HU226199B1 - Perfluoroalkyl-containing metal complexes, process for their preparation and their use in nmr diagnostics - Google Patents
Perfluoroalkyl-containing metal complexes, process for their preparation and their use in nmr diagnostics Download PDFInfo
- Publication number
- HU226199B1 HU226199B1 HU9901295A HUP9901295A HU226199B1 HU 226199 B1 HU226199 B1 HU 226199B1 HU 9901295 A HU9901295 A HU 9901295A HU P9901295 A HUP9901295 A HU P9901295A HU 226199 B1 HU226199 B1 HU 226199B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- mmol
- defined above
- complexing
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 51
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims description 20
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 13
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 384
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 242
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 214
- -1 perfluoroalkyl compound Chemical class 0.000 claims description 74
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 49
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims description 48
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 34
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 17
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 11
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003978 alpha-halocarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 150000003977 halocarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 10
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 273
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 164
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 145
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 119
- 239000000047 product Substances 0.000 description 114
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 104
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 98
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 81
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 65
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 64
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 60
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 59
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 56
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 52
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 32
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 32
- 239000000463 material Substances 0.000 description 32
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 32
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 30
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammoniumhydrogensulfate Substances OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 26
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 23
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 20
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 20
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 19
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NBWATZULCRTHNA-UHFFFAOYSA-N [Gd].C(=O)(O)CN1CCNCCNCCNCC1 Chemical compound [Gd].C(=O)(O)CN1CCNCCNCCNCC1 NBWATZULCRTHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 9
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 9
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 9
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 7
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 6
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 6
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 0 C*IC(C(O)=O)NC(CNC(CNC(CN)=O)=O)=O Chemical compound C*IC(C(O)=O)NC(CNC(CNC(CN)=O)=O)=O 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDLOGHYCUQYEKA-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCNCCNCC1 XDLOGHYCUQYEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLNUGPRKUZBYRK-UHFFFAOYSA-N N1CCNCCNCCNCC1.CCCCCCCCCCC Chemical compound N1CCNCCNCCNCC1.CCCCCCCCCCC BLNUGPRKUZBYRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 4
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 4
- 150000002927 oxygen compounds Chemical class 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- JJUBFBTUBACDHW-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadecafluoro-1-decanol Chemical compound OCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JJUBFBTUBACDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHFJBHMTEDLICO-UHFFFAOYSA-N Perfluorooctylsulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O BHFJBHMTEDLICO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOFPHFUGHSLAIR-UHFFFAOYSA-I disodium;2-[bis[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;dysprosium(3+) Chemical compound [Na+].[Na+].[Dy+3].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(=O)[O-])CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O MOFPHFUGHSLAIR-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical class [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane Chemical group CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSQQMRBMRQRJLT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[carboxymethyl-[2-[carboxymethyl(ethyl)amino]ethyl]amino]ethyl-ethylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC)CCN(CC(O)=O)CCN(CC)CC(O)=O FSQQMRBMRQRJLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCFSXOVYBUXNCH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-amino-2-hydroxypropyl)-7,10-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound NCC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 BCFSXOVYBUXNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKRXVVGETMYFIO-UHFFFAOYSA-N N-ethylperfluorooctane sulfonamidoacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC)S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F CKRXVVGETMYFIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 108010081218 albumin-(gadolinium-DTPA) Proteins 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- SQORATIMOBOFKR-UHFFFAOYSA-H gadolinium(3+);oxalate Chemical compound [Gd+3].[Gd+3].[O-]C(=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C([O-])=O SQORATIMOBOFKR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 108700020395 polylysine-(Gd-DTPA) Proteins 0.000 description 2
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-M serinate Chemical compound OCC(N)C([O-])=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- CCEKAJIANROZEO-UHFFFAOYSA-N sulfluramid Chemical compound CCNS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F CCEKAJIANROZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBTWBSRJZRCYQV-UHFFFAOYSA-N sulfuryl difluoride Chemical compound FS(F)(=O)=O OBTWBSRJZRCYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OZCRKDNRAAKDAN-IWQZZHSRSA-N (z)-but-1-ene-1,4-diol Chemical compound OCC\C=C/O OZCRKDNRAAKDAN-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- WNZGTRLARPEMIG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-hexacosafluorododecane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F WNZGTRLARPEMIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVKJSLBVVRCOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-heptadecafluoro-10-iododecane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)CCI XVKJSLBVVRCOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCCYEAVBELUTSI-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluoro-n-hexyloctane-1-sulfonamide Chemical compound CCCCCCNS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F UCCYEAVBELUTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQDUPHDELLQMOV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctan-1-ol Chemical compound OC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F UQDUPHDELLQMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXMPTAHATHTQKU-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-nonacosafluorotetradecan-1-ol Chemical compound OC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F TXMPTAHATHTQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGFNSWVPAAVIQQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2,2-difluoro-2-[1,1,2,2-tetrafluoro-2-[1,1,2,2-tetrafluoro-2-(1,1,2,2,3,3,3-heptafluoropropoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]decane Chemical compound FC(OC(C(OC(C(OC(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(COCCOCCCCCCCCCC)F AGFNSWVPAAVIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromodecane Chemical compound CCCCCCCCCCBr MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- IUDGNRWYNOEIKF-UHFFFAOYSA-N 11-bromo-undecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCBr IUDGNRWYNOEIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYXNDJHIBYXJCB-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,5,8-tetrazecan-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCNCCN1 QYXNDJHIBYXJCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDVKQSPDWQJNCI-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F XDVKQSPDWQJNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCQOODXWHJKYET-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadecafluorodecoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F XCQOODXWHJKYET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLDUUYIXPMPEDL-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-2-(phenylmethoxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)COCC1=CC=CC=C1 SLDUUYIXPMPEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1CCCO1 FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZKSKMHOCZJNBI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[carboxymethyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC(N(CC(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 YZKSKMHOCZJNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKRBGTOAJPFYBO-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-[2-[2-[[2-[ethyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]acetyl]amino]ethylamino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound CCN(CC(=O)NCCNC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1)S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F SKRBGTOAJPFYBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVIOHQCDXVISFD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-amino-2-hydroxypropyl)-7,10-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid;gadolinium Chemical compound [Gd].NCC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 CVIOHQCDXVISFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFSGQYGMPDCEFD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound NCCNC(=O)CN NFSGQYGMPDCEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl chloride Chemical compound CC(Br)C(Cl)=O OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEYBMJSQGBIRHS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)COCC1=CC=CC=C1 QEYBMJSQGBIRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUEJRSXWRDOREP-UHFFFAOYSA-N 2-cyclododecylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCCCCCCCC1 YUEJRSXWRDOREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXVANOWCPYSZHN-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-n-(1,3,3,5-tetramethylcyclohexyl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C)CC(C)(C)CC1(C)NC(=O)CN1CCOCC1 PXVANOWCPYSZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCMNMOBHVPONLD-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexan-1-ol Chemical compound OCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JCMNMOBHVPONLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFINVJYJNJHTFY-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadecafluorodecan-1-amine Chemical compound NCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F PFINVJYJNJHTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MFGYTUNGGFIVRS-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)CC1NCCNCCN(CCN(C1)CC(=O)O)CC(=O)O Chemical compound C(=O)(O)CC1NCCNCCN(CCN(C1)CC(=O)O)CC(=O)O MFGYTUNGGFIVRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWPKHIPIKNKSHY-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCCC)C1N(CCNCCN(CCN(C1)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O Chemical compound C(CCCCCCCCCCCC)C1N(CCNCCN(CCN(C1)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O HWPKHIPIKNKSHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXMROJUHTAIPAA-UHFFFAOYSA-N CCCOCc(ccc(OCC)c1)c1C(O)=O Chemical compound CCCOCc(ccc(OCC)c1)c1C(O)=O NXMROJUHTAIPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHPSBMQVLQEIIC-UHFFFAOYSA-N CO[n]1nnc2c1cccc2 Chemical compound CO[n]1nnc2c1cccc2 ZHPSBMQVLQEIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRQUIRABLIQJRI-UHFFFAOYSA-N COc(c(F)c(c(F)c1F)F)c1F Chemical compound COc(c(F)c(c(F)c1F)F)c1F ZRQUIRABLIQJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNUHAJGCKIQFGE-UHFFFAOYSA-N COc(cc1)ccc1[N+]([O-])=O Chemical compound COc(cc1)ccc1[N+]([O-])=O BNUHAJGCKIQFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 150000000914 Dysprosium Chemical class 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010029 Homer Scaffolding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010077223 Homer Scaffolding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000006052 Horner reaction Methods 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKEXIMWSKYBKJV-UHFFFAOYSA-N N-[2-[(2-bromoacetyl)amino]ethyl]-2-[ethyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]acetamide Chemical compound BrCC(=O)NCCNC(CN(S(=O)(=O)C(C(C(C(C(C(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)CC)=O CKEXIMWSKYBKJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- YYFOFHHIXIEANM-UHFFFAOYSA-N NCC(NCCC(NCC(O)=O)=O)=O Chemical compound NCC(NCCC(NCC(O)=O)=O)=O YYFOFHHIXIEANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018734 Sambucus australis Nutrition 0.000 description 1
- 244000180577 Sambucus australis Species 0.000 description 1
- 238000006582 Schlosser modification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011176 T-cell adult acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010042987 T-cell type acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- LWBHHRRTOZQPDM-UHFFFAOYSA-N Undecanedioic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCCCC(O)=O LWBHHRRTOZQPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPDCWDNMLCPTNG-UHFFFAOYSA-N benzyl 11-bromoundecanoate Chemical compound BrCCCCCCCCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RPDCWDNMLCPTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLTSBKJUUBAWGA-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-bromopropanoylamino)acetate Chemical compound CC(Br)C(=O)NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MLTSBKJUUBAWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRQXYWRYKDAOKA-UHFFFAOYSA-N benzyl 6-bromohexanoate Chemical compound BrCCCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CRQXYWRYKDAOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBLGOXXLCAIIJV-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-(2-aminoethylamino)-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(NCC(=O)NCCN)=O UBLGOXXLCAIIJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFXWAZGPFWJKBF-UHFFFAOYSA-N benzyl aziridine-1-carboxylate Chemical compound C1CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PFXWAZGPFWJKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKJXKRHMUXQSL-UHFFFAOYSA-N benzyl glycinate 4-methylbenzenesulfonate salt Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WJKJXKRHMUXQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKWHIVTARSAJC-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-[ethyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(=O)(=O)N(CC)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WFKWHIVTARSAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBDULIAMCCXFCV-UHFFFAOYSA-N benzyl undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BBDULIAMCCXFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl) carbonate Chemical compound CC(C)COC(=O)OCC(C)C UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000476 body water Anatomy 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- TZLUIGMWOFRFQL-UHFFFAOYSA-N chromium(4+) oxygen(2-) hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Cr+4] TZLUIGMWOFRFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N cyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1 LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 229960005423 diatrizoate Drugs 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229910003440 dysprosium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NLQFUUYNQFMIJW-UHFFFAOYSA-N dysprosium(iii) oxide Chemical compound O=[Dy]O[Dy]=O NLQFUUYNQFMIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- ZILHAPDUURXFDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(CC)C=CC2=C1 ZILHAPDUURXFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- GTFMAONWNTUZEW-UHFFFAOYSA-N glutaramic acid Chemical compound NC(=O)CCCC(O)=O GTFMAONWNTUZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- BYXYCUABYHCYLY-UHFFFAOYSA-N isoindole-1,3-dione;potassium Chemical compound [K].C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 BYXYCUABYHCYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N isopropylhexane Natural products CCCCCCC(C)C ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 239000011656 manganese carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000006748 manganese carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000016 manganese(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XMWCXZJXESXBBY-UHFFFAOYSA-L manganese(ii) carbonate Chemical compound [Mn+2].[O-]C([O-])=O XMWCXZJXESXBBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- OFXSXYCSPVKZPF-UHFFFAOYSA-N methoxyperoxymethane Chemical class COOOC OFXSXYCSPVKZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- GRXIBAUTCQPULC-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctane-1-sulfonamide Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(=O)(=O)NCC1=CC=CC=C1 GRXIBAUTCQPULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJODALGXCUSVFI-UHFFFAOYSA-N n-decyl-1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctane-1-sulfonamide Chemical compound CCCCCCCCCCNS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KJODALGXCUSVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Substances ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005414 paramagnetic center Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YVBBRRALBYAZBM-UHFFFAOYSA-N perfluorooctane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YVBBRRALBYAZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- IMKCGJXUDLSUOO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(2-bromoethylamino)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CNCCBr IMKCGJXUDLSUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUMBPXQQIMQISP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexoxy)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F RUMBPXQQIMQISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCEPRISXWGVUQB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-bromoethyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN(CCBr)CC(=O)OC(C)(C)C WCEPRISXWGVUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N xylenol orange Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=C(C)C=2)=C1 ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D25/00—Details of other kinds or types of rigid or semi-rigid containers
- B65D25/14—Linings or internal coatings
- B65D25/16—Loose, or loosely-attached, linings
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D47/00—Closures with filling and discharging, or with discharging, devices
- B65D47/04—Closures with discharging devices other than pumps
- B65D47/06—Closures with discharging devices other than pumps with pouring spouts or tubes; with discharge nozzles or passages
- B65D47/08—Closures with discharging devices other than pumps with pouring spouts or tubes; with discharge nozzles or passages having articulated or hinged closures
- B65D47/0804—Closures with discharging devices other than pumps with pouring spouts or tubes; with discharge nozzles or passages having articulated or hinged closures integrally formed with the base element provided with the spout or discharge passage
- B65D47/0833—Hinges without elastic bias
- B65D47/0847—Hinges without elastic bias located within a flat surface of the base element
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
- B65D83/0055—Containers or packages provided with a flexible bag or a deformable membrane or diaphragm for expelling the contents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/76—Metal complexes of amino carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyát az igénypontokban megadottak, azaz új, monomer, perfluor-alkil-szubsztituált, paramágneses fémkomplexek és komplexsók, az ezeket a fémkomplexeket tartalmazó gyógyszerek, eljárás előállításukra, valamint az 1H-NMR-diagnosztikában és -spektroszkópiában, a röntgendiagnosztikában, a radiodiagnosztikában és a radioterápiában kontrasztanyagként való alkalmazásuk képezi.
A mágneses rezonancia (NMR) manapság az orvosi diagnosztikában az in vivő képalkotás széles körben alkalmazott eljárása, amely a tesben lévő vízben, a testedényekben és a testszövetekben (ideértve a daganatos szöveteket is) található protonok mágneses tulajdonságainak mérésén alapszik. A vizsgálatokhoz például kontrasztanyagokat is alkalmaznak, amelyek a testi protonok meghatározott NMR-paramétereit (például a T1 és T2 relaxációs időket) befolyásolják, erősítik a kapott kép kontrasztosságát, illetve a képet elsősorban olvashatóvá teszik. A paramágneses ionoknak a relaxációs idő megrövidítésére gyakorolt hatása miatt mindenekelőtt paramágneses ionokat, például gadolíniumot tartalmazó komplexek (például Magnevist®) alkalmazása jön szóba. A relaxációs idő megrövidülésének mértéke az úgynevezett relaxivitás (Relaxivitiy), amelyet nM_1.sec_1 dimenzióban adunk meg.
A paramágneses ionokat, például a Gd3®, Mn2®, Cr3®, Fe3® és Cu2® ionokat oldatban, szabad formában nem lehet beadni a pácienseknek, mivel azok rendkívül toxikusak. Annak érdekében, hogy ezeket az ionokat beadásra alkalmassá tegyük, rendszerint komplexekbe kell vinni azokat, amint azt elsőként az EP 0 071 564 A1 szabadalmi irat leírta [amino-polikarbonsavakkal, például dietilén-triamin-pentaecetsawal (DTPA)]. A Gd-DTPAkomplex di(N-metil-glukamin)-sója Magnevist® védjegyzett néven ismert, és többek között az emberi agyban és a vesében lévő daganatok diagnosztizálására alkalmazzák.
A 25 39 996 számú francia szabadalmi iratban ismertetett Gd-DOTA-megluminsó ez az 1,4,7,10tetrakarboxi-metil-1,4,7,10-tetraaza-biciklododekán-gadolínium(lll)-ionnal alkotott komplex olyan kontrasztanyag, amely már jól bevált a magspintomográfiában, és a Dotarem® néven törzskönyvezték.
Ezeket a kontrasztanyagokat azonban nem minden esetben lehet kielégítően alkalmazni. A modem magspintomográfiai (MRI) és komputertomográfiái (CT) eljárásokban a jelen klinikai gyakorlatban alkalmazott kontrasztanyagok, például a Magnevist®, Pro Hance®, Ultravist® és Omniscan® nevű anyagok hátránya, hogy a test teljes extracelluláris terében (azaz az ereken belüli térben és a szöveti hézagokban - interstitiumban) oszlanak el.
Különösen kívánatos olyan, az erek megjelenítésére alkalmas kontrasztanyag, amely beadás után kizárólag az éren belüli térben oszlik el, és ezáltal láthatóvá teszik az ereket (ezek az úgynevezett blood-pool-ágensek).
Kísérletek történtek arra, hogy ezt a problémát a makro- és biomolekulákhoz kötődő komplexképzők alkalmazásával oldják meg, azonban ez eddig csak korlátozott mértékben vezetett sikerre.
így például az EP 0 088 695 A1 és EP 0 150 844 A1 szabadalmi iratokban ismertetett komplexekben növelték a paramágneses centrumok számát, amely azonban a képalkotás szempontjából nem bizonyult kielégítőnek.
Ha a szükséges fémionok számát azáltal növeljük, hogy a makromolekuláris biomolekulába a komplexálóegységet megtöbbszörözve építjük be, ezzel el nem viselhető módon befolyásoljuk a biomolekula affinitását és/vagy specifitását [J. Nucl. Med., 24, 1158 (1983)].
A Radiology, 162, 205 (1987) közleményben egy, az angiográfiára megfelelő makromolekuláris kontrasztanyagot, mint például az albumin-Gd-DTPA, ismertetnek. Ez az albumin-Gd-DTPA kontrasztanyag azonban az intravénás beadást követő 24 óra eltelte után a patkányok májszövetében olyan mértékben dúsul fel, amely a dózis 30%-át is eléri. Ezenkívül 24 óra alatt a dózisnak csupán a 20%-a eliminálódik.
A makromolekuláris polilizin-Gd-DTPA kontrasztanyag (EP 0 233 619 A1 számú szabadalmi irat) ugyancsak alkalmazható blood-pool-ágensként. Az előállításból eredően azonban ez az anyag különböző nagyságú molekulák keveréke. A patkányokon végzett kiválasztási kísérletek azt mutatták, hogy ez a makromolekula glomerulus szűréssel változatlan formában választódik ki a vesében. A szintézisből eredően azonban a polilizin-Gd-DTPA olyan makromolekulákat is tartalmaz, amelyek mérete túl nagy ahhoz, hogy a vese kapillárisain a glomerulus szűrésnél át tudjanak hatolni, ezért a szervezetben visszamaradnak.
Szénhidrát-, például dextrán, alapú makromolekuláris kontrasztanyagot is leírtak (EP 0 326 226 A1 számú szabadalmi irat). Ezeknek a vegyületeknek az a hátránya, hogy rendszerint csak mintegy 5% jelerősítő paramágneses kationt hordoznak.
Az EP 0 628316 A számú európai szabadalmi leírás a találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet 19F-képalkotó kontrasztanyagként. Az alábbi 4. táblázatban összehasonlítjuk a találmány szerinti vegyületekhez legközelebb álló D6/8. példa szerinti vegyület relaxivitását a leírás 33f. példája szerinti vegyület relaxivitásával.
A táblázatban látható vegyületek relaxivitását egy Minispec pc 20 készülékkel (20 MHz, 0.47T) 37 °C hőmérsékleten vízben határoztuk meg. összehasonlító anyagként Magnevist®-t használtunk.
1. táblázat
| Példa száma | R1 (L/mmol.másodperc) 0,47 T és 37 °C hőmérséklet |
| Víz | |
| D6 (Asai és társai) 8. példa szerinti vegyület | 5,3±0,0 |
| 33f | 31,5 (lásd leírás 43. példa, 3. táblázat) |
| Magnevist® | 3,8 |
HU 226 199 Β1
Amint az összehasonlító kísérletből látható, az EP 0 628316 A számú európai szabadalmi leírás szerinti vegyület igen alacsony relaxivitást mutat, tehát kontrasztanyagként való alkalmazása nehézkes.
Ezért a találmány célja olyan új 1H-NMR-kontrasztanyag kidolgozása, amely a fenti hátrányoktól mentes és különösen magas proton-relaxivitást mutat, ezáltal a jelintenzitás növelésével párhuzamosan a dózis csökkentését teszi lehetővé. Fontos továbbá, hogy a kontrasztanyag stabil, jól elviselhető legyen, és mindenekelőtt szervspecifikus tulajdonságai legyenek, emellett egyrészt a vizsgálandó szervben a retenciója megfelelő legyen, hogy csekély dózis mellett is megkapjuk a megbízható diagnózishoz szükséges képszámot, másrészt azonban lehetőleg gyorsan és a legmesszebbmenően eltávolítsa a fémeket a szervezetből.
A találmány célját az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű monomer, perfluor-alkil-tartalmú vegyületekkel sikerült elérni, amely vegyületek meglepően magas proton-relaxivitást 20-50 (mM-1, 39 °C, 0.47T) mutatnak. Összehasonlításképpen, a kereskedelmi forgalomban kapható 1H-NMR-kontrasztanyagok, a Magnevist®, Dotarem®, Omniscan® és Pro Hance® proton-relaxivitás-értéke 3,4-4,9 (mNT-1.sec-1, 39 °C, 0.47T) közötti értékű.
Emellett a találmány szerinti vegyületek kiválóan alkalmasak az érbetegségek felismerésére és lokalizálására, mivel az éren belüli térbe adva ezek kizárólag ebben a térben oszlanak el. A találmány szerinti vegyületek lehetővé teszik, hogy a vérrel jól ellátott szöveteket a vérrel rosszul ellátott szövetektől megkülönböztessük, és ezzel az ischaemiás területet diagnosztizálhassuk. Arra is lehetőség van, hogy az infarktusos szövetet vérszegény volta miatt a körülötte lévő egészséges vagy ischaemiás szövettől elhatároljuk, ha találmány szerinti kontrasztanyagot alkalmazunk. Ez különösen akkor jelentős, ha arról van szó, hogy egy szívinfarktust egy ischaemiától megkülönböztessünk.
Az eddig blood-pool-ágensként alkalmazott makromolekuláris vegyületek, mint amilyen például a polilizin-Gd-DTPA, szemben a találmány szerinti vegyületekkel, ugyancsak magas T1 -relaxivitást mutatnak (lásd a 3. táblázatot), ezáltal jelentősen fokozzák az NMRképalkotásnál a jelintenzitást. Emellett ezek a vegyületek a vérrel kitöltött terekben meghosszabbított retenciót mutatnak, ezért viszonylag kis dózisban (például <50 mmol Gd/testtömeg-kg) alkalmazhatók. Mindenekelőtt azonban lényeges, hogy a találmány szerinti vegyületek nem polimerek, ezért a szervezetből gyorsan és a legmesszebbmenőkig eliminálódnak.
Kiderült továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek nemcsak, mint blood-pool-ágensek alkalmazhatók, hanem mint nyirokspecifikus MRT-kontrasztanyagok is kiválóan alkalmazhatók a limfografikában.
A daganatos betegeknél a metasztázisok korai felismerése szempontjából központi jelentőségű a nyirokcsomók vizsgálata. A találmány szerinti kontrasztanyagok lehetővé teszik, hogy a még meg nem nagyobbodott nyirokcsomókban lévő kis áttéteket (<2 cm) a rosszindulatú érintettség nélküli nyirokcsomó-hiperpláziától meg tudjuk különböztetni. A kontrasztanyagokat érbe (intravazálisan) vagy intersticiálisan/intrakután lehet alkalmazni. Az intersticiális/intrakután adásnak az az előnye, hogy az anyag a szóródó góctól (például a primer daganattól) a megfelelő nyirokéren át közvetlenül jut el a potenciálisan érintett, regionális nyirokcsomóba. Hasonlóképpen egy csekély dózissal a kontrasztanyag magas koncentrációját érhetjük el a nyirokcsomókban.
A találmány szerinti vegyületek minden, az indirekt MRT-limfográfia által megkövetelt feltételnek megfelelnek: helyileg jól elviselhetők, az injekció helyéről gyorsan eliminálódnak, végül gyorsan és messzemenően teljesen kiválasztódnak az egész szervezetből. Továbbá több nyirokcsomóban jelentősen feldúsulnak, ezért releváns diagnosztikus megállapítást tesznek lehetővé. Tengerimalac-modellben 2,5-10 pmol/testtömeg-kg dózisban szubkután a hátsó láb lábujjak közötti terébe iniciálva több nyirokcsomóban (a térdhajlati, a lágyéki és az ágyéki, a poplietalis, az inguinalis és az iliakalis nyirokcsomókban) erőteljesen feldúsulnak. Különösen megfelelő esetekben a második (inguinalis) és a harmadik (iliakalis) nyirokcsomókban még >200, illetve >300 (pmol/liter gadolíniumkoncentrációt is észleltek. A találmány szerinti vegyületekkel rendszerint 100-1000 (pmol/liter nyirokcsomó-koncentráció érhető el.
Tengerimalacokon végzett MR-képalkotási kísértetekben a találmány szerinti vegyületeknek ezt a különös hajlandóságát sikerült igazolni. Perfluortartalmú gadolíniumkomplexek 10 pmol/testtömeg-kg dózisban történt adása (tengerimalac, hátsó láb, lábujjak közötti tér) után 120 perccel T1-súlyozott spin-echo-felvételnél (TR 400 ms, TE 15 ms) a térdhajlati (poplietalis) nyirokcsomókban (270%) és a lágyéki (inguinalis) nyirokcsomókban (104%) jelentős feldúsulást lehetett megfigyelni (vesd össze az 1. képpel).
Embernél a találmány szerinti vegyületeket lokálisan (vagy szubkután vagy direkt perkután az érintett szövetbe) lehet iniciálni. Lehetőség van arra, hogy egy mindenkori injekciótérfogatot 0,2-1 ml adagokban több injekciós helyre, az érintett terület (például tumor) körül intrakután (Quaddeln-módszer) juttassunk be. Ilyenkor azonban az injekció teljes térfogata az 5 ml-t semmi esetre sem haladhatja meg. Ez azt jelenti, hogy a formulálásnál a fémnek 75-100 mmol/liter koncentrációban kell jelen lenni ahhoz, hogy ezzel a térfogattal elérhessük a potenciális klinikai dózist az 5-10 pmol/testtömeg-kg-t. Az alkalmazás helye attól függ, hogy egy meghatározott nyiroklefolyási területet kell-e a hozzárendelt szövetből specifikus színezéssel kiemelni (például nőgyógyászati vagy végbél - rektális - daganatok esetében), avagy egy meghatározott sérülés vagy ártalom ismeretlen lefolyási területét (tehát egy lehetséges terápiás beavatkozás helyét, például melanoma vagy emlőkarcinóma esetében) kell-e meghatározni.
Az MR-képalkotáshoz a normális nyirokmirigyszövetben, ahol a vegyület feldúsulása történik, legalább 50 (pmol/liter és legfeljebb 2500 pmol/liter gadolíniumkoncentráció elérésére van szükség. A képalkotás (az injekció helyétől és a szövettől függően) az injekciót
HU 226 199 Β1 követően 30 perccel vagy 4-6 óra múlva történhet a találmány szerinti vegyületek adása esetében. Mivel a találmány szerinti vegyületek, a gadolíniumkomplexek mindenekelőtt a nyirokcsomószövetekben lévő víz protonjainak T1-relaxációsidő-értékeit befolyásolják, a T1-súlyozott szekvencia alkalmas leginkább egy, a nyirokcsomókban fellépő MRT-növekedés kimutatására. Mivel a nyirokcsomók igen gyakran zsírszövetbe vannak beágyazva, és ez az ilyen szekvencia esetén igen nagy jelintenzitást mutat, a zsír-elnyomott mérési eljárások kívánatosak. A vegyületekben lévő paramágneses gadolínium-komplexek a zsír-elnyomott, T1 súlyozott mérési szekvenciákkal a szuperparamágneses vas-oxid-részecskéket tartalmazó készítménnyel szemben azzal a nagy előnnyel rendelkeznek, hogy az MRT-képek nagyobb térbeli feloldással, kisebb disztorziós elváltozásokkal (a szuszceptibilitásváltozások következtében) és rövidebb idő alatt vehetők fel.
Mivel a vizsgálatnál a nyirokcsomók pozitív jelzése (azaz a jel erősödése) következik be, az összehasonlítás célját szolgáló, kontrasztanyag-nélküli MRT-felvételekre nincs feltétlenül szükség, ezért a páciensenként! összes vizsgálati idő lerövidíthető.
Tehát a találmány tárgya új (I) általános képletű perfluor-alkil-tartalmú vegyületek - amely képletben Rf jelentése perfluorozott, adott esetben elágazó láncú -CnF2nX általános képletű csoport, - amely képletben
X jelentése láncvégi fluor-, klór-, bróm-, jód- vagy hidrogénatom, és n értéke 4-től 30-ig terjedő egész szám;
L jelentése közvetlen kémiai kötés, metilén- vagy
-NHCO- képletű vagy
R1
I (j)
-[(CH2)u-NHCOCH2-(CH2)p]q-N-SO2(j) általános képletű csoport - amely képletben p értéke O-tól 10-ig terjedő egész szám; q és u jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1; és R1 jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxi-metilvagy karboxi-metil-csoport vagy 2-15 szénatomos szénhidrogénlánc, amelyet adott esetben 1-3 oxigénatom, 1-2 karbonilcsoport vagy egy adott esetben szubsztituált arilcsoport szakíthat meg, és/vagy 1-4 hidroxilcsoporttal, 1-2 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-2 karboxicsoporttal vagy egy szulfonilcsoporttal szubsztituált;
vagy adott esetben elágazó láncú, adott esetben telítetlen 2-30 szénatomos szénhidrogénlánc, amely adott esetben 1-10 oxigénatomot, 1-3 -NR1 általános képletű csoportot, 1-2 kénatomot, egy piperazingyűrűt, egy -CONR1 általános képletű csoportot, 1-2 karbonilcsoportot, egy -CO-N-T-N(R1)-SO2-RF általános képletű csoportot vagy
1-2 adott esetben szubsztituált árucsoportot tartalmaz, ezek a csoportok a láncot megszakítják és/vagy adott esetben 1-3 -OR1 általános képletű csoporttal, 1-2 oxocsoporttal, 1-2 -NH-COR1 általános képletű csoporttal, 1-2 -CONHR1 általános képletű csoporttal,
1-2 -(CH2)pCO2H általános képletű csoporttal vagy
1-2 -(CH2)p-(O)q-CH2-CH2-RF általános képletű csoporttal szubsztituált, amely képletekben
R1 és Rf jelentése és p és q értéke azonos a fentebb megadottakkal, és
T jelentése 2-10 szénatomos szénhidrogénlánc, amelyet adott esetben 1-2 oxigénatom vagy 1-2 -NHCO-csoport szakít meg;
A jelentése egy komplexképző vagy fémkomplexcsoport vagy annak szerves és/vagy szervetlen bázisokkal vagy aminosavakkal vagy aminosav-amidokkal alkotott sója, éspedig a (II) általános képletű komplexképző vagy komplex csoport - amely képletben R3, Z1 és Y egymástól függetlenek, és
R3 jelentése R1 jelentésével azonos vagy egy -(CH2)m-L-RF általános képletű csoportot jelent, amelyben m értéke 0, 1 vagy 2, és L és RF jelentése azonos a fentebb megadottakkal;
Z1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy 21-29, 39, 42, 44 vagy 57-83 rendszámú fémionekvivalens;
Y jelentése -OZ1 vagy (h) vagy (i) általános képletű csoport, ahol Z1, L, RF és R3 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, vagy jelenti a (lll) általános képletű komplexképző vagy komplex csoportot, amelyben
R3 és Z1 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; és R2 jelentése azonos R1 jelentésével; vagy jelenti a (IV) általános képletű komplexképző vagy komplex csoportot, amelyben
Z1 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; vagy jelenti az (V) általános képletű komplexképző vagy komplex csoportot, amelyben
Z1 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; és o és q értéke 0 vagy 1, és az o+q összeg értéke 1;
vagy jelenti a (VI) általános képletű komplexképző vagy komplex csoportot, amelyben
Z1 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; vagy jelenti a (VII) általános képletű komplexképző vagy komplex csoportot, amelyben
Z1 és Y jelentése azonos a fentebb megadottakkal; vagy jelenti a (Vili) általános képletű komplexképző vagy komplex csoportot, amelyben
R3 és Z1 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; és R2 jelentése azonos az R1-re fentebb megadottakkal;
vagy jelenti a (IX) általános képletű komplexképző vagy komplex csoportot, amelyben
R3 és Z1 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; vagy jelenti a (X) általános képletű komplexképző vagy komplex csoportot,
HU 226 199 Β1 amelyben
R3 és Z1 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; vagy jelenti a (XI) általános képletű komplexképző vagy komplex csoportot, amelyben
Z1 jelentése, p és q értéke azonos a fentebb megadottakkal; és
R2 jelentése azonos R1 jelentésével; vagy jelenti a (XII) általános képletű komplexképző vagy komplex csoportot, amelyben
L, Rf és Z1 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; vagy a (XIII) általános képletű komplexképző vagy komplex csoportot jelenti, amelyben
Z1 jelentése azonos a fentebb megadottakkal.
