TW542841B - Metal complexes that contain perfluoroalkyl, process for their production and their use in NMR diagnosis - Google Patents

Metal complexes that contain perfluoroalkyl, process for their production and their use in NMR diagnosis Download PDF

Info

Publication number
TW542841B
TW542841B TW086100514A TW86100514A TW542841B TW 542841 B TW542841 B TW 542841B TW 086100514 A TW086100514 A TW 086100514A TW 86100514 A TW86100514 A TW 86100514A TW 542841 B TW542841 B TW 542841B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
general formula
meaning
group
mmol
Prior art date
Application number
TW086100514A
Other languages
English (en)
Inventor
Johannes Platzek
Bernd Raduechel
Hanns-Joachim Weinmann
Wolfgang Ebert
Bernd Misselwitz
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Application granted granted Critical
Publication of TW542841B publication Critical patent/TW542841B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D25/00—Details of other kinds or types of rigid or semi-rigid containers
    • B65D25/14—Linings or internal coatings
    • B65D25/16—Loose, or loosely-attached, linings
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D47/00—Closures with filling and discharging, or with discharging, devices
    • B65D47/04—Closures with discharging devices other than pumps
    • B65D47/06—Closures with discharging devices other than pumps with pouring spouts or tubes; with discharge nozzles or passages
    • B65D47/08—Closures with discharging devices other than pumps with pouring spouts or tubes; with discharge nozzles or passages having articulated or hinged closures
    • B65D47/0804—Closures with discharging devices other than pumps with pouring spouts or tubes; with discharge nozzles or passages having articulated or hinged closures integrally formed with the base element provided with the spout or discharge passage
    • B65D47/0833—Hinges without elastic bias
    • B65D47/0847—Hinges without elastic bias located within a flat surface of the base element
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
    • B65D83/0055—Containers or packages provided with a flexible bag or a deformable membrane or diaphragm for expelling the contents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/76—Metal complexes of amino carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

542841 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於申請專利範圍中所述之目的，即新穎單體 全氟院基取代之順磁性金屬複合物及複合鹽，含有這些金 屬複合物之藥劑，其製法，及其在1H-NMR診斷及Ή_ΝΜΙΙ 光譜學、診斷放射學及放射診斷中作爲對比介質及作爲放 射治療劑之用途。 核磁共振（NMR)爲目前極廣泛使用之醫學診斷方法，用 於活體内顯像，身體及身體組織（包括腫瘤）之血管可由測 量身體水分中質子之磁性而呈現。爲此目的，例如使用對 比介質，以使所產生之顯像之對比增強，或使這些顯像可 讀取，由影響身體質子之比（specific)NMR參數（例如鬆弛時 間T1及T2)而達成。主要使用順磁性離子之複合物，例如含 乳複合物（如Magnevist®)，因爲順磁性離子有縮短鬆弛時間 之作用。鬆弛時間縮短之測量爲鬆弛性（relaxivity)，以mM_1 • sec-1 表示 ° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 順磁性離子，如Gd3+，Mn2+，Cr3+，Fe3+及Cu2+，不能以溶 液之自由形式施用，因爲彼等太毒。爲使這些離子適合活 體内使用，一般以複合形式，最先述於EP 0 071 564 Al( 與胺基多元羧酸複合，例如與二乙三胺·五醋酸PTPA]複合) 。Gd_DTPA複合物之二-Ν-甲基葡糖胺鹽已知爲Magnevist® ，用以診斷人腦及腎臟中腫瘤。 0(1-00丁八（1，4,7，10-四羧甲基_1，4,7，10-四氮雜環十二烷之 乳（III)複合物）之葡甲胺（meglumine)鹽述於法國專利25 39 996，爲另一對比介質，已證明在核自旋局部X射線檢片中 有價値，並以Dotarem®之名稱註册。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 542841 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 B7五、發明説明（2 ) 然而，這些對比介質不能以令人滿意之方式用於所有用 途中。目前臨床上用於核自旋局部X射線檢法（MRI)及電腦 局部X射線檢片（CT)之現代顯像方法之對比介質，如 Magnevist®，Pro Hance®’ Ultravist ⑪及 Omniscan®，分散於身 體之全部細胞外空間（於血管内空間及組織間隙）。 然而，在施用於血管空間並標示時，唯獨分散於血管空 間中之對比介質（稱爲镫血（blood-pool劑）特別有利於呈現血 管。 使用結合於大分子或生物分子之複合劑以解決這些問題 之嘗試已進行。迄今，僅有極有限之成功。 例如，EP 088 695 A1及EP 0 150 844 A1中所述之複合物 中順磁中心之數目不足以滿意地顯像。 若所需金屬離子之數目係由複合單元重複加入一大分子 之生物分子中而增加，則與該生物分子之親和性及/或特異 性不可耐受之減弱有關[J. Nucl. Med. 1158(1983)]。 用於血管X射線檢法（angiography)之大分子對比介質，如 白蛋白-Gd-DTPA，述於 Radiology 1987; 162:205。然而， 在靜脈内注射入鼠體内後24小時，顯示肝組織内白蛋白-Gd-DTPA濃度幾乎爲劑量之30%。此外，僅劑量之20%在24 小時内消除。 大分子聚離胺酸-Gd-DTPA(EP 0 233 619 A1)亦可用作鬱 血劑。然而，因爲製造，此化合物包括各種大小分子之混 合物。在鼠之排泄試驗中，顯示此分子經由腎臟之腎絲球 過濾不變地排泄。因爲合成，其含有聚離胺酸-Gd-DTPA， -5- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 以及大得不能通過腎臟微血管（在腎絲球過濾中）之大分子 ，故保留於體内。 基於碳水化合物之大分子對比介質（如葡聚糖）已揭示（Ep 0 326 226 A1)。這些化合物之缺點在於其一般僅有約5%信 號強化之順磁性陽離子。 本發明之目的爲製造有用之新穎1H_NMR_比介質，其不 顯示上述缺點，尤其顯示較高質子鬆弛性，故減少劑量可 增加信號強度。該對比介質亦安定，可相容，主要顯示器 官專一性質，一方面，其保留於所研究之器官中足以獲得 在低劑量下明白診斷所需之顯像數，而另一方面，金屬盡 可能快速由身體排泄且確保極爲完全。 本發明之目的係以根據申請專利範圍第i項之通式τ之單 體含全氟烷基之化合物達成，其顯示令人驚奇之高質子鬆 弛性 20-50[mM-i· sed，39。(：，0·47Τ]。與此化合物比較， 商業上可得之Ή-NMR對比介質Magnevist®，Dotarem⑧， Omniscan®及 Pro Hance®之質子鬆弛性爲 3 5-4 9^· · se(rl ，39〇C，0·47 T]。 此外，依據本發明之化合物極適合偵測及找出血管疾病 ，因爲其施於血管内空間時亦唯獨分散於血管内空間。根 據本發明之化合物，以核自旋局部Χ射線檢法之助，可區 分血液供應良好之組織及血液供應不良之組織，故可診斷 絕血。若使用根據本發明之對比介質，梗塞組織亦可由於 貧血而與周圍健康或絕血組織形成界限。若爲區分心肌梗 塞及絕血，則此特別重要。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x^7公釐） f請先閱讀背面之注意事項、再填寫本頁j
542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 與先前用作鬱血劑之大分子化合物（如Gd-DTPA聚離胺酸) 比較，根據本發明之化合物亦顯示有較高T1鬆弛性（參見表 3) ’故可以NMR顯像中信號強度大增而區別。此外，因爲 其在血液中可長期保留，故亦可以相當小劑量（例如< 50微 莫耳Gd/公斤體重）施用。然而，根據本發明之化合物不爲 聚合化合物，可迅速且幾乎完全由身體排除。 亦顯示本發明之化合物不僅適合作爲鬱血劑，亦爲極佳 之淋巴特異性MRT對比介質（淋巴器X光攝影劑）。 淋巴結之呈現在早期偵測癌症病人之轉移侵襲極重要。 依據本發明之對比介質可少量轉移於未增大之淋巴結（< 2 公分）中，與淋巴結增殖而無惡性侵襲區別。在此情況，對 比介質可以血管内或組織間隙/皮内施用。組織間隙/皮内 施用之優點爲孩物質直接由散射之集中板（如原發性腫瘤） 經對應之淋巴道進入潛在感染之區域淋巴結位置。而且， 淋巴結中高濃度之對比介質可以小劑量達成。 依據本發明之化合物符合間接MRT淋巴器χ光攝影術中 對比介質所需求之所有要件：良好局部相容性，注射部位 I迅速消除，迅速及極完全地由整個身體排除。其亦在幾 個淋巴結部位顯示高濃度，故可作有關之診斷説明。因此 ，在天然鼠模式中，在皮下施用（2·5_1〇微莫耳/公斤體重， 注射入後腳趾間空隙中）後，於幾個淋巴結部位（胭部 (popiitef)、腹股溝、腸骨）顯示高濃度。在特別適合之情 况’於弟一（腹股溝）及第三（腸骨）部位獲得之乳濃度分別^ 200或测微莫耳/升。通常以依據本發明之化合物可獲得 I I I I IT I —»--I _I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr 542841 A7 B7 五、發明説明（5 ) 淋巴結濃度在100至1000微莫耳/升之範圍内。 在天竺鼠之MR顯像研究中可證實依據本發明之化合物之 特別適用性。因此，在皮下施用丨〇微克/公斤體重之本^ 氟釓複合物（天竺鼠，後腳，趾間間隙）後12〇分鐘，於 權（weighted)自旋回波（spin_echo)顯像（TR 4〇〇 咖，te ^ ms)中，測得胭淋巴結（270%)及腹骨溝淋巴結（1〇4%)明顯增 強（參考顯像1)。 在人類，依據本發明之化合物可以局部注射（經皮下或直 接經皮注入所欲組織内）。各注射體積0· 2至i毫升之幾個 注射部位（條痕）成群圍繞於所欲區域（如腫瘤）。在此情況 ，注射之總體積不應超過5毫升。其意爲調配物中金 度必須爲75·1〇〇毫莫耳/升，因此有效臨床劑量弘1〇微亳莫 耳/公斤體重可以此體積施用。施用位置依組織之特定淋巴 流出場所是否需特別染色（如在婦科或直腸腫瘤之情況）， 或某些損傷（如黑色瘤或乳癌之可能治療介入區域）之未知 流出場所是否欲呈現而定。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在正常淋巴結組織中，於化合物濃度發生之處，釓濃度 至少50微莫耳/升及最大25〇〇微莫耳/升爲“尺顯像所需。在 根據本發明之化合物注射後3〇分鐘或達4_6小時後，顯像可 完成（依注射位置及組織而定）。因爲淋巴結組織之水中質 子I Τ1鬆弛時間主要爲依據本發明之釓複合物之化合物影 響’故Τ1加權序列極可以確認淋巴結部位之MrT增強。因 爲淋巴結通常包埋於脂肪組織中，且脂肪組織在該序列中 有極向信號強度，建議使用抑制脂肪之測量方法。順磁性 542841 A7 B7 五、發明説明（6 ) 釓複合物與抑制脂防之T 1加權測量序列合併，與超順磁性 氧化鐵粒子之調配物比較，具有極大優點，其可使MRT顯 像有較大空間解析，較少畸變加工（基於感受性加工），及 較短顯像時間。 因爲淋巴結發生正標示（即信號增加），無對比介質作比較 之MRT顯像亦不再需要，且每個病人之總檢驗時間可縮短。 依據本發明之申請專利範圍第1項之通式I之新穎含全氟 化合物包括複合劑及金屬複合物。通式I中Z1爲氫原子之化 合物稱爲複合劑，至少一個可能取代基Z1爲金屬離子相等 物之化合物稱爲金屬複合物。 根據本發明之通式I之化合物含有下列作爲較佳之L基： -ch2- -ch2ch2- -(CH2)s- s=3-15 -ch2-o_ch2ch2- -CH2-(0-CH2-CH2-)t t=2-6 -CHrNH-CO- -CH2_NH-C0-CHrN(CH2C00H)-S02- -CH2-NH-C0-CH2-N(C2H5)-S02- -CH2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -CH2-NH-C0-CH2-N(C6H13)-S02- -CHyNH-CO^CHJ^lsKC^Hd-SOr -CH2-NH-C0-CH2-N(-CH2-C6H5)-S02- -CH2-NH-C0-CH2-N(-CH2-CH2-0H)S02- -CH2-NHCO-(CH2)10-S-CH2CH2- -ch2nhcoch2-o-ch2ch2- -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 B7 五、發明説明（7 ) -CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2· CH2-C6H4-0-CH2CHr -CH2-0-CHrC(CH2-0CH2CH2-C6F13)2-CHr0CHrCH2--CH2-NHC0CH2CH2C0N-CH2CH2NHC0CH2N(C2H5)S02C8F17
I CHrCH2NHC0CH2N(C2H5)-S02- -CH2-O-CHrCH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2- -(CH2NHC0)4-CH2-0-CH2CH2- (CH2NHCO)3-CHrO-CH2CH2· -CHr0CH2C(CH20H)rCH2-0-CH2CH2· —CH2~ 0—V V-CH, 一 0 ——CH2 ——CH,—— W ^ 、
COOH -CH2-NHCOCH2N(C6H5)-S02- -nhco-ch2-ch2- -NHCO-CH2-0-CH2CHr -NH-CO- NH-CO-CH2-N(CH2COOH) - SOr -NH-CO-CH2-N(C2H5)-SOr -NH-CO-CH2-N(C10H21)-SOr -NH-CO-CHrN(C6H13)-SOr -NH-CO-(CH2)10_N(C2H5)-SOr -nh-co-ch2_n(-ch2_c6h5)_so2· _NH-CO-CHrN(-CHrCHrOH)-SOr -NH-CO-CH2- -ch2-o-c6h4-o-ch2-ch2- _CH2-C6H4-0-CHrCHr -N(C2H5>-SOr -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 542841 A7 B7 五、發明説明（ 8 -N(C6H5)-S02- -N(C10H21)-SO2- n(c6h13)-so2_ -N(C2H40H)-S02- -n(ch2cooh)-so2- -n(ch2-c6h5)-so2- -N[CH(CH20H)2]-S02- -n[ch(ch2oh)-ch(ch2oh)]-so2- 依據本發明，本發明之説明實例中所述化合物之L基爲特 佳。 其他較佳化合物爲其中式-CnF2nX之X表氟且η表4至15之 數者。 通式I中Α具通式IX之意義且L含有至少一個-NHCO基之化 合物可由下通式14之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
M1 --NH2 式中 R3 M1 (U) 具有上述意義，Z1具有原子數21-29，39，42，44 或57_83之金屬離子相等物之意義， 具有L之意義， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542841 A7 B7
式中 RF 具有上述意義， M2 具有L之意義 Nu 具離核劑（nucleofuge)之意義。 所用之離核劑有利爲下列基： Cl，F，-OTs，-OMs，
-〇'—N
广 Η Ο υϋ ΜΙ__ι— ϋϋ an ϋϋ Mi· i^i^i mtmamat mi m^i —-I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 反應係於水及有機溶劑（如異丙醇、乙醇、.甲 二氧陸圜、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲I 卷乙驗胺、沿 醯胺或二氣甲烷）之混合物中進行。較佳爲包含水 甲 及二氯甲烷之三元混合物。 異丙醇 反應係於-10-100°c，較佳於0°C-30°C之溫度進行。 作爲酸阱（traps)，使用無機及有機鹼，如三乙胺、吡啶 、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺、二甲胺基吡啶，鹼金屬及 醇、 醇
II -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 B7 五、發明説明（％ ) 驗土金屬氳氧化物、其碳酸鹽或碳酸氫鹽，如氫氧化鐘、 氫氧化納、氫氧化奸、碳酸鋼、碳酸氫納、碳酸氫钾。 通式15之化合物獲自下通式16之化合物 H02C-M2-Rf (16) (式中 RF，M2具有上述意義）依據熟習技藝人士一般已知之酸活 化方法，如由酸與二環己基碳化二亞胺、N-羥基琥珀醯亞 胺/二ϊ幕己基碳化一亞胺、談基二味峻、2 -乙基-1 -乙乳談 基-1,2-二氫喹啉、草酸二氣化物或氯甲酸異丁酯依據下列 文獻中所述之方法反應： ♦ Aktivierung von Carbonsauren [Activation of Carboxylic Acids]. Llbersicht in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Survey in Houben-Weyl? Methods of Organic Chemistry], Volume XV/2，Georg Thieme Verlag Stuttgart, 19. ♦ Aktivierung mit Carbodiimiden [Activation with Carbodiimides]. R. Schwyzer and H. Kappeler, Helv. 46: 1550 (1963). ♦ E. WQnsch et al.? Volume 100: 173 (1967). ♦ Aktivierung mit Carbodiimiden/Hydroxysuccinimid [Activation with Carbodiimides/Hydroxysuccinimide]: J. Am. Chem. Soc.仏：1839 (1964)及 J. Org. Chem.拉： 3583 (1988). Synthesis 453 (1972). ♦ Anhydridmethode，2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l，2- -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 B7 五、發明説明（11 ) dihydrochinolin [Anhydride Method, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-l，2-dihydroquinoline]: B. Belleau et al·， J. Am. Chem. Soc·，90^; 1651 (1986)，H. Kunz et al.，Int. J. Pept. Prot. Res.? 26: 493 (1985) and J. R. Voughn, Am. Soc. 7^: 3547 (1951). ♦ Imidazolid-Methode [Imidazolide Method]: B. F. Gisin, R. B. Menifield，D. C. Tosteon，Am. Soc. 9j_: 2691 (1969). ♦ Saurechlorid-Methoden, Thionylchlorid [Acid Chloride Methods, Thionyl Chloride]: Helv·，42: 1653 (1959). ♦ Oxalylchlorid [Oxalyl Chloride]: J. Org. Chem., 29j. 843 (1964). 通式16之化合物爲商業上可得之產物（Fluorochem，ABCR) ，或可得自下通式17之化合物 H-Q-M3-RF (17) 式中 M3 具有L之意義， Q 爲氧，硫，>CO基，〉N-R3，R3-N-S02H氫原子結 合於氫原子， 與下通式18之化合物反應
Hal—CH2—C—OR4 II (18) ο 式中
Hal 爲 α，Br，I， R4爲H，甲基，乙基，第三丁基，苯甲基，異丙基，例 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -----If 裝，
、tT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 B7 五、發明説明（12) 如依據 C· F· Ward, Soc· 12Λ, 1161 (1922)，依據熟習 技藝人士已知之方法，如醇以烷基鹵烷基化[11〇1^611-Weyl，Methoden der Orggnischen Chemie， Sauerstoffverbindungen [Oxygen Compounds] I，Part 3， Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethern [Methods for the Production and Conversion of Ethers], Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1965, Alkylierung von Alkoholen mit Alkylhalogeniden [Alkylation of Alcohols with Alkyl Halides]，p. 24，Alkylierung von Alkoholen mit Alkylsulfaten [Alkylation of Alcohols with Alkyl Sulfates] p. 33]或續酸胺以貌基續酸酯N-燒 基化[Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie， XI/2 Stickstoffverbindungen [XI/2 Nitrogen Compounds], Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1957, p. 680; J. E. Rickman and T. Atkins, Am. Chem. Soc.? 96:2268, 1974，96^： 2268; F. Chavez and A. D. Sherry, J. Org. Chem. 1989，社 2990]。 若(5爲> CO基，反應係以下列結構之Wittig試劑進行 + - (Ar)3 P— CH-(CH2)r—C02R4 ^ 式中r表0- 1 6之數。 在此情況中所產生之-CH=CH雙鍵可保留爲結構之一成份 ，或可以催化氫化（Pd 5%/C)轉化爲-CHrCH2基。 通式18之化合物爲商業上可得之產物(Fluorochem，ABCR)。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、tT 542841 A7 五、發明説明（13 ) 或者，通式I中A具通式IX意義之化合物可獲自下通式i 之化合物 9 r4o2c
X02R (19) 式中 RF，R3及R4具有上述意義， L’ 具有L之意義，選擇性以羥基或羧基官能基保護， 若茜要’由所存在之保護基裂解，及所獲得之複合劑與金 屬氧化物或金屬鹽在室溫或高溫以熟習技藝人士已知之方 法（EP 25〇358，ep 2554川反應，然後若需要，所存在之酸 氫原子以無機及/或有機鹼、胺基酸或胺基酸醯胺之陽離子 取代。 通式1 9之化合物係得自下通式之化合物（D 〇 3 a或酯） R 0
C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、·ιτ 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 :Ν ΝΗ 式中 R4 具上述意義 C〇,r" (20) -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ 297公釐） 542841 A7 B7 五 發明説明（14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 與下通式21之化合物反應 A F 〇-Λ__^一 Β ⑼式中 R3具有R1之意義，選擇性呈保護形式，或_(CH2)m_L，_RF， 其中m爲0, 1或2, L，及具有上述意義。反應係在醇（如甲 醇、乙醇、異丙醇、丁醇）、醚（如二氧陸圜、四氫呋喃、 一甲氧基醚）中，或在水中，或在水及上述有機溶劑之一之 混合物中，及乙腈、丙酮、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺 或二甲亞砜、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中，於_1(rc至 180°C，較佳於20°C-100°C之溫度進行。有機或無機鹼（如 二乙胺、吡哫、二甲胺基吡啶、N_甲基嗎啉、二異丙胺， 鹼金屬或鹼土金屬氳氧化物或其碳酸鹽或碳酸氫鹽，如氫 氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫 鈉、碳酸氫却）之加入已證明有利。在低沸點環氧化物之情 況’反應係在熱壓器（autoclave)中進行。 通式21之化合物爲商業上可得之產物（Flu〇r〇chem，abcr) ，或可得自下通式22之化合物 R3-CH=CH-L’_RF (22) 依據熟習技藝人士已知之方法環氧化，例如依據payneg Η"2之wolframate催化氧化，鹵醇之環化，或鹼性112〇2氧化 ，在腈存在下。 特別適合此反應爲3 -氯過苯甲酸在二氯甲烷中於室溫下 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297^57 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ·ϋ m-OBi 1_1_11· -m·- Hal 訂 542841 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（15) 進行。Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie， Sauerstoffverbindungen I? Part 3? Methoden zur Herstellung und Umwandlung dreigliediger cyclische Ether (1,2-Epoxide) [Methods for the Production and Conversion of Three-Membered Cyclic Ethers (l，2-Epoxides)]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart， 1965; G· B. Payne and P. H. Williams, J· Org· Chem·，159, 24: 54; Y. Ogata and Y. Samaki, Tetrahedron 1964, 20: 2065; K. B. Sharpless et al.? Pure Appl. Cehm. 55^, 589 (1983) o 通式22之化合物較佳由Wittig反應，或由變異物依據 Horner, Schlosser or Bestmann, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XII/1, Organische Phosphorverbindungen Teil 1 [Organic Phosphorus Compounds Part 1], Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963, Phosphoniumsalze [Phosphonium Salts] p. 79, Phosphoniumylide [Phosphonium Ylides] p. 112, Wittig Reaction p. 121; A. W. Johnson, Ylides and Imines of Phosphorus, John Wiley & Sons，Inc·， New York，Chichester，Brisbane，Toronto，Singapore, 1993， Wittig Reaction p. 221; Schlosser-Modifikation der Wittig-Reaktion [Schlosser Modification of the Wittig Reaction] p. 240; Wadsworth-Emmons-Reaktion [Wadsworth-Emmons Reaction] p. 313; Horner Reaktion [Horner Reaction] p. 362， 由下式之三芳基燐化物
Ar、 + ,Ρ Α「^ ρ — CH — L· — R 丨 Ar (23) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1ϋ^— —ϋ In mi ϋϋ ^ϋ· mmiff I atKm/w eamlme ι_^ϋ _ -裝· 訂 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（16) 其中L1及RF具有上述意義，Ar表芳基，尤其是苯基，以商 業可得之方法（Merck，Fluka)，或依據熟習技藝人士已知之 方法，例如一級醇以三氧化鉻/吡啶氧化，Houben_Weyl， Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen II, Part 1，Aldehyde [Aldehydes]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart, 1954,可產生通式20之醛，與下通式反應而獲得 OHC-R3 (24)式中 R3亦可爲Η。 三芳基鳞化物2 3係由下通式2 5之對應鹵化物製造 Hal-CH2-L'-RF (25) (式中Hal，L，及RF具有上述意義）依據熟習技藝人士已，知之 方法，例如由三芳基膦與燒基鹵加熱，Houben-Weyl， Methoden der Organischen Chemie XII/1, Organische Phosphorverbindungen Teil 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963 或 A. W. Johnson, Ylides and Imines of Phosphorus，John Wiley & Sons，Inc·，New York，Chichester，Brisbane，Toronto， Singapore, 1993。通式25之化合物爲商業上可得之產物 (Fluorochem，ABCR，3M) 0 通式21中R3=H之化合物較佳係得自下通式17之化合物 H-Q，-M3-RF (17)式中 Q，具有Q之意義，但不爲>(：0基， M3具有L之意義，但不爲直接键， -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Lr I ----at-裝.
、tT 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（17) RF具有上述意義， 依據熟習技藝人士所知之醚化續醯胺坡基化：（Houben-Weyl， Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, Part 3? Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethern, Georg Thieme Verlag，Stuttgart, 1965，Alkylierung von Alkoholen [Alkylation of Alcohols]，p· 24，33; Houben-Weyl， Methoden der Organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen, Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1957, p. 680; J. E· Rickman and T. J. J. Atkins, Am. Chem. Soc. 1974, 96: 2268; F. Chavez and A. D. Sherry，1989, M:2990)與下通式26之表鹵醇反應
CH，HaV (26) 式中 Hal·具有 Hal，F，-OTs，OMs之意義。 在低沸點環氧化物之情況，反應係在熱壓器中進行。 通式I中A具有通式VIII之意義之化合物係得自下通式27 之化合物 ro2c
N
co2ra N
C02R (27) -20- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（ 18 式中112，1^，114’1^及1^具有上述意義， 以熟習技藝人士所知之方式裂解選擇性存在之保護基及複 合0 通式27之化合物係由通式2〇之化合物以下通式28之化合 物烷基化而獲得
,R
Hal·
N (28) 式中Ha卜R2，R3，L’及rf具有上述意義， 以此技藝中已知之方式，例如EP 〇 232 751 Bl(Squibb)中所 述。 通式28之化合物係由下通式29之化合物 H.
