TW542841B - Metal complexes that contain perfluoroalkyl, process for their production and their use in NMR diagnosis - Google Patents

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TW542841B TW086100514A TW86100514A TW542841B TW 542841 B TW542841 B TW 542841B TW 086100514 A TW086100514 A TW 086100514A TW 86100514 A TW86100514 A TW 86100514A TW 542841 B TW542841 B TW 542841B
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Description

542841 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於申請專利範圍中所述之目的，即新穎單體 全氟院基取代之順磁性金屬複合物及複合鹽，含有這些金 屬複合物之藥劑，其製法，及其在1H-NMR診斷及Ή_ΝΜΙΙ 光譜學、診斷放射學及放射診斷中作爲對比介質及作爲放 射治療劑之用途。 核磁共振（NMR)爲目前極廣泛使用之醫學診斷方法，用 於活體内顯像，身體及身體組織（包括腫瘤）之血管可由測 量身體水分中質子之磁性而呈現。爲此目的，例如使用對 比介質，以使所產生之顯像之對比增強，或使這些顯像可 讀取，由影響身體質子之比（specific)NMR參數（例如鬆弛時 間T1及T2)而達成。主要使用順磁性離子之複合物，例如含 乳複合物（如Magnevist®)，因爲順磁性離子有縮短鬆弛時間 之作用。鬆弛時間縮短之測量爲鬆弛性（relaxivity)，以mM_1 • sec-1 表示 ° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 順磁性離子，如Gd3+，Mn2+，Cr3+，Fe3+及Cu2+，不能以溶 液之自由形式施用，因爲彼等太毒。爲使這些離子適合活 體内使用，一般以複合形式，最先述於EP 0 071 564 Al( 與胺基多元羧酸複合，例如與二乙三胺·五醋酸PTPA]複合) 。Gd_DTPA複合物之二-Ν-甲基葡糖胺鹽已知爲Magnevist® ，用以診斷人腦及腎臟中腫瘤。 0(1-00丁八（1，4,7，10-四羧甲基_1，4,7，10-四氮雜環十二烷之 乳（III)複合物）之葡甲胺（meglumine)鹽述於法國專利25 39 996，爲另一對比介質，已證明在核自旋局部X射線檢片中 有價値，並以Dotarem®之名稱註册。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 542841 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 B7五、發明説明（2 ) 然而，這些對比介質不能以令人滿意之方式用於所有用 途中。目前臨床上用於核自旋局部X射線檢法（MRI)及電腦 局部X射線檢片（CT)之現代顯像方法之對比介質，如 Magnevist®，Pro Hance®’ Ultravist ⑪及 Omniscan®，分散於身 體之全部細胞外空間（於血管内空間及組織間隙）。 然而，在施用於血管空間並標示時，唯獨分散於血管空 間中之對比介質（稱爲镫血（blood-pool劑）特別有利於呈現血 管。 使用結合於大分子或生物分子之複合劑以解決這些問題 之嘗試已進行。迄今，僅有極有限之成功。 例如，EP 088 695 A1及EP 0 150 844 A1中所述之複合物 中順磁中心之數目不足以滿意地顯像。 若所需金屬離子之數目係由複合單元重複加入一大分子 之生物分子中而增加，則與該生物分子之親和性及/或特異 性不可耐受之減弱有關[J. Nucl. Med. 1158(1983)]。 用於血管X射線檢法（angiography)之大分子對比介質，如 白蛋白-Gd-DTPA，述於 Radiology 1987; 162:205。然而， 在靜脈内注射入鼠體内後24小時，顯示肝組織内白蛋白-Gd-DTPA濃度幾乎爲劑量之30%。此外，僅劑量之20%在24 小時内消除。 大分子聚離胺酸-Gd-DTPA(EP 0 233 619 A1)亦可用作鬱 血劑。然而，因爲製造，此化合物包括各種大小分子之混 合物。在鼠之排泄試驗中，顯示此分子經由腎臟之腎絲球 過濾不變地排泄。因爲合成，其含有聚離胺酸-Gd-DTPA， -5- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 以及大得不能通過腎臟微血管（在腎絲球過濾中）之大分子 ，故保留於體内。 基於碳水化合物之大分子對比介質（如葡聚糖）已揭示（Ep 0 326 226 A1)。這些化合物之缺點在於其一般僅有約5%信 號強化之順磁性陽離子。 本發明之目的爲製造有用之新穎1H_NMR_比介質，其不 顯示上述缺點，尤其顯示較高質子鬆弛性，故減少劑量可 增加信號強度。該對比介質亦安定，可相容，主要顯示器 官專一性質，一方面，其保留於所研究之器官中足以獲得 在低劑量下明白診斷所需之顯像數，而另一方面，金屬盡 可能快速由身體排泄且確保極爲完全。 本發明之目的係以根據申請專利範圍第i項之通式τ之單 體含全氟烷基之化合物達成，其顯示令人驚奇之高質子鬆 弛性 20-50[mM-i· sed，39。(：，0·47Τ]。與此化合物比較， 商業上可得之Ή-NMR對比介質Magnevist®，Dotarem⑧， Omniscan®及 Pro Hance®之質子鬆弛性爲 3 5-4 9^· · se(rl ，39〇C，0·47 T]。 此外，依據本發明之化合物極適合偵測及找出血管疾病 ，因爲其施於血管内空間時亦唯獨分散於血管内空間。根 據本發明之化合物，以核自旋局部Χ射線檢法之助，可區 分血液供應良好之組織及血液供應不良之組織，故可診斷 絕血。若使用根據本發明之對比介質，梗塞組織亦可由於 貧血而與周圍健康或絕血組織形成界限。若爲區分心肌梗 塞及絕血，則此特別重要。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x^7公釐） f請先閱讀背面之注意事項、再填寫本頁j
542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 與先前用作鬱血劑之大分子化合物（如Gd-DTPA聚離胺酸) 比較，根據本發明之化合物亦顯示有較高T1鬆弛性（參見表 3) ’故可以NMR顯像中信號強度大增而區別。此外，因爲 其在血液中可長期保留，故亦可以相當小劑量（例如< 50微 莫耳Gd/公斤體重）施用。然而，根據本發明之化合物不爲 聚合化合物，可迅速且幾乎完全由身體排除。 亦顯示本發明之化合物不僅適合作爲鬱血劑，亦爲極佳 之淋巴特異性MRT對比介質（淋巴器X光攝影劑）。 淋巴結之呈現在早期偵測癌症病人之轉移侵襲極重要。 依據本發明之對比介質可少量轉移於未增大之淋巴結（< 2 公分）中，與淋巴結增殖而無惡性侵襲區別。在此情況，對 比介質可以血管内或組織間隙/皮内施用。組織間隙/皮内 施用之優點爲孩物質直接由散射之集中板（如原發性腫瘤） 經對應之淋巴道進入潛在感染之區域淋巴結位置。而且， 淋巴結中高濃度之對比介質可以小劑量達成。 依據本發明之化合物符合間接MRT淋巴器χ光攝影術中 對比介質所需求之所有要件：良好局部相容性，注射部位 I迅速消除，迅速及極完全地由整個身體排除。其亦在幾 個淋巴結部位顯示高濃度，故可作有關之診斷説明。因此 ，在天然鼠模式中，在皮下施用（2·5_1〇微莫耳/公斤體重， 注射入後腳趾間空隙中）後，於幾個淋巴結部位（胭部 (popiitef)、腹股溝、腸骨）顯示高濃度。在特別適合之情 况’於弟一（腹股溝）及第三（腸骨）部位獲得之乳濃度分別^ 200或测微莫耳/升。通常以依據本發明之化合物可獲得 I I I I IT I —»--I _I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr 542841 A7 B7 五、發明説明（5 ) 淋巴結濃度在100至1000微莫耳/升之範圍内。 在天竺鼠之MR顯像研究中可證實依據本發明之化合物之 特別適用性。因此，在皮下施用丨〇微克/公斤體重之本^ 氟釓複合物（天竺鼠，後腳，趾間間隙）後12〇分鐘，於 權（weighted)自旋回波（spin_echo)顯像（TR 4〇〇 咖，te ^ ms)中，測得胭淋巴結（270%)及腹骨溝淋巴結（1〇4%)明顯增 強（參考顯像1)。 在人類，依據本發明之化合物可以局部注射（經皮下或直 接經皮注入所欲組織内）。各注射體積0· 2至i毫升之幾個 注射部位（條痕）成群圍繞於所欲區域（如腫瘤）。在此情況 ，注射之總體積不應超過5毫升。其意爲調配物中金 度必須爲75·1〇〇毫莫耳/升，因此有效臨床劑量弘1〇微亳莫 耳/公斤體重可以此體積施用。施用位置依組織之特定淋巴 流出場所是否需特別染色（如在婦科或直腸腫瘤之情況）， 或某些損傷（如黑色瘤或乳癌之可能治療介入區域）之未知 流出場所是否欲呈現而定。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在正常淋巴結組織中，於化合物濃度發生之處，釓濃度 至少50微莫耳/升及最大25〇〇微莫耳/升爲“尺顯像所需。在 根據本發明之化合物注射後3〇分鐘或達4_6小時後，顯像可 完成（依注射位置及組織而定）。因爲淋巴結組織之水中質 子I Τ1鬆弛時間主要爲依據本發明之釓複合物之化合物影 響’故Τ1加權序列極可以確認淋巴結部位之MrT增強。因 爲淋巴結通常包埋於脂肪組織中，且脂肪組織在該序列中 有極向信號強度，建議使用抑制脂肪之測量方法。順磁性 542841 A7 B7 五、發明説明（6 ) 釓複合物與抑制脂防之T 1加權測量序列合併，與超順磁性 氧化鐵粒子之調配物比較，具有極大優點，其可使MRT顯 像有較大空間解析，較少畸變加工（基於感受性加工），及 較短顯像時間。 因爲淋巴結發生正標示（即信號增加），無對比介質作比較 之MRT顯像亦不再需要，且每個病人之總檢驗時間可縮短。 依據本發明之申請專利範圍第1項之通式I之新穎含全氟 化合物包括複合劑及金屬複合物。通式I中Z1爲氫原子之化 合物稱爲複合劑，至少一個可能取代基Z1爲金屬離子相等 物之化合物稱爲金屬複合物。 根據本發明之通式I之化合物含有下列作爲較佳之L基： -ch2- -ch2ch2- -(CH2)s- s=3-15 -ch2-o_ch2ch2- -CH2-(0-CH2-CH2-)t t=2-6 -CHrNH-CO- -CH2_NH-C0-CHrN(CH2C00H)-S02- -CH2-NH-C0-CH2-N(C2H5)-S02- -CH2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -CH2-NH-C0-CH2-N(C6H13)-S02- -CHyNH-CO^CHJ^lsKC^Hd-SOr -CH2-NH-C0-CH2-N(-CH2-C6H5)-S02- -CH2-NH-C0-CH2-N(-CH2-CH2-0H)S02- -CH2-NHCO-(CH2)10-S-CH2CH2- -ch2nhcoch2-o-ch2ch2- -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 B7 五、發明説明（7 ) -CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2· CH2-C6H4-0-CH2CHr -CH2-0-CHrC(CH2-0CH2CH2-C6F13)2-CHr0CHrCH2--CH2-NHC0CH2CH2C0N-CH2CH2NHC0CH2N(C2H5)S02C8F17
I CHrCH2NHC0CH2N(C2H5)-S02- -CH2-O-CHrCH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2- -(CH2NHC0)4-CH2-0-CH2CH2- (CH2NHCO)3-CHrO-CH2CH2· -CHr0CH2C(CH20H)rCH2-0-CH2CH2· —CH2~ 0—V V-CH, 一 0 ——CH2 ——CH,—— W ^ 、
COOH -CH2-NHCOCH2N(C6H5)-S02- -nhco-ch2-ch2- -NHCO-CH2-0-CH2CHr -NH-CO- NH-CO-CH2-N(CH2COOH) - SOr -NH-CO-CH2-N(C2H5)-SOr -NH-CO-CH2-N(C10H21)-SOr -NH-CO-CHrN(C6H13)-SOr -NH-CO-(CH2)10_N(C2H5)-SOr -nh-co-ch2_n(-ch2_c6h5)_so2· _NH-CO-CHrN(-CHrCHrOH)-SOr -NH-CO-CH2- -ch2-o-c6h4-o-ch2-ch2- _CH2-C6H4-0-CHrCHr -N(C2H5>-SOr -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 542841 A7 B7 五、發明説明（ 8 -N(C6H5)-S02- -N(C10H21)-SO2- n(c6h13)-so2_ -N(C2H40H)-S02- -n(ch2cooh)-so2- -n(ch2-c6h5)-so2- -N[CH(CH20H)2]-S02- -n[ch(ch2oh)-ch(ch2oh)]-so2- 依據本發明，本發明之説明實例中所述化合物之L基爲特 佳。 其他較佳化合物爲其中式-CnF2nX之X表氟且η表4至15之 數者。 通式I中Α具通式IX之意義且L含有至少一個-NHCO基之化 合物可由下通式14之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
M1 --NH2 式中 R3 M1 (U) 具有上述意義，Z1具有原子數21-29，39，42，44 或57_83之金屬離子相等物之意義， 具有L之意義， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542841 A7 B7
式中 RF 具有上述意義， M2 具有L之意義 Nu 具離核劑（nucleofuge)之意義。 所用之離核劑有利爲下列基： Cl，F，-OTs，-OMs，
-〇'—N
广 Η Ο υϋ ΜΙ__ι— ϋϋ an ϋϋ Mi· i^i^i mtmamat mi m^i —-I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 反應係於水及有機溶劑（如異丙醇、乙醇、.甲 二氧陸圜、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲I 卷乙驗胺、沿 醯胺或二氣甲烷）之混合物中進行。較佳爲包含水 甲 及二氯甲烷之三元混合物。 異丙醇 反應係於-10-100°c，較佳於0°C-30°C之溫度進行。 作爲酸阱（traps)，使用無機及有機鹼，如三乙胺、吡啶 、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺、二甲胺基吡啶，鹼金屬及 醇、 醇
II -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 B7 五、發明説明（％ ) 驗土金屬氳氧化物、其碳酸鹽或碳酸氫鹽，如氫氧化鐘、 氫氧化納、氫氧化奸、碳酸鋼、碳酸氫納、碳酸氫钾。 通式15之化合物獲自下通式16之化合物 H02C-M2-Rf (16) (式中 RF，M2具有上述意義）依據熟習技藝人士一般已知之酸活 化方法，如由酸與二環己基碳化二亞胺、N-羥基琥珀醯亞 胺/二ϊ幕己基碳化一亞胺、談基二味峻、2 -乙基-1 -乙乳談 基-1,2-二氫喹啉、草酸二氣化物或氯甲酸異丁酯依據下列 文獻中所述之方法反應： ♦ Aktivierung von Carbonsauren [Activation of Carboxylic Acids]. Llbersicht in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Survey in Houben-Weyl? Methods of Organic Chemistry], Volume XV/2，Georg Thieme Verlag Stuttgart, 19. ♦ Aktivierung mit Carbodiimiden [Activation with Carbodiimides]. R. Schwyzer and H. Kappeler, Helv. 46: 1550 (1963). ♦ E. WQnsch et al.? Volume 100: 173 (1967). ♦ Aktivierung mit Carbodiimiden/Hydroxysuccinimid [Activation with Carbodiimides/Hydroxysuccinimide]: J. Am. Chem. Soc.仏：1839 (1964)及 J. Org. Chem.拉： 3583 (1988). Synthesis 453 (1972). ♦ Anhydridmethode，2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l，2- -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 B7 五、發明説明（11 ) dihydrochinolin [Anhydride Method, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-l，2-dihydroquinoline]: B. Belleau et al·， J. Am. Chem. Soc·，90^; 1651 (1986)，H. Kunz et al.，Int. J. Pept. Prot. Res.? 26: 493 (1985) and J. R. Voughn, Am. Soc. 7^: 3547 (1951). ♦ Imidazolid-Methode [Imidazolide Method]: B. F. Gisin, R. B. Menifield，D. C. Tosteon，Am. Soc. 9j_: 2691 (1969). ♦ Saurechlorid-Methoden, Thionylchlorid [Acid Chloride Methods, Thionyl Chloride]: Helv·，42: 1653 (1959). ♦ Oxalylchlorid [Oxalyl Chloride]: J. Org. Chem., 29j. 843 (1964). 通式16之化合物爲商業上可得之產物（Fluorochem，ABCR) ，或可得自下通式17之化合物 H-Q-M3-RF (17) 式中 M3 具有L之意義， Q 爲氧，硫，>CO基，〉N-R3，R3-N-S02H氫原子結 合於氫原子， 與下通式18之化合物反應
Hal—CH2—C—OR4 II (18) ο 式中
Hal 爲 α，Br，I， R4爲H，甲基，乙基，第三丁基，苯甲基，異丙基，例 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -----If 裝，
、tT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 B7 五、發明説明（12) 如依據 C· F· Ward, Soc· 12Λ, 1161 (1922)，依據熟習 技藝人士已知之方法，如醇以烷基鹵烷基化[11〇1^611-Weyl，Methoden der Orggnischen Chemie， Sauerstoffverbindungen [Oxygen Compounds] I，Part 3， Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethern [Methods for the Production and Conversion of Ethers], Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1965, Alkylierung von Alkoholen mit Alkylhalogeniden [Alkylation of Alcohols with Alkyl Halides]，p. 24，Alkylierung von Alkoholen mit Alkylsulfaten [Alkylation of Alcohols with Alkyl Sulfates] p. 33]或續酸胺以貌基續酸酯N-燒 基化[Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie， XI/2 Stickstoffverbindungen [XI/2 Nitrogen Compounds], Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1957, p. 680; J. E. Rickman and T. Atkins, Am. Chem. Soc.? 96:2268, 1974，96^： 2268; F. Chavez and A. D. Sherry, J. Org. Chem. 1989，社 2990]。 若(5爲> CO基，反應係以下列結構之Wittig試劑進行 + - (Ar)3 P— CH-(CH2)r—C02R4 ^ 式中r表0- 1 6之數。 在此情況中所產生之-CH=CH雙鍵可保留爲結構之一成份 ，或可以催化氫化（Pd 5%/C)轉化爲-CHrCH2基。 通式18之化合物爲商業上可得之產物(Fluorochem，ABCR)。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、tT 542841 A7 五、發明説明（13 ) 或者，通式I中A具通式IX意義之化合物可獲自下通式i 之化合物 9 r4o2c
X02R (19) 式中 RF，R3及R4具有上述意義， L’ 具有L之意義，選擇性以羥基或羧基官能基保護， 若茜要’由所存在之保護基裂解，及所獲得之複合劑與金 屬氧化物或金屬鹽在室溫或高溫以熟習技藝人士已知之方 法（EP 25〇358，ep 2554川反應，然後若需要，所存在之酸 氫原子以無機及/或有機鹼、胺基酸或胺基酸醯胺之陽離子 取代。 通式1 9之化合物係得自下通式之化合物（D 〇 3 a或酯） R 0
C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、·ιτ 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 :Ν ΝΗ 式中 R4 具上述意義 C〇,r" (20) -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ 297公釐） 542841 A7 B7 五 發明説明（14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 與下通式21之化合物反應 A F 〇-Λ__^一 Β ⑼式中 R3具有R1之意義，選擇性呈保護形式，或_(CH2)m_L，_RF， 其中m爲0, 1或2, L，及具有上述意義。反應係在醇（如甲 醇、乙醇、異丙醇、丁醇）、醚（如二氧陸圜、四氫呋喃、 一甲氧基醚）中，或在水中，或在水及上述有機溶劑之一之 混合物中，及乙腈、丙酮、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺 或二甲亞砜、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中，於_1(rc至 180°C，較佳於20°C-100°C之溫度進行。有機或無機鹼（如 二乙胺、吡哫、二甲胺基吡啶、N_甲基嗎啉、二異丙胺， 鹼金屬或鹼土金屬氳氧化物或其碳酸鹽或碳酸氫鹽，如氫 氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫 鈉、碳酸氫却）之加入已證明有利。在低沸點環氧化物之情 況’反應係在熱壓器（autoclave)中進行。 通式21之化合物爲商業上可得之產物（Flu〇r〇chem，abcr) ，或可得自下通式22之化合物 R3-CH=CH-L’_RF (22) 依據熟習技藝人士已知之方法環氧化，例如依據payneg Η"2之wolframate催化氧化，鹵醇之環化，或鹼性112〇2氧化 ，在腈存在下。 特別適合此反應爲3 -氯過苯甲酸在二氯甲烷中於室溫下 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297^57 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ·ϋ m-OBi 1_1_11· -m·- Hal 訂 542841 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（15) 進行。Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie， Sauerstoffverbindungen I? Part 3? Methoden zur Herstellung und Umwandlung dreigliediger cyclische Ether (1,2-Epoxide) [Methods for the Production and Conversion of Three-Membered Cyclic Ethers (l，2-Epoxides)]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart， 1965; G· B. Payne and P. H. Williams, J· Org· Chem·，159, 24: 54; Y. Ogata and Y. Samaki, Tetrahedron 1964, 20: 2065; K. B. Sharpless et al.? Pure Appl. Cehm. 55^, 589 (1983) o 通式22之化合物較佳由Wittig反應，或由變異物依據 Horner, Schlosser or Bestmann, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XII/1, Organische Phosphorverbindungen Teil 1 [Organic Phosphorus Compounds Part 1], Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963, Phosphoniumsalze [Phosphonium Salts] p. 79, Phosphoniumylide [Phosphonium Ylides] p. 112, Wittig Reaction p. 121; A. W. Johnson, Ylides and Imines of Phosphorus, John Wiley & Sons，Inc·， New York，Chichester，Brisbane，Toronto，Singapore, 1993， Wittig Reaction p. 221; Schlosser-Modifikation der Wittig-Reaktion [Schlosser Modification of the Wittig Reaction] p. 240; Wadsworth-Emmons-Reaktion [Wadsworth-Emmons Reaction] p. 313; Horner Reaktion [Horner Reaction] p. 362， 由下式之三芳基燐化物
Ar、 + ,Ρ Α「^ ρ — CH — L· — R 丨 Ar (23) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1ϋ^— —ϋ In mi ϋϋ ^ϋ· mmiff I atKm/w eamlme ι_^ϋ _ -裝· 訂 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（16) 其中L1及RF具有上述意義，Ar表芳基，尤其是苯基，以商 業可得之方法（Merck，Fluka)，或依據熟習技藝人士已知之 方法，例如一級醇以三氧化鉻/吡啶氧化，Houben_Weyl， Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen II, Part 1，Aldehyde [Aldehydes]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart, 1954,可產生通式20之醛，與下通式反應而獲得 OHC-R3 (24)式中 R3亦可爲Η。 三芳基鳞化物2 3係由下通式2 5之對應鹵化物製造 Hal-CH2-L'-RF (25) (式中Hal，L，及RF具有上述意義）依據熟習技藝人士已，知之 方法，例如由三芳基膦與燒基鹵加熱，Houben-Weyl， Methoden der Organischen Chemie XII/1, Organische Phosphorverbindungen Teil 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963 或 A. W. Johnson, Ylides and Imines of Phosphorus，John Wiley & Sons，Inc·，New York，Chichester，Brisbane，Toronto， Singapore, 1993。通式25之化合物爲商業上可得之產物 (Fluorochem，ABCR，3M) 0 通式21中R3=H之化合物較佳係得自下通式17之化合物 H-Q，-M3-RF (17)式中 Q，具有Q之意義，但不爲>(：0基， M3具有L之意義，但不爲直接键， -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Lr I ----at-裝.
、tT 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（17) RF具有上述意義， 依據熟習技藝人士所知之醚化續醯胺坡基化：（Houben-Weyl， Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, Part 3? Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethern, Georg Thieme Verlag，Stuttgart, 1965，Alkylierung von Alkoholen [Alkylation of Alcohols]，p· 24，33; Houben-Weyl， Methoden der Organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen, Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1957, p. 680; J. E· Rickman and T. J. J. Atkins, Am. Chem. Soc. 1974, 96: 2268; F. Chavez and A. D. Sherry，1989, M:2990)與下通式26之表鹵醇反應
CH，HaV (26) 式中 Hal·具有 Hal，F，-OTs，OMs之意義。 在低沸點環氧化物之情況，反應係在熱壓器中進行。 通式I中A具有通式VIII之意義之化合物係得自下通式27 之化合物 ro2c
N
co2ra N
C02R (27) -20- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（ 18 式中112，1^，114’1^及1^具有上述意義， 以熟習技藝人士所知之方式裂解選擇性存在之保護基及複 合0 通式27之化合物係由通式2〇之化合物以下通式28之化合 物烷基化而獲得
,R
Hal·
N (28) 式中Ha卜R2，R3，L’及rf具有上述意義， 以此技藝中已知之方式，例如EP 〇 232 751 Bl(Squibb)中所 述。 通式28之化合物係由下通式29之化合物 H.