A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületek az 1. igénypont értelmében mind a komplexképzőket, mind pedig a fémkomplexeket átfogják. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z1 jelentése hidrogénatom, komplexképzőknek, míg azokat, amelyekben legalább egy lehetséges Z1 szubsztituens fémionnal ekvivalens, fémkomplexeknek tekintjük.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyietekben az L szubsztituens jelentése előnyösen a következő:
-CH2 -CH2CH2-(CH2)s- s=3-15
-CH2-O-CH2CH2-CH2-(O-CH2-CH2-)t t=2-6
-CHr-NH-CO-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-CH2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-CH2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-CHz-NH-CO-CHjrNÍCeH^j-SOz15 -CH2-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-CHz-NH-CO-CH^NÍ-CH^-CeHgj-SOr-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2-CH2-NHCO-(CH2)10-S-CH2CH2-CH2NHCOCH2-O-CH2CH220 -CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-CH2-C6H4-O-CH2CH2-CH2-O-CH2-C(CH2-OCH2CH2-C6F13)2-CH2OCH2-CH2-CHTNHCOCH2CH2CON-CH2CH2NHCOCH2N(C2H5)SO2C8F17
I
CH2-CH7NHCOCH2N(C2H5)-SO0CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2(CH2NHCO)4-CH2O-CH2CH2•(CH2NHCO)3-CH2O-CH2CH2•CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-O-CH2CH2-
CH2NHCOCH2N(C8H5)-SO2nhco-ch2-ch2NHCO-CH2-O-CH2CH2-NH-CONH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-NH-COCHz-NÍCeHuJ-SOaNH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-NH-CO-CHz-NÍ-CHz-CH^OHjSOj-NH-CO-CHj-CH^O-CgH^O-CHj-CHz-CH^-CgH^O-CHr-CHz-N(C2H5)-SO2-NÍCgHgj-SO-rN(C10H2i)-SO2-N(CgH13)-SO2-N(C2H4OH)-SO2-N(CH2COOH)-SO2•N(CH2C6H5)-SO2-N-[CH(CH2OH)2]-SO2-N-[CH(CH2OH)CH(CH2OH)]-SOz-.
A találmány szerint különösen előnyösek azok az L szubsztituensek, amelyek a találmányt ismertető kiviteli példákban megadott vegyületekben szerepelnek.
Előnyösek továbbá azok a vegyületek, amelyekben a -C„F2nX általános képletű csoportban az X jelentése fluoratom, és az n értéke 4-től 15-ig terjedő egész szám.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az A molekularész megegyezik a (IX) általános képlettel, és amely képletben az L molekularész legalább egy-NHCO-csoportot tartalmaz, a (14) általános képletű - amely képletben
R3 jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal;
Z1 jelentése olyan fémion-ekvivalensek, amelyek rendszáma 21-29, 39, 42, 44 vagy 57-83; és M1 jelentése azonos L jelentésével; vegyületek és a (15) általános képletű - amely képletben
Rf jelentése azonos a fentebb megadottakkal;
M2 jelentése azonos L jelentésével; és Nu nukleofug csoportot jelent; vegyületek reagáltatásával lehet előállítani.
Nukleofil csoportokként előnyösek a következő cso50 portok:
-Cl, -F, -OTs, -OMs, továbbá a (b), (c), (d), (e) és (f) képletű csoportok.
A fenti vegyületeket víz és olyan szerves oldószerek, mint az izopropil-alkohol, etanol, metanol, butanol, dioxán, tetrahidrofurán, Ν,Ν-dimetil-formamid, N,Ndimetil-acetamid, formamid vagy metilén-klorid, keverékében reagáltatjuk. Előnyös reakcióközeg a víz/izopropil-alkohol/metilén-diklorid terner oldószerelegy.
A reakciót -10 °C és 100 °C, előnyösen 0 °C és
30 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
HU 226 199 Β1
Savmegkötőként szervetlen és szerves bázisok, például trietil-amin, piridin, N-metil-morfolin, diizopropiletil-amin, (dimetil-amino)-piridin, alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidok, azok karbonátjai és hidrogén-karbonátjai, például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, káliumhidroxid, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát alkalmazható.
A (15) általános képletű vegyületeket a (16) általános képletű - amely képletben RF és M2 jelentése azonos a fentebb megadottakkal;
vegyületekből a szakemberek által általánosan ismert savaktiválással, például a savakat diciklohexil-karbodiimiddel, N-hidroxi-szukcinimid/diciklohexil-karbodiimid rendszerrel, karbonil-diimidazollal, 2-etil-1-etoxi-karboníl-1,2-dihidro-kinolinnal, oxalil-dikloriddal vagy izobutilkarbonokloridáttal, a szakirodalomban leírt eljárások szerint állítjuk elő, amelyek a következők:
- karbonsavak aktiválása; átfogó leírás: Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, XV/2. kötet, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 19;
- aktiválás karbodiimidekkel; R. Schwyzer és H. Kappeler, Helv. Chim. Acta, 46, 1550 (1963);
- E. Wünsch és munkatársai, Chem. Bér. 100, 173 (1967);
- aktiválás karbodiimid-N-hidroxi-szukcinimid rendszerekkel; J. Am. Chem. Soc., 86, 1983 (1964) és J. Org. Chem., 53, 3583 (1988); Synthesis, 453(1972);
- az anhidrides eljárás, 2-etoxi-1-etoxi-karbonil-kinolin; B. Belleau és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 90, 1651 (1986), H. Kunz és munkatársai, Int. J. Pept. Prot. Rés., 26, 493 (1985) és J. R. Voughn, J. Am. Chem. Soc., 73, 3547 (1951);
- imidazolid-módszer: B. F. Gisin, R. B. Menifield, D. C. Tosteon, J. Am. Chem. Soc. 91, 2691 (1969);
- savklorid-módszer, szulfinil-diklorid: Helv. Chim. Acta, 42, 1653(1959);
- oxalil-diklorid: J. Org. Chem., 29, 843 (1964).
A (16) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők (Fluorochem, ABCR) vagy a (17) általános képletű vegyületekből - amely képletben M3 jelentése azonos L jelentésével; és
Q jelentése oxigén- vagy kénatom, karbonilcsoport vagy >N-R3 vagy R3-N-SO2- általános képletű csoport, ahol az utóbbi csoport nitrogénatomja hidrogénatomhoz kapcsolódik;
a (18) általános képletű - amely képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom; és R4 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, terc-butil-, benzil- vagy izopropilcsoport, és amely vegyületek például C. F. Ward, Soc., 121, 1161 (1922) módszerével állíthatók elő olyan, a szakemberek által ismert eljárások segítségével, mint például az alkoholok alkilezése alkil-halogenidekkel (Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I., Teil 3, Methoden zűr Herstellung und Umwandlung von Ethem, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965; Alkylierung von Alkoholén mit Alkylhalogeniden, 24. oldal, Alkilierung von Alkoholén mit
Alkylsulfaten, 33. oldal) vagy szulfonamidok N-alkilezése alkil-szulfonátokkal [Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, XI/2. kötet Stickstoffverbindungen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 680. oldal, (1957); J. E. Rickman és T. Atkins, J. Am. Chem. Soc., 96, 2268 (1974); F. Chavez és A. D. Sherry, J. Org. Chem., 54, 2990 (1989)] vegyületekkel végzett reakcióval lehet előállítani azokat.
Abban az esetben, ha Q karbonilcsoportot jelent, a reakciót egy + (Ar)3-P-CH-(CH2)-CO2R4 általános képletű Wittigreagenssel végezzük - amely képletben r értéke O-tól 16-ig terjedő egész szám.
A fenti reakció során keletkező -CH=CH- kettős kötés a szerkezet részeként megtartható, illetve katalitikus hidrogénezéssel (Pd 5%/C) -CH2-CH2- csoporttá lehet átalakítani.
A (18) általános képletű vegyületek a kereskedelmi forgalomban (Fluorochem, ABCR) beszerezhetők.
Alternatívaként azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az A molekularész jelentése megegyezik a (IX) általános képletű molekularésszel, a (19) általános képletű - amely képletben
Rf, r3 és R4 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; és
L’ jelentése adott esetben védett hidroxi- vagy karboxifunkciókat tartalmazó L molekularész;
vegyületekből lehet előállítani olyképpen, hogy - ha szükséges - a védőcsoportokat lehasítjuk, majd az így kapott komplexképzőt a szakemberek által ismert eljárásokkal (lásd az EP 250358 és az EP 255471 számú szabadalmi iratokat) fém-oxidokkal vagy fémsókkal, szobahőmérsékleten vagy 80 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd - kívánt esetben - a jelen lévő savas hidrogénatomot szervetlen és/vagy szerves bázisokkal, aminosavakkal vagy aminosavamidokkal helyettesítjük.
A (19) általános képletű vegyületeket a (20) általános képletű (D03A, illetve az észter) - amely képletben R4 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; vegyületek és a (21) általános képletű - amely képletben R3 jelentése azonos az adott esetben védett formájú
R1 jelentésével, vagy pedig a -(CH2)m-L’-RF általános képletű csoportot jelenti, amely képletben m értéke 0 vagy 1 vagy 2, és L' és RF jelentése azonos a fentebb megadottakkal;
vagy 1 vagy 2, és L’ és RF jelentése azonos a fentebb megadottakkal;
vegyületek reagáltatásával állítjuk elő. A reakciót alkoholokban, például metanolban, etanolban, izopropil-alkohoiban, butanolban, azután éterekben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetoxi-éterekben vagy vízben, vagy víz és a fentebb felsorolt szerves oldószerek keverékében, illetve acetonitril, aceton, Ν,Ν-dimetilformamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid vagy dimetil-szulfoxid, metilén-diklorid, diklór-etán vagy kloroform oldószerekben -10 °C és 180 °C, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Előnyös, ha a reakcióelegyhez szerves vagy szervetlen bázisokat, például
HU 226 199 Β1 trietil-amint, piridint, (dimetil-amino)-piridint, N-metilmorfolint, diizopropil-amint, alkáli- vagy alkáliföldfémhidroxidokat, vagy azok karbonátját, illetve hidrogénkarbonátját, például lítium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot adunk. Alacsony forráspontú epoxiszármazékok esetében a reakciót autoklávban végezzük.
A (21) általános képletű vegyületek a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők (Fluorochem, ABCR) vagy a (22) általános képletű vegyületekből
R3-CH=CH-L’-RF (22) a kettős kötés oxidációjával, a szakember által ismert eljárásokkal, például hidrogén-peroxiddal, volframáttal katalizált oxidációval, Payne módszerével, továbbá vicinális halogén-alkoholokból gyűrűzárással vagy nitrilek jelenlétében lúgos hidrogén-peroxid-oxidációval állítjuk elő.
Ennek a reakciónak a céljára különösen megfelelő a 3-klór-peroxi-benzoesawal metilén-dikloridban, szobahőmérsékleten végzett oxidáció [lásd: Hoben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I. Teil 3. Methoden zűr Herstellung und Umwandlung dreigliedriger Cyclische Ether (1,2-Epoxide), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1965); G. B. Payne és P. H. Williams, J. Org. Chem., 24, 159 (1959); Y. Ogata és Y. Samaki, Tetrahedron, 20, 2065 (1964); K. B. Sharpless és munkatársai, Pure Appl. Chem. 55, 589 (1983)].
A (22) általános képletű vegyületeket előnyösen Wittig-reakcióval, illetve annak Homer, Schlosser vagy Bestmann szerinti változatával [lásd: Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, XII/1. kötet, Organische Phosphorver-bindungen, Teil 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1963); foszfóniumsók, 79. oldal; foszfóniumilidek, 112. oldal; Wittig-reakció, 121. oldal; A. W. Johnson, Ylides and Imines of Phosphorous, John Wiley and Sons, Inc., New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Síngapore (1993); Wittig-reakció, 221. oldal; a Wittig-reakció Schlosser-féle módosítása, 240. oldal; a Wadsworth-Emmons-reakció, 313. oldal; Horner-reakció, 362. oldal] egy (23) általános képletű triaril-foszfóniumilid + (Ar)3-P-CH-L’-RF (23)
- amely képletben L' és RF jelentése azonos a fentebb megadottakkal, és Árjelentése aril, különösen fenil és egy (24) általános képletű
OHC-R3 (24)
- amely képletben R3 jelentése hidrogénatom is lehet, a kereskedelmi forgalomban (Merck, Fluka) beszerezhető vagy a szakember által ismert eljárások szerint, például primer alkoholok króm(IV)-trioxid/piridin rendszerrel történő oxidációjával [Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen II, Teil 1, Aldehyde, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1954)] előállítható aldehid reagáltatásával lehet előállítani.
A (23) általános képletű triaril-foszfóniumilideket a (25) általános képletű halogenidekből - amely képletben
Hal-CH2-L’-RF (25)
Hal, L’ és RF jelentése azonos a fentebb megadottakkal, a szakember által ismert eljárásokkal, például triaril-foszforán alkil-halogenidekkel való melegítésével [Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie XII/1. kötet, Organische Phosphorverbindungen Teil 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1963) vagy A. W. Johnson, Ylides and Imines of Phosphorous, John Wiley and Sons, Inc., New York, Chicherster, Brisbane, Toronto, Síngapore, (1993)] lehet előállítani. A (25) általános képletű vegyületek a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők (Fluorochem, ABCR, 3M).
Azokat a (21) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, előnyösen a (17) általános képletű vegyületből
H-Q’-M3-Rf (17)
- amely képletben
Q' jelentése azonos Q jelentésével, azonban nem tartalmazhat karbonilcsoportot;
M3 jelentése azonos L jelentésével, azonban közvetlen kötés nélkül; és
RF jelentése azonos a fentebb megadottakkal, a szakember által ismert módon, a (26) általános képletű halogén-metil-oxiránokkal - amely képletben Hal’jelentése halogénatom, fluoratom, p-toluolszulfonil-oxi- vagy metánszulfonil-oxi-csoport; végzett éteresítéssel vagy szulfonamid-alkilezéssel [lásd: Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, Teil 3, Eljárás éterek előállítására és átalakítására, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1965); alkilezés alkoholokkal, 24. oldal és 33. oldal; Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, XI/2 kötet, Stickstoffverbindungen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1957), 680. oldal; J. E. Rickman és T. J. J. Atkins, J. Am. Chem. Soc., 96, 2268 (1974); F. Chavez és A. D. Sherry, 54, 2990 (1989)] állítjuk elő.
Alacsony forráspontú epoxiszármazékok esetén a reakciót autoklávban végezzük.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az A molekularész jelentése a (Vili) általános képletű csoportnak felel meg, a (27) általános képletű vegyületekből - amely képletben R2, R3, R4, L’ és RF jelentése azonos a fentebb megadottakkal, az adott esetben jelen lévő védőcsoportok lehasításával, majd a szakember által ismert módon végzett komplexképzéssel állítjuk elő.
A (27) általános képletű vegyületeket a (20) általános képletű vegyületek (28) általános képletű - amely képleten Hal, R2, R3, L' és RF jelentése azonos a fentebb megadottakkal, vegyületekkel, önmagában ismert módon, például az EP 0 232 751 B1 (Squibb) számú szabadalmi iratban ismertetett eljárás szerint végzett alkilezésével állítjuk elő.
A (28) általános képletű vegyületeket a (29) általános képletű vegyületekből - amely képletben L’, R3 és RF jelentése azonos a fentebb megadottakkal, egy (30) általános képletű - amely képletben Nu, R2 és Hal je7
HU 226 199 Β1 lentése azonos a korábban megadottakkal, aktíváit halogén-karbonsavval, a szakemberek által ismert, az aktivált karbonsavakkal való amidképzés (lásd a fordítás 11. és 12. oldalain felsorolt irodalmi hivatkozásokat) eljárásai szerint állítjuk elő.
A (30) általános képletű vegyületek C. Hell, B.14, 891 (1881); J. Volhard, A. 242, 141 (1887); N. Zelinsky, B. 20, 2026 (1887) eljárásai szerint savakból, vagy halogénsavakból a (15) általános képletnél leírt aktiválási eljárások szerint állíthatók elő.
A (29) általános képletű vegyületeket a szakember által ismert aminszintézis-eljárásokkal [Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Stickstoffverbindungen II, aminok 1. előállítás, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1957)] a (31) általános képletű vagy a (32) általános képletű
Hal-CH2-CH2-L’-RF (31)
HO-CH2-CH2-L'-RF (32) a kereskedelmi forgalomban (Fluorochem, ABCR) beszerezhető vegyületekből, például egy (31) általános képletű vegyület egy PhCH2NHR3 általános képletű aminnal való alkilezésével, majd az aminocsoport katalitikus hidrogénezéssel vagy Mitsunobu-reakcióval végzett védőcsoport-mentesítésével [H. Loibner és E. Zbiral, Helv. Chim. Acta, 59, 2100 (1976); A. K. Bőse és B. Lal, Tetrahedron Lett., 3973 (1973)], illetve egy (32) általános képletű vegyület ftálimid-káliummal való reagáltatásával, majd ezt követően diazán-víz (1/1) reagenssel végzett védőcsoport-lehasítással állítjuk elő. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az A molekularészjelentése azonos a (VII) általános képlettel, a (33) általános képletű vegyületekből - amely képletben
L’, Rf és R4 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; és
Y’ jelentése azonos Y jelentésével, adott esetben védőcsoportokkal, illetve adott esetben a jelen lévő védőcsoportok lehasításával és a szakember által ismert eljárásokkal végzett komplexképzéssel (Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991; és az EP 0 130 934 és EP 0 250 358 számú szabadalmi iratok) állítjuk elő. A (33) általános képletű vegyületeket a (20) általános képletű vegyületek és a (34) általános képletű vegyületek - amely képletben Ha!', L' és RF jelentése azonos a fentebb megadottakkal; és
Y’ jelentése hidroxicsoport vagy -N-CH2-CH2RF I
R3 általános képletű csoport;
önmagában ismert módon, például az EP 0 232 751 B1 és az EP 0 292 689 A2 számú szabadalmi iratokban (mindkettő Squibb) vagy az EP 0 255 471 A1 (Schering) számú szabadalmi iratban leírtak szerint történő reagáltatásával állítjuk elő.
A (34) általános képletű vegyületek előállítása ismert eljárásokkal, például a Hell-Volhard-Zelinsky-eljárással, a kereskedelmi forgalomban beszerezhető köztitermékekből (ABCR) történik.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az A molekularész jelentése a (VI) általános képletű csoportnak felel meg, a (35) általános képletű vegyületekből - amely képletben L', R4 és RF jelentése azonos a fentebb megadottakkal; adott esetben a védőcsoportok lehasításával és önmagában ismert módon végzett komplexálással állítjuk elő (lásd: Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991; és az EP 0 130 934 és a 0 250 358 számú szabadalmi iratok).
A (35) általános képletű vegyületeket a (36) általános képletű képletű - amely képletben L' és RF jelentése azonos a korábban megadottakkal, vegyületekből a (18) általános képletű a-halogén-karbonsav-észterekkel vagy -karbonsavakkal, a szakember által ismert eljárásokkal, például az EP 0 255 471 vagy az US 4 885 363 számú szabadalmi iratokban leírtak szerint végzett reagáltatással állítjuk elő.
A (36) általános képletű vegyületeket a (37) általános képletű vegyületekből
- amely képletben L', RF jelentése, illetve o és q értéke azonos a fentebb megadottakkal; és K jelentése védőcsoport; az adott esetben jelen lévő védőcsoportok eltávolítása után diborán(6) reagenssel, ismert eljárás szerinti redukcióval lehet előállítani.
A (37) általános képletű vegyületeket a (38) általános képletű, aktivált N-védett imino-diecetsav és a (39) általános képletű amin - amely képletekben L', RF, Nu és K jelentése, illetve o és q értéke azonos a fentebb megadottakkal; kondenzációs reakciójával lehet előállítani. Nukleofug csoportként előnyös az N-hídroxi-szukcinimid, védőcsoportként pedig a benzil-oxi-karbonil-, a trifluor-acetil vagy a terc-butoxi-karbonil-csoport.
A (38) általános képletű vegyületek a szakember által ismert eljárással végzett aminocsoport-védelem és a karbonsav funkció aktiválása (Protective Groups, Aktivierung von Carboxylgruppen, 11. oldal) után a kapott (40) általános képletű védett imino-diecetsavon amely képletben K jelentése védőcsoport - keresztül a (41) képletű imino-diecetsavból állíthatók elő.
Alternatív módon a (36) általános képletű vegyületek a (42) általános képletű vegyületekből adott esetben a védőcsoportok lehasításával, majd diborán(6) reagenssel végzett redukcióval, a (37) általános képletű vegyületeknél ismertetett eljárással lehet előállítani.
A (42) általános képletű vegyületek a (43) általános képletű - amely képletben L’ és RF jelentése azonos a fentebb megadottakkal, szeko-vegyületekből, általánosan ismert eljárással, például a (g) képletű Mukaiyamareagenssel (2-fluor-1-metil-piridinium-tozilát) végzett gyűrűzárással állíthatók elő [J. Org. Chem., 59, 415 (1994); Synthetic Communications, 25, 1401 (1995)], de a gyűrűzárás elvégezhető difenoxi-foszforil-aziddal is [J. Am. Chem. Soc., 115, 3420 (1993); WO 94/15925 számú szabadalmi irat].
A (43) általános képletű vegyületek a (44) általános képletű - amely képletben Nu és K jelentése azonos a fentebb megadottakkal;
HU 226 199 Β1 aktivált savak és a (45) általános képletű - amely képletben L’, R4 és Rf jelentése azonos a fentebb megadottakkal - vegyületekkel a leírt eljárások szerint végzett kondenzációs reakcióval állíthatók elő.
A (44) általános képletű vegyületek a kereskedelmi forgalomban kapható (Bachem, Fluka) (46) képletű vegyületből a szakember által ismert aminocsoport-védelemmel és karbonsavaktiválással kapcsolatos eljárások (lásd a 11-12. oldalakat) szerint végrehajtott aminocsoport-védelemmel, majd azt követően a karbonsav-funkció aktiválásával állíthatók elő.
A (45) általános képletű vegyületeket a (62) általános képletű vegyületekből egy R4 védőcsoportnak a szakember által ismert eljárással, például szulfit-észterekkel való átészterezéssel, történő bevitelével lehet előállítani.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az A molekularész megegyezik a (II) általános képletű csoporttal a (47) általános képletű - amely képletben L', R3, R4, Rf és Y' jelentése azonos a fentebb megadottakkal - vegyületből az adott esetben jelen lévő védőcsoportok lehasításával, majd a szakember által jól ismert komplexálási eljárással (Protective Groups, EP 0 250 358 és EP 0 130 934 számú szabadalmi iratok) lehet előállítani.
Abban az esetben, amikor Y’ jelentése a (47) általános képletben hidroxicsoport, a vegyületeket a (48) általános képletű - amely képletben R4 jelentése azonos a fentebb megadottakkal - vegyületekből, amely vegyületeket a DE 3 633 243 számú szabadalmi iratban leírt eljárással a (29) általános képletű aminvegyületekből, a már ismertetett körülmények között, majd a védőcsoportok lehasításával állítjuk elő.
Ha azonban Y’ jelentése az -N- CH2-CH2-L'-RF I
R3 általános képletű csoport, akkor a reakciót DTPA-biszanhidriddel (49) (dietiléntriamin-pentaecetsav-biszanhidriddel) (kereskedelmi áru, Merck), analóg körülmények között kell végezni.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az A molekularészjelentése azonos a (III) általános képletű csoporttal, (50) általános képletű - amely képletben L’, R2, R3, R4 és R jelentése azonos a fentebb megadottakkal; vegyületekből az adott esetben jelen lévő védőcsoportok lehasításával, majd a szakember által jól ismert módon végzett (Protective Groups, EP 0 071 564, EP 0 130 934 és DE-OS 3 401 052 számú szabadalmi iratok) komplexképzéssel lehet előállítani.
Az (50) általános képletű vegyületeket a J. Org. Chem., 58, 1151 (1993) közleményben leírt eljárással, az (51) általános képletű vegyületekből azok (52) általános képletű - amely képletben R4 és Hal jelentése azonos a korábban megadottakkal; halogén-karbonsav-származékokkal való reagáltatásával lehet előállítani. Az (51) általános képletű vegyületeket pedig a (29) általános képletű aminokból egy (53) általános képletű - amely képletben Nu jelentése azonos a fentebb megadottakkal; és
K jelentése védőcsoport, például Z, -BOC, FMOC vagy trifluor-acetil-csoport;
aktivált, N-védett aminosawal végzett reagáltatással, majd a védőcsoport lehasításával lehet előállítani.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az A molekularészjelentése megegyezik a (IV) általános képletű csoporttal, az (54) általános képletű amely képletben L’, RF és R4 jelentése azonos a fentebb megadottakkal - vegyületekből, adott esetben a védőcsoportok lehasításával, majd a kapott vegyület szakember által ismert eljárás szerinti (például a Protective Groups, EP 0 071 564, EP 0 130 934 és DE-OS 3 401 052 számú szabadalmi iratokban írtak szerinti) komplexképzéssel lehet előállítani.
Az (54) általános képletű vegyületeket ismert módon, a kereskedelmi forgalomban (Fluorochem, ABCR) kapható (55) általános képletű
Hal-L’-RF (55) vegyületek és az (56) általános képletű - amely képletben
R4 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; hidroxisavak reagáltatásával lehet előállítani. Az (56) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, a J. Org. Chem., 58, 1151 (1993) közleményben leírtak szerint lehet előállítani az (57) általános képletű, a kereskedelmi forgalomban beszerezhető (Bachem, Fluka) szerin-észterből - amely képletben R4 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; és az (58) általános képletű halogén-karbonsav-észterekből lehet előállítani.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az A molekularész jelentése azonos az (V) általános képletű csoporttal, az (59) általános képletű
- amely képletben
L’, R4 és RF jelentése, illetve o és q értéke azonos a fentebb megadottakkal;
adott esetben a védőcsoportok lehasításával és a szakember által ismert (Protective Groups, EP 0 071 564, EP 0 130 934 és DE-OS 3 401 052 számú szabadalmi iratokban leírt) komplexálással lehet előállítani.
Az (59) általános képletű vegyületeket ismert módon, például a J. Org. Chem., 58, 1151 (1993) közleményben leírt eljárással, a (18) általános képletű
- amely képletben
Hal és R4 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; halogén-karbonsav-észterek és egy (39) általános képletű - amely képletben
L’ és RF jelentése, illetve o és q értéke azonos a fentebb megadottakkal;
vegyületek reagáltatásával lehet előállítani.
A (39) általános képletű vegyületeket, abban az esetben, ha q értéke 0, a (60) általános képletű amely képletben
L', Rf és K jelentése azonos a fentebb megadottakkal; vegyületekből önmagában ismert módon [Helv. Chim. Acta, 77, 23 (1994)] diborán(6) reagenssel végzett redukcióval, majd a védőcsoportok lehasításával lehet előállítani. A (60) általános képletű vegyületek a (61) általános képletű - amely képletben
HU 226 199 Β1
L1, Nu, RF és K jelentése azonos a fentebb megadottakkal;
aktivált vegyületek etilén-diaminnal végzett aminolízisével állíthatók elő.
A (61) általános képletű vegyületeket a védőcsoport-kémia (Protective Groups) ismert eljárásai szerint a (62) általános képletű védett savból lehet előállítani, éspedig első lépésként az aminocsoportot megvédjük, majd a második lépésben a karboxicsoportot aktiváljuk.
A (62) általános képletű vegyületeket az aminosavészter-szintézisek eljárásai szerint [Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, XI/2 kötet, Stickstoffverbindungen II és lll, II. Aminosavak; Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1958); Strecker-reakció, 305. oldat; Erlenmeyer-reakció, 306. oldal; a-halogén-karbonsavak aminolízise, 309. oldal] a (63) általános képletű, a kereskedelmi forgalomban beszerezhető aldehidekből, például Strecker-szerint, azaiaktonon vagy a-hidroxi-karbonsav-nitrilen keresztül állítjuk elő.
A (39) általános képletű vegyületeket, ha o értéke 0, a (64) általános képletű - amely képletben
Rf, L' és K jelentése azonos a fentebb megadottakkal; vegyületekből önmagában ismert módon, a védőcsoportok lehasításával és diborán(6) reagenssel végzett redukcióval állítjuk elő.
A (64) általános képletű vegyületeket az (53) általános képletű, N-védett, aktivált glicin és a (65) általános képletű - amely képletben
Rf és L’ jelentése azonos a fentebb megadottakkal; vegyületek reakciójával (aminolízisével) állítjuk elő.
A (65) általános képletű vegyületeket egyszerű módon, a (61) általános képletű vegyületekből ammóniával végzett amidképzéssel, majd a védőcsoport eltávolításával állítjuk elő.
A (XIII) általános képletű vegyületeket a (lll) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon állítjuk elő az (52) általános képletű halogén-karbonsavszármazékok és egy (66) általános képletű - amely képletben
RF, L'és R2 jelentése azonos a fentebb megadottakkal;
vegyület reagáltatásával.
A (66) általános képletű vegyületeket egy (67) általános képletű vegyület és az (53) általános képletű N-védett, aktivált aminosavak reakciójával, a (29) általános képletű amin és az (53) általános képletű vegyület reakciójával analóg módon állítjuk elő.
A (67) általános képletű vegyületek piperazin, szabad vagy adott esetben parciálisán védett piperazin és perfluor-alkil-szulfonil-fluoridok vagy -kloridok reagáltatásával állíthatók elő (az aminból és szulfonil-fluoridból történő szulfonamld képzést a DOS 2 118 190 és DOS 2 153 270 számú szabadalmi iratok - mindkettő Bayer AG - ismertetik).
Azokat a (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben q értéke 0, illetve 1, a (Vili) általános képletű vegyületekkel analóg módon állítjuk elő; a (20) általános képletű vegyületeket a (68) általános képletű amely képletben
Rf, L’, R2 és Hal jelentése azonos a fentebb megadottakkal;
illetve a (68a) képletű - amely képletben
Rf, L’, R2 és Hal jelentése, illetve p értéke azonos a fentebb megadottakkal;
vegyületekkel reagáltatjuk.
A (68) általános képletű vegyületeket a (30) általános képletű vegyületekből és a (67) általános képletű piperazinszármazékokból, önmagában ismert módon lehet előállítani.
A (68) általános képletű vegyületek a (67) általános képletű vegyületekből és a (68b) általános képletű vegyületekből amidkapcsolással állíthatók elő.
A (XII) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületekkel analóg módon, azaz például a (49) általános képletű vegyületek és a (67) általános képletű piperazinszármazékok reagáltatásával lehet előállítani.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az A molekularész jelentése azonos a (X) általános képletű csoporttal, a (69) általános képletű amely képletben
L', R3, R4 és Rf jelentése azonos a fentebb megadottakkal; és
Sg jelentése védőcsoport;
vegyületekből, adott esetben a védőcsoportok lehasításával és önmagában ismert módon végzett komplexálással [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., New York, (1991); EP 0 130 934 és EP 0 250 358 számú szabadalmi iratok] állítjuk elő.
A (69) általános képletű vegyületek a (18) általános képletű α-halogén-karbonsav-észterekből vagy -savakból és a (70) általános képletű - amely képletben Rf, R3 és Sa jelentése azonos a fentebb megadottakkal;
vegyületekből a szakember által ismert eljárásokkal, például az EP 0 255 471 vagy az US 4 885 363 számú szabadalmi iratokban leírtak szerint, állíthatók elő.
A (70) általános képletű vegyületek a (71) általános képletű - amely képletben
L’, RF, R3 és Sg jelentése azonos a fentebb megadottakkal;
vegyületekből az ismert eljárás szerint, azaz adott esetben a jelen lévő védőcsoportok lehasításával, majd diborán(6) reagenssel végzett redukcióval állíthatók elő.
A (71) általános képletű vegyületek kondenzációs reakcióval, egy (72) általános képletű imino-diecetsavszármazékból és a (73) képletű dietilén-triaminból amely képletben
L’, RF, R3, Sg és Nu jelentése azonos a fentebb megadottakkal;
állíthatók elő. Nukleofug (Nu) csoportként az N-hidroxiszukcinimid szolgál.
A (72) általános képletű vegyületek a (74) általános képletű - amely képletben
L', RF, és Sg jelentése azonos a fentebb megadottakkal;
vegyületekből a karboxi-funkciók aktiválásával (a 11-12. oldalon leírtak szerint) állíthatók elő.
HU 226 199 Β1
A (74) általános képletű vegyületek a (18) általános képletű α-halogén-karbonsav-észterek vagy -savak és a (75) általános képletű - amely képletben L', RF, R3 és Sg jelentése azonos a fentebb megadottakkal;
vegyületek reagáltatásával, majd az adott esetben jelen lévő észtercsoportok elszappanosításával állíthatók elő.
A (75) általános képletű vegyületek a (76) általános képletű - amely képletben
L', RF, R3 és Sg és K jelentése azonos a fentebb megadottakkal;
vegyületekböl a K védőcsoport ismert módon történő lehasításával állíthatók elő.
A (76) általános képletű vegyületek a (77) általános képletű - amely képletben
L', Rf, R3 és K jelentése azonos a fentebb megadottakkal;
vegyületekböl egy Sg védőcsoportnak a szakember által ismert módon történő bevitelével állíthatók elő.
A (77) általános képletű vegyületek a (78) általános képletű - amely képletben
L’, Rf, és K jelentése azonos a fentebb megadottakkal; vegyületekböl a szakember által jól ismert eljárásokkal [Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, XIII. kötet, 2a, Fémorganikus vegyületek, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1973); 285. oldal: aldehidek és magnéziumorganikus vegyületek reakciója; 209. oldal: cinkorganikus vegyületek reakciója aldehidekkel; Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, XIII/1. kötet, Fémorganikus vegyületek, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1970); 175. oldal: lítiumorganikus vegyületek reakciója aldehidekkel] a (79) általános képletű - amely képletben
Hal és R3 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; vegyületekböl előállítható fémorganikus, például magnézium-, lítium- vagy cinkvegyületekkel végzett reakcióval állíthatók elő.
A (79) általános képletű vegyületek kereskedelmi árucikkek (ABCR, Fluka).
A (78) általános képletű vegyületek a (80) általános képletű - amely képletben
L', RF és K jelentése azonos a fentebb megadottakkal; vegyületek diizobutil [tetrahidroaluminát(lll)] reagenssel végzett redukciójával (Tetrahedron Lett., 1962, 619; 1969, 1779; Synthesis, 1975, 617) állíthatókelő.
A (80) általános képletű vegyületeket a (45) általános képletű - amely képletben L’ és RF jelentése azonos a fentebb megadottakkal; vegyületekböl egy K védőcsoport szakember által ismert módon történő bevitelével lehet előállítani.
Az esetleg még jelen lévő szabad karboxicsoportok semlegesítése szervetlen bázisok (például hidroxidok, karbonátok vagy hidrogén-karbonátok), például nátrium-, kálium-, lítium-, magnézium- vagy kalcium-hidroxid/karbonát/hidrogén-karbonát és/vagy szerves bázisok, például primer, szekunder vagy tercier aminok, például amino-etanol, morfolin, glükamin, N-metil- és Ν,Ν-dimetil-glükamin, továbbá bázisos aminosavak, például lizin, arginin és ornitin, vagy eredetileg semleges vagy savanyú aminosavak amidjainak segítségével történik.