N
R (29) 式中L·，R3&RF具有上述意義，及下通式30之活化鹵羧酸
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 V CH NU — CO’ 、Hal (30) 式中Nu，R2及Hal具有上述意義，依據熟習技藝人士已知之 醯胺形成方法經由活化羧酸（參考上述文獻）而製造。 通式3 0之化合物可由酸依據C. Hell. Vol. 891 (1881); -21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（19 J· Volhard，A 242, 141 (1887); N. Zelinsky, Vol. 20: 2026 (l887)，或由鹵酸依據通式15所述之活化方法而獲得。 通式29之化合物可輕易依據熟習技藝人士已知之胺合 成方法[Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie， Stickstoffverbindungen II，Amino, 1st Run，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1957]由商業上可得之下通式31之化合物 (Fluorochem，ABCR)
Hal-CH2CHrL--RF (31) 或下通式32之化合物 HO-CH2CHrL，-RF (32) 例如，由化合物3 1以胺PhCH2NHR3烷基化及然後胺基以催 化氫化或以 Mitsunobu反應去保護[H. Loibner and E. Zbiral， Helv. 2100 (1976)，A. K. Bose and B. Lal，Tetrahedron Lett· 3973 (1973)]，或化合物32以S太醯亞胺抑燒基化及以 月井水合物去保護而製造。 通式I中A具有通式VII之意義之化合物係得自下通式33之 化合物
一 N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n_^i m ϋϋ ϋϋ ϋϋ ·ϋϋ· aLri n —I - I ·
、1T 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製
N N： ,c〇r C02R式中 L1，RF&Y4具有上述意義， ΙΛ
Rr (33) -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) γ·具有γ之意義，選擇性具有保護基，依據熟習技藝人士 已知之方法裂解所存在之保護基及複合（Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991; EP 0 130 934, EP 0 250 358)。 通式33之化合物係得自通式20之化合物及下通式34之化 合物 〇
HaP L· (34) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 式中 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製
Hal，，L，，RF具有上述意義，Y’表-OH，-N_CH2-CH-RF， I R3 以此技藝中已知之方式，例如EP 0 232 751 Bl，EP 0 292 689 A2(均爲 Squibb)或 EP 0 255 471 Al(Schering)中所述。 通式34之化合物之製造係依據已知方法，例如依據Hell-Volhard-Zelinsky，由商業上可得之前驅物（ABCR)進行。 通式I中A具有通式VI之意義之化合物係得自下通式35之 化合物 μ 又 l·—rf 、tr ·線 _ CO〆 CO〆 (35) -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 ,ΝΗ A7 B7 五、發明説明（21 ) 式中L’，R4及RF具有上述意義，若適合，以此技藝中已知 之方式裂解保護基及複合[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts,
John Wiley & Sons，Inc·，New York，1991 (EP 0 130 934, EP 0 250 358)]。 通式35之化合物係由通式18之α-齒羧酸酯或羧酸 與下通式36之化合物 ΝΗ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'ΝΗ ΝΗ (36) 式中具有上述意義，依據熟習技藝人士已知之方法（ 如EP 0 25 5 471或US 4,885,363中所述）反應而獲得。 通式36之化合物可依據已知方法由裂解選擇性存在之保 護基及然後以二硼烷還原下通式37之化合物而獲得
X NH NH—(CK)
U —R 經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 κ 式中 L·，RF，〇，q具有上述意義 K 具有保護基之意義。 NH —· (CH2) (37) -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（22 ) 通式37之化合物可由活化之N -經保護之亞胺基二醋酸38 及胺3 9之縮合反應而獲得：
NuOC ' N CONu
K (3S) NH2 〇 L—R丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) q (39) 式中 L，，RF，o，q，Nu及K具有上述意義。離核劑較佳使用N-羥基琥珀醯亞胺；保護基使用苯甲氧羰基、三氟乙醯基或 第三丁氧羰基。 通式38之化合物可依據熟習技藝人士已知之保護胺基及 活化叛酸之方法[Protective Groups, Activation of Carboxyl Groups如上述]以經保護之亞胺基二醋酸40獲得 H02C" 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NH" < co2h (40) 式中 K具有保護基之意義，其由亞胺基二醋酸41獲得 H〇2C nh ^co. Η (41) -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 23
或者，通式36之化合物，若適合，可得自下通式42之化 合物之保護基裂解及以二硼烷還原，依據通式37之化合物 中所述之方法 Οr\ F .‘ 〇\/NH NH ’一 R
NH NH 0 (42) 通式42之化合物可由下式Secco化合物43之環閉合而獲得 〇
r\ ,ΝΗ NH •NH: HO 0 NH 〇
U-R 式中 n · (43) U及RF具有上述意義，依據標準方法，例如與Mukaiyama 試劑甲本績酸2 -氣-1 -甲基p比淀反應
[J. Org. Chem. 1994, 59^, 415; Synthetic Communications 1995. 巧，1401]或與磷酸二苯酯-疊氮化物反應
〇 Ph〇\ll PhO 26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 24 [J. Am. Chem. Soc· 1993, 115, 3420; WO 94/15925]。 通式43之化合物可依據上述方法由下式之活化酸44
K 一 HN
lfl ^CONu (44) 式中Nu及K具有上述意義，與下通式45之化合物縮合而獲得 2N. .U —Rf CO〆 式中 L·，R4及E/具有上述意義。 通式44之化合物可得自商業上可得之三甘胺酸46 (Bachem, Fluka) H.N, Λ
NH
O
NH (45) 〇
s〇H (46) 依據熟習技藝人士已知之胺保護及羧酸再活化之方法（上述 文獻），由胺基經保護及然後酸官能基活化。 通式45之化合物可輕易由通式62之化合物依據熟習技藝 人士.已知之方法（例如亞硫酸酯之再酯化）加入保護基R4而 獲得。 通式I中A具有通式II之意義之化合物係得自下通式47之 -27- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 化合物 25
CHXH —L1-R
/^CO 一 N
(47) 式中L’，R3, R4, RF及Y’具有上述意義，若適合，以熟習技 藝人士周知之方式裂解保護基及複合（Protective Groups，ΕΡ 0 250 358, EP 0 130 934) 〇 若通式47中V表OH基，該化合物係由下式化合物48
(48) (式中R4具有上述意義，依據DE 3 633 243產物）與通式29之 胺在上述條件下反應及然後裂解保護基而獲得。 然而，若式47中Y1爲-N-CH2-CH2-L'-RF，則反應在相似條 I R3 件下以DTPA-二酸酐（商業上可得之產物，Merck)49進行 -28- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（26
N 0 (49) 通式I中A具有通式III之意義之化合物係得自f適式5〇 之化合物
C02R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R N
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L，，R2，R3，R4及RF具有上述意義，若適合，以熟習技藝 人士周知之方式裂解保護基及複合[Protective Groups, EP 0 071564, EP 0 130 934, DE-OS 3 401 052] 〇 通式5〇之化合物係依據J· Org. Chem. 1993,⑭：1151中所 述之方法由下通式51之化合物
-29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（ 27 及下通式52之鹵羧酸衍生物獲得 广CO〆凡.00,R4
Hal， (52) 式中R4及Hal具有上述意義。通式51之化合物係由通式29之 胺以下通式5 3之活化N-經保護之胺基酸醯化 NuCO-CH-NH-K (53) I R2 式中Nu具有上述意義，K具有保護基之意義，如Z，-BOC ，FMOC，_COCF3，及然後裂解保護基而製造。 通式I中A具有通式IV之意義之化合物係得自下通式54之 化合物 /^CO,R4
R CO〆 (54) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
In· ϋ-_ϋ ϋ_ϋ ϋ^ϋ Huai ϋ>1ϋ· kn n^i i^^—1 i^i^i aima§ ϋ^ϋ 訂 ¥ 式中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L’，1^及114具有上述意義，若適合，依據上述熟習技藝人 士已知之方法[Protective Groups，EP 0 071 564, EP 0 130 934, DE-OS 3 401 052]裂解保護基及複合。 通式54之化合物可以已知方式由下通式55之鹵素化合物 Hal-L 丨 _RF (55) 其可得自商業上可得之產物（Fluorochem，ABCR)，與下式 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542841 A7 B7 Η
HO
MH0 (58) 五、發明説明（28 ) 之羥基酸5 6反應而獲得 (56) 式中 R4具有上述意義。通式56之化合物可以此技藝中已知之 方式依據J. Org. Chem.巧，1151 (1993)由商業上可得之絲胺 酸酉旨 5 7(Bachem，Fluka) ,C〇，R4 (57) (式中R4具有上述意義）及鹵羧酸酯58獲得
Ha!、/'A 4
^GO,R 通式I中A具有通式V之意義之化合物係得自下通式59之化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物 合 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2C Ro
Ja 4 a 02R 59) 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（29 )式中 Lf，〇，q，R4及RF具有上述意義，若適合，依據熟習技藝 人士已知之方法裂解保護基及複合[Protective Groups，EP 0 071 564，EP 0 130 934，DE-OS 3 401 052]。 通式5 9之化合物可以已知方式，例如依據J. Org. Chem.， ⑭，1151 (1993)，由滷羧酸酯18 Hal-CH2C02R4 (18) (式中Hal及R4具有上述意義)及下通式39之化合物反應而製造 NH,
NH R丨 式中 L·，〇，q及RF具有上述意義。 通式39中q = 0之化合物係得自下通式60之化合物 (39) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NH 、
NH-K L1 R 式中 Lf，RF&K具有上述意義 (60) 以此技藝中已知之方式[Helv. -32- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（3〇 )
Chim· Acta，21; 23 (I994)]，以二硼烷還原及裂解保護基。 通式60之化合物係由下通式61之活化化合物以乙二胺胺解 而獲得 rf_l、ch-nh-k
I CONu (61) 式中 L·，Nu，RF&K具有上述意義。 通式6 1之化合物係依據保護基化學[Protective Groups]之 已知方法由下通式62之未保護酸製造 rf-l，-ch_nh2
I C02H (62) 特定言之，胺基於第一步驟中保護，然後酸基於第二步驟 中活化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 通式62之化合物可依據胺基酸合成之方法[Houben-Weyl， Methoden der organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen II and III，II Aminosauren [II Amino Acids]; Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1958, Strecker-Reaktion [Strecker Reaction], p. 305; Erlenmeyer-Reaktion [Erlenmyer Reaction], p. 306; Aminolyse von <^-Halogencarbonsauren [Aminolysis of ^ -Halocarboxylic Acids]，p. 309由商業上可得之下通式63之齡 HOC_L，-RF (63) 例如，依據Strecker，經由0丫内酯（azlactone)或經由氰醇製 造。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542841 A7 B7 (65) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（31 通式3 9中〇 = 0之化合物係由下通式。之化合物
—(jH—NHCO~CH2 —NH—K CO-NH2 (¢4) 式中RF，1/及K具有上述意義， 以此技藝中已知之方式裂解保護基及以二硼烷還原而製造。 通式64之化合物可由經保護之活化甘胺酸53以下通式 65之化合物胺解而獲得
Rp—L，一CH—ΝΗ, CO-NH2 式中以及1/具有上述意義。 通式65之化合物可以簡單方式由通式61之化合物以氨形 成醯胺及然後裂解保護基而獲得。 通式XIII之化合物可相似於通式m之化合物，由通式52 之鹵羧酸衍生物與下通式66之化合物反應而製造
七一 S02一N 式中RF，L，及R2具有上述意義。 通式6 6之化合物係由下通式6 7之化合物
R—L，一S02——N N——Η (66) (67) 與通式53之活化之Ν-經保護之胺基酸反應而製造，相<、 於 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（32 ) 胺29與化合物63之反應。 通式67之化合物可由六氫吡畊（自由或選擇性部份保護） 與全氣燒基續fe氣或氣反應而獲得。（橫酿胺由胺及續酿氣 形成述於DOS 2 118 190，DOS 2 153 270，均爲 Bayer AG 者）。 通式XI中q爲0或1之化合物相似於通式VIII之化合物製造 ，由通式20之化合物與下通式68之化合物反應
ϊ—L·—S〇2—N Γ\ Ο N—C— CH- Hal
R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) W-1 I - -Γ -裝_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (68) 式中RF，L，，R2及Hal具有上述意義，或與下通式68a之化合 物反應RF-U-S〇rl{3^ 匕 CHr(CH2)jrNHipMIal (68a) R2 式中RF，L，，R2，p及Hal具有上述意義。 通式68之化合物可由通式3〇之化合物及通式67之六氫p比 畊衍生物以此技藝中已知方式獲得。 通式XII之化合物相似於通式Π之化合物製造，例如由通 式49之化合物與通式67之六氫吡畊衍生物反應。 通式68a之化合物係由通式67之化合物與下通式68b之 化合物作醯胺偶合而製造 R2 HOOC - CH^( CH2) p - NH - CO - CH - Ha 1 (68b)· 、1Τ -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇χ 297公釐） 33 542841 A7 B7 五、發明説明（ 通式I中A具有通式X之意義之化合物係得自下通式69之 化合物
R02C
N
lN
Sg R% R CO〆 式中 (69) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 L·，R3, R4及1^具有上述意義，Sg具有保護基之意義，若 適合，以此技藝中已知之方式[Protective Groups in Organic Synthesis，2nd Edition, T. W. Greene and P. G. M。Wuts，
John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991 (EP 0 130 934，EP 0 250 3 58)]裂解保護基及複合。 通式69之化合物係由通式18之鹵瘦酸醋或π -鹵叛酸 與下通式70之化合物反應而獲得 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Rs R sg (70) 式中Lf，RF，R3及Sg具有上述意義，依據熟習技藝人士已 線- -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542841 A7 五、發明説明（34 ) 知之方法，如EP 〇 255 471或US 4,885,3 63中所述。 通式70之化合物可由下通式71之化合物依據已知方法裂 解選擇性存在之保護基及然後以二硼烷還原而獲得
R, sg R . (71) 式中 L ’ RF ’ R3及Sg具有上述意義。 通式71之化合物可由下通式72之活化亞胺基二醋酸衍生 物及下通式73之二乙三胺之縮合反應而獲得 Ο
Nu' /Sg Ο L· 3
R
F 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
HsN N-—h -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） (72) (73) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
542841 A7 B7 五、發明説明（35 ) 式中 L·，，RF，R3，sg及Nu具有上述音盖。M、， ^ w義 基琥珀醯亞胺 較佳用作離核劑Nu。 通式72之化合物可得自下通式74之化合
L，，Μ及Sg具有上述意義，如上述，由羧酸活化。 通式74之化合物係由通式18之“-卣羧酸酯或從_自羧酸 與下通式75之化合物反應而獲得 0 — $g R3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中 L' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (75) L· ·，，R3及Sg具有上述意義，選擇性存在之醋基經皀 化 通式75之化合物係得自下通式76之化合物
(76) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（36 ) 式中 L，，RF，R3, Sg及K具有上述意義，依據已知方法裂解保 護基K 〇 通式7 6之化合物係得自下通式7 7之化合物
0H
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
lF 式中 R (77) L，，RF，R3及K具有上述意義，以熟習技藝人士已知之方 式加入保護基Sg。 通式7 7之化合物係得自下通式7 8之化合物 K一 NH\^CH〇
I
RP (78) 式中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L·，RF&K具有上述意義，依據熟習技藝人士周知之方法 (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XIII 2a, Metallorganische Verbindungen [Organometallic Compounds], Georg Thieme Verlag Stuttgart，1973，p. 285，ff，Umsetzung magnesiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden [Reaction of Magnesium-organic Compounds with Aldehydes]; p. 809 ff? Umsetzung von zinkorganischen Verbindungen mit -39- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R 542841 A7 B7 五、發明説明（37)
Aldehyden [Reaction of Zincorganic Compounds with Aldehydes]; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XIII/1，Metallorganische Verbindungen，Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1970; p. 175 ff? Umsetzung lithiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden [Reaction of Lithium-organic Compounds with Aldehydes])，與有機金屬化合物（如鎂、經 或鋅化合物，其可得自下通式79之化合物）反應
Hal-R3 (79) 式中
Hal及R3具有上述意義。 通式79之化合物爲商業上可得之產物（ABCR，Fluka)。 通式78之化合物係由下通式80之化合物 K —C〇2Me 式中 '· ⑽. L·，RF& K具有上述意義，以氫化二異丁基鋁還原（Tett. Lett.，1962，619; Tett. Lett·，1969，1779; Synthesis，1975， 617)而製造。 ~ 通式80之化合物係由下通式45之化合物 C02Me (45) -40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
542841 A7 五、發明説明（38 式中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L’及RF具有上述意義，以熟習技藝人士已知之方式加入 保護基K而製造。 、選擇性存在之自由羧基之中和係以例如鈉、鉀、鋰、鎂 或匈（操冑驗（例如氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氯鹽）及/或有 機鹼（如一級、二級及三級胺，如乙醇胺、嗎啉、葡糖胺、 N甲基葡糖胺及N，N_二甲基葡糖胺），以及驗性胺基酸（ 例如離胺酸、精胺酸及鳥胺酸），或原本中性或酸性胺基酸 之醯胺之協助進行。 爲詖仪中性複合化合物，充分之所欲鹼可加入例如酸複 合鹽之水溶液或懸浮液中，以確保達到中性點。然後所獲 得之溶液可於眞空中蒸發至乾。通常有利爲加入水可溶混 之/合劑，例如低醇（甲醇、乙醇、異丙醇等）、低酮（丙酮等） 、極性醚（四氫呋喃、二氧陸圜、丨，八二甲氧基乙烷等）， 以沈澱所形成中性鹽，及獲得容易分離且輕易純化之結晶 化物。已證明在反應混合物複合期間盡早加入所欲鹼特別 有利，可節省一方法步驟。 含有至少一種生理上相容之通式I之化合物及選擇性通常 用於盍倫製劑之添加劑之藥劑亦爲本發明之目的。 依據本發明之藥劑之製造係以此技藝中已知之方式進行 ，由依據本發明之複合化合物，選擇性加入通常用於蓋倫 製劑之添加劑，懸浮或溶於水介質中，然後懸浮液或溶液 選擇性滅菌。適合添加劑爲例如生理上無害缓衝液（如 tromethamine)，複合劑或弱複合物之添加劑（如二乙三胺 五 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ— 11 LH ubi n HI ϋϋ - 、?τ -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 醋酸或相當於依據本發明之金屬複合物 若需要）電解質（如氯化鈉），或（ 或（ 酸）。 )Μ右而要）抗虱化劑（如抗壞血 若依據本發明之藥劑於水中之 ^ ^ Τ /予履或落欣或生理鹽溶 液局經肪或非經腸施用或其他目的所需者，其係與一或多 種通常用於蓋徐製劑之添加劑[例如甲基纖維素、乳糖、甘 露糖醇]及/或表面活性劑[例如印磷脂，丁一，Μ州②]及/ 或矯味之調味物質[例如乙醚化油]混合。 原則上，亦可不分離複合物而製造依據本發明之藥劑。 在任何情況，必須特別照顧以進行螯合，以使依據本發明 之複合物實際上不含有毒性作用之非複合之金屬離子。 其可在製造過程期間例如以顏色指示劑（如二甲苯驗燈） I助控制滴定而確保。因此，本發明亦關於複合化合物及 其鹽之製造方法。最後爲所分離複合物之純化。 依據本發明之藥劑較佳含有〇1微莫耳q莫耳/升複合物 般以0·000 1 _5耄莫耳/公斤之量施用。其係以經腸及 非經腸施用。依據本發明之複合化合物係用於 1· NMR診斷及診斷放射學，以其與原子數21_29, 39， 42，44及5 7-83之元素離子之複合物形式； 2 .放射診斷及放射治療，以其與原子數27，, 3工， 32 ’ 37-39，43，49，62，64，70，75及 77之元素之 放射同位素之複合物形式。 依據本發明之藥劑符合對比介質適用於核自旋局部乂射 線檢法I不同需要。因此，在口服或非經腸施用後及由增 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I m i-- 1 1 - I - w- - Lr 、tx ;線 -42- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) M規格（21〇><297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 加信號強度’其極適於增進以核自旋局部X射線檢法協助 所獲得之顯像之報告値。其亦顯示高效率，爲身體負擔最 小量外來物質所需；及良好相容性，爲維持研究之不侵害 性所需。 依據本發明之藥劑之良好水溶性及低滲透性可產生高濃 縮溶液，故可使循環系統之體積負荷保持在正當限度内及 抵銷體液之稀釋。此外，依據本發明之藥劑不僅顯示高活 體外安定性，令人驚異地亦顯示高活體内安定性，因而結 合於複合物上且本身具毒性之離子之釋放或交換在新對比 介質完全消除之時間内僅極緩慢地進行。 一般，依據本發明之藥劑用作NMR診斷劑係以0.0001-5 毫莫耳/公斤，較佳0.005-0.5毫莫耳/公斤之量施用。特低劑 量（低於1毫克/公斤體重）之器官特異之NMR診斷劑可用於 例如偵測腫瘤及心肌梗塞。 依據本發明之化合物亦可有利地用作易感性試劑及活體 内N M R光譜學之位移試劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據本發明之藥劑亦適合用作放射診斷劑，因爲所含之 複合化合物具有利放射活性及良好安定性。此用途及劑量 之細節述於例如"Radiotracers for Medical Applications，丨丨 CRC Press，Boca Raton，Florida。 依據本發明之化合物及藥劑亦可用於正子發射之局部X 射線檢法，其使用發射正子之同位素如43SC，44Sc，52Fe， 55Co及 68Ga(Heiss，W. D.; Phelps，Μ. Ε·; Positron Emission Tomography 〇f Brain，Springer Verlag Berlin，Heidelberg， ------43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（41 )
New York 1983) 0 依據本發明之化合物亦適合且令人驚異地足以區分惡性 及良性腫瘤，於無血_腦障壁之區域中。 該化合物亦以可完全由身體排除及有良好相容性爲特徵。 因爲依據本發明之物質積聚於惡性腫瘤中（未擴散入健康 組織，但對腫瘤血管有高滲透性），其亦可有助於惡性腫瘤 之放射治療。其僅由所用同位素之量及種類不同於對應診 斷。在此情況，該目的爲腫瘤細胞以高能量短波輻射盡可 能小之作用範圍而破壞。爲此目的，利用複合物中所含之 金屬（如鐵或釓）與離子化輻射（如X射線）或與中子射線之相 互作用。金屬複合物所在位置（如於腫瘤中）之局部輻射劑 量由此作用而顯著增加。爲於惡性組織中產生相同輻射劑 量’當使用此金屬複合物時，健康組織暴露於輻射可相當 減少’故病人可避免惱人之副作用。因此，依據本發明之 金屬複合物共軛物在惡性腫瘤之輻射治療中（如使用 M0ssbauer作用或在中子捕捉治療之情況）亦適合用作輕射 致敏物質。適合之放射離子爲例如46sc，47Sc，48Sc，72Ga ，73Ga及9〇Y。顯示短半衰期之適合放射離子爲例如如則 ，212Bi，及2MBi，而mBi較佳。適合之光子及電子放射 離子爲158Gd，可由i57Gd捕捉中子而獲得。 若依據本發明之藥劑特別用於R L Mills et al. (Mature Vol· 336,（19S8)，ρ· 787)所提出之輻射治療之變化中，中央 離子必須衍生自M0ssbauer同位素，例如57Fe或151Fu。 在依據本發明之藥劑之活體内施用情況，藥劑可與適合 -44- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —ϋ ϋϋ —ϋ ϋϋ- BLTI —ϋ - - _ - ί ϋ_ϋ —ϋ . 、1Τ
平 餘 h ί ί } - / I A4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7
載劑（如血清或生理食鹽溶液）一起及與另一種蛋白質（如人 類血清白蛋白）一起施用。在此情況，劑量依細胞損害之種 類、所用之金屬離子及顯像方法之種類而定。 、口 依據本發明之藥劑一般非經腸施用，較佳經靜脈内。其 亦可如上述經血管内或組織間隙/皮内施用，依身體之血管 或組織如何檢驗而定。 依據本發明之藥劑極適合作用x射線之對比介質，在此情 況下可特別強調者爲在生化_藥理研究中並無含碘對比介質 所知之過敏類似反應。其特別有價値，因爲在數字減法 (digital substraction)技術中具有優越吸收性質於較高管電 壓範圍内。 ° 一般’依據本發明之藥劑用作x射線對比介質，例如相似 於影葡胺（meglumine-diatrizoate)，係以〇· 1 _5亳莫耳/公斤之 量，較佳0.25-1毫莫耳/公斤施用。 總言之，已可合成新複合劑、金屬複合物及金屬複合鹽 ，打開診斷及治療藥物之新機。 下列實例係用於較祥細説明本發明之目的。 實例1 a) N-乙基-N-(全氟辛基碘醯基）·胺基_醋酸第三丁酯 20克（37.94¾莫耳）N-乙基全氟辛基硪醯胺及15 73克 (113.8毫莫耳）碳酸鉀懸浮於200毫升丙酮中，ι48〇克（75 87 毫莫耳）溴醋酸第三丁酯在60X：逐滴加入。在6{rc擾掉3小 時。鹽濾出，濾液在眞空中蒸發至乾。殘餘物在矽膠上層 析（移動溶劑：己烷/二氯甲烷/丙酮=1〇/1〇/1)。在含有產: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
45- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説^7^7一^ — - 、p k以瘵發濃縮後，殘餘物由甲醇/醚中再結晶。 里：21· 66克（理論値之89%)蠟狀無色固 . 元素分析： :算値：C 29.96 H2.51 F 50 36 N218 S5 〇〇 n}RUA： C 29.81 H2.70 F 50.15 N 2.30 S 4.83 基N-(全氟辛基績醯基）_胺基_醋酸 二々克1 · 1 8笔莫耳）實例1 a)之標題化合物溶於2〇〇毫升 ，醋酸中’在室溫揽摔過夜。在眞空中蒸發至乾。殘餘 物由甲醇/醚中再結晶。 產！ ： 17.34克（理論値之95%)無色結晶固體 元素分析： =算値：C 24.63 Η 1.38 F 55.19 N 2.39 S 5.48 實測値：C 24.48 Η 1.50 F 55.01 Ν 2.17 S 5.59 )l〇-[2-羥基_4_氮雜_5_氧基_7_氮雜_7•(全氟辛基磺醯基）_ 壬基]4,4,7_三（羧甲基）_1，4,7，1〇_四氮雜環十二烷之釓複 合物 10克（17.09毫莫耳）實例lb)之標題化合物及i 97克（18 79 耄莫耳）N_羥基琥珀醯亞胺溶於5〇毫升二甲基甲醯胺/5〇毫 升氯仿之混合物中。在〇°C，3.88克（18 79毫莫耳）二環己基 碳化一亞胺加入，在〇 C授掉1小時，然後在室溫攪^拌3小時 。再冷卻至0°C，5.19克（51.27毫莫耳）三乙胺/50亳升2·丙醇 加入。然後，10.78克（18.79毫莫耳）1〇-(3_胺基_2_羥基·丙基) -1，4,7·三（羧甲基）-14,7,10-四氮雜環十二烷之釓複合物（w〇 95/17451)溶於50毫升水中加入，在室溫攪捽3小時。蒸發 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) m m ϋϋ —.ϋ m aLri In --4 HI In I 士 . 訂 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（44 ) 至乾，殘餘物吸收入200毫升甲醇/100毫升氣仿之混合物中 ’ 一環己基服攄出。滤液蒸發至乾，以RP層析純化1 8/ 移動溶劑：濃度梯度包括水/正丙醇/乙腈）。 產量：16.37克（理論値之78%)無色玻璃狀固體 水含量：7.1%
Ti•鬆弛性（升/毫莫耳·秒）s2〇MHz, 37°C 41(水） 4 9 (人類血漿） 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 30.58 Η 3.18 F 28.31 Gd 13.78 N 7.37 S 2.81 實測値：C 30.40 Η 3.29 F 28.14 Gd 13.55 N 7.28 S 2·65 d) 10-[2_經基-4_氮雜-5-氧基-7-氮雜-7-(全氟辛基磺醯基)_ 壬基]-1，4,7-三（羧甲基）-；1，4,7，10-四氮雜環十二烷 10克（8.76毫莫耳）實例ic)之標題化合物溶於1〇〇毫升水 /100毫升乙醇之混合物中，173克（13.71毫莫耳）草酸二水合 物加入。加熱8小時至80χ：。冷卻至，沉澱之草酸釓濾 出。濾液蒸發至乾，殘餘物在Rp_18上純化（Rp_18/移動溶 劑：濃度梯度包括水/異丙醇/乙腈）。 產量：8·96克（理論値之94%)玻璃狀固體 水含量：9.3% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 35.30 Η 3.98 F 32.73 Ν 8.52 S 3.25 實測値：C 35.10 Η 4.15 F 32.51 Ν 8.35 S 3.15 e) 1〇_[2_羥基-4-氮雜-5-氧基-7-氮雜-7-(全氟辛基磺醯基）- 一 47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
542841
壬基]-1，4,7·三（羧甲基）-1，4,7,10-四氮雜環十二烷之錳複 合物（呈鈉鹽） 5克（5.07¾莫耳）實例ld)之標題化合物溶於1〇〇毫升水中 〇.58克（5·07晕莫耳）碳酸蟲（II)加入。在80°C授拌3小時。 /合液過濾’濾液以1N氫氧化鈉溶液調節至pH 7 2，然後冰 凍乾燥。 產量：5.87克（定量）無色不定形粉末 水含量：8.4% Τ Γ鬆弛性（升/亳莫耳·秒）在2 0 MHz，37°C : 2·7(水） 4 · 2 (人類血漿） 元素分析（關於無水物質）： -十算値· C32.81 Η3.42 F30.42 Mn5.17N7.92 Na2.17 S3.02 貝 /貝J値· C 32.62 Η 3·57 F 30.21 Μη 5·06 N 7.80 Na 2.01 S 2.90 f) 1〇-[2-羥基氮雜_5_氧基_7•氮雜_7_(全氟辛基磺醯基）_ 壬基]_1，4,7-二（羧甲基）-；1，4,7,10-四氮雜環十二烷之鏡複 合物 3克（2.53¾莫耳）碳酸镱加入5克（5〇7毫莫耳）實例I#之 標題化合物於100毫升水/30毫升乙醇中，在8〇χ：攪拌3小時 。溶液過遽，濾液在眞空中蒸發至乾。 產里· 6·36克（定量）玻璃狀固體 水含量：7.8% 兀素分析（關於無水物質）： 計算値：C 30.11 H 3.14F 27.92 Ν 7.27 S 2.77 Yb 14.96 ____ -48- ;紙張尺度適用) A4規格(210—X 297公釐) ---- n n n m n I i n-h ----裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 542841 ΑΊ