N
R (29) 式中L·，R3&RF具有上述意義，及下通式30之活化鹵羧酸
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 V CH NU — CO’ 、Hal (30) 式中Nu，R2及Hal具有上述意義，依據熟習技藝人士已知之 醯胺形成方法經由活化羧酸（參考上述文獻）而製造。 通式3 0之化合物可由酸依據C. Hell. Vol. 891 (1881); -21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（19 J· Volhard，A 242, 141 (1887); N. Zelinsky, Vol. 20: 2026 (l887)，或由鹵酸依據通式15所述之活化方法而獲得。 通式29之化合物可輕易依據熟習技藝人士已知之胺合 成方法[Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie， Stickstoffverbindungen II，Amino, 1st Run，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1957]由商業上可得之下通式31之化合物 (Fluorochem，ABCR)
Hal-CH2CHrL--RF (31) 或下通式32之化合物 HO-CH2CHrL，-RF (32) 例如，由化合物3 1以胺PhCH2NHR3烷基化及然後胺基以催 化氫化或以 Mitsunobu反應去保護[H. Loibner and E. Zbiral， Helv. 2100 (1976)，A. K. Bose and B. Lal，Tetrahedron Lett· 3973 (1973)]，或化合物32以S太醯亞胺抑燒基化及以 月井水合物去保護而製造。 通式I中A具有通式VII之意義之化合物係得自下通式33之 化合物
一 N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n_^i m ϋϋ ϋϋ ϋϋ ·ϋϋ· aLri n —I - I ·
、1T 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製
N N： ,c〇r C02R式中 L1，RF&Y4具有上述意義， ΙΛ
Rr (33) -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) γ·具有γ之意義，選擇性具有保護基，依據熟習技藝人士 已知之方法裂解所存在之保護基及複合（Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991; EP 0 130 934, EP 0 250 358)。 通式33之化合物係得自通式20之化合物及下通式34之化 合物 〇
HaP L· (34) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 式中 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製
Hal，，L，，RF具有上述意義，Y’表-OH，-N_CH2-CH-RF， I R3 以此技藝中已知之方式，例如EP 0 232 751 Bl，EP 0 292 689 A2(均爲 Squibb)或 EP 0 255 471 Al(Schering)中所述。 通式34之化合物之製造係依據已知方法，例如依據Hell-Volhard-Zelinsky，由商業上可得之前驅物（ABCR)進行。 通式I中A具有通式VI之意義之化合物係得自下通式35之 化合物 μ 又 l·—rf 、tr ·線 _ CO〆 CO〆 (35) -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 ,ΝΗ A7 B7 五、發明説明（21 ) 式中L’，R4及RF具有上述意義，若適合，以此技藝中已知 之方式裂解保護基及複合[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts,
John Wiley & Sons，Inc·，New York，1991 (EP 0 130 934, EP 0 250 358)]。 通式35之化合物係由通式18之α-齒羧酸酯或羧酸 與下通式36之化合物 ΝΗ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'ΝΗ ΝΗ (36) 式中具有上述意義，依據熟習技藝人士已知之方法（ 如EP 0 25 5 471或US 4,885,363中所述）反應而獲得。 通式36之化合物可依據已知方法由裂解選擇性存在之保 護基及然後以二硼烷還原下通式37之化合物而獲得
X NH NH—(CK)
U —R 經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 κ 式中 L·，RF，〇，q具有上述意義 K 具有保護基之意義。 NH —· (CH2) (37) -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（22 ) 通式37之化合物可由活化之N -經保護之亞胺基二醋酸38 及胺3 9之縮合反應而獲得：
NuOC ' N CONu
K (3S) NH2 〇 L—R丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) q (39) 式中 L，，RF，o，q，Nu及K具有上述意義。離核劑較佳使用N-羥基琥珀醯亞胺；保護基使用苯甲氧羰基、三氟乙醯基或 第三丁氧羰基。 通式38之化合物可依據熟習技藝人士已知之保護胺基及 活化叛酸之方法[Protective Groups, Activation of Carboxyl Groups如上述]以經保護之亞胺基二醋酸40獲得 H02C" 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NH" < co2h (40) 式中 K具有保護基之意義，其由亞胺基二醋酸41獲得 H〇2C nh ^co. Η (41) -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 23
或者，通式36之化合物，若適合，可得自下通式42之化 合物之保護基裂解及以二硼烷還原，依據通式37之化合物 中所述之方法 Οr\ F .‘ 〇\/NH NH ’一 R
NH NH 0 (42) 通式42之化合物可由下式Secco化合物43之環閉合而獲得 〇
r\ ,ΝΗ NH •NH: HO 0 NH 〇
U-R 式中 n · (43) U及RF具有上述意義，依據標準方法，例如與Mukaiyama 試劑甲本績酸2 -氣-1 -甲基p比淀反應
[J. Org. Chem. 1994, 59^, 415; Synthetic Communications 1995. 巧，1401]或與磷酸二苯酯-疊氮化物反應
〇 Ph〇\ll PhO 26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 24 [J. Am. Chem. Soc· 1993, 115, 3420; WO 94/15925]。 通式43之化合物可依據上述方法由下式之活化酸44
K 一 HN
lfl ^CONu (44) 式中Nu及K具有上述意義，與下通式45之化合物縮合而獲得 2N. .U —Rf CO〆 式中 L·，R4及E/具有上述意義。 通式44之化合物可得自商業上可得之三甘胺酸46 (Bachem, Fluka) H.N, Λ
NH
O
NH (45) 〇
s〇H (46) 依據熟習技藝人士已知之胺保護及羧酸再活化之方法（上述 文獻），由胺基經保護及然後酸官能基活化。 通式45之化合物可輕易由通式62之化合物依據熟習技藝 人士.已知之方法（例如亞硫酸酯之再酯化）加入保護基R4而 獲得。 通式I中A具有通式II之意義之化合物係得自下通式47之 -27- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 化合物 25
CHXH —L1-R
/^CO 一 N
(47) 式中L’，R3, R4, RF及Y’具有上述意義，若適合，以熟習技 藝人士周知之方式裂解保護基及複合（Protective Groups，ΕΡ 0 250 358, EP 0 130 934) 〇 若通式47中V表OH基，該化合物係由下式化合物48
(48) (式中R4具有上述意義，依據DE 3 633 243產物）與通式29之 胺在上述條件下反應及然後裂解保護基而獲得。 然而，若式47中Y1爲-N-CH2-CH2-L'-RF，則反應在相似條 I R3 件下以DTPA-二酸酐（商業上可得之產物，Merck)49進行 -28- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（26
N 0 (49) 通式I中A具有通式III之意義之化合物係得自f適式5〇 之化合物
C02R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R N
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L，，R2，R3，R4及RF具有上述意義，若適合，以熟習技藝 人士周知之方式裂解保護基及複合[Protective Groups, EP 0 071564, EP 0 130 934, DE-OS 3 401 052] 〇 通式5〇之化合物係依據J· Org. Chem. 1993,⑭：1151中所 述之方法由下通式51之化合物
-29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（ 27 及下通式52之鹵羧酸衍生物獲得 广CO〆凡.00,R4
Hal， (52) 式中R4及Hal具有上述意義。通式51之化合物係由通式29之 胺以下通式5 3之活化N-經保護之胺基酸醯化 NuCO-CH-NH-K (53) I R2 式中Nu具有上述意義，K具有保護基之意義，如Z，-BOC ，FMOC，_COCF3，及然後裂解保護基而製造。 通式I中A具有通式IV之意義之化合物係得自下通式54之 化合物 /^CO,R4
R CO〆 (54) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
In· ϋ-_ϋ ϋ_ϋ ϋ^ϋ Huai ϋ>1ϋ· kn n^i i^^—1 i^i^i aima§ ϋ^ϋ 訂 ¥ 式中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L’，1^及114具有上述意義，若適合，依據上述熟習技藝人 士已知之方法[Protective Groups，EP 0 071 564, EP 0 130 934, DE-OS 3 401 052]裂解保護基及複合。 通式54之化合物可以已知方式由下通式55之鹵素化合物 Hal-L 丨 _RF (55) 其可得自商業上可得之產物（Fluorochem，ABCR)，與下式 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542841 A7 B7 Η
HO
MH0 (58) 五、發明説明（28 ) 之羥基酸5 6反應而獲得 (56) 式中 R4具有上述意義。通式56之化合物可以此技藝中已知之 方式依據J. Org. Chem.巧，1151 (1993)由商業上可得之絲胺 酸酉旨 5 7(Bachem，Fluka) ,C〇，R4 (57) (式中R4具有上述意義）及鹵羧酸酯58獲得
Ha!、/'A 4
^GO,R 通式I中A具有通式V之意義之化合物係得自下通式59之化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物 合 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2C Ro
Ja 4 a 02R 59) 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（29 )式中 Lf，〇，q，R4及RF具有上述意義，若適合，依據熟習技藝 人士已知之方法裂解保護基及複合[Protective Groups，EP 0 071 564，EP 0 130 934，DE-OS 3 401 052]。 通式5 9之化合物可以已知方式，例如依據J. Org. Chem.， ⑭，1151 (1993)，由滷羧酸酯18 Hal-CH2C02R4 (18) (式中Hal及R4具有上述意義)及下通式39之化合物反應而製造 NH,
NH R丨 式中 L·，〇，q及RF具有上述意義。 通式39中q = 0之化合物係得自下通式60之化合物 (39) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NH 、
NH-K L1 R 式中 Lf，RF&K具有上述意義 (60) 以此技藝中已知之方式[Helv. -32- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（3〇 )
Chim· Acta，21; 23 (I994)]，以二硼烷還原及裂解保護基。 通式60之化合物係由下通式61之活化化合物以乙二胺胺解 而獲得 rf_l、ch-nh-k
I CONu (61) 式中 L·，Nu，RF&K具有上述意義。 通式6 1之化合物係依據保護基化學[Protective Groups]之 已知方法由下通式62之未保護酸製造 rf-l，-ch_nh2
I C02H (62) 特定言之，胺基於第一步驟中保護，然後酸基於第二步驟 中活化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 通式62之化合物可依據胺基酸合成之方法[Houben-Weyl， Methoden der organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen II and III，II Aminosauren [II Amino Acids]; Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1958, Strecker-Reaktion [Strecker Reaction], p. 305; Erlenmeyer-Reaktion [Erlenmyer Reaction], p. 306; Aminolyse von <^-Halogencarbonsauren [Aminolysis of ^ -Halocarboxylic Acids]，p. 309由商業上可得之下通式63之齡 HOC_L，-RF (63) 例如，依據Strecker，經由0丫内酯（azlactone)或經由氰醇製 造。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542841 A7 B7 (65) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（31 通式3 9中〇 = 0之化合物係由下通式。之化合物
—(jH—NHCO~CH2 —NH—K CO-NH2 (¢4) 式中RF，1/及K具有上述意義， 以此技藝中已知之方式裂解保護基及以二硼烷還原而製造。 通式64之化合物可由經保護之活化甘胺酸53以下通式 65之化合物胺解而獲得
Rp—L，一CH—ΝΗ, CO-NH2 式中以及1/具有上述意義。 通式65之化合物可以簡單方式由通式61之化合物以氨形 成醯胺及然後裂解保護基而獲得。 通式XIII之化合物可相似於通式m之化合物，由通式52 之鹵羧酸衍生物與下通式66之化合物反應而製造
七一 S02一N 式中RF，L，及R2具有上述意義。 通式6 6之化合物係由下通式6 7之化合物
R—L，一S02——N N——Η (66) (67) 與通式53之活化之Ν-經保護之胺基酸反應而製造，相<、 於 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（32 ) 胺29與化合物63之反應。 通式67之化合物可由六氫吡畊（自由或選擇性部份保護） 與全氣燒基續fe氣或氣反應而獲得。（橫酿胺由胺及續酿氣 形成述於DOS 2 118 190，DOS 2 153 270，均爲 Bayer AG 者）。 通式XI中q爲0或1之化合物相似於通式VIII之化合物製造 ，由通式20之化合物與下通式68之化合物反應
ϊ—L·—S〇2—N Γ\ Ο N—C— CH- Hal
R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) W-1 I - -Γ -裝_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (68) 式中RF，L，，R2及Hal具有上述意義，或與下通式68a之化合 物反應RF-U-S〇rl{3^ 匕 CHr(CH2)jrNHipMIal (68a) R2 式中RF，L，，R2，p及Hal具有上述意義。 通式68之化合物可由通式3〇之化合物及通式67之六氫p比 畊衍生物以此技藝中已知方式獲得。 通式XII之化合物相似於通式Π之化合物製造，例如由通 式49之化合物與通式67之六氫吡畊衍生物反應。 通式68a之化合物係由通式67之化合物與下通式68b之 化合物作醯胺偶合而製造 R2 HOOC - CH^( CH2) p - NH - CO - CH - Ha 1 (68b)· 、1Τ -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇χ 297公釐） 33 542841 A7 B7 五、發明説明（ 通式I中A具有通式X之意義之化合物係得自下通式69之 化合物
R02C
N
lN
Sg R% R CO〆 式中 (69) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 L·，R3, R4及1^具有上述意義，Sg具有保護基之意義，若 適合，以此技藝中已知之方式[Protective Groups in Organic Synthesis，2nd Edition, T. W. Greene and P. G. M。Wuts，
John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991 (EP 0 130 934，EP 0 250 3 58)]裂解保護基及複合。 通式69之化合物係由通式18之鹵瘦酸醋或π -鹵叛酸 與下通式70之化合物反應而獲得 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Rs R sg (70) 式中Lf，RF，R3及Sg具有上述意義，依據熟習技藝人士已 線- -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542841 A7 五、發明説明（34 ) 知之方法，如EP 〇 255 471或US 4,885,3 63中所述。 通式70之化合物可由下通式71之化合物依據已知方法裂 解選擇性存在之保護基及然後以二硼烷還原而獲得
R, sg R . (71) 式中 L ’ RF ’ R3及Sg具有上述意義。 通式71之化合物可由下通式72之活化亞胺基二醋酸衍生 物及下通式73之二乙三胺之縮合反應而獲得 Ο
Nu' /Sg Ο L· 3
R
F 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
HsN N-—h -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） (72) (73) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
542841 A7 B7 五、發明説明（35 ) 式中 L·，，RF，R3，sg及Nu具有上述音盖。M、， ^ w義 基琥珀醯亞胺 較佳用作離核劑Nu。 通式72之化合物可得自下通式74之化合
L，，Μ及Sg具有上述意義，如上述，由羧酸活化。 通式74之化合物係由通式18之“-卣羧酸酯或從_自羧酸 與下通式75之化合物反應而獲得 0 — $g R3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中 L' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (75) L· ·，，R3及Sg具有上述意義，選擇性存在之醋基經皀 化 通式75之化合物係得自下通式76之化合物
(76) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（36 ) 式中 L，，RF，R3, Sg及K具有上述意義，依據已知方法裂解保 護基K 〇 通式7 6之化合物係得自下通式7 7之化合物
0H
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
lF 式中 R (77) L，，RF，R3及K具有上述意義，以熟習技藝人士已知之方 式加入保護基Sg。 通式7 7之化合物係得自下通式7 8之化合物 K一 NH\^CH〇
I
RP (78) 式中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L·，RF&K具有上述意義，依據熟習技藝人士周知之方法 (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XIII 2a, Metallorganische Verbindungen [Organometallic Compounds], Georg Thieme Verlag Stuttgart，1973，p. 285，ff，Umsetzung magnesiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden [Reaction of Magnesium-organic Compounds with Aldehydes]; p. 809 ff? Umsetzung von zinkorganischen Verbindungen mit -39- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R 542841 A7 B7 五、發明説明（37)
Aldehyden [Reaction of Zincorganic Compounds with Aldehydes]; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XIII/1，Metallorganische Verbindungen，Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1970; p. 175 ff? Umsetzung lithiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden [Reaction of Lithium-organic Compounds with Aldehydes])，與有機金屬化合物（如鎂、經 或鋅化合物，其可得自下通式79之化合物）反應
Hal-R3 (79) 式中
Hal及R3具有上述意義。 通式79之化合物爲商業上可得之產物（ABCR，Fluka)。 通式78之化合物係由下通式80之化合物 K —C〇2Me 式中 '· ⑽. L·，RF& K具有上述意義，以氫化二異丁基鋁還原（Tett. Lett.，1962，619; Tett. Lett·，1969，1779; Synthesis，1975， 617)而製造。 ~ 通式80之化合物係由下通式45之化合物 C02Me (45) -40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
542841 A7 五、發明説明（38 式中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L’及RF具有上述意義，以熟習技藝人士已知之方式加入 保護基K而製造。 、選擇性存在之自由羧基之中和係以例如鈉、鉀、鋰、鎂 或匈（操冑驗（例如氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氯鹽）及/或有 機鹼（如一級、二級及三級胺，如乙醇胺、嗎啉、葡糖胺、 N甲基葡糖胺及N，N_二甲基葡糖胺），以及驗性胺基酸（ 例如離胺酸、精胺酸及鳥胺酸），或原本中性或酸性胺基酸 之醯胺之協助進行。 爲詖仪中性複合化合物，充分之所欲鹼可加入例如酸複 合鹽之水溶液或懸浮液中，以確保達到中性點。然後所獲 得之溶液可於眞空中蒸發至乾。通常有利爲加入水可溶混 之/合劑，例如低醇（甲醇、乙醇、異丙醇等）、低酮（丙酮等） 、極性醚（四氫呋喃、二氧陸圜、丨，八二甲氧基乙烷等）， 以沈澱所形成中性鹽，及獲得容易分離且輕易純化之結晶 化物。已證明在反應混合物複合期間盡早加入所欲鹼特別 有利，可節省一方法步驟。 含有至少一種生理上相容之通式I之化合物及選擇性通常 用於盍倫製劑之添加劑之藥劑亦爲本發明之目的。 依據本發明之藥劑之製造係以此技藝中已知之方式進行 ，由依據本發明之複合化合物，選擇性加入通常用於蓋倫 製劑之添加劑，懸浮或溶於水介質中，然後懸浮液或溶液 選擇性滅菌。適合添加劑爲例如生理上無害缓衝液（如 tromethamine)，複合劑或弱複合物之添加劑（如二乙三胺 五 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ— 11 LH ubi n HI ϋϋ - 、?τ -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 醋酸或相當於依據本發明之金屬複合物 若需要）電解質（如氯化鈉），或（ 或（ 酸）。 )Μ右而要）抗虱化劑（如抗壞血 若依據本發明之藥劑於水中之 ^ ^ Τ /予履或落欣或生理鹽溶 液局經肪或非經腸施用或其他目的所需者，其係與一或多 種通常用於蓋徐製劑之添加劑[例如甲基纖維素、乳糖、甘 露糖醇]及/或表面活性劑[例如印磷脂，丁一，Μ州②]及/ 或矯味之調味物質[例如乙醚化油]混合。 原則上，亦可不分離複合物而製造依據本發明之藥劑。 在任何情況，必須特別照顧以進行螯合，以使依據本發明 之複合物實際上不含有毒性作用之非複合之金屬離子。 其可在製造過程期間例如以顏色指示劑（如二甲苯驗燈） I助控制滴定而確保。因此，本發明亦關於複合化合物及 其鹽之製造方法。最後爲所分離複合物之純化。 依據本發明之藥劑較佳含有〇1微莫耳q莫耳/升複合物 般以0·000 1 _5耄莫耳/公斤之量施用。其係以經腸及 非經腸施用。依據本發明之複合化合物係用於 1· NMR診斷及診斷放射學，以其與原子數21_29, 39， 42，44及5 7-83之元素離子之複合物形式； 2 .放射診斷及放射治療，以其與原子數27，, 3工， 32 ’ 37-39，43，49，62，64，70，75及 77之元素之 放射同位素之複合物形式。 依據本發明之藥劑符合對比介質適用於核自旋局部乂射 線檢法I不同需要。因此，在口服或非經腸施用後及由增 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I m i-- 1 1 - I - w- - Lr 、tx ;線 -42- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) M規格（21〇><297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 加信號強度’其極適於增進以核自旋局部X射線檢法協助 所獲得之顯像之報告値。其亦顯示高效率，爲身體負擔最 小量外來物質所需；及良好相容性，爲維持研究之不侵害 性所需。 依據本發明之藥劑之良好水溶性及低滲透性可產生高濃 縮溶液，故可使循環系統之體積負荷保持在正當限度内及 抵銷體液之稀釋。此外，依據本發明之藥劑不僅顯示高活 體外安定性，令人驚異地亦顯示高活體内安定性，因而結 合於複合物上且本身具毒性之離子之釋放或交換在新對比 介質完全消除之時間内僅極緩慢地進行。 一般，依據本發明之藥劑用作NMR診斷劑係以0.0001-5 毫莫耳/公斤，較佳0.005-0.5毫莫耳/公斤之量施用。特低劑 量（低於1毫克/公斤體重）之器官特異之NMR診斷劑可用於 例如偵測腫瘤及心肌梗塞。 依據本發明之化合物亦可有利地用作易感性試劑及活體 内N M R光譜學之位移試劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據本發明之藥劑亦適合用作放射診斷劑，因爲所含之 複合化合物具有利放射活性及良好安定性。此用途及劑量 之細節述於例如"Radiotracers for Medical Applications，丨丨 CRC Press，Boca Raton，Florida。 依據本發明之化合物及藥劑亦可用於正子發射之局部X 射線檢法，其使用發射正子之同位素如43SC，44Sc，52Fe， 55Co及 68Ga(Heiss，W. D.; Phelps，Μ. Ε·; Positron Emission Tomography 〇f Brain，Springer Verlag Berlin，Heidelberg， ------43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（41 )
New York 1983) 0 依據本發明之化合物亦適合且令人驚異地足以區分惡性 及良性腫瘤，於無血_腦障壁之區域中。 該化合物亦以可完全由身體排除及有良好相容性爲特徵。 因爲依據本發明之物質積聚於惡性腫瘤中（未擴散入健康 組織，但對腫瘤血管有高滲透性），其亦可有助於惡性腫瘤 之放射治療。其僅由所用同位素之量及種類不同於對應診 斷。在此情況，該目的爲腫瘤細胞以高能量短波輻射盡可 能小之作用範圍而破壞。爲此目的，利用複合物中所含之 金屬（如鐵或釓）與離子化輻射（如X射線）或與中子射線之相 互作用。金屬複合物所在位置（如於腫瘤中）之局部輻射劑 量由此作用而顯著增加。爲於惡性組織中產生相同輻射劑 量’當使用此金屬複合物時，健康組織暴露於輻射可相當 減少’故病人可避免惱人之副作用。因此，依據本發明之 金屬複合物共軛物在惡性腫瘤之輻射治療中（如使用 M0ssbauer作用或在中子捕捉治療之情況）亦適合用作輕射 致敏物質。適合之放射離子爲例如46sc，47Sc，48Sc，72Ga ，73Ga及9〇Y。顯示短半衰期之適合放射離子爲例如如則 ，212Bi，及2MBi，而mBi較佳。適合之光子及電子放射 離子爲158Gd，可由i57Gd捕捉中子而獲得。 若依據本發明之藥劑特別用於R L Mills et al. (Mature Vol· 336,（19S8)，ρ· 787)所提出之輻射治療之變化中，中央 離子必須衍生自M0ssbauer同位素，例如57Fe或151Fu。 在依據本發明之藥劑之活體内施用情況，藥劑可與適合 -44- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —ϋ ϋϋ —ϋ ϋϋ- BLTI —ϋ - - _ - ί ϋ_ϋ —ϋ . 、1Τ
平 餘 h ί ί } - / I A4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7
載劑（如血清或生理食鹽溶液）一起及與另一種蛋白質（如人 類血清白蛋白）一起施用。在此情況，劑量依細胞損害之種 類、所用之金屬離子及顯像方法之種類而定。 、口 依據本發明之藥劑一般非經腸施用，較佳經靜脈内。其 亦可如上述經血管内或組織間隙/皮内施用，依身體之血管 或組織如何檢驗而定。 依據本發明之藥劑極適合作用x射線之對比介質，在此情 況下可特別強調者爲在生化_藥理研究中並無含碘對比介質 所知之過敏類似反應。其特別有價値，因爲在數字減法 (digital substraction)技術中具有優越吸收性質於較高管電 壓範圍内。 ° 一般’依據本發明之藥劑用作x射線對比介質，例如相似 於影葡胺（meglumine-diatrizoate)，係以〇· 1 _5亳莫耳/公斤之 量，較佳0.25-1毫莫耳/公斤施用。 總言之，已可合成新複合劑、金屬複合物及金屬複合鹽 ，打開診斷及治療藥物之新機。 下列實例係用於較祥細説明本發明之目的。 實例1 a) N-乙基-N-(全氟辛基碘醯基）·胺基_醋酸第三丁酯 20克（37.94¾莫耳）N-乙基全氟辛基硪醯胺及15 73克 (113.8毫莫耳）碳酸鉀懸浮於200毫升丙酮中，ι48〇克（75 87 毫莫耳）溴醋酸第三丁酯在60X：逐滴加入。在6{rc擾掉3小 時。鹽濾出，濾液在眞空中蒸發至乾。殘餘物在矽膠上層 析（移動溶劑：己烷/二氯甲烷/丙酮=1〇/1〇/1)。在含有產: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
45- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説^7^7一^ — - 、p k以瘵發濃縮後，殘餘物由甲醇/醚中再結晶。 里：21· 66克（理論値之89%)蠟狀無色固 . 元素分析： :算値：C 29.96 H2.51 F 50 36 N218 S5 〇〇 n}RUA： C 29.81 H2.70 F 50.15 N 2.30 S 4.83 基N-(全氟辛基績醯基）_胺基_醋酸 二々克1 · 1 8笔莫耳）實例1 a)之標題化合物溶於2〇〇毫升 ，醋酸中’在室溫揽摔過夜。在眞空中蒸發至乾。殘餘 物由甲醇/醚中再結晶。 產！ ： 17.34克（理論値之95%)無色結晶固體 元素分析： =算値：C 24.63 Η 1.38 F 55.19 N 2.39 S 5.48 實測値：C 24.48 Η 1.50 F 55.01 Ν 2.17 S 5.59 )l〇-[2-羥基_4_氮雜_5_氧基_7_氮雜_7•(全氟辛基磺醯基）_ 壬基]4,4,7_三（羧甲基）_1，4,7，1〇_四氮雜環十二烷之釓複 合物 10克（17.09毫莫耳）實例lb)之標題化合物及i 97克（18 79 耄莫耳）N_羥基琥珀醯亞胺溶於5〇毫升二甲基甲醯胺/5〇毫 升氯仿之混合物中。在〇°C，3.88克（18 79毫莫耳）二環己基 碳化一亞胺加入，在〇 C授掉1小時，然後在室溫攪^拌3小時 。再冷卻至0°C，5.19克（51.27毫莫耳）三乙胺/50亳升2·丙醇 加入。然後，10.78克（18.79毫莫耳）1〇-(3_胺基_2_羥基·丙基) -1，4,7·三（羧甲基）-14,7,10-四氮雜環十二烷之釓複合物（w〇 95/17451)溶於50毫升水中加入，在室溫攪捽3小時。蒸發 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) m m ϋϋ —.ϋ m aLri In --4 HI In I 士 . 訂 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（44 ) 至乾，殘餘物吸收入200毫升甲醇/100毫升氣仿之混合物中 ’ 一環己基服攄出。滤液蒸發至乾，以RP層析純化1 8/ 移動溶劑：濃度梯度包括水/正丙醇/乙腈）。 產量：16.37克（理論値之78%)無色玻璃狀固體 水含量：7.1%
Ti•鬆弛性（升/毫莫耳·秒）s2〇MHz, 37°C 41(水） 4 9 (人類血漿） 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 30.58 Η 3.18 F 28.31 Gd 13.78 N 7.37 S 2.81 實測値：C 30.40 Η 3.29 F 28.14 Gd 13.55 N 7.28 S 2·65 d) 10-[2_經基-4_氮雜-5-氧基-7-氮雜-7-(全氟辛基磺醯基)_ 壬基]-1，4,7-三（羧甲基）-；1，4,7，10-四氮雜環十二烷 10克（8.76毫莫耳）實例ic)之標題化合物溶於1〇〇毫升水 /100毫升乙醇之混合物中，173克（13.71毫莫耳）草酸二水合 物加入。加熱8小時至80χ：。冷卻至，沉澱之草酸釓濾 出。濾液蒸發至乾，殘餘物在Rp_18上純化（Rp_18/移動溶 劑：濃度梯度包括水/異丙醇/乙腈）。 產量：8·96克（理論値之94%)玻璃狀固體 水含量：9.3% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 35.30 Η 3.98 F 32.73 Ν 8.52 S 3.25 實測値：C 35.10 Η 4.15 F 32.51 Ν 8.35 S 3.15 e) 1〇_[2_羥基-4-氮雜-5-氧基-7-氮雜-7-(全氟辛基磺醯基）- 一 47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
542841
壬基]-1，4,7·三（羧甲基）-1，4,7,10-四氮雜環十二烷之錳複 合物（呈鈉鹽） 5克（5.07¾莫耳）實例ld)之標題化合物溶於1〇〇毫升水中 〇.58克（5·07晕莫耳）碳酸蟲（II)加入。在80°C授拌3小時。 /合液過濾’濾液以1N氫氧化鈉溶液調節至pH 7 2，然後冰 凍乾燥。 產量：5.87克（定量）無色不定形粉末 水含量：8.4% Τ Γ鬆弛性（升/亳莫耳·秒）在2 0 MHz，37°C : 2·7(水） 4 · 2 (人類血漿） 元素分析（關於無水物質）： -十算値· C32.81 Η3.42 F30.42 Mn5.17N7.92 Na2.17 S3.02 貝 /貝J値· C 32.62 Η 3·57 F 30.21 Μη 5·06 N 7.80 Na 2.01 S 2.90 f) 1〇-[2-羥基氮雜_5_氧基_7•氮雜_7_(全氟辛基磺醯基）_ 壬基]_1，4,7-二（羧甲基）-；1，4,7,10-四氮雜環十二烷之鏡複 合物 3克（2.53¾莫耳）碳酸镱加入5克（5〇7毫莫耳）實例I#之 標題化合物於100毫升水/30毫升乙醇中，在8〇χ：攪拌3小時 。溶液過遽，濾液在眞空中蒸發至乾。 產里· 6·36克（定量）玻璃狀固體 水含量：7.8% 兀素分析（關於無水物質）： 計算値：C 30.11 H 3.14F 27.92 Ν 7.27 S 2.77 Yb 14.96 ____ -48- ;紙張尺度適用) A4規格(210—X 297公釐) ---- n n n m n I i n-h ----裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 542841 ΑΊ
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實測値：C 30.02 H 3.27 F 27.80 N 7.10 S2.68Ybl4 75g) [2 4基氮雜-5_氧基-7-氮雜-7-(全氟辛基橫醯基）_ 基]L4,7-二（羧甲基）-1，4,7,1〇_四氮雜環十二烷之鏑複 合物 面〇.95克（2·53亳莫耳）氧化鏑加入5克（5.07亳莫耳）實例ld)之 標題化合物於100毫升水/3〇毫升乙醇中，在80。(：攪拌3小 時°》谷液過濾，濾液在眞空中蒸發至乾。 產量：6.35克（定量）無色玻璃狀固體 水含量：8 . 5 %元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 30.39 Η 3.17 F 28.18 N 7.33 S 2.80 Dy 14.18 實測値：C 30.17 Η 3.25 F 28.03 N7.21 S 2.65 Dy 14.00 實例2 a) 13J3,13，12，12，11，11，10，10,9,9,8,8,7,7,6,6·十七說-3-噁 (〇xa)十三酸第三丁酯 1〇·51克（53·9毫莫耳）溴醋酸第三丁酯逐滴加入1〇克（21 55 毫莫耳）1H，1H，2H，2H-全氟癸-1-醇及〇_73克（2.15毫莫耳）硫 酸氫四丁基銨於100毫升60%氫氧化鉀溶液/50毫升甲苯中之 混合物内’在〇°C劇烈撗;拌。在〇°C攪拌1小時。2〇〇毫升甲 苯加入，水相分離，各以50毫升甲苯萃取二次。合併之有 機相以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發濃縮。殘餘物在矽膠上 層析（移動溶劑：己燒/二氯甲燒/丙酮=20/10/1)。 產量·· 9.72克（理論値之78%)無色粘性油 元素分析： -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —.1 ϋϋ ϋϋ m ϋϋ-Lri n 『· ϋϋ m >ϋϋ ·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 、發明説明（47 计算値：C 33.23 Η 2.61 F55J5 實測値：C 33.09 Η 2.78 F 55.71 三酸 " 一 9·〇克，（15.56毫莫耳）實例2a)之標題化合物溶於18〇毫升 三氟醋酸中’在室溫揽拌過夜。在眞空中蒸發至乾。殘餘 物由甲醇/醚中再結晶。 產量：7·80克（理論値之96%)無色固體 元素分析： β十算値· C 27.60 Hl.35 F 61.85 實測値：C 27.48 Η 1.49 F61.66 c) 1〇_[2-每基 _4_氮雜 _5_氧基 _7_鳴、n u n 14，14，15，15，16，16，17，17，17_十七氟十七基]_14,7_三（瘦甲 基）-1，4,7,10_四氮雜環十二烷之釓複合物 I·0克（13·41亳莫耳）實例2b)之標題化合物及1.70克（14.75 見莫耳基琥珀醯亞胺溶於3〇亳升二甲基甲醯胺毫 升氯仿I混合物中。在0X：，3 04克（14 75毫莫耳）二環己基 碳化一亞胺加入，在〇 C攪掉1小時，然後在室溫攪拌3小時 再冷卻至0C，4.48克（44.25毫莫耳）三乙胺/50毫升2_丙醇 加入。然後，8·46克（14.75毫莫耳）10_(3_胺基-2_羥基_丙基 )L4,7—二（&甲基）-1，4,7，10_四氮雜環十二坡之釓複合物溶 於40毫升水中加入，在室溫攪拌3小時。蒸發至乾，殘餘物 吸收入100毫升甲醇/30毫升氯仿之混合物中，二環己基脲 濾出。濾液蒸發至乾，以Rp層析純化（Rpd 8/移動溶劑：濃 -50- 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明説明（48 ) 度梯度包括水/正丙醇/乙腈）。 產量：11.8克（理論値之75%)無色玻璃狀固體 水含量：8.2% ΤΓ鬆弛性（升/毫莫耳·秒）在20 mHz，37Ό : 19(水） 3 3 (人類血漿） 元素分析： 計算値：C 32.32 Η 3.27 F 29.96 Gd 14.59 ΚΓ 6 50 實測値：C 32.16 Η 3.42 F 29.78 Gd 14.39 N 6.40 實例3 a) 1，2-環氧基·4·嚼-111，111，211，311，311，511，511，611，611_全氟十四坑 7.97克（86.18毫莫耳）表氯醇逐滴加入2〇克（43·〇9亳莫耳 )1Η，1Η，2Η，2Η-全氟癸_1_醇及〇·79克（2.32毫莫耳）硫酸氫四 丁基銨於200毫升60%氫氧化鉀溶液/1〇〇毫升甲苯中之混合 物内’在1 〇 C劇烈擅;掉’小心照顧以使反應溶液之溫度不 高於20°C。在15°C攪拌2小時，然後3.99克（43.09毫莫耳）表 氯醇逐滴加入，如上述。然後在室溫攪摔過夜ό 1〇〇毫升甲 基第三丁基醚加入，水相分離。水相各以5〇毫升甲苯萃取 二次。有機相合併，以硫酸鍰乾燥，在眞空中蒸發濃縮。 殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑：二氣甲烷/己烷/丙酮 =20/10/1) 〇 產量：19.05克（理論値之85%)無色油 元素分析： 計算値：C 30.02 Η 1.74 F 62.09 ___ -51 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 装· 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 -— ______B7 五、發明説明（49 ) 實測値：C 29.87 Η 1.95 F 61.81 b) 1〇-[2-藉基-‘噁 _111，111，211，311，311，511，511，611，611_全氟十 四基]_1，4,7-三（羧甲基）_1，4,7，10-四氮雜環十二烷 8·3克（207·6毫莫耳）氫氧化鈉加入12.0克（34.60毫莫耳 U，4,7·三（羧甲基）-M，7，10-四氮雜環十二烷於50毫升水中 ° 18·0克（34·60亳莫耳）實例3a)之標題化合物溶於60毫升正 丁醇/60¾升2-丙醇中逐滴加入，溶液加熱過夜至7〇。^。在 興义中蒸發至乾，殘餘物吸收入3〇〇毫升水中，以3N鹽酸 口周節至pH 3。然後以200毫升正丁醇萃取二次。合併之丁醇 相在眞空中蒸發至乾，殘餘物以RP層析純化（RP-18/移動溶 劑·濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈）。 產量：26.61克（理論値之79%) 水含量·· 11.0% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 37.42 Η 4.07 F 37.27 Ν 6.47 實測値：C 37.25 Η 4.19 F 37.08 Ν 6.30 c) 1〇-|>羥基-4-噁-1Η，1Η，2Η，3Η，3Η，5Η，5Η，6Η，6Η-*‘ + 四基]_1，4,7-三（羧甲基）·1，4,7,10-四氮雜環十二烷之釓複 合物 10克（11·54毫莫耳）實例3b)之標題化合物溶於1〇0毫升水 /50毫升2-丙醇之混合物中，2.09克（5.77毫莫耳）氧化釓加入 。在80 C攪;拌3小時。溶液過濾、，在眞空中蒸發至乾。 產量：12.48克（定量）玻璃狀固體 水含量：5.6% ___-52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝 訂· 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（5〇 ) ΤΓ鬆弛性（升/亳莫耳·秒）在2〇 mHz，37°C : 15.2(水） 27·5(人類血漿） 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 31.77 Η 3.16 F 31.64 Gd 15.40 Ν 5.49 實測値：C 31.55 Η 3.30 F 31.49 Gd 15.28 Ν 5.35 實例4 a) 1，2·環氧基-4_嗔_111，111，211，311，311，511，511，611，611-全氟十二烷 10.17克（1〇9·9毫莫耳）表氣醇逐滴加入20克（54 93毫莫耳） 1Η，1Η，2Η，2Η-全氟癸-1·醇及i 87克（5 5毫莫耳）硫酸氫四丁 基銨於200毫升60%氫氧化鉀溶液/1〇0毫升甲苯中之混合物 内，在10°C劇烈攪拌，小心照顧以使反應溶液之溫度不高 於20°C。在15°C攪拌2小時，然後5.08克（54.93毫莫耳）表氯 醇逐滴加入，如上述。然後在室溫攪拌過夜。1〇〇毫升甲苯 及100¾升甲基弟二丁基醚加入，水相分離。水相各以5〇毫 升甲苯萃取二次。有機相合併，以硫酸鎂乾燥，在眞空中 蒸發濃縮。殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑：二氣甲烷/己 燒 /丙酮=20/10/1)。 產里· 19.15克（理論値之83%)無色油 元素分析： 計算値：C31.44 Η 2.16 F 58.78 實測値：C 31.40 Η 2.29 F 58.55 b) 10-[2-羥基 _4·噁 _111，111，211，311，311，511，511，611，611-全氟十 二基]_1，4,7-三（羧甲基）-1，4,7，1〇_四氮雜環十二虎 _____ -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ϋ ϋϋ —ϋ ϋϋ m n- 1^1 —IV 1 n —ϋ · 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______B7 五、發明説明（51 ) 10.3克（257毫莫耳）氫氧化鈉加入14.84克（42.84毫莫耳 )1，4,7-三（羧甲基）-1，4,7，10_四氮雜環十二烷（〇〇3八)於70毫 升水中。1S克（42.84毫莫耳）實例4a)之標題化合物溶於80毫 升正丁醇/60毫升2-丙醇中逐滴加入，溶液加熱過夜至7〇°C 。在眞空中蒸發至乾，殘餘物吸收入3〇〇亳升水中，以3N 鹽酸調節至pH 3。然後以200毫升正丁醇萃取二次。合併之 丁醇相在眞空中蒸發至乾，殘餘物以RP層析純化（RHS/移 動溶劑：濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈）。 產量：27.4克（理論値之75%)玻璃狀固體 水含量：10.1% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 39.17 Η 4.60 F 32.22 Ν 7.31 實測値：C39.05 Η4.85 F 32.05 Ν 7.19 c) 1〇-[2_羥基 _4_噁-11!，111，211，311，311，511，511，611，611-全氟十二 基]·1，4,7-三（羧甲基)-；1，4,7，1〇·四氮雜環十二烷之釓複合物 10克（13.04毫莫耳）實例4b)之標題化合物溶於1〇〇毫升水 /50毫升2-丙醇之混合物中，2.36克（6 52毫莫耳）氧化釓加入 。在80C禮拌3小時。溶液過濾，在眞空中蒸發至乾。 產量：12.77克（定量）玻璃狀固體 水含量：6 . 1% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 32.61 Η 3.50 F 26.82 Gd 17.08 N 6.08 實測値：C 32.43 Η 3.69 F 26.67 Gd 16.85 N 5.91 實例5 I n 1_11 I tman —ϋ an-—' al#— .^ϋ 11> —ϋ —^ϋ ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 54 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 B7 五、發明説明（52 ) a) 9,9,9,8,8,7,7,6,6·九氟 _3·噁-壬酸第三丁酯 29.54克（151.5毫莫耳）溴酸酯第三丁酯逐滴加入20克 (75.73毫莫耳）111，111，211，211-全氟癸-1_醇及2.57克（7.57毫莫 耳）硫酸氫四丁基銨於300毫升60%氫氧化鉀溶液/200毫升甲 苯中之.混合物内，在〇°C劇烈攪拌。在〇°C攪拌1小時。100 毫升甲苯加入，水相分離，各以50毫升甲苯萃取二次。合 併之有機相以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發濃縮。殘餘物在 矽膠上層析（移動溶劑：己烷/二氯甲烷/丙酮=20/10/1)。 產量：21.48克（理論値之75%)無色油 元素分析： 計算値：C38.ll Η 4.00 F 45.21 實測値：C 37.95 Η 4.18 F 45.03 b) 9,9,9,8,8,7,7,6,6-九氟-3-噁-壬酸 20克（52·88毫莫耳）實例5a)之標題化合物溶於300毫升三 氟醋酸中，在室溫攪;拌過夜。在眞空中蒸發至乾。殘餘物 由己燒/醚中再結晶。 產量：14.82克（理論値之87%)無色結晶固體 元素分析： 計算値：C 29.83 Η 2.19 F 53.08 實測値：C 29.71 Η 2.40 F 52.90 。）10-[2-藉基-4-氮雜_5-氧基-7-嗔-10，10，11，11，12，12，13，13, 13-九氟十三基]_1，4,7-三（羧甲基)·1，4,7，10-四氮雜環十二烷 之釓複合物 7.41克（23.01毫莫耳）實例5b)之標題化合物及2.91克（25.31 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ϋϋ- BaiATi mlr Hal —ϋ ϋϋ φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 542841 Α7 Β7 五、發明説明（53) 亳莫耳）N-羥基琥珀醯亞胺溶於40毫升二甲基甲醯胺/2〇毫 升氯仿之混合物中。在〇。(：，5.22克（25.31毫莫耳）二環己基 後化二亞胺加入，在〇°C檀拌1小時，然後在室溫授拌3小時 。再冷卻至0°C，6.98克（69毫莫耳）三乙胺/30毫升2_丙醇加 入。然後，Π·2克（23·01毫莫耳）1〇·(3_胺基_2_羥基-丙基）_ 1，4,7-二（叛甲基）-1，4,7，1〇-四氮雜環十二燒之乳複合物溶於 40毫升水中加入，在室溫攪拌3小時。蒸發至乾，殘餘物吸 收入200¾升甲醇/50毫升氯仿之混合物中，二環己基脲濾 出。濾液蒸發至乾，以RP層析純化（RP_18/移動溶劑：濃度 梯度包括水/正丙醇/乙腊）。 產量：15.20克（理論値之71%)無色玻璃狀固體 水含量：5.7% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 34.21 Η 4.02 F 19.48 Gd 17.91 N 7.98 實測値：C 34.09 Η 4.18 F 19.31 Gd 17.74 N 7.87 實例6 a) ISl·乙基-N-(全氟辛基磺醯基）_胺基醋酸-Ν-(2•胺基乙基）_ 酿胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 15克（25.63亳莫耳）實例113)之標題化合物及3 24克（2819 耄莫耳）基琥拍醯亞胺溶於go毫升二甲基甲醯胺中， 5.82克（28.19毫莫耳）二環己基碳化二亞胺在〇。^加入。在〇 °C攪摔1小時，然後在室溫攪拌2小時。沉澱之二環己基脲 濾出，濾液在46.21克（768.9毫莫耳）乙二胺於300毫升二氯 甲抗中之溶液内在3 0分鐘逐滴加入。在室溫攪拌5小時。 _____-56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇><297公釐） 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（54 ) 1000毫升Η#加入，有機相分離。有機相各以5〇〇毫升水洗 二次，然後以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發至乾。在矽膠上 層析進行純化。（移動溶劑：二氯甲烷/2-丙酮=15/1)。 產量：11.79克（理論値之75〇/〇)無色蠟狀固體 元素分析： 計算値：C 27.42 Η 2.30 F 52.66 Ν 4.57 S 5.23 實測値：C 27.20 Η 2.41 F 52.48 Ν 4.38 S 5.10 b) Ν-乙基_Ν-(全氟辛基磺醯基胺基-醋酸-Ν-[2_(溴乙醯基） -胺基乙基]-酿胺 10克（16.3毫莫耳）實例6a)之標題化合物及2.02克（20毫莫 耳）三乙胺溶於40毫升二氯甲烷中。在_l〇°C，3.29克（16.3 毫莫耳）溴乙醯基溴在30分鐘内逐滴加入，在〇°C攪拌2小時 。溶液倒入300毫升1N鹽酸中，並充分攪拌。有機相分離 ，以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發濃縮。殘餘物在矽膠上層 析（移動溶劑：二氯甲烷/丙酮=20/1)。 產量：11.1克（理論値之9 1%)淡黃色蠟狀固體 元素分析： 計算値：C 25.68 Η 2.02 Br 10.68 F 43.16 Ν 5.62 S 4.29 實測値：C 25.47 Η 2.18 Br 10.45 F 43.29 Ν 5.47 S 4 1〇 c) 10-[2-氧基-3-氮雜-6-氮雜-7-氧基-9-氮雜-9-(全氟辛基續 醯基）十一基]·1，4,7_三（羧甲基）-1，4,7，10-四氮雜環十二垸 4.63克（13.36毫莫耳）1，4,7三（瘦甲基）-1，4,7，10_四氮雜環十 二烷（D03A)及18.5克（133.6毫莫耳）碳酸鉀加入:U)*(13 36毫 莫耳）實例6b)之標題化合物於180毫升甲醇中。回流12小時 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _| In— .^1.1 mi ^ϋ· βκΛΙβ ^ϋϋ Βϋιτ- ϋϋ Βϋϋ mi _
、1T -57-
542841 A7 __— —__ B7 五、發明説~ 〜〜 。典機鹽濾出，濾液蒸發至乾。殘餘物吸收入100毫升水中 以5Ν鹽酸碉節至pH 3。以150毫升正丁醇萃取二次。合 併之有機相在眞空中蒸發至乾，殘餘物以Rp層析純化 18/移動溶劑：濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈）。 產量：10·43克（理論値之67%)無色固體 水含量：13.0% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 35.55 Η 3.98 F 31.86 Ν 9.67 S 3.16 實測值：C 35.37 Η 3.75 F 31.64 Ν 9.78 S 3.25 d) W-U-氧基氮雜_6_氮雜_7_氧基_9_氮雜_9_(全氟辛基磺 酿基)_十一基]_1，4,7_三（羧甲基）_1，4,7，10-四氮雜環十二 烷之釓複合物 10克（9·86亳莫耳）實例6c)之標題化合物溶於50毫升水/20 宅升乙醇之混合物中，1.79克（4.93毫莫耳）氧化釓加入。在 8〇 C檀拌4小時。溶液過濾，在眞空中蒸發至乾。 產量：12.4克（定量） 水含量：7.1% 元素分析（關於無水物質）： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 計算値：C 30.85 Η 3.19 F 27.65 Gd 13.46 N 8.39 S 2.75 實測値：C 30.64 Η 3.35 F 27.58 Gd 13.29 N 8.28 S 2.65 實例7 a) 111，111，211，211_全氟癸_1-醇-對-甲苯磺酸酯 12.57克（65.93毫莫耳）對-甲苯磺醯基氣加入30克（64·64毫 莫耳）111，111，211，211-全氟癸-1_醇於300毫升二氯甲烷及10.12 -— ____-58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 五、發明説明（56 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^00¾莫耳）三乙胺中，在〇χ：。在代擾掉 拌2小時。溶液倒入5。。毫升冷2N鹽酸 :甲：::分離，以硫酸鎂乾燥，蒸發至乾。殘餘2 里甲醇中再結晶。 ^ y 產f ·· 39.97克（理論俊之95%)無色結晶粉末 元素分析：计算値·· C 33.02 Η 1.79 F 52.23 S 5.19 實測値：C 32.81 η 193 ρ b) 1〇_[(1邊基甲基+羧基）_甲基卜以…三後甲基）· 1，4,7，1〇_四氮雜環十二烷 37.2克（173.4亳莫耳）2_氯_3_苯甲氧基_丙酸加入加克 (57.78¾莫耳）1，4,7_三（叛甲基氮雜環十二貌(〇03八）、31.21克（780毫莫耳）氫氧化鈉及2克（12毫莫耳）碘 化鉀於100¾升二甲基甲醯胺中之溶液内，在6〇t授拌3天 。悉發至乾’殘餘物溶於3〇〇亳升水中。然後以3N鹽酸調 節至pH 3，各以250毫升二氣甲烷萃取二次。4克鈀催化劑 (10% Pd/C)加入水相中，在60°C氫化5小時。催化劑濾出， 濾液蒸發至乾。殘餘物以RP層析純化（RP_18/移動溶劑：濃 度梯度包括水/2-丙醇/乙腈）。 產量：5.92克（理論値之21% ’相對於D03A)無色玻璃狀固體 水含量：11.1% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 47.00 Η 6.96 Ν 12.90 實測値：C 46.81 Η 6.78 Ν 12.99 -59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇X297公釐） ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝-
、1T 542841 A7 Β7 五、發明説明（57 ) 0 1〇-[1-羥基甲基-1-(甲氧羰基）_甲基]-Μ，7•三（甲氧羰基甲 基)-1，4,7,10-四氮雜環十二燒 9.53克（80¾莫耳）亞硫醯氯逐滴加入2〇〇毫升甲醇中，在〇 C。然後5.8克（13.35亳莫耳）實例7b)之標題化合物加入， 在〇°C攪拌1小時。然後加熱6小時至6(rc。蒸發至乾，殘餘 物吸收入150毫升二氯甲烷中，各以2〇〇毫升8%蘇打水溶液 萃取3次。有機相以硫酸鎂乾燥，蒸發至乾。獲得6〇9克（ 理論値.之95%)標題化合物，呈淡黃色油。 元素分析： 計算値：C 51.42 Η 7.81 Ν 11.42 實測値：C 51.20 Η 7.95 Ν 11.28 d) 1〇-[(1_甲基羰基”，―出风况吼纽化讯全氟十三 基]_1，4,7-二（甲氧羰基甲基）4,4,7,1〇-四氮雜環十二燒 〇·44克（14.68毫莫耳）氫化鈉（於礦油中之8〇%懸浮液）加入 6克（12·23笔莫耳）實例7c)之標題化合物於40毫升二甲基甲 醯胺中，在_1(rC攪拌3〇分鐘。然後8.32克（13.45毫莫耳）實 例7a)心標題化合物加入，在室溫攪拌8小時。4〇〇毫升冰水 小心加入’各以300毫升醋酸乙酯萃取2次。合併之醋酸乙 酯相以飽和食鹽水溶液洗，以硫酸鎂乾燥。在眞空中蒸發 至乾’殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑：二氯甲烷/甲醇 =20/1) 〇 產量：7.68克（理論値之67〇/〇)粘性黃色油 元素分析： 计算値：C 39.75 Η 4.41 F 34.48 Ν 5.98 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· 、tr 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
C C 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（58 ) 實測値：C 39.58 Η 4.60 F 34.27 Ν 5.75 e) 1〇-[ι·羧基 mH，2H 2H 4Η，4Η 5Η 5Η 全氟十三基]_ 1，4,7_(羧甲基)-1，4,7，1〇_四氮雜環十二烷 7·5克（8·01耄莫耳）實例7句之標題化合物懸浮於50毫升水 /30¾升乙醇之混合物中，然後3 84克（96毫莫耳）氫氧化鈉 =入。回流過夜。冷卻至室溫，以3N鹽酸調節至pH3。在 眞空中蒸發至乾，殘餘物以RP層析純化（RP-18/移動溶劑： 濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈）。 產量：6·84克（理論値之87%)玻璃狀固體 水含量：10.3% 元素分析（關於無水物質）·· 計算値·· C 36.83 Η 3.78 F 36.68 Ν 6.36 實測値：C 36·67 Η 3.90 F 36.49 Ν 6.25 f) 羧基 _3-噁-111，211，211，411，411，511，511_全氟十三基]- Μ，7_(幾甲基）_Μ57，1〇_四氮雜環十二烷之釓複合物 鈉鹽） 6克（6.81笔莫耳）實例7e)之標題化合物懸浮於80毫升水中 ，1.23克（3.4毫莫耳）氧化釓加入。加熱3小時至9〇χ：。冷卻 至罜溫，以2N氫氧化鈉溶液調節至pH入2。溶液過濾，炊 後冰涞乾燥。 產量·· 7.83克（定量）無色絮狀粉末 水含量：8.1% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：c 30.69 H2.77F30 56Gdl4 88 N5 3〇 L--------- -61 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Μ規格（ήθη9?公董） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
'1T 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（59 ) 實測値：C 30.48 Η 2.85 F 30.37 Gd 14.69 N 5.17 Na 1.95 實例8 a) 2H，2H-全氟辛醛 30克（82.4¾莫耳）1H，1H，2H，2H_全氟辛小醇溶於5〇〇毫升 二氯甲烷中，17.76克（82.4毫莫耳）氯鉻酸吡啶加入。在室 溫攪掉過夜。落液以短管柱過濾，其裝填氧化鋁（中性）， 濾液蒸發至乾，殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑：二氯甲烷 /己烷/丙酮=10/10/1)。 產量：26.55克（理論値之89%)蠟狀固體 元素分析： 計算値：C 26.54 Η 0.84 F 68.21 實測値：C 2 6 · 4 7 Η 1. 〇 5 F 68.10 b) 2-胺基_211，311，311_全氟壬酸（呈鹽酸鹽） 7·〇4克（143.6¾莫耳）氰化！内及845克（I58毫莫耳）氯化铵 溶於30毫升水中。40亳升乙醇及26克（71 8毫莫耳）實例8a) 之璉化合物加入各液中。加熱2小時至45°C。3 00毫升水 加入’各以200¾升苯萃取3次。合併之苯相各以2〇〇毫升水 洗3次，有機相在眞空中蒸發至乾。殘餘物吸收入ι〇〇毫升 6N鹽酸水溶液/50毫升甲醇中，回流2小時。在眞空中蒸發 至乾。殘餘物由少量2-丙醇/甲基第三丁基醚中再結晶。 產量·· 11.15克（理論値之35%)結晶固體 元素分析： 計算値：C 24.37 Η 1.59 C1 7.99 F 55.68 N116 實測値：C 24.15 Η 1.72 Cl 7.65 F 55.51 N 3.05
M氏張尺度適用中國國家標準（CNS)Ai^7^297^F (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-62- 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6〇 ) c) 2-[(N-苯甲氧基羰基）_三縮水甘油基卜胺基·2Η，3Η，3Η^ 氟壬酸 8·37克（24.8毫莫耳）Ν-苯甲氧基羰基-三甘胺酸及3.14克 (27.28毫莫耳）Ν-經基琥珀醯亞胺溶於80毫升二甲基甲醯胺 中’ 5.63克（27.28毫莫耳）二環己基碳化二亞胺在代加入。 在〇°C攪拌1小時，然後在室溫攪拌2小時。冷卻至〇°c， 7.53克（74·4毫莫耳）三乙胺及”克（24 8毫莫耳）實例8b之標 題化合物加入，然後在室溫攪拌過夜。在眞空中蒸發至乾 ，殘餘物吸收入300毫升5%擰檬酸水溶液中，各以200毫升 醋酸乙酯萃取3次。合併之有機相以硫酸鎂乾燥，在眞空中 瘵發至乾。殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑：二氯甲烷/正 丙醇=20/1)。 產量：11.83克（理論値之67%)無色片狀固體 元素分析： 計算値：C 38.78 Η 2.97 F 34.67 Ν 7.86 實測値：C 38.59 Η 2.85 F 34.48 Ν 7.91 d) 2_[三縮水甘油基]胺基_2Η，3Η，3Η-全氟壬酸 11.5克（16.14毫莫耳）實例8幻之標題化合物溶於2〇〇毫升2_ 丙醇中，3克鈀催化劑（10%Pd/C)加入。在室溫氫化過夜。 催化劑濾出，濾液蒸發至乾。 產量：9.33克（定量）無色固體 元素分析： 計算値·· C 31.15 Η 2.61 F 42.71 Ν 9.69 實測値：C 31.29 Η 2.80 F 42.53 Ν 9.48 ^^1. -- #- - ^1-1 ml- ϋϋ HJinHJ— nr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T -63- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841
e) 2-(1Η，2Η-全氟庚基H，4,7，1()·四氮雜」，6,9，i2四氧基·環 十二燒 9.2克（15.91毫莫耳）實例8d)之標題化合物溶於ι〇〇〇毫升二 甲基甲醯胺中，3.93克（15.91毫莫耳）2•乙氧基小乙氧基碳 基-12-二氫喹啉加入。在室溫攪拌3天。蒸發至乾，殘餘物 在矽膠上層析（移動溶劑：二氯甲烷/2_丙醇=2〇/1)。 產量：4.54克（理論値之51%)壤狀固體 元素分析： 計算値：C 32.16 Η 2.34 F 44.08 Ν 10.〇〇 實測値：C 32.05 Η 2·47 F 43.87 Ν 9.89 f) 2_(1Η，1Η-全氟庚基ρ，4,7，；^四氮雜環十二烷（呈四鹽酸鹽) 200毫升1M硼烷·四氫呋喃複合物溶液加入4 4克（7 85毫莫 耳）實例8e)之標題化合物中，回流2天。在眞空中蒸發至乾 ，殘餘物吸收入50毫升濃鹽酸中。1〇〇毫升乙醇加二，回= 8小時。在眞空中蒸發至乾，殘餘物由乙醇中再結晶。机 產量：4.75克（理論値之93%)無色結晶粉末 元素分析： 計算値：C 27·71 H 3_88 Cl 21.81 F 37.99 Ν8·62 實測値：C 27.65 Η 3.95 Cl 21.40 F 37.69 Ν 8.41 g) 2-(1Η，1Η-全氟庚基yum-四（羧甲基四氮雜 環十二烷 人# 4.6克（7.07毫莫耳）實例8〇之標題化合物及4〇克（42 4毫莫 耳）氯醋酸溶於40毫升水中，pH由加入3〇%氫氧化鉀水溶液 調節至10。加熱8小時至7〇X：，在此情況，pH保持在8至1〇 一·· _ι ..... - — 64 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) II..... - 1 ——-I I - - I II -11 I ·- 8 - II —^衣 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 Α7 _ Β7 五、發明説明（62) 之間（由加入30%氫氧化鉀水溶液）。溶液冷卻至室溫，以濃 鹽酸凋節至pH 2’蒸發至乾。殘餘物吸收入15〇毫升甲醇中 ，鹽濾出，濾液在眞空中蒸發至乾。殘餘物以Rp_18層析純 化（RP-18/移動溶劑：濃度梯度包括水/2_丙醇/乙腈）。 產量：5.03克（理論値之87%)玻璃狀固體 水含量：10.1% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 37.51 Η 3.97 F 33.53 Ν 7.61 實測値：C 37.35 Η 4.12 F 33.40 Ν 7.45 11)2-(111，111-全氣庚基)-1，4,7，10-四（叛甲基）-1，4,7，10-四氮雜 環十二烷之釓複合物（呈鈉鹽） 4.5克（6· 11毫莫耳）實例8g)之標題化合物懸浮於1〇〇毫，升水 中，1.107克（3·05毫莫耳）氧化釓加入。加熱3小時至9〇°C。 冷卻至室溫，以2N氫氧化鈉溶液調節至pH 7.2。溶液過濾 ，然後冰凍乾燥。 產量：6.03克（定量）無色粉末 水含量：7.5% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 30.23 Η 2.87 F 27.03 Gd 17.21 N 6.13 Na2.52 實測値：C 30.10 Η 3.05 F 26.81 Gd 17.15 Ν 5.95 Na2.30 實例9 a) 10-[2-羥基-1Η，1Η，2Η,3Η，3Η·全氟壬基]-1，4,7-三（羧甲基）· 1，4,7，10·四氮雜環十二嫁 13.85克（346.4毫莫耳）氫氧化鈉加入15克（43.3毫莫耳） -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（63 ) 1，4,7_三（羧甲基）4,4,7,10-四氮雜環十二烷於50毫升水中。 27.68克（64.95亳莫耳）1，2-環氧基_111111，211，311，311-全氟壬 少元;春於50毫升正丁醇/5〇毫升2-丙醇中逐滴加入，溶液加熱 過夜至80°C。在眞空中蒸發至乾，殘餘物吸收入2〇〇毫升水 中，以3N鹽酸調節至pH 3。然後以200毫升正丁醇萃取二 次。合併之丁醇相在眞空中蒸發至乾，殘餘物以rP層析純 化（RP-18/移動溶劑··濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈）。 產量：30.34克（理論値之78%)玻璃狀固體 水含量：13.7% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 37.32 Η 4.04 F 36.89 Ν 7.25 實測値：C 37.15 Η 4.21 F 36.70 Ν 7.19 b) 1 〇 _[2_羥基_取⑴紐^氏訊-全氟壬基^七厂三後甲基）. 1，4,7，1〇-四氮雜環十二烷之釓複合物 1〇克（12.94毫莫耳）實例9a)之標題化合物溶於100毫升水 /50毫升乙醇中，2 34克（6 47毫莫耳）氧化釓加入。在⑽冗攪 掉3小時。溶液過濾，在眞空中蒸發至乾。 產量：13.16克（定量）無色玻璃狀固體 水含量：9.1% 元素分析（關於無水物質）： 計算値·· C 31.11 Η 3.05 F 30.75 Gd 16.97 Ν 6.05 實測値：C 31·〇1 Η 3·19 F 30.55 Gd 16.71 Ν 5.88 實例1 0 &)911，911，1〇1^1111,1211，1211-全氟二十_1〇-烯 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^1 m n ϋ— —ϋ ϋϋ- emmBm— —ϋ ϋιτ —^1· n —ϋ 士. 、1Τ 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（64 ) 24.77克（52.26亳莫耳”氏^^反之丨全氟癸基巧-碘及^乃 克（52.26毫莫耳）三苯膦於500毫升丙酮中加熱至7〇χ：，並攪 掉。最初之透明溶液迅速轉變爲乳狀，無色之鳞鹽沉澱。 鳞鹽遽出，在眞空中於40 °C乾燥。 產率：38.9克（理論値之89%) 鳞鹽不進一步純化而直接用於下列反應中：5 22克（46 5 耄莫耳）第三丁酸鉀、0.20克（0.75毫莫耳）18_冠6及d 54克 (斗之以毫莫耳”氏：仏全氟癸醇加人^力克㈣^亳莫耳从述 產生之銹鹽於250毫升二氣甲烷中，在室溫攪拌1〇小時。蒸 發至乾’殘餘物在石夕膠上層析（移動溶劑：二氯甲垸/正己 烷/二乙醚= 10/20/1)。 產量：3 0 · 3克（理論値之6 5 %，相對於所用破化物）無色蟠 狀固體 元素分析： 計算値：C 26.92 Η 0.68 F 72.40 實測値：C 26.81 Η 0.79 F 72.20 b) 10，11-環氧基-911，911，1011，1111，1211，1211_全氟二十烷 10.47克（36.42毫莫耳）3-氯過氧苯甲酸（約60%)加入25克 (28.〇2毫莫耳）實例10a)之標題化合物溶於25〇毫升二氯甲烷 中在0°C，在室溫攪拌過夜。300毫升5%碳酸鈉水溶液加入 ，充分授摔。有機相分離，以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發 至乾。殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑：正己烷/二氯甲烷/ 二乙醚= 10/10/1)。 產量：24.17克（理論値之95%)無色固體 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） ^ϋ- ^11^1 mr mi I —i % IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- -訂· 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（65 ) 元素分析： 計算値：C 26.45 Η 0.67 F 71.12 實測値·· C 26.25 Η 0.88 F 71.35 c) 10_[1-(1Η，1Η-全氟壬基）_2羥基 _111211311，31^全氟十一 基]-1，4,7-三（羧甲基）_1，4,7，10_四氮雜環十二烷 7·04克（0.176亳莫耳）氫氧化鈉加入7 63克（22 〇2毫莫耳） 1，4,7-三（複甲基）_1，4,7，1〇_四氮雜環十二烷於35毫升水中。 20克（22.02¾莫耳）實例1〇b)之標題化合物溶於5〇毫升正丁 醇/40耄升2-丙醇中逐滴加入，溶液於熱壓器中加熱過夜至 120°C。在眞空中蒸發至乾，殘餘物吸收入2〇〇毫升水中， 以3N鹽酸調節至pH 3。然後以300毫升正丁醇萃取二次。 合併之丁醇相在眞空中蒸發至乾，殘餘物以⑽層析純化 (RP-18/移動溶劑：濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈）。 產量：9.79克（理論値之31%)無色玻璃狀固體 水含量：12.5% 元素分析（關於無水物質）： 計算値·· C 32·55 Η 2.57 F 51.49 Ν 4.47 實測値：C 32.38 Η 2.75 F 51.29 Ν 4.28 d) 10·[1·(1Η，1Η-全氟壬基）_2·羥基-ιη，；2Η，3Η，3Η-全氟十一 基]丄4,7_三（羧甲基）_1，4,7，1〇_四氮雜環十二烷之釓複合物 8克（6·38亳莫耳）實例10c)之標題化合物溶於5〇毫升水/4〇 耄升乙醇/20亳升氯仿中，1.16克（3.19毫莫耳）氧化釓加入 。於熱壓器中在9〇°C攪;掉4小時。溶液過濾，在眞空中蒸發 至乾。 ' -68- 本、、氏張尺度適用中國國家榡準（CNS ) M規格（210'乂 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 II· 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（66) 產量：9.47克（定量）玻璃狀固體 水含量：5.2% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 28.99 Η 2.07 F 45.85 Gd 11.16 N 3.98 實測値：C 28.81 Η 2.19 F 45.71 Gd 11.03 N 4.12 實例1 1 a) 711，711，811，911，1011，1011-全氟十六-8-烯 18·7克（50毫莫耳:^^^反：:^全氟辛基+琪及^…克 (50毫莫耳）三苯膦於400毫升丙酮中加熱至7yc，並檀摔。 最初之透明溶液迅速轉變爲乳狀，無色之鳞鹽沉澱。銹鹽 濾出，在眞空中於40°C乾燥。 產率：28.95克（理論値之91%) 鳞鹽不進一步純化而直接用於下列反應中：5.〇5克（45.5 毫莫耳）第三丁酸鉀、0.20克（0.75毫莫耳）18-冠6及14.98克 (41 ·36毫莫耳）實例8a)之標題化合物加人28.95克（45.5毫莫 耳）上述產生之鳞鹽於200毫升二氯甲貌中，在室溫禮拌1〇 小時。蒸發至乾，殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑：二氯甲 烷/正己燒/二乙醚= 10/20/1)。 產量：19.65克（理論値之61%)無色躐狀固體 元素分析： 計算値：C 22.38 Η 0.94 F 76.69 實測値：C 22.20 Η 0.99 F 76.51 b) 8,9·環氧基_711，711，811，911，1011，1011-全氟十六烷 11.03克（38.35毫莫耳）3·氯過氧苯甲酸（約60%)加入19克 _ -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I -----Γ--I . 、tr 542841 Α7 __Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（67 ) (29·5毫莫耳）實例lla)之標題化合物溶於2〇〇毫升二氯甲烷 中在〇°c，在室溫攪拌過夜。300毫升5%碳酸鈉水溶液加2 ，充分攪拌。有機相分離，以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發 至乾。殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑：正己烷/二氯甲'燒/ 二乙醚= 10/10/1)。 產量：I9·43克（理論値之93〇/〇)無色固體 元素分析： 計算値：C27.14 Η 0.85 F 69.75 實測値：C 27.01 Η 0.97 F 69.60 c) 10-[1_(111，111_全氟庚基）_2·羥基_m，2H，3H，3H，_全氟壬基] -1，4,7·三（羧甲基）-1，4,7，10-四氮雜環十二烷 8.59克（214.6毫莫耳）氫氧化鈉加入93克（26 83毫莫耳) 1，4,7-三（羧甲基）_1，4,7，10_四氮雜環十二烷於5〇毫升水中。 19克（26.83毫莫耳）實例llb)之標題化合物溶於7〇毫升正丁 醇/60耄升2-丙醇中逐滴加入，溶液於熱壓器中加熱過夜至 120 C。在眞空中蒸發至乾，殘餘物吸收入2⑼毫升水中， 以3N鹽酸調節至pH 3。然後以300毫升正丁醇萃取二次。 合併之丁醇相在眞空中蒸發至乾，殘餘物以处層析純化 (RP_18/移動溶劑：濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈）。 產量：9.4克（理論値之29%)玻璃狀固體 水含量：12.7% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 34.17 Η 3.06 F 46.84 Ν 5.31 實測値：C 33.98 Η 3.18 F 46.65 Ν 5.20 m In I · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • m n I II n Lr n n n _ 訂- -70- 本紙張尺度適用中國國家( CNS ) Α4規格(210X297公釐） 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __ B7 五、發明説明（68 ) 句10-[1_(111，111-全氟庚基）-2-羥基-111,211，311，311，-全氟壬基] -1，4,7_三（叛甲基）-1，4,7，10-四氮雜環十二垸之釓複合物 9克（8·53毫莫耳）實例11c)之標題化合物溶於60毫升水/4〇 毫升乙醇/30毫升氯仿中，1.54克（4·27毫莫耳）氧化釓加入 。於熱壓器中在90°C攪拌4小時。溶液過濾，在眞空中蒸發 至乾。 產量：11.45克（定量）無色玻璃狀固體 水含量：10.2% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 29.81 Η 2.42 F 40.86 Gd 13.01 N 4.63 實測値：C 29.60 Η 2.60 F 40.63 Gd 12.84 N 4.51 實例1 2 a) 7，12·二噁-5H，5H，6H，6H,8H，8H，9H，10H，11H，11H，13H，13H， 14H，14H-全氟十八-9-烯 30克（91.74毫莫耳）111，111，211，211_全氟己基_1_溴溶於1〇〇毫 升甲苯中，然後3.23克（36.7毫莫耳）順式·二醇及1 克（2.95¾莫耳）硫酸氫四丁基錢加入。冷卻至〇〇c，1 &克 (400毫莫耳）氫氧化鈉細粉末加入。然後在〇<χ：授拌丨小時， 在室溫揽拌過夜。固體物濾出，濾液各以2〇〇毫升水洗二次 ’有機相以硫酸鎂乾燥，然後在眞空中蒸發至乾。殘餘物 在矽膠上層析（移動溶劑：二氯甲烷/正己烷/丙酮=15/15/1)。 產里· 11.71克（理論値之5 5 % ’相對於二醇）壤狀固體 元素分析： 計算値：C 33.12 Η 2.43 F 58.93 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、tl -71 - 542841 A7 _ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（69 ) 實測値·· C 33.05 Η 2.61 F 58.73 b) 9，1〇-環氧基 7，12-二噁-5Η，5Η，6Η，6Η，8Η，8Η，9Η，10Η,11Η， 11H，13H，13H，14H，14H-全氟十八烷 7·〇8克（24·64毫莫耳）3_氯過氧苯甲酸（約6〇%)加入η克 (18.96毫莫耳）實例12a)之標題化合物溶於100亳升二氯甲垸 中在0°C，在室溫攪拌過夜。150毫升2%碳酸鈉水溶液加入 ，充分攪掉。有機相分離，以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發 至乾。殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑；正己烷/二氯甲燒/ 二乙醚= 10/10/1)。 產量：10.74克（理論値之95%)無色固體 元素分析： 計算値：C 32.23 Η 2.37 F 57.35 實測値：C 32.13 Η 2.51 F 57.20 c) W-K2·噁 _111，111，311，311，411，411-全氟辛基）_2_羥基_4_嚼_ 111，211，311，311，511，511，611，611-全氟癸基]_1，4,7-三（羧甲基）· 1，4,7，10·四氮雜環十二烷 5.63克（141¾莫耳）風氧化納力σ入61克（17.61亳莫耳） 1，4,7-三（叛甲基）4,4,7,10-四氮雜環十二烷於4〇毫升水中。 10.5克（17.61毫莫耳）實例12b)之標題化合物溶於5〇毫升正 丁醇/40毫升2-丙醇中逐滴加入，溶液於熱壓器中加熱過夜 至120°C。在眞空中蒸發至乾，殘餘物吸收入2〇〇毫升水中 ，以3N鹽酸調節至pH 3。然後以300毫升正丁醇萃取二次 。合併之丁醇相在眞空中蒸發至乾，殘餘物以rP層析純化 (RP-18/移動溶劑：濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈）。 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •-ί I - vr— _ 裝· 線 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（70) 產量：4.96克（理論値之27%)無色玻璃狀固體 水含量：9.7% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 38.27 Η 4.17 F 36.32 Ν 5.95 實測値：C 38.12 Η 4.20 F 36.20 Ν 5.81 句 10-[1-(2_噁 _111，111，311，311，411，411-全氟辛基）_2_羥基_4_噁_ 111，211，311，311，511，511，611，611-全氟癸基]-1，4,7_三（羧甲基）_ 1，4,7，1〇_四氮雜環十二烷之釓複合物 4.7克（5毫莫耳）實例1 2〇之標題化合物溶於3 〇毫升水 /30毫升乙醇/200毫升氯仿中，〇·90克（2· 5毫莫耳）氧化釓 加入。於熱壓器中在90°C攪拌3 .5小時。溶液過濾，在眞 空中蒸發至乾。 產量：5.89克（定量）無色玻璃狀固體 水含量：7.1% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 32.88 Η 3.31 F 31.21 Gd 14.35 Ν 5.11 實測値：C 32·67 Η 3.45 F 31.04 Gd 14.18 Ν 5.02 實例1 3 a) 1·苯基·2,6-二噁·1Η，1Η，3Η，3Η，4Η，5Η，5Η，7Η，7Η，8Η，8Η- 全氟十六-4-醇 1克（2· 94毫莫耳）硫酸氫四丁基錄及15.6克（3 90毫莫耳）氫 氧化鈉細粉末加入7.14克（39.2毫莫耳）甘油_1·苯甲基醚及25 克（43.55毫莫耳）ιη，1Η，2Η，2Η-全氟癸基-1·碘於1〇〇毫升甲 苯中。在室溫攪拌24小時。有機相與固體物分離，各以5% -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΐ〇χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·
、1T 線 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（71 ) 鹽酸水落液洗二次。有機相以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發 至乾。殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑：正己烷/丙酮=15/1)。 產里· I9·95克（理論値gl%)無色油 元素分析： 计算値：C 38·23 η 2.73 F 51.40 實測値：C 3 8 · 10 Η 2.8 9 F 51 2 5 b) 1·苯基 _4·(癸氧基）_2 6_二 nH，1H，3H，3H4H，5H，5H，7H， 7H，8H，8H-全氟十六烷 1.12克（37.24晕莫耳）氫化鈉（於礦油中之8〇%懸浮液）逐份 加入I9·5克（31.03¾莫耳）實例13a)之標題化合物溶於1〇〇毫 升二甲基甲醯胺中，在室溫攪掉2小時。然後8 24克（37 24 笔莫耳）正癸基溴加入，在5〇t攪拌過夜。15〇毫升冰水加 入，各以150毫升醋酸乙酯萃取二次。合併之有機相各以 150¾升水洗二次，以硫酸鎂乾燥，蒸發至乾。殘餘物在矽 膠上層析（移動溶劑：正己燒/丙酮=20/1)。 產量：22.66克（理論値之95%)蠟狀固體 元素分析： 計算値：C 46.88 Η 4.85 F 42.02 實測値：C 46.64 Η 4.97 F 41.87 0 2_(癸氧基）-4-噁_11!,111，211，311，311，511，511，611，611-全氟十四 -1-醇 2〇克（26.02毫莫耳）實例i3b)之標題化合物溶於200毫升異 丙醇中’ 3克飽催化劑（1〇% pd/C)加入。在室溫氫化過夜。 依化劑攄出，滤液在眞空中蒸發至乾。 -74 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（72 ) 產量：17.65克（定量）無色固體 元素分析： 計算値：C 40.72 Η 4.61 F 47.60 實測値：C 40.55 Η 4.76 F 47.43 d) 1，2_環氧基 _4_噁 _6_(癸氧基）_8_噁 _m，iH，2H，3H，3H，5H， 511，611，711，711，911，911，1011，1011-全氟十八烷 9.25克（100毫莫耳）表氯醇逐滴加入17克（25.06毫莫耳）實 例13c)之標題化合物及2克（5·89亳莫耳）硫酸氫四丁基銨於 300毫升60%氫氧化卸水溶液/1〇〇亳升甲苯中之混合物内， 在1 〇 C劇烈携拌，小心照顧以使反應溶液之溫度不高於20 °C。在15°C攪拌2小時，然後4.63克（50毫莫耳）表氯醇逐滴 加入，如上述。然後在室溫攪;掉過夜。1〇〇毫升甲苯及甲基 第三丁基醚加入，水相分離。水相各以100毫升甲苯萃取二 次。有機相合併，以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發濃縮。殘餘 物在矽膠上層析（移動溶劑：二氯甲垸/己貌/丙酮=20/10/1)。 產量：14.91克（理論値之81%)無色固體 元素分析： 計算値：C42.51 Η 4.80 F 43.97 實測値：C 42.37 Η 4.96 F 43.68 6)10-[2-羥基-4,8-二噁-6-(癸氧基）_111，111，211，311，311，511，511， 611，711，711，911，911，1011，1011-全氟十八基]_1，4,7_三（羧甲基 )_1，4,7，10-四氮雜環十二烷 6.11克（152.8毫莫耳）氫氧化鈉加入6.6克（19.06毫莫耳） 1，4,7-三（羧甲基）-1，4,7，10-四氣雜環十二烷於60毫升水中。 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、ν" 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（73) 14克（19.06¾莫耳）實例13d)之標題化合物溶於8〇毫升正丁 醇/40毫升2-丙醇中之溶液逐滴加入，溶液於熱壓器中加熱 過夜至80°C。在眞空中蒸發至乾，殘餘物吸收入2〇〇毫升水 中’以3N鹽酸調節至pjj 3。然後以300毫升正丁醇萃取二 次。合併之丁醇相在眞空中蒸發至乾，殘餘物以Rp層析純 化（RP-18/移動溶劑：濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈）。產量：17.88克（理論値之76%)玻璃狀固體 水含量：12.5% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 44.49 Η 5.60 F 29.91 Ν 5.19 實測値：C 44·31 Η 5.75 F 29.70 Ν 5.03 f) 10-[2_羥基 _4,8_二噁-6_(癸氧基）_1Η，1Η，2Η，3Η，3Η，5Η，5Η， 紐，711，711，911,911，1011,1011-全氟十人基]-1，4,7_三（羧甲基 )_1，4,7，1〇_四氮雜環十二烷之釓複合物 10克（9.26毫莫耳）實例13e)之標題化合物溶於3〇毫升水 /1〇〇毫升乙醇/30毫升氯仿中，L68克（4·63毫莫耳）氧化釓加 入。於熱壓器中在90°C攪掉3.5小時。溶液過濾，在眞空中 蒸發至乾。 產量：12.39克（定是）無色玻璃狀固體 水含量：7.8% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 38.93 Η 4.66 F 26.17 Gd 12.74 Ν 4.54 實測値：C 38.71 Η 4.82 F 26.01 Gd 12.55 Ν 4.38 實例1 4 -76 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n ϋ—R in —^ϋ -m ϋ^—. t· ^ϋ. 镶 I _ m- m nw -
、1T 線_ 542841 、發明説明（74 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) 1_苯基H4,4,4j (2_嗯伐出风吼纽纽全氟癸 基）_ 丁烷 ' ”2克（5.89¾莫耳）硫酸氫四丁基銨及22 48克（562毫莫耳）氫 氧化鈉細粉末加入4.24克（18.74亳莫耳）異戊四醇一苯甲^ 酸及糾克（93·7毫莫耳即风吼瓜全氟辛基小溪於^㈣ 升甲苯中。在罜溫攪拌24小時。有機相與固體物分離，各 以5%鹽酸水溶液洗二次。有機相以硫酸鎂乾燥，在眞空中 蒸發至乾。殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑：正己烷/丙 =25/1)。 ^ 產里· 14.45克（理淪値之61%，相對於苯甲基醚）無色纖狀 固體 元素分析： 計算値：C 34.19 Η 2.15 F 58.59 實測値：C 34.02 Η 2.31 F 58.41 b) 2,2,2-三（2_嗔-111，111，311，311，411，411_全氟癸基）_乙_1_醇 14克（11.07¾莫耳）實例i4a)之標題化合物溶於1〇〇毫升異 丙醇/100毫升四氫呋喃中，3克鈀催化劑（1〇%pd/c)加入。 在室溫氫化過夜。催化劑濾出，濾液在眞空中蒸發至乾。 產f : 13克（定量）無色固體 元素分析： 計算値：C 29.66 Η 1.80 F 63.09 實測値：C 29.45 Η 1.97 F 62.91 c) 1，2-環氧基-4-噁-6,6,6-三（2·噁-111，111，311，311，411，411-全氟 癸基）-己燒 -77 本、，-氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X297公釐） ϋϋ· ΙΗϋ tth ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 裝 -訂 i線- 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（75 ) 3·94克（42.57¾莫耳）表氯醇逐滴加入12 5克毫莫耳） 貝例14b)之;f示題化合物及丨克仏％毫莫耳）硫酸氫四丁基銨 於150毫升60〇/〇氫氧化鉀水溶液/5〇亳升甲苯中之混合物内 ’在10 C劇列攪拌，小心照顧以使反應溶液之溫度不高於 2〇C。在bc攪拌2小時，然後i 97克（η 29毫莫耳）表氯醇 逐滴加入，如上述。然後在室溫攪拌過夜。丨〇〇毫升甲苯及 1〇〇笔升甲基第三丁基醚加入，7jc相分離。纟相各以5〇毫升 甲苯萃取一次。有機相合併，以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸 發濃縮。殘餘物在矽膠上層析（移動溶劑：二氯甲烷/己烷/ 丙酮=20/10/1)。 產里· 8.12克（理論値之62%)無色固體 元素分析： 計算値：C 31.24 Η 2.05 F 60.22 實測値：C 31.09 Η 2.19 F 60.10 d) 10_[2_备基_4_噁_6,6,6_三（2_噁-111，111，311，311，411，411全氟 癸基）·己基]_1，4,7·三（羧甲基）-:1,4,740•四氮雜環十二烷 2.08克（5 2¾莫耳）氫氧化納加人225克（6.50毫莫耳）ι，4,7_ 三（瘦甲基）·1，4,7，10-四氮雜環十二烷於3〇毫升水中。8〇克 (6.50¾莫耳）實例14c)之標題化合物溶於5〇毫升正丁醇/3〇 耄升2-丙醇中之溶液逐滴加入，溶液於熱壓器中加熱過夜 至100 C。在眞空中蒸發至乾，殘餘物吸收入2〇〇亳升水中 ’以3N鹽酸調節至pH 3。然後以1〇〇毫升正丁醇萃取二次 。合併之丁醇相在眞空中蒸發至乾，殘餘物以RP層析純化 (RP-18/移動溶劑··濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n n m n n n· In n Lr n n I— 、v" -78- 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 '*—--B7 五、發明説明（76 ) yry· 里· 7·79克（理論値之67%)無色玻璃狀固體 水含量：119% 元素刀析（關於無水物質）： =算値：C 35.06 Η 3.20 F 47.02 Ν 3.56 見測値：C 34.90 Η 3.38 F 46.86 Ν 3.47 e) 1〇 [2 令基 Ό惡 _6,6,6-三（2-噁-111，111，311，311，411，411-全氟 癸基己基]4,4,7-三（羧甲基）心四氮雜環十二烷 之釓複合物 一 7克（4·44#^莫耳）實例1以)之標題化合物溶於3〇毫升水/50 毛升乙醇/50亳升氯仿中，〇 8〇克（2 22毫莫耳）氧化釓加入 。於熱壓器中在90Χ：攪拌5小時。溶液過濾，在眞空中墓發 至乾。 產量：8.34克（定量）無色玻璃狀固體 水含量：8 . 1 〇/。 元素分析（關於無水物質）·· 計算値：C 31.94 Η 2.74 實測値：C 31.74 Η 2.91 實例1 5 a) 1，7_雙[乙醯基_(2·(Ν-乙基·Ν_全氟辛基磺醯基胺基）]_ I，4,7•三氮雜庚烷 20克（34·17亳莫耳）實例lb)之標題化合物及4.33克（37.59 晕莫耳）N-每基琥珀醯亞胺溶於15〇毫升二甲基甲醯胺中。 7_76克（37.59毫莫耳）二環己基碳化二亞胺在〇乇加入，在室 溫擾拌3小時。二環己基脲濾出，濾液逐滴加入176克 F 42.83 Gd 9.09 N 3.24 F 42.67 Gd 8.85 Ν 3.15 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 ______B7 ___ 五、發明説明（77 ) (17.09毫莫耳）二乙三胺及13 83克（136 7毫莫耳）三乙胺於 200毫升二甲基甲醯胺中之溶液内，在室溫。在室溫攪摔過 夜。在眞空中蒸發至乾，殘餘物吸收入200毫升5%蘇打水 溶液中。各以150毫升二氯甲烷萃取二次，合併之有機相以 硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發至乾。殘餘物在矽膠上層析（移 動溶劑：二氯甲垸/2·丙醇=2〇/1)。 產量：16.5克（理論値之78%)蠟狀固體 元素分析： 計算値：C 27.17 Η 2.04 F 52.19 Ν 5.66 S 5.18 實測値：C 27.03 Η 2.17 F 52.04 Ν 5.49 S 5.07 b) 4_(3_羧基-丙醯基）_1，7_雙{乙醯基-[2_(ν_乙基_Ν·全氟辛 基磺醯基胺基）]}-1，4,7-三氮雜庚烷 3·92克（38.78毫莫耳）三乙胺加入Μ克（I2 93毫莫耳）實例 15a)之標題化合物於1〇〇亳升二氯甲烷中，溶液冷卻至〇Ό 。然後2· 59克（25·86毫莫耳）琥拍奸加入，在〇。〇攪拌3小時 ，在室溫攪拌過夜。200毫升5%鹽酸水溶液加入，充分搖 動。有機相分離，以硫酸鎂乾燥。在眞空中蒸發至乾，殘 餘物在碎膠上層析（移動溶劑··二氯甲燒/2_丙醇=15/1)。 產量：15.74克（理論値之91%)無色固體 元素分析： 計算値：C 28.73 Η 2.19 F 48.29 Ν 5.24 s 4 79 實測値·· C 28.58 Η 2.40 F 48.17 Ν 5.17 S 4 65 c) l〇_[7-羥基-5-氮雜-4-氧基·辛酸-N，N_，（3_氮雜_4-氧基_6_ 氮雜(全氣辛基績酿基）-辛基)-酿胺]_1，4,7_三（叛甲基）_ -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----------裝. 、?! 542841
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 l，4,7，l〇-四氮雜環十二烷 is克（u.n毫莫耳）實例lsb)之標題化合物及i 42克（i2 33 耄莫耳）N-羥基琥珀醯亞胺溶於8〇毫升二曱基甲醯胺/3〇毫 升氯仿之混合物中。在ye，2.54克（12 33毫莫耳）二環己基 碳化一亞胺加入，在(TC攪拌1小時，然後在室溫攪拌3小時 。再冷卻至(TC，4.05克（40毫莫耳）三乙胺/5〇毫升2_丙醇加 入。然後，7.07克（12.33毫莫耳）10_(2_幾基_3_胺基丙基）_ 1，七7-三（羧曱基）4,4 7,丨〇_四氮雜環十二烷之釓複合物溶於 3〇毫升水中加入，在室溫攪拌3小時。蒸發至乾，殘餘物吸 收入100笔升甲醇/50毫升氯仿之混合物中，二環己基脉濾 出。濾液蒸發至乾，以RP層析純化（Rp_丨8/移動溶劑：濃度 梯度包括水/正丙醇/乙腈）。 產量：17.76克（理論値之78〇/〇)無色玻璃狀固體 水含量：6.8% 元素分析（關於無水物質）： 计算値：C 31.08 Η 3.03 F 34.12 Gd 8·31 N 7.40 S 3.39 實測値：C 30.89 Η 3.15 F 34.01 Gd 8·14 N 7.25 S 3·24 實例1 6 工，4,7·三（羧甲基 H〇-(2-經基-19，19,20,20,21，21，22,22,23,23, 24,24,25,25,26,26,26-十七氟-4,7，10，13，16-五 p惡-二十六嫁）- I，4,7,10-四氮雜環十二燒之乳複合物 a) 16，16，17，17，18，18，19，19,20,20,21，21，22,22,22-十七氣-3,6,9, 12_四鳴、二十二醇 20克（32·35亳莫耳）1-對-甲苯磺醯氧基-111，111，211，211-全氟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 、11 線· ___ -81 - i氏張尺度適用中國國家榡準) M規格（21〇Χ297公董） 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ---—_ ___B7 五、發明説明（79 ) 癸烷（參見實例7a)、1克硫酸氫四丁基銨、62 83克ου 5毫 莫耳）四乙二醇、300毫升二氯甲烷及1〇〇毫升5〇%氫氧化鈉 水落液之混合物在約5°C強烈攪拌24小時。然後以200毫升 一氯甲烷稀釋，各相分離，二氯甲烷相以水洗。有機相以 硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發濃縮。獲得i 8 5克所欲標題化 合物’呈淡黃色油。 b) 1，2-環氧基·19，19,20,20,21，21，22,22,23,23,24,24,25,25,26, 26.26- 十七氟-4,7，1〇，13，16-五噁-二十六燒 17克（26·5φ 莫耳）16，16，17，17，18，18，19，19,20,20,21，21，22, 22,22-十七氟-3,6,9，12_四噁-二十二_1β醇、〇 5克硫酸氫四丁 基銨、2.94克表氣醇、200毫升二氯甲烷及5〇毫升5〇%氫氧 化鈉水溶液之混合物在室溫強烈攪拌8小時。各相分離，水 相以100¾升二氯甲烷搖動，有機相合併，以5〇毫升水搖動 ，以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發濃縮。殘餘物在矽膠上以 己烷/5-50%醋酸乙酯層析，獲得12·92克標題化合物，呈油 狀。 元素分析： 計算値：C 36.22 Η 3.62 F 46.38 實測値：C 36.00 Η 3.78 F 46.20 c) 1，4,7·三（羧甲基）-10-(2-羥基 _19，19,2〇,2〇,21，21，22 22,23, 23.24.24.25.25.26.26.26- 十七氟-4,7，10，13，16-五嗔-二十六燒） -l，4,7，l〇-四氮雜環十二烷 12.05克（17.3¾ 莫耳）1，2-環氧基 49,19,20,20,21,21,22,22 23,23,24,24,25,25,26,26,26_十七氣_4,7，10，13，16_五鳴、-二十 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、可 線_ -82 - 542841 五、發明説明（80 ) 六燒於50毫升四氫吱喃中之溶液加入6克（17 3毫莫 三（幾甲基Η，4,7，1〇·四氮雜環十二垸及4克氫氧化納於^毫 2水中之溶液内。在70。〇攪掉過夜，然後在眞空中蒸發大 量濃縮，殘餘物吸收入150毫升水中，以6Ν鹽酸調節、 3，以正丁醇萃取數次。合併之萃取物在眞空中蒸發濃縮， 殘餘物以尺？-18層析純化，濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈。 獲得13.71克標題化合物，呈黃色粘性油。 月 元素分析： 裝 计算値：C 40.31 Η 4.93 F 30.97 Ν 5.37 實測値：C 40.08 Η 5.21 F 30.77 Ν 5.29 d) 1，4,7-三（羧甲基經基]9， 訂 23,24,24,25,25,26,26,26_十七氟_4,7,1〇，13，16_五〇惡__；十六燒3)’ -ι，4,7，ι〇-四氮雜環十二烷之釓複合物 5克（4·79^:莫耳）ι，4,7·三（幾甲基）_ι〇_(2•邊基 _19192〇2〇, 21，21，22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-十七氣-4,7，10，13，16_ 線 經 濟 部 中 央 準 局 Μ 工 消 f 合 作 社 印 製 五心、一十，、燒）_1，4,7，1〇_四氮雜環十二垸、⑽亳升水及％ 笔升乙醇之混合物與869毫克（2 397毫莫耳）氧化釓混合，回 w 5小時。熱落液過濾，在眞空中蒸發濃縮。獲得5 克標 題化合物’呈破璃狀固體物，水含量41 %。 元素分析（關於無水物質）： ，十算値· C 35.12 Η 4.04 F 26.98 Gd 13.14 Ν 4.68 實測値：C 34.90 Η 4.38 F 26.70 Gd 13·1〇 Ν 4.62 實例1 7 1’4,7-二（羧甲基）_1〇_(4_氮雜_2_禮基_26,26,26,25,25,24,24,23, 本紙張尺度賴 -83- (210X297公釐） 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（81) 23,22,22,21，21，20,20，19，19-十七氟-5-氧基_16_喳_二十六燒 基）-1，4,7，10-四氮雜環十二烷之釓複合物 a) 22,22,22,21，21，20,20，19，19，18，18，17，17，16，16，15，15-十七 氟_12-p塞-二十二酸 10克（3 7.71毫莫耳）11•溴Η--酸於15〇毫升二氯甲燒中之 溶液與11.43克三乙胺及18.11克（37.71亳莫耳）1Η，1Η，2Η，2Η- 全氟癸基硫醇混合，在室溫攪:掉過夜。溶液以2Ν鹽酸萃取 數次，以食鹽水溶液洗，以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發濃 縮。獲得21.5克標題化合物，呈黃色油。 元素分析： 計算値：C 37.96 Η 3.79 F 48.61 S 4.83 實測値：C 38.30 Η 4.01 F 48.40 S 5.20 b) 1，4,7_三（羧甲基）-10-(4-氮雜-2-¾ 基·26,26,26,25,25,24,24 23,23,22,22,21，21，20,20，19，19_十七氟-5-氧基_16〜塞-二十六 烷基）-1，4,7，10-四氮雜環十二烷之釓複合物 5克（7· 52毫莫耳）實例17a)之標題化合物及ο·%克N-超基號 珀醯亞胺溶於25毫升二甲基甲醯胺及15毫升氯仿之混合物 中。在0C ’ 1.71克二壤己基碳化二亞胺加入，在〇°c檀掉1 小時，然後在室溫攪捽3小時。再冷卻至〇°C，與3毫升三乙 胺及20毫升正丙醇混合。然後，4.75克（8.27毫莫耳）1〇_(3_ 胺基-2-經基-丙基）-1，4,7-三（幾甲基）-1，4,7，10-四氮雜環十二 烷之釓複合物溶於25毫升水中加入，在20°C攪拌3小時。蒸 發至乾，殘餘物吸收入55毫升甲醇及20毫升氯仿之混合物 中，二環己基脲濾出。濾液蒸發至乾，以RP_ 18層析純化， -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 -線‘ 542841 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（82) 濃度梯度包括水/正丙醇/乙腈。獲得6.15克標題化合物，呈 玻璃狀固體，水含量2.3%。 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 37.41 Η 4.38 F 26.47 Gd 12.89 N 5.74 S 2.63 實測値：C 37·08 Η 4·60 F 26.30 Gd 12.68 Ν 5.91 S 2.49 實例1 8 1，4,7·三（羧甲基）-ΐ〇·[ΐ·(ΐ，2·二羥乙基）_3-噁·6,6,7,7,8,8,9,9, 10，10，11，11，11-十三氟]十一烷-1，4,7，10-四氮雜環十二烷之 釓複合物 a) 1-對甲苯磺醯氧基_111，111，211，211_全氟辛烷 20毫升吡啶加入25克（68.7毫莫耳）111，111，211，211_全氟辛-1_ 醇於300¾升一氣甲坑中之溶液内在〇°C，13.49克（7076毫 莫耳）對-甲苯續醯氣逐份加入，並授拌。在〇。0擾拌3小時 ’一氣甲抗在眞空中於室溫移除。殘餘之p比淀溶液與冰水 混合，所欲產物沉澱。殘餘物傾析，溶於二氯甲烷中，溶 液以水洗，以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發濃縮。殘餘物在 矽膠上層析（以己烷/5-40%醋酸乙酯）純化。獲得29 2克標題 化合物，呈粘性泡沫。 元素分析： 計算値：C 34.76 Η 2.14 F 47.65 S 6.19 實測値：C 34.98 Η 2.38 F 47.39 S 6.42 b) 1，4,7·三（苯甲氧基羰基二甲基d，、：氧戊環 (dioxolan)-4-基）-6,6,7,7,8,8,9,9，10，1〇，11，1111_十三氟_3_ 噁]-十一烷-1，4,7，10_四氮雜環十二烷 ______ -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —— ——--—-—1 I I —ϋ - m 11 - Γ I I - I _ 、π 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（83) 20¾升50%氲氧化鈉溶液、〇 5克硫酸氫四丁基銨及518 克（1〇亳莫耳）1-對-甲苯磺醯氧基_111，111，211，211_全氟辛烷（參 見實例18a)連續加入7·33克（10毫莫耳}1，4,7_三（苯甲氧基羰 基）_10-[2_羥基_ΐ-(2,2·二甲基“，弘二氧戊環_4_基]_乙基· 1，4,7，1〇·四氮雜環十二烷[j Mag Res Imag 主 7 1〇,（1955)] 落於100毫升二氯甲烷中，混合物在室溫強烈攪拌過夜。各 相分離，有機相以水洗數次，以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸 發濃縮。殘餘物在矽膠上以二氯甲烷乙醇層析純化 。獲件8 · 0 2克標題化合物，呈枯性油。 元素分析： 計算値：C 53.01 Η 5.02 F 23.19 Ν 5.26 實測値：C 53.30 Η 5.39 F 23.01 Ν 5.40 c) 1-[1·(2,2_一甲基·1，3·二氧戊環-4·基）_6,6,7,7,8,8,9,9，1〇，1〇, ιι，ιι，ιι-十三氟_3·噁]-十一烷-mio四氮雜環十二烷 7克（6.57毫莫耳）1，4,7 —三（苯甲氧基羰基）_1〇41_(22_二甲 基·1，3-二氧戊環-4-基）-6,6,7,7,8,8,9,9，10，10, ll’nj 卜十三 氟-3-噁]-十一烷-1，4,7，10-四氮雜環十二烷於1〇〇毫升異丙醇 中之落液與0.7克鈀/碳（10%)混合，在氫氣壓下搖動3小時。 催化劑濾出，溶液在眞空中蒸發濃縮。獲得42〇克標題化 合物，呈玻璃狀泡沫。 元素分析： 計算値：C 41.70 Η 5.32 F 37.28 Ν 8.46 實測値：C 41.61 Η 5.57 F 37.10 Ν 8.59 d) 1，4,7-三（叛甲基）-1〇-[1-(1，2二羥乙基）·3，_6,6,7,7,8,8 9, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝- 、\吞 -86 -
542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（84 ) 9，10，10，11儿11·十三氟]十n4 7，1G•四氮雜環十二燒 3.36克（24.15毫莫耳）漠醋酸於5〇毫升水中溶解，鱼 氧化鈉溶液混合直到達到pH 7。4克（6 〇4毫莫耳 一甲基-:^-二氧戊環冬基）-^^,^^^^^· 十三氟-3-嗔]-十_燒_M，7，10_四氮雜環十二燒溶於2〇毫升 異丙醇中之溶液及充分6N氫氧化鈉溶液在4〇τ逐滴加入， 同時攪拌，以使pH保持在9_1G。然後與半濃縮之鹽酸混人 至PH 1，在6CTC攪拌3小時。冷卻至室溫，溶液以正丁醇萃 取數/人。有機萃取物以蒸發濃縮，殘餘物以Rp_ 18層析純化 ，：辰度梯度包括水/正丁醇/乙腈。獲得385克標題化合物， 呈黃色油，水含量3.9%。 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 39.20 Η 4.68 F 31.00 Ν 7.03 實測値：C 39.08 Η 4.98 F 30.72 Ν 7.29 e) 1，4,7-三（羧甲基）·10_[卜（1，2_二羥乙基 >3_噁-6 6,7,7,8,8 9, 9，1〇，1〇，11，11，11-十三氟]十一烷_1，4,7，10-四氮雜環十二 燒之釓複合物 1.59克（2亳莫耳μ，4,7-三（羧甲基wo-KU-二羥乙基)_3_噁 -6,6,7,7,8,8,9,9，1〇，1〇，11，11，11-十三氟]十一烷_1，4,7，1〇-四 氮雜環十二烷、25毫升水及15毫升乙醇之混合物與363毫克 (1毫莫耳）氧化釓混合，回流5小時。熱溶液過濾，在眞空 中蒸發濃縮，獲得L85克標題化合物，呈玻璃狀固體物， 水含量4.2%。 元素分析（關於無水物質）： -87 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 542841 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 -88- A7 五、發明説明（85 ) 計算値：C 32·84 Η 3.60 F 25,98 Gd 16.54 N 5 89 實測値：C 32.53 H3.71 F 25.72 Gd 16.39 N 5.93 實例19 1,4,7-三（複甲基）-1〇-{2·#垔基 L4-[4-(2H，2H，3H，3m、- 王氟十一-1-基）]-苯基}_丁-1_基q，4,7^^四氮雜環十二烷之 釓複合物 a) 1-羥基4_(211，211，311，311_1-噁_全氟十一-1_基）苯 5克（45.41¾莫耳）氫醌與100毫升丙酮混合，並攪拌，相 繼與13.8克碳酸鉀及14.04克（22.7亳莫耳）1-對_甲苯磺醯氧 基111，111，211，211_全氟癸烷[參見實例7a)]混合。回流6小時 ，然後在眞空中蒸發大量濃縮，以2〇〇毫升水稀釋，以檸檬 酸調節至pH 3,以二氯甲烷萃取數次。有機萃取物以^酸 鎂乾燥，在眞空中蒸發濃縮。殘餘物在矽膠上以己烷/5_ 30%醋酸乙酯層析純化。獲得82〇克所欲標題化合物，呈粘 性油。 元素分析： 計算値：C 34.55 Η 1.63 F 58.07 實測値：C 34.31 Η 1.79 F 58.01 b) 1·(3,4·^ 氧基-ΐ_嚼·丁小基）_4_(2H 2H 3h，3H-H _全氟 十一-1-基）苯 8克（14.38毫莫耳）1_羥基_4-(211，211，311，311_1_噁_全氟十一_ 1-基）苯、0·4克硫酸氫四丁基銨、丨6〇克（1? 26毫莫耳）表氯 醇、150亳升二氯甲烷及3〇毫升5〇%氫氧化鈉溶液之混合物 在冰浴中強烈攪掉30分鐘，然後在室溫攪拌5小時。各相分 本紙張尺度適财( CNS ) AlS"( 210X297^ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（86 ) 離，有機相以水洗，以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發濃縮。 殘餘物在矽膠上以己烷/5-30%醋酸乙酯層析純化，獲得 6.60克標題化合物，呈粘性油。 元素分析： 計算値：C 37.27 Η 2.41 F 52.75 實測値：C 37.10 Η 2.66 F 52.80 c) 1，4,7·三（瘦甲基）_1〇·{2-經基-4·噁·4_[4·(2Η，2Η，3Η 3Η-1-蜂 -全氟十一-1-基)]-苯基卜丁 -1-基_1，4,7，1〇_四氮雜環十二燒 6.12克（10毫莫耳）1-(3,4_環氧基-1-噁-丁 -^基）_4_(2Η 2Η， 3Η，3Η·1-噁·全氟十一-1-基）苯於25毫升四氫唉喃中之溶液 加入3.46克（10毫莫耳）Μ，7_5 (羧甲基Η，4 7 ι〇_四氮雜環 十二及2.5克氫氧化鈉於25毫升水中之溶液内，回流,24小 時，然後在眞空中蒸發大量濃縮，殘餘物溶於1〇〇毫升水中 ，以6N鹽酸調節至pH 3，以正丁醇萃取數次。合併之萃取 物在眞空中蒸發濃縮。殘餘物以RP-18層析純化，濃度梯度 包括水/正丁醇/乙腈。獲得6.71克標題化合物，呈粘性油。 元素分析： 計算値：C 41.35 Η 4.10 F 33.69 Ν 5.84 實測値：C 41.58 Η 4.38 F 33.50 Ν 5.91 d) 1，4,7-二（羧甲基）_1〇_{2-#呈基 _4·鳴、·4-[4-(2Η，2Η，3Η，3Η-1- 噁-全氟十一 _ι-基）]_苯基卜丁 _ι_基四氮雜環十 二燒之釓複合物 4.79克（5耄莫耳）1，4,7_三（羧甲基）-1〇_{2-經基-4_噁_4-[4- (211，211，311，311_1_鳴、-全氟十—_1_基）]_苯基卜丁基_卜基- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- -89- 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7___ 五、發明説明（87 ) 1，4,7，1〇-四氮雜環十二烷、50亳升水及30毫升乙醇之混合 物與906毫克（2.5毫莫耳）氧化釓混合，回濟5小時。熱溶液 過濾，在眞空中蒸發濃縮。獲得5.50克標題化合物，呈玻 璃狀固體物，水含量4.9%。 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 35.62 Η 3.26 F 29.02 Gd 14.13 N 5.03 實測値：C 35.40 Η 3.50 F 28.81 Gd 14.01 N 5.18 實例2 0 3,9_ 雙（羧甲基）_6-[(l-羧基）_1Η，2Η，2Η，4Η，4Η，5Η，5Η·3-4-* 氟十三基]-3,6,9-三氮雜H--燒二酸之釓複合物二鈉鹽 a) N-第三丁氧基羰基-絲胺酸_(111，111，211，211-全氟癸基）醚 苯甲基酯 3 〇〇毫克（10毫莫耳）氫化鈉（80%於油中）逐份加入2.953克 (ίο毫莫耳）N•第三丁氧基羰基'絲胺酸·苯甲基酯（Bachem商 業上可得之產物）於3〇毫升無水二甲基甲醯胺中之溶液内。 在溶解完全後，與6.072克（10毫莫耳）7a)產生之甲苯磺酸鹽 混合。在室溫攪拌12小時。然後倒入5〇〇毫升冰水中，產物 吸收入二氯甲烷中，有機溶液以水洗，以硫酸鈉乾燥，蒸 發至乾。殘餘物在矽膠上層析純化。使用二氯甲燒並增加 甲醇之混合物作爲溶離劑。 獲得標題化合物，呈漿液。 產量：5.902克（理論値之79.6%) 元素分析： 計算値：C 40.50 Η 3.26 F 43.56 Ν 1.89 -90 - 本紙張尺度適财關家鮮（c叫機格（21QX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝_
、1T 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（88 ) 實測値：C 40.64 Η 3.37 F 43.49 Ν 1.83b) 絲胺酸-(111，111，211，211_全氟癸基）醚苯甲基酯（呈三氟醋 酸之鹽） 7.414克（10¾莫耳）20a)產生之N-經保護之化合物溶於三 氟醋酸及二氯甲烷之2 : 1比例之50毫升混合物中，在室溫 攪拌過夜。蒸發至乾，殘餘之三氟醋酸與乙醇共蒸餾而移 除。標題化合物分離，呈三氟醋酸之鹽。 產量：7.418克（理論値之98.2%) 元素分析： 計算値：C 34.98 Η 2.27 F 50.30 Ν 1.85 實測値：C 34.89 Η 2.31 F 50.39 Ν 1.80 c) 3,9-雙（Ν·第三丁氧基羰基甲基）-6-[(1_苯甲氧基羰基）_111，211，211，411，411，511，511-3-噁-全氟十三基]-3,6,9-三氮雜 十一烷二酸二（第三丁基）酯 3.777克（5毫莫耳）20b)產生之胺-三氟醋酸醋及3.523克（1〇 晕莫耳）N，N-雙（弟二丁氧基凝基甲基）-2-(溪乙基）·胺加入1〇 毫升乙腈及20毫升pH 8.0之磷酸鹽緩衝液之混合物中，在 室溫強烈檟:掉2小時。然後緩衝液相分離，以1 〇毫升乙腈萃 取，加入有機相中。在20毫升新鮮緩衝液加入後，在室溫 攪掉20小時。有機相分離，以蒸發濃縮，殘餘物分散於1〇〇 毫升磷酸鹽缓衝液（pH 8.0)及100毫升醋酸乙酯之間。有機 相以飽和食鹽水溶液洗，以硫酸鈉乾燥，以蒸發濃縮。標 題化合物在矽膠上層析純化。使用二氯甲烷並增加甲醇作 爲溶離劑。獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^^1 ml Β-ιϋ ϋϋ ϋ— ϋϋ ϋϋ- mm€m— ^ϋ_^— i_l^l i_^^i —ϋ —Μι · 裝· 、1Τ |線_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 B7 五、發明説明（89) 產量：3.162克（理論値之53.4%) 元素分析： 計算値：C 48.69 Η 5.62 F 27.28 Ν 3.55 實測値：C 48.82 Η 5.72 F 27.37 Ν 3.50 d) 3,9-雙（羧甲基）-6-[(1-羧基）-1Η，2Η，2Η，4Η，4Η，5Η，5Η-3·4-全氟十三基]-3，6,9-三氮雜十一烷二酸 5.920克（5毫莫耳）20c)產生之化合物加入三氟醋酸/二氯甲 烷之2 : 1比例之25毫升混合物中。在室溫攪拌過夜，蒸發 至乾，殘餘物吸收入100毫升3N鹽酸中，回流3小時，然後 在眞空中蒸發至乾，吸收入水、乙醇及氯仿（10 : 5 : 1)之 160毫升混合物中。溶液由加入離子交換器IRA67(OH_形式） 保持在恆定pH(約3)。迅速吸濾，獲得標題化合物，呈玻璃 狀固體。 產量：3.080克（理論値之71.3%) 水含量：11.3% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 34.53 Η 3.25 F 37.15 Ν 4.83 實測値：C 34.41 Η 3.32 F 37.29 Ν 4.90 e) 3,9-雙（羧甲基）-6·[(1·羧基）-lH，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-i- 全氟十三基]-3,6,9 -三氮雜Η 虎二酸之乳複合物二鋼鹽 2.941克（3.0毫莫耳，水含量11.3%)20d)產生之酸加入60毫 升蒸餾水及30毫升乙醇之混合物中。543.8毫克（1.5毫莫耳） 氧化釓逐份加入，並攪掉，加熱至50°C。在加入完全後， 攪拌至溶解。然後溶液之pH以加入氫氧化鈉溶液調節至7.2 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 542841 五、發明説明（9〇 ) 。然後溶液以蒸發濃縮，可見 、勺 水共蒸餘。獲得標題化合物，呈破璃狀固"體。歹餘物與蒸餘 產量：3.489克（定量） 水含量：8.2% 元素分析（關於無水物質p 計算値：C28.12H2_17F 30.25 Gdl4 73 N3 94 ^：C2,25H,26F3〇,〇Gdl_^ Na4：38 3,6,9-三（羧甲基）_3,6,9三氮雜十一燒二酸，乙基I胺 基-[羰基甲基-胺基-(N-乙基_N_全氟辛基橫醯基川-酿胺之 亂複合物一鋼鹽 a) 3,6,9·三（羧甲基）_3,6,9_三氮雜十一烷二酸乙基士 胺基-[羰基甲基·胺基.乙基_N_全氟辛基續酿基)]}_酿胺 17.87克（5G*莫耳）二乙三胺五醋酸二㈣浮於二甲基甲 醯胺及二氯甲烷之4: 1比例之200亳升混合物中，逐份與 3.137克（5毫莫耳）[冰(2-胺乙基）-冰全氟辛基磺醯基]-胺基_ 醋酸-N-(2_胺乙基）-醯胺及6.50克（64.2亳莫耳）三乙胺之混 合物混合，並劇烈攪摔。再攪拌5小時，蒸發至乾，與3〇() 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 耄升冰水混合，pH以3N鹽酸調節至約3。各以2〇〇毫升正丁 醇萃取二次，有機溶液合併，以蒸發濃縮。產物在矽膠Rp_ 18上層析純化。使用水及四氫呋喃作爲溶離劑。獲得標題 化合物，呈玻璃狀固體。 產量：2.722克（理論値之54.3%) 水含量：9.7% 93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 B7 五、發明説明（91 ) 元素分析（關於無水物質）： 计算値· C 33·54 Η 3·52 F 32.21 N 8.38 S 3.20 實測値：C 33·65 Η 3.60 F 32.14 N 8.51 S 3.29 b) 3,6,9_二（羧甲基）_3,6,9_三氮雜十一烷二酸乙基_ 2-胺基-[羰基甲基-胺基_(N•乙基_N_全氟辛基磺醯基 酿胺之乳複合物一鈉鹽 3.259克（3¾莫耳，水含量97%)21a)產生之化合物加入蒸 餾水及乙醇（2 : 1)之90毫升混合物中。543.8毫克（1.5毫莫 耳）氧化釓逐份加入，並攪拌。攪拌至溶解，然後溶液之pH 以加入氫氧化鈉溶液調節至7.2，以蒸發濃縮，發生強烈起 泡。殘餘物與蒸餾水共蒸餾。獲得標題化合物，呈玻璃狀 固體。 產量：3.861克（定量） 水含量·· 8.4% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C28.53 H2.65 F27.40 Gdl3.34 N7.13 Nal.95 S2.72 實測値：C 28.61 Η 2.68 F 27.48 Gd 13.40 N 7.08 Na 1.99 S 2.76 實例2 2 3,9·雙（羧甲基）一6-(lH，lH，4H，4H，5H，5H，8H，8H，10H，10H，llH， 11Η-2,7- 一氧基_3,6_二氮雜·9-ρ惡全氟一癸基）-3,6,9-三氮雜 十一烷二酸之釓複合物一鈉鹽 a)羥乙酸-(111，111，211，211-全氟癸基）_醚小_(2-胺乙基）-醯胺 10.44克（20毫莫耳）化合物2b)溶於80毫升二氯甲烷中，與 2.30克（20毫莫耳）N-羥基琥珀醯亞胺及4· 13克（20毫莫耳）二 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（92 ) 環己基碳化二亞胺混合。攪拌過夜，二環己基脲濾出，濾 液在60.1克（1〇〇〇毫莫耳）乙二胺於ι〇〇毫升二氯甲烷中之溶 液内攪拌。攪拌過夜，與15升水混合，有機相分離。二氯 甲烷溶液以水洗，以硫酸鈉乾燥，蒸發至乾，殘餘物在矽 膠上層析純化。使用二氯甲燒並增加異丙醇之混合物作爲 溶離劑。 產量：9.615克（理論値之85·2〇/ο) 元素分析： 計算値：C 29.80 Η 2.32 F 57.24 Ν 4.96 實測値：C 29.96 Η 2.37 F 57.12 Ν 5.01 b) 羥乙酸-(11!，111，211，211_全氟癸基）-醚_队[乙基_2_(苯甲氧 羰基_胺基甲基羰基胺基）]_醯胺 2.092克（1〇毫莫耳）苯甲氧羰基甘胺酸溶於15毫升二氯甲 燒中，與1.151克（10毫莫耳）N_經基琥珀醯亞胺及2〇63克 (1〇毫莫耳）二環己基碳化二亞胺混合。攪拌過夜，二環己 基脲濾出，蒸發至乾。殘餘物在矽膠上以管柱層析純化。 使用二氯甲烷及乙醇之混合物作爲溶離劑。獲得標題化合 物，呈玻璃狀固體。 產量：6.905克（理論値之91.4%) 元素分析： 計算値：C 38.16 Η 2.94 F 42.75 Ν 5.56 實測値：C 38.28 Η 2.98 F 42.82 Ν 5.50 c) 羥乙酸-(111，111，211，211_全氟癸基）_醚-1^[乙基-(2_胺基甲 基-羧基胺基）]-醯胺 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） nr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —mm— 11 HI HI —^ϋ · 訂 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（93 ) 3.777克（5毫莫耳）2 2b)產生之化合物在四氫呋喃及乙醇 之2 : i比例之100毫升混合物中於〇 催化劑 (Pd/20%/C)存在下氫化，直到112毫升氫吸收爲止。催 化劑吸濾出，再以乙醇充分洗，蒸發至乾。獲得標題化合 物，呈玻璃狀固體。 產量：3.097克（理論値之99.7%) 元素分析： 計算値：C 30.93 Η 2.60 F 51.98 Ν 6.76 實測値：C 30.87 Η 2.64 F 52.11 Ν 6.82 d) 3,9·雙（第二 丁氧羰基甲基）_6_(m 1η，4Η 4Η 5Η 5Η 8Η 十九基）_3,6,9·三氮雜十一燒二酸二（第三丁醋） 3.107克（5耄莫耳）22〇)產生之胺及3.523克（1〇毫莫耳）1^，1^- 雙（第三丁氧基羰基甲基）·2_(溴乙基）_胺加入1〇毫升乙腈及 20毫升pH 8之磷酸鹽緩衝液之混合物中，在室溫強烈攪拌2 小時。然後緩衝液相分離，以10毫升乙腈萃取，加入有機 相中。在20毫升新鮮緩衝液加入後，在室溫擾拌小時。 有機相分離，以蒸發濃縮，殘餘物分散於1〇〇毫升磷酸鹽緩 衝液（pH 8.0)及100毫升醋酸乙酯之間。有機相以飽和食鹽 水溶液洗，以硫酸鈉乾燥，以蒸發濃縮。化合物在碎膠上 層析純化。使用二氯甲烷並增加甲醇作爲溶離劑。獲得標 題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：3.044克（理論値之52.3%) 元素分析： -96 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（94 ) 計算値：C 45.40 Η 5.71 F 27.75 Ν 6.02 實測値·· C 45·47 Η 5.78 F 27.68 Ν 6.10 e) 3,9-雙（幾甲基）七（1η，1η，4Η，4Η，5η，5Η，8Η 8Η，1〇η，1〇η，11Η，11Η_2,7_二氧基_3,6二氮雜·9_噁-全氟一癸基 3,6,9_三氮雜十一垸二酸 5.820克（5¾莫耳）22d)產生之化合物加入三氟醋酸/二氯甲 k之2 · 1比例之120毫升混合物中。在室溫攪拌過夜，蒸發 至乾’殘餘之三氟醋酸與乙醇共蒸餾而移除，吸收入水、 乙醇及氯仿之240毫升混合物中。溶液由加入離子交換器 IRA-67(OH_形式）保持在恆定pH(約3)。迅速吸濾，以蒸發濃 縮’獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：3_214克（理論値之68·4%) 水含量：10.3% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 35.79 Η 3.65 F 34.37 Ν 7.45 實測値：C 35.90 Η 3.72 F 34.31 Ν 7.51 f) 3,9_雙（羧甲基 11Η，11Η-2,7-二氧基-3,6_二氮雜-9-噁-全氟十九基）_ 3，6,9·三氮i雜十一燒二酸之乳複合物一鈉鹽 3.143克（3.0毫莫耳，水含量10.3%)226)產生之酸加入60毫 升蒸餘水及30愛升乙醇之混合物中。543.8毫克（1.5毫莫耳） 氧化乳逐份加入，並擴;拌，加熱至5〇°C。在加入完全後， 攪拌至溶解。然後溶液之pH以加入氫氧化鈉溶液調節至7.2 ’溶液以蒸發濃縮，可見到強烈起泡。殘餘物與蒸餘水並 ITlBi 1§1 nn n-ii— ·11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T k_ _ -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（95 ) 备餘。獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：3.635克（定量） 水含量：7.9% 元素分析（關於無水物質）： 口十算値· C 30.14 Η 2.71 F 28.95 Gd 14.09 N 6.28 Na 2 06 實測値：C 30.21 H 2.78F 29.03 Gd 14.16 N 6.22 Na 2.11 實例2 3 3,6,9-三（羧甲基>3,6,9_三氮雜十一烷二酸_雙{]^_[2_胺基乙 基-(N-乙基-N-全氟辛基·磺醯基）]-醯胺}之釓複合物 a) N-乙基-(2-苯甲氧羰基胺基_乙基）·全氟辛基磺酸醯胺 5.272克（10毫莫耳）全氟辛基磺酸_N•乙醯胺溶於3〇毫升二 甲基甲醯胺中。移除水分，與330毫克（11毫莫耳）氫化鈉 (80%於油中）混合。在氣體之產生完全後，2 〇93克（1〇毫莫 耳）N_苯甲氧黢基丫丙燒（aziridine)逐滴加入。倒入3〇〇毫升 冰水中’以二氯甲燒萃取，有機溶液以水洗，以硫酸鈉乾 燥，蒸發至乾。殘餘物在矽膠上以二氯甲烷/甲醇層析。標 題化合物爲玻璃狀固體。 產量：6」49克（理論値之87·3%) 元素分析： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 計算値：C 34.10 Η 2.43 F 45.85 Ν 3.98 S 4.55 實測値：C 34.00 Η 2.49 F 45.97 Ν 4.06 S 4.49 b) Ν-乙基-Ν-2_(胺乙基）_全氟辛基磺醯胺 3.522克（5耄莫耳）23a)產生之化合物在四氫吱喃及乙醇之 2 : 1比例之100毫升混合物中於〇 2克pearlman催化劑（Pd -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公羡） 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（96 ) 20%/C)存在下氫化，直到^毫升氫吸收爲止。催化劑吸濾 出’再以乙醇充分洗，蒸發至乾。獲得標題化合物，呈不 定形固體。 產量：2.814克（理論値之98 7〇/〇) 元素分析： 计算値：C 25.27 Η 1.94 F 56.64 Ν 4.91 S 5.62 實測値：C 25.39 Η 1.99 F 56.57 Ν 4.96 S 5.53 c) 3,6,9-三（羧甲基）·3,6,9_三氮雜十一烷二酸_雙{Ν_[2-胺基 乙基-(Ν_乙基-Ν-全氟辛基·橫醯基）]_醯胺} 5.7〇3克（10毫莫耳）23b)產生之化合物及1.518克（15毫莫耳) 二乙胺溶於30毫升無水二甲基甲醯胺中，逐份與i 787克（5 毫莫耳）二乙三胺五醋酸二酐混合，並攪拌，移除水份，。攪 拌過夜，然後以蒸發濃縮，與水混合，pH以3N鹽酸調節至 約3，各以1〇〇毫升正丁醇萃取二次。有機溶液合併，以蒸 發濃縮’在秒膠RP-18上層析。使用水及四氫咬喃作爲溶離 劑。獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：6.172克（理論値之82.4%) 水含量·· 9.8% 元素分析（關於無水物質）·· 計算値：C 30.47 Η 2.76 F 43.12 Ν 6.55 S 4.28 實測値：C 30.59 Η 2.81 F 43.00 Ν 6.61 S 4.33 d) 3,6,9-三（羧甲基）·3,6,9-三氮雜十一烷二酸雙{Ν-[2_胺基 乙基_(Ν-乙基_Ν-全氣辛基·續酿基）]-S盛胺}之氣複合物 6.570克（4毫莫耳，水含量9.8%)23(〇產生之化合物加入 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（97 ) 120毫升蒸餾水、60毫升乙醇及20毫升氣仿之混合物中。 725¾克（82.0毫莫耳）氧化釓逐份加入，並授拌，加熱至5〇 °C。攪拌至溶解，然後以蒸發濃縮，發生強烈起泡，殘餘 物與蒸餾水共蒸餾。重複共蒸餾二次。獲得標題化合物， 呈玻璃狀固體。 產量：7.191克（定量） 水含量：8.1% 元素分析（關於無水物質）： 计算値：C 27.63 Η 2.32 F 39.10 Gd 9.52 N 5 93 S3 88 實測値：C 27.50 Η 2.37 F 39.22 Gd 9.61 N 5.85 S3.95 實例2 4 3,6,9_二（幾甲基）_3,6,9_三氮雜H 燒二酸雙{N_<2-胺基乙 基-[羥乙酸-(1H，1H，2H，2H-全氟癸基-醚）-醯胺]〉醯胺}之釓 複合物 a) 3,6,9-三（羧甲基）_3,6,9-三氮雜十一烷二酸_雙{Ν_<2·胺基 乙基-[超乙基-(111，111，211，211-全氟癸基_醚）_醯胺]>_醯胺} 6.771克（12毫莫耳）22a)產生之化合物及1.821克（18毫莫耳） 二乙胺各於40毫升無水二甲基甲醯胺中，逐份與2 144克（6 耄莫耳）二乙三胺五醋酸二肝混合，並攪;拌，移除水份。檀 拌過夜’然後以蒸發濃縮，與2〇毫升水混合，pH以3N鹽酸 調節至約3，各以150毫升正丁醇萃取二次。有機溶液合併 ，以蒸發濃縮，殘餘物在矽膠RP-18上層析。使用水及四氫 吱喃作爲溶離劑。獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：6.989克（理論値之78.4%) -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇 X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) —^^1 ϋ— ϋϋ I ίϋ ϋϋ. -If- —-ϋ If— H ϋϋ mi ·
、tT 542841 A7 B7 五、發明説明（98) 水含量：7.1% 元素分析（關於無水物質）： 計算値·· C 33.95 Η 3.05 F 43.47 Ν 6.60 實測値：C 34.06 Η 3.11 F 43.40 Ν 6.67 b) 3,6,9_二（羧甲基）-3,6,9-三氮雜十一燒二酸雙胺基 乙基-[每乙基-(111，111，211，211-全氟癸基-醚）_醯胺]>_醯胺} 之釓複合物 4.798克（3¾莫耳’相對於水含量7.1 %)24 a)產生之化合物 加入100毫升蒸餾水、50毫升乙醇及20毫升氣仿之混合物中 。543.8¾克（1.5¾莫耳）氧化亂逐份加入，並攪拌，加熱至5〇 C。攪:拌至溶解’然後以蒸發濃縮，發生強烈起泡。殘餘物 與蒸饀水共蒸館數次。獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：5.285克（定量） 水含量：6.9% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 30.76 Η 2.58 F 39.39 Gd 9.59 Ν 5.98 實測値：C 30.87 Η 2·65 F 39.51 Gd 9.69 Ν 6.11 實例2 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3,9-雙（複甲基）-6-Ν_(1Η，1Η，2Η，2Η-全氟癸基）_胺基羧基甲 基-3,6,9_三氮雜十一燒二酸之亂複合物鈉鹽 a) N-苯甲氧基羰基甘胺酸_(111，111，211，211-全氟癸基）_醯胺 7.877克（15毫莫耳）111，111，211，211_全氟癸基胺（了.1^01·. Chem.拉，85 (1"1))溶於7〇毫升二氯甲垸中，與1 726克（15 毫莫耳）N-羥基琥珀醯亞胺、3.095克（15毫莫耳）二環己基碳 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 _____B7___ 五、發明説明（99 ) 化二亞胺及3.138克（15毫莫耳）N-苯甲氧基羰基甘胺酸（商業 上可得之產物，Bachem)混合。攪摔過夜，二環己基脲濾出 ’以蒸發濃縮，殘餘物在矽膠上管柱層析。使用二氯甲烷及 乙醇之混合物作爲溶離劑。獲得標題化合物，呈固體。 產量：8.951克（理論値之91.2%) 元素分析： 計算値：C 36.71 Η 2.31 F 49.36 Ν 4.28 實測値：C 36.87 Η 2.39 F 49.51 Ν 4.37 b) 甘胺酸-(111，111，211，211-全氟癸基）-醯胺 7.5 94克（10毫莫耳）25a)產生之化合物在四氫吱喃及乙醇 之2 : 1比例之150宅升混合物中於0.25克Pearlman催化劑（Pd 20%/C)存在下氫化，直到224毫升氫吸收爲止。催化劑吸濾 出，再以乙醇充分洗，蒸發至乾。獲得標題化合物，呈不 定形固體。 產量：6·21克（理論値之99.3%) 元素分析： 計算値：C 25.37 Η 1.60 F 56.84 Ν 4.93 實測値：C 25.28 Η 1.65 F 56.92 Ν 4.99 c) 3,9_雙（第三丁氧羰基甲基）_6_Ν_(1Η，2Η，2Η_全氟癸基卜胺 基黢基甲基_3,6,9·三氮雜十一燒二酸_二（第三丁酯） 2.841克（5毫莫耳）251))產生之胺及3.875克（11毫莫耳）1\[，：^-雙（第三丁氧基羰基甲基）_2-(溴乙基 >胺加入1〇毫升乙腈及 20毫升pH 8.0之磷酸鹽緩衝液之混合物中，在室溫強烈攪 拌2小時。然後緩衝液相分離，以10毫升乙腈萃取，加入有 -------- 109 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（ηοχ297公釐） ^ϋ· —^1· —ϋ —ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 _ ___B7 五、發明説明（1〇〇) 機相中。在20毫升新鮮緩衝液加入後，在室溫攪摔2〇小時 。有機相分離，以蒸發濃縮，殘餘物分散於1〇〇毫升磷酸鹽 緩衝液（ΡΗ8·0)及1〇〇毫升醋酸乙醋之間。有機相以飽和;^ 鹽水溶液洗，以硫酸鈉乾燥，以蒸發濃縮。 矽膠上層析純化。使用二氯甲烷並增加甲醇作爲溶^劑。 獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：4.161克（理論値之78.3%) 元素分析： 計算値：C 45.20 Η 5.59 F 30.39 Ν 5.27 實測値·· C 45.35 Η 5.67 F 30.47 Ν 5.34 d) 3,9雙（叛甲基）-6-Ν·(1Η，1Η，2Η，2Η-全氟癸基胺基羰基 甲基-3,6,9-三氮雜十一燒二酸 4.783克（4.5¾莫耳）2 5 c)產生之化合物加入三氟醋酸/二氯 甲λα之2 : 1比例之1 〇〇耄升混合物中。在室溫檀拌過夜，蒸 發至乾’殘餘之三氟醋酸與乙醇共蒸餾而移除，吸收入水 乙醇及氣仿（10 : 5 : 1)之160毫升混合物中。pjj由加入離 子父換器IRA_67(〇H·形式）保持在約（pH恆定）。迅速吸濾， 以蒸發濃縮’獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：3.007克（理論値之79.7%) 水含量：10.9% 光素分析（關於無水物質）： 計算値：C 34.38 Η 3.25 F 38.52 Ν 6.68 實測値·· C 34.29 Η 3.33 F 38.65 Ν 6.77 e) 3,9_雙（羧甲基）_6_^(111，111，211，211_全氟癸基）-胺基羰基 本、，，氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· -丁 -tv 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1〇1) 甲基-3,6,9-三氮雜十一烷二酸之釓複合物一鈉鹽 2 823克（3〇毫莫耳，水含量l〇.9%)25d)產生之酸加入6〇毫 升瘵餾水及3〇耄升乙醇之混合物中。543.8毫克（1.5毫莫耳) 氧化釓逐份加入，並攪拌，加熱至5〇Ό。在加入完全後， 攪拌至溶解。然後溶液之pH以加入氫氧化鈉溶液調節至7 2 。落液以瘵發濃縮。發生強烈起泡。殘餘物與蒸餾水共蒸 餾二次。獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：3.353克（定量） 水含量：9.2% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 28.41 Η 2.28 F 31.83 Gd 15.50 N 5.52 Na 2.27 實測値：C 28.51 Η 2.33 F 31.76 Gd 15.57 N5.46Na 2.35 實例2 6 3,6,9·三（羧甲基）-‘[^七^況^仏全氟癸基氧基卜苯甲 基]-3，6,9-三氮雜十一烷二酸之釓複合物二鈉鹽 a) 3,6,9-三（第三丁氧羰基甲基)·4_[4_(1η，1η 2Η2Η全氟癸基 乳基）-琴甲基]_3,6,9-三氮雜 燒二酸_二（第三丁酉旨） 6·131克（5毫莫耳）3,6,9_三（第三丁氧羰基甲基）_4_(4_羥基 苯甲基）-3,6,9-三氮雜十一烷二酸二（第三丁酯），根據pCT WO 88/07521產生’加入5〇毫升無水二甲基甲醯胺中，逐 份與150克（5毫莫耳）氫化鈉（80%於油中）混合，並攪拌，移 除水份。在溶解完全後，與3.092克（5毫莫耳）實例7a)產生 之甲苯續酸鹽混合。在40°C攪拌12小時。然後倒入500毫升 冰水中，產物吸收入二氯甲烷中，有機溶液以水洗，以硫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 542841 A7 B7 五、發明説明（1()2) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酸鈉乾燥，蒸發至乾。殘餘物在矽膠上層析純化。使用二 氯甲烷、異丙醇、己烷之2(^ i : 5比例之混合物作爲溶離 劑。 獲得標題化合物，呈不定形固體。 產量：5.015克（理論値之81 8〇/0) 元素分析： 計算値·· C 49.96 Η 5.92 F 26.34 Ν 3.43 實測値：C 50.11 Η 6.00 F 26.43 Ν 3.38 1^)3,6,9-三（叛甲基）_4-[4_(111，111,211，211-全氟癸基氧基）_苯 甲基]_3,6,9-三氮雜十一燒二酸 3.678克（3毫莫耳）26a)產生之化合物溶於三氟醋酸及二氯 甲：fe之2 : 1比例之1 〇〇毫升混合物中，在室溫授摔過夜。蒸 發至乾，殘餘之三氟醋酸與乙醇共蒸餾而移除。殘餘物吸 收入水、乙醇及氯仿（10 ·· 5 ··丨）之16〇毫升混合物中。由加 入離子交換器IRA-67(OH·形式），pH保持在約3(恆定pH)。 迅速吸濾、，以蒸發濃縮，獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：2.357克（理論値之83.：!〇/〇) 水含量·· 11.3% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 39.38 Η 3.41 F 34.16 Ν 4.44 實測値·· C 39.52 Η 3.47 F 34.32 Ν 4.36 c) 3,6,9_三（羧甲基）_4_[义（111，111，211，211-全氟癸基氧基）-苯 甲基]-3,6,9-三氮雜十一烷二酸之釓複合物二鈉鹽 3.145克（3.〇毫莫耳，水含量113%)26|5)產生之酸加入6〇毫 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ------裝· 訂· 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -106 A7 B7 五、發明説明（103) 升蒸餾水及30¾升乙醇之混合物中。543 8亳克（15毫莫耳） 氧化釓逐份加入，並攪拌，加熱至5〇τ。在加入完全後， 攪拌至溶解。然後溶液之pH以加入氫氧化鈉溶液調節至7 2 ，以悉發濃縮。發生強烈起泡。殘餘物與蒸餾水共蒸餾二 次。獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：3.804克（定量） 水含量：9.8% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 32.55 Η 2.38 F 28.24 Gd 13.75 N 3.67 Na 4.02 實測値：C 32.44 Η 2.43 F 28.30 Gdl3.66 Ν3·71 Na4 l() 實例2 7 10-[(全氟辛基-磺醯基）-六氫吡畊_^基_羰基甲基]· 複甲基）-1，4,7，10-四氮雜環十二垸之釓複合物 a) 1·全氟辛基續醯基·六氫p比p井 34.39克（398.3¾莫耳）六氫峨叫：、5〇克（99.6毫莫耳）全氟 辛基磺醯基氟及10· 12克（1〇〇毫莫耳）三乙胺加熱24小時至85 °C。50毫升水加入，各以2〇〇亳升二氯甲烷萃取二次。有機 相以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發至乾。殘餘物在矽膠上層 析（移動溶劑：二氯甲烷/2-丙醇=25 : 1)。 產量：17.55克（理論値之31%)無色不定形固體 元素分析： 計算値：C 25.36 Η 1.60 F 56.84 Ν 4.93 S 5.64 實測値：C 25.15 Η 1.80 F56.65 Ν 4.81 S 5.70 b) 1-(2-溴乙醯基)-4-全氟辛基磺醯基_六氫吡畊 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ϋϋ In ϋϋ im Βιϋ 1 ml· mf ϋϋ —ϋ ϋϋ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1〇4: 17克（29·9毫莫耳）實例27a)之標題化合物及5.1克（50毫莫 耳）溶於100毫升二氯甲規中。9.1克（44.9毫莫耳）溴乙醯基 溴在-10°C於30分鐘内逐滴加入，在οχ：攪拌2小時。溶液倒 入200毫升2N鹽酸中，充分攪拌。有機相分離，以硫酸鎂 乾燥’在呉生中蒸發濃縮。殘餘物在秒膠上層析（移動溶劑 :二氯甲烷/丙酮=20/1)。 產量：18.55克（理論値之90%)淡黃色蠟狀固體 元素分析： 計算値：C 24.40 Η 1.46 F 46.86 N 4.06 S 4.65 Br 11.59 實測值：C 24.22 H 1.60F 46.75 N3.97 S4.48Br 11.41 c) 1〇_ [(全氟辛基_續醯基）_六氫峨畊·丨-基-幾基甲基]-Μι 三（羧甲基）_1，4,7，10_四氮雜環十二烷 (63克（13.36毫莫耳）M，7_s (羧甲基）_1471〇•四氮雜環 十二烷（gD03A)及18.5克（133.6毫莫耳）碳酸鉀加入ι7 78克 (20毫莫耳）實例27b)之標題化合物於18〇毫升甲醇中。回流 12小時。無機鹽濾出，濾液蒸發至乾。殘餘物吸收入100毫 升水中，以5N鹽酸調節至PH3。以150亳升正丁醇萃取二 次。合併之有機相在眞空中蒸發至乾，殘餘物以Rp層析純 化（RP-18/移動溶劑：濃度梯度包括水/正丁醇/乙腈）。 產量：12.79克（理論値之67%)無色固體 水含量：8.5% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 35.23 Η 3.70 F 33.83 Ν 8.80 S 3.36 實測値：C 35.17 Η 3.81 F 33.67 Ν 8.65 S 3.18 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、1Τ 542841 A7 B7 五、發明説明（1〇5) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d) 10-[(全氟辛基-磺醯基）_六氫吡畊_1β基-羰基甲基]4,4,1 三（羧甲基）-1，4,7，1〇_四氮雜環十二烷之釓複合物 10克（1047¾莫耳）實例27c)之標題化合物溶於5〇毫升水 /20¾升乙醇之混合物中，19〇克（5 23毫莫耳）氧化釓加入 。在80 C攪拌4小時。溶液過濾，在眞空中蒸發至乾。產量·· 12.2克（定量） 水含量：5.1%元素分析（關於無水物質）：計算値：C 30.33 Η 2.91 F 29.13 Gd 14.18 S 2.89 實測値：C 30.39 Η 2.81 F 29.02 Gd 14.01 S 2.78實例2 83,9-雙（&甲基）_卜[(4_全氟辛基續醯基）_六氫吡畊羧基甲 基-3,6,外三氮雜十一烷二酸之釓複合物一鈉鹽a) 1-(2-苯甲氧基羰基胺基）_甲基_羰基(全氟辛基磺醯基） -六氫吨畊8·524克（15¾莫耳）27a)產生之六氫吡畊衍生物溶於8〇毫 升二氯甲烷中，與1.726克（15毫莫耳）N-羥基琥珀醯亞胺、 3.095(15毫莫耳）二環己基碳化二亞胺及3 138克（15毫莫耳） N-苯甲氧基羰基甘胺酸（商業上可得之產物，Bachem)混合 。攪拌過夜，二環己基脲濾出，以蒸發濃縮，殘餘物在矽 膠上ΐ柱層析。使用一氯甲燒及乙醇之混合物作爲溶離劑 。獲得標題化合物，呈固體。 產量：10.16克（理論値之89.2%)元素分析： 108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇'χ297公董 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 、\丢 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 ______ B7 五、發明説明（106) 計算値：C 34.79 Η 2.39 F 42.53 N 5.53 S 4.22 實測値：C 34.60 Η 2.43 F 42.65 Ν 5.66 S 4.17 b) 1_(2_胺基）-乙醯基_4-(全氟辛基卜磺醯基·六氫吡畊 7.594克（10¾莫耳）28a)產生之化合物溶於四氫呋喃及乙 醇之2 : 1比例之150毫升混合物中於〇 2uPearlman催化劑 (Pd 20%/C)存在下氫化，直到224亳升氫吸收爲止。催化劑 吸遽出’再以乙醇充分洗，蒸發至乾。獲得標題化合物， 呈不定形固體。 產量：6.21克（理論値之99.3%) 元素分析： 计算値：C 26.89 H1.93 F 51.65 N 6.72 S 5.13 實測値：C 27.03 Η 1.97 F 51.77 Ν 6.58 S 5.20 c) 3,9-雙（第三丁氧羰基甲基）·6_[(4•全氟辛基磺醯基)_六氫 吡畊-1-羰基甲基]_3,6,9•三氮雜十一烷二酸_二（第三丁酯） 3.127克（5毫莫耳）28b)產生之胺及3·875克（11毫莫耳）Ν Ν_ 雙（第三丁氧基羰基甲基）_2-(溴乙基）_胺加入1〇毫升乙腈及 20亳升pH 8.0之磷酸鹽緩衝液之混合物中，在室溫強烈授 拌2小時。然後緩衝液分離，以10毫升乙腈萃取，加入有機 相中。在20毫升新鮮緩衝液加入後，在室溫攪掉2〇小時。 有機相分離，以蒸發濃縮，殘餘物分散於1〇〇亳升磷酸鹽緩 衝液（ΡΗ8·0)&100毫升醋酸乙酯之間。有機相以飽和;鹽 水溶液洗，以硫酸鈉乾燥，以蒸發濃縮。標題化合物在: 膠上層析純化。使用二氯甲烷並增加甲醇作爲溶離劑。獲 得標題化合物，呈玻璃狀固體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） n I I I I----- I - I —-__ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T - 542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（107) 產量：4.481克（理論値之76 3〇/〇) 元素分析： 計算値：C 43.71 Η 5.42 F 27.99 Ν 4.85 S 2.78 實測値：C 43.84 Η 5.47 F 28.10 Ν 5.00 s 2.69 d) 3,9·雙（羧甲基）_6-[(4_全氟辛基_磺醯基）_六氫吡畊_卜羰 基甲基]·3,6,9_三氮雜十一燒二酸 5.193克（4.5¾莫耳）2 8 c)產生之化合物加入三氟醋酸/二氯 甲;^之2 ·· 1比例之100毫升混合物中。在室溫攪掉過夜，然 後悉發至乾’殘餘之三氟醋酸與乙醇共蒸餾而移除，吸收 入水、乙醇及氯仿（10 : 5 : OiWO毫升混合物中。pH由加 入離子交換器IRA_67(OH·形式）保持在約3(恆定pH)。迅速吸 濾，以蒸發濃縮，獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：3.718克（理論値之79.2%) 水含量：10.9% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 33.59 Η 3.25 F 34.74 Ν 6.03 S 3.45 實測値：C 33.69 Η 3.36 F 34.82 Ν 6.10 S 3.38 e) 3,9_雙（羧甲基）-6_[(4_全氟辛基-磺醯基）_六氫吡畊-卜羰 基甲基]-3,6，9-三氮雜燒二酸之4L複合物一鋼鹽 3.13克（3.〇亳莫耳，水含產生之酸加入⑹毫 升悉館水及30亳升乙醇之混合物中。543.8亳克（1.5毫莫耳） 氧化釓逐份加入，並攪拌，加熱至50°C。在加入完全後， 擾拌至溶解。然後溶液之pH以加入氫氧化鈉溶液調節至72 ’以悉發；辰縮。發生強烈起泡。殘餘物與蒸餾水共蒸二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —^1 - -II _| . Xu ϋ— 〆 —ϋ _ —ϋ ·
542841 A7 B7 五、發明説明（108) 次。獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 產量：3.678克（定量） 水含量：9.2% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 28.24 Η 2.37 F 29.21 Gd 14.22 N 5.07 Na 2.08 S 2.90 實測値：C28.36 H2.41 F29.14 Gdl4.30 N5.15Na2.12 S2.83 實例29 3,6,9-二（羧甲基）_3,6,9-三氮雜十一燒二酸-雙[(4-全氟辛基 續酸基）-六氫P比畊]-醯胺之釓複合物 a) 3,6,9_二（羧甲基）·3,6,9·三氮雜十一燒二酸·雙[(4-全氟辛 基磺醯基）-六氫吡畊]_醯胺 5.683克（10毫莫耳）27a)產生之化合物及1.518克（15毫莫耳） 三乙胺溶於30毫升無水二甲基甲醯胺中，逐份與1.787克（5 毫莫耳）二乙三胺五醋酸二酐混合，並攪掉，移除水份。攪 拌過夜，然後以蒸發濃縮，與水混合，pH以3N鹽酸調節至 約3，各以1〇〇毫升正丁醇萃取二次。有機溶液合併，以蒸 發濃縮，在矽膠RP-18上層析。使用水及四氫呋喃作爲溶離 劑。獲得標題化合物，呈玻璃狀固體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 產量：6.741克（理論値之81.4%) 水含量：9.8% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 30.55 Η 2.50 F 43.24 Ν 6.56 S 4.29 實測値：C 30.67 Η 2.55 F 43.33 Ν 6.49 S 4.21 b) 3,6,9_三（羧甲基）·3,6,9-三氮雜十一烷二酸·雙[(4-全氟辛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7_ 五、發明説明（1〇9) 基磺醯基）-六氫吡畊]-醯胺之釓複合物 6.570克（4毫莫耳，水含量9.8%)23c)產生之化合物加入 120毫升蒸餾水、60毫升乙醇及2〇毫升氯仿之混合物中。攪 拌並加熱至50。(：，725毫克（82.0毫莫耳）氧化釓逐份加入。 擾拌至溶解，然後以蒸發濃縮，發生強烈起泡，殘餘物與 悉餾水共蒸餾。重複共蒸餾二次。獲得標題化合物，呈破 璃狀固體。 產量：7.191克（定量） 水含量：8.1% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 27.69 Η 2.08 F 39.19 Gd 9.54 N 5.95 S 3.89 實測値：C 27.83 Η 2·15 F 39.10 Gd 6.91 N6.03 S3.88 實例3 0 a) 11-[N-乙基-N-(全氟辛基磺醯基）-胺基]_十一酸苯甲酯 20克（37·94亳莫耳）N-乙基_N-全氟辛基磺醯胺及15· 73克 (113.8毫莫耳）碳酸鉀懸浮於2〇〇毫升丙酮中，26 96克（75 87 笔莫耳）11-溴十一酸苯甲酯在6〇°C逐滴加入。在6〇°c擾掉3 小時。鹽濾出，濾液在眞空中蒸發至乾。殘餘物在矽膠上 層析（移動溶劑：己烷/二氣甲烷/丙酮=1〇/1〇/1)。在含有產 物之部份以蒸發濃縮後，殘餘物由甲醇/醚中再結晶。 產量：26.46克（理論値之87%)無色結晶粉末 元素分析： 計算値：C41.95 Η 4.02 Ν1.75 F 40.29 S 4.00 實測値：C 41.78 Η 4·17 Ν 1.68 F 40.12 S 3.88 ---- --112- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) Α4規格（21()χ297公 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ..... - ϋ-ί I - ill, · -ϋ LI - -- i I - -訂 i線_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印榘 542841 A7
b) 11-[N-乙基-N-(全氟辛基續醯基）_胺基]_十一酸 2^克（24^95毫莫耳）實例30a)之標題化合物溶於3〇〇毫升異 丙醇/200¾升二氯甲烷中，3克鈀催化劑加入。 在室溫氫化過夜。催化劑濾出，濾液在眞空中蒸發至乾。 殘餘物由醚/己烷中再結晶。 產量：16.69克（理論値之94〇/0)無色結晶固體 元素分析： 計算値：C 35.45 Η 3.68 N 1.97 F 45.39 S (51 實測値：C 35.31 Η 3.81 Ν 1.85 F 45.25 S 4.42 c) 10-[2-羥基-4-氮雜-5-氧基-16-氮雜-(全氟辛基磺醯基) -十八基]-1，4,7_二（羧甲基）-1，4,7，1〇_四氮雜環十二烷之 1複合物 12.16克（17.09毫莫耳）實例30b)之標題化合物及197克 (18· 79毫莫耳）N_藉基琥珀酿亞胺溶於5〇毫升二甲基甲醯胺 /50¾升氯仿之混合物中，在〇°c，3.88克（18· 79毫莫耳）二環 己基碳化二亞胺加入，在〇°C攪拌1小時，然後在室溫攪拌3 小時。再冷卻至(TC，5.19克（51.27毫莫耳）三乙胺/5〇毫升2· 丙醇加入。然後，10.78克（18.79毫莫耳）10_(3_胺基_2_羥基 丙基）-1，4,7-二（叛甲基）-1，4,7，10-四氮雜環十二燒之乳複合 物（WO 95/17451)溶於50毫升水中加入，在室溫擾拌3小時 。蒸發至乾，殘餘物吸收入200毫升甲醇A00毫升氯仿之混 合物中，二環己基脲濾出。濾液蒸發至乾，以RP層析純化 (RP-18/移動溶劑：濃度梯度包括水/正丙醇/乙腈）。 產量：16.82克（理論値之71%)無色玻璃狀固體 ___-113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I m ' m I— I- » m 1 I---—ί I ! n n · 訂 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（川） 水含量：8.6% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 36.02 Η 4.30 F 25.49 Gd 12.41 N 6.63 S 2.53 實測値：C 35.87 Η 4.45 F 25.28 Gd 12.29 N 6.50 S 2.41 d) 10-[2-羥基_4_氮雜-5_氧基-16_氮雜_16_(全氟辛基磺醯基） -十八基]_1，4,7_三（羧甲基）-l，4,7，l〇-四氮雜環十二烷 11.1克（8.76毫莫耳）實例30c)之標題化合物溶於1〇〇毫升水 /100毫升乙醇之混合物中，173克（1371亳莫耳）草酸二水合 物加入。加熱8小時至80°C。冷卻至0°C，沉澱之草酸釓濾 出。濾液蒸發至乾，殘餘物在RP — 18上純化（Rp_18/移動溶 劑：濃度梯度包括水/異丙醇/乙腈）。 產量：9·80克（理論値之92〇/〇)玻璃狀固體 水含量：8.5% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 41.01 Η 5.16 F 29,02 Ν 7.55 S 2.88 實測値：C 40.87 Η 5.31 F 28.85 Ν 7.40 S 2.73 e) 10-[2-羥基_4-氮雜_5_氧基_16-氮雜_16_(全氟辛基磺醯基） 十八基]·1，4,7_二（羧甲基）_1，4,7，10_四氮雜環十二嫁之 镱複合物 1.33克（2·53毫莫耳）碳酸镱加入5 64克（5 〇7毫莫耳）實例 30d)之標題化合物於1〇〇毫升水/5〇毫升乙醇中，在攪 掉3小時。落液過濾，濾液在眞空中蒸發至乾。 產量：7.08克（定量）破璃狀固體 水含量：8.1% n - I I - - 1· l— - Ifcl I - I ^^^1 I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 -----一 B7 五、發明説明（112) 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 35.58 Η 4.24 F 25.17 Ν6·55 S 2·50 Ybl3.49 實測値·· C 35.43 Η 4.37 F 25.05 N 6.48 S2.39Yb 13.35 f) 1^[2-羥基氮雜_5_氧基_16_氮雜_16_(全氟辛基磺醯基） -十八基]-Μ，7-三（羧甲基Η，4,7，10_四氮雜環十二烷之 鏑複合物 〇·95克（2·53亳莫耳）氧化鏑加入5.64克（5 〇7毫莫耳）實例 3〇句之標題化合物於100毫升水/50毫升乙醇中，在8〇。〇攪 摔3小時。溶液過濾，濾液在眞空中蒸發至乾。 產量：7.10克（定量）無色玻璃狀固體 水含量：9.1% 元素分析（關於無水物質）： 計算値·· C 35·87 Η 4.28 F 25.38 N 6.60 S 2.52 Dy 12.77 實測値：C 35.69 Η 4.39 F 25.18 N 6.49 S2.43Dyl2.70 實例3 1 幻11，11，11，1〇，1〇,9,9,8,8,7,7-十三氟-3_噁十一酸第三丁酯 19.:51克（loo.o毫莫耳）溪醋酸第三丁酯逐滴加入27 57克 (75.73毫莫耳^^^^，况-全氟辛+醇及^克^力毫莫 耳）硫酸氫四丁基銨於300毫升60%氫氧化鉀水溶液/200毫升 甲苯中之混合物内，在〇°C劇烈攪拌。在〇。(：攪拌1小時，有 機相分離，水相各以50毫升甲苯萃取二次。合併之有機相 萃取物以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發濃縮。殘餘物在矽膠 上層析（移動溶劑：二氣甲烷）。 產量：28.97克（理論値之80%)無色油 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 542841 A7 B7 五 、發明説明（113) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 元素分析： 計算値：C 35.16 Η 116 F 51.64 實測値：C 35.08 Η 3.20 F 51.70b) 11，11，11，1〇，1〇,9,9,8 8 7 7_十三氟-3-噁十一酸 25.29克（52.88¾莫耳）實例la)之標題化合物溶於3〇〇毫升 三氟醋酸中，在室溫攪拌過夜。在眞空中蒸發至乾。殘餘 物由己烷/二乙醚中再結晶。 產里· 20· 54克（理論値之9 2%)無色結晶固體 元素分析·· 計算値：C 28.45 H 1_67 F 58.51 實測値：C 28.36 Η 1.60 F 58.62 c) 10 [2-¾ 基 _4_ 氮雜 _5_ 氧基·7·ρ惡-ΐ〇，ι〇，ιι，ιι，ΐ2，ΐ2，13 1314，14，15，15，15-十三氟十五基]_1，4,7_三（羧甲基）_1471〇_ 四氮雜環十二燒之乳複合物 7·21克（17.〇9毫莫耳）實例3lb)之標題化合物及丨97克 (18.79¾莫耳）N-羥基琥珀醯亞胺溶於5〇毫升二甲基甲醯胺 /50¾升氯仿之混合物中。在〇°c，3·88克（18.79毫莫耳）二環 己基碳化二亞胺加入，在0°c攪拌丨小時，然後在室溫攪拌3 小時。再冷卻至(TC，5.19克（51.27毫莫耳）三乙胺/50毫升2_ 丙醇加入。然後，10.78克（18.79毫莫耳）1〇_(3·胺基·2_羥基_ 丙基）-1，4,7_三（羧甲基10-四氮雜環十二烷之釓複合 物（WO 95/17451)溶於50毫升水中加入，在室溫攪拌3小時 。悉發至乾，殘餘物吸收入200毫升甲醇/1〇〇毫升氯仿之混 合物中，二環己基脲濾出。濾液蒸發至乾，以Rp層析純
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - -1 -- -1- II - i— ...... II -·I = If 1 -裝· 、1.τ .•線 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ________B7五、發明説明（114) (RP-18/移動溶劑：濃度梯度包括水/正丙醇/乙腈）。 產量：12.68克（理論値之71%)無色玻璃狀固體 水含量·· 6.4% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 33.16 Η 3.61 F 25.26 Gd 16.08 N 7.16 實測値：C 32.85 Η 3·84 F 25.01 Gd 15.87 N 7.03 實例3 2 a) 15，15，15，14，14，13，13，12，12，11，11，1〇，10,9,9,8,8,7,7-二十一 氟鳴、十五酸-第三丁酉旨19.51克（100.0毫莫耳）溴醋酸第三丁酯逐滴加入42 72克 (75.73毫莫耳）111，111，211，211-全氟辛_1_醇及2.57克（7.57毫莫 耳）硫酸氫四丁基铵於3 00毫升60%氫氧化卸水溶液/200毫升 甲苯中之混合物内，在〇°C劇烈攪拌。在〇°C攪拌1小時，有 機相分離，水相各以50毫升甲苯萃取二次。合併之有機萃 取物以硫酸鈉乾燥，在眞空中蒸發濃縮。殘餘物在矽膠上 層析（移動溶劑：二氯甲烷）。 產量：42.12克（理論値之82%)無色油 元素分析： 計算値：C 31.87 Η 2.23 F 58.82 實測値：C 31.73 Η 2.30 F 58.90 b) 15，15，15，14，14，13，13，12，12，11，11，1〇，1〇,9,9,8,8,7,7-二十一 氟-3-噁十五酸 35.87克（52.88¾莫耳）實例la)之標題化合物溶於300毫升 三氟醋酸中，在室溫攪拌過夜。在眞空中蒸發至乾，殘餘 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I i j J I 訂
It ___ ____-117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（115) 經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 物由己烷/二乙醚中再結晶。 產量：30.60克（理論値之93%)無色結晶固體 元素分析： 計算値：C 27.03 Η 1.13 F 64.12 實測値：C 26.91 Η 1.20 F 64.02 c) l〇-[2-羥基-4-氮雜-5_氧基-7-噁H n u u 14，14，15，15，16，16，17，17，18，18，19，19，19-二十—氣-十九基] _1，4,7_三（羧甲基)_1，4,7，10-四氮雜環十二烷之釓複合物 1〇·63克（17.〇9耄莫耳）實例32b)之標題化合物及i 97克 (18.79¾莫耳）N-羥基琥珀醯亞胺溶於5〇毫升二甲基甲醯胺 /50毫升氯仿之混合物中。在ye，3 88克（18 79毫莫耳）二環 己基碳化二亞胺加入，在οΌ攪拌丨小時，然後在室溫攪拌3 小時。再冷卻至or，5·19克(51·27毫莫耳)三乙胺/5〇毫升2_ 丙醇加人。然後，10.78克（18·79毫莫耳）10♦胺基_2•護基_ 丙基）·1，4,7_三（叛甲基）_Μ，7，10四氮雜環十二烷之釓複合 物(JVO 95/174川落於5〇毫升水中加人，在室溫檀掉3小時 。蒸發至乾，殘餘物吸收入2〇〇毫升甲醇/1〇〇毫升氯仿之混 合物中’二環己基脲濾出。舰蒸發至乾，以Rp層析純二 (RP_18/移動溶劑：濃度梯度包括水/正丙醇/乙腈）。 產里14.73克（理論値之69%)無色玻璃狀固體 水含量：5.7% 70素分析（關於無水物質）： =算値：C31.61 H2.99 F 33.87 Gdl3.35 N595 實測値：C3149 H3.15 F 33.68 Gd 13.21 N 6.01 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} n 11 J11 If n n I - 、·ιτ -線_ 她尺度4規格^1 二釐 542841 A7 B7 五、發明説明（116) 實例3 3 a) N-(2-溴丙醯基）甘胺酸_苯甲酯 55.9克（326.1笔莫耳）2_溴丙醯基氯逐滴加入1〇〇克（296 4 笔莫耳）甘胺酸-苯甲酯·對_甲苯磺酸鹽及33.0克（326.1毫莫 耳）三乙胺於400毫升二氯甲烷中，在。使溫度不超過5 C。在加入完全後，在攪拌i小時，然後在室溫攪拌2小 時5〇〇耄升冰水加入，水相以1〇%鹽酸水溶液調節至2 。有機相分離’各以3〇〇毫升5%蘇打水溶液及4〇〇毫升水洗 一次。有機相以硫酸鎂乾燥，在眞空中蒸發至乾。殘餘物 由一"異丙酸中再結晶。 產里· 68·51克（理論値之75%)無色結晶粉末 熔點：69-7(TC 元素分析： 计算値：C 48.02 Η 4.70 N 4.67 Br 26.62 實測値：C 47.91 Η 4·82 N 4.51 Br 26.47 b) l_[4-(私甲氧基羰基）_i_甲基_2-氧基_3_氮雜丁基]_ 1，4,7，10-四氮雜環十二烷 5〇克（I62·2毫莫耳）實例la)之標題化合物加入55.8克（324 4 毫莫耳）1，4,7，10-四氮雜環十二烷溶於6〇〇毫升·氯仿中，在室 溫擾掉過夜。500毫升水加入，有機相分離，各以4〇0毫升 水洗一次。有機相以硫酸鎂:乾燥，在眞空中蒸發至乾。殘 餘物在矽膠上層析（移動溶劑：氯仿/甲醇/25%氨水溶液 = 10/5/1) 〇 產量：40.0克[理論値之63%，相對於la)中所用]淡黃色枯性油 119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------裝·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 B7 五、發明説明（117) 元素分析： 計算値·· C 61.36 Η 8.50 Ν 17.39 實測値：C 61.54 Η 8.68 Ν 17.68 c) 10-[4·(苯甲氧基窥基）-1-甲基_2_氧基·3_氮雜丁基]_147_ 三（第三丁氧基-羰基甲基）_1，4,7,10-四氮雜環十二燒（溴 化鈉複合物） 33克（169毫莫耳）溴醋酸第三丁酯加入20克（51〇8毫莫耳) 實例lb)之標題化合物及17.91克（169毫莫耳）碳酸鈉於3〇〇 毫升乙腈中，在60°C攪拌24小時。冷卻至〇。(：，鹽滤出，遽 液蒸發至乾。殘餘物在秒膠上層析（移動溶劑：醋酸乙酉旨/ 乙醇：15/1)。含有產物之部份以蒸發濃縮，殘餘物由二異 丙醚中再結晶。
產量：34.62克（理論値之81%)無色結晶粉末 熔點：116-117°C 元素分析： 計算値：C 54.54 H7.59 N 8.37 Na 2.74 Br 9.56 實測値：C 54.70 Η 7·65 Ν 8.24 Na2.60 Br 9.37 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) d) l〇_(4-羧基-1-甲基_2·氧基_3_氮雜丁基)4,4,7-三（第三丁氧 基_羧基甲基）-1，4,7，10-四氮雜環十二烷（溴化鈉複合物） 3〇克（35·85 Φ莫耳）實例lc)之標題化合物溶於5〇〇毫升異 丙醇中，3克鈀催化劑（1〇%pd/c)加入。在室溫氫化過夜。 催化劑遽出’濾液在眞空中蒸發至乾，由丙酮中再結晶。 產臺· 22· 75克（理論値之85%)無色結晶粉末 熔點：22 5°C (分解） 本紙張尺度祕釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（118) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 元素分析： 計算値：C 49.86 Η 7.69 N 9.38 Na 3.07 Brio.71 實測値：C 49.75 Η 7.81 N9.25 Na 2.94 Br 10.58 e) 10-[1-甲基-2-氧基-3-氮雜-5-氧基_5-{4-全氟辛基磺醯基-六氫吡畊-1-基}_戊基]_1，4,7-三（羧甲基）-1，4,7,1〇-四氮雜 環十二烷 10克（13.39¾莫耳）實例33句之標題化合物及7.61克（13.39 毫莫耳）實例27a)之標題化合物溶於15〇毫升四氫吱喃中。 3.97克（16.07毫莫耳）]^-乙氧基羰基_2_乙氧基_1，2_二氫喹啉 (EEDQ)在〇°C加入，在〇°C攪拌3小時，然後在室溫攪拌12 小時。在眞空中蒸發至乾。殘餘物吸收入15〇毫升三氟醋酸 中’在室溫攪:摔12小時。蒸發至乾，殘餘物溶於水中，以 10%氫氧化鈉水溶液調節至pH 3.2。在RP-18上層析（濃度梯 度包括水/乙腈/四氫呋喃）純化。 產量：9.67克（理論値之63%)收濕性固體 水含量：1 0.5% 元素分析（關於無水物質）： 计算値：C 36.30 Η 3·93 N 9.56 F 31.49 S3.13 實測値：C 36.14 Η 3.98 Ν 9.40 F 31·67 S 3.02 f) 1〇_[1-甲基-2-氧基-3-氮雜-5-氧基-5-{4-全氟辛基磺醯基-六氫吡畊_1_基}•戊基三（羧甲基）四氮 環十二烷之釓複合物 5克（4·87毫莫耳）實例Me)之標題化合物溶於6〇毫升水 0.883克（2.44¾莫耳）氧化乳加入。在9〇°c檀掉3小時。 雜 中 溶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 —flu n^i mu —ϋ I ϋϋ- 4·ϋ ϋ_ϋ If— m· In ϋ_ϋ 訂
542841 A7 B7 五、發明説明（119) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 液過濾，濾液冰凍乾燥。 產量：6· 47克（定量）大容積不定形粉末 水含量：1 1.3% 元素分析（關於無水物質）： 計算値：C 31.56 Η 3.16 N 8.31 F 27.37 S 2.72 Gd 13 33 實測値：C 31.37 Η 3.35 N 8.18 F 27.19 S 2.92 〇d 13 〇5 實例3 4 a) 4 -全氟辛燒續龜基六氫π比畊-i_基戊燒二驢胺酸 10.62克（105.0毫莫耳）三乙胺及59.67克（105.0毫莫耳）實例 27a)之標題化合物於50毫升四氫吱喃中之溶液逐滴加入 11.41克（100.0亳莫耳）戊二酸酐於1〇〇毫升四氫呋喃中之懸 浮液内’在0 C劇烈攪;拌，使達到室溫過夜。反應混合，物以 100毫升2NHC1酸化，以1〇〇毫升四氫呋喃萃取三次。合併 之有機萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾，以蒸發濃縮。殘餘物 由2·丙醇/醋酸乙酯中再結晶。 產量：52.30克（理論値之73%)無色結晶固體 元素分析： 計算値：C 29.92 Η 2.22 N4.ll F 47.33 S 4.70 實測値：C 29.90 Η2.18 Ν4.07 F 47.42 S4 79 b) 1〇-[2-羥基_4_氮雜_5,9·二氧基_9_{4_全氟辛基-六氫吡畊_ 1-基}-壬基]_1，4,7_三（羧甲基）·ι，4,7，10-四氮雜環十二烷 之I複合物 II·66克（17·〇9亳莫耳）實例34幻之標題化合物及丨97克 (18.79¾莫耳讲-每基號珀醯亞胺溶於5〇毫升二甲基甲酿胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ϋ ataKt ι_1ϋ· JTMmg ^i·^— I _ -訂 li 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（120) /50¾升氯仿之混合物中。在〇°C，3.88克（18.79毫莫耳）二環 己基碳化二亞胺加入，在(TC攪拌i小時，然後在室溫攪掉^ 小時。再冷卻至(TC , 5.19克（51.27亳莫耳）三乙胺/5〇毫升孓 丙醇加入。然後，10.78克（18.79亳莫耳）10_(3·胺基_2_羥基_ 丙基）_1，4,7_三（羧甲基）_M，7，10-四氮雜環十二烷之釓複合 物（WO 95/17451)溶於50毫升水中加入，在室溫攪拌3小時 。瘵發至乾，殘餘物吸收入200毫升甲醇/1〇〇毫升氯仿之混 泛物中’一環己基脲濾出。濾、液蒸發至乾，以RP層析純化 (RP-18/移動溶劑：濃度梯度包括水/正丙醇/乙腈）。 產量：16.7克（理論値之73%)無色玻璃狀固體 水含量：7.5% 元素分析（關於無水物質）： 计算値：C 32.99 Η 3.50 F 26.09 Gd 12.70 N 7_92 S 2.59 實測値：C 32.75 Η 3.68 F 25.88 Gd 12.55 N 7.84 S 2.63 實例3 5 a) N-苯甲基全氟辛烷磺醯胺 5〇·21克（ΐ〇〇·〇毫莫耳）全氟辛烷磺醯基氟逐滴加入1〇 62克 (105.0毫莫耳）三乙胺及10 72克（1〇〇〇毫莫耳）苯甲胺之混合 物中，在80。(：，並劇烈攪拌。在80Χ：攪拌2天，反應混合物 與300毫升水混合，以醋酸乙酯萃取3次。合併之有機萃取 物以硫酸鈉乾燥，過濾，以蒸發濃縮。殘餘物在矽膠上層 析（移動溶劑：二氯甲烷/甲醇=4/1)。 產量：45.96克（理論値之78%)無色液體 元素分析： 123- ϋϋ· aJmMmmm ini ϋϋ I nr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· / d > 7 丫 I、
竿 本 1Γ IT 麓 公 7 9 542841 經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 1、發明説明（121) 計算値：C 30.57，Η 1.37， Ν 2.38, S 5.44， F 54.81 實測値：C 30.49，H 1.30，N 2.42, S 5.50， F 54.90 b) N -苯甲基-N-(全氟辛基磺醯基）_胺基醋酸第三丁酯 22·4克（37.94晕莫耳）實例35a之標題化合物及1S 73克 (113.8¾莫耳）碳酸神懸浮於2〇〇毫升丙酮中，148〇克（75 π 笔莫耳）溴醋酸第三丁酯在6(TC逐滴加入。在6〇°C禮摔3小 時。鹽濾出，濾液在眞空中蒸發至乾。殘餘物在碎膠上層 析（移動溶劑：己烷/二氣甲烷/丙酮=10/1〇/1)。在含有產物 之邵份以蒸發濃縮後，殘餘物由甲醇/醚中再結晶。 產量：24.02克（理論値之90%)衊狀無色固體 元素分析： 計算値：C 35.86，Η 2.58，Ν 1.99，S 4.56，F 45.91 實測値：C 35.67 Η 2.71. Ν 2.13 S 4.45， F 45.83 c) N-苯甲基(全氟辛基磺醯基胺基醋酸 20克（28.43毫莫耳）實例35b)之標題化合物溶於200毫升三 氟醋酸中，在室溫攪拌過夜。在眞空中蒸發至乾。殘餘物 由甲醇/醚中再結晶。 產量：17.48克（理論値之95%)無色結晶固體 元素分析： 計算値：C 31.54，Η 1.56，Ν 2.16, S 4.95, F 49,89 實測値：C 31.38 Η 1.70，Ν 2.05，S 4.87， F 49.71 d) 1〇-[2-#里基-4-氮雜-5-氧基-7-氮雜-7-(全氟辛基磺醯基）_ 8-苯基·辛基]_1，4,7_三（羧甲基）·1，4,7，10-四氮雜環十二烷 之乳複合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Μ規格（210Χ297公幻 1Γ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -----裝 訂 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（122) 11·〇6克（17.〇9毫莫耳）實例35〇之標題化合物及i 97克 (18.79¾莫耳）N-羥基琥珀醯亞胺溶於5〇毫升二甲基甲醯胺 /50¾升氯仿之混合物中。在〇。0，3.88克（18· 79毫莫耳）二環 己基碳化二亞胺加入，在〇。(：攪拌1小時，然後在室溫攪拌3 小時。再冷卻至(TC，5.19克（51.27毫莫耳）三乙胺/5〇亳升2_ 丙醇加入。然後，1〇.78克（18.79亳莫耳）1〇_(3_胺基_2_羥基_ 丙基）-1，4,7-二（瘦甲基）-1，4,7，10-四氮雜環十二燒之乳複合 物（WO 95/17451)溶於50毫升水中加入，在室溫攪拌3小時 。蒸發至乾，殘餘物吸收入200毫升甲醇/1〇〇毫升氯仿之混 合物中’二環己基脲遽出。滤液蒸發至乾，以RP層析純化 (RP-18移動溶劑：濃度梯度包括水/正丙醇/乙腈）。 產量：16.49克（理論値之75%)無色玻璃狀固體 水含量：6.5% 元素分析： 計算値·· C 33.95，H3.18，N 6.99, S 2.67，F 26.85，Gd 13.07 實測値：C 33.81 Η 3.24, Ν 6.82，S 2.54，F 26.64 Gd 12.91 實例3 6 a) N-癸基全氟辛烷磺醯胺 50.21克（100.0毫莫耳）全氟辛烷磺醯基氟逐滴加入ι〇62克 (105.0毫莫耳）三乙胺及15.73克（100.0毫莫耳）癸基胺之混合 物中，在80。(：，並劇烈攪拌。在8(TC攪拌2天，反應混合物 與3 00毫升水混合，以醋酸乙酯萃取3次。合併之有機萃取 物以硫酸鈉乾燥，過濾，以蒸發濃縮。殘餘物在矽膠上層 析（移動溶劑：二氯甲烷/甲醇=4/1)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ϋϋ ι^ϋ I ϋϋ ϋϋ mi ϋ_ϋ· 4ϋι —τ^ ϋ^— ϋϋ-·- i-^ϋ ϋϋ Bui ϋϋ -m· ϋϋ、一：m ϋ·^— ϋϋ I -125-
542841 五、發明説明（ 123 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 產量：43.48克（理論値之68%)無色粘性液體 元素分析： 計算値：C33.81，Η3·47，N2 19, S5〇2，F5〇5i 實測値：C33.71 H3.39，N2.15, S4.93 F 50.31 b) Ν -癸基-Ν-(全氟辛基磺醯基）_胺基醋酸第三丁酯 24.26克（37.94¾莫耳）實例30a之標題化合物及ls 73克 (113.8¾莫耳）碳酸鉀懸浮於2〇〇毫升丙酮中， 晕莫耳）溴醋酸第三丁酯在6〇χ：逐滴加入。在6〇χ：攪拌3小 時。鹽濾出，濾液在眞空中蒸發至乾。殘餘物在矽膠上層 析（移動溶劑：己烷/二氯甲烷/丙酮=1〇/1〇/1)。在含有產物 之4伤以蒸發濃縮後，殘餘物由甲醇/醚中再結晶。 產量：24.87克（理論値之87〇/〇)蠟狀無色固體 元素分析： 計算値：C 38·25· Η4.28， Ν 1.86, S 4.26， F 42.86 實測値：C 38.09 Η 4.41， Ν 1.74, S 4.10， F 42.67 c) Ν-癸基-Ν_(全氟辛基磺醯基）_胺基醋酸 2〇克（26.54毫莫耳）實例Mb)之標題化合物溶於2〇〇毫升三 氟醋酸中，在室溫攪拌過夜。在眞空中蒸發至乾。殘餘物 由甲醇/醚中再結晶。 產量：17.22克（理論値之93%)無色結晶固體 元素分析： 計算値：C 34·44，Η 3.47，Ν 2.01, S 4.60, F 46.31 實測値：C 34·28 Η 3·30 Ν 1.95, S 4.65, F 46.28 d) 10_[2-羥基_4_氮雜_5_氧基_7_氮雜_7_(全氟辛基磺醯基）_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I I n I JT I I I .
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210X297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（124) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 十七基]-1，4,7-三（羧甲基）_1，4,7，10_四氮雜環十二烷之 複合物 ' II·92克（17·〇9毫莫耳）實例36C之標題化合物及i97克 (18.79¾莫耳）N-羥基琥珀醯亞胺溶於5〇毫升二甲基甲醉胺 /50毫升氯仿之混合物中。在〇。(：，3 88克（18 79毫^耳）二環 己基碳化二亞胺加入，在(TC攪拌i小時，然後在室溫授一掉^ 小時。再冷卻至(TC，5·19克（5L27亳莫耳）三乙胺/5〇亳升2_ 丙醇加入。然後，10.78克（18.79毫莫耳）10-(3_胺基_2_羥基_ 丙基）_1，4,7-三（羧甲基）-:1,4,7,10-四氮雜環十二烷之釓複合 物（WO 95/174 51)溶於50¾升水中加入，在室溫檀拌3小時 。蒸發至乾，殘餘物吸收入200毫升甲醇/100毫升氯仿之混 合物中’二環己基脲滤出。滤液蒸發至乾，以Rp層析純化 (RP-18移動溶劑：濃度梯度包括水/正丙醇/乙腈）。 產量：16.76克（理論値之71%)無色玻璃狀固體 水含量：6.5% 元素分析： 計算値：C 35.46，Η 4.18, N 6.71，S 2.56，F 25.77 Gd 12.55 實測値·· C 35.28 Η 4.33, Ν 6.80 S 2.61, F 25.65 Gd 12.41 實例3 7 a) N-己基全氟辛烷磺醯胺 50.21克（100.0毫莫耳）全氟辛烷磺醯基氟逐滴加入10.62克 (105.0毫莫耳）三乙胺及10.12克（100.0毫莫耳）苯甲胺之混合 物中，在80°C，並劇烈攪拌。在80°C授拌2天，反應混合物 與300毫升水混合，以醋酸乙酯萃取3次。合併之有機萃取 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋϋ m ϋϋ ϋϋ —ϋ .n ϋϋ JVHI ^ϋϋ If — ϋϋ ϋϋ ϋϋ · 裝· 、1Τ )42841 A7 發明説明（ 125 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物以硫酸鋼乾燥，過減，以嗲恭、、曲於 心 “以蒸發/辰鈿。殘餘物在矽膠上Μ 析（移動溶劑：二氯甲烷/甲醇=4/1)。 曰 產量：45.50克（理論値之78%)無色液體 元素分析： 计算値：C 28.83，Η2.42，Ν2.40，S5.50_ 實測値：C 28.29 Η 2.39， N 2.44，S 5.55 ^ b) N-己基-Ν-(全氟辛基磺醯基卜胺基醋酸第三丁酯 22·Π>克（37.94毫莫耳）實例3以之標題化合物及15 73克 (U3.8毫莫耳）碳酸鉀懸浮於2〇〇毫升丙酮中，148〇克（75 π 晕莫耳）溴醋酸第三丁酯在60〇C逐滴加入。在6〇χ：攪拌3小 時。鹽濾出，濾液在眞空中蒸發至乾。殘餘物在矽膠上層 析（移動溶劑：己烷/二氯甲烷/丙酮=1〇/1〇/1)。在含有產物 之4伤以蒸發濃縮後，殘餘物由甲醇/醚中再結 產量：23.02克（理論値之87〇/〇)蠟狀無色固體 元素分析： 計算値：C 34.44，Η 3.47， Ν 2.01，S 4.60， 實測値：C34.31 Η3.61， N1.97，S4.65， c) N-己基(全氟辛基磺醯基）_胺基醋酸 20克（28.43毫莫耳）實例37b)之標題化合物溶於2〇〇毫升三 氟醋酸中，在室溫攪拌過夜。在眞空中蒸發至乾。殘餘物 由甲醇/醚中再結晶。 產量·· I6.74克（理論値之91%)無色結晶固體 元素分析： 計算値：C 29.96，Η 2.51，Ν 2.18, S 5.00， F 50.36 F 55.37 F 55.50 F 46.31 F 46.25 ir (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^1 I _ ,Ί - I 1 ϋ— - -訂- -12ft 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A7 B7 五、發明説明（126) 實測値：C 29·87 Η 2.70， N 2.05，S 4.84， F 50.17 d) 1〇-[2-羥基-4-氮雜-5-氧基-7·氮雜-7-(全氟辛基磺醯基）_ 十三基]-1，4,7-三（羧甲基）_1，4,7，10_四氮雜環十二烷之釓 複合物 10·96克（17·〇9毫莫耳）實例37c之標題化合物及i 97克 (18· 79毫莫耳）N-羥基琥珀醯亞胺溶於50毫升二甲基甲酿胺 /50毫升氯仿之混合物中。在οχ：，3.88克（18.79毫莫耳）二環 己基碳化二亞胺加入，在〇°C攪;拌1小時，然後在室溫檀摔3 小時。再冷卻至〇°C，5.19克（51.27毫莫耳）三乙胺/50毫升2_ 丙醇加入。然後，10.78克（18·79毫莫耳）1〇_(3_胺基_2_羥基_ 丙基）-1，4,7-二（叛甲基）_1,4,7，10_四氮雜環十二貌之亂複合 物（界0 95/17451)溶於5〇毫升水中加入，在室溫攪拌3小時 。蒸發至乾，殘餘物吸收入200毫升曱醇/100毫升氯仿之混 合物中’二環己基脲濾出。濾液蒸發至乾，以RP層析純化 (RP-18移動溶劑：濃度梯度包括水/正丙醇/乙腈）。 產量：16.46克（理論値之75%)無色玻璃狀固體 水含量：6.8% 元素分析： 計算値：C 33.11，Η 3.70, Ν 7.02, S 2.68, F 26.98 Gd 13.14 實測値：C 33.01 Η 3.84, N6.95 S 2.57, F 26.85 Gd 13.03 實例3 8 a) 11-[N_乙基-N-(全氟辛基磺醯基）·胺基]-己酸苯甲酯 20克（37.94毫莫耳）N-乙基-N-全氟辛基磺醯胺及15 73克 (113.8毫莫耳）碳酸鉀懸浮於200毫升丙酮中，21 64克（75 87 毫莫耳）6-溴己酸苯甲醋在60 C逐滴加入。在攪；掉3小 --- --129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -----裝.
、1T 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（127) 時。鹽濾出，濾液在眞空中蒸發至乾。殘餘物在矽膠上層 析（移動溶劑：己烷/二氯甲烷/丙酮=10/10/1)。在含有產物 之邵份以蒸發濃縮後，殘餘物由甲醇/醚中再結晶。 產量：25·26克（理論値之W。/。）無色結晶粉末 元素分析： 计算値：C 37.77，Η 3.03， Ν 1.91，S 4.38， F 44.15 實測値：C 37.61 Η 3.18，Ν 1.84，S 4.27， p 44.01 b) 11-[Ν-乙基·Ν-(全氟辛基磺醯基）_胺基μ己酸 2〇克（27.34愛莫耳）實例38b)之標題化合物溶於3〇〇毫升異 丙醇/200亳升二氯甲烷中，3克鈀催化劑（1〇%pd/c)加入。 在1：溫氫化過夜。催化劑濾出，濾液在眞空中蒸發至乾。 殘餘物由醚/己烷中再結晶。 產里· 16.13克（理論値之92%)無色結晶固體 元素分析： 計算値：C 29.96，Η 2.51，Ν 2.18，S 5.00，F 50.36 實測値：C 29.81 Η 2.70，Ν 2.09, S 4.93，F 50.14 c) 10-〇羥基-4·氮雜-5·氧基-11-氮雜-ΐΐ-(全氟辛基磺醯基 )-十二基]-1，4,7-三（羧甲基）_1，4,7，10_四氮雜環十二烷之 釓複合物 1〇·96克（17·〇9毫莫耳）實例38b)之標題化合物及丨97克 (18.79¾莫耳）ν-藉基琥珀醯亞胺溶於5〇毫升二甲基甲驢胺 /50毫升氯仿之混合物中。在〇〇c，3 88克（18 79毫莫耳）二環 己基碳化一亞胺加入，在〇C禮摔1小時，然後在室溫擺拌3 小時。再冷卻至0X：，5.19克（51.27毫莫耳）三乙胺/50毫升2· 丙醇加入。然後，10 78克（18 79毫莫耳）1〇_(3•胺基_2_羥基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
542841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（128) 丙基）_1，4,7·三（羧甲基）·1，4,7，10·四氮雜環十二烷之釓複合 物（W0 95/17451)溶於50毫升水中加入，在室溫攪拌3小時 。蒸發至乾，殘餘物吸收入200毫升甲醇/100毫升氯仿之混 合物中，二環己基脲濾出。濾液蒸發至乾，以RP層析純化 (RP-18移動溶劑：濃度梯度包括水/正丙醇/乙腈）。 產量：15.0克（理論値之69%)無色玻璃狀固體 水含量：5.9% 元素分析： 計算値：C 33.11，Η 3.70，Ν 7.02，S 2.68，F 26.98 Gd 13.14 實測値：C 33.01 Η 3.83，N 6.91 S 2.49, F 26.83 Gd 13.05 實例3 9 對比介質之血液消除動力學 對比介質之血液消除動力學於鼠（Han Wistar，Schering SPF，約250克體重）體内檢驗。爲此目的，在一次靜脈内施 用（經尾靜脈）物質（劑量：每公斤體重50-100微莫耳Me)後， 血液中物質濃度（基於Gd或Dy含量）係於靜脈内（p.i.)施用 300分鐘期間内以ICP-AES之助測定。藥物動力學參數：分 布體積（Vss)、總清除力（CLtot)及消除半衰期（t0 )係以特別 電腦程式（TOPFIT 2.0; Thomae，Schering，G0decke)計算， 其中使用一或二室（compartment)分布模式作爲基準。 與Dy-DTPA(Magnevist®之鏑類似物）比較，依據本發明之 氟化合物（如實例lc)顯示較慢由血液消除，此外，有較小 分布體積（參見下圖1及表1)。 十分驚奇地，已測得這些化合物延長保留於血液空間中 ，因此適合作爲「镫血對比介質」，例如以適合技術使血 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、1Τ 線 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 A7 B7 五、發明説明（129) 管呈現，即使在相當低劑量，S 50微莫耳Gd/公斤體重。 圖1 : Dy-DTPA(劑量：100微莫耳Dy/公斤體重，n=3)及依據本 發明之實例lc之氟化合物（劑量：50微莫耳Gd/公斤體重， n=2)在一次靜脈内施用於鼠體（Han Wistar，Schering SPF， 約250克體重）内後由血液消除情況（注射劑量之％)。 血液中G d及D y含量係以IC P - A E S之助測定。 100,00% τ
0,01% 4~—Η-1-卜·.…I-Η——I-1-1-1 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 分鐘（經靜脈内） 表1 : 藥物動力參數：Dy-DTPA及依據本發明之實例lc之氟化合 物之分布體積（Vss)，總清除力（CLtot)及消除半衰期（ty3 )( 以TOPFIT2.0計算；一或二室模式） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 :線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Vss(升/公斤） CLtot(毫升/分鐘·公斤)） t/?(分鐘） 平均 SD 平均 SD 平均 SD Dy-DTPA 0.17 0.00 9.27 0.60 14.98 0.73 實例 0.14 0.02 1.07 0.09 95.01 10.37 lc -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 A7 ______B7 五、發明説明（13〇) 進一步細節請參見圖1之説明 實例4 0 天竺鼠體内淋巴結中濃度 在皮下施用（2.5_10微莫耳總釓/公斤體重，後腳皮下）於經 刺激之天竺鼠（完全Freund佐劑；〇· 1毫升經肌肉内，分別於 右及左腿及腳：在施用測試物質前2星期）後9〇分鐘在24小 時檢驗各種含氟之釓及錳複合物以測定其於三個連續淋巴 結邵位（胭部、鼠蹊部、腸骨）之淋巴結中濃度。在此例中， 獲得下表2中所示之結果（釓濃度以icp_aeS之助測定）： 表2 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物質 實例號碼 由淋巴結移 除之時間 (劑量） 二個連續淋巴結部位中釓及錳之濃度 [微莫耳/升] [劑量％/克組織] 胭部 鼠缓邵 腸骨 lc) 4小時 (2.5微莫耳/ 公斤） 120微莫耳/ 升 17.2% 29微莫耳/ 升 4.2% 40微莫耳/ 升 5.6% 10 3.3 2c) 4小時 (10微莫耳/ 公斤） 435微莫耳/ 升 10.5% 84微莫耳/ 升 2.0% 150微莫耳/ 升 3.6% ίο UT 3.5 le) 90分鐘 (10微莫耳/ 公斤） 559微莫耳/ 升 15% 224微莫耳/ 升 6.0% 290微莫耳/ 升 7.8% 10 : 4.0 : 5.2 3c) 90分鐘 (1〇微莫耳/ 公斤） 880微莫耳/ 升 21.4% 277微莫耳/ 升 6.7% 339微莫耳/ 升 8.3% 10 · 3.1 ： 3.9 實例4 1 訂 線 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 542841 五 A7 B7 發明説明（131) 在組織間隙施用對比介質後淋巴結之呈現（MRT) 下圖1顯示在皮下施用（天竺鼠後腳，趾間）實例2c之Gd複 合物（在圖中以Gd-D03A- r 胺基醯胺·全氟辛基醚表示）（1〇 微莫耳Gd/公斤體重）之前（左側：對比前）及之後120分鐘（右 側）胭部及鼠蹊部淋巴結之MR記錄。T1加權（weighted)自旋 回波（spin echo)記錄（TR 400 ms，TE 15 ms)顯示身體之注射 側（直箭頭）之胭部及鼠蹊部淋巴結中信號上升強於身體非 注射側（彎曲箭頭）或對比前顯像。 圖1 ··在組織間隙施用對比介質後MRT淋巴結呈現 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΑΊ I -f— . •裝· 組織間隙施用10微莫耳Gd/公斤 之前及之後MR顯像 Gd-D03A- r -胺基醯胺·全氟辛基醚
t對比前
120 rain p.L
、1T 經濟部中央檩準局員工消費合作衽印製
Tl-加權自旋回波序列(TR400/TE15) 天竺鼠，注射部位：棱腳趾間(在一側）； _箭頭：注射侧之胭部及政緩部深部淋巴結 實例42 在經腹膜内施用後對比介質之消除 在依據本發明之全氟化釓複合物施用（100微莫耳總釓/公 斤體重）於鼠之腹膜内空間後，金屬保留於肝及身體其他部 位之量在施用後14天檢驗。在此試驗中，使用含氟之化合 -134 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（132) 物2c)。在經腹膜内施用14天後，釓濃度在肝中爲施用劑量 之〇·22%，在身體其他部位中爲施用劑之1.1%。 與此比較，Gd-DPTA-聚離胺酸作爲聚合物質則不完全消 除。在14天後，身體仍含有原劑量之7%。 實例4 3 選擇化合物之T1鬆弛性之測定 下列化合物之鬆弛性係以Minispec pc 20(20 MHz，0.47T) 在37°C於水及人類血漿中測定，並與Gd-DTPA-聚離胺酸及 Magnevist®比較物質比較。 表3 物質 實例號碼 R1 [升/毫莫耳*秒] 在 0.47 T 及 37°C 水 血漿 1C) 41 49 2c) 19 33 3c) 15.2 27.5 22f) 6.9 20.5 30c) 21.1 26.9 3 1c) 5.2 2 9.1 32c) 19.4 24.8 3 3f) 3 1.5 3 5.7 34b) 25.9 24.9 35d) 23.1 34.0 37d) 19.9 n. m. 38c) 23.3 30.5 比較物質： Magnevist® 3.8 4.8 Gd_DTPA-聚離胺酸 13.1 16.8 1)得自 Invest. Radiol. 1992, 346 n.m. =未測 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂-----線--；--； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. 542841 第8 6 1 0 〇 5 1 4號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(87年丨1月) 六、申請專利範圍 AB1CD
    經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1. 一種通式i之含全氟烷基化合物 RF-L-A (I) 式中 RF爲式·CnF2nX之全氟化直鏈或分支之竣鏈，其中 X 表末端之氟、氯、溴、碘或氫原子，n表4-30之 數， L 爲一直接键，亞甲基，-NHCO基，下式之基 1 R~ "Ί丨 ' (Cry Ν — S02— ,u P」q 式中p爲0至10之數，q及u各爲〇或1，及 R1爲一氫原子，甲基，-CHrC〇2H，或c2-c15鏈， 選擇性爲1至3個氧原子、1至2個>c〇基或選擇 性取代之苯基中斷，及/或以1至4個羥基取代， 或L爲一直鏈、分支之飽和C2-C3()碳鏈，選擇性含有1至 1〇個氧原子，1至3個-NR1基，1至2個硫原子，六氫 口比 p井，_C〇NRi，-NR^CO-，-S〇2，-CO-N-T-NCR1)-S〇rRF，或1至2個選擇性取代之苯基，及/或爲這些 基所中斷，及/或選擇性以1至3個-OR1基、1至2個氧 基、1至2個-NH-CORi基、1至2個-C0NHR1基、1至2 個-(CHJp-COVCH^CHrRF基取代，其中 R·1，RF及p及q具有上述意義，及 本纸展尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨 、γ5 Γ 542841 ABICD
    N 广c〇〆 (II) 申請專利範圍 T 爲C2-C1Q鏈，選擇性爲1至2個氧原子或1至2個 -NHCO基中斷， A 表一種複合劑或金屬複合物或其有機及/或無機驗或胺 基酸或胺基酸醯胺之鹽，特別是下通式11之複合劑 或複合物 CHXH. /^CO —N COY 式中R3，Z1及Y相互獨立， R3具有R1之意義，或爲·(CHjm-L-RF，其中m爲0 1或2，L及1^具有上述意義， Z1各自獨立，爲一氫原子，或原子數21-29，39 42，44或57-83之金屬離子相等物 Y 爲-0Z1，或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -N； X^CH-L-R 或一 N N-S〇2^L-R' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中Z1，L，RF及R3具有上述意義 或 A 表下通式111之複合劑或複合物 -2- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 R R‘ N
    〇 N CO〆C〇〆 -CO〆co/ (III) 式中R3及Z1具有上述意義，R2具有R1之意義 或 A 表下通式IV之複合劑或複合物 〇
    、广 'CO〆厂c〇〆 N -CO^Z (IV) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中z1具有上述意義 或 A表下通式V之複合劑或複合物 N 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 zo^c •N (C^)
    (CKJ -00,2 οα,ζ1 C〇22 CO, 2 (V) -3 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 542841 ABCD 申請專利範圍 式中Z1具有上述意義，〇及q表0或1之數，且o + q=l 或 A 表下通式VI之複合劑或複合物 z1o2c-^\ /~\ /^co〆 CO〆 CO〆 式中z1具有上述意義 (VI) (請先閨讀背面之注意事項再填寫本頁) 或 A 表下通式V11之複合劑或複合物 -COY co^z \ 式中Z1及Y具有上述意義 (Vii) 或 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A表下通式V111之複合劑或複合物 1 /—\ /^c〇2z1 z〇2c， N CO〆 N
    c^ch^- R、 (VTiL) 4- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 A8 B8 C8 D8
    申請專利範圍 式中R3及Z1具有上述意義，R2具有上述R1之意義 或 A 表下通式IX之複合劑或複合物 (【X) 式中R3及Z1具有上述意義 或 A 表下通式X之複合劑或複合物 (X) 式中R3及Z1具有上述意義 或 A 表下通式XI之複合劑或複合物 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 广C〇2Zi CO.Z1 Ο
    [NH-Oia.(CH2)p-CO]q^ N S〇2，' (XI) -5- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -542841 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 式中Z1，p及q具有上述意義，R2具有上述R1之意義 或 A 表下通式XII之複合劑或複合物 0 // C一 N N — SO; -Μ -CO./
    式中L，RFKZ1具有上述意義 (ΧΠ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) /—C〇2^ Μ
    Ν -- SO-» — 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 或 A 表下通式XIII之複合劑或複合物 (Xlli) 式中Z1具有上述意義。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於Z1表一 氫原子。 3 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中式-CnF2nX 中η表4-15之數。 -6- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨OXM7公釐） 542841 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中式-CnF2nX 中X表一氟原子。 5 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中L表-CH2-， -CH2CHr，-(CH2)5-，-CHr0-CH2CHr，-CHr(0-CHr CH2-)t，-CH2-NH-C〇-，-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2CO〇H)- S〇r，-CH2-NH-CO-CHrN(C2H5)-S〇r， -CHrNH-CO-CHrN(C10H21)-SOr，-CH2-NH-CO-CHr N(C6H13)-S0r，-CHrNH-C0-(CH2)1{rN(C2H5)-S02-，- CH2-NH-C〇-CH2-N(-CH2-C6H5)-S〇2-，-CH2-NH-C〇-CH2- n(-ch2-ch2-〇h)s〇2-，-ch2-nhco-(ch2)10-s-ch2ch2-， -CH2NHC〇CH2-〇-CH2CH2-，-CH2NHCO(CH2)10-S- ch2ch2-，-ch2-c6h4-〇-ch2ch2-，-ch2-o-ch2-c(ch2- OCH2CHrC6F13)rCHrOCHrCHr ? -CH NHC〇CH2C H2CON- C H2CH2NH COCH2N (C 2H 5) S02C 8F17， ^ I ^ ch2-ch2nhc〇ch2n(c2h5)-s〇2- -ch2-〇-ch2-ch(〇c10h21)-ch2-〇-ch2ch2-， -CHr0CH2C(CH2〇H)rCH2-0-CH2CH2- -CH2-NHC〇CH2N(C6H5)-S〇2-，-NHC〇-CH2-CH2-， 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -nhc〇-ch2-〇-ch2ch2-，-nh-c〇-，-nh-c〇-ch2-n(ch2c〇〇h)-s〇2-，-nh-c〇-ch2-n(c2h5)-s〇2-， -NH-CO-CHrN(C10H21)-SOr，-NH-CO-CHrN(C6H13)-S〇r，-NH-C〇-(CH2)10-N(C2H5)-S〇r，-NH-C〇-CHrN(-CH2-C6H5)-S〇2-，-NH-C〇-CH2-N(-CH2-CH2-〇H)S〇2-， -nh-c〇-ch2-，-ch2-〇-c6h4-〇-ch2-ch2_，-ch2-c6h4-〇- CHrCH2-，-N(C5H5)-S〇2-，-N(C6H5)-S〇2-，-N(C10H21)-S02- ^ -N(C6H13)-S02- ^ -N(C2H40H)-S02- ^ -N(CH2COOH)- s〇2-; -7- 本纸張尺度適用中國國家標準（cns ) a4規格（2iox297公釐） ABCD 圍 申請專利範 S 表3-15之數， t 表2-6之數。 根據申請專利範圍第i項之化合物，其爲 1〇-[2-羥基-4-氮雜-5-氧基-7-氮雜_7-(全氟辛基磺醯基） 、壬基]-1，457-三（羧甲基）-1，4,7,1〇-四氮雜環十二烷之釓 複合物；及 1〇-[2-羥基-4-氮雜 〇-氧基-7-噁 13,14,14,15,16,16,17,17,17-十七氟十七基]—L4，？-三（羧甲 基）-1，4,7，10-四氮雜環十二烷之釓複合物。 —種製造根據申請專利範圍第1項之通式1之含全氟烷基 化合物之方法，其中 a)通式I中A具有通式IX之意義之化合物係由下通式 2 0之化合物 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 r'o2c^X *CO，R ,Ν Ν. ；Ν ΝΗ CO，R (20) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中 R4爲氫、甲基、乙基、異丙基、第 基，與下通式2 1之環氧化物反應 丁基或苯曱 R (21) -8- 本紙狀度適财賴家麟（CNS ) A4· ( 210X297公釐） 542841 A8 Βδ C8 D8 ___ 六、申請專利範圍 式中 R3具有R1之意義，選擇性呈保護形式，或爲 -(CH2)m-L-RF ’其中m可爲0、1或2 ’ L1具有L之 意義，選擇性呈保護形式，rf爲一全氟化碳鏈， 於醇、靆、水中，或於水及有機溶劑之混合物中， 在-10°C至i8〇°c間之溫度，加入無機及/或有機鹼， 然後選擇性存在之保護基裂解，所獲得之複合劑與 至少一種原子數21-29，39，42，44或57-83之元素 之金屬氧化物或金屬鹽在室溫或高溫反應，然後若 為要’所存在之酸之氯原子以無機及/或有機驗、胺 基酸或胺基酸醯胺之陽離子取代而製造， b)通式I中A具有通式VIII之意義之化合物係由通式 2 0之化合物以此技藝中已知之方式以下通式2 8之化 合物烷基化
    ' (2S) 式中R2具有R1之意義，Hal表氯、溴及碘，RF，L1及 R3具有上述意義，然後選擇性存在之保護基裂解， 所獲得之複合劑如a)中進一步進行程序而製造， c)通式I中A具有通式VII之意義之化合物係由通式20 <化合物以此技藝中已知之方式與下通式3 4之化合 -9 - 本紙張尺度適用中關家縣（⑶s)从麟（2iqx 297公董） ---------·------、玎------坡· (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^42841 A8 B8 C8 D8
    中請專利範圍 物反應 (34) 式中Hal’具有Hal之意義，F，-〇Ts，〇Ms，γ，表 -OH及-N-CHrCHrRF，L丨及RF*有上述意義， R3 然後選擇性存在之保護基裂解，所獲得之複合齊彳 如a)進一步進行程序而製造， d)通式I中A具有通式XI之意義且q爲〇之化合物係由 通式.2 0之化合物與下通式6 8之化合物反應 ΑΛ ? — N—C— CH- HaJ ^ U .R — c碕先閎讀背面之注意事再填寫本頁j 訂- (6S) 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 式中RF，L1，R2及Hal具有上述意義， 於有機溶劑中，在高溫數小時，然後選擇性存在之 保護基裂解，所獲得之複合劑如a)進一步進行程序 而製造， e) 通式I中A具有通式XI之意義且q爲1之化合物係由 通式20之化合物與下通式68a之化合物反應 0 〇 (63 a) R2 式中RF，L’，R2，p及Hal具有上述意義， i# -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2丨0X297公釐） 542841 ABCD
    π、申請專利範圍 於有機溶劑中，在高溫數小時’然後選擇性存在之 保護基裂解，所獲得之複合劑如a)進一步進行程序 而製造3 8 · —種製造根據申請專利範圍第1項之通式I之含全氟烷基 化合物之方法，其中 a)通式I中A具有通式II之意義之化合物，若通式II中Y 表0H基，係由下通式48之化合物 CO，R4 ^ (48) 式中R4具有上述意義， 與下通式29之胺反應 H\ /CK^—L· ϊ、 \rf . R (29) 式中R3, L’及RF具有上述意義， 於有機溶劑中，選擇性加入無機及/或有機鹼，在高 溫，然後選擇性存在之保護基裂解，所獲得之複合 劑與至少一種原子數2卜29，39，42，44或57-83之 元素之金屬氧化物或金屬鹽在室溫或高溫反應，然 後若需要，所存在之酸之氫原子以無機及/或有機 -11 - 本紙夜尺度適财g|目家辟（⑽）〜祕（·χ297公董） 衣1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M濟部中央標準局員工消費合作社印製 542841 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 驗、胺基酸或胺基酸醯胺之陽離子取代而製造，或 若通式 II 中 Y 表-n-ch2-ch?-l，-rf 基，I 一R3 係由下通式49之二乙三胺-五醋酸之二酐（Merck) 〇
    (49) 在相似條件下與式2 9之胺反應，程序進一步如第〜 例進行而製造， b)通式I中A具有通式χπ之意義之化合物係由二醉49 與下通式6 7之六氫p比呼衍生物反應 R—L.—S〇2—N Γ\ \u Ν—Η (67) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 式中RF及L’具有上述意義， 在a)之相同條件下，然後選擇性存在之保護基裂 解，程序如a)進一步進行而製造。 9. 一種製造根據申請專利範圍第丨項之通式ί之含全氟垸基 化合物之方法，其中 a)通式I中A具有通式πΐ之意義之化合物係由下通式 5 2之_羧酸衍生物 -12 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公董）
    542841 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 .广卢.Ha!~W (52) 式中Hal及R4具有上述意義， 與下通式5 1之化合物以此技藝中已知之方式反應 R I Ν' R
    Ο (51) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 式中RF，L·，R2及R3具有上述意義， 然後選擇性存在之保護基裂解，所獲得之複合劑與 至少一種原子數2卜29，39，42，44或5 7-83之元素 之金屬乳化物或金屬鹽在室溫或南溫反應〗然後若 需要，所存在之酸之氫原子以無機及/或有機鹼、胺 基酸或胺基酸酸胺之陽離子取代而製造， b) 通式I中A具有通式XIII之意義之化合物係由通式5 2 之鹵羧酸衍生物與下通式6 6之六氫吡畊衍生物相似 於a)反應 〇 R 巳 L. 一 S0, (60) -13- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 542841 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 式中RF，L，及R2具有上述意義， 然後選擇性存在之保護基裂解，程序如昀進一步進 行而製造。 10. —種製造根據申請專利範圍第1項之通式I之含全氟烷基 化合物之方法，其中A具有通式IV之意義之化合物係由 下通式56之羥基酸或羥基酯
    (56) (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中R4具有上述意義， 與下通式55之鹵素化合物反應 Hal-L'-RF *言 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (55) 式中RF，L丨及Hal具有上述意義， 在包含有機溶劑及缓衝劑之混合物中，於微驗性 P Η，在室溫數小時，然後選擇性存在之保護基裂 解，所獲得之複合劑與至少一種原子數21-29，39， 42，44或5 7-83之元素之金屬氧化物或金屬鹽在室溫 或高溫反應，然後若需要，所存在之酸之氫原子以 無機及/或有機驗、胺基酸或胺基酸醒胺之陽離子取 代而製造。 11. 一種製造根據申請專利範圍第1項之通式I之含全氟提基 -14- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 542841 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 化合物之方法，其中 a)通式I中A具有通式v之意義之化合物係由下通式 之複酸g旨或α -鹵幾酸 ! Hal-CHrC〇2R4 (18) 式中Hal及R4具有上述意義， 與下通式39之胺以此技藝中已知之方式反應 NH, NH Hn (Wo L— R (39) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中L’，RF，o及q具有上述意義， 然後選擇性存在之保護基裂解，所獲得之複合劑與 至少一種原子數21-29，39，42，44或57-83之元素 〜至屬氧化物或金屬鹽在室溫或高溫反應，然後若 需要，所存在之酸之氫原子以無機及/或有機鹼、胺 基酸或胺基酸醯胺之陽離子取代而製造， b)通式I中A具有通式VI之意義之化合物係由通式！ s 之泛-鹵羧酸酯或α -鹵幾酸以此技藝中已知之方式 與下通式36之化合物反應 -NH ΝΗ NH L. 一 R (36) --------•裝------、玎------# (詩先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -15 本纸張尺度適用中國国家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 申请專利範圍 A8 B8 C8 D8 式中L’及Μ具有上述意義， 程序如a)進一步進行而製造， c)通式I中A具有通式χ之意義之化合物係 叫逍式184 泛-®歿酯或α -鹵羧酸以此技藝中已知 〈万式‘下通式70之化合物反應 /
    R、 sg (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 輕濟部中夬標準局員工消費合作社印製 R (70)式中R，L，R3具有上述意義，Sg具有保護基 意義， 程序如a)進一步進行。 1〜:種作爲1 H -N M R診斷及1 Η - N M R光譜對比介質用於. =放射學、放射診斷、放射治療、作爲鬱血劑和淋巴 心蜊（醫藥組合物，其包含至少一種生理上相容之根— 申請專利範圍第1項之化合物，選擇性連同通常用於蓋1 破·刻中之添加劑。 根據_請專利範圍第I項之含全氟烷基化合物，係於 NMR診斷及iH-NMR光譜中作爲對比介質。 14.裉據申請專利範圍第丨項之含全氟烷基化合物，係於% 斷放射中作爲對比介質。 b.根據申請專利範圍第1項之含全氟烷基化合物，係作β -16- 本纸裱尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（公釐） 542841 ABCD 六、申請專利範圍 放射診斷及放射治療之藥劑。 16. 根據申請專利範圍第13或14項之含全氟烷基化合物，係 作爲參血劑。 17. 根據申請專利範圍第1 3或1 4項之含全氟烷基化合物， 係作爲淋巴照影劑。 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 542841 1.02 年 月 > ：* 乂. ^^ 第八六一〇〇五一四號專利再審查————二 中文補充說明書（九十年元月） C部份 申請專利範圍第1項中特別揭示下列基團： L : a)請參考本案中文說明書第9-11頁 b)實例中所有”Ln&’’RFn基團為： 實例 L 於申請專利範圍 第1項中定義為 代表化學式 1 CH2-NH(CO)-CH2- N(C2H5)-S02- -[(CH2)rNHCOCH2- R1=C2_Ci5 鍵:C2H5 Rf-(CF2)7CF3 IX 2,5 CH2-NH(C0)-CH2-0-CH2- ch2- 直鏈飽和c4-碳鏈，包含 l^RbCO基團，為一個 氧原子所中斷或包含一 個氧原子 Rf=(CF2)7CF3(實例 2)， Rf=(CF2)3CF3(實例 5) IX 3,4 ch2-o-ch2-ch2- 直鍵飽和C3-竣键，其包 含一個氧原子 Rf=(CF2)7CF3(實例 3), Rf=(CF2)5CF3(實例 4) IX 6 NH(CO)CH2-N(C2H5)- S〇2~ 直鏈，其包含N(Ri)CO 基，aN(RV基，S02-基 Rf=(CF2)7CF3 VIII 7 CHrO-CHrCHr 與實例2,5相同 Rf=(CF2)7CF3 VII 8， 9 ch2 亞甲基 Rf=(CF2)7CF3(實例 8) Rf=(CF2)6CF3(實例 9) VI IX 10, 11 ch2 亞甲基，R3=L-Rf， 且 l=ch2 Rf=(CF2)7CF3(實例 10)， Rf=(CF2)5CF3(實例 11) IX 12 ch2-o-ch2-ch2- 亞甲基，RkL-Rp， 且 L=CHrO-CHrCHr, Rf=(CF2)3CF3 IX 13 CHrO-CH2-CH(C1GH21)- ch2-o-ch2-ch2- 分支C16-鍵，為2個氧 原子所中斷 IX P :\WSG\C HIΝ ε SEV46086RA2. D0C\2\en 542841 Rf=(CF2)7CF3 14 CH2-0-CH2-C[(CH2-0- CHrCHrRF)]rCHr〇_ CHrCHr 直鏈C6-鏈，為2個氧原 子所中斷，且以2個-(CH2)r(0)rCH2-CH2-rf基取代 Rf=(CF2)5CF3 IX 15 CH2-NH(CO)-CH2-CH2- [(C〇)N[(CHrCHr NH(CO)CH2)]N(C2H5)- SOr(CF2)7CF3]-(CHrCHr NH(C0)CH2N(C2H5)-S02- 直鏈c6-碳鏈，包含 一個 NH(CO)基； 一個N^1)基，Rk氫； 一個C〇基； 一個 N(Ri)基，RUQHi 一個S02基， 亦包含 一個 CO-N-T-T^R1)-SOrRFi，其中 T 代表 CHrCH2- nh(co)ch2， R1=氫，且 Rf=(CF2)7CF3 IX 16 门tt /r\ r^rr 〇t t \ 七 Xl2)4_ 直鍵C9-碳鍵，為4個氧 原子所中斷 Rf=(CF2)7CF3 IX 17 CH2-NH(CO)(CH2)10-S- ch2-ch2- 直鏈cir碳鏈，包含 一個 Ν(Ι^)基，Rk氫， 為一個硫原子所中斷 Rf=(CF2)5CF3 IX 18 ch2-o-ch2-ch2 直鏈cr碳鏈，為一個氧 原子所中斷，r3=ch2-0H(R3具有R1之定義)， Rf=(CF2)5CF3 X 19 CH2-0-(p-C6H5)-0-CH2- CHr 直鏈cr碳鏈，為對-伸 苯基和2個氧原子所中 斷， Rf=(CF2)7CF3 IX 20 ch2-ch2 直鍵C2-竣鍵， Rf=(CF2)7CF3 IV 21 NH(CO)CH2N(C2H5)-S〇r 直鏈，包含 一個 i^R1)基,Rk氫； 一個 Ν(Ι^)基，Ρ>ί：2Η5; Rf=(CF2)7CF3 II 22 NH(C0)-CH2-0-CH2-CH2- 直鏈c3-碳鏈，包含 NRkCO)基，R1:氫，R3= III P:\WSG\CHINESE\46086RA2.DOC\2\en -2- 542841 氫， Rf=(CF2)7CF3 23 N(C2H5)S〇r -[(CH2)u-NHCOCH2- (CH2)p]〇-N(R1)-S02-J：, R:=c2h5， r3=氫； Y=NH-CH2-CH2-L-Rf 其中L=N(C2H5)-S〇r及 Rf=(CF2)7CF3 II 24 NH(CO)CHrO-CHrCHr 直鏈c3-碳鏈，包含 一個 NRkCO)基， 氫，R3=氫， y-nh-ch2-ch2-l-rf 其中 l=nh(co)ch2-o- CHrCHr及 Rf=(CF2)7CF3 II 25 直接鍵 r2=rj=氮， Rf=(CF2)7CF3 II 26 CH2-(p-C6H5)-OCHrCHr 直鏈cr碳鏈，為對-伸 苯基和2個氧原子所中 斷 Rf=(CF2)7CF3 V 27 直接键 q^O Rf=(CF2)7CF3 XI 28 直接鍵 R^(CF2)7CF3 XIII 29 直接鍵 Rf=(CF2)7CF3 XII 30 CH2-NH(CO)(CH2)10- N(C2H5)-S02 直鏈clr碳鏈，其包含 NCRbCO 基，Ν(ϊ^)-基， so2-基 Rf=(CF2)7CF3 IX 31,32 CH2-NH(C0)-CH2-0-CH2- ch2 直鏈飽和c4-碳鏈，包含 N^^CO基，為一個氧 原子所中斷，或包含一 個氧原子 Rf=(CF2)5CF3(實例 31) Rf=(CF2)9CF3(實例 32) IX 33 直接键 r2=ch3 p=0, q=l Rf=(CF2)8CF3 XI 34 CH2-NH(CO)-(CH2)3-CO-4-六氫吡畊-1-基-SOr 直鏈C4-碳鏈，包含 一個 NH(CO)基， 一個CO基， IX P:\WSG\CHINESE\46086RA2.DOC\2\en -3- 542841 一個六氫p比喷， Rf-(CF2)7CF3 35 CH2-NH(CO)-CH2-N(CH2- C6H5)-S02- 直鏈c2-碳鏈，包含一個 NH(CO)基，一個 NR1 基，並且苯基 Rf=(CF2)7CF3 IX 36 CH2 - NH(C〇)-CHr N(C10H21)-SO2- 直鏈c2-碳鏈，包含一個 NH(CO)基，一個 NR1 基 而且R1=Ci〇-旋鍵， Rf=(CF2)7CF3 IX 37 CH2-NH(CO)-CH2- n(c6h13)-s〇2- 直键C2-碳键，包含一個 NH(CO)基，一個 NR1 基 並且R1=C6_^键， Rf=(CF2)7CF3 IX 38 ch2-nh(co)- (CH2)5N(C2H5)-S02 直鏈c6-碳鏈，包含一個 NH(CO)基，一個 NR1 基，並且R1=C2-碳鍵， Rf=(CF2)7CF3 IX P:\WSG\CHINESE\46086RA2.DOC\2\en -4- 542841 3. 05 案 ϊίί22ί(3Κ^ 表2 物 質 實例號碼 1C) 2c) 由淋巴結移 除之時間 (劑量） Λ ¥ % 一— 三個連續淋巴結部位中釓及錳之濃度 [微莫耳/升] [劑量％/克組織1 胭部 鼠填部 腸骨 比例 4小時 (2.5微莫耳/ 公斤） (10微莫耳/ 公斤） 120微莫耳/ 升 17.2% 29微莫耳/ 升 4.2% 40微莫耳/ 升 5.6% 10 ： 2.4 τ 3.3 435微莫耳/ 升 10.5% 84微莫耳/ 升 2.0% 150微莫耳/ 升 3.6% 10 : 2.0 : 3.5 le) 3c) 22 — (10微莫耳/ 公斤） ~----- 〇ΠΛ^>^. 559微莫耳/ 升 15% 224微莫耳/ 升 6.0% 290微莫耳/ 升 7.8% 10 : 4.0~T 5.2 刀 (10微莫耳/ 公斤） (10微莫耳/ 公斤） 880微莫耳/ 升 21.4% 203微襄東7 升 6% 277微莫耳/ 升 __617%_ 231¾ 莫^7 升 0.7% 339微莫耳/ 升 8.3% 19微莫$ 升 0.6% 10 : 3.1 ： 3.9 zz 〇 A 90分鐘 (10微莫耳/ 公斤） 50微莫耳/ 升 15% 59微莫耳/ 升 2% 167微莫耳/ 升 5% 34 ο 1 90分鐘 (10微莫耳/ 公斤） 549微莫耳/ 升 16% 254微莫耳/ 升 7% 472微莫耳/ 升 14% ----—. 31 90分鐘 (10微莫耳/ 公斤） 235微莫耳/ 升 6% 26微莫耳/ 升 0.7% 27微莫耳/ 升 0.7% ----— — 一 · ’u W. / /〇 表2顯示上述三個連續淋 P:\WSG\CHINESE\46086SUPPLEMENT.DOC! 542841 實例44 1 一0-U-破基·2.羰基.[六氫轉丨备4_(全氟辛基㈣基⑴乙基十4丨 一（&甲基）-1’4,7，1〇-四氮雜環十二燒之氣複合物、鋼塩 1〇.〇克（16」21毫莫耳）之10-[(複）-3-基-丙酸]-1，4,7-三（羧甲基）· 1，4,7,10-四氮雜環十二烷之釓複合物（由酸與釓氧化物複合而得） 及3 · 0克氯化鋰於光加熱下溶於1〇〇毫升二甲基亞砜中。待冷卻 後，加入9.21克（16.21毫莫耳）之實例27a)標的化合物。再冷卻至〇 °C，12.3克（48.63毫莫耳）EEDQ (1，2_二氫_2•乙氧基喹啉“一碳 酸-乙基酯）加入，在室溫下攪拌過夜。該混合物傾倒至由8〇〇毫 馨 升甲基·第三丁基酯和丨〇〇亳升丙酮所組成之混合物中，再搅拌。 沉澱物以矽膠上色譜法純化，流動溶劑為二氯甲烷/甲醇/氨比例 為2:2:1之混合物。結合並蒸發包含餾份之產物，殘餘物溶於2〇〇 毫升蒸餾水中，以氫氧化鈉調整pH為7 ·2，經由冷凍乾燥獲得產 物0 產量·· 7.64克（理論值之39%)白色泡沫狀 水含量：7.8% 元素分析：
    計算值·· C 30·31 Η 2.80 F 27.17 Gd 13.23Ν 7.07 Nal.93 S2 70 實測值：C 30.42 Η 2.91 F 27.04 Gd 13.29N 7·15 Na2.〇4 S 2.59 -2 - P:\WSG\CHINESE\46086SUPPLEMENT.DOC 1 /1“ 5 r: 90. LOWC4 lr)w8 LOW 守 Inwo 10W9 lowcsl lowoo low 啷 lowo lowvr) lowCNI Inwoo lowlr lowo lr)w9 9W0 9WT 9WT · τ S3· τ z εε. < 101 9..}. 9 L 卜1 00 I. I· ζ/Η 〇〇 寸 τ 0§.0十_ so · 9 /1:// T*frf- όο · οτ〒 气^7屢# oCQsa 丨^ΙΗωυΛΊο丨 YEN - ΊΊΥΗ :coJ5(dT(x4lr 夂 nmaor-DO?: cifrOOI-------- (οτ-s) τ/ς〇ττ 4»crJ - r : TaCTD/ :wcJcrρφιιβίϋυfcrvxlyIgnftsj / \ 2 J % ^ <000^ . I 0 ''0/5 // /〇 rnl/tz ΤΆ/,Γ:1 ol· οοετ 〇ο(Ντ οοττ οοοτ 006 ο 卜68 εΓ08 Γ08 卜 ιοΖΔ
    § L 0-09iT^JI-flJt
    Ο Lo ΓΟΙΗ 'ί·5ιο'ζ οε 「ιηε 'ί'οπ L 010 flnlo L InL 08 『S 06 『S6 S6 S6 SCNJ 寸 wlo 守W8 守Μτ 守W令 Η 辞wo 守 wco § 呀W8 守WT 哿W邙 邙ΜΔ i 2ε 邙W9 S6 In· 8丨 r r Tr τ丨 η τ. coy ε.,!. ε..ι. coiJ Ιο· ιοΊ S丨 Ιο· |z/h . 010一ττ owo-0* ε§·ε· 5ττ Ιο守 ττ 9 3 5ττ ο Γιο οτ Γιοτ Γ οε Γιοε 5 ιπ守 Γοιηh, tnL roOD 108 Γ〇6L sr-l'IΓΤ l»n^oli :,丨' :、οτ-ς) τ/ς〇ττ COJSJ, θττι ΊΊγΙϋβ的G S03TQ~C .cl,! 9s6si32Idg 8z^wdg qeuf^H +§h a>§2 τπττ 5ττ 63 6εττ οοεττ οα，ττ 02τ 8ε·ττ 9ε.ττ 哼 ε.ττ 2ετΗ 542841
    542841
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    542841 ^ ，〜秦' · — '--Λ. ^ f ' Tt i βΓ* ν *n:x m . ϊ n，, vt〆·％* wsBBBsmasmm bm^hm :_鹽_ 為:^:)¾¾¾^¾ •^'· — 、-’ ' 】》*如.·-(二»· i .*-c T^ i >^-^1. —. .' g >取:,每?' 并:;:::1
    i f 〜二 r 二;I *TtL^： 1¾¾¾¾¾. ’ ;..:Ή Γ^ΤΤ：^；^，: v7? Γ、 議1,織 jJ^rt ί™; , t：； j ，35¾ 義 is 講 ^ μ .¾ 釋纖廳義戀馨;審顯 _ igig L / LWr· 丨：、':，4:‘：^Γί ί ： ：：； .i f .-.7^ f ;ljE5a萍每 li^tt__議 _ ll»iaia*H…… 釋5¾ ^i&i； Μ» e^ppyi'mfimi ^-μ：ί'：：Η:Β.§1^；：Γ； ^ριιιι—ia ΐϋβ^ ......— ___|ΐ诵:gpfe# |^.v-.^ij；i :-.r'r.，七， 龜__轉 W;/V^frr^: '^y^j ： ~ -J r|-> rr： j γ.·^；7ΓΓ ilpilifefei 福: : _顯: l^3W丨:潔主 繼賴幽讓 …雇蕾 二 _ϋ : ‘ 542841
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