A semleges komplex vegyületeket például a savanyú komplexsók vizes oldatához vagy szuszpenziójához a semleges pont eléréséhez szükséges bázis hozzáadásával állítjuk elő. A kapott oldatból a vizet csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk. Azonban gyakran előnyös, ha a képződött semleges sót vízzel elegyedő oldószerek, például kis szénatomszámú alkoholok (metanol, etanol, izopropil-alkohol és mások), kis szénatomszámú ketonok (aceton és mások), poláris éterek (tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán és mások) hozzáadásával kicsapjuk, ezáltal jól elkülöníthető és jól tisztítható kristályos terméket kapunk. Különösen előnyös, ha a kívánt bázist már a komplexképződés során hozzáadjuk a reakcióelegyhez, és ezáltal egy eljárási lépést megtakarítunk.
A találmány tárgyát képezi továbbá az olyan gyógyszer is, amely legalább egy (I) általános képletű, fiziológiailag elviselhető vegyületet, adott esetben a gyógyszerkészítésben (galenikában) szokásos adalék anyagokkal együtt tartalmaz.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítása ismert módon történik, nevezetesen a találmány szerinti komplex vegyületet - adott esetben a gyógyszerkészítésben szokásos adalék anyagokat is hozzáadva - vizes közegben szuszpendáljuk vagy feloldjuk, majd a szuszpenziót vagy oldatot adott esetben sterilezzük. Megfelelő adalék anyagok például a fiziológiailag ártalmatlan pufferanyagok (mint például a tromethamin), komplexképzők vagy gyenge komplexek (mint például a dietilén-triamin-pentaecetsav vagy a találmány szerinti fémkomplexeknek megfelelő kalciumkomplexek) vagy - ha szükséges - elektrolitok, mint például nátrium-klorid vagy - ha szükséges - antioxidánsok, mint például aszkorbinsav.
Ha a találmány szerinti szerek szuszpenzióját vagy oldatát enterálisan vagy parentárilis adásra vagy egyéb célra kívánjuk alkalmazni, azokat egy vagy több, a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyag(ok)kal, (például metil-cellulózzal, laktózzal, mannittal) és/vagy tenzid(ek)del (például lecitinnel, Tween®-nel Myrj®-jel) és/vagy a készítmény ízének korrigálására aromaanyag(ok)kal (például éteres olajokkal) lehet összekeverni.
Elvileg az is lehetséges, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a komplexek izolálása nélkül állítsuk elő. Azonban minden esetben különös gondossággal kell ügyelni arra, hogy a kelátképzés során a találmány szerinti komplexek gyakorlatilag mentesek legyenek a nem komplexálódott, toxikus fémionoktól.
Ezt a célt az előállítási eljárás során például színes indikátorok, például xilenolorange indikátor mellett végzett kontroll-titrálással lehet elérni. Ezért a találmány tárgyát képezik a komplex vegyületek és sóik előállítására szolgáló eljárás is.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen 0,1 μίτιοΙ—1 mol/l komplexet tartalmaznak, és ezeket rendszerint 0,0001-5 mmol/tesstömeg-kg dó11
HU 226 199 Β1 zisban adjuk. A készítmények enterális és parenterális adásra alkalmasak.
A találmány szerinti komplex vegyületek alkalmazási területei:
1. NMR- és röntgendiagnosztika: a komplexek a
21-29, 39, 42, 44 és 57-83 rendszámú elemek ionjait tartalmazzák;
2. radiodiagnosztika és radioterápia; a készítményben lévő komplexek a 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 és 77 rendszámú elemek radioaktív izotópjai tartalmazzák.
A találmány szerinti készítmények a magspintomográfia által támasztott sokféle követelménynek is megfelelnek, ezért ennél a vizsgálatnál mint kontrasztanyagok alkalmazhatók. Ezek a készítmények kiválóan alkalmasak arra, hogy orális vagy parenterális adás után a jelintenzitás fokozásával javítsák a magspintomográfia során keletkező kép minőségét, és a jobb diagnosztizálást is elősegítsék. Továbbá olyan nagyfokú hatékonyságot mutatnak, amely ahhoz szükséges, hogy a szervezetet lehetőleg csak csekély mennyiségű idegen anyaggal terheljük; ezenkívül jól elviselhetők, amely ahhoz szükséges, hogy a vizsgálatok nem invazív jellegét meg tudjuk őrizni.
A találmány szerinti szerek jó vízoldhatósága és csekély ozmolalitása lehetővé teszi, hogy igen magas koncentrációjú oldatokat állítsunk elő belőlük, ezáltal a keringés térfogati terhelését az elviselhetőség határán belül tartsuk, és a testnedvek által okozott hígítást kiegyenlítsük. Ezenkívül a találmány szerinti szerek nemcsak in vitro, hanem in vivő is rendkívül stabilak, ezért a komplexekben kötött - önmagukban mérgező ionok szabaddá válása vagy kicserélődése csak igen lassan történik azalatt az idő alatt, amíg az új kontrasztanyagok a szervezetből teljesen kiürülnek.
A találmány szerinti szereket az NMR-diagnosztika céljára 0,0001-5 mmol/testtömeg/kg, előnyösen 0,005-0,5 mmol/testtömeg/kg dózisban adjuk. A különösen alacsony dózisokat (1 mg/testtömeg-kg alatt) a szervspecifikus NMR-diagnosztikában, például daganatok vagy szívinfarktus kimutatásában alkalmazzuk.
Továbbá a találmány szerinti komplex vegyületek, mivel előnyös szuszceptibilitás-reagensek, az in vivő NMR-spektroszkópiában mint shift-reagensek alkalmazhatók.
A találmány szerinti szerek a bennük lévő komplex vegyületek kiváló radioaktív tulajdonságai és nagyfokú stabilitása miatt alkalmasak radiodiagnosztikai célokra is. Az ilyen jellegű alkalmazást részletesen ismerteti a „Radiotracers fór Medical Applicationss, CRC-Press, Boca Raton, Florida, című szakkönyv.
A találmány szerinti vegyületek és készítmények a pozitront emittáló izotópok, például 43SC, 44SC, 52Fe, 55Co és 68Gd komplexbe vitele során a pozitronemissziós tomográfiában (PÉT) is alkalmazhatók (W. D. Heiss, Μ. E. Phelps, Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1983).
A találmány szerinti vegyületek meglepő módon arra is alkalmasak, hogy a vér-agy-gát nélküli területeken különbséget tegyünk a rosszindulatú és a jóindulatú tumorok között.
Ezek a vegyületek azzal is kitűnnek, hogy a szervezetből teljesen kiválasztódnak, ezért jól elviselhetők.
Mivel a találmány szerinti vegyületek a rosszindulatú tumorokban feldúsulnak (nem diffundálnak át az egészséges szövetbe, de könnyen áthatolnak a tumorok véredényein), ezért a rosszindulatú tumorok sugárterápiáját alá tudják támasztani. Ez az alkalmazás a megfelelő diagnosztikától csupán az alkalmazott izotóp mennyisége és az adás módjának tekintetében különbözik. Ennél a kezelésnél az a cél, hogy a tumorsejteket energiában gazdag hullámhosszú sugárzással, lehetőleg kis hatótávolsággal, elpusztítsuk. Ehhez felhasználjuk a komplexekben lévő fémek (például a vas vagy a gadolínium) és az ionizáló sugárzások (például a röntgensugár) vagy a neutronsugárzás között fellépő kölcsönhatásokat. Ennek a hatásnak az eredményeként azon a helyen, ahol a fémkomplex található (például a tumorokban) a helyi sugárdózis szignifikánsan megnő. Abból a célból, hogy a rosszindulatú szövetekben ugyanazt a sugárdózist érjük el, az ilyen fémkomplexek alkalmazásával az egészséges szövetek sugárterhelését jelentősen csökkenthetjük, ezáltal a pácienseket terhelő mellékhatások is elkerülhetők. Ezért a találmány szerinti fémkomplex-konjugátumok a rosszindulatú daganatok sugárterápiájában mint radioszenzibilizáló anyagok alkalmazhatók (például a Mössbauereffektusok kihasználásával, vagy a neutronbefogásos terápia esetében). A megfelelő β-emittáló ionok például a 46Sc, 47Sc, 48Sc, 72Gd, 73Gd és a 90Y. A megfelelő, kis felezési idejű α-emittáló ionok például a 211 Bi, 212Bi, 213Bi és a 214Bi, amelyek közül előnyös a 212Bi. Megfelelő foton- és elektronemittáló ion a 158Gd, amelyet a 157Gd-ból neutronbefogással lehet előállítani.
Ha a találmány szerinti készítményt a sugárterápia R. L. Mills és munkatársai [Natúré, 336, 787 (1989)] által javasolt változatának céljára kívánjuk alkalmazni, akkor a komplex központi ionját egy Mössbauer-izotópból (ilyen például az 57Fe vagy a 151 Eu) kell levezetni.
In vivő alkalmazás esetében a találmány szerinti készítményt megfelelő vivőanyaggal, például szérummal vagy fiziológiás nátrium-klorid-oldattal és egyéb proteinekkel, például humán szérumalbuminnal együtt lehet beadni. A dózis a celluláris zavarok, az alkalmazott fémionok és a képalkotási eljárás függvénye.
A találmány szerinti készítményeket rendszerint parenterálisan, előnyösen intravénásán (iv.) adjuk. Természetesen, amint arról már korábban is szóltunk, adhatók ezek a készítmények intravazálisan vagy intersticiálisan/intrakután is, attól függően, hogy a test véredényeit vagy más szöveteket kívánunk vizsgálni.
A találmány szerinti készítmények kiválóan alkalmasak röntgenkontrasztanyagokként is, ahol különösen említésre méltó tény, hogy - a jódtartalmú kontrasztanyagokkal szemben, azoktól eltérően - a biokémiai-farmakológia vizsgálatoknál anafilaxiás reakciók nem lépnek fel. Különösen értékesek ezek az anyagok a digitális szubsztrakciós technikákhoz szükséges na12
HU 226 199 Β1 gyobb csőfeszültségekben mutatott abszorpciós tulajdonságaik miatt.
Általában a találmány szerinti készítményeket röntgenkontrasztanyagként, például a meglumin-diatrizoát analógiájára, 0,1-5 mmol/testtömeg-kg, előnyösen 0,25-1 mmol/testtömeg-kg dózisban alkalmazzuk.
Mindent összevetve sikerült a diagnosztikus és terápiás orvoslásában új lehetőségeket jelentő új komplexképzőket, fémkomplexeket és fémkomplexsókat szintetizálni.
A következő kiviteli példák a találmány tárgyának közelebbi szemléltetését, bemutatását célozzák.
1. példa
a) Terc-butil-N-etil-N-(perfluor-oktil-szulfonil)-aminoacetát g (37,94 mmol) N-etil-perfluor-oktil-szulfonamidot és 15,73 g (113,8 mmol) kálium-karbonátot szuszpendálunk 200 ml acetonban, majd 60 °C hőmérsékleten 14,80 g (75,87 mmol) terc-butil-bróm-acetátot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 3 órán keresztül keverjük 60 °C hőmérsékleten, majd a sókat szűrjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (kifejlesztőelegy - eluens: hexán/metiléndiklorid/aceton 10:10:1). A terméket tartalmazó frakciókból az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot metanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. A termék színtelen, szilárd anyag.
Kitermelés: 21,66 g, az elméleti érték 89%-a. Elemanalízis:
számított: C: 29,96, H:2,51, F: 50,36, N:2,18,
S: 5,00%;
talált: C: 29,81, H: 2,70, F: 50,15, N: 2,30,
S: 4,83%.
b) N-Etil-N-(perfluor-oktil-szulfonil)-amino-ecetsav g (31,18 mmol) 1a) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 200 ml trifluor-ecetsavban, majd az oldatot éjjelen át keverjük szobahőmérsékleten. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, majd a maradékot metanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. A termék színtelen, kristályos anyag.
Kitermelés: 17,34 g, az elméleti érték 95%-a. Elemanalízis:
számított: C: 24,63, H:1,38, F: 55,19, N: 2,39,
S: 5,48%;
talált: C: 24,48, H: 1,50, F: 55,01, N: 2,17,
S: 5,59%.
c) 10-[2-Hidroxi-4-aza-5-oxa-7-aza-7-(perfluor-oktilszulfonil)-nonil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex g (17,09 mmol) 1b) példa cím szerinti vegyületet és 1,97 g (18,79 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet feloldunk 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 50 ml kloroform elegyében. Az elegyhez 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,88 g (18,79 mmol) diciklohexil-karbodiimidet, egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk még 3 órán keresztül. Ekkor az elegyet ismét lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd 5,19 g (51,27 mmol) trietil-amin 50 ml izopropil-alkohollal készített oldatát adjuk hozzá. Ezután hozzáadjuk 10,78 g (18,79 mmol) 10-(3-amino-2hidroxi-propil)-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán (WO 95/17451 számú szabadalmi irat) 50 ml vízzel készített oldatát, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml metanolt és 100 ml kloroformot adunk, majd a diciklohexil-karbamidot szűrjük. A szűrletből az oldószert teljesen ^desztilláljuk, majd a maradékot fordított fázisú (RP) kromatográfiával (RP-18) tisztítjuk (eluens: gradienselúció víz/propanol/acetonitril eleggyel). A termék színtelen, üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 16,37 g, az elméleti érték 78%-a. Víztartalom: 7,1%.
T1-relaxivitás (L/mmol.sec) 20 MHz-nél, 37 °C hőmérsékleten:
(víz), (humán plazma).
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 30,58, H: 3,18, F: 28,31, Gd: 13,78,
N: 7,37, S: 2,81%;
talált: C: 30,40, H: 3,29, F: 28,14, Gd: 13,55,
N: 7,28, S: 2,65%.
d) 10-[2-Hidroxi-4-aza-5-oxo- 7-aza- 7-(perfluor-oktilszulfonil)-nonil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklodekán g (8,76 mmol) 1c) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 100 ml víz és 100 ml etanol elegyében, majd 1,73 g (13,712 mmol) oxálsav-víz (1/1 )-t adunk hozzá. Az elegyet 80 °C hőmérsékleten 8 órán keresztül melegítjük. Ezután lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd a kivált gadolínium-oxalátot szűrjük. A szűrletből az illőanyagokat teljesen ledesztilláljuk, majd a maradékot fordított fázisú kromatográfiával (RP-18; eluens: gradiens víz/izopropil-alkohol/acetonitril eleggyel) tisztítjuk. A termék üvegszerű, szilárd anyag.
Kitermelés: 8,96 g, az elméleti érték 94%-a. Víztartalom: 9,3%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 35,30, H: 3,98, F: 32,73, N: 8,52,
S: 3,25%;
talált: C: 35,10, H:4,15, F: 32,51, N: 8,35,
S:3,15%.
e) 10-[2-Hidroxi-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluor-oktilszulfonil)-nonil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododekán-mangán-komplex (mint nátriumsó) g (5,07 mmol) 1d) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 100 ml vízben, majd 0,58 g (5,07 mmol) mangán(ll)-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet 3 órán keresztül keverjük 80 °C hőmérsékleten. Az oldatot szűrjük, a pH-ját 7,2-re beállítjuk 1 M nátrium-hidroxid-oldattal, majd liofilizáljuk. A termék színtelen, amorf por. Kitermelés: 5,87 g, kvantitatív.
Víztartalom: 8,4%.
Trrelaxivitás (L/mmol.sec) 20 MHz-nél, 37 °C hőmérsékleten:
2,7 (víz),
4,2 (humán plazma).
HU 226 199 Β1
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 32,81, H: 3,42, F: 30,42, Mn: 5,17,
N: 7,92, Na: 2,17, S: 3,02%; talált: C: 32,62, H: 3,57, F: 30,21, Mn: 5,06,
N: 7,80, Na: 2,01, S: 2,90%.
f) 10-[2-Hidroxi-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(parfluoroktil-szulfonil)-nonil]-1,4,7-trísz(karboxi-metil)1,4,7,1O-tetraaza-ciklododekán-itterbiumkomplex g (5,07 mmol) 1d) példa cím szerinti vegyület 100 ml víz és 30 ml etanol elegyével készített oldatához hozzáadunk 1,33 g itterbíum-karbonátot, majd az elegyet 3 órán keresztül keverjük 80 °C hőmérsékleten. Az oldatot szűrjük, majd az oldószereket a szűrletből csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk. A termék üvegszerű, szilárd anyag.
Kitermelés: 6,36 g, kvantitatív.
Víztartalom: 7,8%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| számított: C: 30,11, H: 3,14, F: 27,92, N: 7,27, | ||
| S: 2,77, | Yb: 14,96%; | |
| talált: | C: 30,02, | H: 3,27, F: 27,80, N: 7,10, |
| S: 2,68, | Yb: 14,75%. |
g) 10-[2-HidrOxi-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroktil-szulfonil)-nonil]-1,4,7-trisz(karboxi-metH)1,4,7,10-tatraaza-ciklododekán-diszpróziumkomplax g (5,07 mmol) 1d) példa cím szerinti vegyület 100 ml víz és 30 ml etanol elegyével készített oldatához hozzáadunk 0,95 g diszprózium-oxidot, majd az elegyet 3 órán keresztül keverjük 80 °C hőmérsékleten. Az oldatot szűrjük, majd a szűrletből az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk. A termék színtelen, üvegszerű anyag.
Kitermelés: 6,35 g, kvantitatív.
Víztartalom: 8,5%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| számított: C: 30,39, | H: 3,17, F: | 28,18, | N: 7,33, |
| S: 2,80, | Dy: 14,18%; | ||
| talált: C: 30,17, | H: 3,25, F: | 28,03, | N:7,21, |
| S: 2,65, | Dy: 14,00%. |
2. példa
a) tarc-Butil-13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6heptadekafluor-3-oxa-tridekanoát g (21,55 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluor-dekán1-ol, 0,73 g (2,15 mmol)l tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát, 100 ml 60%-os vizes kálium-hidroxid-oldat és 50 ml toluol elegyéhez erős keverés mellett, 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 10,51 g (53,9 mmol) terc-butil-bróm-acetátot, majd az elegyet 1 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten. Hozzáadunk 200 ml toluolt, a vizes fázist elválasztjuk, majd ezt a fázist kétszer extraháljuk 50-50 ml toluollal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: hexán/metilén-diklorid/aceton 20:10:1). A termék színtelen, sűrűn folyó (viszkózus) olaj.
Kitermelés: 9,72 g, az elméleti érték 78%-a.
Elemanalízis:
számított: C: 33,23, H:2,61, F: 55,85%; talált: C: 33,09, H: 2,78, F: 55,71%.
fa) 13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6Heptadekafluor-3-oxa-tridekánsav
9,0 g (15,56 mmol) 2a) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 180 ml trifluor-ecetsavban, majd az oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk. A maradékot metanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. A termék színtelen szilárd anyag.
Kitermelés: 7,80 g, az elméleti érték 96%-a. Elemanalízis:
számított: C: 27,60, H:1,35, F: 61,85%;
talált: C: 27,48, H: 1,49, F: 61,66%.
c) 10-(2-Hidroxi-4-aza-5-oxo-7oxa-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,
17-heptadekafluor-heptadecil)-1,4,7-trisz(karboxilmetil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolíniumkomplex
7,0 g (13,41 mmol) 2b) példa cím szerinti vegyületet és 1,70 g (14,75 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet feloldunk 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 20 ml kloroform elegyében. Az oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,04 g (14,75 mmol) dicíklohexil-karbodiimidet, majd az elegyet 1 órán át 0 °C-on, 3 órán keresztül pedig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ismét lehűtjük 0 °C-ra, majd 4,48 g (44,25 mmol) trietil-amin 50 ml izopropil-alkohollal készített oldatát adjuk hozzá. Ezután hozzáadjuk 8,46 g (44,25 mmol) 10-(3-amino2-hidroxi-propil)-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex 40 ml vízzel készített oldatát, és a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat ledesztilláljuk teljesen, a maradékhoz 100 ml metanolt és 30 ml kloroformot adunk, majd a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletből az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk, és a maradékot fordított fázisú kromatográfiával (RP-18; eluens: gradiens víz/propanol/acetonitril eleggyel) tisztítjuk. A termék színtelen, üvegszerű anyag.
Kitermelés: 11,8 g, az elméleti érték 75%-a. Víztartalom: 8,2%.
T1-relaxivitás (L/mmol.sec) 20 MHz-nél, 37 °C hőmérsékleten:
(víz), (humán plazma).
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 32,32, H: 3,27, F: 29,96, Gd: 14,59,
N: 6,50%;
talált: C: 32,16, H: 3,42, F: 29,78, Gd: 14,39,
N: 6,40%.
3. példa
a) 1,2-Epoxi-4-oxa-1H, 1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6Hperfluor-tatradekán g (43,09 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluor-dekán1 -ol és 0,79 g (2,32 mmol) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát, valamint 200 ml 60 t%-os vizes kálium-hidroxid-oldat és 100 ml toluol elegyéhez 10 °C hőmér14
HU 226 199 Β1 sékleten hozzácsepegtetünk 7,97 g (86,18 mmol) 1,2epoxi-3-klór-propánt ügyelve arra, hogy közben a reakcióelegy hőmérséklete ne lépje túl a 20 °C értéket. Az elegyet 2 órán át keverjük 15 °C hőmérsékleten, majd a fentebb leírt körülmények között még 3,99 g (43,09 mmol) 1,2-epoxi-3-klór-propánt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet ezután éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 100 ml terc-butil-metilétert, majd a vizes fázist elválasztjuk, és azt kétszer extraháljuk 50-50 ml toluollal. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az olószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-diklorid/hexán/aceton 20:10:1). A termék színtelen olaj.
Kitermelés: 19,05 g, az elméleti érték 85%-a. Elemanalízis:
számított: C: 30,02, H: 1,74, F: 62,09%; talált: C: 29,87, H: 1,95, F: 61,81%.
b) 10-(2-Hidroxi-4-oxa-1H, 1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6Hperfluor-tetradecil)-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododekán
12,0 g (34,60 mmol) 1,4,7-trisz(karboxi-metil)1.4.7.10- tetraaza-ciklododekán és 50 ml víz elegyéhez hozzáadunk 8,3 g (207,6 mmol) nátrium-hidroxidot. A kapott elegyhez hozzácsepegtetjük 18,0 g (34,60 mmol) 3a) példa cím szerinti vegyület 60 ml butanol és 60 ml izopropil-alkohol elegyével készített oldatát, majd a reakcióelegyet éjjelen át 70 °C hőmérsékleten melegítjük. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, a maradékhoz hozzáadunk 300 ml vizet, és az elegy pH-ját 3 M vizes sósavoldattal 3-ra állítjuk be. Ezután kétszer extraháljuk 200-200 ml butanollal. Az egyesített butanolos fázisokból az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk (RP-18; eluens: gradiens víz/butanol/acetonitril eleggyel).
Kitermelés: 26,61 g, az elméleti érték 79%-a. Víztartalom: 11%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 37,42, H: 4,07, F: 37,27, N: 6,47%;
talált: C: 37,25, H:4,19, F: 37,08, N: 6,30%.
c) 10-(2-Hidroxi-4-oxa-1H, 1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6Hperfluor-tetradacil)-1,4,7-trisz(karboxi-metil)1.4.7.10- tetraaza-ciklododekán-gadolíniumkomplax g (11,54 mmol) 3b) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 100 ml víz és 50 ml izopropil-alkohol elegyében, majd hozzáadunk 2,09 g (5,77 mmol) gadolíniumoxidot. Az elegyet 3 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A termék üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 12,48 g, kvantitatív.
Víztartalom: 5,46%.
Tj-relaxivítás (L/mmol.sec) 20 MHz-nél, 37 °C hőmérsékleten:
15,2 (víz),
27,5 (humán plazma).
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
számított: C: 31,77, H: 3,16, F: 31,64, Gd: 15,40,
N: 5,49%;
talált: C:31,55, H: 3,30, F: 31,49, Gd: 15,28,
N: 5,35%.
4. példa
a) 1,2-Epoxi-4-oxa-1H, 1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6Hperfluor-dodekán g (54,93 mmol) 1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6Hperfluor-oktán-1-ol és 1,87 g (5,5 mmol) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát, továbbá 200 ml 60%-os vizes kálium-hidroxid-oldat és 100 ml toluol elegyéhez erős keverés közben, 10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 10,17 g (109,9 mmol) 1,2-epoxi-3-klór-propánt ügyelve arra, hogy közben a reakcióelegy hőmérséklete ne lépje túl a 20 °C értéket. Az elegyet 2 órán át 15 °C hőmérsékleten keverjük, majd a fentebb leírt körülmények között hozzácsepegtetünk még 5,08 g (54,93 mmol) 1,2-epoxi-3-klór-propánt, majd az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 100 ml toluolt és 100 ml terc-butil-metil-étert, majd a vizes fázist elválasztjuk, és kétszer extraháljuk. 50-50 ml toluollal. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-diklorid/hexán/aceton 20:10:1). A termék színtelen olaj.
Kitermelés: 19,15 g, az elméleti érték 93%-a. Elemanalízis:
számított: C: 31,44, H: 2,16, N: 58,78%; talált: C: 31,40, H: 2,29, N: 58,55%.
b) 10-(2-Hidroxi-4-oxa-1H, 1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6Hperfluor-dodecin-1,4,7-trísz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododekán
14,84 g (42,84 mmol) 1,4,7-trisz(karboxi-metil)1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán (DO3A) és 70 ml víz elegyéhez hozzáadunk 10,3 g (257 mmol) nátrium-hidroxidot, majd a kapott elegyhez hozzácsepegtetjük 18 g (42,84 mmol) 4a) példa cím szerinti vegyület 80 ml butanol és 60 ml izopropil-alkohol elegyével készített oldatát. A kapott oldatot éjjelen át 70 °C hőmérsékleten melegítjük. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz 300 ml vizet adunk, majd a pH-t 3 M vizes sósavoldattal 3-ra beállítjuk. Az elegyet kétszer extraháljuk 200-200 ml butanollal. Az egyesített butanolos fázisokból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot fordított fázisú kromatográfiával (RP-18; eluens: gradiens víz//butanol/acetonitril eleggyel) tisztítjuk. A termék üvegszerű szilárd anyag. Kitermelés: 27,4 g, az elméleti érték 75%-a. Víztartalom: 10,1%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 39,17, H: 4,60, F: 32,22, N: 7,31%;
talált: C: 39,05, H: 4,85, F: 32,05, N:7,19%.
c) 10-(2-Hidroxi-4-oxa-1H, 1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6Hperfluor-dodecil)-1,4,7-trisz(karboxi-metll)-1,4,7,10tatraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex g (13,04 mmol) 4b) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 100 ml víz és 50 ml izopropil-alkohol elegyé15
HU 226 199 Β1 ben, majd hozzáadunk 2,36 g (6,52 mmol) gadolíniumoxidot, és az elegyet 3 órán át 80 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, és az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A termék üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 12,77 g, kvantitatív.
Víztartalom: 6,1%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 32,61, H: 3,50, F: 26,82, Gd: 17,08,
N: 6,08%;
talált: C: 32,43, H: 3,69, F: 26,67, Gd: 16,85,
N: 5,91%.
5. példa
a) terc-Butil-9,9,9,8,8,7,7,6,6-nonafluor-3-oxanonanoát g (75,73 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluor-hexán1-ol, 2,57 g (7,57 mmol) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát, 300 ml 60%-os vizes kálium-hidroxid-oldat és 200 ml toluol elegyéhez erős keverés közben és 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 29,54 g (151,5 mmol) terc-butil-bróm-acetátot. Az elegyet 1 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 100 ml toluolt, és a vizes fázist elválasztjuk. Ezt a vizes fázist kétszer extraháljuk 50-50 ml toluollal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: hexán/metilén-diklorid/aceton 20:10:1). A termék színtelen olaj.
Kitermelés: 21,48 g, az elméleti érték 75%-a. Elemanalízis:
számított: C: 38,11, H: 4,00, F: 45,21%; talált: C: 37,95, H:4,18, F: 45,03%.
b) 9,9,9,8,8,7,7,6,6-Nonafluor-3-oxa-nonánsav g (52,88 mmol) 5a) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 300 ml trifluor-ecetsavban, majd az oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, majd a maradékot hexán/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. A termék színtelen, kristályos szilárd anyag.
Kitermelés: 14,82 g, az elméleti érték 87%-a. Elemanalízis:
számított: C: 29,83, H:2,19, F: 35,08%; talált: C: 29,71, H: 2,40, F: 52,90%.
c) 10-(2-Hidroxi-4-aza-5-oxo-7oxa-10,10,11,11,12,12,13,13,13-nonafluor-tridecil)1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán-gadollnium-komplex
7,41 g (23,01 mmol) 5b) példa cím szerinti vegyületet és 2,91 g (25,31 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet feloldunk 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 20 ml kloroform elegyében. Az oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5,22 g (25,31 mmol) diciklohexil-karbodiimidet, majd az elegyet 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten további 3 órán keresztül pedig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, hozzáadjuk 6,98 g (69 mmol) trietilamin 30 ml izopropil-alkohollal készített oldatát, végül pedig 13,2 g (23,01 mmol) 10-(3-amino-2-hidroxi-propil)-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex 40 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 3 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd az illóanyagokat ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml metanolt és 50 ml kloroformot adunk, és a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletből az illóanyagokat ledesztilláljuk, majd a maradékot fordított fázisú kromatográfiával (RP-18; eluens: gradiens víz/propanol/acetonitril eleggyel) tisztítjuk. A termék színtelen, üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 15,20 g, az elméleti érték 71%-a. Víztartalom: 5,7%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 34,21, H:4,02, F: 19,48, Gd: 17,91,
N: 7,98%;
talált: C: 34,09, H:4,18, F: 19,31, Gd: 17,74,
N: 7,87%.
6. példa
a) N-Etil-N-(perfluor-oktil-szulfonil)-amino-ecetsav-N(2-amino-etil)-amid g (25,63 mmol) 1 b) példa cím szerinti vegyületet és 3,24 g (28,19 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet feloldunk 80 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd 0 °C hőmérsékleten 5,82 g (28,19 mmol) diciklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz, amelyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, és további 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. A kiváló diciklohexil-karbamidot szűrjük, és a szűrletet 30 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 46,21 g (768,9 mmol) etilén-diamin 300 ml metilén-dikloriddal készített oldatához. Az elegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 1000 ml vizet, majd a szerves fázist elválasztjuk. Ezt kétszer mossuk 500-500 ml vízzel, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk. A tisztítást szilikagélen végzett kromatográfiával (eluens: metilén-diklorid/izopropil-alkohol 15:1) végezzük. A termék színtelen, viasszerű szilárd anyag.
Elemanalízis:
számított: C: 27,42, H: 2,30, F: 52,66, N: 4,57,
S: 5,23%;
talált: C: 27,20, H:2,41, F: 52,48, N: 4,38,
S: 5,10%.
b) N-Etil-N-(perfluor-oktil-szulfonll)-amino-ecetsav-N[(2-bróm-acetil)-amino-etil]-amid g (16,3 mmol) 6a) példa cím szerinti vegyületet és 2,02 g (20 mmol) trietil-amint feloldunk 40 ml metilén-dikloridban. Az oldathoz -10 °C hőmérsékleten 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 3,29 g (16,3 mmol) bróm-acetil-bromidot, majd az elegyet 0 °C hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az oldatot ezután 300 ml 1 M vizes sósavoldathoz öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-diklorid/aceton 20:1). A termék enyhén sárgás, viasszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 11,1 g, az elméleti érték 91%-a.
HU 226 199 Β1
| Elemanalízis: | ||
| számított: C: 25,68, | H: 2,02, | Br: 10,68, F: 43,16, |
| N: 5,62, | S: 4,29%; | |
| talált: C: 25,47, | H: 2,18, | Br: 10,45, F: 43,29, |
| N: 5,47, | S: 4,10%. |
c) 10-[2-Oxo-3-aza-6-aza-7-oxo-9-aza-9-(perfluor-oktilszulfonil)-undecil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododekán g 6b) példa cím szerinti vegyület és 180 ml metanol elegyéhez 4,63 g (13,56 mmol) 1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt (DO3A) és 18,5 g (133,6 mmol) kálium-karbonátot adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt 12 órán keresztül forraljuk. A szervetlen sókat szűrjük, majd a szűrletből az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml vízben, és az oldat pH-ját 5 M vizes sósavoldattal 3-ra beállítjuk. Az elegyet kétszer extraháljuk 150 ml butanollal. Az egyesített szerves fázisból az oldószert csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, és a maradékot fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk (RP-18; eluens: gradiens víz/butanol/acetonitrillel). A termék színtelen szilárd anyag.
Kitermelés: 10,43 g, az elméleti érték 67%-a. Víztartalom: 13,0%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 35,55, H: 3,98, F: 31,86, N: 9,67,
S: 3,16%;
talált: C: 35,37, H: 3,75, F: 31,64, N: 9,78,
S: 3,25%.
d) 10-[2-Oxo-3-aza-6-aza-7-oxo-9-aza-9-(perfluoroktil-szulfonil)-undecil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex g (9,86 mmol) 6c) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 50 ml víz és 20 ml etanol elegyében, majd az oldathoz 1,79 g (4,93 mmol) gadolínium-oxidot adunk. Az elegyet 4 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük, majd az oldatot szűrjük, végül az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk.
Kitermelés: 12,4 g, kvantitatív.
Víztartalom: 7,1%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| számított: C: 30,85, H: 3,19, F N: 8,39, S: 2,75%; talált: C: 30,64, H: 3,55, F | :: 27,65, Gd: 13,46, | ||
| :: 27,58, | Gd: 13,29 | ||
| N: 8,28, | S: 2,65%. | ||
| 7. példa |
a) (1H, 1H,2H,2H-Perfluor-dekán-1-ol)-p-toluolszulfonát 30 g (64,64 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluor-dekán-1-ol
300 ml metilén-dikloriddal és 10,12 g (100 mmol) trietilaminnal készített elegyéhez 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 12,57 g (65,93 mmol) p-toluolszulfonil-kloridot, és az elegyet 2 órán keresztül 0 °C-on, azt követően további 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 500 ml hideg 2 M vizes sósavoldathoz öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk. A maradékot kevés metanolból átkristályosítjuk. A termék színtelen, kristályos por.
Kitermelés: 39,97 g, az elméleti érték 95%-a.
Elemanalízis:
számított: C: 33,02, H: 1,79, F: 52,23, S: 5,19%;
talált: C: 32,81, H: 1,93, F: 52,04, S: 5,05%.
b) 10-[(1 -Hidroxi-metil-1 -karboxi)-metil]-1,4,7trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán g (57,78 mmol) 1,4,7-trisz(karboxi-metil)1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán (DO3A), 21,21 g (780 mmol) nátrium-hidroxid és 2 g (12 mmol) káliumjodid 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 37,2 g (173,4 mmol) 3-benzil-oxi-2klór-propánsavat, majd az elegyet 3 napon át keverjük 60 °C hőmérsékleten. Az illóanyagokat ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 300 ml vízben. Az oldat pH-ját 3 M vizes sósavoldattal 3-ra beállítjuk, kétszer extraháljuk 250-250 ml metilén-dikloriddal. A vizes fázishoz hozzáadunk 4 g palládiumkatalizátort (10% Pd/C), majd 60 °C hőmérsékleten 5 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletből az illóanyagokat ledesztilláljuk. A maradékot fordított fázisú kromatográfiával (RP-18; eluens: gradiens víz/izopropil-alkohol/acetonitril eleggyel) tisztítjuk. A termék színtelen, üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 5,92 g, az elméleti érték - a DO3A-ra számított érték - 21 %-a.
Víztartalom: 11,1%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 47,00, H: 6,96, N: 12,90%; talált: C: 46,81, H: 6,78, N: 12,99%.
c) 10-(1-Hidroxi-metil-1-metoxi-karbonil)-metil-1,4,7trisz[(metoxi-karbonil)-metil]-1,4,7,10-tetrazaciklododekán
200 ml metanolhoz 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 9,53 g (80 mmol) szulfinil-dikloridot, majd 5,8 g (13,35 mmol) 7b) példa cím szerinti vegyületet adunk hozzá, és az elegyet 1 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten. Ezután 6 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Az illóanyagokat ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 150 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot háromszor extraháljuk 200-200 ml 8 t%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert teljesen ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület enyhén sárgás színű olaj.
Kitermelés: 6,09 g, az elméleti érték 93%-a. Elemanalízis:
számított: C: 51,42, H:7,81, N: 11,42%; talált: C: 51,20, H: 7,95, N: 11,28%.
d) 10-(1 -Metoxi-karbonil-3oxa-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluor-tridecil)-1,4,7trisz[(metoxi-karbonil)-metil]-1,4,7,10-tetraazaciklododekán g (12,23 mmol) 7c) példa cím szerinti vegyület 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához 0,44 g (14,68 mmol) nátrium-hidridet (80%-os szuszpenzió ásványolajban) adunk, majd az elegyet-10 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 8,32 g (13,45 mmol) 7a) példa cím szerinti vegyületet, majd az elegyet 8 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután óvatosan 400 ml jeges vizet adunk
HU 226 199 Β1 hozzá, majd kétszer extraháljuk. 300-300 ml etil-acetáttal. Az egyesített etil-acetátos fázisokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metiién-diklorid/metanol 20:1). A termék sárga, nyúlós olaj.
Kitermelés: 7,68 g, az elméleti érték 67%-a. Elemanalízis:
számított: C: 39,75, H:4,41, F: 34,48, N: 5,98%; talált: C: 39,58, H:4,60, F: 34,27, N: 5,75%.
e) 10-(1-Karboxi-3-oxa-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5Hperfluor-tridecil)-1,4,7-trísz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododekán
7,5 g (8,01 mmol) 7d) példa cím szerinti vegyületet 50 ml víz és 30 ml etanol elegyében szuszpendálunk, majd 3,84 g (96 mmol) nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és az elegyet éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd a pH-t 3 M vizes sósavoldattal 3-ra állítjuk be. Az illőanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot fordított fázisú (RP-18; eluens: gradiens víz/butanol/acetonitril eleggyel) tisztítjuk. A termék üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 6,84 g, az elméleti érték 84%-a. Víztartalom: 10,3%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 36,83, H: 3,78, F: 36,68, N: 6,36%; talált: C: 36,67, H: 3,90, F: 36,49, N: 6,25%.
η 10-(1 -Karboxi-3-oxa-1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5Hperfluor-tridecil)-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododekán-gadolínlum-komplex (mint nátriumsó) g (6,81 mmol) 7e) példa cím szerinti vegyületet 80 ml vízben szuszpendálunk, majd hozzáadunk
1,23 g (3,4 mmol) gadolínium-oxidot, és az elegyet 3 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtjük szobahőmérsékletre, majd a pH-t 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal 7,2-re állítjuk be. Az oldatot szűrjük, a szűrletet liofilizáljuk. A termék színtelen, pelyhes por.
Kitermelés: 7,83 g, kvantitatív.
Víztartalom: 8,1%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| számított: C: 30,69, | H: 2,77, F | : 30,56, | Gd: 14,88, |
| N: 5,30, | Na: 2,18%; | ||
| talált: C: 30,48, | H: 2,85, F | : 30,37, | Gd: 14,69, |
| N: 5,17, | Na: 1,95%. |
8. példa
a) 2H,2H-Perfluor-oktanol g (82,4 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluor-oktán-1-olt feloldunk 500 ml metilén-dikloridban, majd hozzáadunk 17,76 g (82,4 mmol) piridinium-klór-kromátot, és az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot rövid, semleges alumínium(lll)-oxiddal töltött oszlopon át szűrjük, majd a szűrletből az illóanyagokat ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-diklorid/-/hexán/aceton 10:10:1). A termék viasszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 26,55 g, az elméleti érték 89%-a.
Elemanalízis:
számított: C: 26,54, H: 0,84, F: 68,20%;
talált: C: 26,47, H: 1,05, F: 68,10%.
b) 2-Amino-2H, 3H, 3H-perfluor-nonánsav-hidroklorid
7,04 g (143,6 mmol) nátrium-cianidot és 8,45 g (158 mmol) ammónium-kloridot feloldunk 30 ml vízben. Az oldathoz 40 ml etanolt és 26 g (71,8 mmol) 8a) példa cím szerinti vegyületet adunk, majd az elegyet 2 órán keresztül 45 °C hőmérsékleten melegítjük. Hozzáadunk 300 ml vizet, majd háromszor extraháljuk 200-200 ml benzollal. Az egyesített benzolos fázisokat háromszor mossuk 200-200 ml vízzel, majd az oldószert a szerves fázisból csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz hozzáadunk 100 ml 6 M vizes sósavoldatot és 50 ml metanolt, majd az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, majd a maradékot kevés izopropil-alkohol/terc-butilmetil-éter elegyből átkristályosítjuk. A termék kristályos szilárd anyag.
Kitermelés: 11,15 g, az elméleti érték 35%-a. Elemanalízis:
számított: C: 24,37, H:1,59, Cl: 7,99, F: 55,68,
N: 3,16%;
talált: C: 24,15, H: 1,72, Cl: 7,65, F: 55,51,
N: 3,05%.
c) 2-[(N-Benzil-oxi-karbonll)-triglicidll]amino-2H, 3H, 3H-perfluor-nonánsav
8,37 g (24,8 mmol) N-(benzil-oxi-karbonil)-triglicint és 3,14 g (27,28 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet feloldunk 80 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd 0 °C hőmérsékleten 5,64 g (27,28 mmol) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, további 2 órán keresztül pedig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután ismét lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd hozzáadunk 7,53 g (74,4 mmol) trietil-amint és 11 g (24,8 mmol) 8b) példa cím szerinti vegyületet, végül a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, a maradékhoz 300 ml 5%-os citromsavoldatot adunk, majd háromszor extraháljuk 200-200 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-diklorid/propanol 20:1). A termék színtelen, pikkelyszerű anyag.
Kitermelés: 11,83 g, az elméleti érték 67%-a. Elemanalízis:
számított: C: 38,78, H: 2,97, F: 34,67, N: 7,86%; talált: C: 38,59, H: 2,85, F: 34,48, N:7,91%.
d) 2-(Triglicidil-amino)-2H,3H,3H-perfluor-nonánsav
11,5 g (16,14 mmol) 8c) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 200 ml izopropil-alkoholban és hozzáadunk 3 g palládiumkatalizátort (10% Pd/C). Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletből az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk. A termék színtelen szilárd anyag. Kitermelés: 9,33 g, kvantitatív.
HU 226 199 Β1
Elemanalízis:
számított: C: 31,15, H:2,61, F: 42,71, N: 9,69%; talált: C: 31,29, H: 2,80, F: 42,53, N: 9,48%.
e) 2-( 1H,1 H-Perfluor-heptil)-1,4,7,10-tetraaza-3,6,9,12tetraoxo-ciklododekán
9,2 g (15,91 mmol) 8d) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 1000 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd az oldathoz hozzáadunk 3,93 g (15,91 mmol) 2-etoxi1-etoxi-karbonil-1,2-dihidrokinolint. Az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metiléndiklorid/izopropil-alkohol 20:1). A termék viasszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 4,54 g, az elméleti érték 51 %-a. Elemanalízis:
számított: C: 32,16, H: 2,34, F: 44,08, N: 10,00%; talált: C: 32,05, H: 2,47, F: 43,87, N: 9,89%.
f) 2-(1H, 1 H-Perfluor-heptil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán-tetrahidroklorid
4,4 g (7,85 mmol) 8e) példa cím szerinti vegyülethez 200 ml 1 M borán-tetrahidrofurán-komplex-oldatot adunk, majd az elegyet 2 napon át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, a maradékhoz 50 ml tömény vizes sósavoldatot és 100 ml etanolt adunk, majd a kapott elegyet 8 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. A termék színtelen, kristályos por.
Kitermelés: 4,75 g, az elméleti érték 93%-a. Elemanalízis:
számított: C: 27,71, H: 3,88, Cl: 21,81, F: 37,99,
N: 8,62%;
talált: C: 27,65, H: 3,95, Cl: 21,40, F: 37,69,
N: 8,41%.
g) 2-(1H, 1 H-Perfluor-heptil)-1,4,7,10-tetra(karboximetil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán
4,6 g (7,07 mmol) 8f) példa cím szerinti vegyületet és 4,0 g (42,4 mmol) klór-ecetsavat feloldunk 40 ml vízben, majd az oldat pH-ját 30%-os vizes kálium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk be. Az elegyet 8 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítjük, közben a PH-t8 -10 közötti értéken tartjuk (időnként 30%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot adva hozzá). Az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, a pH-t tömény vizes sósavoldattal 2-re állítjuk be, majd az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk. A maradékhoz 150 ml metanolt adunk, a sókat szűrjük, majd a szűrletből az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk. A maradékot fordított fázisú kromatográfiával (RP-18; gradienselúció víz/izopropil-alkohol/acetonitril eleggyel) tisztítjuk. A termék üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 5,03 g, az elméleti érték 87%-a. Víztartalom: 10,1%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 37,51, H: 3,97, F: 33,53, N: 7,61%; talált: C: 37,35, H:4,12, F: 33,40, N: 7,45%.
h) 2-( 1H, 1 H-Perfluor-heptil)-1,4,7,10-tetra(karboximetil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolíniumkomplex (mint nátriumsó)
4,5 g (6,11 mmol) 8g) példa cím szerinti vegyületet szuszpendálunk 100 ml vízben és hozzáadunk 1,107 g (3,05 mmol) gadolínium-oxidot. Az elegyet 3 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítjük. Azután engedjük lehűlni szobahőmérsékletre, majd a pH-t 2 M nátrium-hidroxid-oldattal 7,2-re állítjuk be. Az oldatot szűrjük, majd a szűrletet liofilizáljuk. A termék színtelen por. Kitermelés: 6,03 g, kvantitatív.
Víztartalom: 7,5%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| számított: C: 30,23, H: 2,87, F: 27,03, Gd: 17,21, | |
| N:6,13, | Na: 2,52%; |
| talált: C: 30,10, | H: 3,05, F: 26,81, Gd: 17,15, |
| N: 5,95, | Na: 2,30%. |
9. példa
a) 10-(2-Hidroxi-1H, 1H,2H,3H,3H-perfluor-nonil)1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán g (43,3 mmol) 1,4,7-trisz(karboxí-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododekánhoz 50 ml vizet és 13,85 g (346,4 mmol) nátrium-hidroxidot adunk. Az elegyhez hozzácsepegtetjük 1,2-epoxi-1H,1H,2H,3H,3H-perfluor-nonán 50 ml butanol és 50 ml izopropil-alkohol elegyével készített oldatát, majd az oldatot éjjelen át 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml vizet adunk, majd az elegy pH-ját 3 M sósavoldattal 3-ra állítjuk be. Az elegyet butanollal kétszer extraháljuk, esetenként 200-200 ml butanolt alkalmazva. Az egyesített butanolos fázisból az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk, és a maradékot fordított fázisú kromatográfiával (RP-18; gradienselúció víz/butanol/acetonitril eleggyel) tisztítjuk. A termék üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 30,34 g, az elméleti érték 78%-a. Víztartalom: 13,7%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 37,32, H: 4,04, F: 36,89, N: 7,25%; talált: C: 37,15, H:4,21, F: 36,70, N:7,19%.
b) 10-(2-Hidroxi-1H, 1H,2H,3H,3H-perfíuor-nonil)-1,4,7trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekángadollnium-komplex g (12,94 mmol) 9a) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 100 ml víz és 50 ml etanol elegyében és hozzáadunk 2,34 g (6,47 mmol) gadolínium-oxidot. Az elegyet 3 órán át melegítjük 80 ’C hőmérsékleten. Az oldatot szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk. A termék színtelen, üvegszerű anyag.
Kitermelés: 13,16 g, kvantitatív.
Víztartalom: 9,1%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 31,11, H: 3,05, F: 30,75, Gd: 16,97,
N: 6,05%;
talált: C: 31,01, H: 3,19, F: 30,55, Gd: 16,71,
N: 5,88%.
HU 226 199 Β1
10. példa
a) 9H, 9H, 10H,11H,12H, 12H-Perlfuor-eikoz-10-én
24,77 g (52,26 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluor-decil1-jodidot és 13,71 g (52,26 mmol) trifenil-foszfint 500 ml acetonban, keverés közben, 70 °C hőmérsékleten melegítünk. A kezdetben tiszta oldat gyorsan tejszerűen zavaros lesz, majd kiválik a színtelen foszfóniumsó. A kivált foszfóniumsót szűrjük, és csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Kitermelés: 38,9 g, az elméleti érték 89%-a.
Ezt a foszfóniumsót tisztítás nélkül visszük be a következő reakciólépésbe.
A fentebb előállított 38,9 g (46,5 mmol) foszfóniumsóhoz 250 ml metilén-dikloridban hozzáadunk 5,22 g (46,5 mmol) kálium-terc-butilátot, 0,20 g (0,75 mmol) 18-korona-6 reagenst és 19,54 g (42,28 mmol) 2H.2Hperfluor-dekanolt, és a reakcióelegyet 10 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilón-diklorid/hexán/dietil-éter 10:20:1).
A termék színtelen, viaszszerű anyag.
Kitermelés: 30,3 g, a bevitt jodidra számítva 65%. Elemanalízis:
számított: C: 26,92, H: 0,68, F: 72,40%; talált: C: 26,81, H: 0,79, F: 72,20%.
b) 10,11-Epoxi-9H, 9H, 10H,10H, 11H, 12H, 12H-perfluoreikozán g (28,02 mmol) 10a) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 250 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 10,7 g (36,42 mmol) 3-klór-peroxi-benzoesavat (mintegy 60%-ost), és az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 300 ml 5 t%-os vizes nátriumkarbonát-oldatot és alaposan összekeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: hexán/metilén-diklorid/dietil-éter (10:10:1). A termék színtelen szilárd anyag.
Kitermelés: 24,17 g, az elméleti érték 95%-a. Elemanalízis:
számított: C: 26,45, H: 0,67, F: 71,12%; talált: C: 26,25, H: 0,88, F: 71,35%.
ej 10-[1-(1H, 1 H-Perfluor-nonil)-2-hidroxi-1 H,2H,3H,3Hperfluor-undecil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododekán
7,63 g (22,02 mmol) 1,4,7-trisz(karboxi-metíl)1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánhoz hozzáadunk 35 ml vizet és 7,04 g (176 mmol) nátrium-hidroxidot. Az elegyhez hozzácsepegtetjük 20 g (22,02 mmol) 10b) példa cím szerinti vegyület 50 ml butanol és 40 ml ízopropil-alkohol elegyével készített oldatát, majd a reakcióelegyet éjjelen át autoklávban 120 °C hőmérsékleten melegítjük. Az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk csökkentett nyomáson, a maradékhoz 200 ml vizet adunk, és az elegy pH-ját 3 M vizes sósavoldattal 3-ra beállítjuk. Ezután kétszer extraháljuk 300-300 ml butanollal. Az egyesített butanolos fázisokból az oldószert csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, majd a maradékot fordított fázisú kromatográfiával (RP-18; gradienselúció víz/butanol/acetonitril eleggyel) tisztítjuk. A termék színtelen, üvegszerű anyag.
Kitermelés: 9,79 g, az elméleti érték 31 %-a. Víztartalom: 12,5%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C:32,55, H: 2,57, F: 51,49, N: 4,47%; talált: C: 32,38, H: 2,75, F: 51,29, N: 4,28%.
d) 10-[1-(1H, 1H,Perfluor-nonil)-2-hidroxi-1H,2H,3H,3Hperfluor-undecil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex g (6,38 mmol) 10c) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 50 ml víz, 40 ml etanol és 20 ml kloroform elegyében, hozzáadunk 1,16 g (3,19 mmol) gadolfnium-oxidot, majd a reakcióelegyet 4 órán keresztül autoklávban melegítjük 90 °C hőmérsékleten. Az oldatot szűrjük, majd a szűrletből az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk. A termék üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 9,47 g, kvantitatív.
Víztartalom: 5,2%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 28,99, H: 2,07, F: 45,85, Gd: 11,16,
N: 3,98%;
talált: C: 28,81, H:2,19, F: 45,71, Gd: 11,03,
N:4,12%.
11. példa
a) 7H, 7H,8H,9H, 10H, 10H-Perfluor-hexadec-8-én
18,7 g (50 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluor-oktil-1-jodidot és 13,11 g (50 mmol) trifenil-foszfint 400 ml acetonban, keverés közben, felmelegítünk 70 °C hőmérsékletre. A kezdetben tiszta oldat gyorsan tejszerűen zavaros lesz, majd kiválik a foszfóniumsó. A foszfóniumsót szűrjük és csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Kitermelés: 28,95 g, az elméleti érték 91%-a.
Ezt a foszfóniumsót tisztítás nélkül visszük be a következő reakciólépésbe.
28,95 g (45,5 mmol) fentebb előállított foszfóniumsó és 200 ml metilén-diklorid elegyéhez 5,05 g (45,5 mmol) kálium-terc-butilátot, 0,20 g (0,75 mmol) 18-korona-6-ot és 14,98 g (41,36 mmol) 8a) példa cím szerinti vegyületet adunk, majd a reakcióelegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-diklorid/hexán/dietil-éter 10:20:1). A termék színtelen, viasszerű anyag. Kitermelés: 19,65 g, az elméleti érték 61 %-a. Elemanalízis:
számított: C: 22,38, H: 0,94, F: 76,69%; talált: C: 22,20, H: 0,99, F: 76,51%.
b) 8,9-Epoxi-7H, 7H,8H,9H, 10H, 10H-perfluorhexadekén g (29,5 mmol) 11a) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 200 ml metilén-dikloridban, lehűtjük 0 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten 11,03 g (38,35 mmol) 3-klórperoxi-benzoesavat (mintegy 60 t%-ost) adunk hozzá, majd éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 300 ml 5 t%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot
HU 226 199 Β1 és alaposan összekeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: hexán/metilén-diklorid/dietil-éter 10:10:1). A termék színtelen szilárd anyag.
Kitermelés: 19,43 g, az elméleti érték 93%-a. Elemanalízis:
számított: C: 27,14, H: 0,85, F: 69,75%; talált: C: 27,01, H: 0,97, F: 69,60%.
c) 10-[1H,(1H-Perfluor-heptil)-2-hidroxi-1H,2H,3H,3Hperfluor-nonil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododekán
9,3 g (26,83 mmol) 1,4,7-trisz(karboxi-metil)1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánhoz 50 ml vizet és 8,59 g (214,6 mmol) nátrium-hidroxidot adunk. Az elegyhez hozzácsepegtetjük 19 g (26,83 mmol) 11b) példa cím szerinti vegyület 70 ml butanol és 60 ml izopropil-alkohollal készített oldatát, majd a reakcióelegyet éjjelen át autoklávban, 120 °C hőmérsékleten melegítjük. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml vizet adunk, majd a pH-t 3 M vizes sósavoldattal 3-ra beállítjuk. Ezután kétszer extraháljuk 200-200 ml butanollal. Az egyesített butanolos fázisról az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, és a maradékot fordított fázisú kromatográfiával (RP-18; gradienselúció víz/butanol/acetonitril eleggyel) tisztítjuk. A termék üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 9,4 g, az elméleti érték 29%-a.
Víztartalom: 12,7%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 34,17, H: 3,06, N:5,31%; talált: C: 33,98, H:3,18, N: 5,20%.
d) 10-[1-(1H, 1 H-Perfluor-heptil)-2hidroxi-1H, 2H, 3H, 3H-perfluor-nonil]-1,4,7-trísz(karboximetil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolíniumkomplex g (8,53 mmol) 11c) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 60 ml víz, 40 ml etanol és 30 ml kloroform elegyében, az oldathoz hozzáadunk 1,54 g (4,27 mmol) gadolínium-oxidot, majd az elegyet autoklávban 90 °C hőmérsékleten melegítjük 4 órán keresztül. Az oldatot szűrjük, és az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk. A termék színtelen, üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 11,45 g, kvantitatív.
Víztartalom: 10,2%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 29,81, H: 2,42, F: 40,86, Gd: 13,01,
N: 4,63%;
talált: C: 29,60, H: 2,60, F: 40,63, Gd: 12,84,
N:4,51%.
12. példa
a) 7,12-Dioxa-5H, 5H, 6H, 6H, 8H, 8H, 9H, 10H, 11H,
11H.13H, 13H, 14H, 14H-perfíuor-oktadec-9-én g (91,74 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluor-hexil-1bromidot feloldunk 100 ml toluolban, majd hozzáadunk
3,23 g (36,7 mmol) cisz-butén-1,4-diolt és 1 g (2,95 mmol) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot. Az elegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd hozzáadunk 16 g (400 mmol) finoman elporított nátrium-hidroxidot. Az elegyet 1 órán át 0 °C-on, éjjelen át pedig szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagokat szűrjük, a szűrletet kétszer mossuk 200-200 ml vízzel, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-diklorid/hexán/aceton 15:15:1). A termék viasszerű, szilárd anyag.
Kitermelés: 11,71 g, a dióira számítva 55%. Elemanalízis:
számított: C: 33,12, H: 2,43, F: 58,93%;; talált: C: 33,05, H:2,61, F: 58,73%.
b) 9,10-Epoxi-7,12dioxa-5H,5H,6H,6H,8H,8H,9H, 10H,11H,11H,13H, 13H, 14H, 14H-perfluor-oktadekán g (18,96 mmol) 12a) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 100 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadunk 0 °C hőmérsékleten 7,08 g (24,64 mmol) 3-klór-peroxi-benzoesavat (mintegy 60 t%-ost), és az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 150 ml 5 t%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot, és alaposan átkeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: hexán/metilén-diklorid/dietil-éter 10:10:1). A termék színtelen szilárd anyag.
Kitermelés: 10,74 g, az elméleti érték 95%-a. Elemanalízis:
számított: C: 32,23, H: 2,37, F: 57,35%; talált: C: 32,13, H:2,51, F: 57,20%.
c) 10-[1-(2-Oxa-1H, 1H,3H,3H,4H,4H-perfluor-oktil)-2hidroxi-4-oxa-1 Η, 2H, 3H,3H, 5H, 5H, 6H, 6H-perfluordacil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán
6,1 g (17,6 mmol) 1,4,7-trisz(karboxi-metil)1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánhoz 40 ml vizet és 5,63 g (141 mmol) nátrium-hidroxidot adunk. Az elegyhez hozzácsepegtetjük 10,5 g (17,61 mmol) 12b) példa cím szerinti vegyület 50 ml butanol és 40 ml izopropil-alkohol elegyével készített oldatát, majd a reakcióelegyet éjjelen át autoklávban melegítjük 120 °C hőmérsékleten. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml vizet adunk, a pH-t 3 M vizes sósavoldattal 3-ra állítjuk be, végül az elegyet kétszer extraháljuk 300-300 ml butanollal. Az egyesített butanolos fázisból az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, majd a maradékot fordított fázisú kromatográfiával (RP-18; gradienselúció víz/butanol/acetonitril elegyekkel) tisztítjuk. A termék színtelen, üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 4,96 g, az elméleti érték 27%-a. Víztartalom: 9,7%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 38,27, H:4,17, F: 36,32, N: 5,95%; talált: C: 38,12, H:4,20, F: 36,20, N:5,81%.
HU 226 199 Β1
d) 10-[1-(2-Oxa-1H, 1H,3H,3H,4H,4H-perfluor-oktil)-2hidroxi-4-oxa-1H, 2H, 3H, 3H, 5H, 5H, 6H, 6H-perfluordecil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododakán-gadolínium-komplex
4,7 g (5 mmol) 12c) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 30 ml víz, 30 ml etanol és 20 ml kloroform elegyében, majd hozzáadunk 0,90 g (2,5 mmol) gadolínium-oxidot, és az elegyet 3,5 órán keresztül autoklávban 90 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldatot szűrjük, az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk. A termék színtelen, üvegszerű szilárd anyag. Kitermelés: 5,89 g, kvantitatív.
Víztartalom: 7,1%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 32,38, H: 3,31, F: 31,21, Gd: 14,35,
N: 5,11%;
talált: C: 32,67, H: 3,45, F: 31,04, Gd: 14,18,
N: 5,02%.
13. példa
a) 1-Fenil-2,6-dioxa1H, 1H,3H,3H,4H,5H,5H, 7H, 7H,8H,8H-perfluorhexadekán-4-ol
7,14 g (39,2 mmol) glicerin-1-monobenzil-étert és 25 g (43,55 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluor-decil-1-jodidot feloldunk 100 ml toluolban, hozzáadunk 1 g (2,94 mmol) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 15,6 g (390 mmol) finoman elporított nátrium-hidroxidot, majd az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán keresztül. A szerves fázist és a szilárd anyagokat szétválasztjuk, a szerves fázist kétszer mossuk 5 t%-os vizes sósavoldattal, azután magnézium-szulfáton szárítjuk. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: hexán/aceton 15:1). A termék színtelen olaj.
Kitermelés: 19,95 g, az elméleti érték 81%-a. Elemanalízis:
számított: C: 38,23, H: 2,73, F: 51,40%; talált: C: 38,10, H: 2,89, F: 51,25%.
b) 1-Fenil-4-dacll-oxi-2,6-dioxa1H.1H, 3H, 3H, 4H, 5H, 5H, 7H, 7H, 8H, 8H-perfluorhexadekán
19,5 g (31,03 mmol) 13a) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, hozzáadunk részletekben 1,12 g (37,24 mmol) nátrium-hidridet (80%-os szuszpenzió ásványolajban), majd az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevequk. Ezt követően
8,24 g (37,24 mmol) decil-bromidot adunk hozzá, majd éjjelen át 50 °C hőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 150 ml jeges vizet, majd kétszer extraháljuk 150-150 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk 150-150 ml vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: hexánaceton 20:1). A termék viasszerű, szilárd anyag. Kitermelés: 22,66 g, az elméleti érték 95%-a. Elemanalízis:
számított: C: 46,88, H: 4,85, F: 42,02%; talált: C: 46,64, H: 4,97, F:41,87%.
c) 2-Decll-oxi-4-oxa-1 H, 1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6Hperfluor-tetradekán-1 -ol g (26,02 mmol) 13b) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 200 ml izopropil-alkoholban, hozzáadunk 3 g palládiumkatalizátort (101% Pd/C), majd az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletből az összes illóanyagot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A termék színtelen, szilárd anyag.
Kitermelés: 17,65g, kvantitatív.
Elemanalízis:
számított: C: 40,72, H:4,61, F: 47,60%; talált: C: 40,55, H:4,76, F: 47,43%.
d) 1,2-Epoxi-4-oxa-6-decil-oxi-8oxa-1H, 1 H,2H,3H,3H,5H,5H,6H, 7H, 7H,9H,9H, 10H, 10 H-perfluor-oktadekán g (25,06 mmol) 13c) példa cím szerinti vegyület, 2 g (5,89 mmol) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát, 300 ml 60%-os vizes kálium-hidroxid-oldat és 100 ml toluol elegyéhez 10 °C hőmérsékleten, erős keverés közben hozzácsepegtetünk 9,25 g (100 mmol) 1,2epoxi-3-klór-propánt, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne lépje túl a 20 °C értéket. Az elegyet 2 órán keresztül 15 °C hőmérsékleten keverjük, majd a fentebb leírtak szerint további 4,63 g (50 mmol) 1,2epoxi-3-klór-propánt csepegtetünk hozzá. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 100 ml toluolt és terc-butil-metil-éter, és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázist kétszer extraháljuk 100-100 ml toluollal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-diklorid/hexán/aceton 20:10:1).
A termék színtelen szilárd anyag.
Kitermelés: 14,91 g, az elméleti érték 81%-a. Elemanalízis:
számított: C: 42,51, H:4,80, F: 43,97%; talált: C: 42,37, H: 4,96, F: 43,68%.
e) 10-[2-Hidroxí-4,8-dioxa-6-deciloxi-1H, 1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H, 7H, 7H,9H,9H, 10H, 10H -perfluor-oktadecil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododekán
6,6 g (19,06 mmol) 1,4,7-trisz(karboxi-metil)1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán és 60 ml víz elegyéhez 6,11 g (152,8 mmol) nátrium-hidroxidot adunk, majd az elegyhez hozzácsepegtetjük 14 g (19,06 mmol) 13d) példa cím szerinti vegyület 80 ml butanol és 40 ml izopropil-alkohol elegyével készített oldatát. A reakcióelegyet éjjelen át autoklávban melegítjük 80 °C hőmérsékleten. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml vizet adunk, és az elegy pH-ját 3 M vizes sósavoldattal 3-ra állítjuk be. Az elegyet kétszer extraháljuk 300-300 ml butanollal, majd az egyesített butanolos fázisból csökkentett nyomáson minden illóanyagot ledesztillálunk. A maradékot fordított fázisú kromatográfiával (RP-18; gradienselúció víz/butanol/acetonitril elegyekkel) tisztítjuk. A termék üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 17,88 g, az elméleti érték 76%-a.
HU 226 199 Β1
Víztartalom: 12,5%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 44,49, H: 5,60, F: 29,91, N: 5,19%; talált: C: 44,31, H: 5,75, F: 29,70, N: 5,03%.
f) 10-[2-Hidroxi-4,8-dioxa-6-decilΟΧΪ-1Η, 1 H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,7H, 7H,9H,9H, 10H, 10H -perfluor-oktadecil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex g (9,25 mmol) 13e) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 30 ml víz, 100 ml etanol és 30 ml kloroform elegyében. Hozzáadunk 1,68 g gadolínium-oxidot, majd az elegyet 3,5 órán keresztül, 90 °C hőmérsékleten autoklávban keverjük. Az oldatot szűrjük, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk. A termék üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 12,39 g, kvantitatív.
Víztartalom: 7,8 g.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 38,93, H: 4,66, F: 26,17, Gd: 12,74,
N: 4,54%;
talált: C: 38,71, H: 4,82, F: 26,01, Gd: 12,55,
N: 4,38%.
14. példa
a) 1 -Fenil-2-oxa-4,4,4-trisz(2-oxa1H,1H, 3H, 3H, 4H, 4H-perfluor-decil)-bután
4,24 g (18,74 mmol) pentaeritrit-monobenzil-étert és 40 g (93,7 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluor-oktil-1-bromidot feloldunk 150 ml toluolban, majd hozzáadunk 2 g (5,89 mmol) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 22,48 g (562 mmol) finoman elporított nátrium-hidroxidot. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist a szilárd anyagoktól elválasztjuk, majd kétszer mossuk 5%-os vizes sósavoldattal. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson tejesen ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: hexán/aceton 25:1). A termék színtelen, viaszszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 14,45 g, a benzíl-éterre számítva 61%). Elemanalízis:
számított: C: 34,19, H: 2,15, F: 58,59%; talált: C: 34,02, H:2,31, F: 58,41%.
b) 2,2,2-trisz(2-Oxa-1H,1H,3H,3H,4H,4H-parfluor)atán-1-ol g (11,07 mmol) 14a) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 100 ml izopropil-alkoholban és 100 ml tetrahídrofurán elegyében, hozzáadunk 3 g palládiumkatalizátort (10% Pd/C), majd az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson minden illóanyagot ledesztillálunk. A termék színtelen szilárd anyag. Kitermelés: 13 g, kvantitatív.
Elemanalízis:
számított: C: 29,66, H: 1,80, F: 63,09%; talált: C: 29,45, H: 1,97, F: 62,91%.
c) 1,2-Epoxi-4-oxa-6,6,6-trisz(2-oxa1Hf1H, 3H, 3H, 4H, 4H-perfluor-decil)-hexán
12,5 g (10,64 mmol) 14b) példa cím szerinti vegyület 1 g (2,95 mmol) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát, 150 ml 60%-os vizes kálium-hidroxid-oldat és 50 ml toluol elegyéhez erős keverés közben, 10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 3,94 g (42,57 mmol) 1,2epoxi-3-klór-propánt ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne lépje túl a 20 °C értéket. Az elegyet 15 °C hőmérsékleten 2 órán át keresztül keverjük, majd a fentebb leírtak szerint további 1,97 g (21,29 mmol) 1,2-epoxi-3-klór-propánt csepegtetünk hozzá. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 100 ml toluolt és 100 ml tercbutil-metil-étert, és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázist kétszer extraháljuk 50-50 ml toluollal. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson minden illóanyagot ledesztillálunk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-diklorid/hexán/aceton 20:10:1). A termék színtelen, szilárd anyag.