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實測値：C 30.02 H 3.27 F 27.80 N 7.10 S2.68Ybl4 75g) [2 4基氮雜-5_氧基-7-氮雜-7-(全氟辛基橫醯基）_ 基]L4,7-二（羧甲基）-1，4,7,1〇_四氮雜環十二烷之鏑複 合物 面〇.95克（2·53亳莫耳）氧化鏑加入5克（5.07亳莫耳）實例ld)之 標題化合物於100毫升水/3〇毫升乙醇中，在80。(：攪拌3小 時°》谷液過濾，濾液在眞空中蒸發至乾。 產量：6.35克（定量）無色玻璃狀固體 水含量：8 . 5 %元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 30.39 Η 3.17 F 28.18 N 7.33 S 2.80 Dy 14.18 實測値：C 30.17 Η 3.25 F 28.03 N7.21 S 2.65 Dy 14.00 實例2 a) 13J3,13，12，12，11，11，10，10,9,9,8,8,7,7,6,6·十七說-3-噁 (〇xa)十三酸第三丁酯 1〇·51克（53·9毫莫耳）溴醋酸第三丁酯逐滴加入1〇克（21 55 毫莫耳）1H，1H，2H，2H-全氟癸-1-醇及〇_73克（2.15毫莫耳）硫 酸氫四丁基銨於100毫升60%氫氧化鉀溶液/50毫升甲苯中之 混合物内’在〇°C劇烈撗;拌。在〇°C攪拌1小時。2〇〇毫升甲 苯加入，水相分離，各以50毫升甲苯萃取二次。合併之有 機相以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發濃縮。殘餘物在矽膠上 層析（移動溶劑：己燒/二氯甲燒/丙酮=20/10/1)。 產量·· 9.72克（理論値之78%)無色粘性油 元素分析： -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —.1 ϋϋ ϋϋ m ϋϋ-Lri n 『· ϋϋ m >ϋϋ ·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 、發明説明（47 计算値：C 33.23 Η 2.61 F55J5 實測値：C 33.09 Η 2.78 F 55.71 三酸 " 一 9·〇克，（15.56毫莫耳）實例2a)之標題化合物溶於18〇毫升 三氟醋酸中’在室溫揽拌過夜。在眞空中蒸發至乾。殘餘 物由甲醇/醚中再結晶。 產量：7·80克（理論値之96%)無色固體 元素分析： β十算値· C 27.60 Hl.35 F 61.85 實測値：C 27.48 Η 1.49 F61.66 c) 1〇_[2-每基 _4_氮雜 _5_氧基 _7_鳴、n u n 14，14，15，15，16，16，17，17，17_十七氟十七基]_14,7_三（瘦甲 基）-1，4,7,10_四氮雜環十二烷之釓複合物 I·0克（13·41亳莫耳）實例2b)之標題化合物及1.70克（14.75 見莫耳基琥珀醯亞胺溶於3〇亳升二甲基甲醯胺毫 升氯仿I混合物中。在0X：，3 04克（14 75毫莫耳）二環己基 碳化一亞胺加入，在〇 C攪掉1小時，然後在室溫攪拌3小時 再冷卻至0C，4.48克（44.25毫莫耳）三乙胺/50毫升2_丙醇 加入。然後，8·46克（14.75毫莫耳）10_(3_胺基-2_羥基_丙基 )L4,7—二（&甲基）-1，4,7，10_四氮雜環十二坡之釓複合物溶 於40毫升水中加入，在室溫攪拌3小時。蒸發至乾，殘餘物 吸收入100毫升甲醇/30毫升氯仿之混合物中，二環己基脲 濾出。濾液蒸發至乾，以Rp層析純化（Rpd 8/移動溶劑：濃 -50- 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明説明（48 ) 度梯度包括水/正丙醇/乙腈）。 產量：11.8克（理論値之75%)無色玻璃狀固體 水含量：8.2% ΤΓ鬆弛性（升/毫莫耳·秒）在20 mHz，37Ό : 19(水） 3 3 (人類血漿） 元素分析： 計算値：C 32.32 Η 3.27 F 29.96 Gd 14.59 ΚΓ 6 50 實測値：C 32.16 Η 3.42 F 29.78 Gd 14.39 N 6.40 實例3 a) 1，2-環氧基·4·嚼-111，111，211，311，311，511，511，611，611_全氟十四坑 7.97克（86.18毫莫耳）表氯醇逐滴加入2〇克（43·〇9亳莫耳 )1Η，1Η，2Η，2Η-全氟癸_1_醇及〇·79克（2.32毫莫耳）硫酸氫四 丁基銨於200毫升60%氫氧化鉀溶液/1〇〇毫升甲苯中之混合 物内’在1 〇 C劇烈擅;掉’小心照顧以使反應溶液之溫度不 高於20°C。在15°C攪拌2小時，然後3.99克（43.09毫莫耳）表 氯醇逐滴加入，如上述。然後在室溫攪摔過夜ό 1〇〇毫升甲 基第三丁基醚加入，水相分離。水相各以5〇毫升甲苯萃取 二次。有機相合併，以硫酸鍰乾燥，在眞空中蒸發濃縮。 殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑：二氣甲烷/己烷/丙酮 =20/10/1) 〇 產量：19.05克（理論値之85%)無色油 元素分析： 計算値：C 30.02 Η 1.74 F 62.09 ___ -51 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 装· 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 -— ______B7 五、發明説明（49 ) 實測値：C 29.87 Η 1.95 F 61.81 b) 1〇-[2-藉基-‘噁 _111，111，211，311，311，511，511，611，611_全氟十 四基]_1，4,7-三（羧甲基）_1，4,7，10-四氮雜環十二烷 8·3克（207·6毫莫耳）氫氧化鈉加入12.0克（34.60毫莫耳 U，4,7·三（羧甲基）-M，7，10-四氮雜環十二烷於50毫升水中 ° 18·0克（34·60亳莫耳）實例3a)之標題化合物溶於60毫升正 丁醇/60¾升2-丙醇中逐滴加入，溶液加熱過夜至7〇。^。在 興义中蒸發至乾，殘餘物吸收入3〇〇毫升水中，以3N鹽酸 口周節至pH 3。然後以200毫升正丁醇萃取二次。合併之丁醇 相在眞空中蒸發至乾，殘餘物以RP層析純化（RP-18/移動溶 劑·濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈）。 產量：26.61克（理論値之79%) 水含量·· 11.0% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 37.42 Η 4.07 F 37.27 Ν 6.47 實測値：C 37.25 Η 4.19 F 37.08 Ν 6.30 c) 1〇-|>羥基-4-噁-1Η，1Η，2Η，3Η，3Η，5Η，5Η，6Η，6Η-*‘ + 四基]_1，4,7-三（羧甲基）·1，4,7,10-四氮雜環十二烷之釓複 合物 10克（11·54毫莫耳）實例3b)之標題化合物溶於1〇0毫升水 /50毫升2-丙醇之混合物中，2.09克（5.77毫莫耳）氧化釓加入 。在80 C攪;拌3小時。溶液過濾、，在眞空中蒸發至乾。 產量：12.48克（定量）玻璃狀固體 水含量：5.6% ___-52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝 訂· 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（5〇 ) ΤΓ鬆弛性（升/亳莫耳·秒）在2〇 mHz，37°C : 15.2(水） 27·5(人類血漿） 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 31.77 Η 3.16 F 31.64 Gd 15.40 Ν 5.49 實測値：C 31.55 Η 3.30 F 31.49 Gd 15.28 Ν 5.35 實例4 a) 1，2·環氧基-4_嗔_111，111，211，311，311，511，511，611，611-全氟十二烷 10.17克（1〇9·9毫莫耳）表氣醇逐滴加入20克（54 93毫莫耳） 1Η，1Η，2Η，2Η-全氟癸-1·醇及i 87克（5 5毫莫耳）硫酸氫四丁 基銨於200毫升60%氫氧化鉀溶液/1〇0毫升甲苯中之混合物 内，在10°C劇烈攪拌，小心照顧以使反應溶液之溫度不高 於20°C。在15°C攪拌2小時，然後5.08克（54.93毫莫耳）表氯 醇逐滴加入，如上述。然後在室溫攪拌過夜。1〇〇毫升甲苯 及100¾升甲基弟二丁基醚加入，水相分離。水相各以5〇毫 升甲苯萃取二次。有機相合併，以硫酸鎂乾燥，在眞空中 蒸發濃縮。殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑：二氣甲烷/己 燒 /丙酮=20/10/1)。 產里· 19.15克（理論値之83%)無色油 元素分析： 計算値：C31.44 Η 2.16 F 58.78 實測値：C 31.40 Η 2.29 F 58.55 b) 10-[2-羥基 _4·噁 _111，111，211，311，311，511，511，611，611-全氟十 二基]_1，4,7-三（羧甲基）-1，4,7，1〇_四氮雜環十二虎 _____ -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ϋ ϋϋ —ϋ ϋϋ m n- 1^1 —IV 1 n —ϋ · 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______B7 五、發明説明（51 ) 10.3克（257毫莫耳）氫氧化鈉加入14.84克（42.84毫莫耳 )1，4,7-三（羧甲基）-1，4,7，10_四氮雜環十二烷（〇〇3八)於70毫 升水中。1S克（42.84毫莫耳）實例4a)之標題化合物溶於80毫 升正丁醇/60毫升2-丙醇中逐滴加入，溶液加熱過夜至7〇°C 。在眞空中蒸發至乾，殘餘物吸收入3〇〇亳升水中，以3N 鹽酸調節至pH 3。然後以200毫升正丁醇萃取二次。合併之 丁醇相在眞空中蒸發至乾，殘餘物以RP層析純化（RHS/移 動溶劑：濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈）。 產量：27.4克（理論値之75%)玻璃狀固體 水含量：10.1% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 39.17 Η 4.60 F 32.22 Ν 7.31 實測値：C39.05 Η4.85 F 32.05 Ν 7.19 c) 1〇-[2_羥基 _4_噁-11!，111，211，311，311，511，511，611，611-全氟十二 基]·1，4,7-三（羧甲基)-；1，4,7，1〇·四氮雜環十二烷之釓複合物 10克（13.04毫莫耳）實例4b)之標題化合物溶於1〇〇毫升水 /50毫升2-丙醇之混合物中，2.36克（6 52毫莫耳）氧化釓加入 。在80C禮拌3小時。溶液過濾，在眞空中蒸發至乾。 產量：12.77克（定量）玻璃狀固體 水含量：6 . 1% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 32.61 Η 3.50 F 26.82 Gd 17.08 N 6.08 實測値：C 32.43 Η 3.69 F 26.67 Gd 16.85 N 5.91 實例5 I n 1_11 I tman —ϋ an-—' al#— .^ϋ 11> —ϋ —^ϋ ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 54 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 B7 五、發明説明（52 ) a) 9,9,9,8,8,7,7,6,6·九氟 _3·噁-壬酸第三丁酯 29.54克（151.5毫莫耳）溴酸酯第三丁酯逐滴加入20克 (75.73毫莫耳）111，111，211，211-全氟癸-1_醇及2.57克（7.57毫莫 耳）硫酸氫四丁基銨於300毫升60%氫氧化鉀溶液/200毫升甲 苯中之.混合物内，在〇°C劇烈攪拌。在〇°C攪拌1小時。100 毫升甲苯加入，水相分離，各以50毫升甲苯萃取二次。合 併之有機相以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發濃縮。殘餘物在 矽膠上層析（移動溶劑：己烷/二氯甲烷/丙酮=20/10/1)。 產量：21.48克（理論値之75%)無色油 元素分析： 計算値：C38.ll Η 4.00 F 45.21 實測値：C 37.95 Η 4.18 F 45.03 b) 9,9,9,8,8,7,7,6,6-九氟-3-噁-壬酸 20克（52·88毫莫耳）實例5a)之標題化合物溶於300毫升三 氟醋酸中，在室溫攪;拌過夜。在眞空中蒸發至乾。殘餘物 由己燒/醚中再結晶。 產量：14.82克（理論値之87%)無色結晶固體 元素分析： 計算値：C 29.83 Η 2.19 F 53.08 實測値：C 29.71 Η 2.40 F 52.90 。）10-[2-藉基-4-氮雜_5-氧基-7-嗔-10，10，11，11，12，12，13，13, 13-九氟十三基]_1，4,7-三（羧甲基)·1，4,7，10-四氮雜環十二烷 之釓複合物 7.41克（23.01毫莫耳）實例5b)之標題化合物及2.91克（25.31 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ϋϋ- BaiATi mlr Hal —ϋ ϋϋ φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 542841 Α7 Β7 五、發明説明（53) 亳莫耳）N-羥基琥珀醯亞胺溶於40毫升二甲基甲醯胺/2〇毫 升氯仿之混合物中。在〇。(：，5.22克（25.31毫莫耳）二環己基 後化二亞胺加入，在〇°C檀拌1小時，然後在室溫授拌3小時 。再冷卻至0°C，6.98克（69毫莫耳）三乙胺/30毫升2_丙醇加 入。然後，Π·2克（23·01毫莫耳）1〇·(3_胺基_2_羥基-丙基）_ 1，4,7-二（叛甲基）-1，4,7，1〇-四氮雜環十二燒之乳複合物溶於 40毫升水中加入，在室溫攪拌3小時。蒸發至乾，殘餘物吸 收入200¾升甲醇/50毫升氯仿之混合物中，二環己基脲濾 出。濾液蒸發至乾，以RP層析純化（RP_18/移動溶劑：濃度 梯度包括水/正丙醇/乙腊）。 產量：15.20克（理論値之71%)無色玻璃狀固體 水含量：5.7% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 34.21 Η 4.02 F 19.48 Gd 17.91 N 7.98 實測値：C 34.09 Η 4.18 F 19.31 Gd 17.74 N 7.87 實例6 a) ISl·乙基-N-(全氟辛基磺醯基）_胺基醋酸-Ν-(2•胺基乙基）_ 酿胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 15克（25.63亳莫耳）實例113)之標題化合物及3 24克（2819 耄莫耳）基琥拍醯亞胺溶於go毫升二甲基甲醯胺中， 5.82克（28.19毫莫耳）二環己基碳化二亞胺在〇。^加入。在〇 °C攪摔1小時，然後在室溫攪拌2小時。沉澱之二環己基脲 濾出，濾液在46.21克（768.9毫莫耳）乙二胺於300毫升二氯 甲抗中之溶液内在3 0分鐘逐滴加入。在室溫攪拌5小時。 _____-56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇><297公釐） 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（54 ) 1000毫升Η#加入，有機相分離。有機相各以5〇〇毫升水洗 二次，然後以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發至乾。在矽膠上 層析進行純化。（移動溶劑：二氯甲烷/2-丙酮=15/1)。 產量：11.79克（理論値之75〇/〇)無色蠟狀固體 元素分析： 計算値：C 27.42 Η 2.30 F 52.66 Ν 4.57 S 5.23 實測値：C 27.20 Η 2.41 F 52.48 Ν 4.38 S 5.10 b) Ν-乙基_Ν-(全氟辛基磺醯基胺基-醋酸-Ν-[2_(溴乙醯基） -胺基乙基]-酿胺 10克（16.3毫莫耳）實例6a)之標題化合物及2.02克（20毫莫 耳）三乙胺溶於40毫升二氯甲烷中。在_l〇°C，3.29克（16.3 毫莫耳）溴乙醯基溴在30分鐘内逐滴加入，在〇°C攪拌2小時 。溶液倒入300毫升1N鹽酸中，並充分攪拌。有機相分離 ，以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發濃縮。殘餘物在矽膠上層 析（移動溶劑：二氯甲烷/丙酮=20/1)。 產量：11.1克（理論値之9 1%)淡黃色蠟狀固體 元素分析： 計算値：C 25.68 Η 2.02 Br 10.68 F 43.16 Ν 5.62 S 4.29 實測値：C 25.47 Η 2.18 Br 10.45 F 43.29 Ν 5.47 S 4 1〇 c) 10-[2-氧基-3-氮雜-6-氮雜-7-氧基-9-氮雜-9-(全氟辛基續 醯基）十一基]·1，4,7_三（羧甲基）-1，4,7，10-四氮雜環十二垸 4.63克（13.36毫莫耳）1，4,7三（瘦甲基）-1，4,7，10_四氮雜環十 二烷（D03A)及18.5克（133.6毫莫耳）碳酸鉀加入:U)*(13 36毫 莫耳）實例6b)之標題化合物於180毫升甲醇中。回流12小時 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _| In— .^1.1 mi ^ϋ· βκΛΙβ ^ϋϋ Βϋιτ- ϋϋ Βϋϋ mi _
、1T -57-
542841 A7 __— —__ B7 五、發明説~ 〜〜 。典機鹽濾出，濾液蒸發至乾。殘餘物吸收入100毫升水中 以5Ν鹽酸碉節至pH 3。以150毫升正丁醇萃取二次。合 併之有機相在眞空中蒸發至乾，殘餘物以Rp層析純化 18/移動溶劑：濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈）。 產量：10·43克（理論値之67%)無色固體 水含量：13.0% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 35.55 Η 3.98 F 31.86 Ν 9.67 S 3.16 實測值：C 35.37 Η 3.75 F 31.64 Ν 9.78 S 3.25 d) W-U-氧基氮雜_6_氮雜_7_氧基_9_氮雜_9_(全氟辛基磺 酿基)_十一基]_1，4,7_三（羧甲基）_1，4,7，10-四氮雜環十二 烷之釓複合物 10克（9·86亳莫耳）實例6c)之標題化合物溶於50毫升水/20 宅升乙醇之混合物中，1.79克（4.93毫莫耳）氧化釓加入。在 8〇 C檀拌4小時。溶液過濾，在眞空中蒸發至乾。 產量：12.4克（定量） 水含量：7.1% 元素分析（關於無水物質）： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 計算値：C 30.85 Η 3.19 F 27.65 Gd 13.46 N 8.39 S 2.75 實測値：C 30.64 Η 3.35 F 27.58 Gd 13.29 N 8.28 S 2.65 實例7 a) 111，111，211，211_全氟癸_1-醇-對-甲苯磺酸酯 12.57克（65.93毫莫耳）對-甲苯磺醯基氣加入30克（64·64毫 莫耳）111，111，211，211-全氟癸-1_醇於300毫升二氯甲烷及10.12 -— ____-58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 五、發明説明（56 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^00¾莫耳）三乙胺中，在〇χ：。在代擾掉 拌2小時。溶液倒入5。。毫升冷2N鹽酸 :甲：::分離，以硫酸鎂乾燥，蒸發至乾。殘餘2 里甲醇中再結晶。 ^ y 產f ·· 39.97克（理論俊之95%)無色結晶粉末 元素分析：计算値·· C 33.02 Η 1.79 F 52.23 S 5.19 實測値：C 32.81 η 193 ρ b) 1〇_[(1邊基甲基+羧基）_甲基卜以…三後甲基）· 1，4,7，1〇_四氮雜環十二烷 37.2克（173.4亳莫耳）2_氯_3_苯甲氧基_丙酸加入加克 (57.78¾莫耳）1，4,7_三（叛甲基氮雜環十二貌(〇03八）、31.21克（780毫莫耳）氫氧化鈉及2克（12毫莫耳）碘 化鉀於100¾升二甲基甲醯胺中之溶液内，在6〇t授拌3天 。悉發至乾’殘餘物溶於3〇〇亳升水中。然後以3N鹽酸調 節至pH 3，各以250毫升二氣甲烷萃取二次。4克鈀催化劑 (10% Pd/C)加入水相中，在60°C氫化5小時。催化劑濾出， 濾液蒸發至乾。殘餘物以RP層析純化（RP_18/移動溶劑：濃 度梯度包括水/2-丙醇/乙腈）。 產量：5.92克（理論値之21% ’相對於D03A)無色玻璃狀固體 水含量：11.1% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 47.00 Η 6.96 Ν 12.90 實測値：C 46.81 Η 6.78 Ν 12.99 -59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇X297公釐） ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝-
、1T 542841 A7 Β7 五、發明説明（57 ) 0 1〇-[1-羥基甲基-1-(甲氧羰基）_甲基]-Μ，7•三（甲氧羰基甲 基)-1，4,7,10-四氮雜環十二燒 9.53克（80¾莫耳）亞硫醯氯逐滴加入2〇〇毫升甲醇中，在〇 C。然後5.8克（13.35亳莫耳）實例7b)之標題化合物加入， 在〇°C攪拌1小時。然後加熱6小時至6(rc。蒸發至乾，殘餘 物吸收入150毫升二氯甲烷中，各以2〇〇毫升8%蘇打水溶液 萃取3次。有機相以硫酸鎂乾燥，蒸發至乾。獲得6〇9克（ 理論値.之95%)標題化合物，呈淡黃色油。 元素分析： 計算値：C 51.42 Η 7.81 Ν 11.42 實測値：C 51.20 Η 7.95 Ν 11.28 d) 1〇-[(1_甲基羰基”，―出风况吼纽化讯全氟十三 基]_1，4,7-二（甲氧羰基甲基）4,4,7,1〇-四氮雜環十二燒 〇·44克（14.68毫莫耳）氫化鈉（於礦油中之8〇%懸浮液）加入 6克（12·23笔莫耳）實例7c)之標題化合物於40毫升二甲基甲 醯胺中，在_1(rC攪拌3〇分鐘。然後8.32克（13.45毫莫耳）實 例7a)心標題化合物加入，在室溫攪拌8小時。4〇〇毫升冰水 小心加入’各以300毫升醋酸乙酯萃取2次。合併之醋酸乙 酯相以飽和食鹽水溶液洗，以硫酸鎂乾燥。在眞空中蒸發 至乾’殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑：二氯甲烷/甲醇 =20/1) 〇 產量：7.68克（理論値之67〇/〇)粘性黃色油 元素分析： 计算値：C 39.75 Η 4.41 F 34.48 Ν 5.98 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· 、tr 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
C C 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（58 ) 實測値：C 39.58 Η 4.60 F 34.27 Ν 5.75 e) 1〇-[ι·羧基 mH，2H 2H 4Η，4Η 5Η 5Η 全氟十三基]_ 1，4,7_(羧甲基)-1，4,7，1〇_四氮雜環十二烷 7·5克（8·01耄莫耳）實例7句之標題化合物懸浮於50毫升水 /30¾升乙醇之混合物中，然後3 84克（96毫莫耳）氫氧化鈉 =入。回流過夜。冷卻至室溫，以3N鹽酸調節至pH3。在 眞空中蒸發至乾，殘餘物以RP層析純化（RP-18/移動溶劑： 濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈）。 產量：6·84克（理論値之87%)玻璃狀固體 水含量：10.3% 元素分析（關於無水物質）·· 計算値·· C 36.83 Η 3.78 F 36.68 Ν 6.36 實測値：C 36·67 Η 3.90 F 36.49 Ν 6.25 f) 羧基 _3-噁-111，211，211，411，411，511，511_全氟十三基]- Μ，7_(幾甲基）_Μ57，1〇_四氮雜環十二烷之釓複合物 鈉鹽） 6克（6.81笔莫耳）實例7e)之標題化合物懸浮於80毫升水中 ，1.23克（3.4毫莫耳）氧化釓加入。加熱3小時至9〇χ：。冷卻 至罜溫，以2N氫氧化鈉溶液調節至pH入2。溶液過濾，炊 後冰涞乾燥。 產量·· 7.83克（定量）無色絮狀粉末 水含量：8.1% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：c 30.69 H2.77F30 56Gdl4 88 N5 3〇 L--------- -61 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Μ規格（ήθη9?公董） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
'1T 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（59 ) 實測値：C 30.48 Η 2.85 F 30.37 Gd 14.69 N 5.17 Na 1.95 實例8 a) 2H，2H-全氟辛醛 30克（82.4¾莫耳）1H，1H，2H，2H_全氟辛小醇溶於5〇〇毫升 二氯甲烷中，17.76克（82.4毫莫耳）氯鉻酸吡啶加入。在室 溫攪掉過夜。落液以短管柱過濾，其裝填氧化鋁（中性）， 濾液蒸發至乾，殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑：二氯甲烷 /己烷/丙酮=10/10/1)。 產量：26.55克（理論値之89%)蠟狀固體 元素分析： 計算値：C 26.54 Η 0.84 F 68.21 實測値：C 2 6 · 4 7 Η 1. 〇 5 F 68.10 b) 2-胺基_211，311，311_全氟壬酸（呈鹽酸鹽） 7·〇4克（143.6¾莫耳）氰化！内及845克（I58毫莫耳）氯化铵 溶於30毫升水中。40亳升乙醇及26克（71 8毫莫耳）實例8a) 之璉化合物加入各液中。加熱2小時至45°C。3 00毫升水 加入’各以200¾升苯萃取3次。合併之苯相各以2〇〇毫升水 洗3次，有機相在眞空中蒸發至乾。殘餘物吸收入ι〇〇毫升 6N鹽酸水溶液/50毫升甲醇中，回流2小時。在眞空中蒸發 至乾。殘餘物由少量2-丙醇/甲基第三丁基醚中再結晶。 產量·· 11.15克（理論値之35%)結晶固體 元素分析： 計算値：C 24.37 Η 1.59 C1 7.99 F 55.68 N116 實測値：C 24.15 Η 1.72 Cl 7.65 F 55.51 N 3.05
M氏張尺度適用中國國家標準（CNS)Ai^7^297^F (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-62- 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6〇 ) c) 2-[(N-苯甲氧基羰基）_三縮水甘油基卜胺基·2Η，3Η，3Η^ 氟壬酸 8·37克（24.8毫莫耳）Ν-苯甲氧基羰基-三甘胺酸及3.14克 (27.28毫莫耳）Ν-經基琥珀醯亞胺溶於80毫升二甲基甲醯胺 中’ 5.63克（27.28毫莫耳）二環己基碳化二亞胺在代加入。 在〇°C攪拌1小時，然後在室溫攪拌2小時。冷卻至〇°c， 7.53克（74·4毫莫耳）三乙胺及”克（24 8毫莫耳）實例8b之標 題化合物加入，然後在室溫攪拌過夜。在眞空中蒸發至乾 ，殘餘物吸收入300毫升5%擰檬酸水溶液中，各以200毫升 醋酸乙酯萃取3次。合併之有機相以硫酸鎂乾燥，在眞空中 瘵發至乾。殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑：二氯甲烷/正 丙醇=20/1)。 產量：11.83克（理論値之67%)無色片狀固體 元素分析： 計算値：C 38.78 Η 2.97 F 34.67 Ν 7.86 實測値：C 38.59 Η 2.85 F 34.48 Ν 7.91 d) 2_[三縮水甘油基]胺基_2Η，3Η，3Η-全氟壬酸 11.5克（16.14毫莫耳）實例8幻之標題化合物溶於2〇〇毫升2_ 丙醇中，3克鈀催化劑（10%Pd/C)加入。在室溫氫化過夜。 催化劑濾出，濾液蒸發至乾。 產量：9.33克（定量）無色固體 元素分析： 計算値·· C 31.15 Η 2.61 F 42.71 Ν 9.69 實測値：C 31.29 Η 2.80 F 42.53 Ν 9.48 ^^1. -- #- - ^1-1 ml- ϋϋ HJinHJ— nr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T -63- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841
e) 2-(1Η，2Η-全氟庚基H，4,7，1()·四氮雜」，6,9，i2四氧基·環 十二燒 9.2克（15.91毫莫耳）實例8d)之標題化合物溶於ι〇〇〇毫升二 甲基甲醯胺中，3.93克（15.91毫莫耳）2•乙氧基小乙氧基碳 基-12-二氫喹啉加入。在室溫攪拌3天。蒸發至乾，殘餘物 在矽膠上層析（移動溶劑：二氯甲烷/2_丙醇=2〇/1)。 產量：4.54克（理論値之51%)壤狀固體 元素分析： 計算値：C 32.16 Η 2.34 F 44.08 Ν 10.〇〇 實測値：C 32.05 Η 2·47 F 43.87 Ν 9.89 f) 2_(1Η，1Η-全氟庚基ρ，4,7，；^四氮雜環十二烷（呈四鹽酸鹽) 200毫升1M硼烷·四氫呋喃複合物溶液加入4 4克（7 85毫莫 耳）實例8e)之標題化合物中，回流2天。在眞空中蒸發至乾 ，殘餘物吸收入50毫升濃鹽酸中。1〇〇毫升乙醇加二，回= 8小時。在眞空中蒸發至乾，殘餘物由乙醇中再結晶。机 產量：4.75克（理論値之93%)無色結晶粉末 元素分析： 計算値：C 27·71 H 3_88 Cl 21.81 F 37.99 Ν8·62 實測値：C 27.65 Η 3.95 Cl 21.40 F 37.69 Ν 8.41 g) 2-(1Η，1Η-全氟庚基yum-四（羧甲基四氮雜 環十二烷 人# 4.6克（7.07毫莫耳）實例8〇之標題化合物及4〇克（42 4毫莫 耳）氯醋酸溶於40毫升水中，pH由加入3〇%氫氧化鉀水溶液 調節至10。加熱8小時至7〇X：，在此情況，pH保持在8至1〇 一·· _ι ..... - — 64 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) II..... - 1 ——-I I - - I II -11 I ·- 8 - II —^衣 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 Α7 _ Β7 五、發明説明（62) 之間（由加入30%氫氧化鉀水溶液）。溶液冷卻至室溫，以濃 鹽酸凋節至pH 2’蒸發至乾。殘餘物吸收入15〇毫升甲醇中 ，鹽濾出，濾液在眞空中蒸發至乾。殘餘物以Rp_18層析純 化（RP-18/移動溶劑：濃度梯度包括水/2_丙醇/乙腈）。 產量：5.03克（理論値之87%)玻璃狀固體 水含量：10.1% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 37.51 Η 3.97 F 33.53 Ν 7.61 實測値：C 37.35 Η 4.12 F 33.40 Ν 7.45 11)2-(111，111-全氣庚基)-1，4,7，10-四（叛甲基）-1，4,7，10-四氮雜 環十二烷之釓複合物（呈鈉鹽） 4.5克（6· 11毫莫耳）實例8g)之標題化合物懸浮於1〇〇毫，升水 中，1.107克（3·05毫莫耳）氧化釓加入。加熱3小時至9〇°C。 冷卻至室溫，以2N氫氧化鈉溶液調節至pH 7.2。溶液過濾 ，然後冰凍乾燥。 產量：6.03克（定量）無色粉末 水含量：7.5% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 30.23 Η 2.87 F 27.03 Gd 17.21 N 6.13 Na2.52 實測値：C 30.10 Η 3.05 F 26.81 Gd 17.15 Ν 5.95 Na2.30 實例9 a) 10-[2-羥基-1Η，1Η，2Η,3Η，3Η·全氟壬基]-1，4,7-三（羧甲基）· 1，4,7，10·四氮雜環十二嫁 13.85克（346.4毫莫耳）氫氧化鈉加入15克（43.3毫莫耳） -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（63 ) 1，4,7_三（羧甲基）4,4,7,10-四氮雜環十二烷於50毫升水中。 27.68克（64.95亳莫耳）1，2-環氧基_111111，211，311，311-全氟壬 少元;春於50毫升正丁醇/5〇毫升2-丙醇中逐滴加入，溶液加熱 過夜至80°C。在眞空中蒸發至乾，殘餘物吸收入2〇〇毫升水 中，以3N鹽酸調節至pH 3。然後以200毫升正丁醇萃取二 次。合併之丁醇相在眞空中蒸發至乾，殘餘物以rP層析純 化（RP-18/移動溶劑··濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈）。 產量：30.34克（理論値之78%)玻璃狀固體 水含量：13.7% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 37.32 Η 4.04 F 36.89 Ν 7.25 實測値：C 37.15 Η 4.21 F 36.70 Ν 7.19 b) 1 〇 _[2_羥基_取⑴紐^氏訊-全氟壬基^七厂三後甲基）. 1，4,7，1〇-四氮雜環十二烷之釓複合物 1〇克（12.94毫莫耳）實例9a)之標題化合物溶於100毫升水 /50毫升乙醇中，2 34克（6 47毫莫耳）氧化釓加入。在⑽冗攪 掉3小時。溶液過濾，在眞空中蒸發至乾。 產量：13.16克（定量）無色玻璃狀固體 水含量：9.1% 元素分析（關於無水物質）： 計算値·· C 31.11 Η 3.05 F 30.75 Gd 16.97 Ν 6.05 實測値：C 31·〇1 Η 3·19 F 30.55 Gd 16.71 Ν 5.88 實例1 0 &)911，911，1〇1^1111,1211，1211-全氟二十_1〇-烯 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^1 m n ϋ— —ϋ ϋϋ- emmBm— —ϋ ϋιτ —^1· n —ϋ 士. 、1Τ 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（64 ) 24.77克（52.26亳莫耳”氏^^反之丨全氟癸基巧-碘及^乃 克（52.26毫莫耳）三苯膦於500毫升丙酮中加熱至7〇χ：，並攪 掉。最初之透明溶液迅速轉變爲乳狀，無色之鳞鹽沉澱。 鳞鹽遽出，在眞空中於40 °C乾燥。 產率：38.9克（理論値之89%) 鳞鹽不進一步純化而直接用於下列反應中：5 22克（46 5 耄莫耳）第三丁酸鉀、0.20克（0.75毫莫耳）18_冠6及d 54克 (斗之以毫莫耳”氏：仏全氟癸醇加人^力克㈣^亳莫耳从述 產生之銹鹽於250毫升二氣甲烷中，在室溫攪拌1〇小時。蒸 發至乾’殘餘物在石夕膠上層析（移動溶劑：二氯甲垸/正己 烷/二乙醚= 10/20/1)。 產量：3 0 · 3克（理論値之6 5 %，相對於所用破化物）無色蟠 狀固體 元素分析： 計算値：C 26.92 Η 0.68 F 72.40 實測値：C 26.81 Η 0.79 F 72.20 b) 10，11-環氧基-911，911，1011，1111，1211，1211_全氟二十烷 10.47克（36.42毫莫耳）3-氯過氧苯甲酸（約60%)加入25克 (28.〇2毫莫耳）實例10a)之標題化合物溶於25〇毫升二氯甲烷 中在0°C，在室溫攪拌過夜。300毫升5%碳酸鈉水溶液加入 ，充分授摔。有機相分離，以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發 至乾。殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑：正己烷/二氯甲烷/ 二乙醚= 10/10/1)。 產量：24.17克（理論値之95%)無色固體 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） ^ϋ- ^11^1 mr mi I —i % IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- -訂· 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（65 ) 元素分析： 計算値：C 26.45 Η 0.67 F 71.12 實測値·· C 26.25 Η 0.88 F 71.35 c) 10_[1-(1Η，1Η-全氟壬基）_2羥基 _111211311，31^全氟十一 基]-1，4,7-三（羧甲基）_1，4,7，10_四氮雜環十二烷 7·04克（0.176亳莫耳）氫氧化鈉加入7 63克（22 〇2毫莫耳） 1，4,7-三（複甲基）_1，4,7，1〇_四氮雜環十二烷於35毫升水中。 20克（22.02¾莫耳）實例1〇b)之標題化合物溶於5〇毫升正丁 醇/40耄升2-丙醇中逐滴加入，溶液於熱壓器中加熱過夜至 120°C。在眞空中蒸發至乾，殘餘物吸收入2〇〇毫升水中， 以3N鹽酸調節至pH 3。然後以300毫升正丁醇萃取二次。 合併之丁醇相在眞空中蒸發至乾，殘餘物以⑽層析純化 (RP-18/移動溶劑：濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈）。 產量：9.79克（理論値之31%)無色玻璃狀固體 水含量：12.5% 元素分析（關於無水物質）： 計算値·· C 32·55 Η 2.57 F 51.49 Ν 4.47 實測値：C 32.38 Η 2.75 F 51.29 Ν 4.28 d) 10·[1·(1Η，1Η-全氟壬基）_2·羥基-ιη，；2Η，3Η，3Η-全氟十一 基]丄4,7_三（羧甲基）_1，4,7，1〇_四氮雜環十二烷之釓複合物 8克（6·38亳莫耳）實例10c)之標題化合物溶於5〇毫升水/4〇 耄升乙醇/20亳升氯仿中，1.16克（3.19毫莫耳）氧化釓加入 。於熱壓器中在9〇°C攪;掉4小時。溶液過濾，在眞空中蒸發 至乾。 ' -68- 本、、氏張尺度適用中國國家榡準（CNS ) M規格（210'乂 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 II· 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（66) 產量：9.47克（定量）玻璃狀固體 水含量：5.2% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 28.99 Η 2.07 F 45.85 Gd 11.16 N 3.98 實測値：C 28.81 Η 2.19 F 45.71 Gd 11.03 N 4.12 實例1 1 a) 711，711，811，911，1011，1011-全氟十六-8-烯 18·7克（50毫莫耳:^^^反：:^全氟辛基+琪及^…克 (50毫莫耳）三苯膦於400毫升丙酮中加熱至7yc，並檀摔。 最初之透明溶液迅速轉變爲乳狀，無色之鳞鹽沉澱。銹鹽 濾出，在眞空中於40°C乾燥。 產率：28.95克（理論値之91%) 鳞鹽不進一步純化而直接用於下列反應中：5.〇5克（45.5 毫莫耳）第三丁酸鉀、0.20克（0.75毫莫耳）18-冠6及14.98克 (41 ·36毫莫耳）實例8a)之標題化合物加人28.95克（45.5毫莫 耳）上述產生之鳞鹽於200毫升二氯甲貌中，在室溫禮拌1〇 小時。蒸發至乾，殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑：二氯甲 烷/正己燒/二乙醚= 10/20/1)。 產量：19.65克（理論値之61%)無色躐狀固體 元素分析： 計算値：C 22.38 Η 0.94 F 76.69 實測値：C 22.20 Η 0.99 F 76.51 b) 8,9·環氧基_711，711，811，911，1011，1011-全氟十六烷 11.03克（38.35毫莫耳）3·氯過氧苯甲酸（約60%)加入19克 _ -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I -----Γ--I . 、tr 542841 Α7 __Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（67 ) (29·5毫莫耳）實例lla)之標題化合物溶於2〇〇毫升二氯甲烷 中在〇°c，在室溫攪拌過夜。300毫升5%碳酸鈉水溶液加2 ，充分攪拌。有機相分離，以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發 至乾。殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑：正己烷/二氯甲'燒/ 二乙醚= 10/10/1)。 產量：I9·43克（理論値之93〇/〇)無色固體 元素分析： 計算値：C27.14 Η 0.85 F 69.75 實測値：C 27.01 Η 0.97 F 69.60 c) 10-[1_(111，111_全氟庚基）_2·羥基_m，2H，3H，3H，_全氟壬基] -1，4,7·三（羧甲基）-1，4,7，10-四氮雜環十二烷 8.59克（214.6毫莫耳）氫氧化鈉加入93克（26 83毫莫耳) 1，4,7-三（羧甲基）_1，4,7，10_四氮雜環十二烷於5〇毫升水中。 19克（26.83毫莫耳）實例llb)之標題化合物溶於7〇毫升正丁 醇/60耄升2-丙醇中逐滴加入，溶液於熱壓器中加熱過夜至 120 C。在眞空中蒸發至乾，殘餘物吸收入2⑼毫升水中， 以3N鹽酸調節至pH 3。然後以300毫升正丁醇萃取二次。 合併之丁醇相在眞空中蒸發至乾，殘餘物以处層析純化 (RP_18/移動溶劑：濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈）。 產量：9.4克（理論値之29%)玻璃狀固體 水含量：12.7% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 34.17 Η 3.06 F 46.84 Ν 5.31 實測値：C 33.98 Η 3.18 F 46.65 Ν 5.20 m In I · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • m n I II n Lr n n n _ 訂- -70- 本紙張尺度適用中國國家( CNS ) Α4規格(210X297公釐） 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __ B7 五、發明説明（68 ) 句10-[1_(111，111-全氟庚基）-2-羥基-111,211，311，311，-全氟壬基] -1，4,7_三（叛甲基）-1，4,7，10-四氮雜環十二垸之釓複合物 9克（8·53毫莫耳）實例11c)之標題化合物溶於60毫升水/4〇 毫升乙醇/30毫升氯仿中，1.54克（4·27毫莫耳）氧化釓加入 。於熱壓器中在90°C攪拌4小時。溶液過濾，在眞空中蒸發 至乾。 產量：11.45克（定量）無色玻璃狀固體 水含量：10.2% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 29.81 Η 2.42 F 40.86 Gd 13.01 N 4.63 實測値：C 29.60 Η 2.60 F 40.63 Gd 12.84 N 4.51 實例1 2 a) 7，12·二噁-5H，5H，6H，6H,8H，8H，9H，10H，11H，11H，13H，13H， 14H，14H-全氟十八-9-烯 30克（91.74毫莫耳）111，111，211，211_全氟己基_1_溴溶於1〇〇毫 升甲苯中，然後3.23克（36.7毫莫耳）順式·二醇及1 克（2.95¾莫耳）硫酸氫四丁基錢加入。冷卻至〇〇c，1 &克 (400毫莫耳）氫氧化鈉細粉末加入。然後在〇<χ：授拌丨小時， 在室溫揽拌過夜。固體物濾出，濾液各以2〇〇毫升水洗二次 ’有機相以硫酸鎂乾燥，然後在眞空中蒸發至乾。殘餘物 在矽膠上層析（移動溶劑：二氯甲烷/正己烷/丙酮=15/15/1)。 產里· 11.71克（理論値之5 5 % ’相對於二醇）壤狀固體 元素分析： 計算値：C 33.12 Η 2.43 F 58.93 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、tl -71 - 542841 A7 _ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（69 ) 實測値·· C 33.05 Η 2.61 F 58.73 b) 9，1〇-環氧基 7，12-二噁-5Η，5Η，6Η，6Η，8Η，8Η，9Η，10Η,11Η， 11H，13H，13H，14H，14H-全氟十八烷 7·〇8克（24·64毫莫耳）3_氯過氧苯甲酸（約6〇%)加入η克 (18.96毫莫耳）實例12a)之標題化合物溶於100亳升二氯甲垸 中在0°C，在室溫攪拌過夜。150毫升2%碳酸鈉水溶液加入 ，充分攪掉。有機相分離，以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發 至乾。殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑；正己烷/二氯甲燒/ 二乙醚= 10/10/1)。 產量：10.74克（理論値之95%)無色固體 元素分析： 計算値：C 32.23 Η 2.37 F 57.35 實測値：C 32.13 Η 2.51 F 57.20 c) W-K2·噁 _111，111，311，311，411，411-全氟辛基）_2_羥基_4_嚼_ 111，211，311，311，511，511，611，611-全氟癸基]_1，4,7-三（羧甲基）· 1，4,7，10·四氮雜環十二烷 5.63克（141¾莫耳）風氧化納力σ入61克（17.61亳莫耳） 1，4,7-三（叛甲基）4,4,7,10-四氮雜環十二烷於4〇毫升水中。 10.5克（17.61毫莫耳）實例12b)之標題化合物溶於5〇毫升正 丁醇/40毫升2-丙醇中逐滴加入，溶液於熱壓器中加熱過夜 至120°C。在眞空中蒸發至乾，殘餘物吸收入2〇〇毫升水中 ，以3N鹽酸調節至pH 3。然後以300毫升正丁醇萃取二次 。合併之丁醇相在眞空中蒸發至乾，殘餘物以rP層析純化 (RP-18/移動溶劑：濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈）。 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •-ί I - vr— _ 裝· 線 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（70) 產量：4.96克（理論値之27%)無色玻璃狀固體 水含量：9.7% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 38.27 Η 4.17 F 36.32 Ν 5.95 實測値：C 38.12 Η 4.20 F 36.20 Ν 5.81 句 10-[1-(2_噁 _111，111，311，311，411，411-全氟辛基）_2_羥基_4_噁_ 111，211，311，311，511，511，611，611-全氟癸基]-1，4,7_三（羧甲基）_ 1，4,7，1〇_四氮雜環十二烷之釓複合物 4.7克（5毫莫耳）實例1 2〇之標題化合物溶於3 〇毫升水 /30毫升乙醇/200毫升氯仿中，〇·90克（2· 5毫莫耳）氧化釓 加入。於熱壓器中在90°C攪拌3 .5小時。溶液過濾，在眞 空中蒸發至乾。 產量：5.89克（定量）無色玻璃狀固體 水含量：7.1% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 32.88 Η 3.31 F 31.21 Gd 14.35 Ν 5.11 實測値：C 32·67 Η 3.45 F 31.04 Gd 14.18 Ν 5.02 實例1 3 a) 1·苯基·2,6-二噁·1Η，1Η，3Η，3Η，4Η，5Η，5Η，7Η，7Η，8Η，8Η- 全氟十六-4-醇 1克（2· 94毫莫耳）硫酸氫四丁基錄及15.6克（3 90毫莫耳）氫 氧化鈉細粉末加入7.14克（39.2毫莫耳）甘油_1·苯甲基醚及25 克（43.55毫莫耳）ιη，1Η，2Η，2Η-全氟癸基-1·碘於1〇〇毫升甲 苯中。在室溫攪拌24小時。有機相與固體物分離，各以5% -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΐ〇χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·
、1T 線 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（71 ) 鹽酸水落液洗二次。有機相以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發 至乾。殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑：正己烷/丙酮=15/1)。 產里· I9·95克（理論値gl%)無色油 元素分析： 计算値：C 38·23 η 2.73 F 51.40 實測値：C 3 8 · 10 Η 2.8 9 F 51 2 5 b) 1·苯基 _4·(癸氧基）_2 6_二 nH，1H，3H，3H4H，5H，5H，7H， 7H，8H，8H-全氟十六烷 1.12克（37.24晕莫耳）氫化鈉（於礦油中之8〇%懸浮液）逐份 加入I9·5克（31.03¾莫耳）實例13a)之標題化合物溶於1〇〇毫 升二甲基甲醯胺中，在室溫攪掉2小時。然後8 24克（37 24 笔莫耳）正癸基溴加入，在5〇t攪拌過夜。15〇毫升冰水加 入，各以150毫升醋酸乙酯萃取二次。合併之有機相各以 150¾升水洗二次，以硫酸鎂乾燥，蒸發至乾。殘餘物在矽 膠上層析（移動溶劑：正己燒/丙酮=20/1)。 產量：22.66克（理論値之95%)蠟狀固體 元素分析： 計算値：C 46.88 Η 4.85 F 42.02 實測値：C 46.64 Η 4.97 F 41.87 0 2_(癸氧基）-4-噁_11!,111，211，311，311，511，511，611，611-全氟十四 -1-醇 2〇克（26.02毫莫耳）實例i3b)之標題化合物溶於200毫升異 丙醇中’ 3克飽催化劑（1〇% pd/C)加入。在室溫氫化過夜。 依化劑攄出，滤液在眞空中蒸發至乾。 -74 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（72 ) 產量：17.65克（定量）無色固體 元素分析： 計算値：C 40.72 Η 4.61 F 47.60 實測値：C 40.55 Η 4.76 F 47.43 d) 1，2_環氧基 _4_噁 _6_(癸氧基）_8_噁 _m，iH，2H，3H，3H，5H， 511，611，711，711，911，911，1011，1011-全氟十八烷 9.25克（100毫莫耳）表氯醇逐滴加入17克（25.06毫莫耳）實 例13c)之標題化合物及2克（5·89亳莫耳）硫酸氫四丁基銨於 300毫升60%氫氧化卸水溶液/1〇〇亳升甲苯中之混合物内， 在1 〇 C劇烈携拌，小心照顧以使反應溶液之溫度不高於20 °C。在15°C攪拌2小時，然後4.63克（50毫莫耳）表氯醇逐滴 加入，如上述。然後在室溫攪;掉過夜。1〇〇毫升甲苯及甲基 第三丁基醚加入，水相分離。水相各以100毫升甲苯萃取二 次。有機相合併，以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發濃縮。殘餘 物在矽膠上層析（移動溶劑：二氯甲垸/己貌/丙酮=20/10/1)。 產量：14.91克（理論値之81%)無色固體 元素分析： 計算値：C42.51 Η 4.80 F 43.97 實測値：C 42.37 Η 4.96 F 43.68 6)10-[2-羥基-4,8-二噁-6-(癸氧基）_111，111，211，311，311，511，511， 611，711，711，911，911，1011，1011-全氟十八基]_1，4,7_三（羧甲基 )_1，4,7，10-四氮雜環十二烷 6.11克（152.8毫莫耳）氫氧化鈉加入6.6克（19.06毫莫耳） 1，4,7-三（羧甲基）-1，4,7，10-四氣雜環十二烷於60毫升水中。 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、ν" 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（73) 14克（19.06¾莫耳）實例13d)之標題化合物溶於8〇毫升正丁 醇/40毫升2-丙醇中之溶液逐滴加入，溶液於熱壓器中加熱 過夜至80°C。在眞空中蒸發至乾，殘餘物吸收入2〇〇毫升水 中’以3N鹽酸調節至pjj 3。然後以300毫升正丁醇萃取二 次。合併之丁醇相在眞空中蒸發至乾，殘餘物以Rp層析純 化（RP-18/移動溶劑：濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈）。產量：17.88克（理論値之76%)玻璃狀固體 水含量：12.5% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 44.49 Η 5.60 F 29.91 Ν 5.19 實測値：C 44·31 Η 5.75 F 29.70 Ν 5.03 f) 10-[2_羥基 _4,8_二噁-6_(癸氧基）_1Η，1Η，2Η，3Η，3Η，5Η，5Η， 紐，711，711，911,911，1011,1011-全氟十人基]-1，4,7_三（羧甲基 )_1，4,7，1〇_四氮雜環十二烷之釓複合物 10克（9.26毫莫耳）實例13e)之標題化合物溶於3〇毫升水 /1〇〇毫升乙醇/30毫升氯仿中，L68克（4·63毫莫耳）氧化釓加 入。於熱壓器中在90°C攪掉3.5小時。溶液過濾，在眞空中 蒸發至乾。 產量：12.39克（定是）無色玻璃狀固體 水含量：7.8% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 38.93 Η 4.66 F 26.17 Gd 12.74 Ν 4.54 實測値：C 38.71 Η 4.82 F 26.01 Gd 12.55 Ν 4.38 實例1 4 -76 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n ϋ—R in —^ϋ -m ϋ^—. t· ^ϋ. 镶 I _ m- m nw -
、1T 線_ 542841 、發明説明（74 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) 1_苯基H4,4,4j (2_嗯伐出风吼纽纽全氟癸 基）_ 丁烷 ' ”2克（5.89¾莫耳）硫酸氫四丁基銨及22 48克（562毫莫耳）氫 氧化鈉細粉末加入4.24克（18.74亳莫耳）異戊四醇一苯甲^ 酸及糾克（93·7毫莫耳即风吼瓜全氟辛基小溪於^㈣ 升甲苯中。在罜溫攪拌24小時。有機相與固體物分離，各 以5%鹽酸水溶液洗二次。有機相以硫酸鎂乾燥，在眞空中 蒸發至乾。殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑：正己烷/丙 =25/1)。 ^ 產里· 14.45克（理淪値之61%，相對於苯甲基醚）無色纖狀 固體 元素分析： 計算値：C 34.19 Η 2.15 F 58.59 實測値：C 34.02 Η 2.31 F 58.41 b) 2,2,2-三（2_嗔-111，111，311，311，411，411_全氟癸基）_乙_1_醇 14克（11.07¾莫耳）實例i4a)之標題化合物溶於1〇〇毫升異 丙醇/100毫升四氫呋喃中，3克鈀催化劑（1〇%pd/c)加入。 在室溫氫化過夜。催化劑濾出，濾液在眞空中蒸發至乾。 產f : 13克（定量）無色固體 元素分析： 計算値：C 29.66 Η 1.80 F 63.09 實測値：C 29.45 Η 1.97 F 62.91 c) 1，2-環氧基-4-噁-6,6,6-三（2·噁-111，111，311，311，411，411-全氟 癸基）-己燒 -77 本、，-氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X297公釐） ϋϋ· ΙΗϋ tth ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 裝 -訂 i線- 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（75 ) 3·94克（42.57¾莫耳）表氯醇逐滴加入12 5克毫莫耳） 貝例14b)之;f示題化合物及丨克仏％毫莫耳）硫酸氫四丁基銨 於150毫升60〇/〇氫氧化鉀水溶液/5〇亳升甲苯中之混合物内 ’在10 C劇列攪拌，小心照顧以使反應溶液之溫度不高於 2〇C。在bc攪拌2小時，然後i 97克（η 29毫莫耳）表氯醇 逐滴加入，如上述。然後在室溫攪拌過夜。丨〇〇毫升甲苯及 1〇〇笔升甲基第三丁基醚加入，7jc相分離。纟相各以5〇毫升 甲苯萃取一次。有機相合併，以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸 發濃縮。殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑：二氯甲烷/己烷/ 丙酮=20/10/1)。 產里· 8.12克（理論値之62%)無色固體 元素分析： 計算値：C 31.24 Η 2.05 F 60.22 實測値：C 31.09 Η 2.19 F 60.10 d) 10_[2_备基_4_噁_6,6,6_三（2_噁-111，111，311，311，411，411全氟 癸基）·己基]_1，4,7·三（羧甲基）-:1,4,740•四氮雜環十二烷 2.08克（5 2¾莫耳）氫氧化納加人225克（6.50毫莫耳）ι，4,7_ 三（瘦甲基）·1，4,7，10-四氮雜環十二烷於3〇毫升水中。8〇克 (6.50¾莫耳）實例14c)之標題化合物溶於5〇毫升正丁醇/3〇 耄升2-丙醇中之溶液逐滴加入，溶液於熱壓器中加熱過夜 至100 C。在眞空中蒸發至乾，殘餘物吸收入2〇〇亳升水中 ’以3N鹽酸調節至pH 3。然後以1〇〇毫升正丁醇萃取二次 。合併之丁醇相在眞空中蒸發至乾，殘餘物以RP層析純化 (RP-18/移動溶劑··濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n n m n n n· In n Lr n n I— 、v" -78- 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 '*—--B7 五、發明説明（76 ) yry· 里· 7·79克（理論値之67%)無色玻璃狀固體 水含量：119% 元素刀析（關於無水物質）： =算値：C 35.06 Η 3.20 F 47.02 Ν 3.56 見測値：C 34.90 Η 3.38 F 46.86 Ν 3.47 e) 1〇 [2 令基 Ό惡 _6,6,6-三（2-噁-111，111，311，311，411，411-全氟 癸基己基]4,4,7-三（羧甲基）心四氮雜環十二烷 之釓複合物 一 7克（4·44#^莫耳）實例1以)之標題化合物溶於3〇毫升水/50 毛升乙醇/50亳升氯仿中，〇 8〇克（2 22毫莫耳）氧化釓加入 。於熱壓器中在90Χ：攪拌5小時。溶液過濾，在眞空中墓發 至乾。 產量：8.34克（定量）無色玻璃狀固體 水含量：8 . 1 〇/。 元素分析（關於無水物質）·· 計算値：C 31.94 Η 2.74 實測値：C 31.74 Η 2.91 實例1 5 a) 1，7_雙[乙醯基_(2·(Ν-乙基·Ν_全氟辛基磺醯基胺基）]_ I，4,7•三氮雜庚烷 20克（34·17亳莫耳）實例lb)之標題化合物及4.33克（37.59 晕莫耳）N-每基琥珀醯亞胺溶於15〇毫升二甲基甲醯胺中。 7_76克（37.59毫莫耳）二環己基碳化二亞胺在〇乇加入，在室 溫擾拌3小時。二環己基脲濾出，濾液逐滴加入176克 F 42.83 Gd 9.09 N 3.24 F 42.67 Gd 8.85 Ν 3.15 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 ______B7 ___ 五、發明説明（77 ) (17.09毫莫耳）二乙三胺及13 83克（136 7毫莫耳）三乙胺於 200毫升二甲基甲醯胺中之溶液内，在室溫。在室溫攪摔過 夜。在眞空中蒸發至乾，殘餘物吸收入200毫升5%蘇打水 溶液中。各以150毫升二氯甲烷萃取二次，合併之有機相以 硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發至乾。殘餘物在矽膠上層析（移 動溶劑：二氯甲垸/2·丙醇=2〇/1)。 產量：16.5克（理論値之78%)蠟狀固體 元素分析： 計算値：C 27.17 Η 2.04 F 52.19 Ν 5.66 S 5.18 實測値：C 27.03 Η 2.17 F 52.04 Ν 5.49 S 5.07 b) 4_(3_羧基-丙醯基）_1，7_雙{乙醯基-[2_(ν_乙基_Ν·全氟辛 基磺醯基胺基）]}-1，4,7-三氮雜庚烷 3·92克（38.78毫莫耳）三乙胺加入Μ克（I2 93毫莫耳）實例 15a)之標題化合物於1〇〇亳升二氯甲烷中，溶液冷卻至〇Ό 。然後2· 59克（25·86毫莫耳）琥拍奸加入，在〇。〇攪拌3小時 ，在室溫攪拌過夜。200毫升5%鹽酸水溶液加入，充分搖 動。有機相分離，以硫酸鎂乾燥。在眞空中蒸發至乾，殘 餘物在碎膠上層析（移動溶劑··二氯甲燒/2_丙醇=15/1)。 產量：15.74克（理論値之91%)無色固體 元素分析： 計算値：C 28.73 Η 2.19 F 48.29 Ν 5.24 s 4 79 實測値·· C 28.58 Η 2.40 F 48.17 Ν 5.17 S 4 65 c) l〇_[7-羥基-5-氮雜-4-氧基·辛酸-N，N_，（3_氮雜_4-氧基_6_ 氮雜(全氣辛基績酿基）-辛基)-酿胺]_1，4,7_三（叛甲基）_ -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----------裝. 、?! 542841
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 l，4,7，l〇-四氮雜環十二烷 is克（u.n毫莫耳）實例lsb)之標題化合物及i 42克（i2 33 耄莫耳）N-羥基琥珀醯亞胺溶於8〇毫升二曱基甲醯胺/3〇毫 升氯仿之混合物中。在ye，2.54克（12 33毫莫耳）二環己基 碳化一亞胺加入，在(TC攪拌1小時，然後在室溫攪拌3小時 。再冷卻至(TC，4.05克（40毫莫耳）三乙胺/5〇毫升2_丙醇加 入。然後，7.07克（12.33毫莫耳）10_(2_幾基_3_胺基丙基）_ 1，七7-三（羧曱基）4,4 7,丨〇_四氮雜環十二烷之釓複合物溶於 3〇毫升水中加入，在室溫攪拌3小時。蒸發至乾，殘餘物吸 收入100笔升甲醇/50毫升氯仿之混合物中，二環己基脉濾 出。濾液蒸發至乾，以RP層析純化（Rp_丨8/移動溶劑：濃度 梯度包括水/正丙醇/乙腈）。 產量：17.76克（理論値之78〇/〇)無色玻璃狀固體 水含量：6.8% 元素分析（關於無水物質）： 计算値：C 31.08 Η 3.03 F 34.12 Gd 8·31 N 7.40 S 3.39 實測値：C 30.89 Η 3.15 F 34.01 Gd 8·14 N 7.25 S 3·24 實例1 6 工，4,7·三（羧甲基 H〇-(2-經基-19，19,20,20,21，21，22,22,23,23, 24,24,25,25,26,26,26-十七氟-4,7，10，13，16-五 p惡-二十六嫁）- I，4,7,10-四氮雜環十二燒之乳複合物 a) 16，16，17，17，18，18，19，19,20,20,21，21，22,22,22-十七氣-3,6,9, 12_四鳴、二十二醇 20克（32·35亳莫耳）1-對-甲苯磺醯氧基-111，111，211，211-全氟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 、11 線· ___ -81 - i氏張尺度適用中國國家榡準) M規格（21〇Χ297公董） 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ---—_ ___B7 五、發明説明（79 ) 癸烷（參見實例7a)、1克硫酸氫四丁基銨、62 83克ου 5毫 莫耳）四乙二醇、300毫升二氯甲烷及1〇〇毫升5〇%氫氧化鈉 水落液之混合物在約5°C強烈攪拌24小時。然後以200毫升 一氯甲烷稀釋，各相分離，二氯甲烷相以水洗。有機相以 硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發濃縮。獲得i 8 5克所欲標題化 合物’呈淡黃色油。 b) 1，2-環氧基·19，19,20,20,21，21，22,22,23,23,24,24,25,25,26, 26.26- 十七氟-4,7，1〇，13，16-五噁-二十六燒 17克（26·5φ 莫耳）16，16，17，17，18，18，19，19,20,20,21，21，22, 22,22-十七氟-3,6,9，12_四噁-二十二_1β醇、〇 5克硫酸氫四丁 基銨、2.94克表氣醇、200毫升二氯甲烷及5〇毫升5〇%氫氧 化鈉水溶液之混合物在室溫強烈攪拌8小時。各相分離，水 相以100¾升二氯甲烷搖動，有機相合併，以5〇毫升水搖動 ，以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發濃縮。殘餘物在矽膠上以 己烷/5-50%醋酸乙酯層析，獲得12·92克標題化合物，呈油 狀。 元素分析： 計算値：C 36.22 Η 3.62 F 46.38 實測値：C 36.00 Η 3.78 F 46.20 c) 1，4,7·三（羧甲基）-10-(2-羥基 _19，19,2〇,2〇,21，21，22 22,23, 23.24.24.25.25.26.26.26- 十七氟-4,7，10，13，16-五嗔-二十六燒） -l，4,7，l〇-四氮雜環十二烷 12.05克（17.3¾ 莫耳）1，2-環氧基 49,19,20,20,21,21,22,22 23,23,24,24,25,25,26,26,26_十七氣_4,7，10，13，16_五鳴、-二十 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、可 線_ -82 - 542841 五、發明説明（80 ) 六燒於50毫升四氫吱喃中之溶液加入6克（17 3毫莫 三（幾甲基Η，4,7，1〇·四氮雜環十二垸及4克氫氧化納於^毫 2水中之溶液内。在70。〇攪掉過夜，然後在眞空中蒸發大 量濃縮，殘餘物吸收入150毫升水中，以6Ν鹽酸調節、 3，以正丁醇萃取數次。合併之萃取物在眞空中蒸發濃縮， 殘餘物以尺？-18層析純化，濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈。 獲得13.71克標題化合物，呈黃色粘性油。 月 元素分析： 裝 计算値：C 40.31 Η 4.93 F 30.97 Ν 5.37 實測値：C 40.08 Η 5.21 F 30.77 Ν 5.29 d) 1，4,7-三（羧甲基經基]9， 訂 23,24,24,25,25,26,26,26_十七氟_4,7,1〇，13，16_五〇惡__；十六燒3)’ -ι，4,7，ι〇-四氮雜環十二烷之釓複合物 5克（4·79^:莫耳）ι，4,7·三（幾甲基）_ι〇_(2•邊基 _19192〇2〇, 21，21，22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-十七氣-4,7，10，13，16_ 線 經 濟 部 中 央 準 局 Μ 工 消 f 合 作 社 印 製 五心、一十，、燒）_1，4,7，1〇_四氮雜環十二垸、⑽亳升水及％ 笔升乙醇之混合物與869毫克（2 397毫莫耳）氧化釓混合，回 w 5小時。熱落液過濾，在眞空中蒸發濃縮。獲得5 克標 題化合物’呈破璃狀固體物，水含量41 %。 元素分析（關於無水物質）： ，十算値· C 35.12 Η 4.04 F 26.98 Gd 13.14 Ν 4.68 實測値：C 34.90 Η 4.38 F 26.70 Gd 13·1〇 Ν 4.62 實例1 7 1’4,7-二（羧甲基）_1〇_(4_氮雜_2_禮基_26,26,26,25,25,24,24,23, 本紙張尺度賴 -83- (210X297公釐） 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（81) 23,22,22,21，21，20,20，19，19-十七氟-5-氧基_16_喳_二十六燒 基）-1，4,7，10-四氮雜環十二烷之釓複合物 a) 22,22,22,21，21，20,20，19，19，18，18，17，17，16，16，15，15-十七 氟_12-p塞-二十二酸 10克（3 7.71毫莫耳）11•溴Η--酸於15〇毫升二氯甲燒中之 溶液與11.43克三乙胺及18.11克（37.71亳莫耳）1Η，1Η，2Η，2Η- 全氟癸基硫醇混合，在室溫攪:掉過夜。溶液以2Ν鹽酸萃取 數次，以食鹽水溶液洗，以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發濃 縮。獲得21.5克標題化合物，呈黃色油。 元素分析： 計算値：C 37.96 Η 3.79 F 48.61 S 4.83 實測値：C 38.30 Η 4.01 F 48.40 S 5.20 b) 1，4,7_三（羧甲基）-10-(4-氮雜-2-¾ 基·26,26,26,25,25,24,24 23,23,22,22,21，21，20,20，19，19_十七氟-5-氧基_16〜塞-二十六 烷基）-1，4,7，10-四氮雜環十二烷之釓複合物 5克（7· 52毫莫耳）實例17a)之標題化合物及ο·%克N-超基號 珀醯亞胺溶於25毫升二甲基甲醯胺及15毫升氯仿之混合物 中。在0C ’ 1.71克二壤己基碳化二亞胺加入，在〇°c檀掉1 小時，然後在室溫攪捽3小時。再冷卻至〇°C，與3毫升三乙 胺及20毫升正丙醇混合。然後，4.75克（8.27毫莫耳）1〇_(3_ 胺基-2-經基-丙基）-1，4,7-三（幾甲基）-1，4,7，10-四氮雜環十二 烷之釓複合物溶於25毫升水中加入，在20°C攪拌3小時。蒸 發至乾，殘餘物吸收入55毫升甲醇及20毫升氯仿之混合物 中，二環己基脲濾出。濾液蒸發至乾，以RP_ 18層析純化， -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 -線‘ 542841 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（82) 濃度梯度包括水/正丙醇/乙腈。獲得6.15克標題化合物，呈 玻璃狀固體，水含量2.3%。 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 37.41 Η 4.38 F 26.47 Gd 12.89 N 5.74 S 2.63 實測値：C 37·08 Η 4·60 F 26.30 Gd 12.68 Ν 5.91 S 2.49 實例1 8 1，4,7·三（羧甲基）-ΐ〇·[ΐ·(ΐ，2·二羥乙基）_3-噁·6,6,7,7,8,8,9,9, 10，10，11，11，11-十三氟]十一烷-1，4,7，10-四氮雜環十二烷之 釓複合物 a) 1-對甲苯磺醯氧基_111，111，211，211_全氟辛烷 20毫升吡啶加入25克（68.7毫莫耳）111，111，211，211_全氟辛-1_ 醇於300¾升一氣甲坑中之溶液内在〇°C，13.49克（7076毫 莫耳）對-甲苯續醯氣逐份加入，並授拌。在〇。0擾拌3小時 ’一氣甲抗在眞空中於室溫移除。殘餘之p比淀溶液與冰水 混合，所欲產物沉澱。殘餘物傾析，溶於二氯甲烷中，溶 液以水洗，以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發濃縮。殘餘物在 矽膠上層析（以己烷/5-40%醋酸乙酯）純化。獲得29 2克標題 化合物，呈粘性泡沫。 元素分析： 計算値：C 34.76 Η 2.14 F 47.65 S 6.19 實測値：C 34.98 Η 2.38 F 47.39 S 6.42 b) 1，4,7·三（苯甲氧基羰基二甲基d，、：氧戊環 (dioxolan)-4-基）-6,6,7,7,8,8,9,9，10，1〇，11，1111_十三氟_3_ 噁]-十一烷-1，4,7，10_四氮雜環十二烷 ______ -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —— ——--—-—1 I I —ϋ - m 11 - Γ I I - I _ 、π 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（83) 20¾升50%氲氧化鈉溶液、〇 5克硫酸氫四丁基銨及518 克（1〇亳莫耳）1-對-甲苯磺醯氧基_111，111，211，211_全氟辛烷（參 見實例18a)連續加入7·33克（10毫莫耳}1，4,7_三（苯甲氧基羰 基）_10-[2_羥基_ΐ-(2,2·二甲基“，弘二氧戊環_4_基]_乙基· 1，4,7，1〇·四氮雜環十二烷[j Mag Res Imag 主 7 1〇,（1955)] 落於100毫升二氯甲烷中，混合物在室溫強烈攪拌過夜。各 相分離，有機相以水洗數次，以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸 發濃縮。殘餘物在矽膠上以二氯甲烷乙醇層析純化 。獲件8 · 0 2克標題化合物，呈枯性油。 元素分析： 計算値：C 53.01 Η 5.02 F 23.19 Ν 5.26 實測値：C 53.30 Η 5.39 F 23.01 Ν 5.40 c) 1-[1·(2,2_一甲基·1，3·二氧戊環-4·基）_6,6,7,7,8,8,9,9，1〇，1〇, ιι，ιι，ιι-十三氟_3·噁]-十一烷-mio四氮雜環十二烷 7克（6.57毫莫耳）1，4,7 —三（苯甲氧基羰基）_1〇41_(22_二甲 基·1，3-二氧戊環-4-基）-6,6,7,7,8,8,9,9，10，10, ll’nj 卜十三 氟-3-噁]-十一烷-1，4,7，10-四氮雜環十二烷於1〇〇毫升異丙醇 中之落液與0.7克鈀/碳（10%)混合，在氫氣壓下搖動3小時。 催化劑濾出，溶液在眞空中蒸發濃縮。獲得42〇克標題化 合物，呈玻璃狀泡沫。 元素分析： 計算値：C 41.70 Η 5.32 F 37.28 Ν 8.46 實測値：C 41.61 Η 5.57 F 37.10 Ν 8.59 d) 1，4,7-三（叛甲基）-1〇-[1-(1，2二羥乙基）·3，_6,6,7,7,8,8 9, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝- 、\吞 -86 -
542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（84 ) 9，10，10，11儿11·十三氟]十n4 7，1G•四氮雜環十二燒 3.36克（24.15毫莫耳）漠醋酸於5〇毫升水中溶解，鱼 氧化鈉溶液混合直到達到pH 7。4克（6 〇4毫莫耳 一甲基-:^-二氧戊環冬基）-^^,^^^^^· 十三氟-3-嗔]-十_燒_M，7，10_四氮雜環十二燒溶於2〇毫升 異丙醇中之溶液及充分6N氫氧化鈉溶液在4〇τ逐滴加入， 同時攪拌，以使pH保持在9_1G。然後與半濃縮之鹽酸混人 至PH 1，在6CTC攪拌3小時。冷卻至室溫，溶液以正丁醇萃 取數/人。有機萃取物以蒸發濃縮，殘餘物以Rp_ 18層析純化 ，：辰度梯度包括水/正丁醇/乙腈。獲得385克標題化合物， 呈黃色油，水含量3.9%。 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 39.20 Η 4.68 F 31.00 Ν 7.03 實測値：C 39.08 Η 4.98 F 30.72 Ν 7.29 e) 1，4,7-三（羧甲基）·10_[卜（1，2_二羥乙基 >3_噁-6 6,7,7,8,8 9, 9，1〇，1〇，11，11，11-十三氟]十一烷_1，4,7，10-四氮雜環十二 燒之釓複合物 1.59克（2亳莫耳μ，4,7-三（羧甲基wo-KU-二羥乙基)_3_噁 -6,6,7,7,8,8,9,9，1〇，1〇，11，11，11-十三氟]十一烷_1，4,7，1〇-四 氮雜環十二烷、25毫升水及15毫升乙醇之混合物與363毫克 (1毫莫耳）氧化釓混合，回流5小時。熱溶液過濾，在眞空 中蒸發濃縮，獲得L85克標題化合物，呈玻璃狀固體物， 水含量4.2%。 元素分析（關於無水物質）： -87 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 542841 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 -88- A7 五、發明説明（85 ) 計算値：C 32·84 Η 3.60 F 25,98 Gd 16.54 N 5 89 實測値：C 32.53 H3.71 F 25.72 Gd 16.39 N 5.93 實例19 1,4,7-三（複甲基）-1〇-{2·#垔基 L4-[4-(2H，2H，3H，3m、- 王氟十一-1-基）]-苯基}_丁-1_基q，4,7^^四氮雜環十二烷之 釓複合物 a) 1-羥基4_(211，211，311，311_1-噁_全氟十一-1_基）苯 5克（45.41¾莫耳）氫醌與100毫升丙酮混合，並攪拌，相 繼與13.8克碳酸鉀及14.04克（22.7亳莫耳）1-對_甲苯磺醯氧 基111，111，211，211_全氟癸烷[參見實例7a)]混合。回流6小時 ，然後在眞空中蒸發大量濃縮，以2〇〇毫升水稀釋，以檸檬 酸調節至pH 3,以二氯甲烷萃取數次。有機萃取物以^酸 鎂乾燥，在眞空中蒸發濃縮。殘餘物在矽膠上以己烷/5_ 30%醋酸乙酯層析純化。獲得82〇克所欲標題化合物，呈粘 性油。 元素分析： 計算値：C 34.55 Η 1.63 F 58.07 實測値：C 34.31 Η 1.79 F 58.01 b) 1·(3,4·^ 氧基-ΐ_嚼·丁小基）_4_(2H 2H 3h，3H-H _全氟 十一-1-基）苯 8克（14.38毫莫耳）1_羥基_4-(211，211，311，311_1_噁_全氟十一_ 1-基）苯、0·4克硫酸氫四丁基銨、丨6〇克（1? 26毫莫耳）表氯 醇、150亳升二氯甲烷及3〇毫升5〇%氫氧化鈉溶液之混合物 在冰浴中強烈攪掉30分鐘，然後在室溫攪拌5小時。各相分 本紙張尺度適财( CNS ) AlS"( 210X297^ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（86 ) 離，有機相以水洗，以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發濃縮。 殘餘物在矽膠上以己烷/5-30%醋酸乙酯層析純化，獲得 6.60克標題化合物，呈粘性油。 元素分析： 計算値：C 37.27 Η 2.41 F 52.75 實測値：C 37.10 Η 2.66 F 52.80 c) 1，4,7·三（瘦甲基）_1〇·{2-經基-4·噁·4_[4·(2Η，2Η，3Η 3Η-1-蜂 -全氟十一-1-基)]-苯基卜丁 -1-基_1，4,7，1〇_四氮雜環十二燒 6.12克（10毫莫耳）1-(3,4_環氧基-1-噁-丁 -^基）_4_(2Η 2Η， 3Η，3Η·1-噁·全氟十一-1-基）苯於25毫升四氫唉喃中之溶液 加入3.46克（10毫莫耳）Μ，7_5 (羧甲基Η，4 7 ι〇_四氮雜環 十二及2.5克氫氧化鈉於25毫升水中之溶液内，回流,24小 時，然後在眞空中蒸發大量濃縮，殘餘物溶於1〇〇毫升水中 ，以6N鹽酸調節至pH 3，以正丁醇萃取數次。合併之萃取 物在眞空中蒸發濃縮。殘餘物以RP-18層析純化，濃度梯度 包括水/正丁醇/乙腈。獲得6.71克標題化合物，呈粘性油。 元素分析： 計算値：C 41.35 Η 4.10 F 33.69 Ν 5.84 實測値：C 41.58 Η 4.38 F 33.50 Ν 5.91 d) 1，4,7-二（羧甲基）_1〇_{2-#呈基 _4·鳴、·4-[4-(2Η，2Η，3Η，3Η-1- 噁-全氟十一 _ι-基）]_苯基卜丁 _ι_基四氮雜環十 二燒之釓複合物 4.79克（5耄莫耳）1，4,7_三（羧甲基）-1〇_{2-經基-4_噁_4-[4- (211，211，311，311_1_鳴、-全氟十—_1_基）]_苯基卜丁基_卜基- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- -89- 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7___ 五、發明説明（87 ) 1，4,7，1〇-四氮雜環十二烷、50亳升水及30毫升乙醇之混合 物與906毫克（2.5毫莫耳）氧化釓混合，回濟5小時。熱溶液 過濾，在眞空中蒸發濃縮。獲得5.50克標題化合物，呈玻 璃狀固體物，水含量4.9%。 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 35.62 Η 3.26 F 29.02 Gd 14.13 N 5.03 實測値：C 35.40 Η 3.50 F 28.81 Gd 14.01 N 5.18 實例2 0 3,9_ 雙（羧甲基）_6-[(l-羧基）_1Η，2Η，2Η，4Η，4Η，5Η，5Η·3-4-* 氟十三基]-3,6,9-三氮雜H--燒二酸之釓複合物二鈉鹽 a) N-第三丁氧基羰基-絲胺酸_(111，111，211，211-全氟癸基）醚 苯甲基酯 3 〇〇毫克（10毫莫耳）氫化鈉（80%於油中）逐份加入2.953克 (ίο毫莫耳）N•第三丁氧基羰基'絲胺酸·苯甲基酯（Bachem商 業上可得之產物）於3〇毫升無水二甲基甲醯胺中之溶液内。 在溶解完全後，與6.072克（10毫莫耳）7a)產生之甲苯磺酸鹽 混合。在室溫攪拌12小時。然後倒入5〇〇毫升冰水中，產物 吸收入二氯甲烷中，有機溶液以水洗，以硫酸鈉乾燥，蒸 發至乾。殘餘物在矽膠上層析純化。使用二氯甲燒並增加 甲醇之混合物作爲溶離劑。 獲得標題化合物，呈漿液。 產量：5.902克（理論値之79.6%) 元素分析： 計算値：C 40.50 Η 3.26 F 43.56 Ν 1.89 -90 - 本紙張尺度適财關家鮮（c叫機格（21QX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝_
、1T 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（88 ) 實測値：C 40.64 Η 3.37 F 43.49 Ν 1.83b) 絲胺酸-(111，111，211，211_全氟癸基）醚苯甲基酯（呈三氟醋 酸之鹽） 7.414克（10¾莫耳）20a)產生之N-經保護之化合物溶於三 氟醋酸及二氯甲烷之2 : 1比例之50毫升混合物中，在室溫 攪拌過夜。蒸發至乾，殘餘之三氟醋酸與乙醇共蒸餾而移 除。標題化合物分離，呈三氟醋酸之鹽。 產量：7.418克（理論値之98.2%) 元素分析： 計算値：C 34.98 Η 2.27 F 50.30 Ν 1.85 實測値：C 34.89 Η 2.31 F 50.39 Ν 1.80 c) 3,9-雙（Ν·第三丁氧基羰基甲基）-6-[(1_苯甲氧基羰基）_111，211，211，411，411，511，511-3-噁-全氟十三基]-3,6,9-三氮雜 十一烷二酸二（第三丁基）酯 3.777克（5毫莫耳）20b)產生之胺-三氟醋酸醋及3.523克（1〇 晕莫耳）N，N-雙（弟二丁氧基凝基甲基）-2-(溪乙基）·胺加入1〇 毫升乙腈及20毫升pH 8.0之磷酸鹽緩衝液之混合物中，在 室溫強烈檟:掉2小時。然後緩衝液相分離，以1 〇毫升乙腈萃 取，加入有機相中。在20毫升新鮮緩衝液加入後，在室溫 攪掉20小時。有機相分離，以蒸發濃縮，殘餘物分散於1〇〇 毫升磷酸鹽缓衝液（pH 8.0)及100毫升醋酸乙酯之間。有機 相以飽和食鹽水溶液洗，以硫酸鈉乾燥，以蒸發濃縮。標 題化合物在矽膠上層析純化。使用二氯甲烷並增加甲醇作 爲溶離劑。獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^^1 ml Β-ιϋ ϋϋ ϋ— ϋϋ ϋϋ- mm€m— ^ϋ_^— i_l^l i_^^i —ϋ —Μι · 裝· 、1Τ |線_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 B7 五、發明説明（89) 產量：3.162克（理論値之53.4%) 元素分析： 計算値：C 48.69 Η 5.62 F 27.28 Ν 3.55 實測値：C 48.82 Η 5.72 F 27.37 Ν 3.50 d) 3,9-雙（羧甲基）-6-[(1-羧基）-1Η，2Η，2Η，4Η，4Η，5Η，5Η-3·4-全氟十三基]-3，6,9-三氮雜十一烷二酸 5.920克（5毫莫耳）20c)產生之化合物加入三氟醋酸/二氯甲 烷之2 : 1比例之25毫升混合物中。在室溫攪拌過夜，蒸發 至乾，殘餘物吸收入100毫升3N鹽酸中，回流3小時，然後 在眞空中蒸發至乾，吸收入水、乙醇及氯仿（10 : 5 : 1)之 160毫升混合物中。溶液由加入離子交換器IRA67(OH_形式） 保持在恆定pH(約3)。迅速吸濾，獲得標題化合物，呈玻璃 狀固體。 產量：3.080克（理論値之71.3%) 水含量：11.3% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 34.53 Η 3.25 F 37.15 Ν 4.83 實測値：C 34.41 Η 3.32 F 37.29 Ν 4.90 e) 3,9-雙（羧甲基）-6·[(1·羧基）-lH，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-i- 全氟十三基]-3,6,9 -三氮雜Η 虎二酸之乳複合物二鋼鹽 2.941克（3.0毫莫耳，水含量11.3%)20d)產生之酸加入60毫 升蒸餾水及30毫升乙醇之混合物中。543.8毫克（1.5毫莫耳） 氧化釓逐份加入，並攪掉，加熱至50°C。在加入完全後， 攪拌至溶解。然後溶液之pH以加入氫氧化鈉溶液調節至7.2 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 542841 五、發明説明（9〇 ) 。然後溶液以蒸發濃縮，可見 、勺 水共蒸餘。獲得標題化合物，呈破璃狀固"體。歹餘物與蒸餘 產量：3.489克（定量） 水含量：8.2% 元素分析（關於無水物質p 計算値：C28.12H2_17F 30.25 Gdl4 73 N3 94 ^：C2,25H,26F3〇,〇Gdl_^ Na4：38 3,6,9-三（羧甲基）_3,6,9三氮雜十一燒二酸，乙基I胺 基-[羰基甲基-胺基-(N-乙基_N_全氟辛基橫醯基川-酿胺之 亂複合物一鋼鹽 a) 3,6,9·三（羧甲基）_3,6,9_三氮雜十一烷二酸乙基士 胺基-[羰基甲基·胺基.乙基_N_全氟辛基續酿基)]}_酿胺 17.87克（5G*莫耳）二乙三胺五醋酸二㈣浮於二甲基甲 醯胺及二氯甲烷之4: 1比例之200亳升混合物中，逐份與 3.137克（5毫莫耳）[冰(2-胺乙基）-冰全氟辛基磺醯基]-胺基_ 醋酸-N-(2_胺乙基）-醯胺及6.50克（64.2亳莫耳）三乙胺之混 合物混合，並劇烈攪摔。再攪拌5小時，蒸發至乾，與3〇() 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 耄升冰水混合，pH以3N鹽酸調節至約3。各以2〇〇毫升正丁 醇萃取二次，有機溶液合併，以蒸發濃縮。產物在矽膠Rp_ 18上層析純化。使用水及四氫呋喃作爲溶離劑。獲得標題 化合物，呈玻璃狀固體。 產量：2.722克（理論値之54.3%) 水含量：9.7% 93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 B7 五、發明説明（91 ) 元素分析（關於無水物質）： 计算値· C 33·54 Η 3·52 F 32.21 N 8.38 S 3.20 實測値：C 33·65 Η 3.60 F 32.14 N 8.51 S 3.29 b) 3,6,9_二（羧甲基）_3,6,9_三氮雜十一烷二酸乙基_ 2-胺基-[羰基甲基-胺基_(N•乙基_N_全氟辛基磺醯基 酿胺之乳複合物一鈉鹽 3.259克（3¾莫耳，水含量97%)21a)產生之化合物加入蒸 餾水及乙醇（2 : 1)之90毫升混合物中。543.8毫克（1.5毫莫 耳）氧化釓逐份加入，並攪拌。攪拌至溶解，然後溶液之pH 以加入氫氧化鈉溶液調節至7.2，以蒸發濃縮，發生強烈起 泡。殘餘物與蒸餾水共蒸餾。獲得標題化合物，呈玻璃狀 固體。 產量：3.861克（定量） 水含量·· 8.4% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C28.53 H2.65 F27.40 Gdl3.34 N7.13 Nal.95 S2.72 實測値：C 28.61 Η 2.68 F 27.48 Gd 13.40 N 7.08 Na 1.99 S 2.76 實例2 2 3,9·雙（羧甲基）一6-(lH，lH，4H，4H，5H，5H，8H，8H，10H，10H，llH， 11Η-2,7- 一氧基_3,6_二氮雜·9-ρ惡全氟一癸基）-3,6,9-三氮雜 十一烷二酸之釓複合物一鈉鹽 a)羥乙酸-(111，111，211，211-全氟癸基）_醚小_(2-胺乙基）-醯胺 10.44克（20毫莫耳）化合物2b)溶於80毫升二氯甲烷中，與 2.30克（20毫莫耳）N-羥基琥珀醯亞胺及4· 13克（20毫莫耳）二 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（92 ) 環己基碳化二亞胺混合。攪拌過夜，二環己基脲濾出，濾 液在60.1克（1〇〇〇毫莫耳）乙二胺於ι〇〇毫升二氯甲烷中之溶 液内攪拌。攪拌過夜，與15升水混合，有機相分離。二氯 甲烷溶液以水洗，以硫酸鈉乾燥，蒸發至乾，殘餘物在矽 膠上層析純化。使用二氯甲燒並增加異丙醇之混合物作爲 溶離劑。 產量：9.615克（理論値之85·2〇/ο) 元素分析： 計算値：C 29.80 Η 2.32 F 57.24 Ν 4.96 實測値：C 29.96 Η 2.37 F 57.12 Ν 5.01 b) 羥乙酸-(11!，111，211，211_全氟癸基）-醚_队[乙基_2_(苯甲氧 羰基_胺基甲基羰基胺基）]_醯胺 2.092克（1〇毫莫耳）苯甲氧羰基甘胺酸溶於15毫升二氯甲 燒中，與1.151克（10毫莫耳）N_經基琥珀醯亞胺及2〇63克 (1〇毫莫耳）二環己基碳化二亞胺混合。攪拌過夜，二環己 基脲濾出，蒸發至乾。殘餘物在矽膠上以管柱層析純化。 使用二氯甲烷及乙醇之混合物作爲溶離劑。獲得標題化合 物，呈玻璃狀固體。 產量：6.905克（理論値之91.4%) 元素分析： 計算値：C 38.16 Η 2.94 F 42.75 Ν 5.56 實測値：C 38.28 Η 2.98 F 42.82 Ν 5.50 c) 羥乙酸-(111，111，211，211_全氟癸基）_醚-1^[乙基-(2_胺基甲 基-羧基胺基）]-醯胺 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） nr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —mm— 11 HI HI —^ϋ · 訂 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（93 ) 3.777克（5毫莫耳）2 2b)產生之化合物在四氫呋喃及乙醇 之2 : i比例之100毫升混合物中於〇 催化劑 (Pd/20%/C)存在下氫化，直到112毫升氫吸收爲止。催 化劑吸濾出，再以乙醇充分洗，蒸發至乾。獲得標題化合 物，呈玻璃狀固體。 產量：3.097克（理論値之99.7%) 元素分析： 計算値：C 30.93 Η 2.60 F 51.98 Ν 6.76 實測値：C 30.87 Η 2.64 F 52.11 Ν 6.82 d) 3,9·雙（第二 丁氧羰基甲基）_6_(m 1η，4Η 4Η 5Η 5Η 8Η 十九基）_3,6,9·三氮雜十一燒二酸二（第三丁醋） 3.107克（5耄莫耳）22〇)產生之胺及3.523克（1〇毫莫耳）1^，1^- 雙（第三丁氧基羰基甲基）·2_(溴乙基）_胺加入1〇毫升乙腈及 20毫升pH 8之磷酸鹽緩衝液之混合物中，在室溫強烈攪拌2 小時。然後緩衝液相分離，以10毫升乙腈萃取，加入有機 相中。在20毫升新鮮緩衝液加入後，在室溫擾拌小時。 有機相分離，以蒸發濃縮，殘餘物分散於1〇〇毫升磷酸鹽緩 衝液（pH 8.0)及100毫升醋酸乙酯之間。有機相以飽和食鹽 水溶液洗，以硫酸鈉乾燥，以蒸發濃縮。化合物在碎膠上 層析純化。使用二氯甲烷並增加甲醇作爲溶離劑。獲得標 題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：3.044克（理論値之52.3%) 元素分析： -96 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（94 ) 計算値：C 45.40 Η 5.71 F 27.75 Ν 6.02 實測値·· C 45·47 Η 5.78 F 27.68 Ν 6.10 e) 3,9-雙（幾甲基）七（1η，1η，4Η，4Η，5η，5Η，8Η 8Η，1〇η，1〇η，11Η，11Η_2,7_二氧基_3,6二氮雜·9_噁-全氟一癸基 3,6,9_三氮雜十一垸二酸 5.820克（5¾莫耳）22d)產生之化合物加入三氟醋酸/二氯甲 k之2 · 1比例之120毫升混合物中。在室溫攪拌過夜，蒸發 至乾’殘餘之三氟醋酸與乙醇共蒸餾而移除，吸收入水、 乙醇及氯仿之240毫升混合物中。溶液由加入離子交換器 IRA-67(OH_形式）保持在恆定pH(約3)。迅速吸濾，以蒸發濃 縮’獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：3_214克（理論値之68·4%) 水含量：10.3% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 35.79 Η 3.65 F 34.37 Ν 7.45 實測値：C 35.90 Η 3.72 F 34.31 Ν 7.51 f) 3,9_雙（羧甲基 11Η，11Η-2,7-二氧基-3,6_二氮雜-9-噁-全氟十九基）_ 3，6,9·三氮i雜十一燒二酸之乳複合物一鈉鹽 3.143克（3.0毫莫耳，水含量10.3%)226)產生之酸加入60毫 升蒸餘水及30愛升乙醇之混合物中。543.8毫克（1.5毫莫耳） 氧化乳逐份加入，並擴;拌，加熱至5〇°C。在加入完全後， 攪拌至溶解。然後溶液之pH以加入氫氧化鈉溶液調節至7.2 ’溶液以蒸發濃縮，可見到強烈起泡。殘餘物與蒸餘水並 ITlBi 1§1 nn n-ii— ·11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T k_ _ -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（95 ) 备餘。獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：3.635克（定量） 水含量：7.9% 元素分析（關於無水物質）： 口十算値· C 30.14 Η 2.71 F 28.95 Gd 14.09 N 6.28 Na 2 06 實測値：C 30.21 H 2.78F 29.03 Gd 14.16 N 6.22 Na 2.11 實例2 3 3,6,9-三（羧甲基>3,6,9_三氮雜十一烷二酸_雙{]^_[2_胺基乙 基-(N-乙基-N-全氟辛基·磺醯基）]-醯胺}之釓複合物 a) N-乙基-(2-苯甲氧羰基胺基_乙基）·全氟辛基磺酸醯胺 5.272克（10毫莫耳）全氟辛基磺酸_N•乙醯胺溶於3〇毫升二 甲基甲醯胺中。移除水分，與330毫克（11毫莫耳）氫化鈉 (80%於油中）混合。在氣體之產生完全後，2 〇93克（1〇毫莫 耳）N_苯甲氧黢基丫丙燒（aziridine)逐滴加入。倒入3〇〇毫升 冰水中’以二氯甲燒萃取，有機溶液以水洗，以硫酸鈉乾 燥，蒸發至乾。殘餘物在矽膠上以二氯甲烷/甲醇層析。標 題化合物爲玻璃狀固體。 產量：6」49克（理論値之87·3%) 元素分析： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 計算値：C 34.10 Η 2.43 F 45.85 Ν 3.98 S 4.55 實測値：C 34.00 Η 2.49 F 45.97 Ν 4.06 S 4.49 b) Ν-乙基-Ν-2_(胺乙基）_全氟辛基磺醯胺 3.522克（5耄莫耳）23a)產生之化合物在四氫吱喃及乙醇之 2 : 1比例之100毫升混合物中於〇 2克pearlman催化劑（Pd -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公羡） 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（96 ) 20%/C)存在下氫化，直到^毫升氫吸收爲止。催化劑吸濾 出’再以乙醇充分洗，蒸發至乾。獲得標題化合物，呈不 定形固體。 產量：2.814克（理論値之98 7〇/〇) 元素分析： 计算値：C 25.27 Η 1.94 F 56.64 Ν 4.91 S 5.62 實測値：C 25.39 Η 1.99 F 56.57 Ν 4.96 S 5.53 c) 3,6,9-三（羧甲基）·3,6,9_三氮雜十一烷二酸_雙{Ν_[2-胺基 乙基-(Ν_乙基-Ν-全氟辛基·橫醯基）]_醯胺} 5.7〇3克（10毫莫耳）23b)產生之化合物及1.518克（15毫莫耳) 二乙胺溶於30毫升無水二甲基甲醯胺中，逐份與i 787克（5 毫莫耳）二乙三胺五醋酸二酐混合，並攪拌，移除水份，。攪 拌過夜，然後以蒸發濃縮，與水混合，pH以3N鹽酸調節至 約3，各以1〇〇毫升正丁醇萃取二次。有機溶液合併，以蒸 發濃縮’在秒膠RP-18上層析。使用水及四氫咬喃作爲溶離 劑。獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：6.172克（理論値之82.4%) 水含量·· 9.8% 元素分析（關於無水物質）·· 計算値：C 30.47 Η 2.76 F 43.12 Ν 6.55 S 4.28 實測値：C 30.59 Η 2.81 F 43.00 Ν 6.61 S 4.33 d) 3,6,9-三（羧甲基）·3,6,9-三氮雜十一烷二酸雙{Ν-[2_胺基 乙基_(Ν-乙基_Ν-全氣辛基·續酿基）]-S盛胺}之氣複合物 6.570克（4毫莫耳，水含量9.8%)23(〇產生之化合物加入 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（97 ) 120毫升蒸餾水、60毫升乙醇及20毫升氣仿之混合物中。 725¾克（82.0毫莫耳）氧化釓逐份加入，並授拌，加熱至5〇 °C。攪拌至溶解，然後以蒸發濃縮，發生強烈起泡，殘餘 物與蒸餾水共蒸餾。重複共蒸餾二次。獲得標題化合物， 呈玻璃狀固體。 產量：7.191克（定量） 水含量：8.1% 元素分析（關於無水物質）： 计算値：C 27.63 Η 2.32 F 39.10 Gd 9.52 N 5 93 S3 88 實測値：C 27.50 Η 2.37 F 39.22 Gd 9.61 N 5.85 S3.95 實例2 4 3,6,9_二（幾甲基）_3,6,9_三氮雜H 燒二酸雙{N_<2-胺基乙 基-[羥乙酸-(1H，1H，2H，2H-全氟癸基-醚）-醯胺]〉醯胺}之釓 複合物 a) 3,6,9-三（羧甲基）_3,6,9-三氮雜十一烷二酸_雙{Ν_<2·胺基 乙基-[超乙基-(111，111，211，211-全氟癸基_醚）_醯胺]>_醯胺} 6.771克（12毫莫耳）22a)產生之化合物及1.821克（18毫莫耳） 二乙胺各於40毫升無水二甲基甲醯胺中，逐份與2 144克（6 耄莫耳）二乙三胺五醋酸二肝混合，並攪;拌，移除水份。檀 拌過夜’然後以蒸發濃縮，與2〇毫升水混合，pH以3N鹽酸 調節至約3，各以150毫升正丁醇萃取二次。有機溶液合併 ，以蒸發濃縮，殘餘物在矽膠RP-18上層析。使用水及四氫 吱喃作爲溶離劑。獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：6.989克（理論値之78.4%) -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇 X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) —^^1 ϋ— ϋϋ I ίϋ ϋϋ. -If- —-ϋ If— H ϋϋ mi ·
、tT 542841 A7 B7 五、發明説明（98) 水含量：7.1% 元素分析（關於無水物質）： 計算値·· C 33.95 Η 3.05 F 43.47 Ν 6.60 實測値：C 34.06 Η 3.11 F 43.40 Ν 6.67 b) 3,6,9_二（羧甲基）-3,6,9-三氮雜十一燒二酸雙胺基 乙基-[每乙基-(111，111，211，211-全氟癸基-醚）_醯胺]>_醯胺} 之釓複合物 4.798克（3¾莫耳’相對於水含量7.1 %)24 a)產生之化合物 加入100毫升蒸餾水、50毫升乙醇及20毫升氣仿之混合物中 。543.8¾克（1.5¾莫耳）氧化亂逐份加入，並攪拌，加熱至5〇 C。攪:拌至溶解’然後以蒸發濃縮，發生強烈起泡。殘餘物 與蒸饀水共蒸館數次。獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：5.285克（定量） 水含量：6.9% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 30.76 Η 2.58 F 39.39 Gd 9.59 Ν 5.98 實測値：C 30.87 Η 2·65 F 39.51 Gd 9.69 Ν 6.11 實例2 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3,9-雙（複甲基）-6-Ν_(1Η，1Η，2Η，2Η-全氟癸基）_胺基羧基甲 基-3,6,9_三氮雜十一燒二酸之亂複合物鈉鹽 a) N-苯甲氧基羰基甘胺酸_(111，111，211，211-全氟癸基）_醯胺 7.877克（15毫莫耳）111，111，211，211_全氟癸基胺（了.1^01·. Chem.拉，85 (1"1))溶於7〇毫升二氯甲垸中，與1 726克（15 毫莫耳）N-羥基琥珀醯亞胺、3.095克（15毫莫耳）二環己基碳 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 _____B7___ 五、發明説明（99 ) 化二亞胺及3.138克（15毫莫耳）N-苯甲氧基羰基甘胺酸（商業 上可得之產物，Bachem)混合。攪摔過夜，二環己基脲濾出 ’以蒸發濃縮，殘餘物在矽膠上管柱層析。使用二氯甲烷及 乙醇之混合物作爲溶離劑。獲得標題化合物，呈固體。 產量：8.951克（理論値之91.2%) 元素分析： 計算値：C 36.71 Η 2.31 F 49.36 Ν 4.28 實測値：C 36.87 Η 2.39 F 49.51 Ν 4.37 b) 甘胺酸-(111，111，211，211-全氟癸基）-醯胺 7.5 94克（10毫莫耳）25a)產生之化合物在四氫吱喃及乙醇 之2 : 1比例之150宅升混合物中於0.25克Pearlman催化劑（Pd 20%/C)存在下氫化，直到224毫升氫吸收爲止。催化劑吸濾 出，再以乙醇充分洗，蒸發至乾。獲得標題化合物，呈不 定形固體。 產量：6·21克（理論値之99.3%) 元素分析： 計算値：C 25.37 Η 1.60 F 56.84 Ν 4.93 實測値：C 25.28 Η 1.65 F 56.92 Ν 4.99 c) 3,9_雙（第三丁氧羰基甲基）_6_Ν_(1Η，2Η，2Η_全氟癸基卜胺 基黢基甲基_3,6,9·三氮雜十一燒二酸_二（第三丁酯） 2.841克（5毫莫耳）251))產生之胺及3.875克（11毫莫耳）1\[，：^-雙（第三丁氧基羰基甲基）_2-(溴乙基 >胺加入1〇毫升乙腈及 20毫升pH 8.0之磷酸鹽緩衝液之混合物中，在室溫強烈攪 拌2小時。然後緩衝液相分離，以10毫升乙腈萃取，加入有 -------- 109 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（ηοχ297公釐） ^ϋ· —^1· —ϋ —ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 _ ___B7 五、發明説明（1〇〇) 機相中。在20毫升新鮮緩衝液加入後，在室溫攪摔2〇小時 。有機相分離，以蒸發濃縮，殘餘物分散於1〇〇毫升磷酸鹽 緩衝液（ΡΗ8·0)及1〇〇毫升醋酸乙醋之間。有機相以飽和;^ 鹽水溶液洗，以硫酸鈉乾燥，以蒸發濃縮。 矽膠上層析純化。使用二氯甲烷並增加甲醇作爲溶^劑。 獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：4.161克（理論値之78.3%) 元素分析： 計算値：C 45.20 Η 5.59 F 30.39 Ν 5.27 實測値·· C 45.35 Η 5.67 F 30.47 Ν 5.34 d) 3,9雙（叛甲基）-6-Ν·(1Η，1Η，2Η，2Η-全氟癸基胺基羰基 甲基-3,6,9-三氮雜十一燒二酸 4.783克（4.5¾莫耳）2 5 c)產生之化合物加入三氟醋酸/二氯 甲λα之2 : 1比例之1 〇〇耄升混合物中。在室溫檀拌過夜，蒸 發至乾’殘餘之三氟醋酸與乙醇共蒸餾而移除，吸收入水 乙醇及氣仿（10 : 5 : 1)之160毫升混合物中。pjj由加入離 子父換器IRA_67(〇H·形式）保持在約（pH恆定）。迅速吸濾， 以蒸發濃縮’獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：3.007克（理論値之79.7%) 水含量：10.9% 光素分析（關於無水物質）： 計算値：C 34.38 Η 3.25 F 38.52 Ν 6.68 實測値·· C 34.29 Η 3.33 F 38.65 Ν 6.77 e) 3,9_雙（羧甲基）_6_^(111，111，211，211_全氟癸基）-胺基羰基 本、，，氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· -丁 -tv 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1〇1) 甲基-3,6,9-三氮雜十一烷二酸之釓複合物一鈉鹽 2 823克（3〇毫莫耳，水含量l〇.9%)25d)產生之酸加入6〇毫 升瘵餾水及3〇耄升乙醇之混合物中。543.8毫克（1.5毫莫耳) 氧化釓逐份加入，並攪拌，加熱至5〇Ό。在加入完全後， 攪拌至溶解。然後溶液之pH以加入氫氧化鈉溶液調節至7 2 。落液以瘵發濃縮。發生強烈起泡。殘餘物與蒸餾水共蒸 餾二次。獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：3.353克（定量） 水含量：9.2% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 28.41 Η 2.28 F 31.83 Gd 15.50 N 5.52 Na 2.27 實測値：C 28.51 Η 2.33 F 31.76 Gd 15.57 N5.46Na 2.35 實例2 6 3,6,9·三（羧甲基）-‘[^七^況^仏全氟癸基氧基卜苯甲 基]-3，6,9-三氮雜十一烷二酸之釓複合物二鈉鹽 a) 3,6,9-三（第三丁氧羰基甲基)·4_[4_(1η，1η 2Η2Η全氟癸基 乳基）-琴甲基]_3,6,9-三氮雜 燒二酸_二（第三丁酉旨） 6·131克（5毫莫耳）3,6,9_三（第三丁氧羰基甲基）_4_(4_羥基 苯甲基）-3,6,9-三氮雜十一烷二酸二（第三丁酯），根據pCT WO 88/07521產生’加入5〇毫升無水二甲基甲醯胺中，逐 份與150克（5毫莫耳）氫化鈉（80%於油中）混合，並攪拌，移 除水份。在溶解完全後，與3.092克（5毫莫耳）實例7a)產生 之甲苯續酸鹽混合。在40°C攪拌12小時。然後倒入500毫升 冰水中，產物吸收入二氯甲烷中，有機溶液以水洗，以硫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 542841 A7 B7 五、發明説明（1()2) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酸鈉乾燥，蒸發至乾。殘餘物在矽膠上層析純化。使用二 氯甲烷、異丙醇、己烷之2(^ i : 5比例之混合物作爲溶離 劑。 獲得標題化合物，呈不定形固體。 產量：5.015克（理論値之81 8〇/0) 元素分析： 計算値·· C 49.96 Η 5.92 F 26.34 Ν 3.43 實測値：C 50.11 Η 6.00 F 26.43 Ν 3.38 1^)3,6,9-三（叛甲基）_4-[4_(111，111,211，211-全氟癸基氧基）_苯 甲基]_3,6,9-三氮雜十一燒二酸 3.678克（3毫莫耳）26a)產生之化合物溶於三氟醋酸及二氯 甲：fe之2 : 1比例之1 〇〇毫升混合物中，在室溫授摔過夜。蒸 發至乾，殘餘之三氟醋酸與乙醇共蒸餾而移除。殘餘物吸 收入水、乙醇及氯仿（10 ·· 5 ··丨）之16〇毫升混合物中。由加 入離子交換器IRA-67(OH·形式），pH保持在約3(恆定pH)。 迅速吸濾、，以蒸發濃縮，獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：2.357克（理論値之83.：!〇/〇) 水含量·· 11.3% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 39.38 Η 3.41 F 34.16 Ν 4.44 實測値·· C 39.52 Η 3.47 F 34.32 Ν 4.36 c) 3,6,9_三（羧甲基）_4_[义（111，111，211，211-全氟癸基氧基）-苯 甲基]-3,6,9-三氮雜十一烷二酸之釓複合物二鈉鹽 3.145克（3.〇毫莫耳，水含量113%)26|5)產生之酸加入6〇毫 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ------裝· 訂· 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -106 A7 B7 五、發明説明（103) 升蒸餾水及30¾升乙醇之混合物中。543 8亳克（15毫莫耳） 氧化釓逐份加入，並攪拌，加熱至5〇τ。在加入完全後， 攪拌至溶解。然後溶液之pH以加入氫氧化鈉溶液調節至7 2 ，以悉發濃縮。發生強烈起泡。殘餘物與蒸餾水共蒸餾二 次。獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：3.804克（定量） 水含量：9.8% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 32.55 Η 2.38 F 28.24 Gd 13.75 N 3.67 Na 4.02 實測値：C 32.44 Η 2.43 F 28.30 Gdl3.66 Ν3·71 Na4 l() 實例2 7 10-[(全氟辛基-磺醯基）-六氫吡畊_^基_羰基甲基]· 複甲基）-1，4,7，10-四氮雜環十二垸之釓複合物 a) 1·全氟辛基續醯基·六氫p比p井 34.39克（398.3¾莫耳）六氫峨叫：、5〇克（99.6毫莫耳）全氟 辛基磺醯基氟及10· 12克（1〇〇毫莫耳）三乙胺加熱24小時至85 °C。50毫升水加入，各以2〇〇亳升二氯甲烷萃取二次。有機 相以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發至乾。殘餘物在矽膠上層 析（移動溶劑：二氯甲烷/2-丙醇=25 : 1)。 產量：17.55克（理論値之31%)無色不定形固體 元素分析： 計算値：C 25.36 Η 1.60 F 56.84 Ν 4.93 S 5.64 實測値：C 25.15 Η 1.80 F56.65 Ν 4.81 S 5.70 b) 1-(2-溴乙醯基)-4-全氟辛基磺醯基_六氫吡畊 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ϋϋ In ϋϋ im Βιϋ 1 ml· mf ϋϋ —ϋ ϋϋ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1〇4: 17克（29·9毫莫耳）實例27a)之標題化合物及5.1克（50毫莫 耳）溶於100毫升二氯甲規中。9.1克（44.9毫莫耳）溴乙醯基 溴在-10°C於30分鐘内逐滴加入，在οχ：攪拌2小時。溶液倒 入200毫升2N鹽酸中，充分攪拌。有機相分離，以硫酸鎂 乾燥’在呉生中蒸發濃縮。殘餘物在秒膠上層析（移動溶劑 :二氯甲烷/丙酮=20/1)。 產量：18.55克（理論値之90%)淡黃色蠟狀固體 元素分析： 計算値：C 24.40 Η 1.46 F 46.86 N 4.06 S 4.65 Br 11.59 實測值：C 24.22 H 1.60F 46.75 N3.97 S4.48Br 11.41 c) 1〇_ [(全氟辛基_續醯基）_六氫峨畊·丨-基-幾基甲基]-Μι 三（羧甲基）_1，4,7，10_四氮雜環十二烷 (63克（13.36毫莫耳）M，7_s (羧甲基）_1471〇•四氮雜環 十二烷（gD03A)及18.5克（133.6毫莫耳）碳酸鉀加入ι7 78克 (20毫莫耳）實例27b)之標題化合物於18〇毫升甲醇中。回流 12小時。無機鹽濾出，濾液蒸發至乾。殘餘物吸收入100毫 升水中，以5N鹽酸調節至PH3。以150亳升正丁醇萃取二 次。合併之有機相在眞空中蒸發至乾，殘餘物以Rp層析純 化（RP-18/移動溶劑：濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈）。 產量：12.79克（理論値之67%)無色固體 水含量：8.5% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 35.23 Η 3.70 F 33.83 Ν 8.80 S 3.36 實測値：C 35.17 Η 3.81 F 33.67 Ν 8.65 S 3.18 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、1Τ 542841 A7 B7 五、發明説明（1〇5) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d) 10-[(全氟辛基-磺醯基）_六氫吡畊_1β基-羰基甲基]4,4,1 三（羧甲基）-1，4,7，1〇_四氮雜環十二烷之釓複合物 10克（1047¾莫耳）實例27c)之標題化合物溶於5〇毫升水 /20¾升乙醇之混合物中，19〇克（5 23毫莫耳）氧化釓加入 。在80 C攪拌4小時。溶液過濾，在眞空中蒸發至乾。產量·· 12.2克（定量） 水含量：5.1%元素分析（關於無水物質）：計算値：C 30.33 Η 2.91 F 29.13 Gd 14.18 S 2.89 實測値：C 30.39 Η 2.81 F 29.02 Gd 14.01 S 2.78實例2 83,9-雙（&甲基）_卜[(4_全氟辛基續醯基）_六氫吡畊羧基甲 基-3,6,外三氮雜十一烷二酸之釓複合物一鈉鹽a) 1-(2-苯甲氧基羰基胺基）_甲基_羰基(全氟辛基磺醯基） -六氫吨畊8·524克（15¾莫耳）27a)產生之六氫吡畊衍生物溶於8〇毫 升二氯甲烷中，與1.726克（15毫莫耳）N-羥基琥珀醯亞胺、 3.095(15毫莫耳）二環己基碳化二亞胺及3 138克（15毫莫耳） N-苯甲氧基羰基甘胺酸（商業上可得之產物，Bachem)混合 。攪拌過夜，二環己基脲濾出，以蒸發濃縮，殘餘物在矽 膠上ΐ柱層析。使用一氯甲燒及乙醇之混合物作爲溶離劑 。獲得標題化合物，呈固體。 產量：10.16克（理論値之89.2%)元素分析： 108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇'χ297公董 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 、\丢 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 ______ B7 五、發明説明（106) 計算値：C 34.79 Η 2.39 F 42.53 N 5.53 S 4.22 實測値：C 34.60 Η 2.43 F 42.65 Ν 5.66 S 4.17 b) 1_(2_胺基）-乙醯基_4-(全氟辛基卜磺醯基·六氫吡畊 7.594克（10¾莫耳）28a)產生之化合物溶於四氫呋喃及乙 醇之2 : 1比例之150毫升混合物中於〇 2uPearlman催化劑 (Pd 20%/C)存在下氫化，直到224亳升氫吸收爲止。催化劑 吸遽出’再以乙醇充分洗，蒸發至乾。獲得標題化合物， 呈不定形固體。 產量：6.21克（理論値之99.3%) 元素分析： 计算値：C 26.89 H1.93 F 51.65 N 6.72 S 5.13 實測値：C 27.03 Η 1.97 F 51.77 Ν 6.58 S 5.20 c) 3,9-雙（第三丁氧羰基甲基）·6_[(4•全氟辛基磺醯基)_六氫 吡畊-1-羰基甲基]_3,6,9•三氮雜十一烷二酸_二（第三丁酯） 3.127克（5毫莫耳）28b)產生之胺及3·875克（11毫莫耳）Ν Ν_ 雙（第三丁氧基羰基甲基）_2-(溴乙基）_胺加入1〇毫升乙腈及 20亳升pH 8.0之磷酸鹽緩衝液之混合物中，在室溫強烈授 拌2小時。然後緩衝液分離，以10毫升乙腈萃取，加入有機 相中。在20毫升新鮮緩衝液加入後，在室溫攪掉2〇小時。 有機相分離，以蒸發濃縮，殘餘物分散於1〇〇亳升磷酸鹽緩 衝液（ΡΗ8·0)&100毫升醋酸乙酯之間。有機相以飽和;鹽 水溶液洗，以硫酸鈉乾燥，以蒸發濃縮。標題化合物在: 膠上層析純化。使用二氯甲烷並增加甲醇作爲溶離劑。獲 得標題化合物，呈玻璃狀固體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） n I I I I----- I - I —-__ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T - 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（107) 產量：4.481克（理論値之76 3〇/〇) 元素分析： 計算値：C 43.71 Η 5.42 F 27.99 Ν 4.85 S 2.78 實測値：C 43.84 Η 5.47 F 28.10 Ν 5.00 s 2.69 d) 3,9·雙（羧甲基）_6-[(4_全氟辛基_磺醯基）_六氫吡畊_卜羰 基甲基]·3,6,9_三氮雜十一燒二酸 5.193克（4.5¾莫耳）2 8 c)產生之化合物加入三氟醋酸/二氯 甲;^之2 ·· 1比例之100毫升混合物中。在室溫攪掉過夜，然 後悉發至乾’殘餘之三氟醋酸與乙醇共蒸餾而移除，吸收 入水、乙醇及氯仿（10 : 5 : OiWO毫升混合物中。pH由加 入離子交換器IRA_67(OH·形式）保持在約3(恆定pH)。迅速吸 濾，以蒸發濃縮，獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：3.718克（理論値之79.2%) 水含量：10.9% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 33.59 Η 3.25 F 34.74 Ν 6.03 S 3.45 實測値：C 33.69 Η 3.36 F 34.82 Ν 6.10 S 3.38 e) 3,9_雙（羧甲基）-6_[(4_全氟辛基-磺醯基）_六氫吡畊-卜羰 基甲基]-3,6，9-三氮雜燒二酸之4L複合物一鋼鹽 3.13克（3.〇亳莫耳，水含產生之酸加入⑹毫 升悉館水及30亳升乙醇之混合物中。543.8亳克（1.5毫莫耳） 氧化釓逐份加入，並攪拌，加熱至50°C。在加入完全後， 擾拌至溶解。然後溶液之pH以加入氫氧化鈉溶液調節至72 ’以悉發；辰縮。發生強烈起泡。殘餘物與蒸餾水共蒸二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —^1 - -II _| . Xu ϋ— 〆 —ϋ _ —ϋ ·
542841 A7 B7 五、發明説明（108) 次。獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：3.678克（定量） 水含量：9.2% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 28.24 Η 2.37 F 29.21 Gd 14.22 N 5.07 Na 2.08 S 2.90 實測値：C28.36 H2.41 F29.14 Gdl4.30 N5.15Na2.12 S2.83 實例29 3,6,9-二（羧甲基）_3,6,9-三氮雜十一燒二酸-雙[(4-全氟辛基 續酸基）-六氫P比畊]-醯胺之釓複合物 a) 3,6,9_二（羧甲基）·3,6,9·三氮雜十一燒二酸·雙[(4-全氟辛 基磺醯基）-六氫吡畊]_醯胺 5.683克（10毫莫耳）27a)產生之化合物及1.518克（15毫莫耳） 三乙胺溶於30毫升無水二甲基甲醯胺中，逐份與1.787克（5 毫莫耳）二乙三胺五醋酸二酐混合，並攪掉，移除水份。攪 拌過夜，然後以蒸發濃縮，與水混合，pH以3N鹽酸調節至 約3，各以1〇〇毫升正丁醇萃取二次。有機溶液合併，以蒸 發濃縮，在矽膠RP-18上層析。使用水及四氫呋喃作爲溶離 劑。獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 產量：6.741克（理論値之81.4%) 水含量：9.8% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 30.55 Η 2.50 F 43.24 Ν 6.56 S 4.29 實測値：C 30.67 Η 2.55 F 43.33 Ν 6.49 S 4.21 b) 3,6,9_三（羧甲基）·3,6,9-三氮雜十一烷二酸·雙[(4-全氟辛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7_ 五、發明説明（1〇9) 基磺醯基）-六氫吡畊]-醯胺之釓複合物 6.570克（4毫莫耳，水含量9.8%)23c)產生之化合物加入 120毫升蒸餾水、60毫升乙醇及2〇毫升氯仿之混合物中。攪 拌並加熱至50。(：，725毫克（82.0毫莫耳）氧化釓逐份加入。 擾拌至溶解，然後以蒸發濃縮，發生強烈起泡，殘餘物與 悉餾水共蒸餾。重複共蒸餾二次。獲得標題化合物，呈破 璃狀固體。 產量：7.191克（定量） 水含量：8.1% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 27.69 Η 2.08 F 39.19 Gd 9.54 N 5.95 S 3.89 實測値：C 27.83 Η 2·15 F 39.10 Gd 6.91 N6.03 S3.88 實例3 0 a) 11-[N-乙基-N-(全氟辛基磺醯基）-胺基]_十一酸苯甲酯 20克（37·94亳莫耳）N-乙基_N-全氟辛基磺醯胺及15· 73克 (113.8毫莫耳）碳酸鉀懸浮於2〇〇毫升丙酮中，26 96克（75 87 笔莫耳）11-溴十一酸苯甲酯在6〇°C逐滴加入。在6〇°c擾掉3 小時。鹽濾出，濾液在眞空中蒸發至乾。殘餘物在矽膠上 層析（移動溶劑：己烷/二氣甲烷/丙酮=1〇/1〇/1)。在含有產 物之部份以蒸發濃縮後，殘餘物由甲醇/醚中再結晶。 產量：26.46克（理論値之87%)無色結晶粉末 元素分析： 計算値：C41.95 Η 4.02 Ν1.75 F 40.29 S 4.00 實測値：C 41.78 Η 4·17 Ν 1.68 F 40.12 S 3.88 ---- --112- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) Α4規格（21()χ297公 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ..... - ϋ-ί I - ill, · -ϋ LI - -- i I - -訂 i線_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印榘 542841 A7
b) 11-[N-乙基-N-(全氟辛基續醯基）_胺基]_十一酸 2^克（24^95毫莫耳）實例30a)之標題化合物溶於3〇〇毫升異 丙醇/200¾升二氯甲烷中，3克鈀催化劑加入。 在室溫氫化過夜。催化劑濾出，濾液在眞空中蒸發至乾。 殘餘物由醚/己烷中再結晶。 產量：16.69克（理論値之94〇/0)無色結晶固體 元素分析： 計算値：C 35.45 Η 3.68 N 1.97 F 45.39 S (51 實測値：C 35.31 Η 3.81 Ν 1.85 F 45.25 S 4.42 c) 10-[2-羥基-4-氮雜-5-氧基-16-氮雜-(全氟辛基磺醯基) -十八基]-1，4,7_二（羧甲基）-1，4,7，1〇_四氮雜環十二烷之 1複合物 12.16克（17.09毫莫耳）實例30b)之標題化合物及197克 (18· 79毫莫耳）N_藉基琥珀酿亞胺溶於5〇毫升二甲基甲醯胺 /50¾升氯仿之混合物中，在〇°c，3.88克（18· 79毫莫耳）二環 己基碳化二亞胺加入，在〇°C攪拌1小時，然後在室溫攪拌3 小時。再冷卻至(TC，5.19克（51.27毫莫耳）三乙胺/5〇毫升2· 丙醇加入。然後，10.78克（18.79毫莫耳）10_(3_胺基_2_羥基 丙基）-1，4,7-二（叛甲基）-1，4,7，10-四氮雜環十二燒之乳複合 物（WO 95/17451)溶於50毫升水中加入，在室溫擾拌3小時 。蒸發至乾，殘餘物吸收入200毫升甲醇A00毫升氯仿之混 合物中，二環己基脲濾出。濾液蒸發至乾，以RP層析純化 (RP-18/移動溶劑：濃度梯度包括水/正丙醇/乙腈）。 產量：16.82克（理論値之71%)無色玻璃狀固體 ___-113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I m ' m I— I- » m 1 I---—ί I ! n n · 訂 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（川） 水含量：8.6% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 36.02 Η 4.30 F 25.49 Gd 12.41 N 6.63 S 2.53 實測値：C 35.87 Η 4.45 F 25.28 Gd 12.29 N 6.50 S 2.41 d) 10-[2-羥基_4_氮雜-5_氧基-16_氮雜_16_(全氟辛基磺醯基） -十八基]_1，4,7_三（羧甲基）-l，4,7，l〇-四氮雜環十二烷 11.1克（8.76毫莫耳）實例30c)之標題化合物溶於1〇〇毫升水 /100毫升乙醇之混合物中，173克（1371亳莫耳）草酸二水合 物加入。加熱8小時至80°C。冷卻至0°C，沉澱之草酸釓濾 出。濾液蒸發至乾，殘餘物在RP — 18上純化（Rp_18/移動溶 劑：濃度梯度包括水/異丙醇/乙腈）。 產量：9·80克（理論値之92〇/〇)玻璃狀固體 水含量：8.5% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 41.01 Η 5.16 F 29,02 Ν 7.55 S 2.88 實測値：C 40.87 Η 5.31 F 28.85 Ν 7.40 S 2.73 e) 10-[2-羥基_4-氮雜_5_氧基_16-氮雜_16_(全氟辛基磺醯基） 十八基]·1，4,7_二（羧甲基）_1，4,7，10_四氮雜環十二嫁之 镱複合物 1.33克（2·53毫莫耳）碳酸镱加入5 64克（5 〇7毫莫耳）實例 30d)之標題化合物於1〇〇毫升水/5〇毫升乙醇中，在攪 掉3小時。落液過濾，濾液在眞空中蒸發至乾。 產量：7.08克（定量）破璃狀固體 水含量：8.1% n - I I - - 1· l— - Ifcl I - I ^^^1 I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 -----一 B7 五、發明説明（112) 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 35.58 Η 4.24 F 25.17 Ν6·55 S 2·50 Ybl3.49 實測値·· C 35.43 Η 4.37 F 25.05 N 6.48 S2.39Yb 13.35 f) 1^[2-羥基氮雜_5_氧基_16_氮雜_16_(全氟辛基磺醯基） -十八基]-Μ，7-三（羧甲基Η，4,7，10_四氮雜環十二烷之 鏑複合物 〇·95克（2·53亳莫耳）氧化鏑加入5.64克（5 〇7毫莫耳）實例 3〇句之標題化合物於100毫升水/50毫升乙醇中，在8〇。〇攪 摔3小時。溶液過濾，濾液在眞空中蒸發至乾。 產量：7.10克（定量）無色玻璃狀固體 水含量：9.1% 元素分析（關於無水物質）： 計算値·· C 35·87 Η 4.28 F 25.38 N 6.60 S 2.52 Dy 12.77 實測値：C 35.69 Η 4.39 F 25.18 N 6.49 S2.43Dyl2.70 實例3 1 幻11，11，11，1〇，1〇,9,9,8,8,7,7-十三氟-3_噁十一酸第三丁酯 19.:51克（loo.o毫莫耳）溪醋酸第三丁酯逐滴加入27 57克 (75.73毫莫耳^^^^，况-全氟辛+醇及^克^力毫莫 耳）硫酸氫四丁基銨於300毫升60%氫氧化鉀水溶液/200毫升 甲苯中之混合物内，在〇°C劇烈攪拌。在〇。(：攪拌1小時，有 機相分離，水相各以50毫升甲苯萃取二次。合併之有機相 萃取物以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發濃縮。殘餘物在矽膠 上層析（移動溶劑：二氣甲烷）。 產量：28.97克（理論値之80%)無色油 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 542841 A7 B7 五 、發明説明（113) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 元素分析： 計算値：C 35.16 Η 116 F 51.64 實測値：C 35.08 Η 3.20 F 51.70b) 11，11，11，1〇，1〇,9,9,8 8 7 7_十三氟-3-噁十一酸 25.29克（52.88¾莫耳）實例la)之標題化合物溶於3〇〇毫升 三氟醋酸中，在室溫攪拌過夜。在眞空中蒸發至乾。殘餘 物由己烷/二乙醚中再結晶。 產里· 20· 54克（理論値之9 2%)無色結晶固體 元素分析·· 計算値：C 28.45 H 1_67 F 58.51 實測値：C 28.36 Η 1.60 F 58.62 c) 10 [2-¾ 基 _4_ 氮雜 _5_ 氧基·7·ρ惡-ΐ〇，ι〇，ιι，ιι，ΐ2，ΐ2，13 1314，14，15，15，15-十三氟十五基]_1，4,7_三（羧甲基）_1471〇_ 四氮雜環十二燒之乳複合物 7·21克（17.〇9毫莫耳）實例3lb)之標題化合物及丨97克 (18.79¾莫耳）N-羥基琥珀醯亞胺溶於5〇毫升二甲基甲醯胺 /50¾升氯仿之混合物中。在〇°c，3·88克（18.79毫莫耳）二環 己基碳化二亞胺加入，在0°c攪拌丨小時，然後在室溫攪拌3 小時。再冷卻至(TC，5.19克（51.27毫莫耳）三乙胺/50毫升2_ 丙醇加入。然後，10.78克（18.79毫莫耳）1〇_(3·胺基·2_羥基_ 丙基）-1，4,7_三（羧甲基10-四氮雜環十二烷之釓複合 物（WO 95/17451)溶於50毫升水中加入，在室溫攪拌3小時 。悉發至乾，殘餘物吸收入200毫升甲醇/1〇〇毫升氯仿之混 合物中，二環己基脲濾出。濾液蒸發至乾，以Rp層析純
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - -1 -- -1- II - i— ...... II -·I = If 1 -裝· 、1.τ .•線 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ________B7五、發明説明（114) (RP-18/移動溶劑：濃度梯度包括水/正丙醇/乙腈）。 產量：12.68克（理論値之71%)無色玻璃狀固體 水含量·· 6.4% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 33.16 Η 3.61 F 25.26 Gd 16.08 N 7.16 實測値：C 32.85 Η 3·84 F 25.01 Gd 15.87 N 7.03 實例3 2 a) 15，15，15，14，14，13，13，12，12，11，11，1〇，10,9,9,8,8,7,7-二十一 氟鳴、十五酸-第三丁酉旨19.51克（100.0毫莫耳）溴醋酸第三丁酯逐滴加入42 72克 (75.73毫莫耳）111，111，211，211-全氟辛_1_醇及2.57克（7.57毫莫 耳）硫酸氫四丁基铵於3 00毫升60%氫氧化卸水溶液/200毫升 甲苯中之混合物内，在〇°C劇烈攪拌。在〇°C攪拌1小時，有 機相分離，水相各以50毫升甲苯萃取二次。合併之有機萃 取物以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發濃縮。殘餘物在矽膠上 層析（移動溶劑：二氯甲烷）。 產量：42.12克（理論値之82%)無色油 元素分析： 計算値：C 31.87 Η 2.23 F 58.82 實測値：C 31.73 Η 2.30 F 58.90 b) 15，15，15，14，14，13，13，12，12，11，11，1〇，1〇,9,9,8,8,7,7-二十一 氟-3-噁十五酸 35.87克（52.88¾莫耳）實例la)之標題化合物溶於300毫升 三氟醋酸中，在室溫攪拌過夜。在眞空中蒸發至乾，殘餘 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I i j J I 訂
It ___ ____-117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（115) 經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 物由己烷/二乙醚中再結晶。 產量：30.60克（理論値之93%)無色結晶固體 元素分析： 計算値：C 27.03 Η 1.13 F 64.12 實測値：C 26.91 Η 1.20 F 64.02 c) l〇-[2-羥基-4-氮雜-5_氧基-7-噁H n u u 14，14，15，15，16，16，17，17，18，18，19，19，19-二十—氣-十九基] _1，4,7_三（羧甲基)_1，4,7，10-四氮雜環十二烷之釓複合物 1〇·63克（17.〇9耄莫耳）實例32b)之標題化合物及i 97克 (18.79¾莫耳）N-羥基琥珀醯亞胺溶於5〇毫升二甲基甲醯胺 /50毫升氯仿之混合物中。在ye，3 88克（18 79毫莫耳）二環 己基碳化二亞胺加入，在οΌ攪拌丨小時，然後在室溫攪拌3 小時。再冷卻至or，5·19克(51·27毫莫耳)三乙胺/5〇毫升2_ 丙醇加人。然後，10.78克（18·79毫莫耳）10♦胺基_2•護基_ 丙基）·1，4,7_三（叛甲基）_Μ，7，10四氮雜環十二烷之釓複合 物(JVO 95/174川落於5〇毫升水中加人，在室溫檀掉3小時 。蒸發至乾，殘餘物吸收入2〇〇毫升甲醇/1〇〇毫升氯仿之混 合物中’二環己基脲濾出。舰蒸發至乾，以Rp層析純二 (RP_18/移動溶劑：濃度梯度包括水/正丙醇/乙腈）。 產里14.73克（理論値之69%)無色玻璃狀固體 水含量：5.7% 70素分析（關於無水物質）： =算値：C31.61 H2.99 F 33.87 Gdl3.35 N595 實測値：C3149 H3.15 F 33.68 Gd 13.21 N 6.01 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} n 11 J11 If n n I - 、·ιτ -線_ 她尺度4規格^1 二釐 542841 A7 B7 五、發明説明（116) 實例3 3 a) N-(2-溴丙醯基）甘胺酸_苯甲酯 55.9克（326.1笔莫耳）2_溴丙醯基氯逐滴加入1〇〇克（296 4 笔莫耳）甘胺酸-苯甲酯·對_甲苯磺酸鹽及33.0克（326.1毫莫 耳）三乙胺於400毫升二氯甲烷中，在。使溫度不超過5 C。在加入完全後，在攪拌i小時，然後在室溫攪拌2小 時5〇〇耄升冰水加入，水相以1〇%鹽酸水溶液調節至2 。有機相分離’各以3〇〇毫升5%蘇打水溶液及4〇〇毫升水洗 一次。有機相以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發至乾。殘餘物 由一"異丙酸中再結晶。 產里· 68·51克（理論値之75%)無色結晶粉末 熔點：69-7(TC 元素分析： 计算値：C 48.02 Η 4.70 N 4.67 Br 26.62 實測値：C 47.91 Η 4·82 N 4.51 Br 26.47 b) l_[4-(私甲氧基羰基）_i_甲基_2-氧基_3_氮雜丁基]_ 1，4,7，10-四氮雜環十二烷 5〇克（I62·2毫莫耳）實例la)之標題化合物加入55.8克（324 4 毫莫耳）1，4,7，10-四氮雜環十二烷溶於6〇〇毫升·氯仿中，在室 溫擾掉過夜。500毫升水加入，有機相分離，各以4〇0毫升 水洗一次。有機相以硫酸鎂:乾燥，在眞空中蒸發至乾。殘 餘物在矽膠上層析（移動溶劑：氯仿/甲醇/25%氨水溶液 = 10/5/1) 〇 產量：40.0克[理論値之63%，相對於la)中所用]淡黃色枯性油 119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------裝·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 B7 五、發明説明（117) 元素分析： 計算値·· C 61.36 Η 8.50 Ν 17.39 實測値：C 61.54 Η 8.68 Ν 17.68 c) 10-[4·(苯甲氧基窥基）-1-甲基_2_氧基·3_氮雜丁基]_147_ 三（第三丁氧基-羰基甲基）_1，4,7,10-四氮雜環十二燒（溴 化鈉複合物） 33克（169毫莫耳）溴醋酸第三丁酯加入20克（51〇8毫莫耳) 實例lb)之標題化合物及17.91克（169毫莫耳）碳酸鈉於3〇〇 毫升乙腈中，在60°C攪拌24小時。冷卻至〇。(：，鹽滤出，遽 液蒸發至乾。殘餘物在秒膠上層析（移動溶劑：醋酸乙酉旨/ 乙醇：15/1)。含有產物之部份以蒸發濃縮，殘餘物由二異 丙醚中再結晶。
產量：34.62克（理論値之81%)無色結晶粉末 熔點：116-117°C 元素分析： 計算値：C 54.54 H7.59 N 8.37 Na 2.74 Br 9.56 實測値：C 54.70 Η 7·65 Ν 8.24 Na2.60 Br 9.37 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) d) l〇_(4-羧基-1-甲基_2·氧基_3_氮雜丁基)4,4,7-三（第三丁氧 基_羧基甲基）-1，4,7，10-四氮雜環十二烷（溴化鈉複合物） 3〇克（35·85 Φ莫耳）實例lc)之標題化合物溶於5〇〇毫升異 丙醇中，3克鈀催化劑（1〇%pd/c)加入。在室溫氫化過夜。 催化劑遽出’濾液在眞空中蒸發至乾，由丙酮中再結晶。 產臺· 22· 75克（理論値之85%)無色結晶粉末 熔點：22 5°C (分解） 本紙張尺度祕釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（118) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 元素分析： 計算値：C 49.86 Η 7.69 N 9.38 Na 3.07 Brio.71 實測値：C 49.75 Η 7.81 N9.25 Na 2.94 Br 10.58 e) 10-[1-甲基-2-氧基-3-氮雜-5-氧基_5-{4-全氟辛基磺醯基-六氫吡畊-1-基}_戊基]_1，4,7-三（羧甲基）-1，4,7,1〇-四氮雜 環十二烷 10克（13.39¾莫耳）實例33句之標題化合物及7.61克（13.39 毫莫耳）實例27a)之標題化合物溶於15〇毫升四氫吱喃中。 3.97克（16.07毫莫耳）]^-乙氧基羰基_2_乙氧基_1，2_二氫喹啉 (EEDQ)在〇°C加入，在〇°C攪拌3小時，然後在室溫攪拌12 小時。在眞空中蒸發至乾。殘餘物吸收入15〇毫升三氟醋酸 中’在室溫攪:摔12小時。蒸發至乾，殘餘物溶於水中，以 10%氫氧化鈉水溶液調節至pH 3.2。在RP-18上層析（濃度梯 度包括水/乙腈/四氫呋喃）純化。 產量：9.67克（理論値之63%)收濕性固體 水含量：1 0.5% 元素分析（關於無水物質）： 计算値：C 36.30 Η 3·93 N 9.56 F 31.49 S3.13 實測値：C 36.14 Η 3.98 Ν 9.40 F 31·67 S 3.02 f) 1〇_[1-甲基-2-氧基-3-氮雜-5-氧基-5-{4-全氟辛基磺醯基-六氫吡畊_1_基}•戊基三（羧甲基）四氮 環十二烷之釓複合物 5克（4·87毫莫耳）實例Me)之標題化合物溶於6〇毫升水 0.883克（2.44¾莫耳）氧化乳加入。在9〇°c檀掉3小時。 雜 中 溶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 —flu n^i mu —ϋ I ϋϋ- 4·ϋ ϋ_ϋ If— m· In ϋ_ϋ 訂
542841 A7 B7 五、發明説明（119) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 液過濾，濾液冰凍乾燥。 產量：6· 47克（定量）大容積不定形粉末 水含量：1 1.3% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 31.56 Η 3.16 N 8.31 F 27.37 S 2.72 Gd 13 33 實測値：C 31.37 Η 3.35 N 8.18 F 27.19 S 2.92 〇d 13 〇5 實例3 4 a) 4 -全氟辛燒續龜基六氫π比畊-i_基戊燒二驢胺酸 10.62克（105.0毫莫耳）三乙胺及59.67克（105.0毫莫耳）實例 27a)之標題化合物於50毫升四氫吱喃中之溶液逐滴加入 11.41克（100.0亳莫耳）戊二酸酐於1〇〇毫升四氫呋喃中之懸 浮液内’在0 C劇烈攪;拌，使達到室溫過夜。反應混合，物以 100毫升2NHC1酸化，以1〇〇毫升四氫呋喃萃取三次。合併 之有機萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾，以蒸發濃縮。殘餘物 由2·丙醇/醋酸乙酯中再結晶。 產量：52.30克（理論値之73%)無色結晶固體 元素分析： 計算値：C 29.92 Η 2.22 N4.ll F 47.33 S 4.70 實測値：C 29.90 Η2.18 Ν4.07 F 47.42 S4 79 b) 1〇-[2-羥基_4_氮雜_5,9·二氧基_9_{4_全氟辛基-六氫吡畊_ 1-基}-壬基]_1，4,7_三（羧甲基）·ι，4,7，10-四氮雜環十二烷 之I複合物 II·66克（17·〇9亳莫耳）實例34幻之標題化合物及丨97克 (18.79¾莫耳讲-每基號珀醯亞胺溶於5〇毫升二甲基甲酿胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ϋ ataKt ι_1ϋ· JTMmg ^i·^— I _ -訂 li 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（120) /50¾升氯仿之混合物中。在〇°C，3.88克（18.79毫莫耳）二環 己基碳化二亞胺加入，在(TC攪拌i小時，然後在室溫攪掉^ 小時。再冷卻至(TC , 5.19克（51.27亳莫耳）三乙胺/5〇毫升孓 丙醇加入。然後，10.78克（18.79亳莫耳）10_(3·胺基_2_羥基_ 丙基）_1，4,7_三（羧甲基）_M，7，10-四氮雜環十二烷之釓複合 物（WO 95/17451)溶於50毫升水中加入，在室溫攪拌3小時 。瘵發至乾，殘餘物吸收入200毫升甲醇/1〇〇毫升氯仿之混 泛物中’一環己基脲濾出。濾、液蒸發至乾，以RP層析純化 (RP-18/移動溶劑：濃度梯度包括水/正丙醇/乙腈）。 產量：16.7克（理論値之73%)無色玻璃狀固體 水含量：7.5% 元素分析（關於無水物質）： 计算値：C 32.99 Η 3.50 F 26.09 Gd 12.70 N 7_92 S 2.59 實測値：C 32.75 Η 3.68 F 25.88 Gd 12.55 N 7.84 S 2.63 實例3 5 a) N-苯甲基全氟辛烷磺醯胺 5〇·21克（ΐ〇〇·〇毫莫耳）全氟辛烷磺醯基氟逐滴加入1〇 62克 (105.0毫莫耳）三乙胺及10 72克（1〇〇〇毫莫耳）苯甲胺之混合 物中，在80。(：，並劇烈攪拌。在80Χ：攪拌2天，反應混合物 與300毫升水混合，以醋酸乙酯萃取3次。合併之有機萃取 物以硫酸鈉乾燥，過濾，以蒸發濃縮。殘餘物在矽膠上層 析（移動溶劑：二氯甲烷/甲醇=4/1)。 產量：45.96克（理論値之78%)無色液體 元素分析： 123- ϋϋ· aJmMmmm ini ϋϋ I nr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· / d > 7 丫 I、
竿 本 1Γ IT 麓 公 7 9 542841 經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 1、發明説明（121) 計算値：C 30.57，Η 1.37， Ν 2.38, S 5.44， F 54.81 實測値：C 30.49，H 1.30，N 2.42, S 5.50， F 54.90 b) N -苯甲基-N-(全氟辛基磺醯基）_胺基醋酸第三丁酯 22·4克（37.94晕莫耳）實例35a之標題化合物及1S 73克 (113.8¾莫耳）碳酸神懸浮於2〇〇毫升丙酮中，148〇克（75 π 笔莫耳）溴醋酸第三丁酯在6(TC逐滴加入。在6〇°C禮摔3小 時。鹽濾出，濾液在眞空中蒸發至乾。殘餘物在碎膠上層 析（移動溶劑：己烷/二氣甲烷/丙酮=10/1〇/1)。在含有產物 之邵份以蒸發濃縮後，殘餘物由甲醇/醚中再結晶。 產量：24.02克（理論値之90%)衊狀無色固體 元素分析： 計算値：C 35.86，Η 2.58，Ν 1.99，S 4.56，F 45.91 實測値：C 35.67 Η 2.71. Ν 2.13 S 4.45， F 45.83 c) N-苯甲基(全氟辛基磺醯基胺基醋酸 20克（28.43毫莫耳）實例35b)之標題化合物溶於200毫升三 氟醋酸中，在室溫攪拌過夜。在眞空中蒸發至乾。殘餘物 由甲醇/醚中再結晶。 產量：17.48克（理論値之95%)無色結晶固體 元素分析： 計算値：C 31.54，Η 1.56，Ν 2.16, S 4.95, F 49,89 實測値：C 31.38 Η 1.70，Ν 2.05，S 4.87， F 49.71 d) 1〇-[2-#里基-4-氮雜-5-氧基-7-氮雜-7-(全氟辛基磺醯基）_ 8-苯基·辛基]_1，4,7_三（羧甲基）·1，4,7，10-四氮雜環十二烷 之乳複合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Μ規格（210Χ297公幻 1Γ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -----裝 訂 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（122) 11·〇6克（17.〇9毫莫耳）實例35〇之標題化合物及i 97克 (18.79¾莫耳）N-羥基琥珀醯亞胺溶於5〇毫升二甲基甲醯胺 /50¾升氯仿之混合物中。在〇。0，3.88克（18· 79毫莫耳）二環 己基碳化二亞胺加入，在〇。(：攪拌1小時，然後在室溫攪拌3 小時。再冷卻至(TC，5.19克（51.27毫莫耳）三乙胺/5〇亳升2_ 丙醇加入。然後，1〇.78克（18.79亳莫耳）1〇_(3_胺基_2_羥基_ 丙基）-1，4,7-二（瘦甲基）-1，4,7，10-四氮雜環十二燒之乳複合 物（WO 95/17451)溶於50毫升水中加入，在室溫攪拌3小時 。蒸發至乾，殘餘物吸收入200毫升甲醇/1〇〇毫升氯仿之混 合物中’二環己基脲遽出。滤液蒸發至乾，以RP層析純化 (RP-18移動溶劑：濃度梯度包括水/正丙醇/乙腈）。 產量：16.49克（理論値之75%)無色玻璃狀固體 水含量：6.5% 元素分析： 計算値·· C 33.95，H3.18，N 6.99, S 2.67，F 26.85，Gd 13.07 實測値：C 33.81 Η 3.24, Ν 6.82，S 2.54，F 26.64 Gd 12.91 實例3 6 a) N-癸基全氟辛烷磺醯胺 50.21克（100.0毫莫耳）全氟辛烷磺醯基氟逐滴加入ι〇62克 (105.0毫莫耳）三乙胺及15.73克（100.0毫莫耳）癸基胺之混合 物中，在80。(：，並劇烈攪拌。在8(TC攪拌2天，反應混合物 與3 00毫升水混合，以醋酸乙酯萃取3次。合併之有機萃取 物以硫酸鈉乾燥，過濾，以蒸發濃縮。殘餘物在矽膠上層 析（移動溶劑：二氯甲烷/甲醇=4/1)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ϋϋ ι^ϋ I ϋϋ ϋϋ mi ϋ_ϋ· 4ϋι —τ^ ϋ^— ϋϋ-·- i-^ϋ ϋϋ Bui ϋϋ -m· ϋϋ、一：m ϋ·^— ϋϋ I -125-
542841 五、發明説明（ 123 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 產量：43.48克（理論値之68%)無色粘性液體 元素分析： 計算値：C33.81，Η3·47，N2 19, S5〇2，F5〇5i 實測値：C33.71 H3.39，N2.15, S4.93 F 50.31 b) Ν -癸基-Ν-(全氟辛基磺醯基）_胺基醋酸第三丁酯 24.26克（37.94¾莫耳）實例30a之標題化合物及ls 73克 (113.8¾莫耳）碳酸鉀懸浮於2〇〇毫升丙酮中， 晕莫耳）溴醋酸第三丁酯在6〇χ：逐滴加入。在6〇χ：攪拌3小 時。鹽濾出，濾液在眞空中蒸發至乾。殘餘物在矽膠上層 析（移動溶劑：己烷/二氯甲烷/丙酮=1〇/1〇/1)。在含有產物 之4伤以蒸發濃縮後，殘餘物由甲醇/醚中再結晶。 產量：24.87克（理論値之87〇/〇)蠟狀無色固體 元素分析： 計算値：C 38·25· Η4.28， Ν 1.86, S 4.26， F 42.86 實測値：C 38.09 Η 4.41， Ν 1.74, S 4.10， F 42.67 c) Ν-癸基-Ν_(全氟辛基磺醯基）_胺基醋酸 2〇克（26.54毫莫耳）實例Mb)之標題化合物溶於2〇〇毫升三 氟醋酸中，在室溫攪拌過夜。在眞空中蒸發至乾。殘餘物 由甲醇/醚中再結晶。 產量：17.22克（理論値之93%)無色結晶固體 元素分析： 計算値：C 34·44，Η 3.47，Ν 2.01, S 4.60, F 46.31 實測値：C 34·28 Η 3·30 Ν 1.95, S 4.65, F 46.28 d) 10_[2-羥基_4_氮雜_5_氧基_7_氮雜_7_(全氟辛基磺醯基）_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I I n I JT I I I .
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210X297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（124) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 十七基]-1，4,7-三（羧甲基）_1，4,7，10_四氮雜環十二烷之 複合物 ' II·92克（17·〇9毫莫耳）實例36C之標題化合物及i97克 (18.79¾莫耳）N-羥基琥珀醯亞胺溶於5〇毫升二甲基甲醉胺 /50毫升氯仿之混合物中。在〇。(：，3 88克（18 79毫^耳）二環 己基碳化二亞胺加入，在(TC攪拌i小時，然後在室溫授一掉^ 小時。再冷卻至(TC，5·19克（5L27亳莫耳）三乙胺/5〇亳升2_ 丙醇加入。然後，10.78克（18.79毫莫耳）10-(3_胺基_2_羥基_ 丙基）_1，4,7-三（羧甲基）-:1,4,7,10-四氮雜環十二烷之釓複合 物（WO 95/174 51)溶於50¾升水中加入，在室溫檀拌3小時 。蒸發至乾，殘餘物吸收入200毫升甲醇/100毫升氯仿之混 合物中’二環己基脲滤出。滤液蒸發至乾，以Rp層析純化 (RP-18移動溶劑：濃度梯度包括水/正丙醇/乙腈）。 產量：16.76克（理論値之71%)無色玻璃狀固體 水含量：6.5% 元素分析： 計算値：C 35.46，Η 4.18, N 6.71，S 2.56，F 25.77 Gd 12.55 實測値·· C 35.28 Η 4.33, Ν 6.80 S 2.61, F 25.65 Gd 12.41 實例3 7 a) N-己基全氟辛烷磺醯胺 50.21克（100.0毫莫耳）全氟辛烷磺醯基氟逐滴加入10.62克 (105.0毫莫耳）三乙胺及10.12克（100.0毫莫耳）苯甲胺之混合 物中，在80°C，並劇烈攪拌。在80°C授拌2天，反應混合物 與300毫升水混合，以醋酸乙酯萃取3次。合併之有機萃取 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋϋ m ϋϋ ϋϋ —ϋ .n ϋϋ JVHI ^ϋϋ If — ϋϋ ϋϋ ϋϋ · 裝· 、1Τ )42841 A7 發明説明（ 125 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物以硫酸鋼乾燥，過減，以嗲恭、、曲於 心 “以蒸發/辰鈿。殘餘物在矽膠上Μ 析（移動溶劑：二氯甲烷/甲醇=4/1)。 曰 產量：45.50克（理論値之78%)無色液體 元素分析： 计算値：C 28.83，Η2.42，Ν2.40，S5.50_ 實測値：C 28.29 Η 2.39， N 2.44，S 5.55 ^ b) N-己基-Ν-(全氟辛基磺醯基卜胺基醋酸第三丁酯 22·Π>克（37.94毫莫耳）實例3以之標題化合物及15 73克 (U3.8毫莫耳）碳酸鉀懸浮於2〇〇毫升丙酮中，148〇克（75 π 晕莫耳）溴醋酸第三丁酯在60〇C逐滴加入。在6〇χ：攪拌3小 時。鹽濾出，濾液在眞空中蒸發至乾。殘餘物在矽膠上層 析（移動溶劑：己烷/二氯甲烷/丙酮=1〇/1〇/1)。在含有產物 之4伤以蒸發濃縮後，殘餘物由甲醇/醚中再結 產量：23.02克（理論値之87〇/〇)蠟狀無色固體 元素分析： 計算値：C 34.44，Η 3.47， Ν 2.01，S 4.60， 實測値：C34.31 Η3.61， N1.97，S4.65， c) N-己基(全氟辛基磺醯基）_胺基醋酸 20克（28.43毫莫耳）實例37b)之標題化合物溶於2〇〇毫升三 氟醋酸中，在室溫攪拌過夜。在眞空中蒸發至乾。殘餘物 由甲醇/醚中再結晶。 產量·· I6.74克（理論値之91%)無色結晶固體 元素分析： 計算値：C 29.96，Η 2.51，Ν 2.18, S 5.00， F 50.36 F 55.37 F 55.50 F 46.31 F 46.25 ir (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^1 I _ ,Ί - I 1 ϋ— - -訂- -12ft 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 B7 五、發明説明（126) 實測値：C 29·87 Η 2.70， N 2.05，S 4.84， F 50.17 d) 1〇-[2-羥基-4-氮雜-5-氧基-7·氮雜-7-(全氟辛基磺醯基）_ 十三基]-1，4,7-三（羧甲基）_1，4,7，10_四氮雜環十二烷之釓 複合物 10·96克（17·〇9毫莫耳）實例37c之標題化合物及i 97克 (18· 79毫莫耳）N-羥基琥珀醯亞胺溶於50毫升二甲基甲酿胺 /50毫升氯仿之混合物中。在οχ：，3.88克（18.79毫莫耳）二環 己基碳化二亞胺加入，在〇°C攪;拌1小時，然後在室溫檀摔3 小時。再冷卻至〇°C，5.19克（51.27毫莫耳）三乙胺/50毫升2_ 丙醇加入。然後，10.78克（18·79毫莫耳）1〇_(3_胺基_2_羥基_ 丙基）-1，4,7-二（叛甲基）_1,4,7，10_四氮雜環十二貌之亂複合 物（界0 95/17451)溶於5〇毫升水中加入，在室溫攪拌3小時 。蒸發至乾，殘餘物吸收入200毫升曱醇/100毫升氯仿之混 合物中’二環己基脲濾出。濾液蒸發至乾，以RP層析純化 (RP-18移動溶劑：濃度梯度包括水/正丙醇/乙腈）。 產量：16.46克（理論値之75%)無色玻璃狀固體 水含量：6.8% 元素分析： 計算値：C 33.11，Η 3.70, Ν 7.02, S 2.68, F 26.98 Gd 13.14 實測値：C 33.01 Η 3.84, N6.95 S 2.57, F 26.85 Gd 13.03 實例3 8 a) 11-[N_乙基-N-(全氟辛基磺醯基）·胺基]-己酸苯甲酯 20克（37.94毫莫耳）N-乙基-N-全氟辛基磺醯胺及15 73克 (113.8毫莫耳）碳酸鉀懸浮於200毫升丙酮中，21 64克（75 87 毫莫耳）6-溴己酸苯甲醋在60 C逐滴加入。在攪；掉3小 --- --129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -----裝.
、1T 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（127) 時。鹽濾出，濾液在眞空中蒸發至乾。殘餘物在矽膠上層 析（移動溶劑：己烷/二氯甲烷/丙酮=10/10/1)。在含有產物 之邵份以蒸發濃縮後，殘餘物由甲醇/醚中再結晶。 產量：25·26克（理論値之W。/。）無色結晶粉末 元素分析： 计算値：C 37.77，Η 3.03， Ν 1.91，S 4.38， F 44.15 實測値：C 37.61 Η 3.18，Ν 1.84，S 4.27， p 44.01 b) 11-[Ν-乙基·Ν-(全氟辛基磺醯基）_胺基μ己酸 2〇克（27.34愛莫耳）實例38b)之標題化合物溶於3〇〇毫升異 丙醇/200亳升二氯甲烷中，3克鈀催化劑（1〇%pd/c)加入。 在1：溫氫化過夜。催化劑濾出，濾液在眞空中蒸發至乾。 殘餘物由醚/己烷中再結晶。 產里· 16.13克（理論値之92%)無色結晶固體 元素分析： 計算値：C 29.96，Η 2.51，Ν 2.18，S 5.00，F 50.36 實測値：C 29.81 Η 2.70，Ν 2.09, S 4.93，F 50.14 c) 10-〇羥基-4·氮雜-5·氧基-11-氮雜-ΐΐ-(全氟辛基磺醯基 )-十二基]-1，4,7-三（羧甲基）_1，4,7，10_四氮雜環十二烷之 釓複合物 1〇·96克（17·〇9毫莫耳）實例38b)之標題化合物及丨97克 (18.79¾莫耳）ν-藉基琥珀醯亞胺溶於5〇毫升二甲基甲驢胺 /50毫升氯仿之混合物中。在〇〇c，3 88克（18 79毫莫耳）二環 己基碳化一亞胺加入，在〇C禮摔1小時，然後在室溫擺拌3 小時。再冷卻至0X：，5.19克（51.27毫莫耳）三乙胺/50毫升2· 丙醇加入。然後，10 78克（18 79毫莫耳）1〇_(3•胺基_2_羥基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（128) 丙基）_1，4,7·三（羧甲基）·1，4,7，10·四氮雜環十二烷之釓複合 物（W0 95/17451)溶於50毫升水中加入，在室溫攪拌3小時 。蒸發至乾，殘餘物吸收入200毫升甲醇/100毫升氯仿之混 合物中，二環己基脲濾出。濾液蒸發至乾，以RP層析純化 (RP-18移動溶劑：濃度梯度包括水/正丙醇/乙腈）。 產量：15.0克（理論値之69%)無色玻璃狀固體 水含量：5.9% 元素分析： 計算値：C 33.11，Η 3.70，Ν 7.02，S 2.68，F 26.98 Gd 13.14 實測値：C 33.01 Η 3.83，N 6.91 S 2.49, F 26.83 Gd 13.05 實例3 9 對比介質之血液消除動力學 對比介質之血液消除動力學於鼠（Han Wistar，Schering SPF，約250克體重）體内檢驗。爲此目的，在一次靜脈内施 用（經尾靜脈）物質（劑量：每公斤體重50-100微莫耳Me)後， 血液中物質濃度（基於Gd或Dy含量）係於靜脈内（p.i.)施用 300分鐘期間内以ICP-AES之助測定。藥物動力學參數：分 布體積（Vss)、總清除力（CLtot)及消除半衰期（t0 )係以特別 電腦程式（TOPFIT 2.0; Thomae，Schering，G0decke)計算， 其中使用一或二室（compartment)分布模式作爲基準。 與Dy-DTPA(Magnevist®之鏑類似物）比較，依據本發明之 氟化合物（如實例lc)顯示較慢由血液消除，此外，有較小 分布體積（參見下圖1及表1)。 十分驚奇地，已測得這些化合物延長保留於血液空間中 ，因此適合作爲「镫血對比介質」，例如以適合技術使血 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、1Τ 線 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（129) 管呈現，即使在相當低劑量，S 50微莫耳Gd/公斤體重。 圖1 : Dy-DTPA(劑量：100微莫耳Dy/公斤體重，n=3)及依據本 發明之實例lc之氟化合物（劑量：50微莫耳Gd/公斤體重， n=2)在一次靜脈内施用於鼠體（Han Wistar，Schering SPF， 約250克體重）内後由血液消除情況（注射劑量之％)。 血液中G d及D y含量係以IC P - A E S之助測定。 100,00% τ
0,01% 4~—Η-1-卜·.…I-Η——I-1-1-1 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 分鐘（經靜脈内） 表1 : 藥物動力參數：Dy-DTPA及依據本發明之實例lc之氟化合 物之分布體積（Vss)，總清除力（CLtot)及消除半衰期（ty3 )( 以TOPFIT2.0計算；一或二室模式） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 :線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Vss(升/公斤） CLtot(毫升/分鐘·公斤)） t/?(分鐘） 平均 SD 平均 SD 平均 SD Dy-DTPA 0.17 0.00 9.27 0.60 14.98 0.73 實例 0.14 0.02 1.07 0.09 95.01 10.37 lc -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 A7 ______B7 五、發明説明（13〇) 進一步細節請參見圖1之説明 實例4 0 天竺鼠體内淋巴結中濃度 在皮下施用（2.5_10微莫耳總釓/公斤體重，後腳皮下）於經 刺激之天竺鼠（完全Freund佐劑；〇· 1毫升經肌肉内，分別於 右及左腿及腳：在施用測試物質前2星期）後9〇分鐘在24小 時檢驗各種含氟之釓及錳複合物以測定其於三個連續淋巴 結邵位（胭部、鼠蹊部、腸骨）之淋巴結中濃度。在此例中， 獲得下表2中所示之結果（釓濃度以icp_aeS之助測定）： 表2 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物質 實例號碼 由淋巴結移 除之時間 (劑量） 二個連續淋巴結部位中釓及錳之濃度 [微莫耳/升] [劑量％/克組織] 胭部 鼠缓邵 腸骨 lc) 4小時 (2.5微莫耳/ 公斤） 120微莫耳/ 升 17.2% 29微莫耳/ 升 4.2% 40微莫耳/ 升 5.6% 10 3.3 2c) 4小時 (10微莫耳/ 公斤） 435微莫耳/ 升 10.5% 84微莫耳/ 升 2.0% 150微莫耳/ 升 3.6% ίο UT 3.5 le) 90分鐘 (10微莫耳/ 公斤） 559微莫耳/ 升 15% 224微莫耳/ 升 6.0% 290微莫耳/ 升 7.8% 10 : 4.0 : 5.2 3c) 90分鐘 (1〇微莫耳/ 公斤） 880微莫耳/ 升 21.4% 277微莫耳/ 升 6.7% 339微莫耳/ 升 8.3% 10 · 3.1 ： 3.9 實例4 1 訂 線 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 542841 五 A7 B7 發明説明（131) 在組織間隙施用對比介質後淋巴結之呈現（MRT) 下圖1顯示在皮下施用（天竺鼠後腳，趾間）實例2c之Gd複 合物（在圖中以Gd-D03A- r 胺基醯胺·全氟辛基醚表示）（1〇 微莫耳Gd/公斤體重）之前（左側：對比前）及之後120分鐘（右 側）胭部及鼠蹊部淋巴結之MR記錄。T1加權（weighted)自旋 回波（spin echo)記錄（TR 400 ms，TE 15 ms)顯示身體之注射 側（直箭頭）之胭部及鼠蹊部淋巴結中信號上升強於身體非 注射側（彎曲箭頭）或對比前顯像。 圖1 ··在組織間隙施用對比介質後MRT淋巴結呈現 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΑΊ I -f— . •裝· 組織間隙施用10微莫耳Gd/公斤 之前及之後MR顯像 Gd-D03A- r -胺基醯胺·全氟辛基醚
t對比前
120 rain p.L
、1T 經濟部中央檩準局員工消費合作衽印製
Tl-加權自旋回波序列(TR400/TE15) 天竺鼠，注射部位：棱腳趾間(在一側）； _箭頭：注射侧之胭部及政緩部深部淋巴結 實例42 在經腹膜内施用後對比介質之消除 在依據本發明之全氟化釓複合物施用（100微莫耳總釓/公 斤體重）於鼠之腹膜内空間後，金屬保留於肝及身體其他部 位之量在施用後14天檢驗。在此試驗中，使用含氟之化合 -134 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（132) 物2c)。在經腹膜内施用14天後，釓濃度在肝中爲施用劑量 之〇·22%，在身體其他部位中爲施用劑之1.1%。 與此比較，Gd-DPTA-聚離胺酸作爲聚合物質則不完全消 除。在14天後，身體仍含有原劑量之7%。 實例4 3 選擇化合物之T1鬆弛性之測定 下列化合物之鬆弛性係以Minispec pc 20(20 MHz，0.47T) 在37°C於水及人類血漿中測定，並與Gd-DTPA-聚離胺酸及 Magnevist®比較物質比較。 表3 物質 實例號碼 R1 [升/毫莫耳*秒] 在 0.47 T 及 37°C 水 血漿 1C) 41 49 2c) 19 33 3c) 15.2 27.5 22f) 6.9 20.5 30c) 21.1 26.9 3 1c) 5.2 2 9.1 32c) 19.4 24.8 3 3f) 3 1.5 3 5.7 34b) 25.9 24.9 35d) 23.1 34.0 37d) 19.9 n. m. 38c) 23.3 30.5 比較物質： Magnevist® 3.8 4.8 Gd_DTPA-聚離胺酸 13.1 16.8 1)得自 Invest. Radiol. 1992, 346 n.m. =未測 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂-----線--；--； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. 542841 第8 6 1 0 〇 5 1 4號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(87年丨1月) 六、申請專利範圍 AB1CD
    經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1. 一種通式i之含全氟烷基化合物 RF-L-A (I) 式中 RF爲式·CnF2nX之全氟化直鏈或分支之竣鏈，其中 X 表末端之氟、氯、溴、碘或氫原子，n表4-30之 數， L 爲一直接键，亞甲基，-NHCO基，下式之基 1 R~ "Ί丨 ' (Cry Ν — S02— ,u P」q 式中p爲0至10之數，q及u各爲〇或1，及 R1爲一氫原子，甲基，-CHrC〇2H，或c2-c15鏈， 選擇性爲1至3個氧原子、1至2個>c〇基或選擇 性取代之苯基中斷，及/或以1至4個羥基取代， 或L爲一直鏈、分支之飽和C2-C3()碳鏈，選擇性含有1至 1〇個氧原子，1至3個-NR1基，1至2個硫原子，六氫 口比 p井，_C〇NRi，-NR^CO-，-S〇2，-CO-N-T-NCR1)-S〇rRF，或1至2個選擇性取代之苯基，及/或爲這些 基所中斷，及/或選擇性以1至3個-OR1基、1至2個氧 基、1至2個-NH-CORi基、1至2個-C0NHR1基、1至2 個-(CHJp-COVCH^CHrRF基取代，其中 R·1，RF及p及q具有上述意義，及 本纸展尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨 、γ5 Γ 542841 ABICD
    N 广c〇〆 (II) 申請專利範圍 T 爲C2-C1Q鏈，選擇性爲1至2個氧原子或1至2個 -NHCO基中斷， A 表一種複合劑或金屬複合物或其有機及/或無機驗或胺 基酸或胺基酸醯胺之鹽，特別是下通式11之複合劑 或複合物 CHXH. /^CO —N COY 式中R3，Z1及Y相互獨立， R3具有R1之意義，或爲·(CHjm-L-RF，其中m爲0 1或2，L及1^具有上述意義， Z1各自獨立，爲一氫原子，或原子數21-29，39 42，44或57-83之金屬離子相等物 Y 爲-0Z1，或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -N； X^CH-L-R 或一 N N-S〇2^L-R' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中Z1，L，RF及R3具有上述意義 或 A 表下通式111之複合劑或複合物 -2- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 R R‘ N
    〇 N CO〆C〇〆 -CO〆co/ (III) 式中R3及Z1具有上述意義，R2具有R1之意義 或 A 表下通式IV之複合劑或複合物 〇
    、广 'CO〆厂c〇〆 N -CO^Z (IV) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中z1具有上述意義 或 A表下通式V之複合劑或複合物 N 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 zo^c •N (C^)
    (CKJ -00,2 οα,ζ1 C〇22 CO, 2 (V) -3 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 542841 ABCD 申請專利範圍 式中Z1具有上述意義，〇及q表0或1之數，且o + q=l 或 A 表下通式VI之複合劑或複合物 z1o2c-^\ /~\ /^co〆 CO〆 CO〆 式中z1具有上述意義 (VI) (請先閨讀背面之注意事項再填寫本頁) 或 A 表下通式V11之複合劑或複合物 -COY co^z \ 式中Z1及Y具有上述意義 (Vii) 或 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A表下通式V111之複合劑或複合物 1 /—\ /^c〇2z1 z〇2c， N CO〆 N
    c^ch^- R、 (VTiL) 4- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 A8 B8 C8 D8
    申請專利範圍 式中R3及Z1具有上述意義，R2具有上述R1之意義 或 A 表下通式IX之複合劑或複合物 (【X) 式中R3及Z1具有上述意義 或 A 表下通式X之複合劑或複合物 (X) 式中R3及Z1具有上述意義 或 A 表下通式XI之複合劑或複合物 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 广C〇2Zi CO.Z1 Ο
    [NH-Oia.(CH2)p-CO]q^ N S〇2，' (XI) -5- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -542841 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 式中Z1，p及q具有上述意義，R2具有上述R1之意義 或 A 表下通式XII之複合劑或複合物 0 // C一 N N — SO; -Μ -CO./
    式中L，RFKZ1具有上述意義 (ΧΠ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) /—C〇2^ Μ
    Ν -- SO-» — 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 或 A 表下通式XIII之複合劑或複合物 (Xlli) 式中Z1具有上述意義。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於Z1表一 氫原子。 3 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中式-CnF2nX 中η表4-15之數。 -6- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨OXM7公釐） 542841 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中式-CnF2nX 中X表一氟原子。 5 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中L表-CH2-， -CH2CHr，-(CH2)5-，-CHr0-CH2CHr，-CHr(0-CHr CH2-)t，-CH2-NH-C〇-，-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2CO〇H)- S〇r，-CH2-NH-CO-CHrN(C2H5)-S〇r， -CHrNH-CO-CHrN(C10H21)-SOr，-CH2-NH-CO-CHr N(C6H13)-S0r，-CHrNH-C0-(CH2)1{rN(C2H5)-S02-，- CH2-NH-C〇-CH2-N(-CH2-C6H5)-S〇2-，-CH2-NH-C〇-CH2- n(-ch2-ch2-〇h)s〇2-，-ch2-nhco-(ch2)10-s-ch2ch2-， -CH2NHC〇CH2-〇-CH2CH2-，-CH2NHCO(CH2)10-S- ch2ch2-，-ch2-c6h4-〇-ch2ch2-，-ch2-o-ch2-c(ch2- OCH2CHrC6F13)rCHrOCHrCHr ? -CH NHC〇CH2C H2CON- C H2CH2NH COCH2N (C 2H 5) S02C 8F17， ^ I ^ ch2-ch2nhc〇ch2n(c2h5)-s〇2- -ch2-〇-ch2-ch(〇c10h21)-ch2-〇-ch2ch2-， -CHr0CH2C(CH2〇H)rCH2-0-CH2CH2- -CH2-NHC〇CH2N(C6H5)-S〇2-，-NHC〇-CH2-CH2-， 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -nhc〇-ch2-〇-ch2ch2-，-nh-c〇-，-nh-c〇-ch2-n(ch2c〇〇h)-s〇2-，-nh-c〇-ch2-n(c2h5)-s〇2-， -NH-CO-CHrN(C10H21)-SOr，-NH-CO-CHrN(C6H13)-S〇r，-NH-C〇-(CH2)10-N(C2H5)-S〇r，-NH-C〇-CHrN(-CH2-C6H5)-S〇2-，-NH-C〇-CH2-N(-CH2-CH2-〇H)S〇2-， -nh-c〇-ch2-，-ch2-〇-c6h4-〇-ch2-ch2_，-ch2-c6h4-〇- CHrCH2-，-N(C5H5)-S〇2-，-N(C6H5)-S〇2-，-N(C10H21)-S02- ^ -N(C6H13)-S02- ^ -N(C2H40H)-S02- ^ -N(CH2COOH)- s〇2-; -7- 本纸張尺度適用中國國家標準（cns ) a4規格（2iox297公釐） ABCD 圍 申請專利範 S 表3-15之數， t 表2-6之數。 根據申請專利範圍第i項之化合物，其爲 1〇-[2-羥基-4-氮雜-5-氧基-7-氮雜_7-(全氟辛基磺醯基） 、壬基]-1，457-三（羧甲基）-1，4,7,1〇-四氮雜環十二烷之釓 複合物；及 1〇-[2-羥基-4-氮雜 〇-氧基-7-噁 13,14,14,15,16,16,17,17,17-十七氟十七基]—L4，？-三（羧甲 基）-1，4,7，10-四氮雜環十二烷之釓複合物。 —種製造根據申請專利範圍第1項之通式1之含全氟烷基 化合物之方法，其中 a)通式I中A具有通式IX之意義之化合物係由下通式 2 0之化合物 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 r'o2c^X *CO，R ,Ν Ν. ；Ν ΝΗ CO，R (20) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中 R4爲氫、甲基、乙基、異丙基、第 基，與下通式2 1之環氧化物反應 丁基或苯曱 R (21) -8- 本紙狀度適财賴家麟（CNS ) A4· ( 210X297公釐） 542841 A8 Βδ C8 D8 ___ 六、申請專利範圍 式中 R3具有R1之意義，選擇性呈保護形式，或爲 -(CH2)m-L-RF ’其中m可爲0、1或2 ’ L1具有L之 意義，選擇性呈保護形式，rf爲一全氟化碳鏈， 於醇、靆、水中，或於水及有機溶劑之混合物中， 在-10°C至i8〇°c間之溫度，加入無機及/或有機鹼， 然後選擇性存在之保護基裂解，所獲得之複合劑與 至少一種原子數21-29，39，42，44或57-83之元素 之金屬氧化物或金屬鹽在室溫或高溫反應，然後若 為要’所存在之酸之氯原子以無機及/或有機驗、胺 基酸或胺基酸醯胺之陽離子取代而製造， b)通式I中A具有通式VIII之意義之化合物係由通式 2 0之化合物以此技藝中已知之方式以下通式2 8之化 合物烷基化
    ' (2S) 式中R2具有R1之意義，Hal表氯、溴及碘，RF，L1及 R3具有上述意義，然後選擇性存在之保護基裂解， 所獲得之複合劑如a)中進一步進行程序而製造， c)通式I中A具有通式VII之意義之化合物係由通式20 <化合物以此技藝中已知之方式與下通式3 4之化合 -9 - 本紙張尺度適用中關家縣（⑶s)从麟（2iqx 297公董） ---------·------、玎------坡· (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^42841 A8 B8 C8 D8
    中請專利範圍 物反應 (34) 式中Hal’具有Hal之意義，F，-〇Ts，〇Ms，γ，表 -OH及-N-CHrCHrRF，L丨及RF*有上述意義， R3 然後選擇性存在之保護基裂解，所獲得之複合齊彳 如a)進一步進行程序而製造， d)通式I中A具有通式XI之意義且q爲〇之化合物係由 通式.2 0之化合物與下通式6 8之化合物反應 ΑΛ ? — N—C— CH- HaJ ^ U .R — c碕先閎讀背面之注意事再填寫本頁j 訂- (6S) 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 式中RF，L1，R2及Hal具有上述意義， 於有機溶劑中，在高溫數小時，然後選擇性存在之 保護基裂解，所獲得之複合劑如a)進一步進行程序 而製造， e) 通式I中A具有通式XI之意義且q爲1之化合物係由 通式20之化合物與下通式68a之化合物反應 0 〇 (63 a) R2 式中RF，L’，R2，p及Hal具有上述意義， i# -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2丨0X297公釐） 542841 ABCD
    π、申請專利範圍 於有機溶劑中，在高溫數小時’然後選擇性存在之 保護基裂解，所獲得之複合劑如a)進一步進行程序 而製造3 8 · —種製造根據申請專利範圍第1項之通式I之含全氟烷基 化合物之方法，其中 a)通式I中A具有通式II之意義之化合物，若通式II中Y 表0H基，係由下通式48之化合物 CO，R4 ^ (48) 式中R4具有上述意義， 與下通式29之胺反應 H\ /CK^—L· ϊ、 \rf . R (29) 式中R3, L’及RF具有上述意義， 於有機溶劑中，選擇性加入無機及/或有機鹼，在高 溫，然後選擇性存在之保護基裂解，所獲得之複合 劑與至少一種原子數2卜29，39，42，44或57-83之 元素之金屬氧化物或金屬鹽在室溫或高溫反應，然 後若需要，所存在之酸之氫原子以無機及/或有機 -11 - 本紙夜尺度適财g|目家辟（⑽）〜祕（·χ297公董） 衣1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 驗、胺基酸或胺基酸醯胺之陽離子取代而製造，或 若通式 II 中 Y 表-n-ch2-ch?-l，-rf 基，I 一R3 係由下通式49之二乙三胺-五醋酸之二酐（Merck) 〇
    (49) 在相似條件下與式2 9之胺反應，程序進一步如第〜 例進行而製造， b)通式I中A具有通式χπ之意義之化合物係由二醉49 與下通式6 7之六氫p比呼衍生物反應 R—L.—S〇2—N Γ\ \u Ν—Η (67) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 式中RF及L’具有上述意義， 在a)之相同條件下，然後選擇性存在之保護基裂 解，程序如a)進一步進行而製造。 9. 一種製造根據申請專利範圍第丨項之通式ί之含全氟垸基 化合物之方法，其中 a)通式I中A具有通式πΐ之意義之化合物係由下通式 5 2之_羧酸衍生物 -12 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公董）
    542841 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 .广卢.Ha!~W (52) 式中Hal及R4具有上述意義， 與下通式5 1之化合物以此技藝中已知之方式反應 R I Ν' R
    Ο (51) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 式中RF，L·，R2及R3具有上述意義， 然後選擇性存在之保護基裂解，所獲得之複合劑與 至少一種原子數2卜29，39，42，44或5 7-83之元素 之金屬乳化物或金屬鹽在室溫或南溫反應〗然後若 需要，所存在之酸之氫原子以無機及/或有機鹼、胺 基酸或胺基酸酸胺之陽離子取代而製造， b) 通式I中A具有通式XIII之意義之化合物係由通式5 2 之鹵羧酸衍生物與下通式6 6之六氫吡畊衍生物相似 於a)反應 〇 R 巳 L. 一 S0, (60) -13- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 542841 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 式中RF，L，及R2具有上述意義， 然後選擇性存在之保護基裂解，程序如昀進一步進 行而製造。 10. —種製造根據申請專利範圍第1項之通式I之含全氟烷基 化合物之方法，其中A具有通式IV之意義之化合物係由 下通式56之羥基酸或羥基酯
    (56) (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中R4具有上述意義， 與下通式55之鹵素化合物反應 Hal-L'-RF *言 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (55) 式中RF，L丨及Hal具有上述意義， 在包含有機溶劑及缓衝劑之混合物中，於微驗性 P Η，在室溫數小時，然後選擇性存在之保護基裂 解，所獲得之複合劑與至少一種原子數21-29，39， 42，44或5 7-83之元素之金屬氧化物或金屬鹽在室溫 或高溫反應，然後若需要，所存在之酸之氫原子以 無機及/或有機驗、胺基酸或胺基酸醒胺之陽離子取 代而製造。 11. 一種製造根據申請專利範圍第1項之通式I之含全氟提基 -14- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 化合物之方法，其中 a)通式I中A具有通式v之意義之化合物係由下通式 之複酸g旨或α -鹵幾酸 ! Hal-CHrC〇2R4 (18) 式中Hal及R4具有上述意義， 與下通式39之胺以此技藝中已知之方式反應 NH, NH Hn (Wo L— R (39) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中L’，RF，o及q具有上述意義， 然後選擇性存在之保護基裂解，所獲得之複合劑與 至少一種原子數21-29，39，42，44或57-83之元素 〜至屬氧化物或金屬鹽在室溫或高溫反應，然後若 需要，所存在之酸之氫原子以無機及/或有機鹼、胺 基酸或胺基酸醯胺之陽離子取代而製造， b)通式I中A具有通式VI之意義之化合物係由通式！ s 之泛-鹵羧酸酯或α -鹵幾酸以此技藝中已知之方式 與下通式36之化合物反應 -NH ΝΗ NH L. 一 R (36) --------•裝------、玎------# (詩先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -15 本纸張尺度適用中國国家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 申请專利範圍 A8 B8 C8 D8 式中L’及Μ具有上述意義， 程序如a)進一步進行而製造， c)通式I中A具有通式χ之意義之化合物係 叫逍式184 泛-®歿酯或α -鹵羧酸以此技藝中已知 〈万式‘下通式70之化合物反應 /
    R、 sg (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 輕濟部中夬標準局員工消費合作社印製 R (70)式中R，L，R3具有上述意義，Sg具有保護基 意義， 程序如a)進一步進行。 1〜:種作爲1 H -N M R診斷及1 Η - N M R光譜對比介質用於. =放射學、放射診斷、放射治療、作爲鬱血劑和淋巴 心蜊（醫藥組合物，其包含至少一種生理上相容之根— 申請專利範圍第1項之化合物，選擇性連同通常用於蓋1 破·刻中之添加劑。 根據_請專利範圍第I項之含全氟烷基化合物，係於 NMR診斷及iH-NMR光譜中作爲對比介質。 14.裉據申請專利範圍第丨項之含全氟烷基化合物，係於% 斷放射中作爲對比介質。 b.根據申請專利範圍第1項之含全氟烷基化合物，係作β -16- 本纸裱尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（公釐） 542841 ABCD 六、申請專利範圍 放射診斷及放射治療之藥劑。 16. 根據申請專利範圍第13或14項之含全氟烷基化合物，係 作爲參血劑。 17. 根據申請專利範圍第1 3或1 4項之含全氟烷基化合物， 係作爲淋巴照影劑。 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542841 1.02 年 月 > ：* 乂. ^^ 第八六一〇〇五一四號專利再審查————二 中文補充說明書（九十年元月） C部份 申請專利範圍第1項中特別揭示下列基團： L : a)請參考本案中文說明書第9-11頁 b)實例中所有”Ln&’’RFn基團為： 實例 L 於申請專利範圍 第1項中定義為 代表化學式 1 CH2-NH(CO)-CH2- N(C2H5)-S02- -[(CH2)rNHCOCH2- R1=C2_Ci5 鍵:C2H5 Rf-(CF2)7CF3 IX 2,5 CH2-NH(C0)-CH2-0-CH2- ch2- 直鏈飽和c4-碳鏈，包含 l^RbCO基團，為一個 氧原子所中斷或包含一 個氧原子 Rf=(CF2)7CF3(實例 2)， Rf=(CF2)3CF3(實例 5) IX 3,4 ch2-o-ch2-ch2- 直鍵飽和C3-竣键，其包 含一個氧原子 Rf=(CF2)7CF3(實例 3), Rf=(CF2)5CF3(實例 4) IX 6 NH(CO)CH2-N(C2H5)- S〇2~ 直鏈，其包含N(Ri)CO 基，aN(RV基，S02-基 Rf=(CF2)7CF3 VIII 7 CHrO-CHrCHr 與實例2,5相同 Rf=(CF2)7CF3 VII 8， 9 ch2 亞甲基 Rf=(CF2)7CF3(實例 8) Rf=(CF2)6CF3(實例 9) VI IX 10, 11 ch2 亞甲基，R3=L-Rf， 且 l=ch2 Rf=(CF2)7CF3(實例 10)， Rf=(CF2)5CF3(實例 11) IX 12 ch2-o-ch2-ch2- 亞甲基，RkL-Rp， 且 L=CHrO-CHrCHr, Rf=(CF2)3CF3 IX 13 CHrO-CH2-CH(C1GH21)- ch2-o-ch2-ch2- 分支C16-鍵，為2個氧 原子所中斷 IX P :\WSG\C HIΝ ε SEV46086RA2. D0C\2\en 542841 Rf=(CF2)7CF3 14 CH2-0-CH2-C[(CH2-0- CHrCHrRF)]rCHr〇_ CHrCHr 直鏈C6-鏈，為2個氧原 子所中斷，且以2個-(CH2)r(0)rCH2-CH2-rf基取代 Rf=(CF2)5CF3 IX 15 CH2-NH(CO)-CH2-CH2- [(C〇)N[(CHrCHr NH(CO)CH2)]N(C2H5)- SOr(CF2)7CF3]-(CHrCHr NH(C0)CH2N(C2H5)-S02- 直鏈c6-碳鏈，包含 一個 NH(CO)基； 一個N^1)基，Rk氫； 一個C〇基； 一個 N(Ri)基，RUQHi 一個S02基， 亦包含 一個 CO-N-T-T^R1)-SOrRFi，其中 T 代表 CHrCH2- nh(co)ch2， R1=氫，且 Rf=(CF2)7CF3 IX 16 门tt /r\ r^rr 〇t t \ 七 Xl2)4_ 直鍵C9-碳鍵，為4個氧 原子所中斷 Rf=(CF2)7CF3 IX 17 CH2-NH(CO)(CH2)10-S- ch2-ch2- 直鏈cir碳鏈，包含 一個 Ν(Ι^)基，Rk氫， 為一個硫原子所中斷 Rf=(CF2)5CF3 IX 18 ch2-o-ch2-ch2 直鏈cr碳鏈，為一個氧 原子所中斷，r3=ch2-0H(R3具有R1之定義)， Rf=(CF2)5CF3 X 19 CH2-0-(p-C6H5)-0-CH2- CHr 直鏈cr碳鏈，為對-伸 苯基和2個氧原子所中 斷， Rf=(CF2)7CF3 IX 20 ch2-ch2 直鍵C2-竣鍵， Rf=(CF2)7CF3 IV 21 NH(CO)CH2N(C2H5)-S〇r 直鏈，包含 一個 i^R1)基,Rk氫； 一個 Ν(Ι^)基，Ρ>ί：2Η5; Rf=(CF2)7CF3 II 22 NH(C0)-CH2-0-CH2-CH2- 直鏈c3-碳鏈，包含 NRkCO)基，R1:氫，R3= III P:\WSG\CHINESE\46086RA2.DOC\2\en -2- 542841 氫， Rf=(CF2)7CF3 23 N(C2H5)S〇r -[(CH2)u-NHCOCH2- (CH2)p]〇-N(R1)-S02-J：, R:=c2h5， r3=氫； Y=NH-CH2-CH2-L-Rf 其中L=N(C2H5)-S〇r及 Rf=(CF2)7CF3 II 24 NH(CO)CHrO-CHrCHr 直鏈c3-碳鏈，包含 一個 NRkCO)基， 氫，R3=氫， y-nh-ch2-ch2-l-rf 其中 l=nh(co)ch2-o- CHrCHr及 Rf=(CF2)7CF3 II 25 直接鍵 r2=rj=氮， Rf=(CF2)7CF3 II 26 CH2-(p-C6H5)-OCHrCHr 直鏈cr碳鏈，為對-伸 苯基和2個氧原子所中 斷 Rf=(CF2)7CF3 V 27 直接键 q^O Rf=(CF2)7CF3 XI 28 直接鍵 R^(CF2)7CF3 XIII 29 直接鍵 Rf=(CF2)7CF3 XII 30 CH2-NH(CO)(CH2)10- N(C2H5)-S02 直鏈clr碳鏈，其包含 NCRbCO 基，Ν(ϊ^)-基， so2-基 Rf=(CF2)7CF3 IX 31,32 CH2-NH(C0)-CH2-0-CH2- ch2 直鏈飽和c4-碳鏈，包含 N^^CO基，為一個氧 原子所中斷，或包含一 個氧原子 Rf=(CF2)5CF3(實例 31) Rf=(CF2)9CF3(實例 32) IX 33 直接键 r2=ch3 p=0, q=l Rf=(CF2)8CF3 XI 34 CH2-NH(CO)-(CH2)3-CO-4-六氫吡畊-1-基-SOr 直鏈C4-碳鏈，包含 一個 NH(CO)基， 一個CO基， IX P:\WSG\CHINESE\46086RA2.DOC\2\en -3- 542841 一個六氫p比喷， Rf-(CF2)7CF3 35 CH2-NH(CO)-CH2-N(CH2- C6H5)-S02- 直鏈c2-碳鏈，包含一個 NH(CO)基，一個 NR1 基，並且苯基 Rf=(CF2)7CF3 IX 36 CH2 - NH(C〇)-CHr N(C10H21)-SO2- 直鏈c2-碳鏈，包含一個 NH(CO)基，一個 NR1 基 而且R1=Ci〇-旋鍵， Rf=(CF2)7CF3 IX 37 CH2-NH(CO)-CH2- n(c6h13)-s〇2- 直键C2-碳键，包含一個 NH(CO)基，一個 NR1 基 並且R1=C6_^键， Rf=(CF2)7CF3 IX 38 ch2-nh(co)- (CH2)5N(C2H5)-S02 直鏈c6-碳鏈，包含一個 NH(CO)基，一個 NR1 基，並且R1=C2-碳鍵， Rf=(CF2)7CF3 IX P:\WSG\CHINESE\46086RA2.DOC\2\en -4- 542841 3. 05 案 ϊίί22ί(3Κ^ 表2 物 質 實例號碼 1C) 2c) 由淋巴結移 除之時間 (劑量） Λ ¥ % 一— 三個連續淋巴結部位中釓及錳之濃度 [微莫耳/升] [劑量％/克組織1 胭部 鼠填部 腸骨 比例 4小時 (2.5微莫耳/ 公斤） (10微莫耳/ 公斤） 120微莫耳/ 升 17.2% 29微莫耳/ 升 4.2% 40微莫耳/ 升 5.6% 10 ： 2.4 τ 3.3 435微莫耳/ 升 10.5% 84微莫耳/ 升 2.0% 150微莫耳/ 升 3.6% 10 : 2.0 : 3.5 le) 3c) 22 — (10微莫耳/ 公斤） ~----- 〇ΠΛ^>^. 559微莫耳/ 升 15% 224微莫耳/ 升 6.0% 290微莫耳/ 升 7.8% 10 : 4.0~T 5.2 刀 (10微莫耳/ 公斤） (10微莫耳/ 公斤） 880微莫耳/ 升 21.4% 203微襄東7 升 6% 277微莫耳/ 升 __617%_ 231¾ 莫^7 升 0.7% 339微莫耳/ 升 8.3% 19微莫$ 升 0.6% 10 : 3.1 ： 3.9 zz 〇 A 90分鐘 (10微莫耳/ 公斤） 50微莫耳/ 升 15% 59微莫耳/ 升 2% 167微莫耳/ 升 5% 34 ο 1 90分鐘 (10微莫耳/ 公斤） 549微莫耳/ 升 16% 254微莫耳/ 升 7% 472微莫耳/ 升 14% ----—. 31 90分鐘 (10微莫耳/ 公斤） 235微莫耳/ 升 6% 26微莫耳/ 升 0.7% 27微莫耳/ 升 0.7% ----— — 一 · ’u W. / /〇 表2顯示上述三個連續淋 P:\WSG\CHINESE\46086SUPPLEMENT.DOC! 542841 實例44 1 一0-U-破基·2.羰基.[六氫轉丨备4_(全氟辛基㈣基⑴乙基十4丨 一（&甲基）-1’4,7，1〇-四氮雜環十二燒之氣複合物、鋼塩 1〇.〇克（16」21毫莫耳）之10-[(複）-3-基-丙酸]-1，4,7-三（羧甲基）· 1，4,7,10-四氮雜環十二烷之釓複合物（由酸與釓氧化物複合而得） 及3 · 0克氯化鋰於光加熱下溶於1〇〇毫升二甲基亞砜中。待冷卻 後，加入9.21克（16.21毫莫耳）之實例27a)標的化合物。再冷卻至〇 °C，12.3克（48.63毫莫耳）EEDQ (1，2_二氫_2•乙氧基喹啉“一碳 酸-乙基酯）加入，在室溫下攪拌過夜。該混合物傾倒至由8〇〇毫 馨 升甲基·第三丁基酯和丨〇〇亳升丙酮所組成之混合物中，再搅拌。 沉澱物以矽膠上色譜法純化，流動溶劑為二氯甲烷/甲醇/氨比例 為2:2:1之混合物。結合並蒸發包含餾份之產物，殘餘物溶於2〇〇 毫升蒸餾水中，以氫氧化鈉調整pH為7 ·2，經由冷凍乾燥獲得產 物0 產量·· 7.64克（理論值之39%)白色泡沫狀 水含量：7.8% 元素分析：
    計算值·· C 30·31 Η 2.80 F 27.17 Gd 13.23Ν 7.07 Nal.93 S2 70 實測值：C 30.42 Η 2.91 F 27.04 Gd 13.29N 7·15 Na2.〇4 S 2.59 -2 - P:\WSG\CHINESE\46086SUPPLEMENT.DOC 1 /1“ 5 r: 90. LOWC4 lr)w8 LOW 守 Inwo 10W9 lowcsl lowoo low 啷 lowo lowvr) lowCNI Inwoo lowlr lowo lr)w9 9W0 9WT 9WT · τ S3· τ z εε. < 101 9..}. 9 L 卜1 00 I. I· ζ/Η 〇〇 寸 τ 0§.0十_ so · 9 /1:// T*frf- όο · οτ〒 气^7屢# oCQsa 丨^ΙΗωυΛΊο丨 YEN - ΊΊΥΗ :coJ5(dT(x4lr 夂 nmaor-DO?: cifrOOI-------- (οτ-s) τ/ς〇ττ 4»crJ - r : TaCTD/ :wcJcrρφιιβίϋυfcrvxlyIgnftsj / \ 2 J % ^ <000^ . I 0 ''0/5 // /〇 rnl/tz ΤΆ/,Γ:1 ol· οοετ 〇ο(Ντ οοττ οοοτ 006 ο 卜68 εΓ08 Γ08 卜 ιοΖΔ
    § L 0-09iT^JI-flJt
    Ο Lo ΓΟΙΗ 'ί·5ιο'ζ οε 「ιηε 'ί'οπ L 010 flnlo L InL 08 『S 06 『S6 S6 S6 SCNJ 寸 wlo 守W8 守Μτ 守W令 Η 辞wo 守 wco § 呀W8 守WT 哿W邙 邙ΜΔ i 2ε 邙W9 S6 In· 8丨 r r Tr τ丨 η τ. coy ε.,!. ε..ι. coiJ Ιο· ιοΊ S丨 Ιο· |z/h . 010一ττ owo-0* ε§·ε· 5ττ Ιο守 ττ 9 3 5ττ ο Γιο οτ Γιοτ Γ οε Γιοε 5 ιπ守 Γοιηh, tnL roOD 108 Γ〇6L sr-l'IΓΤ l»n^oli :,丨' :、οτ-ς) τ/ς〇ττ COJSJ, θττι ΊΊγΙϋβ的G S03TQ~C .cl,! 9s6si32Idg 8z^wdg qeuf^H +§h a>§2 τπττ 5ττ 63 6εττ οοεττ οα，ττ 02τ 8ε·ττ 9ε.ττ 哼 ε.ττ 2ετΗ 542841
    542841
    542841
    542841
    542841 ^ ，〜秦' · — '--Λ. ^ f ' Tt i βΓ* ν *n:x m . ϊ n，, vt〆·％* wsBBBsmasmm bm^hm :_鹽_ 為:^:)¾¾¾^¾ •^'· — 、-’ ' 】》*如.·-(二»· i .*-c T^ i >^-^1. —. .' g >取:,每?' 并:;:::1
    i f 〜二 r 二;I *TtL^： 1¾¾¾¾¾. ’ ;..:Ή Γ^ΤΤ：^；^，: v7? Γ、 議1,織 jJ^rt ί™; , t：； j ，35¾ 義 is 講 ^ μ .¾ 釋纖廳義戀馨;審顯 _ igig L / LWr· 丨：、':，4:‘：^Γί ί ： ：：； .i f .-.7^ f ;ljE5a萍每 li^tt__議 _ ll»iaia*H…… 釋5¾ ^i&i； Μ» e^ppyi'mfimi ^-μ：ί'：：Η:Β.§1^；：Γ； ^ριιιι—ia ΐϋβ^ ......— ___|ΐ诵:gpfe# |^.v-.^ij；i :-.r'r.，七， 龜__轉 W;/V^frr^: '^y^j ： ~ -J r|-> rr： j γ.·^；7ΓΓ ilpilifefei 福: : _顯: l^3W丨:潔主 繼賴幽讓 …雇蕾 二 _ϋ : ‘ 542841
    542841
    84; 2 4·. 5,
    542841 Std. λ：
    542841 癌 .1 *
    542841 +. . f • - .
    542841 sLn^l S8·寸 1sirs」 sLn*so SLn sosc 寸ws 邙 ωοο i se 寸 wln 寸：38 i srn ss 寸ωοο so se ε.,1 1 si Γ Tr,! 1, x3 I, CN,rlsi CNJ,I， ve5ζτ §〇·0 -- U 6 6 L clllJ !>TOQT 06 ln6 6Δ0Ι <001 ΤίοΗωοΛΊΟΟΙΗΕΗ· i --------- 99τιΓ)τε ”JJsia)TTr, qlvH"cnJ5^rHho寸 660S寸TH..3111 寸 τοο9ΗΤ7 · J-ca ua· 2CCCx.acD)(02+CQVCI4acdaad 乃 oun\ οζΓΝτ ooCNlT οοο.ττ 〇9.ττ οιττ οοί.ττ οοττ 08οτ 09·0τ ο 寸οτ oCNorHοοοτ 0-ΟΟ6oagoeg CNS
    542841
    542841
    542841
    542841
    —η萨句Κ· .τ _ , -ι^,表..(*- pi L i ·— - ; -，· j. .' - · j *,:1.:. _ 了—.. 1·* 一 *·*'，-· λ^~·> ·‘ ：、i ‘ j_j 二二·_ _、 λ*"ι.* f. -- ^ · ϊ * μ- -·. :内#_南稱 乂彡:,:汀.，*，广.叶-'^'〇·% : ： ,ri；Φ—^ ：·^·-Ι·： \：:，±：Vr~l}-\-^\ -· r · ^：ΓΜ ； -l·-—. .：-. TpjP^V·:! ⑽懸t. 闹i：擬 _〇 i_, JrL t· p - -i———— ，亡-'T：m瑋^癖囊1¾¾¾¾ ：-^-Y; v r^ ST%^： 铃㈣: *'*f*— * ->^ν^*·!*** ! *[··:..二:::二 :卜，
    v;丄，：二 藝拉_'; •:a_ 1— ί -，—|·γ\· ，rr -l .…ΤΞ-Ξ； » 卜二 翻-: iasiiiaa ijg wMf |ΙϋΙϋΒΒΙΒ_^^^^^ΜΙΒ Ml 義_|幽^§^_|；麵: -·：·Γ fry r f J^rr Μίβ：! •r*~t u~r" Ί ’V—~v:i^r, i j-.. ---^ ' Ί ‘.、. ~? Γ"，广二[_ ：r--;tr-j.rι^ΐΤ5_τ v：：:. ιβκββιιιι *1*11·^*
    r·*, ;—_i ,,」，►，；，}~ 二—一卜':，m\ ::τΐT'm—，，v:-(了二\"|了-:t—^rr ^•Λ-ιι^ι^.ί'μΐ-^3¾¾EHEEBiEiyit SSSdWri 刻_鋪脅 寧一‘ rH-j—7 ;~·-|·：-·: --^τγ 金 賴_fc_读_ ξρΐρ??] i^iiiia» ISi®i 靈 ^lli^fe丨彌耔 <T-i »** - · -. 1，-二一”-j· :，： - . · i 一二[.-、-i:. —j.: v A ·’ — I - *. :、-、~ 卜;7：^j、二|-j.:二乙 Ιϋ:亡-J·^·:上Ί:£!；；:: 一[丄-^.|:~Γ77Γι-,ί -、.二〆4-二二'π:。卜厂-， 二μ詩:一!'巾乂j;砰 »-^» i ·，、， *„-t- ： . 一 J rc广：；r-;,卜 *一 r Τ.，一f、f rr> ^ -?r,T**tr :人十、一 4 二 i —: ·、—π—:4Η.-:二二—'4·^^ 二、一、令本二::-；:.卜：:---^y-；^^：]^;·：:^·/^'； M?：：\ ：'：>Q^：^fr·;, -ί-'*：-ι -； r* *; ['T*；-^ -； '-；； ：^000 ； ^.3800 Γ 360〇1^"3^〇〇1^ 3^00 1^3000 ^-0800 i^Z6Q0 ：j：-2^00 <--2200^2000^ ；」 ,^ί^!--·ί _：Ί S Γ. !-；^； i ：-·ιγΠ；\!：Ϊ|：β.ϊ · _雜義 ,-feV 「〇界 542841 542S41
    542841
    542841
    .Γ_.ι··>ί;ΐ,.:·:; ;-|,;邊<-·:
    ::i—二、;^|;」ώ-::.、..卜-，Y.，一j ‘-. ' r； "；:i-:hfr?:l^;j -.^.^''•n *' -<* v： ：^---*.'·* ? ：' /:"t v -；V- j-:- f ΐ >r rxuU:::?..: ,.·. .'i.Tv^rH —f 卜;、 ;ν.|Ύί ,^Vc>-' ；: fr·' T -ί·'*·->_*> · ·-. » ·» < 丄‘二」-l. ；_ -. J ： _» ~~~~ l~~
    ,· r · i f f-«. » -1 - ： 、. f r 、一：，·，>* : 彳- ,-v - ： *; \ ；-*· .-·『'·—'.’’ (·：*'·.〜，*~7r，r:.*L:\ 1 " J, V-J.：'Λ-Τ'^'Τ'.： .V ：vr ' r ^ ;·^ >'^,：i \ «- — *—— —. 丄丄一—-> 丨._「.* -, 一 -|w— --»— r 一 — 厶 “ | — - -· ---Γ~· ..j^«->{. ·—·—^ ·*« i：v
    liOOG 3800 ~~3500 ' 3^00 ； 3200 ； 3000 ! 2800 Z60C ： 2400: 220C ; 2000 ! " 1900 L 1800...:」:一 —乂 _. ,:一 . WRVEN'JhDER . : ______...」.…」，. …—:…L， .」:L」—— 542841
    Η 300; —1200 ;: -LNRVENUMBER -1 100 Γ ΊΟΟΟ 800 ·)〇0 ; 500
    □ο ίέοο: ιέοο so〇· 4οο /λ- 500
    542841
    5428化 0033 · TXJL1 ε3ε·τ i · 〇1 IWVD i CNJW9 Η Η S9 SCO Η Ε CN1WCNI S6 CNIwlo CSIW3 Η ST 2τ SCNJ Ζ <Ν ε ε ρ ιη ιη 9..ΙLi Lr!' τ τ IUL1 ε·58ττ ζ/Η οοοατ 06 一 ττ 〇9,ττ 0 5 fT oswa丨NSS3XTO丨vsN . :6ετζ"矣①x ①τΤΝ ΊΊΥΗ··οα^Λ«Η^ιτ)εε90 卜6 MoIeHcn卜allrarIca6 卜"sQUffl-peu^^s +§fx4w 丨 δζ τ· Δτττ τ‘60τ 09ΤΤ τ·6Γ0ττ ogtHT οπττ οε·ττ 0ο4_Ιτ οτττ οοττ 0601 ο 1-—S οτ ιητ 『004 loCSI οε Γιηε Ιο吋 『OS ιηιη 09 5 『0卜 lr)L 『09 S8 06 Γ106 542841
    ^1.:. ,.H^4：cO^ 輝、觸猫 左^. - U·厂' Sfiferri.n：^r^ rQ^Dd；：，;，· ： V，H·---- ^&Γ|η ：Π·Γ^^ t . · · r , y :，一 、，〜 ：νΐ^>ν； ^:^-ii；r^u<'vis .άάί: —l£«S 3:¾¾¾¾ .^oon ；：^2800 1^*2600 WAVEN.UWEB：：人 〇〇 _赛(5 码:落々 gg__ 朋 TU 170 ^®i| 麵 fclrf _靈 _讓 :¾¾¾:’士4:¾¾ _^_摩 了？Ί審 I義難麵議纏 一_睡懸？、;:雙·麵 '職 '、'、捧碧肇齋与 Π:：^τ：··：:，—·ν「可名 7丁·二《讦-可7巧二 τ ::-二*二「…丄年ΗΛ:-ν 二「-- ，·>· : 44·，：、广··.：. i .·-··.. f- '27^1 fV.Wij^_、二:;々di*- '；·:.;-'-；； .，^、一·，-H. 一―； 一-WO —τ. .— ν'. ：-*#»- ·—· ——· VS™r w 〜，严-y^一 f，，. -»·- ..-^- 麵握翌 義_，mi::m®i 終“a: ii— ;.·· -；-. . · s^-V v：j-\ ；-· . h r. ·> - -Nxcr rr} ^ · ^- ί 4 -.- ___:Ι^5 破Uv: r K- 542841 - t 塞一i 11 _ 礞，I - f 擎' 嚅一ϋ 一零 ™ t -馨一書·-拿 -餐-f Ά H t 〜/黎一雀 % C: 、气m' ............................................................................................... ||__MI 議圓
    _觀截企練爾项游1¾誠- S'·. '\ t 二•气 V、y *t；十，々·分士心^M'h·-·· J-ir — Γ 1 二' 二:3 .—产 .pfeas ^fetS! 匕-…55¾。:奋-:Ί - ' τ r； 成^1慕蠢_… ,-:;®K»i :- 公- ~二〜π、\^j ' ^f t^rr f泰為:》):: r:^!^¾¾¾^.η-ά ο*·*»、，*-»» ·>^一Τ" 一 _—__····，_，.·. ν——..，ΓΑι» a» •w-fc、、二十，—^ry_._ 十_ 丨》«< Qy “丨 Τ*· ·〜”·Μ·‘ — ·，^ «4*—""- —S；-^ «*·- WT* «〇» «— 1··^ —_«> 气.-总《 · 4 1 IS:' •L-十-Ά丄·一二)·_____^4.^-·/.*^· 一—^、*.----，〔 一- »t--- ：UE3@Z *-ί 7ϊ * · - ….Γ*ν,· " - .-:=- —-：t；A：': ~^**τ^ v»iJ$^^rr^-Tv士^:、·'*-確一:.·'— f , U： ,Ί - ί .f i J-V y 々'二 一r· 1 :二 h: ：^rf£SSZii 1 ^丄 ^ : r- £l·^ •〜令*:、一_-、广 门..w—;….一4 輿:¾¾^^¾¾^:碑！^ . .H~V 心-.v - -“十，？ -’·—«-τ-.. . γΓ1.、，-,w丄、r'<、，'，..-'，，/· f Ίν 卜 '-，:r-·-3^^SSBt-：rr -雙广:义〈 ,.，、，-·、 、1 卜, ί" , r \Tvf ^ —:?is、r l ,二·…；:二：一'二»仏、， » L-卜:乂3/Ύ:\ : —., ,、··.· 一 ―»^·—**v—一·r、一、-» 'j r . .，' ' %ι; -*.* / r* , .ρ 1 ·- ^ ,' * 300-；.·J.sgo^iyoo ：λίβ〇〇 i2〇g-? '-noc-i^iooo^ -^οο^ίίβοο^»; '7〇of.r\-；j6〇o_；^ spo r*7400 二、、这£:二W0 VENun巳Eti -土iKi^£L:卜：:二二:3二上:二贫‘gL·?:::;，:上.ir」:〜::_ :::一:—丄—1 — ： . r、卜：：、:>卜，?选”;二:.r。 卜 Ί::! * CT…卜: 542841 |z/m 〇Ή〇so lowo lr)w6 9WCNJ 9wln 9W8 9WT 9W郊 9WL 9W0 vowro 9W9 9W6 9S VDwul 9W8 9WIH 9W邙 9WL 9§
    542841 Z/UIowo SCNJ ^ω9 ιηωε LOW9 1036 sc\l lr)w9 lr)w6 10W3 lowlo lr)w9 Lowz Lowlo soo LOwrH lowlr) lr)3i8 InWT Lnw邙
    542841
    542841
    542841
    542841
    542841
    542841 ^ Λ i 58 59 SCSJso 邙W6 邙wz- ιοωο LOWT lr)w3 lowro ιοΜπ ιοΜπInslr)w9 · τ· T τ_α N/UI 00-邙 τοωο · ο so · 9 S9 · τ s「c\l S3 · ε ϋτΗ Τοοττ 900ΤΙ MOOT ocnsa-MI^woAlo-vmM 9· '」6γο·τ<ν..ρχφηηa)TTfci ΊΊνΗ :CQ6rdTx4oQbneor :JTH nQ3>OQT:Tci T r .· sa« ^,9.¾ '(ρ气？ 2 「\ Ο κ ί-Ύϋ -2 r V 、3 ονν 、ν 00 θ .ο) ζυ οοετ 〇〇3τ οοττ οοοτ 0-06 0-<D8 ο ο ο 1_~_pi_~二「*4-- Ι^·ηίν'^ι‘>1-,:ΊΙ-一~ : - - - -J-· r- - -- -- 6〇ε
    542844 S9 SI ST i 寸WT πωιη 灯W6 SCNJ i S6 守 wro 畐9 郊wo 守w守 SL SI s<r 守 woo 守Μτ τ~ z— z,ε·ε.ε· r LO~ IJO· to, poLll |z/iu 〇《〇·〇‘ ςΓΗζτ OTCNItH TST Oswa-NIHSSO丨VSN …Λοιιί丨 huJTS.JSIL ΊΊΥΗ .•QacnmTfa9810π9ε ••oIJi 09 6 09 T " IalCQg 卜：sdCQ4Ja)ucnfdH +eviz4fei々w /y± 10041 SCNII Loo.sl: OOCNIT οο*(Ντ ιο6.ττ 〇6ΐτ Θ Έ ε8ττ loooTxrL SIT 6LTT 01 ιητ OCNI loCSJοε ΙΓ>ε 0邙 lr)哿 『OLO lolr) 09 s ^卜 厂 000 lr)9 『06 106 枞001 α)τ·Μ 丨§!2 s.n ί'ΓΗτ or-ττ L—^.0 542841
    .-¾'
    α I °丄 .一 一〜S^rOu 3Ξ00 ^ά〇υ 2800 2SQ0 —2400 22GG . 2000—Tioo ; 8CC - ⑼、'匚 二 R . .
    542841
    542841
    542841一r、
    542841
    542841
    542841 -· * 、
    542841 * ' r
    542841
    Tzr^ei： C33 Η44 Til S6 010 S . Gd Q i * 、' 一-、- 1 : : ：：— ·. * ： | \ , : . ’ Γ 一、、 > Γ ! ' ' ； * -. ； ； ' , | : ' '' ,： * ' --. j . i -* :：U3C ^□0 3500 : 34 CG 3200 ' 3C00 2ϋ0ϋ i 2έ〇0 ' 001；"--2200 ^ 2Q00 ： wnvENu[13E^D^..：：::…L„ 二匕L二[二」—一：…！ ..-: ； l·- · * .； ： ：30G;；j ': 18Q0 · —二」二：」一. ! ' J .— 17GC ：i 542841
TW086100514A 1996-01-19 1997-01-18 Metal complexes that contain perfluoroalkyl, process for their production and their use in NMR diagnosis TW542841B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19603033A DE19603033A1 (de) 1996-01-19 1996-01-19 Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW542841B true TW542841B (en) 2003-07-21

Family

ID=7783921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW086100514A TW542841B (en) 1996-01-19 1997-01-18 Metal complexes that contain perfluoroalkyl, process for their production and their use in NMR diagnosis

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6468502B1 (zh)
EP (1) EP0874645B1 (zh)
JP (1) JP2000506511A (zh)
KR (1) KR100539041B1 (zh)
CN (1) CN1203898C (zh)
AT (1) ATE215386T1 (zh)
AU (1) AU716788B2 (zh)
BG (1) BG62914B1 (zh)
BR (1) BR9707053B1 (zh)
CZ (1) CZ298769B6 (zh)
DE (2) DE19603033A1 (zh)
DK (1) DK0874645T3 (zh)
EE (1) EE04298B1 (zh)
ES (1) ES2174215T3 (zh)
HK (1) HK1018404A1 (zh)
HU (1) HU226199B1 (zh)
IL (1) IL125311A (zh)
IS (1) IS2127B (zh)
NO (1) NO319680B1 (zh)
NZ (1) NZ330579A (zh)
PL (1) PL187466B1 (zh)
PT (1) PT874645E (zh)
RU (1) RU2242477C2 (zh)
SK (1) SK283576B6 (zh)
TW (1) TW542841B (zh)
UA (1) UA65533C2 (zh)
WO (1) WO1997026017A2 (zh)
ZA (1) ZA97419B (zh)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19603033A1 (de) * 1996-01-19 1997-07-24 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
DE19729013A1 (de) * 1997-07-03 1999-02-04 Schering Ag Oligomere, perfluoralkylhaltige Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
DE19744004C1 (de) * 1997-09-26 1999-07-22 Schering Ag Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-Imaging
US6495118B1 (en) * 1997-09-26 2002-12-17 Schering Aktiengesellschaft Lipophilic metal complexes for necrosis and infarction imaging
DE19914101C1 (de) * 1999-03-22 2000-10-12 Schering Ag Perfluoralkylamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Diagnostik
US6461587B1 (en) 1999-03-22 2002-10-08 Schering Aktiengesellschaft Perfluoroalkylamides, their production and their use in diagnosis
DE19948651B4 (de) * 1999-09-29 2006-10-05 Schering Ag Para- und diamagnetische perfluorhaltige Verbindungen enthaltende galenische Formulierungen, deren Herstellung und Verwendung
EP1088559A3 (de) * 1999-09-29 2002-10-02 INSTITUT FÜR DIAGNOSTIKFORSCHUNG GmbH AN DER FREIEN UNIVERSITÄT BERLIN Galenische Formulierungen
DE19948650A1 (de) * 1999-09-29 2001-07-19 Diagnostikforschung Inst Galenische Formulierungen
US6641797B2 (en) 2000-08-11 2003-11-04 Schering Aktiengesellschaft Perfluoroalkyl-containing complexes with sugar radicals, process for their production and their use
DE10040381C1 (de) * 2000-08-11 2002-06-06 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Komplexe mit Zuckerresten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE10066210B4 (de) * 2000-08-11 2008-02-28 Bayer Schering Pharma Ag Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques
DE10040380B4 (de) * 2000-08-11 2006-03-09 Schering Ag Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques
US6676928B2 (en) 2000-08-11 2004-01-13 Schering Aktiengesellschaft Perfluoroalkyl-containing complexes with polar radicals, process for their production and their use
US6818203B2 (en) * 2000-08-11 2004-11-16 Schering Aktiengesellschaft Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of plaque, tumors and necroses
DE10040858C2 (de) * 2000-08-11 2003-12-18 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Komplexe mit polaren Resten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE10135356C1 (de) * 2001-07-20 2003-04-17 Schering Ag Makrocyclische Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen
ATE320795T1 (de) 2001-08-03 2006-04-15 Glaxo Group Ltd Oberflächenaktive verbindungen und ihre anwendungen
NO20015814D0 (no) 2001-11-28 2001-11-28 Amersham Health As Metallkompleksforbindelser
US7344704B2 (en) 2002-07-10 2008-03-18 Schering Ag Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of intravascular thrombi
WO2004006934A2 (de) * 2002-07-10 2004-01-22 Hans Robert Kalbitzer 1,4,7,10-tetraazacyclododecane als modulatoren des guanin-nukleotid bindenden roteins zur behandlung von tumoren
DE10231799B4 (de) * 2002-07-10 2006-10-05 Schering Ag Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Intravasalen Thromben
EA011516B1 (ru) 2005-01-13 2009-04-28 Синвеншен Аг Композиционный материал и способ его изготовления
DE102005008309A1 (de) * 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Pharmazeutische Mittel enthaltend fluoralkylhaltige Metallkomplexe und Epothilone
DE102005033903B4 (de) * 2005-07-15 2007-08-09 Bayer Schering Pharma Ag Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE102005033902B3 (de) * 2005-07-15 2007-04-05 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE102006021495A1 (de) * 2006-05-09 2007-11-15 Bayer Schering Pharma Ag Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Krankheit
EP2035044B1 (en) * 2006-06-09 2013-10-16 Koninklijke Philips N.V. Elimination of contrast agent concentration dependency in mri
DE102006049821A1 (de) 2006-10-18 2008-04-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Metallchelate mit perfluoriertem PEG-Rest, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung
GB0708411D0 (en) * 2007-05-01 2007-06-06 Univ Durham Lanthanide probes
WO2010056590A2 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 University Of Maryland, Baltimore Conjugates of 19f mr imaging tracers for use in multi-chromic mri imaging
US20170369755A1 (en) * 2014-12-08 2017-12-28 3M Innovative Properties Company Hydrofluoroolefins and methods for using same
EP3101012A1 (en) 2015-06-04 2016-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
JP7523883B2 (ja) 2015-08-13 2024-07-29 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 分子ｍｒイメージング用マンガン系キレートコンジュゲート
CN110035996B (zh) 2016-11-28 2022-08-09 拜耳医药股份公司 用于磁共振成像的新型高弛豫性钆螯合物
KR20210095168A (ko) 2018-11-23 2021-07-30 바이엘 악티엔게젤샤프트 조영 매체의 제형 및 그의 제조 방법
US20200397924A1 (en) * 2019-01-28 2020-12-24 Hubei Tianshu Pharmaceutical Co., Ltd Preparation method of intermediate of gadolinium-based ionic contrast agent and use thereof
CN110922365B (zh) * 2019-12-13 2021-04-27 山东铂源药业有限公司 一种高纯度轮环藤宁的制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4762701A (en) 1986-10-31 1988-08-09 Smithkline Beckman Corporation In vivo cellular tracking
US4859584A (en) 1986-10-31 1989-08-22 Smithkline Beckman Corporation Cell growth rate determination by measurement of changes in cyanine dye levels in plasma membranes
US5672334A (en) 1991-01-16 1997-09-30 Access Pharmaceuticals, Inc. Invivo agents comprising cationic metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans
US5114703A (en) * 1989-05-30 1992-05-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions
DE3930674A1 (de) 1989-09-11 1991-03-21 Diagnostikforschung Inst Bifunktionelle chelatbildner zur komplexierung von tc- und re-isotopen, verfahren zu ihrer herstellung und darstellung von konjugaten daraus sowie deren verwendung in diagnostik und therapie
US5248498A (en) * 1991-08-19 1993-09-28 Mallinckrodt Medical, Inc. Fullerene compositions for magnetic resonance spectroscopy and imaging
JPH06181890A (ja) * 1992-10-06 1994-07-05 Terumo Corp Ｍｒｉ造影剤
US5401493A (en) * 1993-03-26 1995-03-28 Molecular Biosystems, Inc. Perfluoro-1H,-1H-neopentyl containing contrast agents and method to use same
DE4317588C2 (de) 1993-05-24 1998-04-16 Schering Ag Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung
JPH0797340A (ja) * 1993-06-03 1995-04-11 Terumo Corp Ｍｒｉ造影剤組成物
DE19603033A1 (de) * 1996-01-19 1997-07-24 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
US6019959A (en) * 1997-07-31 2000-02-01 Schering Aktiengesellschaft Oligomeric compounds that contain perfluoroalkyl, process for their production, and their use in NMR diagnosis
US6461587B1 (en) * 1999-03-22 2002-10-08 Schering Aktiengesellschaft Perfluoroalkylamides, their production and their use in diagnosis
EP1088559A3 (de) * 1999-09-29 2002-10-02 INSTITUT FÜR DIAGNOSTIKFORSCHUNG GmbH AN DER FREIEN UNIVERSITÄT BERLIN Galenische Formulierungen
US6641797B2 (en) * 2000-08-11 2003-11-04 Schering Aktiengesellschaft Perfluoroalkyl-containing complexes with sugar radicals, process for their production and their use
US6676928B2 (en) * 2000-08-11 2004-01-13 Schering Aktiengesellschaft Perfluoroalkyl-containing complexes with polar radicals, process for their production and their use
US6818203B2 (en) * 2000-08-11 2004-11-16 Schering Aktiengesellschaft Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of plaque, tumors and necroses

Also Published As

Publication number Publication date
IS2127B (is) 2006-07-14
US6468502B1 (en) 2002-10-22
HUP9901295A3 (en) 2004-05-28
JP2000506511A (ja) 2000-05-30
BR9707053A (pt) 1999-07-20
HU226199B1 (en) 2008-06-30
EP0874645B1 (de) 2002-04-03
US6916461B2 (en) 2005-07-12
WO1997026017A2 (de) 1997-07-24
EE9800204A (et) 1998-12-15
HUP9901295A2 (hu) 1999-07-28
NZ330579A (en) 2000-01-28
PT874645E (pt) 2002-09-30
IL125311A0 (en) 1999-03-12
US7226578B2 (en) 2007-06-05
DE59706863D1 (de) 2002-05-08
CN1203898C (zh) 2005-06-01
ATE215386T1 (de) 2002-04-15
NO983287L (no) 1998-09-21
US20030232012A1 (en) 2003-12-18
ES2174215T3 (es) 2002-11-01
KR19990077374A (ko) 1999-10-25
SK283576B6 (sk) 2003-09-11
IL125311A (en) 2002-11-10
WO1997026017A3 (de) 1997-11-20
ZA97419B (en) 1997-07-30
IS4790A (is) 1998-06-30
EP0874645A2 (de) 1998-11-04
KR100539041B1 (ko) 2006-04-12
AU1597797A (en) 1997-08-11
NO983287D0 (no) 1998-07-16
BG102632A (en) 1999-06-30
US20050147563A1 (en) 2005-07-07
CN1209754A (zh) 1999-03-03
CZ298769B6 (cs) 2008-01-23
CZ226398A3 (cs) 1998-11-11
NO319680B1 (no) 2005-09-05
SK99098A3 (en) 1998-12-02
EE04298B1 (et) 2004-06-15
RU2242477C2 (ru) 2004-12-20
PL187466B1 (pl) 2004-07-30
AU716788B2 (en) 2000-03-09
DE19603033A1 (de) 1997-07-24
HK1018404A1 (en) 1999-12-24
DK0874645T3 (da) 2002-07-01
UA65533C2 (en) 2004-04-15
BR9707053B1 (pt) 2008-11-18
PL327931A1 (en) 1999-01-04
BG62914B1 (bg) 2000-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW542841B (en) Metal complexes that contain perfluoroalkyl, process for their production and their use in NMR diagnosis
CN106660943B (zh) 用于psma靶向的成像和放射疗法的金属/放射性金属标记的psma抑制物
TW579380B (en) Cascade polyamide complexes, pharmaceutical compositions of the same and processes for the preparation of the pharmaceutical compositions
JPH04288063A (ja) モノ‐ｎ‐置換１，４，７，１０‐テトラアザシクロドデカン誘導体、その製造法および該化合物を含有する医薬調剤
CN113149921A (zh) 前列腺特异性膜抗原(psma)的同源多价抑制剂和异源多价抑制剂以及其用途
JPH05214096A (ja) 重合体化合物、ｎｍｒ診断およびｘ線診断のための薬剤の製造法、この種の薬剤、製薬学的薬剤、重合体化合物の製造法および製薬学的薬剤の製造法
CN101252954A (zh) 作为显像剂的酰肼偶联物
JPH08510458A (ja) 沃素化された常磁性キレートおよびそれらの造影剤としての使用法
TW477699B (en) Pharmaceutical agents that contain perfluoroalkyl-containing metal complexes and their use in tumor therapy and interventional radiology
TW520377B (en) Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes
JP2004506026A (ja) 極性基を有するペルフルオロアルキル含有錯体、その製造方法およびその使用
JP5475454B2 (ja) 過弗素化されたｐｅｇ基を有する金属キレート類、それらの製剤方法、及びそれらの使用
WO2018126183A2 (en) Her3 peptides for imaging and radiotherapy
JP4878119B2 (ja) エナンチオマー純粋な（４Ｓ，８Ｓ）−及び（４Ｒ，８Ｒ）−４−ｐ−ニトロベンジル−８−メチル−３，６，９−トリアザ−３Ｎ，６Ｎ，９Ｎ−トリカルボキシメチル−１，１１−ウンデカン二酸及びそれらの誘導体、それらの製造方法並びに医薬品の製造のためのそれらの使用
CA2243316C (en) Metal complexes that contain perfluoroalkyl, process for their production and their use in nmr diagnosis
US20120064002A1 (en) Enantiomer-pure (4S,8S)- and (4R,8R)-4-p-Nitrobenzyl-8-methyl-3,6,9-triaza-3N,6N,9N-tricarboxymethyl-1,11-undecanedioic Acid and Derivatives Thereof, Process for their Production and Use for the Production of Pharmaceutical Agents
US6180113B1 (en) Pharmaceutical agents that contain perfluoroalkyl-containing metal complexes
JP5162081B2 (ja) エナンチオマー純粋な（４Ｓ，８Ｓ）−及び（４Ｒ，８Ｒ）−４−ｐ−ベンジル−８−メチル−３，６，９−トリアザ−３Ｎ，６Ｎ，９Ｎ−トリカルボキシメチル−１，１１−ウンデカン二酸と生体分子との結合体、その塩の製造方法並びに医薬品の製造のためのそれらの使用

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees