 69-70 °C.

Grunnstoffanalyse:

b) l- r4-( benzvloksykarbonyl)- l- metyl- 2- okso- 3- azabutyl'|-1. 4. 7. 1O- tetraazasyklododekan

Til 55,8 g (324,4 mmol) 1,4,7,10-tetraazasyklododekan oppløst i 600 ml kloroform tilsettes 50 g (162,2 mmol) av

tittelforbindelsen fra eksempel la), og det omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen tilsettes 500 ml vann, den organiske fase atskilles og vaskes ytterligere to ganger med 400 ml vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograf eres på kiselgel (løpemiddel: kloroform/metanol/vandig 25 % ammoniakk = 10/5/1).

Utbytte: 40,0 g [63 % av den teoretiske verdi beregnet på tilsatt la)] av en lett gulfarget, seig olje.

Grunnstoffanalyse:

c) 10-[ 4-( benzyloksykarbonyl)- l- metyl- 2- okso- 3- aza-butyl]- l, 4, 7- tris( tert.- butoksykarbonvlmetvl)-1, 4, 7, 10- tetraazasvklododekan f natriumbromidkompleks)

Til 20 g (51,08 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel lb) og 17,91 g (169 mmol) natriumkarbonat i 300 ml acetonitril tilsettes 33 g (169 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester, og det omrøres i 24 timer ved 60 °C. Blandingen avkjøles til 0 °C, saltene filtreres fra, og filtratet inndampes til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: eddiksyreetylester/etanol = 15/1). Fraksjonene inneholdende produktet inndampes, og bunnfallet omkrystalliseres fra diisopropyleter.

Utbytte: 34,62 g (81 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk pulver.

Smp.: 116-117 °C.

Grunnstoffanalyse:

d) 10- f 4- karboksy- l- metyl- 2- okso- 3- azabutyl)- l , 4, 7- tris-( tert.- butoksykarbonylmetvl)- 1, 4. 7, 10- tetraazasyklododekan f natriumbromidkompleks) 30 g (35,85 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel lc) oppløses i 500 ml isopropanol og tilsettes 3 g palladiumkatalysator (10 % Pd/C). Blandingen hydreres over natten ved romtemperatur. Katalysatoren avfiltreres, filtratet inndampes i vakuum til tørrhet og omkrystalliseres fra aceton.

Utbytte: 22,75 g (85 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk pulver.

Smp.: 225 °C (dekomponering).

Grunnstoffanalyse:

e) 10- rl- metyl- 2- okso- 3- aza- 5- okso- 5-( 4- perfluoroktyl-sulf onvlpiperazin- l- yl >pentvl1- 1. 4, 7- tris( karboksymetyl )- 1, 4, 7, 10- tetraazasvklododekan 10 g (13,39 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 33d) og 7,61 g (13,39 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 27a) oppløses i 150 ml tetrahydrofuran. Ved 0 °C tilsettes 3,97 g (16,07 mmol) N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokino-lin (EEDQ), omrøres i 3 timer ved 0 °C og deretter i 12 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet oppløses i 150 ml trifluoreddiksyre og omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i vann og innstilles med 10 % vandig natronlut til pH 3,2. Produktet renses ved RP-18-kromatografi (gradient av vann/acetonitril/tetrahydrofuran).

Utbytte: 9,67 g (63 % av den teoretiske verdi) av et hygroskopisk, fast stoff.

Vanninnhold: 10,5 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

f) Gadoliniumkompleks av 10-[ l- metvl- 2- okso- 3- aza- 5-okso- 5-{ 4- perfluoroktylsulfonvlpiperazin- l- vll-pentvl1- 1. 4. 7- tris < karboksvmetvl1- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan 5 g (4,87 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 33e) oppløses i 60 ml vann og tilsettes 0,883 g (2,44 mmol) gadoliniumoksid. Blandingen omrøres i 3 timer ved 90 °C. Løsningen filtreres, og filtratet frysetørkes.

Utbytte: 6,47 g (kvantitativt) av et voluminøst, amorft pulver.

Vanninnhold: 11,3 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 34

a) 4- perfluoroktansulfonylpiperazin- l- ylpentandiaminsvre

Til en suspensjon av 11,41 g (100,0 mmol) glutarsyre-anhydrid i 100 ml tetrahydrofuran tildryppes under kraftig omrøring ved 0 °C en løsning av 10,62 g (105,0 mmol) trietylamin og 59,67 g (105,0 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 27a) i 50 ml tetrahydrofuran, og blandingen hensettes over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen surgjøres med 100 ml 2 N HCl og ekstraheres tre ganger med 100 ml tetra-hydrof uran. De forente organiske ekstrakter tørkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes. Bunnfallet omkrystalliseres fra 2-propanol/etylacetat.

Utbytte: 52,30 g (73 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

b) Gadoliniumkompleks av 10- f2- hydroksy- 4- aza- 5, 9- diokso- 9- f 4- perfluoroktyl) piperazin- l- vlInonyl1- 1. 4. 7-tris( karboksymetyl)- 1, 4, 7- tris f karboksymetyl)-I. 4. 7, 10- tetraazasyklododekan

II, 66 g (17,09 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 34a) og 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroksysuccinimid opp-løses i en blanding av 50 ml dimetylformamid og 50 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 3,88 g (18,79 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C og deretter i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles på nytt til 0 °C og tilsettes 5,19 g (51,27 mmol) trietylamin/50 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniumkompleks av 10-(3-amino-2-hydroksypropyl)-1,4,7-tris(karboksymetyl) -1,4, 7, 10-tetraazasyklododekan (WO 95/17451) oppløst i 50 ml vann, og det omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 200 ml metanol og 100 ml kloroform, og disykloheksylurea avfiltreres. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-propanol/acetonitril).

Utbytte: 16,7 g (73 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 7,5 %.

Grunnstoffanalyse (med hensyn til vannfritt stoff):

Eksempel 35

a) N- benzvlperfluoroktansulfonamid

Til en blanding av 10,62 g (105,0 mmol) trietylamin

og 10,72 g (100,0 mmol) benzylamin tildryppes ved 80 °C under kraftig omrøring 50,21 g (100,0 mmol) perfluoroktansulfonyl-fluorid. Det omrøres i 2 dager ved 80 °C, reaksjonsblandingen tilsettes 300 ml vann og ekstraheres tre ganger med etylacetat. De forente organiske ekstrakter tørkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/metanol = 4/1).

Utbytte: 45,96 g (78 % av den teoretiske verdi) av en fargeløs væske.

Grunnstoffanalyse:

b) N- benzyl- N- fperfluoroktylsulfonyl\ aminoeddiksvre- t-, butylester

22,4 g (37,94 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 35a) og 15,73 g (113,8 mmol) kaliumkarbonat suspenderes i 200 ml aceton og tildryppes ved 60 °C 14,80 g (75,87 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester. Blandingen omrøres i 3 timer ved 60 °C. Saltene avfiltreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: heksan/diklormetan/aceton = 10/10/1). Etter inndamping av de produkthoIdige fraksjoner omkrystalliseres bunnfallet fra metanol/eter.

Utbytte: 24,02 g (90 % av den teoretiske verdi) av et voksaktig, fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) N- benzyl- N-( perfluoroktylsulfonyl) aminoeddiksyre

20 g (28,43 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel

35b) oppløses i 200' ml trifluoreddiksyre og omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet omkrystalliseres fra metanol/eter.

Utbytte: 17,48 g (95 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

d) Gadoliniumkomleks av 10- r2- hydroksv- 4- aza- 5- okso- 7-aza- 7-( perfluoroktylsulfonvl)- 8- fenvloktyl1- 1, 4, 7-tris( karboksvmetvl1- 1. 4. 7, 10- tetraazasvklododekan

11,06 g (17,09 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 35c) og 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroksysuccinimid opp-

løses i en blanding av 50 ml dimetylformamid og 50 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 3,88 g (18,79 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C og deretter i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles på nytt til 0 °C og tilsettes 5,19 g (51,27 mmol) trietylamin/50 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniumkompleks av 10-(3-amino-2-hydroksypropyl)-1,4,7-tris(karboksymetyl) -1,4, 7, 10-tetraazasyklododekan (WO 95/17451) oppløst i 50 ml vann, og det omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 200 ml metanol og 100 ml kloroform, og disykloheksylurea avfiltreres. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-propanol/acetonitril).

Utbytte: 16,49 g (75 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 6,5 %.

Grunnstoffanalyse:

Eksempel 36

a) N- decvlperfluoroktansulfonamid

Til en blanding av 10,62 g (105,0 mmol) trietylamin

og 15,73 g (100,0 mmol) decylamin tildryppes ved 80 °C under kraftig omrøring 50,21 g (100,0 mmol) perfluoroktansulfonyl-fluorid. Blandingen omrøres i 2 dager ved 80 °C, reaksjonsblandingen tilsettes 300 ml vann og ekstraheres tre ganger med etylacetat. De forente organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Bunnfallet kromatograf eres på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/metanol = 4/1).

Utbytte: 43,48 g (68 % av den teoretiske verdi) av en fargeløs, viskøs væske.

Grunnstoffanalyse:

b) N- decyl- N- fperfluoroktylsulfonyl) aminoeddiksyre- t-butylester

24,26 g (37,94 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 36a) og 15,73 g (113,8 mmol) kaliumkarbonat suspenderes i 200 ml aceton og tildryppes ved 60 °C 14,80 g (75,87 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester. Blandingen omrøres i 3 timer ved 60 °C. Saltene avfiltreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: heksan/diklormetan/aceton = 10/10/1). Etter inndamping av de produkthoIdige fraksjoner omkrystalliseres bunnfallet fra metanol/eter.

Utbytte: 24,87 g (87 % av den teoretiske verdi) av et voksaktig, fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) N- decvl- N-( perfluoroktylsulfonyl) aminoeddiksyre

20 g (26,54 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel

36b) oppløses i 200 ml trifluoreddiksyre og omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet omkrystalliseres fra metanol/eter.

Utbytte: 17,22 g (93 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

d) Gadoliniumkompleks av 10- r2- hydroksv- 4- aza- 5- okso- 7-aza- 7-( perfluoroktylsulfonyl) heptadecvl1- 1, 4, 7- tris-( karboksymetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasvklododekan

11,92 g (17,09 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 36c) og 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroksysuccinimid opp-løses i en blanding av 50 ml dimetylformamid og 50 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 3,88 g (18,79 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C og deretter i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles på nytt til 0 °C og tilsettes 5,19 g (51,27 mmol) trietylamin/50 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 10,78 g (18,79 mmol) gadolinium-

kompleks av 10-(3-amino-2-hydroksypropyl)- 1, 4,7-tris(karboksymetyl) -1,4,7,10-tetraazasyklododekan (WO 95/17451) oppløst i 50 ml vann, og det omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 200 ml metanol og 100 ml kloroform, og disykloheksylurea filtreres fra. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-propanol/acetonitril).

Utbytte: 16,76 g (71 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 6,5 %.

Grunnstoffanalyse:

Eksempel 37

a) N- heksylperfluoroktansulfonamid

Til en blanding av 10,62 g (105,0 mmol) trietylamin

og 10,12 g (100,0 mmol) benzylamin tildryppes ved 80 °C under kraftig omrøring 50,21 g (100,0 mmol) perfluoroktansulfonyl-fluorid. Blandingen omrøres i 2 dager ved 80 °C, reaksjonsblandingen tilsettes 300 ml vann og ekstraheres tre ganger med etylacetat. De forente organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/metanol = 4/1).

Utbytte: 45,50 g (78 % av den teoretiske verdi) av en fargeløs væske.

Grunnstoffanalyse:

b) N- heksvl- N-( perfluoroktylsulfonvl) aminoeddiksyre- t-butvlester

22,13 g (37,94 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 37a) og 15,73 g (113,8 mmol) kaliumkarbonat suspenderes i 200 ml aceton og tildryppes ved 60 °C 14,80 g (75,87 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester. Blandingen omrøres i 3 timer

ved 60 °C. Saltene avfiltreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: heksan/diklormetan/aceton = 10/10/1). Etter inndamping av de produktholdige fraksjoner omkrystalliseres bunnfallet fra metanol/eter.

Utbytte: 23,02 g (87 % av den teoretiske verdi) av et voksaktig, fargeløst, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) N- heksyl- N-( perfluoroktylsulfonyl) aminoeddiksyre

20 g (28,43 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel

37b) oppløses i 200 ml trifluoreddiksyre og omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet omkrystalliseres fra metanol/eter.

Utbytte: 16,74 g (91 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

d) Gadoliniumkompleks av 10- f2- hydroksv- 4- aza- 5- okso- 7-aza- 7- fperfluoroktylsulfonvl) tridecvl1- 1, 4, 7- tris-( karboksvmetvl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasvklododekan

10,96 g (17,09 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 37c) og 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroksysuccinimid opp-løses i en blanding av 50 ml dimetylformamid og 50 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 3,88 g (18,79 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C og deretter i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles på nytt til 0 °C og tilsettes 5,19 g (51,27 mmol) trietylamin/50 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniumkompleks av 10-(3-amino-2-hydroksypropyl)-1,4,7-tris(karboksymetyl )-l, 4,7,10-tetraazasyklododekan (WO 95/17451) oppløst i 50 ml vann, og blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 200 ml metanol og 100 ml kloroform, og disykloheksylurea filtreres fra. Filtratet inndampes til tørrhet og

renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-propanol/acetonitril).

Utbytte: 16,46 g {75 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 6,8 %.

Grunnstoffanalyse:

Eksempel 38

a) 11- r N- etvl- N- f perfluoroktylsulfonyl) amino] heksansyre-benzvlester 20 g (37,94 mmol) N-etyl-N-perfluoroktylsulfonylamid og 15,73 g (113,8 mmol) kaliumkarbonat suspenderes i 200 ml aceton og tildryppes ved 60 °C 21,64 g (75,87 mmol) 6-brom-heksansyrebenzylester. Blandingen omrøres i 3 timer ved 60 °C. Saltene avfiltreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørr-het. Bunnfallet kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: heksan/diklormetan/aceton = 10/10/1). Etter inndamping av de produkthoIdige fraksjoner omkrystalliseres bunnfallet fra metanol/eter.

Utbytte: 25,26 g (91 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk pulver.

Grunnstoffanalyse:

b) 11- r N- etvl- N-( perfluorokty1sulfonyl) amino1heksansyre

20 g (27,34 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel

38b) oppløses i 300 ml isopropanol/200 ml diklormetan og tilsettes 3 g palladiumkatalysator (10 % Pd/C). Blandingen hydreres over natten ved romtemperatur. Katalysatoren avfiltreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet. Bunnfallet omkrystalliseres fra eter/heksan.

Utbytte: 16,13 g (92 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, krystallinsk, fast stoff.

Grunnstoffanalyse:

c) Gadoliniumkompleks av 10- r2- hvdroksy- 4- aza- 5- okso- ll-aza- ll-( perfluoroktylsulfonvl) tridecvl1- 1, 4, 7- tris-( karboksymetyl1- 1. 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

10,96 g (17,09 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 38b) og 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroksysuccinimid opp-løses i en blanding av 50 ml dimetylformamid og 50 ml kloroform. Ved 0 °C tilsettes 3,88 g (18,79 mmol) disykloheksylkarbodiimid, og blandingen omrøres i 1 time ved 0 °C og deretter i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles på nytt til 0 °C og tilsettes 5,19 g (51,27 mmol) trietylamin/50 ml 2-propanol. Deretter tilsettes 10,78 g (18,79 mmol) gadoliniumkompleks av 10-(3-amino-2-hydroksypropyl)-1,4,7-tris(karboksymetyl) -1,4, 7, 10-tetraazasyklododekan (WO 95/17451) oppløst i 50 ml vann, og blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, bunnfallet oppløses i en blanding av 200 ml metanol og 100 ml kloroform, og disykloheksylurea filtreres fra. Filtratet inndampes til tørrhet og renses ved RP-kromatografi (RP-18/løpemiddel: gradient av vann/n-propanol/acetonitril).

Utbytte: 15,0 g (69 % av den teoretiske verdi) av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.

Vanninnhold: 5,9 %.

Grunnstoffanalyse:

Eksempel 39

Blodeliminerinoskinetikk for kontrastmidler

Blodelimineringskinetikken for kontrastmidler ble undersøkt på rotter (hanner, Wistar, Schering SPF, = 250 g kroppsvekt). Ved denne undersøkelsen ble det etter en intra-venøs administrering (via en kaudalvene) av stoffene (dose: 50-100 fiinol Me pr. kg kroppsvekt) bestemt stoff konsentrasjonen i blod (basert på Gd- henholdsvis Dy-innholdet) over et tidsrom på 300 minutter p.i. ved hjelp av ICP-AES. De farmako-kinetiske parametere: fordelingsvolumer (Vss), samlet clearance (CLtot) og elimineringshalveringstid (tp) ble beregnet ved hjelp av et spesielt dataprogram (TOPFIT 2.0; Thomae, Schering, Godecke), hvorved det ble lagt til grunn en en- henholdsvis tokompartmentfordelingsmodell.

Sammenlignet med Dy-DTPA (dysprosiumanalogen av "Magnevist") viste fluorforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse (f.eks. eksempel lc)) en betydelig langsommere eliminering fra blodet og dessuten et mindre fordelingsvolum (se også figur 1 og tabell 1).

Det er vist at disse forbindelser overraskende har en forlenget retensjon i blodrommet og dermed er egnet som "blood pool-kontrastmidler" - for eksempel for avbildning av blodkar med egnede teknikker - også i forholdsvis små doseringer på

£ 50 pmol Gd pr. kg kroppsvekt.

Figur 1:

Eliminering fra blodet (i % av den injiserte dose) av Dy-DTPA (dose: 100 j/mol Dy pr. kg kroppsvekt, n = 3) og av fluorforbindelsen fremstilt ifølge eksempel lc) (dose: 50 pmol Gd pr. kg kroppsvekt, n = 2) etter intravenøs administrering én gang av stoffene i rotter (hanner, Wistar, Schering SPF, 250 g kroppsvekt).

Gd- og Dy-innholdet i blod ble bestemt ved hjelp av

ICP-AES.

For ytterligere detaljer se teksten til figur 1.

Eksempel 40

Lvmfeknuteanriknina i marsvin

Forskjellige fluorholdige gadolinium- og mangan-komplekser ble undersøkt 90 minutter til 24 timer etter subkutan tilførsel (2,5-10 jimol samlet gadolinium/kg kroppsvekt, bakpote s.c.) til stimulerte marsvin (komplett Freund-adju-vans; 0,1 ml i.m. i høyre og venstre lår og legg; 2 uker før tilsetning av teststoffet) med hensyn til deres lymfeknute-anrikning i tre påfølgende lymfeknutestasjoner (popliteal, inguinal, iliakal). Det ble her oppnådd de følgende resul-tater, som er oppført i tabell 2 (bestemmelse av gadoliniumkonsentrasjonen ved hjelp av ICP-AES):

Tabell 2 viser at det kan påvises en høy kontrast-middelanrikning gjennom tre påfølgende lymfeknutestasjoner.

Eksempel 41

Lvmfeknuteavbildnina fMRT) etter interstitiell tilførsel av kontrastmiddel

Bilde 1 viser MR-opptak i popliteale og inguinale lymfeknuter/ både før (venstre side: prekontrast) og også

120 minutter etter (høyre side) subkutan administrering (marsvin, bakpote, mellomrom mellom tærne) av Gd-kompleks fra eksempel 2c) (på figuren betegnet som Gd-D03A-g-aminoamid-perfluoroktyleter) (10 pmol Gd/kg kroppsvekt). De T^—vektlagte Spin-Echo-bilder (TR 400 ms, TE 15 ms) tydeliggjør den sterke signaløkning i de popliteale og inguinale lymfeknuter i den injiserte kroppsside (rett pil) sammenlignet med ikke-injisert kroppsside (krum pil) henholdsvis sammenlignet med pre-kontrastbildet.

Eksempel 42

Utskillelse av kontrastmidlet etter tilførsel i. p.

Etter tilførsel av et perfluorert gadoliniumkompleks ifølge foreliggende oppfinnelse (100 ymol samlet gadolinium/kg kroppsvekt) i intraperitonealrommet hos rotte ble retensjon av metallet i leveren, så vel som i resten av kroppen, undersøkt 14 dager etter administrering. Ved disse forsøk ble den fluorholdige forbindelse" 2c) anvendt. 14 dager etter intraperi-toneal administrering var gadoliniumkonsentrasjonen i leveren 0,22 % og i resten av kroppen 1,1 % av den administrerte dose.

Sammenlignet med dette blir Gd-DTPA-polylysin som polymert materiale ikke fullstendig utskilt. Etter 14 dager er fremdeles 7 % av den administrerte dose inneholdt i kroppen.

Eksempel 43

Bestemmelse av R1- relaksiviteten for utvalgte forbindelser

Relaksiviteten av de følgende forbindelser ble bestemt med en Minispec pc 20 (20 MHz, 0,47T) ved 37 °C i vann og i humant plasma, og ble sammenlignet med relaksiviteten for Gd-DTPA-polylysin og "Magnevist" som sammenligningsstoffer.

Claims

1. Perfluoralkylholdige forbindelser, karakterisert ved at de har generell formel I hvor RF er en perfluorert, rettkjedet eller forgrenet hydro- karbonkjede med formel -CnPjaX, hvor Xbetegner et terminalt fluor-, klor-, brom-, jod- el ler hydrogenatom og n betegner tallene 4-20, L betegner en direkte binding, en metylengruppe, en -NHCO-gruppe, en gruppe der p betegner tallene 0-10, q og u betegner uavhengig av hverandre tallet 0 eller 1, og R<1> betegner et hydrogenatom, en metylgruppe, en -CH2-OH-gruppe, en -CH2-COaH-gruppe eller en C2-C15-kjede som eventuelt er avbrutt av 1-3 oksygenatomer, 1-2 >CO-grupper eller en eventuelt substituert arylgruppe, og/eller er substituert med 1-4 hydroksylgrupper, betegner 1-2 C1.-C4-alkoksygrupper, 1-2 karboksygrupper, en gruppe -SO3H-, eller betegner en rettkjedet, forgrenet, mettet eller umettet C2-C3o-karbonkjede som eventuelt er avbrutt av 1-10 oksygenatomer, 1-3 -NR<1>-grupper, 1-2 svovel-atomer, en piperazin-, en -CONR<1>-gruppe, en -NR^O-gruppe, en -S02-gruppe, en -NR1 - C02 - gruppe, 1-2 -CO- grupper, en gruppe eller inneholder 1-2 eventuelt substituerte arylgrupper og/eller er avbrutt av disse grupper, og/eller er substituert med 1-3 -OR<1>-grupper, 1-2 oksogrupper, 1-2 -NH-COR<1>-grupper, 1-2 -CONHR<l>-grupper, 1-2 -(CH2)P-C02H-grupper, 1-2 grupper - (CH2)P- (0)q-CH2CH2-RF, idet R<1>, RF og p og q har de ovenfor angitte betydninger, og T betegner en C2-Cio-kjede som eventuelt er avbrutt av 1-2 oksygenatomer eller 1-2 -NHCO-gruppe r, betegner en kompleksdanner eller et metallkompleks eller deres salter av organiske og/eller uorganiske baser eller aminosyrer eller amino syr eami der, nemlig en kompleksdanner eller et kompleks med generell formel II hvor R<3>, Z<1> og Y er uavhengig av hverandre, og R<3> betegner R<1> eller - (CH2)TO-L-RP, idet m er 0, 1 eller 2, og L og R' har de ovenfor angitte betydninger, Z<1> er uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en metallionekvivalent med ordenstall 21-29, 39, 42, 44 eller 57-83, Y er -OZ<1> eller J eller idet Z<1>, L, R og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, eller betegner en kompleksdanner eller et kompleks med generel1. formel III hvor R<3> og Z<l> har de ovenfor angitte betydninger, og R<2> har samme betydning som R<1>, eller betegner en kompleksdanner eller et kompleks med generell formel IV hvor Z<1> har den ovenfor angitte betydning, eller betegner en kompleksdanner eller et kompleks med generell formel V hvor Z<1> har den ovenfor angitte betydning, og o og q betegner tallet 0 eller 1 og gir til sammen summen o + q = 1, eller betegner en kompleksdanner eller et kompleks med generell formel VI hvor Z<1> har den ovenfor angitte betydning, eller betegner en kompleksdanner eller et kompleks med generell formel VII hvor Z<1> og Y har de ovenfor angitte betydninger, eller betegner en kompleksdanner eller et kompleks med generell formel VIII hvor R3 og Z<1> har de ovenfor angitte betydninger, og R2 har den ovenfor angitte betydning for R<1>, eller betegner en kompleksdanner eller et kompleks med generell formel IX hvor R<3> og Z<1> har de ovenfor angitte betydninger, eller betegner en kompleksdanner eller et kompleks med generell formel X hvor R<3> og Z<1> har de ovenfor angitte betydninger, eller betegner en kompleksdanner eller et kompleks med generell formel XI hvor Z<1>, p og g har de ovenfor angitte betydninger, og R<2> har samme betydning som R<1>, eller betegner en kompleksdanner eller et kompleks med generell formel XII hvor L, RF og Z<1> har de ovenfor angitte betydninger, eller betegner en kompleksdanner eller et kompleks med generell formel XIII hvor Z<1> har den ovenfor angitte betydning.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Z<1> betegner et hydrogenatom.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at ni formelen -CnF2nX betegner tallene 4-15.

4.Forbindelse ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved atXi formelen -CnF2nX betegner ét fluoratom.

5. Forbindelse ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at L betegner

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er gadoliniumkompleks av 10-[2-hydroksy-4-aza-5~okso-7-aza-7-(perfluor-oktylsulfonyDnonyl] -1,4,7-tris (karboksymetyl) -1,4,7,10-tetraazasyklododekan, eller gadoliniumkompleks av 10-[2-hydroksy-4-aza-5-okso-7-oksa-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16, - 17,17,17-heptadekafluorheptadecyl] -1,4,7-tris (karboksymetyl) - 1,4,7,10-tetraazasyklododekan.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av perfluoralkylholdige forbindelser med generell formel I, karakterisert veda) fremstilling av forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel IX, ved at forbindelser med generell formel 20 hvor R<4> er hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, t-butyl eller benzyl, omsettes med et epoksid med generell formel 21 hvor R<3> har samme betydning som R<1>, eventuelt i beskyttet form, eller betegner - (d^m-L1 -RF, der m kan være 0, 1 eller 2, L' har samme betydning som L, eventuelt i beskyttet form, og R betegner en perfluorert karbon-kj ede, i alkoholer, etere, vann eller i blandinger av vann og et organisk løsningsmiddel, ved temperaturer mellom -10 °C og 180 °C under tilsetning av organiske og/eller uorganiske baser, eventuelt etterfulgt av avspalting av foreliggende beskyttelsesgrupper, den således dannede kompleksdanner omsettes med minst ett metalloksid eller metallsalt av et grunnstoff med ordenstall 21-29, 39, 42, 44 eller 57-83, ved romtemperatur eller forhøyet temperatur, etterfulgt av at - hvis ønskelig - foreliggende sure hydrogenatomer substitueres med kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider, b) fremstilling av forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel VIII, ved at forbindelser med generell formel 20 på kjent måte alkyleres med forbindelser med generell formel 28 hvor R<2> har samme betegnelse som R<1>, Hal betegner klor, brom og jod, og RF, L1 og R3 har de ovenfor angitte betydninger, etterfulgt av at eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper avspaltes, og de således dannede kompleksdannere behandles videre som beskrevet under a), c) fremstilling av forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel VII, ved at forbindelser med generell formel 20 omsettes på kjent måte med forbindelser med generell formel 34 hvor Hal' har samme betegnelse som Hal, P, -OTs, OMs, Y' betegner reBtene og L' og RF har de ovenfor angitte betydninger, etterfulgt av at eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper avspaltes, og de således dannede kompleksdannere behandles videre som beskrevet under a), d) fremstilling av forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel XI, der q betegner tallet 0, ved at forbindelser med generell formel 20 omsettes med for- bindelser med generell formel 68 hvor R, L', R<2> og Hal har de ovenfor angitte betydninger, i et organisk løsningsmiddel ved forhøyede temperaturer i flere timer, etterfulgt av at eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper avspaltes, og de således dannede kompleksdannere oehandles videre som beskrevet under a), e) fremstilling av forbindelser med generell formel I tivor A betegner generell formel XI, der q betegner tallet 1, ved omsetning av forbindelser med generell formel 20 med for- bindelser med generell formel 68a hvor RF, L', Ra, p og Hal har de ovenfor angitte betydninger, i et organisk løsningsmiddel ved forhøyede temperaturer i flere timer, etterfulgt av at eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper avspaltes, og de således dannede kompleksdannere behandles videre som beskrevet under a).

8. Fremgangsmåte for fremstilling av perfluoralkylholdige forbindelser med generell formel I, karakterisert veda) fremstilling av forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel II, ved at, når Y i den generelle formel II betegner en OH-gruppe, forbindelser med gene- rell formel 48 hvor R<4> har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et amin med generell formel 29 hvor R<3>, L' og RF har de ovenfor angitte betydninger, i et organisk løsningsmiddel, eventuelt under tilsetning av uorganiske og/eller organiske baser, ved forhøyede temperaturer, etterfulgt av at eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper avspaltes, de således dannede kompleksdannere omsettes med minst ett metalloksid eller metallsalt av et grunnstoff med ordenstall 21-29, 39, 42, 44 eller 57-83, ved romtemperatur eller forhøyet temperatur, etterfulgt av at - hvis i ønskelig - foreliggende sure hydrogenatomer substitueres med kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider, henholdsvis at, når Y i den generelle formel II betegner gruppen bisanhydridet av dietylentriaminpentaeddiksyre (Merck) med generell formel 49 3 under analoge betingelser omsettes med et amin med formel 29 og behandles som beskrevet i det første tilfellet, b) fremstilling av forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel XII, ved at bisanhydrid 49 omsettes med piperazinderivater med generell formel 67 hvor RF og L' har den ovenfor angitte betydning, under like betingelser som under a), etterfulgt av at eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper avspaltes og behandles videre som beskrevet under a).

9. Fremgangsmåte for fremstilling av perfluoralkylholdige forbindelser med generell formel I, karakterisert veda) fremstilling av forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel III, ved at halogenkarboksyl- syrederivater med generell formel 52 riv ur Hal og R<*> har de ovenfor angitte betydninger, på kjent måte omsettes med forbindelser med generell formel 51 hvor RF, L', R<2> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, etterfulgt av at eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper avspaltes, de således dannede kompleksdannere omsettes med minst ett metalloksid eller metallsalt av et grunnstoff med ordenstall 21-29, 39, 42, 44 eller 57-83, ved romtemperatur eller forhøyet temperatur, etterfulgt av at - hvis ønskelig - foreliggende sure hydrogenatomer substitueres med kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller amino syreamider, b) fremstilling av forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel XIII, ved at, analogt med a), halogenkarboksylsyrederivater med generell formel 52 omsettes med piperazinderivater med generell formel 66 hvor RF, L' og R2 har de ovenfor angitte betydninger, etterfulgt av at eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper avspaltes, og produktet behandles videre som beskrevet under a) .

10. Fremgangsmåte for fremstilling av perfluoralkylholdige forbindelser med generell formel I, karakterisert ved fremstilling av forbindelser hvor A betegner generell formel IV, ved at hydroksysyrer henholdsvis -estere med generell formel 56 hvor R<4> har den ovenfor angitte betydning, omsettes med halogenforbindelser med generell formel 55 hvor RF, L' og Hal har de ovenfor angitte betydninger, i en blanding av et organisk løsningsmiddel og en buffer ved lett alkalisk pH, ved romtemperatur i flere timer, etterfulgt av at eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper avspaltes, og de således dannede kompleksdannere omsettes med minst ett metalloksid eller metallsalt av et grunnstoff med ordenstall 21-29, 39, 42, 44 eller 57-83, ved romtemperatur eller for-høyet temperatur, etterfulgt av at - hvis ønskelig - foreliggende sure hydrogenatomer substitueres med kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider,

11. Fremstilling av perfluoralkylholdige forbindelser med generell formel I, karakterisert veda) fremstilling av forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel V, ved at a-halogenkarboksylsyreestere eller -syrer med generell formel 18 \ hvor Hal og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, på kjent måte omsettes med aminer med generell formel 39 ) hvor L', RF, o og q har de ovenfor angitte betydninger, etterfulgt av at eventuelt foreliggende beskyttelsesgrupper avspaltes, de således dannede kompleksdannere omsettes med minst ett metalloksid eller metallsalt av et grunnstoff med i ordenstall 21-29, 39, 42, 44 eller 57-83, ved romtemperatur eller forhøyet temperatur, etterfulgt av at - hvis ønskelig - foreliggende sure hydrogenatomer substitueres med kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider, b) fremstilling av forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel VI, ved at a-halogenkarboksylsyreestere eller -syrer med generell formel 18 på kjent måte omsettes med forbindelser med generell, formel 36 hvor L' og RF har de ovenfor angitte betydninger, og behandles videre som beskrevet under a), c) fremstilling av forbindelser med generell formel I hvor A betegner generell formel X, ved at a-halogenkarboksylsyreestere eller -syrer med generell formel 18 på kjent måte omsettes med forbindelser med generell formel 70 hvor RF, L', R3 har de ovenfor angitte betydninger, og Sg betegner en beskyttelsesgruppe, og behandles videre som beskrevet under a).

12. Farmasøytisk middel, karakterisert ved at det inneholder minst én fysiologisk forenlig forbindelse ifølge krav 1, eventuelt sammen med vanlige tilsetningsmidler i den galeniske farmasi.

13. Anvendelse av minst én forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk middel, til anvendelse som kontrastmiddel ved ^-NMR-diagnostikk og -spektroskopi.

14. Anvendelse av minst én forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk middel, til anvendelse som kontrastmiddel ved røntgendiagnostikk.

15. Anvendelse av minst én forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk middel, til anvendelse som farmasøytisk middel for radiodiagnostikk og -terapi.

16. Anvendelse av minst én forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et "blood-pool"-middel, til anvendelse som kontrastmiddel ved ^-NMR-diagnostikk, -spektroskopi og ved røntgendiagnostikk.

17. Anvendelse av minst én forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk middel, til anvendelse som kontrastmiddel for lymfografi.