Kitermelés: 8,12 g, az elméleti érték 62%-a. Elemanalízis:
számított: C: 31,24, H: 2,05, F: 60,22%; talált: C: 31,09, H: 2,19, F: 60,10%.
d) 10-[2-Hidroxi-4-oxa-6,6,6trisz(2-oxa- 1H,1H, 3H, 3H, 4H, 4H-perfluor-decil)-hexil]1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán
2,25 g (6,50 mmol) 1,4,7-trisz(karboxi-metil)1.4.7.10- tetraaza-ciklododekánhoz 30 ml vizet és 2,08 g (52 mmol) nátrium-hidroxidot adunk, majd ehhez az elegyhez hozzácsepegtetjük 8,0 g (6,50 mmol) 1c) példa cím szerinti vegyület 50 ml butanol és 30 ml izopropil-alkohol elegyével készített oldatát. A reakcióelegyet éjjelen át autoklávban 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml vizet adunk, az elegy pH-ját 3 M vizes sósavoldattal 3-ra beállítjuk, végül kétszer extraháljuk 100-100 ml butanollal. Az egyesített butanolos fázisokból csökkentett nyomáson minden illóanyagot ledesztillálunk, és a maradékot fordított fázisú kromatográfiával (RP-18; gradienselúció víz/butanol/acetonitril elegyekkel) tisztítjuk. A termék színtelen, üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 7,79 g, az elméleti érték 67%-a. Víztartalom: 11,9 g.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 35,06, H: 3,20, F: 42,07, N: 3,56%; talált: C: 34,90, H: 3,38, F: 46,86, N: 3,47%.
e) 10-[2-Hidroxi-4-oxa-6,6,6trisz(2-oxa-1H,1H,3H,3H,4H,4H-perfluordecil)-hexil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)1.4.7.10- tetraaza-ciklododakán-gadollniumkomplex g (4,44 mmol) 14d) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 30 ml víz, 50 ml etanol és 50 ml kloroform elegyében és hozzáadunk 0,80 g (2,22 mmol) gadolínium-oxidot. Az elegyet 5 órán keresztül autoklávban 90 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, majd az összes illóanyagot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A termék színtelen, üvegszerű szilárd anyag.
HU 226 199 Β1
Kitermelés: 8,34 g, kvantitatív.
Víztartalom: 8,1 g.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 31,94, H: 2,74, F: 42,83, Gd: 9,09,
N: 3,24%;
talált: C: 31,74, H:2,91, F: 42,67, Gd: 8,85,
N:3,15%.
15. példa
a) 1,7-bisz{[N-Etil-N-(perfluor-oktil-szulfonil)-amino]acetil}-1,4,7-triaza-heptán g (34,17 mmol) 1b) példa cím szerinti vegyületet és 4,33 g N-hidroxi-szukcinimidet feloldunk 150 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd hozzáadunk 7,76 g (37,59 mmol) diciklohexilkarbodiimidet. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, majd a szűrletet szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,76 g (17,09 mmol) dietilén-triamin és 13,83 g (136,7 mmol) trietil-amin 200 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készített oldatához. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml 5 t%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, és ez az elegyet kétszer extraháljuk 150-150 ml metilén-dikloriddal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-diklorid/izopropil-alkohol 20:1). A termék viasszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 16,5 g, az elméleti érték 78%-a. Elemanalízis:
számított: C: 27,17, H: 2,04, F: 52,19, N: 5,66,
S: 5,18%;
talált: C: 27,03, H: 2,17, F: 52,04, N: 5,49,
S: 5,07%.
b) 4-(3-Karboxi-propanoil)-1,7-bisz{[N-etil-N(perfluor-oktil-szulfonil)-amino]-acetil}-1,4,7triazaheptán g (12,93 mmol) 15a) példa cím szerinti vegyület 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 3,92 g (38,78 mmol) trietil-amint adunk, majd az elegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. Az oldathoz 2,59 g (25,86 mmol) borostyánkősavanhidridet adunk, majd 3 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, éjjelen át pedig szobahőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 200 ml 5 térfogat%-os vizes sósavoldatot és alaposan összekeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, végül a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metiléndiklorid/izopropil-alkohol 15:1). A termék színtelen szilárd anyag.
Kitermelés: 15,74 g, az elméleti érték 91%-a. Elemanalízis:
számított: C: 28,73, H:2,19, F: 48,29, N: 5,24,
S: 4,79%;
talált: C: 28,58, H: 2,40, F: 48,17, N: 5,17,
S: 4,65%.
c) 10-{7-Hidroxi-5-aza-4-oxo-oktánsav-N, N-bisz[3-aza4-oxo-6-aza-6-(perfluor-oktil-szulfonil)-oktil]-amid}1.4.7- trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán g (11,21 mmol) 15b) példa cím szerinti vegyület és 1,42 g (12,33 mmol) N-hidroxi-szukcinimid elegyét feloldjuk 80 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 30 ml kloroform elegyében, amelyhez 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,54 g (12,33 mmol) diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet 1 órán át 0 °C-on, további 3 órán át pedig szobahőmérsékleten keverjük. Ismét lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és hozzáadunk 4,05 g (40 mmol) trietil-amint és 50 ml izopropil-alkoholt, valamint 7,07 g (12,33 mmol) 10-[(2-(hidroxi-3-amino)-propil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplexet 30 ml vízben oldva, végül a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat ledesztilláljuk, a maradékhoz 100 ml metanolt és 50 ml kloroformot adunk, majd kiszűrjük a diciklohexil-karbamidot. A szűrletből minden illóanyagot ledesztillálunk, majd a maradékot fordított fázisú kromatográfiával (RP-18; gradienselúció víz/propanol/acetonitril elegyekkel) tisztítjuk. A termék színtelen, üvegszerű szilárd anyag. Kitermelés: 17,76 g, az elméleti érték 78%-a. Víztartalom: 6,8 g.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 31,08, H: 3,03, F: 34,12, Gd:8,31,
N: 7,40, S: 3,49%;
talált: C: 30,89, H: 3,15, F: 34,01, Gd: 8,14,
N: 7,25, S: 3,24%.
16. példa
1.4.7- trisz(Karboxi-metil)-10(2-hidroxi-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,
26.26.26- heptadekafluor-4,7,10,13,16-pentaoxahexakozán)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekángadollnium-komplex
a) 16,16,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22Heptadekafluor-3,6,9,12-tetraoxa-dokozán-1 -ol g (32,35 mmol) 1-(p-toluolszulfoniloxi)-1H,1H,2H,2H-perfluor-dekán [lásd a 7a) példát], 1 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát, 62,83 g (323,5 mmol) 3,6,9-trioxa-undekán-1,11-diol, 300 ml metilén-diklorid és 100 ml 50 t%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 5 °C hőmérsékleten 24 órán keresztül erőteljesen keverjük. A reakcióelegyet 200 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva, 18,5 g kívánt, cím szerinti terméket kapunk, amely világos sárga olaj.
b) 1,2-Epoxi-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,
24.25.25.26.26.26- heptadeka-fluor-4,7,10,13,16pentaoxa-hexakozán g (26,5 mmol)
16,16,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-heptafluor-3,6,9,12-tetraoxa-dokozán-1-ol, 0,5 g tetrabutilammónium-hidrogén-szulfát, 2,94 g 1,2-epoxi-3-klórpropán, 200 ml metilén-diklorid és 50 ml 50 t%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét intenzíven keverjük szo24
HU 226 199 Β1 bahőmérsékleten órán keresztül. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: hexán/6-50% etilacetát). A cím szerinti vegyület olaj.
Kitermelés: 12,92 g.
Elemanalízis:
számított: C: 36,22, H: 3,62, F: 46,38%; talált: C: 36,00, H: 3,78, F: 46,20%.
c) 1,4,7-trisz(Karboxi-metil)-10(2-hidroxi-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,
26.26.26- haptadekafluor-4,7,10,13,16-petaoxahexakozán)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán g (17,3 mmol) 1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododekán és 4 g nátrium-hidroxid 30 ml vízzel készített oldatához 12,05 g (17,33 mmol) 1,2-epoxi-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26heptadekafluor-4,7,10,13,16-pentaoxa-hexakozán 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet éjjelen át 70 °C hőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, a maradékhoz 150 ml vizet adunk, és a pH-t 6 M sósavoldattal 3-ra állítjuk be, majd az elegyet butanollal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumokból az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot fordított fázisú kromatográfiával (RP-18; gradienselúció víz/butanol/acetonitril elegyekkel) tisztítjuk. A cím szerinti vegyület sárga, nehezen folyó (viszkózus) olaj. Kitermelés: 13,71 g.
Elemanalízis:
számított: C: 40,31, H:4,93, F: 30,97, N: 5,37%; talált: C: 40,08, H:5,21, F: 30,77, N: 5,29%.
d) 1,4,7-trisz(Karboxi-matil)-10(2-hidroxi-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,
26.26.26- heptadekafluor-4,7,10,13,16-pantaoxahexakozán)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekángadolínium-komplex g (4,79 mmol) 1,4,7-trisz(karboxi-metil)-10-(2-hidroxi-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26heptadekafluor-4,7,10,13,16-pentaoxa-hexakozán)1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán, 50 ml víz, 30 ml etanol és 869 mg (2,397 mmol) gadolínium-oxid elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 órán keresztül. A forró oldatot szűrjük, az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 5,60 g.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 35,12, H: 4,04, F: 26,98, Gd: 13,14,
N; 4,68%;
talált: C: 34,90, H:4,38, F: 26,70, Gd: 13,10,
N: 4,62%.
17. példa
1,4,7-trísz(Karboxi-metil)-10-(4-aza-2hidroxi-26,26,26,25,25,24,24,23,23,22,22,21,21,20,20, 19,19-heptadekafluor-5-oxo-16-tia-hexakozil), 1,4,7,10tatraaza-ciklododekán
a) 22,22,22,21,21,20,20,19,19,18,18,17,17,16,
16,15,15-heptadekafluor-12-tia-dokozánsav g (37,71 mmol) 11-bróm-undekánsav, 150 ml metilén-diklorid, 11,43 g trietil-amin és 18,11 g (37,71 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluor-decil-tiol elegyét éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 2 m vizes sósavoldattal többször extraháljuk, majd nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület sárga olaj.
Kitermelés: 21,5 g.
Elemanalízis:
számított: C:37,96, H: 3,79, F: 48,61, S: 4,83%; talált: C:38,30, H:4,01, F: 48,40, S: 5,20%.
b) 1,4,7-trisz(Karboxi-metil)-10-(4-aza-2hidroxi-26,26,26,25,25,24,24,23,23,22,22,21,21,20,20, 19,19-heptadekafluor-5-oxo-16-tia-hexakozil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex g (7,52 mmol) 17a) példa cím szerinti vegyületet és 0,95 g N-hidroxi-szukcinimidet feloldunk 25 ml N,Ndimetil-formamid és 15 ml kloroform elegyében. Az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és hozzáadunk 1,71 g diciklohexil-karbodiimidet, majd az elegyet 0 ’C hőmérsékleten 1 órán át, szobahőmérsékleten pedig 3 órán át keverjük. Ismét lehűtjük 0 ’C hőmérsékletre, hozzáadunk 3 ml trietil-amint, 20 ml propanolt és 4,75 g (8,27 mmol) 10-(3-amino-2-hidroxi)-propil-1,4,7trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplexet 25 ml vízben oldva, majd az elegyet 3 órán át 20 ’C hőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk, a maradékhoz 55 ml metanolt és 20 ml kloroformot adunk, a diciklohexil-karbamidot szűrjük, és a szűrletből az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk. A maradékot fordított fázisú kromatográfiával (RP-18; gradienselúció víz/propanol/acetonítril elegyekkel) tisztítjuk.
A termék üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 6,15 g.
Víztartalom: 2,3 g.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 37,41, H: 4,38, F: 26,47, Gd: 12,89,
N: 5,74, S: 2,63%;
talált: C: 37,08, H: 4,60, F: 26,30, Gd: 12,68,
N:5,91, S: 2,49%.
18. példa
1,4,7-trisz(Karboxi-metil)-1Q-[1-(1,2-dihidroxi-etil)-3oxa-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-trídekafluor]undekán-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolíniumkomplex
a) 1-(p-Toluolszulfonil-oxi)-1H,1H,2H,2H-perfluoroktán g (68,7 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluor-oktán-1-ol 300 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten 20 ml piridint, majd részletekben, keverés közben, 13,49 g (70,76 mmol) p-toluolszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet 3 órán keresztül keverjük 0 ’C hőmérsékleten, majd a metilén-dikloridot csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten ledesztilláljuk. A visszamaradó piridines oldathoz jeges vizet adunk, ekkor a
HU 226 199 Β1 termék kiválik. Dekantálás után a maradékot feloldjuk metilén-dikloridban, az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk; eluens: hexán/5-50% etil-acetát. A termék sűrű, nyúlós hab.
Kitermelés: 29,2 g.
Elemanalízis:
számított: C: 34,76, H: 2,14, F: 47,65, S: 6,19%; talált: C: 34,98, H: 2,38, F: 47,39, S: 6,42%.
b) 1,4,7-trisz(Benzil-oxi-karbonil)-10-[1-(2,2-dimetil1,3-dioxolán-4-it)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11tridekafluor-3-oxa]-undekán-1,4,7,1O-tetraazaciklododekán
7,33 g (10 mmol) 1,4,7-trisz(benzil-oxi-karbonil)-10[2-hidroxi-1 -(2,2-dimetil-1,3-dioxolán-5-il)]-etil-1,4,7,10tetraaza-ciklododekánt [J. Mag. Rés. Imag., 5, 7-10 (1955)] feloldunk 100 ml metilén-dikloridban, majd egymás után hozzáadunk 0,5 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, 20 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxidoldatot és 5,18 g (10 mmol) 1-(p-toluolszulfoniloxi)-1H,1H,2H,2H-perfluor-oktánt [lásd a 18a) példát], és az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át intenzíven keverjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel többször mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával (eluens: metilén-diklorid (1-10% etanol) tisztítjuk. A cím szerinti vegyület nyúlós olaj.
Kitermelés: 8,02 g.
Elemanalízis:
számított: C: 53,01, H: 5,02, F: 23,19, N: 5,26%; talált: C: 53,30, H: 5,39, F: 23,01, N: 5,40%.
c) 1-[1 -(2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4-il)6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-tridekafluor-3-oxa]undekán-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán g (6,57 mmol) 1,4,7-trlsz(benzil-oxi-karbonil)-10[1-(2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-il)6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11 -tridekafluor-4-il]-undekán-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán 100 ml izopropil-alkohollal készített oldatához 0,7 g palládium-szén katalizátort (10%-os) adunk, majd az elegyet hidrogéngázatmoszférában rázatjuk 3 órán keresztül. A katalizátort szűrjük, a szűrletből az Műanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület üvegszerű hab.
Kitermelés: 4,20 g.
Elemanalízis:
számított: C: 41,70, H: 5,32, F: 37,28, N: 8,46%; talált: C: 41,61, H: 5,57, F: 37,10, N: 8,59%.
d) 1,4,7-trisz(Karboxi-metil)-10-[ 1 -(2,2-dihidroxi-etil)-3oxa-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-tridekafluor]undekán-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán
3,36 g (24,15 mmol) bróm-ecetsavat feloldunk 50 ml vízben, majd az oldat pH-ját 6 M vizes nátrium-hidroxidoldattal 7-re beállítjuk. Ehhez az oldathoz hozzácsepegtetjük 40 °C hőmérsékleten 4 g (6,04 mmol) 1-[1-(2,2dimetil-1,3-dioxolán-4-il)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11tridekafluor-3-oxa]-undekán-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán 20 ml izopropil-alkohollal készített oldatát, majd annyi 6 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, hogy a pH-t 9-10 között tartsuk. Ezután kétszeresére hígított tömény vizes sósavoldattal a pH-t 1-re állítjuk be, és az elegyet 3 órán keresztül melegítjük 60 °C hőmérsékleten. Lehűtjük szobahőmérsékletre, majd butanollal többször extraháljuk. A szerves extraktumból az íllóanyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot fordított fázison (RP-18) kromatografálással (gradienselúció víz/butanol/acetonitril elegyekkel) tisztítjuk. A cím szerinti vegyület sárga olaj.
Kitermelés: 3,85 g.
Víztartalom: 3,9%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 39,20, H: 4,68, F: 31,00, N: 7,03%; talált: C: 39,08, H:4,98, F: 30,72, N: 7,29%.
e) 1,4,7-trisz(Karboxi-metil)-10-[ 1 -(1,2-dihidroxi-etil)-3oxa-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-tridekafíuor]undekán-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolíniumkomplex
1,59 g (2 mmol) 1,4,7-trisz(karboxi-metil)-10-[1-(1,2dihidroxi-etil)-3-oxa-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-tridekafluor]-undekán-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánhoz 25 ml vizet, 15 ml etanolt és 363 mg (1 mmol) gadolínium-oxidot adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 órán keresztül. A forró oldatot szűrjük, és a szűrletből az íllóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 1,85 g.
Víztartalom: 4,2%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 32,84, H: 3,60, F: 25,98, Gd: 16,54,
N: 5,89%;
talált: C: 32,53, H:3,71, F: 25,72, Gd: 16,39,
N: 5,93%.
19. példa
1,4,7-trisz(Karboxi-metil)-10-{(2-hidroxi-4-oxa-4[4-(2H, 2H, 3H, 3H-1-oxa-perfluor-undec-1 -il)]-fenil}-but1-il-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadollniumkomplex
a) 1-Hidroxi-4-(2H, 2H, 3H, 3H-1-oxa-perfluor-undec1-il)-benzol g (45,41 mmol) hidrokinon és 100 ml aceton oldatához keverés közben, egymást követően 13,8 g kálium-karbonátot és 14,04 g (22,7 mmol) 1-(p-toluolszulfonil-oxi)-1H,1H,2H,2H-perfluor-dekánt [lásd a 7a) példát] adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt 6 órán át forraljuk. Az íllóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml vizet adunk, a pH-t citromsavval 3-ra beállítjuk, majd metiléndikloriddal többször extraháljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával (eluens: hexán/5-30% etilacetát) tisztítjuk. A cím szerint vegyület nyúlós olaj. Kitermelés: 8,20 g.
Elemanalízis:
számított: C: 34,55, H: 1,63, F: 58,07%; talált: C: 34,31, H:1,79, F: 58,01%.
HU 226 199 Β1
b) 1-(3,4-Epoxi-1 -oxa-but-1 -il)-4-(2H, 2H, 3H, 3H-1 -oxaperfluor-undec-1 -il)-benzol g (14,38 mmol) 1-hidroxi-4-(2H,2H,3H,3H-1-oxaperfluor-undec-1-il)-benzol, 0,4 g tetrabutil-ammóniumhidrogén-szulfát, 1,60 g (17,26 mmol) 1,2-epoxi-3-klórpropán, 150 ml metilén-dikloríd és 30 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 30 percig jeges fürdőben, majd 5 órán át szobahőmérsékleten intenzíven keverjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával (eluens: hexán/5-30% etil-acetát) tisztítjuk. A cím szerinti vegyület nyúlós olaj.
Kitermelés: 6,60 g.
Elemanalízis:
számított: C: 37,27, H:2,41, F: 52,75%; talált: C: 37,10, H: 2,66, F: 52,80%.
c) 1,4,7-trisz(Karboxi-metil)-10-({2-hidroxi-4oxa-4-[4-(2H,2H,3H,3H-1-oxa-perfluor-undec1 -il) ]-fenil}-but-1 -il-1,4,7,10-tetraazaciklododekán
3,46 g (10 mmol) 1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododekán, 2,5 g nátrium-hidroxid és 25 ml víz elegyéhez hozzáadjuk 6,12 g (10 mmol) 1-(3,4-epoxi-1-oxa-butil-1-il)-4-(2H,2H,3H,3H-1-oxa-perfluor-undec-1-il)-benzol 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az elegyet 24 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, a maradékhoz 100 ml vizet adunk, majd a pH-t 6 M vizes sósavoldattal 3-ra beállítjuk. Butanollal többször extraháljuk, és az egyesített extraktumokból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot fordított fázisú kromatográfiával (RP-18; gradienselúció víz/butanol/acetonitril elegyekkel) tisztítjuk. A cím szerinti vegyület viszkózus olaj.
Kitermelés: 6,71 g.
Elemanalízis:
számított: C: 41,35, H:4,10, F: 33,69, N: 5,84%; talált: C: 41,58, H: 4,38, F: 33,50, N:5,91%.
d) 1,4,7-trísz(Karboxi-metil)-10-{2-hidroxi-4-oxa-4[4-(2H,2H,3H,3H,1-oxa-perfluor-undec-1-il)]-fenil}-but1-U-1.4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolíniumkomplex
4,79 g (5 mmol) 1,4,7-trisz(karboxl-metil)-10-{2-hidroxi-4-oxa-4-[4-(2H,2H,3H,3H-1-oxa-perfluor-undec1-il)]-fenil}-but-1-il-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán, 50 ml víz, 30 ml etanol és 906 mg (2,5 mmol) gadolínium-oxid elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 órán keresztül. A forró oldatot szűrjük, majd az illőanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 5,5 g.
Víztartalom: 4,9%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C:35,62, H: 3,26, F: 29,02, Gd: 14,13,
N: 5,03%;
talált: C: 35,40, H: 3,50, F: 28,81, Gd: 14,01,
N: 5,18%.
20. példa
3,9-bisz(Karboxi-metil)-6[(1-karboxi)-1H, 2H, 2H, 4H,4H, 5H, 5H-3-oxa-perfluortridacil]-3,6,9-trlaza-undekán-disav-gadolíniumkomplex-dinátriumsó
a) Benzil-(N-terc-butoxi-karbonil)-0-(1H, 1H,2H,2Hperfluor-decil)-szerínáí
2,963 g (10 mmol) benzil-(N-terc-butoxi-karbonil)szerinát (beszerezhető a Bachem cégtől) 30 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához 300 mg (10 mmol) nátrium-hidridet (80 t%-os olajos szuszpenzió) adunk részletekben. Oldódás után hozzáadunk 6,072 g (10 mmol) a 7a) példa szerint előállított tozilátot, majd az elegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 500 ml jeges vízhez öntjük, a kivált terméket feloldjuk metiléndikloridban, a szerves oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert teljesen ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk (eluens: növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-dikloríd). A cím szerinti vegyület szirup.
Kitermelés: 5,902 g, az elméleti érték 79,6%-a. Elemanalízis:
számított: C: 40,50, H: 3,26, F: 43,56, N: 1,89%; talált: C: 40,64, H: 3,37, F: 43,49, N:1,83%.
b) Benzil-O-(1H, 1 H,2H,2H-perfluor-decil)-szerínáttrífluor-acetátsó
Trifluor-ecetsav és metilén-diklorid 2:1 t-arányú elegyéből vett 50 ml mennyiségben feloldunk 7,414 g (10 mmol) 20a) példa szerinti N-védett vegyületet, majd az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk, és a trifluor-ecetsav nyomait etanoilal együtt végzett desztillációval távolítjuk el. A cím szerinti vegyületet trifluorecetsavas só formájában nyerjük.
Kitermelés: 7,418 g, az elméleti érték 98,2%-a.
c) 3,9-bisz(Terc-butoxi-karbonil-metil)-6-[( 1-benzil-oxikarbonil) -1H, 2H, 2H, 4H,4H,5H, 5H-3-oxa-perfluordecil]-3,6,9-triaza-undakán-disav-dl(terc-butil-észter) ml acetonitril, 20 ml 8,0 pH-jú foszfátpufferoldat, 3,777 g (5 mmol) 20b) példa szerint előállított amin-trifluor-acetátsó és 3,523 g (10 mmol) N,N-bisz(tercbutoxi-karbonil-metil)-2-(bróm-etil)-amin elegyét intenzíven keverjük szobahőmérsékleten 2 órán keresztül. A pufferfázist elválasztjuk, 10 ml acetonitrillel extraháljuk, és az extraktumot a szerves fázissal egyesítjük. Hozzáadunk 20 ml friss pufferoldatot, és a keverést még 20 órán át végezzük szobahőmérsékleten. A szerves fázist elválasztjuk, az illóanyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml 8,0 pH-jú foszfátpufferoldat és 100 ml etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyületet szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk (eluens: növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metiléndiklorid). A cím szerinti termék üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 3,162 g, az elméleti érték 53,4%-a.
HU 226 199 Β1
Elemanalízis:
számított: C: 48,69, H: 5,62, F: 27,28, N: 3,55%; talált: C: 48,82, H: 5,72, F: 27,37, N: 3,50%.
d) 3,9-bisz(Karboxi-metil)-6[(1-karboxi)-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecil]-3,6,9-triaza-undekán-disav ml trifluor-ecetsav/metilén-diklorid (2:1) arányú elegyhez 5,920 g (5 mmol) a 20c) példa szerint előállított vegyületet adunk, majd az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk, a maradékhoz 100 ml 3 M vizes sósavoldatot adunk, majd 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 160 ml víz/etanol/kloroform 10:5:1 arányú elegyet adunk. Az oldat pH-ját IRA 67 (OH~formájú) ioncserélő gyanta hozzáadásával állandó értékre (mintegy 3-ra) állítjuk be. Az elegyet gyorsan szűrjük, a szűrletből az illóanyagok ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 3,080 g, az elméleti érték 71,3%-a. Víztartalom: 11,3%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 34,53, H: 3,25, F: 37,15, N: 4,93%;
talált: C: 34,41, H: 3,32, F: 37,29, N: 4,90%.
e) 3,9-bisz(Karboxi-metil)-6[(1-karboxi)-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecil)-3,6,9-triaza-undekán-disav-gadolíniumkomplex-dinátriumsó ml desztillált víz és 30 ml etanol elegyéhez hozzáadunk 2,941 g (3,0 mmol, figyelembe véve a 11,3% víztartalmat) a 20d) példa szerint előállított savat, majd részletekben hozzáadunk 543,8 mg (1,5 mmol) gadolínium-oxidot 50 °C hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után addig keverjük az elegyet, amíg oldat keletkezik. Vizes nátrium-hidroxid-oldattal a pH-t 7,2-re állítjuk be, majd az illóanyagokat ledesztilláljuk. A desztilláció közben erős habzás észlelhető. A maradékról ledesztillálunk még desztillált vizet is. A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 3,489 g, kvantitatív.
Víztartalom: 8,2%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 28,12, H: 2,17, F: 30,25, Gd: 14,73,
N: 3,94, Na: 4,31%;
talált: C: 28,35, H: 2,26, F: 30,40, Gd: 14,85,
N: 3,99, Na: 4,38%.
21. példa
2,6,9-trisz(Karboxi-metil)-3,6,9-triaza-undekán-disavmono-N-{2-[N-etil-N-(perfluor-oktil-szulfonil)-aminoacetil]-amino-etil}-amid-gadolínium-komplexmononátriumsó
a) 3,6,9-trisz(Karboxi-metil)-3,6,9-triaza-undekánd/sav-mono-N-{2-[N-etil-N-(perfluor-oktil-szulfonil)amino-acetil]-amino-etll}-amid
200 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és metilén-diklorid (4:1) arányú elegyben szuszpendálunk 17,87 g (50 mmol) dietilén-triamin-pentaecetsav-biszanhidridet, majd erős keverés közben hozzáadunk 3,137 g (5 mmol) [N-(2-amino-etíl)-N-(perfluor-oktil-szulfonil)jamino-ecetsav-N-(2-amino-etil)-amidot és 6,50 g (64,2 mmol) trietil-amint, majd az elegyet 5 órán át keverjük. Az illóanyagokat ledesztilláljuk, a maradékhoz 300 ml jeges vizet adunk, majd az elegy pH-ját 3 M vizes sósavoldattal 3-ra beállítjuk, azután pedig kétszer extraháljuk 200-200 ml butanollal. Az egyesített szerves fázisból az oldószert ledesztilláljuk. A terméket fordított fázisú kromatográfiával (RP-18; eluens: víz és tetrahidrofurán) tisztítjuk. A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 2,722 g, az elméleti érték 54,3%-a. Víztartalom: 9,7%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 33,54, H: 3,52, F: 32,21, N: 8,38,
S: 3,20%;
talált: C: 33,65, H: 3,60, F: 32,14, N:8,51,
S: 3,29%.
b) 3,6,9-trisz(Karboxi-metil)-3,6,9-triaza-undekándisav-mono-N-{2-[N-etil-N-perfluor-oktil-szulfonil)amino-acetil]-amino-etil}-amid-gadolínium-komplexmononátriumsó ml desztillált víz és etanol 2:1 arányú elegyéhez 3,259 g (3 mmol, a 9,7% víztartalmat figyelembe véve) 21a) példa szerint előállított vegyületet adunk. Ehhez az elegyhez keverés közben részletekben hozzáadunk
543,8 mg (1,5 mmol) gadolínium-oxidot, majd addig keverjük, amíg oldat keletkezik. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal 7,2-re állítjuk, majd az illóanyagokat ledesztilláljuk. A desztillációnál erős habzás észlelhető. A maradékról még desztillált vizet is ledesztillálunk. A cím szerinti vegyület üvegszerű, szilárd anyag. Kitermelés: 3,861 g, kvantitatív.
Víztartalom: 8,4%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 28,53, H: 2,65, F: 27,40, Gd: 13,34,
N: 7,13, Na: 1,95, S: 2,72%; talált: C: 28,61, H: 2,68, F: 27,48, Gd: 13,40,
N: 7,08, Na: 1,99, S: 2,76%.
22. példa
3,9-bisz(Karboxi-metil)-6(1H, 1H,4H,4H,5H,5H,8H,8H, 10H, 10H, 11H, 11H-2,7dioxo-3,6-diaza-9-oxa-perfluor-monodecil)-3,6,9-triazaundekán-disav
a) (1H, 1H,2H,2H-Perfluor-decil-oxi)-ecetsav-N(2-amino-etil)-amid ml metilén-dikloridban feloldunk 10,44 g (20 mmol) 2b) példa szerint előállított vegyületet, hozzáadunk 2,30 g (20 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet és 4,13 g (20 mmol) diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet éjjelen át keverjük, majd a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrlethez hozzáadjuk 60,1 g (1000 mmol) etilén-diamin 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, majd az elegyet éjjelen át keverjük. Másnap 1,5 liter vízhez öntjük, és a szerves fázist elválasztjuk. A metilén-dikloridos fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert teljesen ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával (eluens: növekvő izopropil-alkohol mennyiséget tartalmazó metilén-díklorid) tisztítjuk.
HU 226 199 Β1
Kitermelés: 9,615 g, az elméleti érték 85,2%-a. Elemanalízis:
számított: C: 29,80, H: 2,32, F: 57,24, N: 4,96%; talált: C: 29,96, H: 2,37, F: 57,12, N:5,01%.
b) 2H, 2H-Perfluor-decil-oxi)-ecetsav-N{2-[N-benzil-oxi-karbonil-amino-acetil]-aminoetil}-amid
2,092 g (10 mmol) benzil-oxi-karbonil-glicint feloldunk 15 ml metilén-dikloridban, hozzáadunk 1,151 g (10 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet és 2,063 g (10 mmol) dicíklohexil-karbodiimidet, majd az elegyet éjszakán át keverjük. Másnap a diciklohexil-karbamidot szűrjük, és a szűrletből az illóanyagokat ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Eluensként metilén-dikloridot és etanolt alkalmazunk. A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 6,905 g, az elméleti érték 91,4%-a. Elemanalízis:
számított: C: 38,16, H: 2,94, F: 42,75, N: 5,56%; talált: C: 38,28, H: 2,98, F: 42,82, N: 5,50%.
c) (1H, 1H,2H,2H-Perfluor-decil-oxi)-ecetsav-N[2-(amino-acetamido)-atil]-amid
100 ml tetrahidrofurán-etanol 2:1 arányú elegyben 3,777 g (5 mmol) a 22b) példa szerint előállított vegyületet 0,2 g Pearlman-katalizátor (20% Pd/C) jelenlétében 112 ml hidrogéngáz felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort szívatással szűrjük, etanollal mossuk, majd a szűrletből az illóanyagokat ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 3,097 g, az elméleti érték 99,7%-a. Elemanalízis:
számított: C: 30,93, H: 2,60, F: 51,98, N: 6,76%; talált: C: 30,87, H: 2,64, F: 52,11, N: 6,82%.
d) 3,9-bisz(Terc-butoxi-karbonil-metil)-6(1H, 1H,4H,4H,5H,5H,8H,8H, 10H, 10H, 11H,11H-2,7dioxo-3,6-diaza-9-oxa-perfluor-nonadecil)-3,6,9-triazaundekánsav-bisz(tarc-butil-észter) ml acetonitril és 20 ml 8 pH-jú foszfátpufferoldat elegyében 3,107 g (5 mmol) a 22c) példa szerint előállított vegyülethez hozzáadunk 3,523 g (10 mmol) N,Nbisz(terc-butoxi-karbonil-metil)-2-(bróm-etil)-amint, majd az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten intenzíven keverjük. A pufferfázist elválasztjuk, 10 ml acetonitrillel extraháljuk, és ezt a szerves fázishoz adjuk. A szerves fázishoz 20 ml friss pufferoldatot adunk, és a keverést még 20 órán át végezzük szobahőmérsékleten. A szerves fázist elválasztjuk, az illóanyagokat ledesztilláljuk, majd a maradékot 100 ml 8 pH-jú foszfátpufferoldat és 100 ml etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist vizes telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával (elunes: növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-diklorid) tisztítjuk. A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 3,044 g, az elméleti érték 52,3%-a. Elemanalízis:
számított: C: 45,40, H:5,71, F: 27,75, N: 6,02%; talált: C: 45,47, H: 5,78, F: 27,68, N:6,10%.
e) 3,9-bisz(Karboxi-metil)-6(1H, 1 H,4H,4H,5H,5H,8H,8H, 10H,10H, 11H, 11H-2,7dioxo-3,6-diaza-9-oxa-perfluor-monodecil)-3,6,9-triazaundakán-disav
120 ml trifluor-ecetsav/metilén-diklorid 2:1 arányú elegyhez hozzáadunk 5,820 g (5 mmol) 22d) példa szerint előállított vegyületet, és az elegyet éjjelen át keverjük. Az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk, majd a trifluor-ecetsav nyomainak eltávolítására etanolt is ledesztillálunk a maradékról. A maradékhoz 240 ml víz/etanol/kloroform elegyet adunk, majd az oldat pH-ját IRA 67 típusú (OH~formájú) ioncserélő gyantával állandó értékre (mintegy 3-ra) állítjuk be. Az elegyet szívatással gyorsan szűrjük, és az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 3,214 g, az elméleti érték 68,4%-a. Víztartalom: 10,3%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 35,79, H: 3,65, F: 34,37, N: 7,45%; talált: C: 35,90, H: 3,72, F: 34,31, N:7,51%.
f) 3,9-bisz(Karboxi-metíl)-6(1H, 1H,4H,4H,5H,5H,8H,8H, 10H, 10H, 11H, 11H-2,7dioxo-3,6-diaza-9-oxa-parfluor-nonadecil)-3,6,9-triazaundekán-disav-gadollnium-komplex-mononátriumsó
3,143 g (3,0 mmol, a 10,3% víztartalom figyelembevételével számítva) 22e) példa szerint előállított vegyület, 60 ml víz és 30 ml etanol elegyéhez 50 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk részletekben
543,8 mg (1,5 mmol) galdolínium-oxidot. Az elegy keverését addig folytatjuk, amíg oldat keletkezik. Ekkor az oldat pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal 7,2-re állítjuk be, az illóanyagokat ledesztilláljuk; eközben erős habzás figyelhető meg. A maradékról még desztillált vizet is ledesztillálunk. A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 3,635 g, kvantitatív.
Víztartalom: 7,9%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| számított: C: 30,14, H:2,71, F: 28,95, Gd: 14,09, | |
| N: 6,28, | Na: 2,06%; |
| talált: C: 30,21, | H: 2,78, F: 29,13, Gd: 14,16, |
| N: 6,22, | Na: 2,11%. |
23. példa
3,6,9-trísz(Karboxi-metil)-3,6,9-triaza-undekán-disavbisz{N-[2-(N-etil-N-perfluor-oktil-szulfonil)-amino]-etil}amid-gadollnium-komplax
a) N-Etil-N-(2-benzil-oxi-karbonil-amino-etil)-perfluoroktil-szulfonsavamid
5,272 g (10 mmol) perfluor-oktil-szulfonav-N-etilamidot feloldunk 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd a nedvesség kizárása mellett 330 mg nátrium-hidridet (80%-os olajos szuszpenzió) adunk hozzá. A gázfejlődés megszűnte után 2,093 g (10 mmol) N-benzil-oxikarbonil-aziridint adunk hozzá. A reakcióelegyet 300 ml jeges vízhez adjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert teljesen ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén29
HU 226 199 Β1 diklorid/metanol). A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 6,149 g, az elméleti érték 87,3%-a. Elemanalízis:
számított: C: 34,10, H: 2,43, F: 45,85, N: 3,98,
S: 4,55%;
talált: C: 34,00, H: 2,49, F: 45,97, N: 4,06,
S: 4,49%.
b) N-Etil-N-(2-amino-matil)-perfluor-oktil-szulfonamid
3,522 g (5 mmol) 23a) példa szerint előállított vegyületet 100 ml tetrahidrofurán/etanol 2:1 arányú elegyben 0,2 g Pearlman-katalizátor (20% Pd/C) jelenlétében 112 ml hidrogéngáz felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort szívatással szűrjük, etanollal mossuk, és a szűrletből az illóanyagokat ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület amorf szilárd anyag.
Kitermelés: 2,814 g, az elméleti érték 98,7%-a. Elemanalízis:
számított: C: 25,27, H: 1,94, F: 56,64, N:4,91,
S: 5,62%;
talált: C: 25,39, H: 1,99, F: 56,57, N: 4,96,
S: 5,53%.
c) 3,6,9-trisz(Karboxi-metil)-3,6,9-triaza-undekándisav-bisz{N-[2-(N-etil-N-perfluor-oktil-szulfonil)amino]-etil}-amid
5,703 g (10 mmol) a 23b) példa szerint előállított vegyületet és 1,518 g (15 mmol) trietil-amint feloldunk 30 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd a nedvesség kizárása mellett hozzáadunk 1,787 g (5 mmol) dietilén-triamin-pentaecetsav-biszanhidridet. Az elegyet éjjelen át keverjük. Másnap vizet adunk hozzá, a pH-t 3 M vizes sósavoldattal 3-ra állítjuk be, majd kétszer extraháljuk 100-100 ml butanollal. A szerves oldatokat egyesítjük, az illóanyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot RP-18 típusú szilikagélen kromatografáljuk; eluensként vizet és tetrahidrofuránt alkalmazunk. A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 6,172 g, az elméleti érték 82,4%-a. Víztartalom: 9,8%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 30,47, H: 2,76, F: 43,12, N: 6,55,
S: 4,28%;
talált: C: 30,59, H:2,81, F: 43,00, N:6,61,
S: 4,33%.
d) 3,6,9-trisz(Karboxi-metil) -3,6,9-triaza-undekándisav-bisz{N-[2-(N-etil-N-pernuor-oktil-szulfonil)amino]-etil}-amid-gadolínium-komplex
6,570 g (4 mmol, a víztartalom figyelembevételével számított) a 23c) példa szerint előállított vegyület 120 ml desztillált víz és 60 ml etanol elegyében elkeverve, hozzáadunk keverés közben 50 °C hőmérsékleten 725 mg (2,0 mmol) gadolínium-oxidot, majd az elegyet oldat keletkezéséig keverjük. Az illóanyagokat ledesztilláljuk, eközben erős habzás figyelhető meg. A maradékról még desztillált vizet is ledesztillálunk, és ezt a műveletet kétszer megismételjük. A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 7,191 g, kvantitatív.
Víztartalom: 8,1%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| számított: C: 27,63, N: 5,93, | H: 2,32, F S: 3,88%; | :: 39,10, | Gd: 9,52, |
| talált: C: 27,50, | H: 2,37, F | :: 39,22, | Gd: 9,61, |
| N: 5,85, | S: 3,95%. |
24. példa
3.6.9- trisz(Karboxi-metil)-3,6,9-triaza-undekán-disavbisz{N-[2-(1H,1 H,2H, 2H-perfluor-decil-oxi)-acatamido]etil}-amid-gadolínium-komplex
a) 3,6,9-trisz(Karboxi-metil)-3,6,9-triaza-undekándisav-bisz{N-[2-(1H,1H,2H,2H-perfluor-decil-oxi)acetamido]-atll}-amid
6,771 g (12 mmol) a 22a) példa szerint előállított vegyület és 1,821 g (18 mmol) trietil-amin 40 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben, a nedvesség kizárásával 2,144 g (6 mmol) dietilén-triamin-pentaecetsav-biszanhidridet adunk, és az elegyet éjjelen át keverjük. Hozzáadunk 20 ml vizet, a pH-t 3 M vizes sósavoldattal 3-ra állítjuk be, majd az elegyet kétszer extraháljuk 150-150 ml butanollal. A szerves oldatokat egyesítjük, az illóanyagokat ledesztilláljuk, majd a maradékot RP-18 típusú szilikagélen kromatográfiának vetjük alá. Eluensként vizet és tetrahidrofuránt alkalmazunk. A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 6,989 g, az elméleti érték 78,4%-a. Víztartalom: 7,1%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 33,95, H: 3,05, F: 43,47, N: 6,60%; talált: C: 34,06, H:3,11, F: 43,40, N: 6,67%.
b) 3,6,9-trisz(Karboxi-metil)-3,6,9-triaza-undakándisav-bisz{N-[2-(1H,1H,2H,2H-perfluor-decil-oxi)acetamido]-atil}-amid-gadolínium-komplax
4,798 g (3 mmol, a 7,1% víztartalom figyelembevételével számítva) 24a) példa szerint előállított vegyület, 100 ml desztillált víz, 50 ml etanol és 20 ml kloroform elegyéhez 50 ’C hőmérsékleten keverés közben részletekben hozzáadunk 543,8 mg (1,5 mmol) gadolíniumoxidot, majd a keverést addig folytatjuk, amíg oldat keletkezik. Az illóanyagokat ledesztilláljuk, eközben erős habzás lép fel. A maradékról többször is ledesztillálunk desztillált vizet. A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 5,285 g, kvantitatív.
Víztartalom: 6,9%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 30,76, H: 2,58, F: 39,39, Gd: 9,59,
N: 5,98%;
talált: C: 30,87, H: 2,65, F: 39,51, Gd: 9,69,
N: 6,11%.
25. példa
3.9- bisz(Karboxi-metil)-6-[N-(1 H, 1 Η, 2H, 2H-perfluordecil)-amino-karbonil-matil]-3,6,9-triaza-undekándisav-gadolínium-komplex-nátriumsó
a) N-Benzil-oxi-karbonil-glicin-N-(1H, 1H,2H,2Hperfluor-decil)-amid
7,877 g (15 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluor-decilamint [J. Fluor. Chem., 55, 85 (1991)] feloldunk 70 ml
HU 226 199 Β1 metilén-dikloridban, hozzáadunk 1,726 g (15 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet, 3,095 g (15 mmol) diciklohexilkarbodiimidet és 3,138 g (15 mmol) N-benzil-oxi-karbonil-glicint (a Bachem cégtől beszerezhető). Az elegyet éjjelen át keverjük, majd a diciklohexil-karbamidot szűrjük, az illóanyagokat a szűrletből ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Eluensként metilén-diklorid/etanol elegyeket alkalmazunk. A cím szerinti vegyület szilárd anyag. Kitermelés: 8,951 g, az elméleti érték 91,2%-a. Elemanalízis:
számított: C: 36,71, H:2,31, F: 49,36, N: 4,28%; talált: C: 36,87, H: 2,39, F: 49,51, N: 4,37%.
b) Glicin-N-(1H, 1H,2H,2H-perfluor-decil)-amid
7,594 g (10 mmol) a 28a) példa szerint előállított vegyületet feloldunk 150 ml tetrahidrofurán/etanol 2:1 arányú elegyben, majd az oldatot 0,25 g Pearlmankatalizátor (20% Pd/C) jelenlétében 224 ml hidrogéngáz felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort szívatással szűrjük, etanollal alaposan mossuk, és a szűrletből az illóanyagokat ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület amorf szilárd anyag.
Kitermelés: 6,21 g, az elméleti érték 99,3%-a. Elemanalízis:
számított: C: 25,37, H:1,60, F: 56,84, N: 4,93%; talált: C: 25,28, H: 1,65, F: 56,92, N: 4,99%.
c) 3,9-bisz(Karboxi-metil)-6-[N-(1H, 1 H,2H,2H-perfluordecil)-amino-karbonil-matil]-3,6,9-triaza-undekándisav-di(terc-butil)-észter
2,841 g (5 mmol) a 25b) példa szerint előállított amin 10 ml acetonitrillel és 20 ml 8-as pH-jú foszfátpufferoldattal készített elegyéhez hozzáadunk 3,875 (11 mmol) N,N-bisz(terc-butoxi-karbonil-metil)-2(bróm-etil)-amint, majd az elegyet szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük 2 órán keresztül. A pufferfázist elválasztjuk, 10 ml acetonitrillel extraháljuk, és az extraktumot a szerves fázishoz adjuk. Hozzáadunk 20 ml friss pufferoldatot, majd 20 órán keresztül szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést. A szerves fázist elválasztjuk, az illóanyagokat ledesztilláljuk, majd a maradékot 100 ml pH=8-as pufferoldat és 100 ml etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül az illóanyagokat ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyületet szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk. Eluensként növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-diklorid/metanol elegyeket alkalmazunk. A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag. Kitermelés: 4,161 g, az elméleti érték 78,3%-a. Elemanalízis:
számított: C: 45,20, H: 5,59, F: 30,39, N: 5,27%; talált: C: 45,35, H: 5,67, F: 30,47, N: 5,34%.
d) 3,9-bisz(Karboxi-metil)-6-[N-(1H, 1H,2H,2H-perfluordecil)-amino-karbonil-metil]-3,6,9-triaza-undekán-disav
4,783 g (4,5 mmol) a 25c) példa szerint előállított vegyület és 100 ml trifluor-ecetsav/metilén-diklorid 2:1 arányú keverékének elegyét éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat ledesztilláljuk, és a trifluor-ecetsav nyomainak eltávolítására a maradékról etanolt is ledesztillálunk. A maradékot feloldjuk ml víz/etanol/kloroform 10:5:1 arányú elegyben, majd IRA 67 típusú (OH~formájú) ioncserélő gyanta hozzáadásával a pH-t állandó értékre (mintegy 3-ra) állítjuk be. Az elegyet szívatással gyorsan szűrjük, és az illóanyagokat a szűrletből ledesztilláljuk, A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 3,007 g, az elméleti érték 79,7%-a. Víztartalom: 10,9%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 34,38, H: 3,25, F: 38,52, N: 6,68%; talált: C: 34,29, H: 3,33, F: 38,65, N: 6,77%.
e) 3,9-bisz(Karboxi-metil)-6-[N-(1H, 1H,2H-2H-perfíuordecil)-amino-karbonil-metil]-3,6,9-triaza-undekándisav-gadolÍnium-komplex-mononátriumsó
2,823 g (3,0 mmol, a 10,9% víztartalmat figyelembe véve) a 25d) példa szerint előállított vegyület 60 ml desztillált vízzel és 30 ml etanollal készített elegyéhez keverés közben 50 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 543,8 mg (1,5 mmol) galdolínium-oxidot, és a keverést addig folytatjuk, amíg oldat keletkezik. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal 7,2-re állítjuk be, majd az illóanyagokat ledesztilláljuk; eközben erős habzás észlelhető. A maradékról kétszer desztillálunk le desztillált vizet. A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 3,353 g, kvantitatív.
Víztartalom: 9,3%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| számított: 0:28,41, N: 5,52, | H: 2,28, F: 31,83, Gd: 15,50, Na: 2,27%; | |
| talált: 0:28,51, | H: 2,33, F: 31,76, | Gd: 15,57, |
| N: 5,46, | Na: 2,35%. |
26. példa
3,6,9-trisz(Karboxi-metil)-4-[N-(1H, 1 Η, 2H, 2H-perfluordecil-oxi)-benzil]-3,6,9-triaza-undekán-disavgadolínium-komplex-dinátriumsó
a) 3,6,9-trisz(Terc-butoxi-karbonil-metil)-4[4-( 1H,1H, 2H, 2H-perfluor-decil-oxi)-benzil]-3,6,9triaza-undekán-disav-di(tarc-butil)-észter
6,130 g (5 mmol) 3,6,9-trisz(terc-butoxi-karbonilmetil)-4-(4-hidroxi-benzil)-3,6,9-triaza-undekán-disavdi(terc-butil-észter) (előállítását a WO 88/07521 számú szabadalmi irat ismerteti) 50 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal készített elegyéhez a nedvesség kizárásával hozzáadunk 150 mg (5 mmol) nátrium-hidridet (80%-os olajos szuszpenzió). Oldódás után hozzáadunk 3,092 g (5 mmol) a 7a) példa szerint előállított tozilátot, és az elegyet 12 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten keverjük. Hozzáöntjük 500 ml jeges vízhez, a kiváló terméket feloldjuk metilén-dikloridban. A szerves oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk. Eluens: metilén-diklorid/izopropil-alkohol/hexán 20:1:5. A cím szerinti vegyület amorf szilárd anyag.
Kitermelés: 5,015 g, az elméleti érték 81,8%-a. Elemanalízis:
számított: C:49,96, H: 5,92, F: 26,34, N: 3,43%; talált: C:50,11, H: 6,00, F: 26,43, N: 3,38%.
HU 226 199 Β1
b) 3,6,9-trisz(Karboxi-metil)-4-[4-(1H, 1H,2H,2Hperfíuor-decil-oxi)-benzil]-3,6,9-triaza-undekándlsav
3,678 g (3 mmol) 26a) példában előállított vegyületet feloldunk 100 ml trifluor-ecetsav/metilén-diklorid 2:1 arányú elegyben, majd az oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk, és a trifluor-ecetsav nyomainak eltávolítása céljából etanolt is desztillálunk a maradékról. A desztilláció maradékhoz 160 ml víz/etanol/kloroform 10:5:1 arányú elegyet adunk, majd a pH-t IRA-67 típusú (OH“formájú) ioncserélő gyantával állandó, mintegy 3 értékre beállítjuk. Az elegyet szívatással gyorsan szűrjük, majd a szűrletből minden illóanyagot ledesztillálunk. A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag. Kitermelés: 2,357 g, az elméleti érték 83,1 %-a. Víztartalom: 11,3%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 39,38, H: 3,41, F: 34,16, N: 4,44%; talált: C: 39,52, H: 3,47, F: 34,32, N: 4,36%.
c) 3,6,9-trisz(Karboxi-metil)-4-[N-(1 H, 1 Η, 2H, 2Hperfluor-decil-oxi)-benzil]-3,6,9-triaza-undekán-disavgadolinium-komplex-dinátriumsó
3,145 g (3,0 mmol, a 11,3% víztartalom figyelembevételével) a 26b) példa szerint előállított savat hozzáadunk 60 ml víz és 30 ml etanol elegyéhez, majd keverés közben 50 °C hőmérsékleten részletekben
543,8 mg (1,5 mmol) gadolínium-oxidot adunk hozzá, és a keverést addig folytatjuk, amíg oldat keletkezik. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal 7,2-re állítjuk be, majd az illóanyagokat ledesztilláljuk. A desztilláció során erős habzás észlelhető. A maradékról még kétszer ledesztillálunk desztillált vizet. A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag.
Számított: C: 32,55, H: 2,38, F: 28,24, Gd: 13,75, N: 3,67, Na: 4,02%;
talált: C:32,44, H: 2,43, F: 28,30, Gd: 13,66,
N:3,71, Na: 4,10%.
27. példa
10-{[4-(Perfluor-oktil-szulfonil)-piperazin-1-il]-karbonilmetil}-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadollniumkomplax
a) 1 -Perfluor-oktil-szulfonil-piperazin
34,39 g (398,3 mmol) piperazin, 50 g (99,6 mmol) perfluor-oktil-szulfonil-fluorid és 10,12 g (100 mmol) trietil-amin elegyét 24 órán át melegítjük 85 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyhez 500 ml vizet adunk, majd kétszer extraháljuk 200-200 ml metilén-dikloriddal. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-diklorid/izopropil-alkohol 25:1). A termék színtelen amorf szilárd anyag.
Kitermelés: 17,55 g, az elméleti érték 31 %-a. Elemanalízis:
számított: 0:25,36, H: 1,60, F: 56,84, N: 4,93,
S: 5,64%;
talált: 0:25,15, H: 1,80, F: 56,65, N:4,81,
S: 5,70%.
b) 1-(2-Bróm-acetil)-4-perfíuor-oktil-szulfonil-piperazin g (29,9 mmol) 27a) példa szerint előállított vegyületet és 5,1 g (50 mmol) trietil-amint feloldunk 100 ml metilén-dikloridban, és ehhez az oldathoz -10 °C hőmérsékleten 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 9,1 g (44,9 mmol) bróm-acetil-bromidot, és a kapott elegyet 2 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 200 ml 2 M vizes sósavoldathoz öntjük és erősen összekeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metiléndiklorid/aceton 20:1). A termék enyhén sárgás viaszszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 18,55 g, az elméleti érték 90%-a. Elemanalízis:
| számított: | C: 24,40, S: 4,65, | H: 1,46, F: Br: 11,59%; | 46,86, | N: 4,06, |
| talált: | C: 24,22, | H: 1,60, F: | 46,75, | N: 3,97, |
| S: 4,48, | Br: 11,41%. |
c) 10-{[(4-Perfluor-oktil-szulfonil)-piperazin-1-il]karbonil-metil}-1,4,7-trísz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklodekán
17,78 g (20 mmol) 27b) példa szerint előállított cím szerinti vegyület 180 ml metanollal készített elegyéhez
4,63 g (13,36 mmol) 1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododekánt (=DO3A) és 18,5 g (133,6 mmol) kálium-karbonátot adunk, majd az elegyet 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szervetlen sókat szűrjük, a szűrletből az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk, és az elegy pH-ját 5 M vizes sósavoldattal 3-ra állítjuk be, végül kétszer extraháljuk 150-150 ml butanollal. Az egyesített szerves fázisból minden illóanyagot ledesztillálunk, majd a maradékot fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk (RP-18; gradienselúció víz/butanol/acetonitril elegyekkel). A termék színtelen szilárd anyag.
Kitermelés: 12,79 g, az elméleti érték 67%-a. Víztartalom: 8,7 g.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 35,23, H: 3,70, F: 33,83, N: 8,80,
S: 3,36%;
talált: 0:35,17, H:3,81, F: 33,67, N: 8,65,
S: 3,18%.
d) 10-{[(4-Perfluor-oktil-szulfonil)-piperazin-1 -il]karbonil-matil}-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10tatraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex g (10,47 mmol) 27c) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 50 ml víz és 20 ml etanol elegyében, hozzáadunk 1,90 g (5,23 mmol) gadolínium-oxidot, és az elegyet 4 órán át keverjük 80 °C hőmérsékleten. Az oldatot szűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson minden illóanyagot ledesztillálunk.
Kitermelés: 12,2 g, kvantitatív.
Víztartalom: 5,1%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 30,33, H:2,91, F: 29,13, Gd: 14,18,
S: 2,89%;
talált: C:30,39, H:2,81, F: 29,02, Gd: 14,01,
S: 2,78%.
HU 226 199 Β1
28. példa
3,9-bisz(Karboxi-metil)-6-{[(4-perfluor-oktil-szulfonil)piparazin-1 -il]-karboníl-metil}-3,6,9-triaza-undekándisav-gadollnium-komplex-mononátriumsó a) [1-(2-Benzil-oxi-karbonil-amino)-metil-karbonil]-4(perfluor-oktil-szulfonil)-piperazin
8,524 g (15 mmol) a 27a) példa szerint előállított píperazinszármazékot feloldunk 80 ml metiléndikloridban, hozzáadunk 1,726 g (15 mmol) N-hidroxiszukcinimidet, 3,095 g (15 mmol) diciklohexil-karbodiimidet és 3,138 g (15 mmol) N-benzil-oxi-karbonil-glicint (beszerezhető a Bachem cégtől). Az elegyet éjjelen át keverjük, azután a diciklohexil-karbamidot szűrjük, a szűrletből minden illóanyagot ledesztillálunk, végül a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Eluens: etanol/metilén-diklorid elegyek. A cím szerinti vegyület szilárd anyag.
Kiteremlés: 10,16 g, az elméleti érték 89,2%-a. Elemanalízis:
számított: C: 34,79, H: 2,39, F: 42,53, N: 5,53,
S: 4,22%;
talált: C: 34,60, H: 2,43, F: 42,65, N: 5,66,
S:4,17%.
b) 1 -Amino-acetil-4-perfluor-oktil-szulfonil-piperazin
7,594 g (10 mmol) a 28a) példa szerint előállított vegyületet feloldunk 150 ml tetrahidrofurán/etanol 2:1 arányú elegyben, és az oldatot 0,25 g Pearlmankatalizátor (20% Pd/C) jelenlétében 224 ml hidrogéngáz felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort szívatással szűrjük, jól kimossuk etanollal, és a szűrletből minden illóanyagot teljesen ledesztillálunk. A cím szerinti vegyület amorf szilárd anyag.
Kitermelés: 6,21 g, az elméleti érték 99,3%-a. Elemanalízis:
számított: C: 26,89, H: 1,93, F: 51,65, N: 6,72,
S: 5,13%:
talált: C: 27,03, H: 1,97, F: 51,77, N: 6,58,
S: 5,20%.
c) 3,9-bísz(Terc-butoxi-karbonil-metil)-6-{[(4-perfluoroktil-szulfonil)-piperazin-1-il]-karbonil-metil}-3,6,9triaza-undekán-dikarbonsav-di(terc-butil)-észter ml acetonitrilt és 20 ml 8 pH-jú foszfátpufferoldat elegyéhez hozzáadunk 3,127 g (5 mmol) a 28b) példa szerint előállított amint és 3,875 g (11 mmol) N,Nbisz(terc-butoxi-karbonil-metil)-2-(bróm-etil)-amint, majd az elegyet erőteljesen keverjük szobahőmérsékleten 2 órán keresztül. A pufferoldatot elválasztjuk, 10 ml acetonitrillel extraháljuk, és ezt az extraktumot a szerves fázishoz adjuk. Hozzáadunk 20 ml friss pufferoldatot, majd a keverést szobahőmérsékleten még 20 órán át folytatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, abból az illóanyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml 8 pH-jú foszfátpufferoldat és 100 ml etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül az illóanyagokat ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyületet szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk. Eluensként növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-dikloridot alkalmazunk. A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 4,481 g, az elméleti érték 76,3%-a. Elemanalízis:
számított: C: 43,71, H: 5,42, F: 27,99, N: 4,85,
S: 2,78%;
talált: C: 43,84, H: 5,47, F: 28,10, N: 5,00,
S: 2,69%.
d) 3,9-bisz(Karboxi-metil)-6{[(4-perfluor-oktil-szulfonil)piperazin-1-il]-karbonil-metil}-3,6,9-triaza-undekándisav
5,193 g (4,5 mmol) 28c) példa szerint előállított vegyületet hozzáadunk 100 ml trifluor-ecetsav/metiléndiklorid 2:1 arányú elegyhez. Az elegyet éjjelen át keverjük szobahőmérsékleten, majd az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk, és a trifluor-ecetsav nyomainak eltávolítása céljából etanolt is ledesztillálunk a maradékról. A desztilláció maradékhoz 160 ml víz/etanol/kloroform 10:5:1 t-arányú elegyet adunk, majd a pH-t IRA-67 típusú (OH-formájú) ioncserélő gyantával állandó (mintegy 3) értékre beállítjuk. Az elegyet szívatással gyorsan szűrjük, az illóanyagokat a szűrletből ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag. Kitermelés: 3,718 g, az elméleti érték 79,2%-a. Víztartalom: 10,9%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 33,59, H: 3,25, F: 34,74, N: 6,03,
S: 3,45%;
talált: C: 33,69, H: 3,36, F: 34,82, N: 6,10,
S: 3,38%.
e) 3,9-bisz(Karboxi-metil)-6-[(4-perfluor-oktil-szulfonil)piperazin-1 -il]-karbonil-metil-3,6,9-triaza-undekándisav-gadollnium-komplex-mononátriumsó
3,13 g (3,0 mmol; a 10,9% víztartalom figyelembevételével számítva) a 28d) példa szerint előállított sav, 60 ml desztillált víz és 30 ml etanol elegyéhez keverés közben 50 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk
543,8 mg (1,5 mmol) gadolínium-oxidot, majd az adagolás befejezése után addig keverjük az elegyet, amíg oldat keletkezik. Ekkor vizes nátrium-hidroxid-oldattal a pH-t 7,2-re állítjuk be, majd az illóanyagokat ledesztilláljuk. A desztillálás közben erős habzás lép fel. A maradékról még desztillált vizet is ledesztillálunk két alkalommal is. A cím szerinti vegyület üvegszerű szilárd anyag. Kitermelés: 3,678 g, kvantitatív.
Víztartalom: 9,2%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| számított: | C: 28,24, H: 2,37, | F: 29,21, Gd: 14,22, | |
| N: 5,07, | Na: 2,08, | S: 2,90%; | |
| talált: | C: 28,36, H:2,41, | F: 29,14, Gd: 14,30, | |
| N: 5,15, | Na: 2,12, | S: 2,83%. |
29. példa
3,6,9-trisz(Karboxi-metil)-3,6,9-triaza-undekán-disavbisz[(4-perfluor-oktil-szulfonil)-piperazin-1-il]-amidgadolínium-komlex
a) 3,6,9-trisz(Karboxi-metil)-3,6,9-triaza-undekándisav-bisz[(4-perfluor-oktil-szulfonil)-piperazin-4-ÍI]amid
5,683 g (10 mmol) 27a) példa alapján előállított vegyületet és 1,518 g (15 mmol) trietil-amint feloldunk 30 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd a ned33
HU 226 199 Β1 vesség kizárása mellett 1,787 g (5 mmol) dietilén-triamin-pentaecetsav-biszanhidridet adunk hozzá, majd az elegyet éjszakán át keverjük. Másnap az illóanyagokat ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a pH-t 3 M vizes sósavoldattal mintegy 3-ra beállítjuk. Az elegyet kétszer extraháljuk 100-100 ml butanollal, a szerves oldatokat egyesítjük, az Illóanyagokat ledesztilláljuk, majd a maradékot RP-18 típusú szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként vizet és tetrahidrofuránt alkalmazunk. A cím szerinti vegyület üvegszerű, szilárd anyag. Kitermelés: 6,741 g, az elméleti érték 81,4%-a. Víztartalom: 9,8%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 30,55, H: 2,50, F: 43,24, N: 6,56,
S: 4,29%;
talált: C: 30,67, H: 2,55, F: 43,33, N: 6,49,
S:4,21%.
b) 3,6,9-trisz(Karboxi-metil)-3,6,9-triaza-undekándisav-bisz[(4-perfluor-oktil-szulfonil-piperazin-1 -il]amid-gadolínlum-komplex
6,750 g (4 mmol, a 9,8% víztartalom figyelembevételével számított) 23c) példa szerint előállított vegyület 120 ml desztillált vízzel és 60 ml etanollal készített elegyéhez keverés közben, 50 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 725 mg (2,0 mmol) gadolínium-oxidot, és a keverést addig folytatjuk, amíg oldat keletkezik. Az illóanyagokat ledesztilláljuk, eközben erős habzás tapasztalható. A maradékról desztillált vizet is ledesztillálunk, és ezt a műveletet megismételjük, A cím szerinti vegyületet üvegszerű szilárd anyag formájában kapjuk meg.
Kitermelés: 7,191 g, kvantitatív.
Víztartalom: 8,1%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva): számított: C: 27,69, H: 2,08, F: 39,19, Gd: 9,54,
N: 5,95, S: 3,89%;
talált: C: 27,83, H: 2,15, F: 39,10, Gd:6,91,
N: 6,03, S: 3,88%.
30. példa
a) 11-[(N-Etil-N-perfluor-oktil-szulfonil)-amino]undekánsav-benzil-észter g (37,94 mmol) N-etil-N-perfluor-oktil-szulfonamidot és 15,73 g (113,8 mmol) kálium-karbonátot szuszpendálunk 200 ml acetonban, majd 60 °C hőmérsékleten 26,96 g (75,87 mmol) 11-bróm-undekánsavbenzil-észtert csepegtetünk hozzá. Az elegyet 3 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. A sókat szűrjük, majd a szűrletből csökkentett nyomáson minden illóanyagot ledesztillálunk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: hexán/metilén-dikiorid/aceton 10:10:1). A terméket tartalmazó frakciókból az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot metanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. A termék színtelen, kristályos por. Kitermelés: 26,46 g, az elméleti érték 87%-a. Elemanalízis:
számított: C: 41,95, H:4,02, N: 1,75, F: 40,29,
S: 4,00%;
talált: C: 41,78, H:4,17, N: 1,68, F: 40,12,
S: 3,88%.
b) 11-[(N-Etil-N-perfluor-szulfonil)-amino]-undekánsav g (24,95 mmol) 30a) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 300 ml izopropil-alkohol és 200 ml metilén-diklorid elegyében, hozzáadunk 3 g palládiumkatalizátort (10% Pd/C), majd az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson minden illóanyagot ledesztillálunk. A maradékot dietil-éter/hexán elegyből átkristályosítjuk. A termék színtelen, kristályos anyag.
Kitermelés: 16,69 g, az elméleti érték 94%-a. Elemanalízis:
számított: C: 35,45, H: 3,68, N: 1,97, F: 45,39,
S: 4,51%;
talált: C: 35,31, H:3,81, N: 1,85, F: 45,25,
S: 4,42%.
c) 10-(2-Hidroxi-4-aza-5-oxo-16-aza-16-perfluor-oktílszulfonil)-oktadecil-1,4,7-trisz(karboxi-matil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododakán-gadolínium-komplex
12,16 g (17,09 mmol) 30b) példa cím szerinti vegyületet és 1,97 g (18,79 mmol) N-hldroxI-szukcinimidet feloldunk 50 ml N.N-dimetil-formamid és 50 ml kloroform elegyében, és ehhez az oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,88 g (18,79 mmol) diciklohexil-karbodiimidet, majd az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, ezután pedig 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ismét lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, hozzáadjuk először 5,19 g (51,27 mmol) trietil-amin 50 ml izopropil-alkohollal készített oldatát, majd pedig 10,78 g (18,79 mmol) 10-(3-amino-2-hidroxi-propil)-1,4,7-trisz(karboxi-metil)1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex (lásd: WO 95/17451 számú szabadalmi irat) 50 ml vízzel készített oldatát. A kapott elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml metanolt és 100 ml kloroformot adunk, a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrletből minden illóanyagot ledesztillálunk. A maradékot fordított fázisú kromatográfiával (RP-18; gradienselúció víz/izopropil-alkohol/acetonitril elegyekkel) tisztítjuk. A termék színtelen, üvegszerű szilárd anyag. Kitermelés: 16,82 g, az elméleti érték 71 %-a. Víztartalom: 8,6%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 36,02, H: 4,30, F: 25,49, Gd: 12,41,
N: 6,63, S: 2,53;
talált: C: 35,87, H: 4,45, F: 25,28, Gd: 12,29,
N: 6,50, S:2,41%.
d) 10-[(2-Hidroxi-4-aza-5-oxo-16-aza-16-perfluor-oktilszulfonil)-oktadecil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododekán
11,1 g (8,76 mmol) 30c) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 100 ml víz és 100 ml etanol elegyében, hozzáadunk 1,73 g (13,71 mmol) oxálsav-víz (1/2)-t, majd az elegyet 8 órán át melegítjük 80 °C hőmérsékleten. Lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és kiszűrjük a kicsapódott gadolínium-oxalátot. A szűrletből minden illóanyagot ledesztillálunk, és a maradékot fordított fázisú kromatográfiával (RP-18; gradienselúció víz/izopropil-alkohol/acetonitril elegyekkel) tisztítjuk. A termék üvegszerű, szilárd anyag.
HU 226 199 Β1
Kitermelés: 9,80 g, az elméleti érték 92%-a. Víztartalom: 8,5%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 41,01, H:5,16, F: 29,02, N: 7,55,
S: 2,88%;
talált: C: 40,87, H:5,31, F: 28,85, N: 7,40,
S: 2,73%.
e) 10-[(2-Hidroxi-4-aza-5-oxo-16-aza-16-parfluor-oktilszulfoníl)-oktadecíl]-1,4,7-trísz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododakán-itterbium-komplex
5,64 g (5,07 mmol) 30d) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 100 ml víz és 50 ml etanol elegyében, hozzáadunk 1,33 g (2,53 mmol) itterbium-karbonátot, majd az elegyet 3 órán keresztül melegítjük 80 °C hőmérsékleten. Az oldatot szűrjük, a szűrletből minden illóanyagot csökkentett nyomáson ledesztillálunk. A termék üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 7,08 g, kvantitatív.
Víztartalom: 8,1%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva):
| számított: C: 35,58, H: 4,24, F: 25,17, N: 6,55, | ||
| S: 2,50, | Yb: 13,49%; | |
| talált: | C: 35,43, | H: 4,37, F: 25,05, N: 6,48, |
| S: 2,39, | Yb: 13,35%. |
f) 10-[(2-Hidroxi-4-aza-5-oxo-16-aza-16-perfluoroktil-szulfonil)-oktadecil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-dlszpróziumkomplex
5,64 g (5,07 mmol) 30d) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 100 ml víz és 50 ml etanol elegyében, hozzáadunk 0,95 g (2,53 mmol) diszprózium-oxidot, majd az elegyet 3 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldatot kiszűrjük, a szűrletből minden illóanyagot ledesztillálunk csökkentett nyomáson. A termék színtelen, üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 7,10 g, kvantitatív.
Víztartalom: 9,1%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva):
| számított: C: 35,87, H: 4,28, F: 25,38, N: 6,60, | |
| S: 2,52, | Dy: 12,77%; |
| talált: C: 35,69, | H:4,39, F: 25,18, N: 6,49, |
| S: 2,43, | Dy: 12,70%. |
31. példa
a) 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-Tridekafluor-3oxaundekánsav-terc-butil-észter
27,57 g (75,73 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluor-oktán1-ol és 2,57 g (7,57 mmol) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát 300 ml 60%-os vizes kálium-hidroxid-oldat és 200 ml toluollal készített elegyéhez erős keverés közben, 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 19,51 g (100 mmol) terc-butil-bróm-acetátot. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 50-50 ml toluollal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az összes illóanyagot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluens: metilén-diklorid. A termék színtelen olaj. Kitermelés: 28,97 g, az elméleti érték 80%-a.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 35,16, H:3,16, F: 51,64%; talált: C: 35,08, H: 3,20, F: 51,70%.
b) 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-Tridekafluor-3-oxaundekánsav
25,29 g (52,88 mmol) 31a) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 300 ml trifluor-ecetsavban, majd az oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, és a maradékot hexán/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. A termék színtelen, kristályos anyag. Kitermelés: 20,54 g, az elméleti érték 92%-a. Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 28,45, H: 1,67, F: 58,51%; talált: C: 28,36, H: 1,60, F: 58,62%.
c) 21 -[(2-Hidroxi-4-aza-5-oxo-7oxa-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15-tridekafluor)pentadecil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tatraazaciklododekán-gadollnium-komplex
7,21 g (17,09 mmol) 31b) példa cím szerinti vegyületet és 1,97 g (18,79 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet feloldunk 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 50 ml kloroform elegyében, lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, hozzáadunk 3,88 g (18,79 mmol) diciklohexil-karbodiimidet, és az elegyet 1 órán át 0 °C-on, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ismét lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, hozzáadjuk 5,19 g (18,79 mmol) trietilamin és 50 ml izopropil-alkohol oldatát, majd 10,78 g 10-(3-amino-2-hidroxi-propil)-1,4,7-trisz(karboxi-metil)1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex 50 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml metanolt és 100 ml kloroformot adunk, és a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletből minden illóanyagot ledesztillálunk, és a maradékot fordított fázisú kromatográfiával (RP-18; gradienselúció víz/propanol/acetonitril elegyekkel) tisztítjuk. A termék színtelen, üvegszerű anyag.
Kitermelés: 12,68 g, az elméleti érték 71 %-a. Víztartalom: 6,4%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C:33,16, H:3,61, F: 25,26, Gd: 16,08,
N: 7,16%;
talált: 0:32,85, H: 3,84, F: 25,01, Gd: 15,87,
N: 7,03%.
32. példa
a) 15,15,15,14,14,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7Henikozafluor-3-oxa-pentadekánsav-terc-butil-észter
42,72 g (75,73 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluor-oktán1-ol, 2,57 g (7,57 mmol) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát, 300 ml 60%-os vizes kálium-hidroxid-oldat és 200 ml toluol elegyéhez erős keverés közben, 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 19,51 g (100 mmol) terc-butil-bróm-acetátot. Az elegyet 1 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer extraháljuk 50-50 ml toluollal. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az illóanyagokat csökkentett nyomáson le35
HU 226 199 Β1 desztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk (eluens: metilén-diklorid). A termék színtelen olaj.
Kitermelés: 42,12 g, az elméleti érték 82%-a. Elemanalízis:
számított: C: 31,87, H: 2,23, F: 58,82%; talált: C: 31,73, H: 2,20, F: 58,90%.
b) 15,15,14,14,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7Henikozafluor-3-oxa-pentadekánsav
35,87 g (52,88 mmol) 32a) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 300 ml trifluor-ecetsavban, és az oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az illőanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot hexán/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. A termék színtelen kristályos anyag.
Kitermelés: 30,60 g, az elméleti érték 93%-a. Elemanalízis:
számított: C: 27,03, H: 1,13, F: 64,12%; talált: C: 26,91, H: 1,20, F: 54,02%.
c) 10-[(2-Hidroxi-4-aza-5-oxo-7oxa-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17, 18,18,19,19-henlkozafluor)-nonadecil]-1,4,7trisz(karboxl-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekángadolínium-komplex
10,63 g (17,09 mmol) 32b) példa cím szerinti vegyületet és 1,97 g (18,79 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet feloldunk 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 50 ml kloroform elegyében, majd az elegyhez 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,88 g (18,79 mmol) diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet 1 órán át 0 °C-on, 3 órán át pedig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután ismét lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és hozzáadjuk 10,78 g (18,79 mmol) 10-(3-amino-2-hidroxi-propil)-1,4,7trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex (lásd a WO 95/17451 számú szabadalmi iratot) 50 ml vízzel készített oldatát, majd az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml metanolt és 100 ml kloroformot adunk, és kiszűrjük a diciklohexil-karbamidot. A szűrletből minden illóanyagot ledesztillálunk, majd a maradékot fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk (RP-18; gradienselúció víz/propanol/acetonitril elegyekkel). A termék színtelen üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 14,73 g, az elméleti érték 69%-a. Víztartalom: 5,7%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C:31,61, H: 2,99, F: 33,87, Gd: 13,35,
N: 5,95%;
talált: C: 31,49, H:3,15, F: 33,68, Gd: 13,21,
N: 6,01%.
33. példa
a) N-(2-Bróm-propionil)-glicin-benzíl-észter
100 g (296,4 mmol) glicin-benzil-észter-p-toluolszulfonsav-só 33,0 g (326,1 mmol) trietil-amin és 400 ml metilén-diklorid elegyéhez 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 55,9 g (326,1 mmol) 2-bróm-propionil-kloridot úgy, hogy közben a hőmérséklet ne lépje túl az 5 °C értéket. Az adagolás befejezése után az elegyet egy órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk még két órán keresztül. Hozzáadunk 500 ml jeges vizet, majd a vizes fázis pH-ját 10%-os vizes sósavoldattal 2-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, egyszer mossuk 300 ml 5 t%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és egyszer 400 ml vízzel, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. A termék színtelen, kristályos por.
Kitermelés: 68,51 g, az elméleti érték 75%-a. Olvadáspont: 69-70 °C.
Elemanalízis:
számított: C: 48,02, H: 4,70, N: 4,67, Br: 26,62%; talált: C: 47,91, H: 4,82, N:4,51, Br: 26,47%.
ő) 1 -[(4-Benzil-oxi-karbonil)-1-metil-2-oxo-3-aza-butil]1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán
55,8 g (324,4 mmol) 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekánt feloldunk 600 ml kloroformban, hozzáadunk 50 g (162,2 mmol) 33a) példa cím szerinti vegyületet, majd az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 500 ml vizet, a szerves fázist elválasztjuk, majd kétszer mossuk 400-400 ml vízzel, magnéziumszulfáton szárítjuk, végül csökkentett nyomáson minden illóanyagot ledesztillálunk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: kloroform/metanol/25%-os vizes ammóniaoldat 10:5:1).
A termék enyhén sárgás nyúlós olaj.
Kitermelés: 40,0 g, az elméleti érték 63%-a. Elemanalízis:
számított: C: 61,36, H: 8,50, N: 17,89%; talált: C: 61,54, H: 8,68, N: 17,68%.
c) 10-[(4-Benzil-oxi-karbonil)-1-metil-2-oxo-3-azabutil]-1,4,7-trisz(terc-butoxi-karbonil-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododekán (nátrium-bromld-komplex) g (51,08 mmol) 33b) példa cím szerinti vegyület, 17,91 g (169 mmol) nátrium-karbonát és 300 ml acetonitril elegyéhez hozzáadunk 33 g (169 mmol) terc-butilbróm-acetátot, és a reakcióelegyet keverés közben 24 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtjük 0 °C-ra, a sókat kiszűrjük, a szűrletből minden illóanyagot ledesztillálunk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: etil-acetát/etanol 15:1). A terméket tartalmazó frakciókból az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. A termék színtelen kristályos anyag.
Olvadáspont: 116-117 °C.
Elemanalízis:
számított: C: 54,54, H: 7,59, N: 8,37, Na: 2,74, Br: 9,56%;
talált: C: 54,70, H: 7,65, N: 8,24, Na: 2,60,
Br: 9,37%.
d) 10-(4-Karboxi-1-metil-2-oxo-3-aza-butil)-1,4,7trisz(terc-butoxi-karbonil-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododakán (nátrium-bromld-komplex) g (35,85 mmol) 33c) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 500 ml izopropil-alkoholban, hozzáadunk 3 g palládiumkatalizátort (10% Pd/C), és az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletből csökkentett nyomáson
HU 226 199 Β1 minden illóanyagot ledesztillálunk, majd a maradékot acetonból átkristályosítjuk. A termék színtelen kristályos por.
Kitermelés: 22,75 g, az elméleti érték 85%-a. Olvadáspont: 225 °C (bomlik).
Elemanalízis:
számított: 0:49,86, H: 7,69, N: 9,38, Na: 3,07,
Br: 10,71%;
talált: 0:49,75, H:7,81, N: 9,25, Na: 2,94,
Br: 10,58%.
e) 10-[1 -Metil-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-(4-perfluor-oktil’ szulfonil-piperazln-1 -il)-pentil]-1,4,7-trisz(karboximetil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán g (13,39 mmol) 33d) példa cím szerinti vegyület és 7,61 g (13,39 mmol) 27a) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 150 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 0 °C hőmérsékleten 3,97 g (16,07 mmol) N-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidrokinolint (EEDQ), majd az elegyet 3 órán át 0 °C-on, további 12 órán át pedig szobahőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 150 ml trifluor-ecetsavban, és az oldatot 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat ledesztilláljuk, a maradékot vízben feloldjuk, és az oldat pH-ját 10 t%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 3,2-re állítjuk be. A tisztítást RP-18 oszlopon végezzük fordított fázisú kromatográfiával (elúció: víz/acetonitril/tetrahidrofurán gradienssel). A termék higroszkópos (nedvszívó) szilárd anyag.
Kitermelés: 9,67 g, az elméleti érték 63%-a. Víztartalom: 10,5%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 36,30, H: 3,93, N: 9,56, F: 31,49,
S: 3,13%;
talált: C: 36,14, H: 3,98, N: 9,40, F: 31,67,
S: 3,02%.
f) 10-[1-Metíl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-(4-perfluor-oktilszulfonil-piperazin-1 -il)-pentil]-1,4,7-trisz(karboximetil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadolíniumkomplex g (4,87 mmol) 33e) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 60 ml vízben, hozzáadunk 0,883 g (2,44 mmol) gadolínium-oxidot, majd az elegyet 3 órán át melegítjük 90 °C hőmérsékleten. Az oldatot szűrjük, majd a szűrletet liofilizáljuk. A termék laza amorf por. Kitermelés: 6,47 g, kvantitatív.
Víztartalom: 11,3%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 31,56, H: 3,16, N:8,31, F: 27,37,
S: 2,72, Gd: 13,33%;
talált: C: 31,37, H: 3,35, N:8,18, F: 27,19,
S: 2,92, Gd: 13,05%.
34. példa
a) (4-Perfluor-oktán-szulfonil-piperazin-1-il)pentándisav-monoamid
11,41 g (100,0 mmol) glutársav-anhidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához erős keverés közben, 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük
10,62 g (105,0 mmol) trietil-amin és 59,67 g (105,0 mmol) 27a) példa cím szerinti vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és a reakcióelegyet éjjelen át engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre. A reakcióelegyet 100 ml 2 M vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd háromszor extraháljuk 100-100 ml tetrahidrofuránnal. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot izopropil-alkohol/etilacetát elegyből átkristályosítjuk. A termék színtelen, kristályos szilárd anyag.
Kitermelés: 52,30 g, az elméleti érték 73%-a. Elemanalízis:
számított: C: 29,92, H: 2,22, N:4,11, F: 47,33,
S: 4,70%;
talált: C:29,90, H:2,18, N: 4,07, F: 47,42,
S: 4,79%.
b) 10-[2-Hidroxi-4-aza-5,9-dioxo-9-(4-perfluor-oktilszulfonil-piperazin-1-il)-nonil]-1,4,7-trisz(karboxi-metil)1.4.7.10- tetraaza-ciklododekán-gadollnium-komplex
11,66 g (17,09 mmol) 34a) példa cím szerinti vegyületet és 1,97 g (18,79 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet feloldunk 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 50 ml kloroform elegyében. Lehűtjük 0 °C-ra, hozzáadunk 3,88 g (18,79 mmol) diciklohexil-karbodiimidet, majd az elegyet 1 órán át 0 °C-on, 3 órán át pedig szobahőmérsékleten keverjük. Ismét lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, hozzáadjuk 5,19 g (51,27 mmol) trietil-amin 50 ml izopropil-alkohollal készített oldatát, azután pedig 10,78 g (18,79 mmol) 10-(3-amino-2-hidroxi-propil)-1,4,7-trisz(karboxi-metil)1.4.7.10- tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex (WO 95/17451 számú szabadalmi iratban ismertetve) 50 ml vízzel készített oldatát, amelyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Az illékony anyagokat teljesen ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml metanolt és 100 ml kloroformot adunk, a diciklohexil-karbamidot szűrjük, majd a szűrletből minden illóanyagot ledesztillálunk. A maradékot fordított fázisú kromatográfiával (RP-18; gradienselúció víz/propanol/acetonitril elegyekkel) tisztítjuk. A termék színtelen, üvegszerű szilárd anyag. Kitermelés: 16,7 g, az elméleti érték 73%-a. Víztartalom: 7,5%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| számított: C: 32,99, N: 7,92, | H: 3,50, F S: 2,59%; | :: 26,09, | Gd: 12,70, |
| talált: C: 32,75, | H: 3,68, F | :: 25,88, | Gd: 12,55, |
| N: 7,84, | S: 2,63%. |
35. példa
a) N-Benzil-parfluor-oktán-szulfonamid
10,62 g (105,0 mmol) trietil-amin és 10,72 g (100,0 mmol) benzil-amin elegyéhez erős keverés közben, 80 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 50,21 g (100,0 mmol) perfluor-oktán-szulfonil-fluoridot. Az elegyet 2 napon keresztül 80 °C hőmérsékleten keverjük, majd 300 ml vizet adunk hozzá, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az illóanyagokat a szűrletből ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-diklorid/metanol 4:1). A termék színtelen folyadék.
HU 226 199 Β1
Kitermelés: 45,96 g, az elméleti érték 78%-a. Elemanalízis:
számított: C: 30,57, H:1,37, N: 2,38, S: 5,44,
F: 54,81%;
talált: C: 30,49, H: 1,30, N: 2,42, S: 5,50,
F: 54,90%.
b) (N-Benzil-N-perfluor-oktíl-szulfonil)-amino-acetsavterc-butil-észter
22,4 g (37,94 mmol) 35a) példa cím szerinti vegyületet és 15,73 g (113,8 mmol) kálium-karbonátot szuszpendálunk 200 ml acetonban, majd 60 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 14,80 g (75,87 mmol) terc-butil-bróm-acetátot, és az elegyet ezen a hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A sókat szűrjük, a szűrletből csökkentett nyomáson minden illőanyagot ledesztillálunk, a maradékot pedig szilikagélen kromatografáljuk (eluens: hexán/metilén-diklorid/aceton 10:10:1). A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot metanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. A termék viaszszerű szilárd anyag. Kitermelés: 24,02 g, az elméleti érték 90%-a. Elemanalízis:
számított: C: 35,86, H: 2,58, N: 1,99, S: 4,56.
F: 45,91%;
talált: C: 35,67, H:2,71, N:2,13, S: 4,45,
F: 45,83%.
c) (N-Benzil-N-perfluor-oktil-szulfonil)-amino-ecetsav g (28,43 mmol) 35b) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 200 ml trifluor-ecetsavban, és a kapott oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot metanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. A termék színtelen szilárd anyag.
Kitermelés: 17,48 g, az elméleti érték 95%-a. Elemanalízis:
számított: C:31,54, H: 1,56, N:2,16, S: 4,95,
F: 49,89%;
talált: C:31,38, H:1,70, N: 2,05, S: 4,87,
F: 49,71%.
d) 10-(2-Hidroxi-4-aza-5-oxo-7-aza-7-perfluor-oktilszulfonil-8-fenil)-oktil-1,4,7-trisz(karboxi-metil)1.4.7.10- tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex
11,06 g (17,09 mmol) 35c) példa cím szerinti vegyületet és 1,97 g (18,79 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet feloldunk 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 50 ml kloroform elegyében, lehűtjük 0 °C-ra, hozzáadunk 3,88 g diciklohexil-karbodiimidet, majd az elegyet 1 órán át 0 °C-on, 3 órán át pedig szobahőmérsékleten keverjük. Ismét lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, hozzáadjuk 5,19 g (51,27 mmol) trietil-amin 50 ml izopropil-alkohollal készített oldatát, majd pedig 10,78 g (18,79 mmol) 10-(3-amino-2-hidroxí-propil)-1,4,7-trisz(karboxl-metil)1.4.7.10- tetraaza-ciklododekán-gadollnium-komplex (lásd a WO 95/17451 számú szabadalmi iratot) 50 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml metanolt és 100 ml kloroformot adunk, majd a diciklohexilkarbamidot kiszűrjük. A szűrletből minden illóanyagot ledesztillálunk, és a maradékot fordított fázisú kromatográfiával (RP-18; gradienselúció víz/propanol/acetonitril elegyekkel) tisztítjuk. A termék színtelen, üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 16,49 g, az elméleti érték 75%-a. Víztartalom: 6,5%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: 0:33,95, H: 3,18, N: 6,99, S: 2,67,
F: 26,85, Gd: 13,07%;
talált: 0:33,81, H: 3,24, N: 6,82, S: 2,54,
F: 26,64, Gd: 12,91%.
36. példa
a) N-Decil-perfluor-oktán-szulfonamid
10,62 g (105,0 mmol) trietil-amin és 15,73 g (100,0 mmol) decil-amin elegyéhez erős keverés közben és 80 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk
50,21 g (100,0 mmol) perfluor-oktán-szulfonil-fluoridot. Az elegyet 2 napig keverjük 80 °C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 300 ml vizet, és az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metiléndiklorid/metanol 4:1). A termék színtelen, sűrűn folyó folyadék.
Kitermelés: 43,48 g, az elméleti érték 68%-a. Elemanalízis:
számított: 0:33,81, H: 3,47, N:2,19, S: 5,02,
F: 50,51%;
talált: 0:33,71, H: 3,39, N:2,15, S:4,93,
F: 50,31%.
b) N-Decil-N-perfluor-oktil-szulfonil-amino-ecatsavterc-butil-észter
24,26 g (37,94 mmol) 36a) példa cím szerinti vegyület és 15,73 g (113,8 mmol) kálium-karbonát 200 ml acetonnal készített szuszpenziójához 60 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 14,80 g (75,87 mmol) tercbutil-bróm-acetátot, és az elegyet ezen a hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A sókat szűrjük, a szűrletből csökkentett nyomáson minden illóanyagot ledesztíllálunk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: hexán/metilén-diklorid/aceton 10:10:1). A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot metanol/dietiléter elegyből átkristályosítjuk. A termék viasszerű színtelen anyag.
Kitermelés: 24,87 g, az elméleti érték 87%-a. Elemanalízis:
számított: 0:38,25, H: 4,28, N: 1,86, S: 4,26,
F: 42,86%;
talált: C:38,09, H:4,41, N: 1,74, S:4,10,
F: 42,67%.
c) N-Decil-N-perfluor-oktil-szulfonil-amino-ecetsav g (26,54 mmol) 36b) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 200 ml trifluor-ecetsavban, és az oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot metanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. A termék színtelen kristályos szilárd anyag.
Kitermelés: 17,22 g, az elméleti érték 93%-a.
HU 226 199 Β1
Elemanalízis:
számított: C: 34,44, H: 3,47, N:2,01, S: 4,60,
F: 46,31%;
talált: C: 34,28, H: 3,30, N: 1,95, S: 4,65,
F: 46,28%.
d) 10-(2-Hidroxi-4-aza-5-oxo-7-aza-7-perfluor-oktilszulfonil)-heptadecil-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododekán-gadolfnium-komplex
11,92 g (17,09 mmol) 36c) példa cím szerinti vegyületet és 1,97 g (18,79 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet feloldunk 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 50 ml kloroform elegyében. Az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, hozzáadunk 3,88 g (18,79 mmol) diciklohexil-karbodiimidet, és az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, további 3 órán át pedig szobahőmérsékleten keverjük. Ismét lehűtjük 0 °C-ra, hozzáadjuk először 5,19 g (51,27 mmol) trietil-amin 50 ml izopropil-alkohollal készített oldatát, azután pedig 10,78 g (18,79 mmol) 10-(3-amino-2-hidroxi-propil)-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekán (lásd a WO 95/17451 számú szabadalmi iratot) 50 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml metanolt és 100 ml kloroformot adunk, a kiváló diciklohexil-karbamidot szűrjük, és a szűrletből minden illóanyagot ledesztillálunk. A maradékot fordított fázisú kromatográfiával (RP-08; gradienselúció víz/propanol/acetonitril elegyekkel) tisztítjuk. A termék színtelen üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 16,76 g, az elméleti érték 71%-a. Víztartalom: 6,5%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C:35,46, H:4,18, N:6,71, S: 2,56,
F: 25,77, Gd: 12,55%;
talált: 0:35,28, H: 4,33, N: 6,80, S:2,61,
F: 25,65, Gd: 12,41%.
37. példa
a) N-Hexil-perfluor-oktán-szulfonamid
10,62 g (105,0 mmol) trietil-amin és 10,12 g (100,0 mmol) hexil-amin elegyéhez erős keverés közben és 80 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk
50,21 g (100,0 mmol) perfluor-oktán-szulfonil-fluoridot, és az elegyet 2 napon át keverjük 80 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyhez 300 ml vizet adunk, majd etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, az illóanyagokat a szűrletből ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-diklorid/metanol 4:1). A termék színtelen folyadék.
Kitermelés: 45,50 g, az elméleti érték 78%-a. Elemanalízis:
számított: 0:28,83, H: 2,42, N: 2,40, S: 5,50,
F: 55,37%;
talált: 0:28,29, H: 2,39, N: 2,44, S: 5,55,
F: 55,50%.
b) N-Haxil-N-perfluor-oktil-szulfonil-amino-ecetsavterc-butil-észter
22,13 g (37,94 mmol) 37a) példa cím szerinti vegyületet és 15,73 g (113,8 mmol) kálium-karbonátot
200 ml acetonban szuszpendálunk, majd 60 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 14,80 g (75,87 mmol) terc-butil-bróm-acetátot, és az elegyet 3 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. A sókat szűrjük, a szűrletből csökkentett nyomáson minden illóanyagot ledesztillálunk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: hexán/metilén-diklorid/aceton 10:10:1). A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot metanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. A termék viasszerű, színtelen szilárd anyag.
Kitermelés: 23,02 g, az elméleti érték 87%-a. Elemanalízis:
számított: 0:34,44, H: 3,47, N:2,01, S: 4,60,
F: 46,31%;
talált: 0:34,31, H:3,61, N: 1,97, S: 4,65,
F: 46,25%.
c) N-Hexil-N-perfíuor-oktil-szulfonil-aminoacatsav g (28,43 mmol) 37b) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 200 ml trifluor-ecetsavban, és az oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az illóanyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot metanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. A termék színtelen, kristályos szilárd anyag.
Kitermelés: 16,47 g, az elméleti érték 91 %-a. Elemanalízis:
számított: 0:29,96, H:2,51, N: 2,18, S: 5,00,
F: 50,36%;
talált: 0:29,87, H: 2,70, N: 2,05, S: 4,84,
F: 50,17%.
d) 10-(2-Hidroxi-4-aza-5-oxo- 7-aza- 7-perfluoroktil-szulfonil)-tridecil-1,4,7-trisz(karboxi-metil)1,4,7,10-tetraaza-ciklodekán-gadolíniumkomplex
10,96 g (17,09 mmol) 37c) példa cím szerinti vegyületet és 1,97 g (18,79 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet feloldunk 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 50 ml kloroform elegyében, lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, hozzáadunk 3,88 g (18,79 mmol) diciklohexil-karbodiimidet, majd az elegyet 1 órán át 0 °C-on, további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ismét lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, hozzáadjuk 5,19 g (51,27 mmol) trietil-amin 50 ml izopropil-alkohollal készített oldatát, és 10,78 g (18,79 mmol) 10-(3-amino2-hidroxi-propil)-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex (lásd a WO 95/17451 számú szabadalmi iratot) 50 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd az illóanyagokat teljesen ledesztilláljuk. A maradékhoz 200 ml metanolt és 100 ml kloroformot adunk, a diciklohexil-karbamidot szűrjük, a szűrletből az illóanyagokat ledesztilláljuk, majd a maradékot fordított fázisú kromatográfiával (RP-18; gradienselúció víz/propanol/acetonitril elegyekkel) tisztítjuk. A termék színtelen, üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 16,46 g, az elméleti érték 75%-a. Víztartalom: 6,8%.
HU 226 199 Β1
Elemanalízis:
számított: C: 33,11, H: 3,70, N: 7,02, S: 2,68,
F: 26,98, Gd: 13,14%;
talált: C: 33,01, H: 3,84, N: 6,95, S: 2,57,
F: 26,85, Gd: 13,03%.
38. példa
a) Benzil-11-(N-etil-N-perfluor-oktil-szulfonil)-aminohexanoát g (37,94 mmol) N-etil-N-perfluor-oktil-szulfonamid és 15,73 g (113,8 mmol) kálium-karbonát 200 ml acetonnal készített szuszpenziójához hozzácsepegtetünk 60 °C hőmérsékleten 21,64 g (75,87 mmol) benzil6-bróm-hexanoátot, és az elegyet 60 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A sókat szűrjük, a szűrletből csökkentett nyomáson minden illóanyagot ledesztillálunk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: hexán/metilén-diklorid/aceton 10:10:1). A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot metanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. A termék színtelen, kristályos szilárd anyag.
Kitermelés: 25,26 g, az elméleti érték 91%-a. Elemanalízis:
számított: C: 37,77, H: 3,03, N: 1,91, S: 4,38,
F: 44,15%;
talált: C: 37,61, H:3,18, N: 1,84, S: 4,27,
F: 44,01%.
b) 11-(N-Etll-N-perfluor-oktil-szulfonil)-aminohexánsav g (38a) példa cím szerinti vegyületet feloldunk 300 ml izopropil-alkohol és 200 ml metilén-diklorid elegyében, hozzáadunk 3 g palládiumkatalizátort (10% Pd/C), majd az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük, a szűrletből csökkentett nyomáson minden illóanyagot ledesztillálunk, majd a maradékot dietil-éter/hexán elegyből átkristályosítjuk. A termék színtelen, kristályos szilárd anyag.
Kitermelés: 16,13 g, az elméleti érték 92%-a. Elemanalízis:
számított: C: 29,96, H:2,51, N:2,18, S: 5,00,
F: 50,36%;
talált: C: 29,81, H: 2,70, N: 2,09, S: 4,93,
F: 50,14%.
c) 10-(2-Hidroxi-4-aza-5-oxo-11-aza-11-perfluoroktil-szulfonil)-tridecil-1,4,7-trisz(karboxi-metil)1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadollniumkomplex
10,96 g (17,09 mmol) 38b) példa cím szerinti vegyületet és 1,987 g (18,79 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet feloldunk 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 50 ml kloroform elegyében. Az oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,88 g diciklohexil-karbodiimidet, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át, azután pedig szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyet ismét lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, hozzáadjuk 5,19 g (51,27 mmol) trietil-amin 50 ml izopropil-alkohollal készített oldatát, és 10,78 g (18,79 mmol) 10-(3-amino-2-hidroxi-propil)-1,4,7trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklododekángadolínium-komplex (lásd a WO 95/17451 számú szabadalmi iratot) 50 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Az összes illóanyagot ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml metanolt és 100 ml kloroformot adunk. A diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, majd a szűrletből az összes illóanyagot ledesztilláljuk. A maradékot fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk (RP-18; gradienselúció víz/propanol/acetonitril elegyekkel). A termék színtelen üvegszerű szilárd anyag.
Kitermelés: 15,0 g, az elméleti érték 69%-a. Víztartalom: 5,9%.
Elemanalízis (a vízmentes anyagra számítva): számított: C: 33,11, H: 3,70, N: 7,02, S: 2,68,
F: 26,98, Gd: 13,14%;
talált: C: 33,01, H: 3,83, N:6,91, S: 2,49,
F: 26,83, Gd: 13,05%.
39. példa
A kontrasztanyagok vérből való eliminációjának kinetikája
A kontrasztanyagok vérelimináció kinetikáját patkányokon (Han Wistar, Schering SPF, «250 g testtömeg) vizsgáljuk. Az anyagok vérbeli koncentrációját egyszeri intravénás adás után [az egyik farok-(caudális)vénán keresztül] 50-100 pmol/testtömeg-kg dózist alkalmazva, injekciókként 300 percen át végzett, a Gd-, illetve a Dy-tartalmon alapuló méréssel, ICP-AES technikával határozzuk meg. A farmakokinetikai paramétereket, az eloszlási térfogatot (Verteilungsvolumen, Vss), az összklírenszt (Gesamtclearance, CLtot) és az elimináció félidejét (tp) egy speciális számítógépes programmal (TOPFIT 2,0; Thomae, Schering, Gödecke) számítjuk ki, amelynél egy egy, illetve két kompartmentes eloszlási modellt veszünk alapul.
A Dy-DTPA-(a Magnevist® diszpróziumanalógja)val összehasonlítva a találmány szerinti vegyületek [például az 1c) példa terméke] lényegesen lassabban ürülnek ki a vérből és kisebb eloszlási térfogatot mutatnak (lásd az 1. ábrát és az 1. táblázatot is).
Meg kell állapítanunk, hogy ezek a vegyületek meglepő módon hosszú ideig tartózkodnak a vértérfogatban, ezért mint „blood pool kontrasztanyagok” igen alkalmasak arra, hogy viszonylag kis dózisban (<50 pmol Gd/testtömeg-kg) adva is, a megfelelő technikákat alkalmazva, láthatóvá lehessen tenni segítségükkel a véredényeket.
1. ábra
A Dy-DTPA (dózis: 100 pmol Dy/testtömeg-kg, n=3) és az 1c) példa találmány szerinti fluorvegyület (dózis: 50 pmol Gd/testtömeg-kg, n=2) vérből való kiürülését (eliminációját) ábrázolja patkányoknak adott egyszeri intravénás injekció után (a patkányok Han Wistar, Schering SPF minőségűek, testtömegük »250 g).
A vér Gd- és Dy-tartalmát ICP-AES technikával határozzuk meg.
HU 226 199 Β1
1. táblázat
Farmakokinetikai paraméterek: eloszlási térfogat (Verteilungvolumen, Vss) összklírensz (Gesamtclearance, CLtot) és az eliminációs félidő (Eliminationshalbwertszeit, tp) az 1c) példa találmány szerinti fluorvegyület esetében (TOPFIT 2,0 programmal számítva; egy-, illetve két-kompartmentes modell)
| Vss (l/kg) | CLtot | tp (perc) | ||||
| átlag | SD | átlag | Sd | átlag | SD | |
| Dy-DTPA | 0,17 | 0,00 | 9,27 | 0,60 | 14,98 | 0,73 |
| 1 c) példa | 0,14 | 0,02 | 1,07 | 0,09 | 95,01 | 10,37 |
A további részletek az 1. ábrával kapcsolatos szövegrészben találhatók.
40. példa
Feldúsulás a nyirokcsomókban, tengerimalacban Különböző fluortartalmú gadolínium- és mangánkomplexeket adva stimulált tengerimalacoknak (teljes Freund-adjuváns; minden esetben 0,1 ml adva i. m. a jobb és a bal felső vagy alsó combba; a vizsgálandó anyagok adása előtt 2 héttel) szubkután adást köve15 tőén 90 perctől 24 óráig terjedő idővallumban vizsgáljuk (az összgadolínium dózis 2,5-10 pmol/tesstömeg-kg, a hátsó lábba se. adva) azok feldúsuiását három egymást követő nyirokcsomó-„állomás”-ban (poplietális - térdhajlati, lágyéki - inguinális, ágyéki - iliaká20 lis). A következő 2. táblázat tartalmazza a vonatkozó eredményeket (a gadolíniumkoncentrációt ICP-AEStechnikával határozzuk meg.
2. táblázat
| Anyag a példa száma | A nyirokcsomó kivételének időpontja (dózis) | Gadolínium-, illetve mangánkoncentráció a három egymást követő nyirokcsomó-„állomás”-ban (pmol/l) (a dózis %-a 1 g szövetben) | |||
| poplietális | inguinális | iliakalis | arány | ||
| 1c) | 4 óra (2,5 pmol/kg) | 120 pmol/l 17,2% | 29 pmol/l 4,2% | 40 pmol/l 5,6% | 10:2,4:3,3 |
| 2c) | 4 óra (10 pmol/kg) | 435 pmol/l 10,5% | 84 pmol/l 2,0% | 150 pmol/l 3,6% | 10:2,0:3,5 |
| 1e) | 90 perc (10 pmol/kg) | 559 pmol/l 15,0% | 224 pmol/l 6,0% | 290 pmol/l 7,8% | 10:40:5,2 |
| 3c) | 90 perc (10 pmol/kg) | 880 pmol/l 21,4% | 277 pmol/l 6,7% | 339 pmol/l 8,3% | 10:3,1:3,9 |
A 2. táblázat azt mutatja, hogy a három egymást követő nyirokcsomó-„állomás”-ban a kontrasztanyag erős feldúsulása észlelhető.
41. példa
Nyirokcsomók megjelenítése (MRT) a kontrasztanyag intersticiális adása után
Az 1. kép poplietális és inguniális nyirokcsomók MR-felvételét mutatja mind a szubkután adás előtt [a kép bal oldalán: a (Prákonstrast) kontraszt előtt], mind pedig 120 perccel az adás után (tengerimalac, hátsó láb, lábujjak közötti térbe adva). A kontrasztanyag a 2c) példa Gd-komplexe (a képen Gd-DO2A-g-aminoperfluor-octyletherként jelölve), dózisa 10 pmol Gd/testtömeg-kg. A T1-súlyozott spin-echo-felvétel (T 400 ms, TE 15 ms) határozottan mutatja a jelerősödést a poplietális és az inguinális nyirokcsomókban az injekciózott (egyenes nyíl) és a nem injekciózott (hajlított nyíl) testrészeket összehasonlítva, illetve a prekontrasztképpel összevetve.
42. példa
A kontrasztanyagok kiürülése ip. adást követően
Egy találmány szerinti perfluorozott gadolíniumkomplexet (100 pmol összgadolínium/testtömeg-kg) patkányok intraperitoneális terébe adva az adás után 14 nappal vizsgáljuk a fém retencióját a májban, illetve a test többi részében. A vizsgálatnál a 2c) példa fluortartalmú vegyületet vizsgáljuk. Az ip. adást követően 14 nap eltelte után a gadolíniumkoncentráció a májban 0,22%, míg a test többi részében 1,1% az adott dózisra vonatkoztatva.
Ezzel szemben a Gd-DPTA-polilizin, mint polimer anyag nem ürül ki teljesen. Az adás után 14 nappal a kezdeti dózisnak még 7%-a a szervezetben található.
43. példa
Kiválasztott vegyületek T1-relaxivltásának meghatározására
A következő vegyületek relaxivitását Minispec pc 20 (20 MHz, 0.47T) készülékkel határozzuk meg 37 ’C
HU 226 199 Β1 hőmérsékleten vízben és humán plazmában, összehasonlító anyagok a Gd-DTPA-polilizin és a Magnevist®. Az eredményeket a 3. táblázat tartalmazza.
3. táblázat
| Anyag a példa száma | R1 L/mmol.sec 0,47 T és 37 °C értékeknél | |
| VÍZ | plazma | |
| 1c) | 41 | 49 |
| 2c) | 19 | 33 |
| 3c) | 15,2 | 27,5 |
| 22f) | 6,9 | 20,5 |
| 30c) | 21,1 | 26,9 |
| 31c) | 5,2 | 29,1 |
| 32c) | 19,4 | 24,8 |
| 33f) | 31,5 | 35,7 |
| 34b) | 25,9 | 24,9 |
| 35d) | 23,1 | 34,0 |
| 37d) | 19,9 | n. b. |
| 38c) | 23,3 | 30,5 |
| összehasonlító anyagok: | ||
| Magnevist® | 3,8 | 4,8 |
| Gd-DTPA-Polylysin1) | 13,1 | 16,8 |
n. b.=nem határoztuk meg.
1) az Invest. Rádiói., 1992, 346 közleményből vett adat.
Claims (17)
1. Az (I) általános képletű perfluor-alkil-tartalmú vegyületek - amely képletben
RF jelentése perfluorozott, adott esetben elágazó láncú -CnF2nX általános képletű csoport, - amely képletben
X jelentése láncvégi fluor-, klór-, bróm-, jód- vagy hidrogénatom, és n értéke 4-től 30-ig terjedő egész szám;
L jelentése közvetlen kémiai kötés, metilén- vagy -NHCO- képletű vagy
R1
I ü)
-[(CH2)u-NHCOCH
2-(CH2)p]qN-SO2általános képletű csoport - amely képletben p értéke O-tól 10-ig terjedő egész szám; q és u jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1; és R1 jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxi-metilvagy karboxi-metil-csoport vagy 2-15 szénatomos szénhidrogénlánc, amelyet adott esetben egy-három oxigénatom, egy-két karbonilcsoport vagy egy adott esetben szubsztituált arilcsoport szakíthat meg, és/vagy 1-4 hidroxilcsoporttal, egy-két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, egy-két karboxicsoporttal vagy egy szulfonilcsoporttal szubsztituált;
vagy adott esetben elágazó láncú, adott esetben telítetlen 2-30 szénatomos szénhidrogénlánc, amely adott esetben egy-tíz oxigénatomot, egy-három -NR1 általános képletű csoportot, egy-két kénatomot, egy piperazingyűrűt, egy -CONR1 általános képletű csoportot, egy-két karbonilcsoportot, egy
-CO-N-T-N(R1)-SO2-RF általános képletű csoportot, vagy I egy-két adott esetben szubsztituált árucsoportot tartalmaz, ezek a csoportok a láncot megszakítják és/vagy adott esetben egy-három -OR1- általános képletű csoporttal, egy-két oxocsoporttal, egy-két NH-COR1- általános képletű csoporttal, egy-két CONHR1 általános képletű csoporttal, egy-két -(CH2)pCO2H általános képletű csoporttal vagy egy-két -(CH2)p-(O)q-CH2-CH2-RF általános képletű csoporttal szubsztituált, amely képletekben R1 és RF jelentése és p és q értéke azonos a fentebb megadottakkal, és
T jelentése 2-10 szénatomos szénhidrogénlánc, amelyet adott esetben egy-két oxigénatom vagy egy-két -NHCO-csoport szakít meg;
A jelentése egy komplexképző vagy fémkomplex csoport vagy annak szerves és/vagy szervetlen bázisokkal vagy aminosavakkal vagy aminosav-amidokkal alkotott sója, éspedig
- (II) általános képletű komplexképző vagy komplexcsoport - amely képletben R3, Z1 és Y egymástól függetlenek, és
R3 jelentése R1 jelentésével azonos vagy egy -(CH2)m-L-RF általános képletű csoportot jelent, amelyben m értéke 0, 1 vagy 2, és L és RF jelentése azonos a fentebb megadottakkal;
Z1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy 21-29, 39, 42, 44 vagy 57-83 rendszámú fómionekvivalens;
Y jelentése -OZ1 vagy (h) vagy (i) általános képletű csoport, ahol Z1, L, RF és R3 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, vagy
- (Ili) általános képletű komplexképző vagy komplexcsoportot, amelyben
R3 és Z1 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; és R2 jelentése azonos R1 jelentésével; vagy
- (IV) általános képletű komplexképző vagy komplexcsoportot, amelyben
Z1 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; vagy
- (V) általános képletű komplexképző vagy komplexcsoportot, amelyben
Z1 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; és o és q értéke 0 vagy 1, és az o+q összeg értéke 1;
vagy
- (VI) általános képletű komplexképző vagy komplexcsoportot, amelyben
Z1 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; vagy
HU 226 199 Β1
- (VII) általános képletű komplexképző vagy komplexcsoportot, amelyben
Z1 és Y jelentése azonos a fentebb megadottakkal; vagy
- (Vili) általános képletű komplexképző vagy komplexcsoportot, amelyben
R3 és Z1 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; és R2 jelentése azonos az R1-re fentebb megadottakkal;
vagy
- (IX) általános képletű komplexképző vagy komplexcsoportot, amelyben
R3 és Z1 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; vagy
- (X) általános képletű komplexképző vagy komplexcsoportot, amelyben
R3 és Z1 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; vagy
- (XI) általános képletű komplexképző vagy komplexcsoportot, amelyben
Z1 jelentése, p és q értéke azonos a fentebb megadottakkal; és
R2 jelentése azonos R1 jelentésével; vagy
- (XII) általános képletű komplexképző vagy komplexcsoportot, amelyben
L, Rf és Z1 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; vagy
- (XIII) általános képletű komplexképző vagy komplexcsoportot, amelyben
Z1 jelentése azonos a fentebb megadottakkal.
5 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Z1 jelentése hidrogénatom.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a -CnF2nX általános képletben n értéke
4-től 15-ig terjedő egész szám.
10 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a -CnF2nX általános képletben X jelentése fluoratom.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy L jelentése a következő
15 csoportok közül választott:
-CHz-CH2CH2-(CH2)s- s=3-15
-CH2-O-CH2CH220 -CH2-(O-CH2-CH2-)t t=2-6
-CHz-NH-CO-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-CH2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-CH^NH-CO-CHz-N^oH^j-SO;,25 -CH2-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2—CHz—NH—CO—(CH2)-jq—N(C2H3)—SOz— -CHj-NH-CO-CH^NÍ-CHs-CgHsj-SOz-CH^NH-CO-CHj-Nf-CHa-CHj-OHjSO^ -CH2-NHCO-(CH2)10-S-CH2CH230 -CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2- CHz- C6H4-O- CH2CH2-CHz-O-CHz-CÍCHz-OCHzCHz-CgFi^g-CHz-OCHz-CHz-CH2-NHCOCH2CH2CON-CH2CH2NHCOCH2N(C2H5)SO2C8F17
I
CHz-CHzNHCOCHzNjCzHsj-SOz-CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2-(CH2NHCO)4-CH20-CH2CH2-(CH2NHCO)3-CH2O-CH2CH2-CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-O-CH2CH2-
-CH2NHCOCH2N(C6H5)-SO2-nhco-ch2-ch2-NHCO-CH2-O-CH2CH2-NH-CO-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-NH-CO-CHr-NÍCgH^j-SOz-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-NH-CO-CHz-NÍ-CHz-CgHsj-SOz-NH-CO-CHz-NÍ-CHj-CHz-OHjSOz-nh-co-ch2—C H z~ 0—Cg H4—O—C H 2~ C H z— —CH2—CgH4—O—CH2- CH240 -N(C2H5)-SO2-N(CgH5)-SO2-N(Ci0H2i)-SO2—N(C6H13)—SO2—
-N(C2H4OH)-SO245 -NÍCHzCOOHj-SOz—N(CH2CgHg)—SO^
-N-[CH(CH2OH)2]-SO2-N-[CH(CH2OH)CH(CH2OH)]-SO2-.
6. Az 1. igénypont szerinti következő vegyületek:
50 10-(2-Hidroxi-4-aza-5-oxo-7-aza-7-perfluor-oktilszulfonil)-nonil-1,4,7-trisz(karboxi-metil)-1,4,7,10tetraaza-ciklododekán-gadolínium-komplex,
10-(2-hidroxi-4-aza-5-oxo-7-oxa10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,1755 heptadekafluor)-heptadecil-1,4,7-trisz(karboxi-metil)1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-gadol ínium-komplex.
7. Eljárás az (I) általános képletű perfluor-alkiltartalmú vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a) azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ame60 lyekben A jelentése azonos a (IX) általános képletű
HU 226 199 Β1 csoporttal, úgy állítjuk elő, hogy a (20) általános képletű vegyületeket - amely képletben R4 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, terc-butil- vagy benzilcsoport, a (21) általános képletű epoxidokkal - amely képletben
R3 jelentése azonos az adott esetben védett formájú R1 jelentésével, vagy a -(CH2)m-L-RF általános képletű csoportot jelenti, amelyben m értéke 0, 1 vagy 2 lehet, L’ jelentése azonos az adott esetben védett formájú L jelentésével és RF perfluorozott szénláncot jelent, alkoholokban, éterekben, vízben vagy vízből és egy szerves oldószerből álló keverékoldószerben, -10 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten, szervetlen és/vagy szerves bázisok jelenlétében reagáltatjuk, majd az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat lehasítjuk, és az így kapott komplexképzőt a 21-29, 39, 42, 44 vagy 57-83 rendszámú elemek legalább egy fémoxidjával vagy fémsójával, szobahőmérsékleten vagy 80-90 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd - kívánt esetben - a jelen lévő savas jellegű hidrogénatomokat szervetlen és/vagy szerves bázisok, aminosavak vagy aminosav-amidok kationjaival helyettesítjük;
b) azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése azonos a (Vili) általános képletű csoporttal, úgy állítjuk elő, hogy a (20) általános képletű vegyületeket a (28) általános képletű vegyületekkel, amely képletben
R2 jelentése azonos R1 jelentésével;
Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom;
Rf, L’ és R3 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, önmagában ismert módon alkilezzük, majd az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat lehasítjuk, és az így kapott komplexképzőt az a) alpontnál leírtak szerint reagáltatjuk;
c) azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése azonos a (VII) általános képletű csoporttal, úgy állítjuk elő, hogy a (20) általános képletű vegyületeket a (34) általános képletű amely képletben
Hal'jelentése Hal, fluoratom vagy -OTs vagy -OMs csoport;
Y' jelentése hidroxicsoport vagy a -N-CH2-CH2-Rf általános képletű
I
R3 csoport, és
L’ és Rf jelentése azonos a fentebb megadottakkal, vegyületekkel önmagában ismert módon reagáltatjuk, majd az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat lehasítjuk, és az így kapott komplexképzőt az a) alpontnál leírtak szerint reagáltatjuk;
d) azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése azonos a (XI) általános képletű csoporttal, amelyben q értéke 0, úgy állítjuk elő, hogy a (20) általános képletű vegyületeket a (68) általános képletű
- amely képletben RF, L', R2 és Hal jelentése azonos a fentebb megadottakkal, vegyületekkel szerves oldószerben, emelt hőmérsékleten több órán keresztül reagáltatjuk, majd az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat lehasítjuk, és az így kapott komplexképzőt az a) alpontnál leírtak szerint reagáltatjuk;
e) azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése azonos a (XI) általános képletű csoporttal, amelyben q értéke 1, úgy állítjuk elő, hogy a (20) általános képletű vegyületeket a (68a) általános képletű
- amely képletben RF, L’, R3 és Hal jelentése, valamint p értéke azonos a fentebb megadottakkal, vegyületekkel szerves oldószerben, emelt hőmérsékleten több órán keresztül reagáltatjuk, majd az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat lehasítjuk, és az így kapott komplexképzőt az a) alpontnál leírtak szerint reagáltatjuk.
8. Eljárás az (I) általános képletű perfluor-alkiltartalmú vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése azonos a (II) általános képletű csoporttal, és abban az esetben, ha a (II) általános képletű csoportban Y jelentése hidroxicsoport, úgy állítjuk elő, hogy a (48) általános képletű vegyületeket - amely képletben
R4 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, egy (29) általános képletű - amely képletben R3, L’ és RF jelentése azonos a fentebb megadottakkal, aminnal szerves oldószerben, adott esetben szervetlen és/vagy szerves bázis hozzáadásával, emelt hőmérsékleten reagáltatjuk, majd az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat lehasítjuk, és az így kapott komplexképzőt 21-29, 39, 42, 44 vagy 57-83 rendszámú elemek legalább egy fémoxidjával vagy fémsójával szobahőmérsékleten vagy 80-90 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd - kívánt esetben - a jelen lévő savas jellegű hidrogénatomokat szervetlen és/vagy szerves bázisok, aminosavak vagy aminosav-amidok kationjaival helyettesítjük, illetve abban az esetben, ha a (II) általános képletben
Y jelentése -N-CH2-CH2-L’-RF általános képletű I
R3 csoport, a (49) képletű dietilén-triamin-pentaecetsav-biszanhidridet (Merck) analóg körülmények között egy (29) általános képletű aminnal reagáltatjuk, majd a továbbiakban a fentebb leírtak szerint végezzük a reagáltatást;
b) azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése azonos a (XII) általános képletű csoporttal, úgy állítjuk elő, hogy a (49) képletű biszanhidridet a (67) általános képletű - amely képletben
RF és L’ jelentése azonos a fentebb megadottakkal, piperazinszármazékokkal az a) lépésnél leírt körülmények között reagáltatjuk, majd az adott esetben jelen
HU 226 199 Β1 lévő védőcsoportokat lehasítjuk, és a továbbiakban az a) lépésnél leírtak szerint végezzük a reakciót.
9. Eljárás az (I) általános képletű perfluor-alkiltartalmú vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése azonos a (III) általános képletű csoporttal, úgy állítjuk elő, hogy az (52) általános képletű - amely képletben
Hal és R4 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, halogén-karbonsav-származékokat az (51) általános képletű - amely képletben
RF, L’, R2 és R3 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, vegyületekkel önmagában ismert módon reagáltatjuk, az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat lehasítjuk, majd az így kapott komplexképzőt a 21-29, 39, 42, 44 vagy 57-83 rendszámú elemek legalább egy fémoxidjával vagy fémsójával szobahőmérsékleten vagy 80-90 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd - kívánt esetben - a jelen lévő savas jellegű hidrogénatomokat szervetlen és/vagy szerves bázisok, aminosavak vagy aminosav-amidok kationjaival helyettesítjük;
b) azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése azonos a (XIII) általános képletű csoporttal, úgy állítjuk elő, hogy az a) lépésben is szerepet játszó (52) képletű halogén-karbonsavszármazékokat a (66) általános képletű - amely képletben
RF, L’ és R2 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, piperazinszármazékokkal reagáltatjuk, majd az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat lehasítjuk, és a továbbiakban az a) lépésnél leírtak szerint végezzük a reakciót.
10. Eljárás az (I) általános képletű perfluor-alkiltartalmú vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy azokat a vegyületeket, amelyekben A jelentése azonos a (IV) általános képletű csoporttal, úgy állítjuk elő, hogy az (56) általános képletű - amely képletben
R4 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, hidroxisavakat, illetve -észtereket az (55) általános képletű - amely képletben
RF, L’ és Hal jelentése azonos a fentebb megadottakkal, halogénvegyületekkel egy szerves oldószerből és egy pufferoldatból álló keverékben, enyhén lúgos pH-η szobahőmérsékleten több órán keresztül reagáltatjuk, majd az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat lehasítjuk, és az így kapott komplexképzőt a 21-29, 39, 42, 44 vagy 57-83 rendszámú elemek legalább egy fémoxidjával vagy fémsójával szobahőmérsékleten vagy 80-90 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd kívánt esetben - a jelen lévő savas hidrogénatomokat szervetlen és/vagy szerves bázisok, aminosavak vagy aminosavamidok kationjaival helyettesítjük.
11. Eljárás az (I) általános képletű perfluor-alkiltartalmú vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a) azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése azonos az (V) általános képletű csoporttal, úgy állítjuk elő, hogy a (18) általános képletű - amely képletben
Hal és R4 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, α-halogén-karbonsav-észtereket vagy -savakat a (39) általános képletű - amely képletben
L’, RF jelentése, illetve o és q értéke azonos a fentebb megadottakkal, aminokkal önmagában ismert módon reagáltatjuk, majd az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat lehasítjuk, és az így kapott komplexképzőt a 21-29, 39, 42, 44 vagy 57-83 rendszámú elemek legalább egy fémoxidjával vagy fémsójával szobahőmérsékleten vagy 80-90 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd kívánt esetben - a jelen lévő savas jellegű hidrogénatomokat szervetlen és/vagy szerves bázisok, aminosavak vagy aminosavamidok kationjaival helyettesítjük;
b) azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése azonos a (VI) általános képletű csoporttal, úgy állítjuk elő, hogy a (18) általános képletű α-halogén-karbonsav-észtereket vagy -savakat a (36) általános képletű - amely képletben
L' és Rf jelentése azonos a fentebb megadottakkal, vegyületekkel önmagában ismert módon reagáltatjuk, majd a továbbiakban az a) lépésnél leírtak szerint végezzük a reakciót;
c) azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése azonos a (X) általános képletű csoporttal, úgy állítjuk elő, hogy a (18) általános képletű α-halogén-karbonsav-észtereket vagy -savakat a (70) általános képletű - amely képletben RF, L’ és R3 jelentése azonos a fentebb megadottakkal, és
Sg jelentése védőcsoport, vegyületekkel önmagában ismert módon reagáltatjuk, majd a továbbiakban az a) lépésnél leírtak szerint végezzük a reakciót.
12. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy 1. igénypont szerinti, fiziológiailag elviselhető vegyület hatásos mennyiségét tartalmazza a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagokkal és adott esetben adalék anyagokkal együtt.
13. Legalább egy 1. igénypont szerinti, fiziológiásán elviselhető vegyület vagy egy 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény felhasználása az 1H-NMR-diagnosztikában és -spektroszkópiában alkalmazott kontrasztanyag előállítására.
14. Legalább egy 1. igénypont szerinti, fiziológiásán elviselhető vegyület vagy 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény felhasználása radiodiagnosztikában alkalmazott kontrasztközeg előállítására.
15. Legalább egy 1. igénypont szerinti, fiziológiásán elviselhető vegyület vagy 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény felhasználása radiodiagnosztikában és -terápiában alkalmazott gyógyszerek előállítására.
16. A 13. vagy 14. igénypont szerinti felhasználás blood-pool-ágensek előállítására.
17. A 13. vagy 14. igénypont szerinti felhasználás limfografikai készítmények előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19603033A DE19603033A1 (de) | 1996-01-19 | 1996-01-19 | Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| PCT/EP1997/000209 WO1997026017A2 (de) | 1996-01-19 | 1997-01-16 | Perfluoralkylhaltige metallkomplexe und ihre verwendung in der nmr-diagnostik |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9901295A2 HUP9901295A2 (hu) | 1999-07-28 |
| HUP9901295A3 HUP9901295A3 (en) | 2004-05-28 |
| HU226199B1 true HU226199B1 (en) | 2008-06-30 |
Family
ID=7783921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9901295A HU226199B1 (en) | 1996-01-19 | 1997-01-16 | Perfluoroalkyl-containing metal complexes, process for their preparation and their use in nmr diagnostics |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6468502B1 (hu) |
| EP (1) | EP0874645B1 (hu) |
| JP (1) | JP2000506511A (hu) |
| KR (1) | KR100539041B1 (hu) |
| CN (1) | CN1203898C (hu) |
| AT (1) | ATE215386T1 (hu) |
| AU (1) | AU716788B2 (hu) |
| BG (1) | BG62914B1 (hu) |
| BR (1) | BR9707053B1 (hu) |
| CZ (1) | CZ298769B6 (hu) |
| DE (2) | DE19603033A1 (hu) |
| DK (1) | DK0874645T3 (hu) |
| EE (1) | EE04298B1 (hu) |
| ES (1) | ES2174215T3 (hu) |
| HK (1) | HK1018404A1 (hu) |
| HU (1) | HU226199B1 (hu) |
| IL (1) | IL125311A (hu) |
| IS (1) | IS2127B (hu) |
| NO (1) | NO319680B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ330579A (hu) |
| PL (1) | PL187466B1 (hu) |
| PT (1) | PT874645E (hu) |
| RU (1) | RU2242477C2 (hu) |
| SK (1) | SK283576B6 (hu) |
| TW (1) | TW542841B (hu) |
| UA (1) | UA65533C2 (hu) |
| WO (1) | WO1997026017A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA97419B (hu) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19603033A1 (de) * | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| UA59384C2 (uk) | 1996-12-20 | 2003-09-15 | Пфайзер, Інк. | Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі |
| DE19729013A1 (de) * | 1997-07-03 | 1999-02-04 | Schering Ag | Oligomere, perfluoralkylhaltige Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| US6495118B1 (en) * | 1997-09-26 | 2002-12-17 | Schering Aktiengesellschaft | Lipophilic metal complexes for necrosis and infarction imaging |
| DE19744004C1 (de) * | 1997-09-26 | 1999-07-22 | Schering Ag | Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-Imaging |
| DE19914101C1 (de) * | 1999-03-22 | 2000-10-12 | Schering Ag | Perfluoralkylamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Diagnostik |
| US6461587B1 (en) | 1999-03-22 | 2002-10-08 | Schering Aktiengesellschaft | Perfluoroalkylamides, their production and their use in diagnosis |
| EP1088559A3 (de) * | 1999-09-29 | 2002-10-02 | INSTITUT FÜR DIAGNOSTIKFORSCHUNG GmbH AN DER FREIEN UNIVERSITÄT BERLIN | Galenische Formulierungen |
| DE19948650A1 (de) * | 1999-09-29 | 2001-07-19 | Diagnostikforschung Inst | Galenische Formulierungen |
| DE19948651B4 (de) * | 1999-09-29 | 2006-10-05 | Schering Ag | Para- und diamagnetische perfluorhaltige Verbindungen enthaltende galenische Formulierungen, deren Herstellung und Verwendung |
| DE10040858C2 (de) * | 2000-08-11 | 2003-12-18 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe mit polaren Resten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| US6641797B2 (en) | 2000-08-11 | 2003-11-04 | Schering Aktiengesellschaft | Perfluoroalkyl-containing complexes with sugar radicals, process for their production and their use |
| DE10040380B4 (de) * | 2000-08-11 | 2006-03-09 | Schering Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques |
| DE10066210B4 (de) * | 2000-08-11 | 2008-02-28 | Bayer Schering Pharma Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques |
| US6818203B2 (en) * | 2000-08-11 | 2004-11-16 | Schering Aktiengesellschaft | Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of plaque, tumors and necroses |
| DE10040381C1 (de) * | 2000-08-11 | 2002-06-06 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe mit Zuckerresten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| US6676928B2 (en) | 2000-08-11 | 2004-01-13 | Schering Aktiengesellschaft | Perfluoroalkyl-containing complexes with polar radicals, process for their production and their use |
| DE10135356C1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-04-17 | Schering Ag | Makrocyclische Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen |
| MXPA04001049A (es) | 2001-08-03 | 2004-05-20 | Glaxo Group Ltd | Compuestos surfactantes y usos de los mismos. |
| NO20015814D0 (no) * | 2001-11-28 | 2001-11-28 | Amersham Health As | Metallkompleksforbindelser |
| AU2003249999A1 (en) * | 2002-07-10 | 2004-02-02 | Hans Robert Kalbitzer | 1,4,7,10-tetraazacyclododecanes as modulators of the guanine-binding protein for treating tumours |
| US7344704B2 (en) | 2002-07-10 | 2008-03-18 | Schering Ag | Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of intravascular thrombi |
| DE10231799B4 (de) * | 2002-07-10 | 2006-10-05 | Schering Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Intravasalen Thromben |
| SI1836239T1 (sl) | 2005-01-13 | 2009-04-30 | Cinv Ag | Kompozitni materiali, ki vsebujejo ogljikove nanodelce |
| DE102005008309A1 (de) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend fluoralkylhaltige Metallkomplexe und Epothilone |
| DE102005033903B4 (de) * | 2005-07-15 | 2007-08-09 | Bayer Schering Pharma Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE102005033902B3 (de) * | 2005-07-15 | 2007-04-05 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE102006021495A1 (de) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Krankheit |
| US8463358B2 (en) * | 2006-06-09 | 2013-06-11 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Elimination of contrast agent concentration dependency in MRI |
| DE102006049821A1 (de) | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Metallchelate mit perfluoriertem PEG-Rest, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung |
| GB0708411D0 (en) * | 2007-05-01 | 2007-06-06 | Univ Durham | Lanthanide probes |
| WO2010056590A2 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | University Of Maryland, Baltimore | Conjugates of 19f mr imaging tracers for use in multi-chromic mri imaging |
| US20170369755A1 (en) * | 2014-12-08 | 2017-12-28 | 3M Innovative Properties Company | Hydrofluoroolefins and methods for using same |
| EP3101012A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| CN108136053B (zh) | 2015-08-13 | 2022-05-27 | 通用医疗公司 | 用于mr分子成像的基于锰的螯合缀合物 |
| ES2814555T3 (es) | 2016-11-28 | 2021-03-29 | Bayer Pharma AG | Compuestos de quelato de gadolinio con alta relaxividad para usar en la obtención de imágenes por resonancia magnética |
| BR112021007707A2 (pt) | 2018-11-23 | 2021-07-27 | Bayer Aktiengesellschaft | formulação de meios de contraste e processo de preparação da mesma |
| US20200397924A1 (en) * | 2019-01-28 | 2020-12-24 | Hubei Tianshu Pharmaceutical Co., Ltd | Preparation method of intermediate of gadolinium-based ionic contrast agent and use thereof |
| CN110922365B (zh) * | 2019-12-13 | 2021-04-27 | 山东铂源药业有限公司 | 一种高纯度轮环藤宁的制备方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4762701A (en) | 1986-10-31 | 1988-08-09 | Smithkline Beckman Corporation | In vivo cellular tracking |
| US4859584A (en) | 1986-10-31 | 1989-08-22 | Smithkline Beckman Corporation | Cell growth rate determination by measurement of changes in cyanine dye levels in plasma membranes |
| US5672334A (en) | 1991-01-16 | 1997-09-30 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Invivo agents comprising cationic metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans |
| US5114703A (en) * | 1989-05-30 | 1992-05-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions |
| DE3930674A1 (de) | 1989-09-11 | 1991-03-21 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle chelatbildner zur komplexierung von tc- und re-isotopen, verfahren zu ihrer herstellung und darstellung von konjugaten daraus sowie deren verwendung in diagnostik und therapie |
| US5248498A (en) * | 1991-08-19 | 1993-09-28 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Fullerene compositions for magnetic resonance spectroscopy and imaging |
| JPH06181890A (ja) * | 1992-10-06 | 1994-07-05 | Terumo Corp | Ｍｒｉ造影剤 |
| US5401493A (en) * | 1993-03-26 | 1995-03-28 | Molecular Biosystems, Inc. | Perfluoro-1H,-1H-neopentyl containing contrast agents and method to use same |
| DE4317588C2 (de) | 1993-05-24 | 1998-04-16 | Schering Ag | Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung |
| JPH0797340A (ja) * | 1993-06-03 | 1995-04-11 | Terumo Corp | Ｍｒｉ造影剤組成物 |
| DE19603033A1 (de) * | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| US6019959A (en) * | 1997-07-31 | 2000-02-01 | Schering Aktiengesellschaft | Oligomeric compounds that contain perfluoroalkyl, process for their production, and their use in NMR diagnosis |
| US6461587B1 (en) * | 1999-03-22 | 2002-10-08 | Schering Aktiengesellschaft | Perfluoroalkylamides, their production and their use in diagnosis |
| EP1088559A3 (de) * | 1999-09-29 | 2002-10-02 | INSTITUT FÜR DIAGNOSTIKFORSCHUNG GmbH AN DER FREIEN UNIVERSITÄT BERLIN | Galenische Formulierungen |
| US6676928B2 (en) * | 2000-08-11 | 2004-01-13 | Schering Aktiengesellschaft | Perfluoroalkyl-containing complexes with polar radicals, process for their production and their use |
| US6818203B2 (en) * | 2000-08-11 | 2004-11-16 | Schering Aktiengesellschaft | Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of plaque, tumors and necroses |
| US6641797B2 (en) * | 2000-08-11 | 2003-11-04 | Schering Aktiengesellschaft | Perfluoroalkyl-containing complexes with sugar radicals, process for their production and their use |
-
1996
- 1996-01-19 DE DE19603033A patent/DE19603033A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-16 AT AT97902179T patent/ATE215386T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 EE EE9800204A patent/EE04298B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 PL PL97327931A patent/PL187466B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 HU HU9901295A patent/HU226199B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 PT PT97902179T patent/PT874645E/pt unknown
- 1997-01-16 RU RU98115579/04A patent/RU2242477C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 IL IL12531197A patent/IL125311A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 DK DK97902179T patent/DK0874645T3/da active
- 1997-01-16 BR BRPI9707053-0A patent/BR9707053B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 DE DE59706863T patent/DE59706863D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-16 KR KR1019980705523A patent/KR100539041B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 EP EP97902179A patent/EP0874645B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-16 CN CNB971917701A patent/CN1203898C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-16 JP JP9525698A patent/JP2000506511A/ja not_active Ceased
- 1997-01-16 ES ES97902179T patent/ES2174215T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-16 UA UA98084472A patent/UA65533C2/uk unknown
- 1997-01-16 NZ NZ330579A patent/NZ330579A/xx unknown
- 1997-01-16 WO PCT/EP1997/000209 patent/WO1997026017A2/de active IP Right Grant
- 1997-01-16 SK SK990-98A patent/SK283576B6/sk unknown
- 1997-01-16 AU AU15977/97A patent/AU716788B2/en not_active Ceased
- 1997-01-16 CZ CZ0226398A patent/CZ298769B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 ZA ZA9700419A patent/ZA97419B/xx unknown
- 1997-01-18 TW TW086100514A patent/TW542841B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-30 IS IS4790A patent/IS2127B/xx unknown
- 1998-07-15 BG BG102632A patent/BG62914B1/bg unknown
- 1998-07-16 NO NO19983287A patent/NO319680B1/no unknown
-
1999
- 1999-08-13 HK HK99103506A patent/HK1018404A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-08 US US09/435,918 patent/US6468502B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-18 US US10/197,421 patent/US6916461B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-10-05 US US10/957,628 patent/US7226578B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226199B1 (en) | Perfluoroalkyl-containing metal complexes, process for their preparation and their use in nmr diagnostics | |
| US11401262B2 (en) | Dimeric contrast agents | |
| EP0703790B1 (en) | Iodinated paramagnetic chelates, and their use as contrast agents | |
| PT1931673E (pt) | Compostos que compreendem cadeias de aminoálcoois e complexos metálicos para imagiologia médica | |
| HUT77284A (hu) | Eljárás fémkomplexek mint máj- és epediagnosztikumok alkalmazására a komputertomográfiában | |
| JP3541951B2 (ja) | ジキレート化剤としてのポリアザシクロアルカン | |
| EP0882010B1 (de) | Pharmazeutische mittel enthaltend perfluoralkylhaltige metallkomplexe und ihre verwendung in der tumortherapie und interventionellen radiologie | |
| WO2008134289A2 (en) | High relaxivity coordinatively unsaturated lanthanide complexes | |
| RU2289579C2 (ru) | Перфторалкилсодержащие коплексы с полярными остатками, способ их получения, фармацевтическое средство | |
| JP5475454B2 (ja) | 過弗素化されたｐｅｇ基を有する金属キレート類、それらの製剤方法、及びそれらの使用 | |
| CA2177271A1 (en) | 1,4,7,10-tetraazacyclododecane derivatives, their use, pharmaceuticals containing them and process for their production | |
| CA2243316C (en) | Metal complexes that contain perfluoroalkyl, process for their production and their use in nmr diagnosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |