HUT77284A

HUT77284A - Eljárás fémkomplexek mint máj- és epediagnosztikumok alkalmazására a komputertomográfiában

Info

Publication number: HUT77284A
Application number: HU9702058A
Authority: HU
Inventors: Thomas Balzer; Michael Bauer; Werner Krause; Franz-Karl Maier; Andreas Mühler; Wolf-Rüdiger Press; Gabriele Schuhmann-Giampieri; Ulrich Speck
Original assignee: Schering Ag.
Priority date: 1994-11-30
Filing date: 1995-11-20
Publication date: 1998-03-30
Also published as: NO972457L; AU4254696A; US5672335A; AU3922795A; NO972459L; CZ166897A3; FI972288A; SK68997A3; JPH11503405A; NO972459D0; JPH10509961A; AU4299496A; CA2206576A1; JPH10511934A; IL116208A0; NO972460D0; WO1996016677A2; FI972287A; FI972288A0; US5853699A

Description

A jelen találmány tárgya eljárás fémkomplexek alkalmazására a máj és az epe röntgensugarak segítségével végzett diagnosztikájában (a kórisme felállításában), és különösen a komputer tomográfiában (számítógéppel vezérelt és kiértékelt, a test valamely részét rétegfelvételek sorozatával végigpásztázó röntgenvizsgálati módszerben).

A fokális (gócos) májbetegségek, és különösen a májban megjelenő áttétek és májdaganatok korai felismerése az onkológia (az orvostudomány rákkal foglalkozó ága) egyik legfontosabb diagnosztikai problémája. E célra négy képalkotó eljárás áll rendelkezésünkre, ezek a szcintigráfia, az ultrahangos leképezés, a komputer tomográfia és a mágneses rezonancián alapuló rétegfelvételek módszere. Mindegyik eljárásnak vannak specifikus előnyei és hátrányai, jelenlegi állapotukban egyikük sem optimális, és gyakorlatilag mindegyik esetében hasznos volna, ha volnának specifikus, jól elviselhető, vénásan beadható kontrasztanyagok [Harned, R. K., Chezmar, J. L., Nelson,

R. C.: Imaging of patients with potentially resectable hepativ neoplasms. (Képalkotó módszerek a várhatóan operálható, valódi májdaganatban szenvedő betegeknél), AJR (American Journal of Roentgenology), 159, 1191 - 1194. (1992)] .

A szcintigráfia túl csekély térbeli felbontást biztosit, és felhasználási területe az itt használt radiofarmakonok (a besugárzásos vizsgálatokhoz használható kontrasztanyagok) nem kellően nagy mértékű, vagy éppen túl nagy (csak kevés daganatfajta esetében használható) specificitása miatt korlátozott, ···· · ·· ·· ·· • ·· · ·· · · ·· ··· ···· · ···· ezért e módszert a fent említett összefoglaló itt nem is említi. A szonográfia (ultrahangos képalkotás) jelenleg szintén nem kellően megbízható módszer a szolid fokális májelváltozások kimutatására, miután az ilyen elváltozások hangvisszaverő tulajdonságai gyakran nem különböznek kielégítő mértékben az egészséges máj szövetétől. Csak a sebészeti műtétek közben, a máj feltárása után, és nagyfrekvenciás hanggenerátorok alkalmazásával lehet a máj szövetben kisebb elváltozásokat kimutatni. A mágneses rezonancián alapuló tomográfia segítségével a teljes májat jó térbeli felbontással lehet vizsgálni, és - a mérési módtól függően - a szöveteket jól meg is lehet különböztetni. A mágneses rezonancia tomográfiához használható, vénásan beadható, jól elviselhető, hatékony kontrasztanyagok jelenleg klinikai kipróbálás alatt állnak, ezek tovább növelhetik e képalkotó eljárás hasznosságát. A módszer hátránya viszont, hogy a néhány percig tartó, nagyfelbontású mérés során a beteg elmozdulása révén hamis jelek képződhetnek, továbbá maga a berendezés igen drága; e tényezők korlátozzák a módszer hozzáférhetőségét.

A komputer tomográfia tulajdonképpen a máj diagnosztika ideális módszere. A modern berendezésekkel körülbelül 30 másodperc alatt, kitűnő térbeli felbontással a teljes májat leképezhetjük. A máj egyetlen rétegének felvétele körülbelül 1 másodpercet vesz igénybe, és ezáltal a légzés vagy a belek mozgása révén létrejövő elmozdulásoknak alig van szerepük. A komputer tomográfia költségei egyértelműen kisebbek, mint a mágneses rezonancia tomográfiáé. A kisebb szövetsűrűség-fel4 • · · · · bontás okozta hátrányt mindenesetre kontrasztanyagok alkalmazásával ellensúlyozni kell. A jelenleg klinikailag rendelkezésünkre álló kontrasztanyagokkal az alábbi lehetőségek léteznek :

1) a kontrasztanyagokat gyorsan, nagy dózisban (50 - 200 g), vénás injekció vagy infúzió formájában visszük be. Egyes esetekben felléphet egy néhány perces kontrasztkülönbség az elváltozások helye és a normális májszövet között, amely a perfúzió (a szöveteken való átáramlás), a szövetben jelenlevő vér térfogata és a sejten kívüli tér térfogatának különbségeiből adódik. Csak a már említett modern, nagyon gyors komputer tomográfokkal lehet a kontrasztanyagnak az ezen időszakban fellépő eloszlási különbségeit diagnosztikai célokra felhasználni.

2) Ha valamely, urológiai képalkotási módszerhez használatos kontrasztanyag legalább 120 g tömegű mennyiségét adjuk be akkor 4-6 óra múlva a vizsgált személyek igen kis hányadánál erősebb kontraszthatást figyelhetünk meg a kontrasztanyagot felvevő egészséges, működő máj szövet és a kontrasztanyagot a legtöbb esetben felvenni nem képes, elváltozott máj szöveti gócok között. Ez a késleltetett pásztázás néven ismert módszer azonban nem elég megbízható, és nem lehet belőle kielégítő következtetéseket levonni, ezért nem is alkalmazzák rutinszerűen.

3) Az artériás portográfia (a máj kapu vizsgálata) során katétert kell bevezetni, például az artéria mesentericába a beteget ezután a komputer tomográf készülékhez viszik, • · · • · · · · · • · majd a pásztázó vizsgálatot körülbelül 150 ml kontrasztanyag infúziója közben végzik el. Ez a módszer invazív (a vizsgált személy testébe behatoló), időigényes és drága, jelenleg azonban ez adja a legbiztosabb információt arról, hogy vannak-e a májban áttételek, és hol. Ez az információ kulcsfontosságú arra nézve, hogy dönteni lehessen: operálhatók-e az áttételek, vagy nem. Ezért a nagyobb ráfordítás ellenére műtétek előtt rendszeresen elvégzik az artériás portográfiás komputer tomográfiás vizsgálatot.

A fentiekben tárgyalt problémák azáltal jönnek létre, hogy a jelenleg rendelkezésünkre álló röntgen kontrasztanyagok eredetileg urológiai vizsgálatok céljára szolgáló termékek, amelyek a májban nem dúsulnak fel. Abból a célból, hogy ennek ellenére bizonyos kontrasztot érjünk el, a májat rövid ideig a véráram segítségével igen nagy mennyiségű kontrasztanyaggal árasztjuk el (ez az úgynevezett dinamikus scan, vagyis dinamikus pásztázás), vagy pedig a kontrasztanyag azon 1-2 %-nyi mennyiségét kíséreljük meg felhasználni, amely a betegek egy részénél egy későbbi időpontban még jelen van a máj működő szövetében (ez az úgynevezett késleltetett scan, vagyis késleltetett pásztázás).

Könnyen belátható, hogy szükség van egy jobb diagnosztikai módszerre a fokális májelváltozások vizsgálatához, miután a jelenleg rendelkezésünkre álló eljárások teljesítőképessége túl kicsi, az eljárások túl drágák, és túlságosan nagy terhelést jelentenek a betegek számára. Ezért már évtizedek óta számos kísérletet tettek vénásan beadható és a májra nézve • · · · specifikus röntgen kontrasztanyagok kifejlesztésére. A nagyszámú kipróbált készítmény közül itt csak néhányat említünk (lásd az 1. és 2. táblázatot is): a Thorotrast (tórium-oxid kolloid szuszpenziója) kitűnő kontrasztot eredményez a májban, de a szervezet nem választja ki. Az α-sugárzó tórium évtizedekkel az alkalmazása után máj daganatokat okozott. A Schering cég 1940-ben forgalomba hozta a Hepatoselectan nevű készítményt, amely egy háromszorosan jódozott olaj finom cseppecskéit tartalmazó emulzió. E készítményt a heveny mellékhatásai miatt ki kellett vonni a piacról. Más cégek és kutatócsoportok követő készítményeinek (EOE-13, Ag-60-99 jelzésű készítmények és más, hasonlók) fejlesztését ugyanilyen problémák miatt már a klinikai kísérletek során felfüggesztették.

• · · · · • · · · · « ·

1. TÁBLÁZAT: EMULZIÓK

Vénásan beadható olajos emulziók

Jelzés	Cég	Vizsgáló	A vizsgálat helyzete
AG 60-99	Guerbet	Lamarque	100 beteg, felfüggesztve
EOE 13		Vermess	többszáz beteg, felfüggesztve
EOE 14	Abbott	-	csak preklinikai vizsgálatok
Perfluor-oktil-	Boehringer	Bruneton	a klinikai vizs-
-bromid	Ingelheim		gálátokat felfüggesztették
Intraiodol		Lunderquist	a klinikai vizsgálatokat felfüggesztették
	Artériába beadható	olajos emulziók
Lipiodol	-	számos alkalmazó	nem engedélyezték

2. TÁBLÁZAT: LIPOSZÓMÁK

Jelzés	Cég	Liposzómák
Vizsgáló	A vizsgálat helyzete
Amidotriozat	-	Rosenberg	embereken erős
vagy Iotrolan			mellékhatások,
			nem engedélyezték
Iopromid	Schering	Krause	állatkísérletek
Iopamidol	Bracco	Musu	állatkísérletek
Ioxaglat	Guerbet	Corot	állatkísérletek

A különálló részecskéket tartalmazó összes készítménynek (szuszpenzióknak, emulzióknak, liposzómáknak) a számos gyógyszerészeti problémán kívül még az a hátrányuk is megvan, hogy a röntgendiagnosztikához szükséges, magas dózisban (5 - 20 g) jellegzetes, nehezen elkerülhető mellékhatásokat okoznak.

Ezért a 70-es években és a 80-as évek elején nagy erőfeszítéseket tettek, hogy olyan vízoldható röntgen kontrasztanyagokat találjanak, amelyek a komputer tomográfia céljára kielégítő mértékben feldúsulnak a májban. Az ilyen anyagok molekulánként hat jódatomot viselnek, és nem utolsósorban ezért egy részük állatkísérletekben nagyon hatásos, és jól elviselhető volt. Mindmáig azonban emberen a vizsgált jódtartalmú, vízoldható kontrasztanyagok egyike sem ért el olyan, kielégítően magas koncentrációt a májban, hogy ezáltal kilátásosnak tűnhetne a komputer tomográfia céljaira való kifejlesztése. A számos félresikerült próbálkozás egyik jellemző példáját közli az alábbi közlemény: Mützel, W., Wegener Ο. H., Souchon, R. és Weinmann,

H.-J., Watersoluble contrast agents fór computed tomography of the liver: experimental studies in dog (Vízoldható kontrasztanyagok a máj komputer tomográfiás vizsgálatához; állatkísérletek kutyán), a Contrast média in radiology (Kontrasztanyagok a radiológiában) című műben, szerkesztette: Amiéi, Lyon 1981, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1982, 320-323. oldal, 1. táblázat. Számos állatfajjal ellentétben, emberen ebben az esetben sem figyeltek meg kielégítő mértékű kontrasztot a májban.

• ··· · ·· ·* · · • ·· · ·· ·· • · » »· · • ♦ · · « « · • · ······ · ··*

Vénásan beadható kolegrafikumok (a képalkotó epevizs- gálatokhoz használt anyagok), mint például az Iotroxinat és az Ioglycamat szelektíven feldúsulnak a májban. Kapacitását tekintve ez a folyamat mindenesetre igen korlátozott. 5 pg jód/ml plazma koncentráció mellett a májban még e koncentráció ötszöröse érhető el, a plazma 50 pg/ml jódkoncentrációja mellett a májban ennek már alig kétszerese, míg a plazma 500 pg/ml jódkoncentrációja esetén a májban a koncentráció már egyértelműen ennél alacsonyabb, és emiatt diagnosztikai szempontból teljesen értéktelen, miután így nem lehet különbséget tenni az aktív, a jódban feldúsuló szövet, és az egyszerűen csak átmosott részek között. A komputer tomográfia viszont csak körülbelül 1 mg/ml-es és ennél nagyobb jódkoncentrációkat képes kielégítő biztonsággal kimutatni [ Speck, U., Mützel, W., Herz-Hübner,

U., Siefert, J. M., Pharmakologie dér Iotroxinsáure, eines neuen intravenösen Cholegraphicums I. Pharmakokinetik und Radiologie beim Tier (Az Iotroxinsav, egy új, vénásan adható kolegrafikum I. Farmakokinetikai és radiológiai állatkísérletek), Drug. Rés., 28, 2143 - 2149. (1978)] .

Továbbra is fenn kell tehát tartanunk azt a véleményt, hogy szükség van - előnyösen vízoldható, és ezáltal gyógyszerészetileg jól jellemezhető - stabil, a szervezet által elviselhető, specifikus és nem túl nagy dózisban hatásos röntgen kontrasztanyagokra. Az évtizedeken át tartó fáradozások ellenére eddig még egyetlen ilyen termék sincs forgalomban, sőt még a klinikai kipróbálás ígéretes állapotában sem. Nehéz ilyen készítményeket találni az állatkísérletes vizsgálatok10 bán, mivel előre nem látható különbségek mutatkoznak abban a tekintetben, hogy a máj hogyan veszi fel, dúsítja fel és választja ki az adott szert. Továbbá, az állatkísérletekben kapott eredményeket az embereken kapott sok, csalódást okozó eredmény ismeretében nem tekinthetjük irányadónak egy anyag vagy anyagcsoport alkalmasságát vagy alkalmatlanságát illetően .

A mágneses rezonancia tomográfiához használt, fémtartalmú kontrasztanyagok a röntgensugarakat is elnyelik. Ezért néhány egyedi esetben megkísérelték ezeket az anyagokat a komputer tomográfiához is felhasználni [ Schild, Η. H. és munkatársai, Gadolinium DTPA (Magnevist^R) als Kontrastmittel für die arterielle DSA [ A dietilén-triamin-pentaecetsav (DTPA) gadolínium-komplexe (Magnevist^R) mint kontrasztanyag az artériás DSA vizsgálatokhoz (DSA = digitális szubtrakciós angiográfia, vagyis az erek számszerűen kiértékelt, különbségképzésen alapuló leképezése)], Fortschr. Röntgenstr. 160, 218 - 221. (1994);

Quinn, A. D. és munkatársai: Gd-DTPA: An alternative contrast médium fpr CT. (A dietilén-triamin-pentaecetsav (DTPA) gadolínium-komplexe: Egy újabb lehetséges kontrasztanyag a komputer tomográfiában), J. Comput. Assist. Tomogr. 18, 634 - 636. (1994)] . Figyelembe kell venni, hogy az eddig rendelezésünkre álló fémkomplexek molekulánként csak egyetlen kontrasztképző fémiont kötnek meg, míg a jódozott röntgen kontrasztanyagok három vagy hat jódatomot tartalmaznak. Annak ellenére, hogy egyes fémionok a jódnál jobb hatást eredményeznek [ Zwicker,

C., Langer, M., Langer, R., Keske, U., Comparison of iodinated and noniodinated contrast média in computed tomography (A jódozott és nem jódozott kontrasztanyagok összehasonlítása a komputer tomográfiában), Invest. Rádiói., 26, 162 - 164.

(1991)], a jódozott kontrasztanyagokat még egyetlen lényegbevágó alkalmazás során sem helyettesítették fémkelátokkal.

A fémkelátok mint röntgen kontrasztanyagok alkalmazásának lényeges hátránya az, hogy molekuláikban számottevően kevesebb olyan elem van jelen, amely a röntgensugarakat elnyeli (a jódozott röntgen kontrasztanyagokban molekulánként három, illetve hat jódatom; a mágneses rezonancia tomográfiás vizsgálatokhoz használt kontrasztanyagokban molekulánként egyetlen fémion) . Ennek megfelelően gyenge a kontrasztképzés, így a fémkomplexeket a röntgenvizsgálatokban eddig majdnem kizárólag csak kísérleti célokra használták. A mágneses rezonancia vizsgálatokban elegendőek a fémionok ilyen kis koncentrációi is, miután ezek a víz gyorsan kicserélődő protonjait befolyásolják, mig a röntgenvizsgálatokban magát a fémet kell láthatóvá tenni.

A jelen találmányi bejelentés alapjául szolgáló munka feladata az volt, hogy a képalkotó diagnosztika céljaira alkalmazható, fémkelát alapú gyógyászati anyagok közül kiválasszuk azokat, amelyek alkalmasak arra, hogy belőlük a máj és az epeutak diagnosztikai röntgenvizsgálata és különösen a komputer tomográfia céljaira használható kontrasztanyagokat készítsünk.

Ezt a feladatot a jelen találmány teljesítette, amint ezt a szabadalmi igénypontokkal jellemezzük. így a találmány az igénypontokkal jellemzett tárgyra vonatkozik.

• · ·· *

Azt találtuk, hogy a - valamely 39-42, 44-51 vagy 56-83 közötti rendszámú fémből és egy komplexképző anyagból álló fémkomplexek alkalmasak arra, hogy belőlük a máj és az epeutak erősebb kontrasztot adó komputertomográfiás vizsgálatához használható kontrasztanyagokat készítsünk.

Meglepő, hogy e fémkelátokkal - a molekulánként! sugárzáselnyelés tekintetében egyértelműen gyengébb kilátások ellenére - emberen most először, a májban a komputer tomográfia szempontjából tökéletesen kielégítő röntgensugárzás elnyelést értünk el, anélkül, hogy még csak megközelítőleg is olyan magas dózisokat kellene alkalmaznunk, mint a nem-specifikus jódozott röntgen kontrasztanyagok esetében. Ugyanakkor az is kitűnt, hogy az anyag a májban gyorsan feldúsul, és koncentrációja a komputer tomográfiás diagnosztikai eljáráshoz szükséges, kellően hosszú ideig fenn is marad. Az adagolást elvégezhetjük nem-invazív (például intravénás) úton is. Az anyag elviselhetősége a szükséges dózistartományban igen jó.

A fenti célra általában az olyan, 1500 Dalton alatti molekulatömegű, savas jellegű fémkomplexek alkalmasak, amelyek legalább egy, 39-42, 44-51 vagy 56-83 közötti rendszámú, a röntgensugárzást elnyelni képes fémiont tartalmaznak. Előnyösek az olyan komplexek, amelyek a molekulájukban legalább egy lipofil szerkezeti elemet tartalmaznak, ahol ez a lipofil szerkezeti elem legalább három szénatomból áll. A komplex össz-lipofilitásának (amelyet a 0,0002-nél nagyobb megoszlási hányadossal jellemzünk, e hányados butanolt és trisz(hidroxi·»

...····«.*.

-metil)-amino-metánt tartalmazó, pH = 7,6-os puffer-elegyben mérjük) nagyobbnak kell lennie, mint a 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó gadolínium-komplexének. Ehhez az anyag komplexképzési állandójának nagyobbnak kell lennie, mint 10¹⁴. Ilyen vegyületeket, és ezek előállítását írják le a jelen bejelentés példái, valamint az EP 0 405 704; EP 0 230 893 számú európai közrebocsátási iratok; valamint a 4,880,008, 4,899,755,

5,250,285 és az 5,318,771 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások.

Az alább felsorolt publikációk és az ott idézett irodalom kiegészítő felvilágosítást nyújtanak a szakemberek számára a jelen találmány szerinti vegyületek előállításához szükséges reakciókörülményekről:

- éterek, és különösen fenol-éterek előállítása: Houben-Weyl, VI/3, A-rész, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965;

- aminok, és különösen aminosav-származékok előállítása: Houben-Weyl, XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957, Houben-Weyl, XI/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1958;

- alkil-halogenidek előállítása:

Houben-Weyl, V/3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1962, Houben-Weyl, V/4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1960;

- karbonsavak és karbonsav-származékok előállítása:

Houben-Weyl, VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1952;

- szulfonsav-származékok előállítása:

Houben-Weyl, IX, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1955;

- reduktív aminálás;

C. F. Lane, Synthesis 135 (1975) .

A dietilén-triamin-pentaecetsav-származékok [ 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-származékok] előállítása:

M. A. Williams, H. Rapoport, J. Org. Chem., 58, 1151. (1993), karbonsav-származékok.

A jelen találmány szerinti előnyös vegyületeket az (I) - (XIII) általános képletekkel jellemezzük.

Az (I) általános képletben

X jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egy 39-42, 44-51 vagy 56-83 közötti rendszámú elem fémion-egyenértéke, k jelentése 0, 1 vagy 2,

Rl jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy (la) általános képletű csoport, ahol m és p jelentése 0 vagy 1,

R^ jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport, és ΐΛ, és L⁸ jelentése rendre egy közvetlen kémiai kötés, oxigénatom, kénatom, -N(H)- képletű csoport, vagy -N(r2)- általános képletű csoport, •« ·· · · • ···· vagy pedig 1-10 szénatomos, adott esetben a szénláncba ékelve egy oxigénatomot, kénatomot,

-N(H)- képletű csoportot vagy -N(R²)- általános képletű csoportot tartalmazó alkiléncsoport, ahol abban az esetben, ha m és/vagy p jelentése 0, akkor két vagy több heteroatom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz, továbbá, ahol a szabad, a komplexképzésben részt nem vevő karb- oxilcsoportok élettanilag elfogadható kationokkal képzett sóik vagy az (a) általános képlettel jellemezhető amidjaik formájában is lehetnek, ahol

R¹ jelentése a fenti, és az R¹ je lzésű csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése (la) általános képletű csoport.

A (II) általános képletben

X jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egy 39-42, 44-51 vagy 56-83 közötti rendszámú elem fémion-egyenértéke, n jelentése 0, 1 vagy 2,

R¹ jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy (la) általános képletű csoport, ahol m és p jelentése 0 vagy 1,

R² jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport, és

L¹, L² és L² jelentése rendre egy közvetlen kémiai kötés, oxigénatom, kénatom, -N(H)- képletű cső16 port, vagy -N(R²)- általános képletű csoport, vagy pedig 1-10 szénatomos, adott esetben a szénláncba ékelve egy oxigénatomot, kénatomot,

-Ν(H)- képletű csoportot vagy -N(R²)- általános képletű csoportot tartalmazó alkiléncsoport, ahol abban az esetben, ha m és/vagy p jelentése 0, akkor két vagy több heteroatom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz, továbbá, ahol a (II) általános képletben jelenlevő, hat-tagú, szénatomokból álló gyűrűk aromásak is lehetnek, továbbá, ahol a szabad, a komplexképzésben részt nem vevő karboxilcsoportok élettanilag elfogadható kationokkal képzett sóik vagy az (a) általános képlettel jellemezhető amidjaik formájában is lehetnek, ahol

Rl jelentése a fenti, és az R¹ je lzésű csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése (la) általános képletű csoport.

A (III) általános képletben

R² jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport, ···· ·« ·· ·« • · · « · • «· · • · · · · · · ·· «·»···· » ··«· és

L¹, L² és L² jelentése rendre egy közvetlen kémiai kötés, oxigénatom, kénatom, -N(H)- képletű csoport, vagy -N(R²)- általános képletű csoport, vagy pedig 1-10 szénatomos, adott esetben a szénláncba ékelve egy oxigénatomot, kénatomot, -N(H)- képletű csoportot vagy -N(R²)- általános képletű csoportot tartalmazó alkiléncsoport, ahol abban az esetben, ha m és/vagy p jelentése 0, akkor két vagy több heteroatom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz, továbbá, ahol a (III) általános képletben jelenlevő, hat-tagú, szénatomokból álló gyűrű aromás is lehet, továbbá, ahol a szabad, a komplexképzésben részt nem vevő karb- oxilcsoportok élettanilag elfogadható kationokkal képzett sóik vagy az (a) általános képlettel jellemezhető amidjaik formájában is lehetnek, ahol

A (IV) általános képletben

R¹ jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy (la) általános képletű csoport, ahol m és p jelentése 0 vagy 1, • · ·« • *- «* «V ·· · · « · · r * · ·» · • · · · · ··· ·»·· t ··»·

R² jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport, és ΐΛ, L² és L³ jelentése rendre egy közvetlen kémiai kötés, oxigénatom, kénatom, -N(H)- képletű csoport, vagy -N(R²)- általános képletű csoport, vagy pedig 1-10 szénatomos, adott esetben a szénláncba ékelve egy oxigénatomot, kénatomot, -N(H)- képletű csoportot vagy -N(R²)- általános képletű csoportot tartalmazó alkiléncsoport, ahol abban az esetben, ha m és/vagy p jelentése 0, akkor két vagy több heteroatom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz, továbbá, ahol a (IV) általános képletben jelenlevő, hat-tagú, szénatomokból álló gyűrű aromás is lehet, továbbá, ahol a szabad, a komplexképzésben részt nem vevő karboxilcsoportok élettanilag elfogadható kationokkal képzett sóik vagy az (a) általános képlettel jellemezhető amidjaik formájában is lehetnek, ahol

R¹ jelentése a fenti, és az Rl jelzésű csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése (la) általános képletű csoport.

Az (V) általános képletben

X jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egy 39-42, 44-51 vagy 56-83 közötti rendszámú elem fémion-egyenértéke, n jelentése 0, 1 vagy 2, • · J· »· ·.· .

R² jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport, és ΐΛ, L² és jelentése rendre egy közvetlen kémiai kötés, oxigénatom, kénatom, -N(H)- képletű csoport, vagy -N(R²)- általános képletű csoport, vagy pedig 1-10 szénatomos, adott esetben a szénláncba ékelve egy oxigénatomot, kénatomot,

-N(H)- képletű csoportot vagy -N(R²)- általános képletű csoportot tartalmazó alkiléncsoport, ahol abban az esetben, ha m és/vagy p jelentése 0, akkor két vagy több heteroatom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz, továbbá, ahol az (V) általános képletben jelenlevő, hat-tagú, szénatomokból álló gyűrű aromás is lehet, továbbá, ahol a szabad, a komplexképzésben részt nem vevő karboxilcsoportok élettanilag elfogadható kationokkal képzett sóik vagy az (a) általános képlettel jellemezhető amidjaik formájában is lehetnek, ahol

Rl jelentése a fenti, és az r4 jelzésű csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése (la) általános képletű csoport.

A (VI) általános képletben

R^ jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport, és

Ll, l2 és jelentése rendre egy közvetlen kémiai kötés, oxigénatom, kénatom, -N(H)- képletű csoport, vagy -N(r2)- általános képletű csoport, vagy pedig 1-10 szénatomos, adott esetben a szénláncba ékelve egy oxigénatomot, kénatomot,

-N(H)- képletű csoportot vagy -N(r2)- általános képletű csoportot tartalmazó alkiléncsoport, ahol abban az esetben, ha m és/vagy p jelentése 0, akkor két vagy több heteroatom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz, továbbá, ahol a szabad, a komplexképzésben részt nem vevő karb- oxilcsoportok élettanilag elfogadható kationokkal képzett sóik vagy az (a) általános képlettel jellemezhető amidjaik formájában is lehetnek, ahol

Rl jelentése a fenti, és az R¹ jel zésű csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése (la) általános képletű csoport.

A (VII) általános képletben

R² jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport, és ΐΛ, L² és L² jelentése rendre egy közvetlen kémiai kötés, oxigénatom, kénatom, -N(H)- képletű csoport, vagy -N(R²)- általános képletű csoport, vagy pedig 1-10 szénatomos, adott esetben a szénláncba ékelve egy oxigénatomot, kénatomot,

-N(H)- képletű csoportot vagy -N(R²)- általános képletű csoportot tartalmazó alkiléncsoport, ahol abban az esetben, ha m és/vagy p jelentése 0, akkor két vagy több heteroatom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz, továbbá, ahol a szabad, a komplexképzésben részt nem vevő karboxilcsoportok élettanilag elfogadható kationokkal képzett sóik vagy az (a) általános képlettel jellemezhető amidjaik formájában is lehetnek, ahol • ·

..........

Rl jelentése a fenti, és

Ar jelentése előfordulási helyétől függetlenül telített vagy telítetlen, adott esetben biciklusos, 5-10 szénatomot tartalmazó gyűrűből leszármaztatható csoport, ahol a gyűrű adott esetben 1-2 oxigénatomot, kénatomot és/vagy nitrogénatomot is tartalmazhat, és adott esetben 1-3 fenilcsoporttal, piridilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, merkaptocsoporttal, karboxilcsoporttal, R^-OOC-, Rk)-, R¹NHOC-, R¹CONH-, R¹általános képletű csoporttal és/vagy aminocsoporttal helyettesített lehet, továbbá, amely adott esetben 1-3 karbonilcsoportot, tiokarbonilcsoportot és/vagy iminocsoportot viselhet, és az R¹ je lzésű csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése (la) általános képletű csoport.

A (VIII) általános képletben

R¹ jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy (la) általános képletű csoport, ahol m és p jelentése 0 vagy 1, • · · ·

Ρ.2 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport, és ΐΛ, és L⁹ jelentése rendre egy közvetlen kémiai kötés, oxigénatom, kénatom, -N(H)- képletű csoport, vagy -N(r2)- általános képletű csoport, vagy pedig 1-10 szénatomos, adott esetben a szénláncba ékelve egy oxigénatomot, kénatomot,

-N(H)- képletű csoportot vagy -N(r2)- általános képletű csoportot tartalmazó alkiléncsoport, ahol abban az esetben, ha m és/vagy p jelentése 0, akkor két vagy több heteroatom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz, továbbá, ahol a szabad, a komplexképzésben részt nem vevő karb- oxilcsoportok élettanilag elfogadható kationokkal képzett sóik vagy az (a) általános képlettel jellemezhető amidjaik formájában is lehetnek, ahol r! jelentése a fenti, és

Ar jelentése előfordulási helyétől függetlenül telített vagy telítetlen, adott esetben biciklusos, 5-10 szénatomot tartalmazó gyűrűből leszármaztatható csoport, ahol a gyűrű adott esetben 1-2 oxigénatomot, kénatomot és/vagy nitrogénatomot is tartalmazhat, és adott esetben 1-3 fenilcsoporttal, piridilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, merkaptocsoporttal, karboxilcso24 porttal, R^-OOC-, R¹O-, R^-NHOC-, R¹CONH-, R¹általános képletű csoporttal és/vagy aminocsoporttal helyettesített lehet, továbbá, amely adott esetben 1-3 karbonilcsoportot, tiokarbonilcsoportot és/vagy iminocsoportot viselhet, és az Rl jelzésű csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése (la) általános képletű csoport.

A (IX) általános képletben

X jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egy 39-42, 44-51 vagy 56-83 közötti rendszámú elem fémion-egyenértéke, y jelentése 0 vagy 1, és

R³ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport .

A (X) általános képletben

X jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egy 39-42, 44-51 vagy 56-83 közötti rendszámú elem fémion-egyenértéke, és

R³ jelentése metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, n-butil-csoport vagy benzilcsoport.

A (XI) általános képletben

X jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egy 44-51 vagy 56-83 közötti rendszámú elem fémion-egyenértéke, az egyik R¹ csoport jelentése -CH2-C5H4-(0)_r-R² általános képletű csoport, ahol r jelentése 0 vagy 1, továbbá, ahol az aromás gyűrű helyettesítője orto-, méta- vagy para-helyzetben lehet, és ugyanakkor a másik Rl csoport jelentése hidrogénatom, és R^ jelentése 1-6 szénatomot és 0-2 oxigénatomot tartalmazó szénhidrogén-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy hidrogénatom, ahol a karboxilcsoportok amidcsoportok formájában is lehetnek, a töltés kiegyenlítéséhez adott esetben szükséges, élettanilag elviselhető kationokkal együtt.

A (XII) általános képletben Rl jelentése (Ib) általános képletű csoport, ahol p jelentése 0 vagy 1, r2 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport, r3 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport vagy karboxilcsoport, ΐΛ jelentése egy közvetlen kémiai kötés vagy 1-4 szénatomos alkilénlánc, és és jelentése rendre, egymástól függetlenül egy közvetlen kémiai kötés, oxigénatom, kénatom, vagy pedig 1-10 szénatomos, adott esetben a szénláncba ékelve 1-3 oxigénatomot és/vagy 1-3 kénatomot tartalmazó alkiléncsoport, • · ahol két vagy több heteroatom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz, és χί jelentése előfordulási helyétől függetlenül 0-χ2 általános képletű csoport, ahol χ2 jelentése az alább megadott, vagy N(R⁴)r5 általános képletű csoport, ahol

R⁴ és r5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy R⁴ csoport, vagy pedig R⁴ és R^ együt tesen, azzal az amid-nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-8-tagú csoportot képez amely két további oxigénatomot és/vagy két karbonilcsoportot tartalmazhat, és χ2 jelentése előfordulási helyétől függetlenül híd rogénatom vagy egy 39-51 vagy 57-83 közötti rendszámú elem fémion-egyenértéke, a töltés kiegyenlítéséhez adott esetben szükséges, élettanilag elviselhető szervetlen és/vagy szerves kationokkal együtt.

A (XIII) általános képletben az r! jelzésű csoportok közül ötnek, hatnak vagy hétnek a jelentése hidrogénatom, és a többinek a jelentése előfordulási helyétől függetlenül (Ic) általános képletű csoport, ahol

RÍ jelentése (Ib) általános képletű csoport, ahol p jelentése 0 vagy 1, r2 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport • ·

R.3 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport vagy karboxilcsoport, lA jelentése egy közvetlen kémiai kötés, kénatom, 1-4 szénatomos alkilénlánc, vagy egy - a szénláncba ékelve egy kénatomot tartalmazó - 1-4 szénatomos alkilénlánc, és l3 jelentése rendre, egymástól függetlenül egy közvetlen kémiai kötés, oxigénatom, kénatom, vagy egy 1-10 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben a szénláncba ékelve 1-3 oxigénatomot és/vagy 1-3 kénatomot tartalmazhat, ahol abban az esetben, ha p jelentése 0, akkor két vagy több heteroatom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz, és χί jelentése előfordulási helyétől függetlenül O-X^ általános képletű csoport, ahol

X^ jelentése az alább megadott, vagy N(r4)r5 általános képletű csoport, ahol

R⁴ és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy RÍ csoport, vagy pedig R⁴ és R^ együttesen, azzal az amid-nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-8-tagú csoportot képez, amely két további oxigénatomot és/vagy két karbonilcsoportot tartalmazhat, és

X² jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egy 39-51 vagy 57-83 közötti rendszámú elem fémion-egyenértéke, a töltés kiegyenlítéséhez adott esetben szükséges, élettanilag elviselhető szervetlen és/vagy szerves kationokkal együtt.

A (b) általános képletű csoport vagy olyan, hat szénatomból álló gyűrűt jelöl, amely telített vagy telítetlen, vagy pedig aromás lehet, és amely helyettesítőként n darab R¹ csoportot visel.

Az (la), (Ib) és (Ic) általános képletű csoportok közül példaképpen megemlítjük az alábbiakat: benzilcsoport, metoxi-benzil-csoport, etoxi-benzil-csoport, propoxi-benzil-csoport, izopropoxi-benzil-csoport, butoxi-benzil-csoport, izobutoxi-benzil-csoport, tercier-butoxi-benzil-csoport, pentoxi-benzil-csoport, benziloxi-benzil-csoport, metil-benzil-csoport, etil-benzil-csoport, propil-benzil-csoport, butil-benzil-csoport, -pentil-benzil-csoport és a benzil-benzil-csoport. Előnyös csoportok a metoxi-benzil-csoport, etoxi-benzil-csoport.· és a butil-benzil-csoport, és különösen előnyös az etoxi-benzil-csoport.

A fémionok közül előnyösek a lantanidák. A gyakorlati körülmények között kivitelezett mérések során (lásd az 1. példát) a holmium, erbium és az itterbium alkalmasabbnak bizonyult, mint a mágneses rezonancia vizsgálatokban szokásosan alkalmazott gadolínium és a diszprózium. Magas ára miatt gazdaságossági szempontból kevésbé alkalmasnak tűnik a túlium, alapvetően azonban ugyanúgy használható. Alkalmasak továbbá a

lutécium, prazeodim, bizmut, ólom és a hafnium. Hasonló módon alkalmazhatók további, az 1. igénypontban megadott rendszámtartományba eső elemek.

Gyakran előfordul az az eset, hogy a komplexképző vegyületben több savcsoport van jelen, mint ahány pozitív elemi töltést visel a komplexált fém. így például az 1. példában leírt 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-2-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav öt savcsoportot visel, míg a Dy£O3 képletű diszprózium-oxidban a diszprózium a három pozitív töltést viselő oxidációs állapotban van jelen. Ezáltal a komplexképzés során a sav öt protonjából csak három semlegesítődik. így olyan komplex képződik, amely még két disszociálni képes protont tartalmaz, vagyis egy savas jellegű komplex. így vizes oldatban két proton és egy - a fémből és a komplexképzőből álló - dianion van jelen. Számos szempontból előnyösebb, ha a protonokat más, élettanilag elfogadható kationokra cseréljük ki (semlegesítjük), és így sót képzünk. Élettanilag elfogadható kationként példaképpen megemlítjük az egyszeres pozitív töltést viselő nátriumiont, a kétszeres pozitív töltést viselő kalciumiont, magnéziumiont és a cinkiont, továbbá a megluminból, glükózaminból, argininből, ornitinből, lizinből és az etanol-aminból mint bázisból leszármaztatható kationokat.

A jelen találmány szerinti eljárásban való alkalmazás szempontjából különösen előnyösek az alábbi vegyületek:

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav gadolinium(III)-komplexe, • ·

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-un dekán-dikarbonsav itterbium(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-un dekán-dikarbonsav prazeodim(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-un dekán-dikarbonsav cérium(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-un dekán-dikarbonsav lutécium(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-un dekán-dikarbonsav ólom(II)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-un dekán-dikarbonsav bizmut(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-un dekán-dikarbonsav lantán(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-un dekán-dikarbonsav diszprózium(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-un dekán-dikarbonsav erbium(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-un dekán-dikarbonsav terbium(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-un dekán-dikarbonsav holmium(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-un dekán-dikarbonsav hafnium(IV)-komplexe,

3.6.9- triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav bizmut(III)-komplexe,

3.6.9- triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-5-{ 4-[ 2- (2-etoxi-etoxi)-etoxi] -benzil}-undekán-dikarbonsav itterbium-komplexe,

3.6.9- triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(2-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav itterbium(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-butil-benzil)-undekán-dikarbonsav gadolínium(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-butil-benzil)-undekán-dikarbonsav itterbium(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-butil-benzil)-undekán-dikarbonsav prazeodim(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-butil-benzil)-undekán-dikarbonsav hafnium(IV)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-butil-benzil)-undekán-dikarbonsav bizmut(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-butil-benzil)-undekán-dikarbonsav lutécium(III)-komplexe,

3.6.9- triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-butil-benzil)-undekán-dikarbonsav ólom(II)-komplexe,

3, 6, 9-triaza-3, 9-bisz (karboxi-metil) -6-{ 2-[ 2-[ 4- (1,4,7-trioxaoktil)-fenil] -1-karboxi-etil} -4,8-bisz[ 4-(1,4,7-trioxa-oktil)-benzil] -undekán-dikarbonsav bizmut-komplexe,

3.6.9- triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4,8-bisz-(4-etoxi -benzil)-undekán-dikarbonsav itterbium(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4,8-bisz-(4-etoxi

-benzil)-undekán-dikarbonsav lantán(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4,8-bisz-(4-etoxi benzil)-undekán-dikarbonsav cérium(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4,8-bisz-(4-etoxi benzil)-undekán-dikarbonsav prazeodim(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4,8-bisz-(4-etoxi benzil)-undekán-dikarbonsav gadolínium(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4,8-bisz-(4-etoxi benzil)-undekán-dikarbonsav terbium(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4,8-bisz-(4-etoxi benzil)-undekán-dikarbonsav diszprózium(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4,8-bisz-(4-etoxi benzil)-undekán-dikarbonsav holmium(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4,8-bisz-(4-etoxi benzil)-undekán-dikarbonsav erbium(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4,8-bisz-(4-etoxi benzil)-undekán-dikarbonsav lutécium(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4,8-bisz-(4-etoxi benzil)-undekán-dikarbonsav hafnium-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4,8-bisz-(4-etoxi benzil)-undekán-dikarbonsav tantál(III)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4,8-bisz-(4-etoxi benzil)-undekán-dikarbonsav ólom(II)-komplexe,

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4,8-bisz-(4-etoxi benzil)-undekán-dikarbonsav bizmut(III)-komplexe, • «

3.6.9- triaza-3,β,9-trisz(karboxi-metil)-2,10-bisz-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav gadolínium-komplexe,

3, 6, 9-triaza-3,9-bisz (karboxi-metil) -6-{ 2-[ 4- (karboxi-metoxi)-fenil] -1-karboxi-etil·} -4-(4-propoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav hafnium-komplexe,

3.6.9- triaza-6-(karboxi-metil)-3,9-bisz[ 2-(4-metoxi-fenil)-1-karboxi-etil] -2,10-bisz(4-metoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav terbium-komplexe,

3.6.9- triaza-6,9-bisz(karboxi-metil)-3-[ (4-metoxi-benzil)-karboxi-metil] -10-(4-etoxi-benzil)-2-(4-metoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav holmium-komplexe,

3.6.9- triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-2,10-bisz-(4-etoxi-benzil)-4,8-bisz(4-propoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav erbium-komplexe,

3.6.9- triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-2-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav diszprózium-komplexe, és a

3.6.9- triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-2-(benzil-metil)-undekán-dikarbonsav itterbium-komplexe, valamint ezek sói és amidjai.

Az említett fémkomplexeket előnyösen steril, vizes oldata ik formájában alkalmazzuk. Az ilyen oldatok a röntgensugarakat elnyelő fémkomplexeken kívül tartalmazhatnak bizonyos szokásos gyógyászati segédanyagokat, például puffer-anyagokat, bázisokat, savakat, stabilizálószereket, oldásközvetítőket, az ozmózisnyomás és viszkozitás beállítására szolgáló anyagokat, gyógyászati hatással rendelkező adalékokat is, továbbá a nehézfém-ionok jobb kiválasztása érdekében a szabad komplexképző • •·· · · *·«**· ···· ·* ·· · . ·. : .· .”· ·· ₃₄ .......^.......

anyagnak, sójának vagy gyengén kötődő, élettanilag elfogadható ionokkal, például kétértékű kalcium-, magnézium- vagy cinkionokkal képzett komplexének (a diagnosztikai célra használt fémkomplexre számított 0,1 - 10 mól%-nyi) feleslegét. Az e célra alkalmas anyagok és ezek koncentráció-tartományai a szakemberek előtt ismeretesek, illetve a szakirodalomban megtalálhatók.

A fémkomplexeket előnyösen a kontrasztot adó fémionokra számítva 0,1 mól és 1,0 mól közötti koncentrációban használjuk. Alkalmazhatunk azonban ennél nagyobb vagy kisebb koncentrációkat is, a követelményektől és az adott vegyület oldhatóságától függően. A kontrasztnak a májban való megnöveléséhez szükséges dózis testtömeg-kilogrammonként körülbelül 0,1 - 1,5 mmól, és előnyösen a 0,2 - 0,6 mmól közötti tartományba esik.

Az adagolást az orvosi gyakorlatban szokásos módszerekkel végezhetjük. Előnyös változat az intravénás infúzió vagy injekció, amelyet körülbelül 1 perc és 30 perc közötti idő alatt adunk be.

Összefoglalva meg kell állapítanunk, hogy az itt leírt ve gyületcsalád alkalmazásával most először sikerült emberek májában egy olyan, specifikus kontrasztanyag feldúsulást elérnünk, amely a komputer tomográfia jelenleg rendelkezésünkre álló technikai szintje mellett használható diagnosztikai információt nyújt. Ez a megfigyelés annál inkább meglepő, miután ° évtizedek óta eredménytelenül kerestek ilyen célú készítményeket, ··<# ⁰ a jódozott röntgen kontrasztanyagok nem feleltek meg a követelményeknek, annak ellenére, hogy a molekulák rendelkeztek az elméletileg szükséges összes tulajdonsággal, és bennük lényegesen nagyobb volt a kontrasztot adó elem mennyisége, „a jelen találmány szerinti vegyületek hatása a mágneses rezonancia tomográfiában - a röntgen komputer tomográfiában szükségeshez képest - már tízszer kisebb koncentrációban is megnyilvánul, és igen sok röntgen kontrasztanyag ezen alacsonyabb koncentrációit emberek májában már elérték, mégsem lehetett ezen röntgen kontrasztanyagokat a komputer tomográfiában, a mágneses rezonancia tomográfiában vagy valamely más képalkotó eljárásban a fokális májelváltozások diagnosztizálásának megjavítására felhasználni, ° arra nézve, hogy a kontrasztanyagok alkalmasak-e a máj komputer tomográfiás vizsgálatában a kontraszt felerősítésére vagy nem, az állatkísérletes eredmények eddig teljesen megbízhatatlanoknak bizonyultak.

A fentieket összefoglalva azt a következtetést vonhatjuk le, hogy az említett fémkomplexeknek a jelen találmány szerinti eljárásban való alkalmazása kitűnő segédeszközt jelent a komputer tomográfiás diagnózisokhoz, és különösen a máj és az epe diagnosztizálásához.

A jelen találmány szerinti eljárást, továbbá a jelen találmány szerinti eljárásban használt vegyületek előállítását a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.

··*·

1. példa

3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-2-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó diszprózium-komplexe

a) lépés

N-Benzil-tirozin-tercier-butil-észter

16,9 g (71,5 mmól) tirozin-tercier-butil-észter és 8,33 g (78,6 mmól) benzaldehid 50 ml metanollal készült elegyét 3 órán át 24°C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 3,37 g (53,6 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 : 1 hígítású sósav óvatos hozzáadása útján pH = 2-re állítjuk. Ezt követően tömény, vizes nátriura-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és a metanol minél teljesebb ledesztillálása után etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként dietil-éter, hexán és trietil-amin elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 15,7 g (hozam: 67 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 73,37, H: 7,70, N: 4,28, 0: 14,66;

talált: C: 73,25, H: 7,84, N: 4,16 %.

• « * ·· ♦ .r·

b) lépés

N-Benzil-2-(4-hidroxi-benzil)-3-azaglutársav-di-tercier-butil-észter

15.1 g (46,1 mmól), a fenti a) lépésben leírt módon előállított N-benzil-tirozin-tercier-butil-észtert feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, és az oldathoz hozzáadunk 5 ml vizet és 9,54 g (69 mmól) kálium-karbonátot. Ezt követően hozzácsepegtetünk 9,89 g (51 mmól) bróm-ecetsav-tercier-butil-észtert, és a reakcióelegyet 2 napon át 65°C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként dietil-éter, hexán és trietil-amin elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megszárítjuk. Ily módon 14,9 g (hozam: 73,3 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 74,33, H: 8,22, N: 3,94, 0: 13,50;

talált: C: 74,27, H: 8,26, N: 3,74 %.

c) lépés

N-Benzil-2-(4-etoxi-benzil)-3-azaglutársav-di-tercier-butil-észter

13.2 g (30 mmól), a fenti b) lépésben leírt módon előállított N-benzil-2-(4-hidroxi-benzil)-3-azaglutársav-di-tercier-butil-észtert feloldunk 50 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, és az oldathoz 0°C hőmérsékleten, argon atmoszfé38

rában hozzáadunk 1,31 g (33 mmól) 60 %-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-diszperziót. Az elegyet 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 8,05 g (51,7 mmól) etil-jodidot, utána hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, és további 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy toluollal hígítjuk, és az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal többször kirázzuk. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán, dietil-éter és trietil-amin elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megszárítjuk. Ily módon 12,7 g (hozam: 90,3 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 71,61, H: 8,37, N: 2,98, 0: 17,03;

talált: C: 71,72, H: 8,43, N: 2,87 %.

d) lépés

2-(4-Etoxi-benzil)-3-azaglutársav-di-tercier-butil-észter

14,2 g (30,2 mmól), a fenti c) lépésben leírt módon előál lított vegyületet feloldunk 75 ml etanolban, hozzáadunk 1,4 g 10 %-os csontszenes palládiumot, és az elegyet hidrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyománson ledesztilláljuk. Ily módon 11,3 g (hozam: 98,6 %) színtelen olajat kapunk.

·. : ·· · · ·· ··· ···· ·

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 66,46, H: 8,77, N: 3,69, 0: 21,08;

talált: C: 66,44, H: 8,63, N: 3,57 %.

e) lépés

3.6- Diaza-3-(tercier-butoxi-karbonil-metil)-6-(2-hidroxi-etil)-oktán-dikarbonsav-di-tercier-butil-észter

20.8 g (200 mmól) N-(2-hidroxi-etil)-etilén-diamint tetrahidrofurán és víz elegyében a fenti b) lépésben leírttal analóg módon 128,55 g (660 mmól) bróm-ecetsav-tercier-butil-észterrel és 124,4 g (900 mmól) kálium-karbonáttal reagáltatunk. A terméket kromatográfiás módszerrel tisztítva színtelen olaj formájában 82,7 g (hozam: 92,6 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 59,17, H: 9,48, N: 6,27, 0: 25,08;

talált: C: 59,24, H: 9,60, N: 6,13 %.

f) lépés

3.6- Diaza-3-(tercier-butoxi-karbonil-metil)-6-(2-bróm-etil)-oktán-dikarbonsav-di-tercier-butil-észter

33.8 g (75,8 mmól), a fenti e) lépésben leírt módon kapott vegyület és 22,9 g (87,1 mmól) trifenil-foszfin 400 ml diklór-metánnal készült oldatához 0°C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 15,5 g (87,1 mmól) N-bróm-szukcinimidet, és a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot tercier-butil-metil40

-éterrel kikeverjük. Ennek során csapadék képződik, amelyet elkülönítünk, és tercier-butil-metil-éterrel mossuk. Az egyesített szürletekről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és dietiléter elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert ledesztillálva 31,3 g (hozam: 81,0 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 51,87, H: 8,11, Br: 15,68, N: 5,50, 0: 18,84;

talált: C: 51,69, H: 8,20, Br: 15,51, N: 5,43 %.

g) lépés

3,6,9-Triaza-3,6, 9-trisz(tercier-butoxi-karbonil-metil)-2-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-di-tercier-butil-észter

7,59 g (20 mmól), a fenti d) lépésben leírt módon előállított vegyület és 11,2 g (22 mmól), a fenti f) lépésben leírt módon előállított 3,6-diaza-3-(tercier-butoxi-karbonilmetil) -6-(2-bróm-etil)-oktán-dikarbonsav-di-tercier-butil-észter A5 ml acetonitrillel készült elegyéhez hozzáadunk 25 ml 2 normál foszfát-puffer-oldatot (pH = 8,0). A reakcióelegyet 22 órán át szobahőmérsékleten erélyesen keverjük, miközben 2 órás, majd 7 órás keverés után a foszfát-puffer-oldatot friss puffer-oldatra cseréljük. Ezután a szerves részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán, etil-acetát és trietil-amin elegyét használjuk. A terméket tartalmazó • · · · · · · frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 13,3 g (hozam: 82,3 %) színtelen olajat kapunk. Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 63,92, H: 9,11, N: 5,20, 0: 21,78;

talált: C: 64,07, H: 9,20, N: 5,08 %.

h) lépés

3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-2-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav

12,6 g (15,6 mmól), a fenti g) lépésben leírt módon előállított pentaésztert feloldunk 50 ml metanolban, és hozzáadunk 40 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 3 órán át forraljuk, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot további 2 órán át 60°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegy pH-ját tömény sósavval 1-re állítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk, és a maradékot izopropanollal kikeverjük. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 7,5 g (hozam: 91,1 %) színtelen, szilárd anyagot kapunk.

Analízis (vízmentes anyagra számítva):

számított: C: 52,37, H: 6,31, N: 7,97, O: 33,36;

talált:

C: 52,24, H: 6,45, N: 7,81 %

i) lépés

3.6.9- Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-2-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó diszprózium-komplexe

6,9 g (13 mmól), a fenti h) lépésben leírt módon előállított pentasavat feloldunk 30 ml vízben, hozzáadunk 2,42 g (6,5 mmól) diszprózium-oxidot, és az elegyet 8 órán át 85°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegy pH-ját híg nátrium-hidroxid-oldattal 7,2-re állítjuk, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. Ily módon 8,45 g (hozam: 88,9 %) színtelen, fagyasztva szárított anyagot kapunk .

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 37,79, H: 3,86, Dy: 22,23, N: 5,75, Na: 6,29,

0: 24,08 ;

talált: C: 37,64, H: 3,97, Dy: 22,12, N: 5,62, Na: 6,04 %.

2. példa

3.6.9- Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-2-(benzil-metil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó itterbium-komplexe

a) lépés

3.6.9- Triaza-2-(benzil-metil)-nonánsav-benzil-észter

13,4 g (50,0 mmól) 2-oxo-4-fenil-vajsav-benzil-észter és 31,0 g (300 mmól) dietilén-triamin 200 ml metanollal készült elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 0°C hőmérsékleten, részletekben hozzáadunk 0,95 g (25,0 mmól) nátrium-bór-hidridet. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson, kíméletes körülmények között le43 desztilláljuk. A maradékot megosztjuk diklór-metán és víz között, a szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfáljuk, eluensként diklór-metán, metanol és trietil-amin 70 : 30 : 1 arányú elegyét használjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert Íedesztilláljuk. Ily módon 13,5 g (hozam: 75,9 %) halványsárga színű olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 70,96, H: 8,22, N: 11,82, 0: 9,00;

talált: C: 70,88, H: 8,41, N: 12,04 %.

b) lépés

3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(tercier-butoxi-karbonil-metil) -2-(benzil-metil)-undekán-dikarbonsav-di-tercier-butil-észter

6,91 g (50,0 mmól) kálium-karbonátot feloldunk 7 ml vízben, és 35°C hőmérsékleten hozzáadjuk 3,55 g (10,0 mmól), a fenti a) lépésben leírt módon előállított triamin 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután hozzácsepegtetünk 9,75 g (50,0 mmól) bróm-ecetsav-tercier-butil-észtert, és a reakcióelegyet 3 órán át 60°C hőmérsékleten keverjük. Utána 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd kevés vizet adunk hozzá, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és aceton elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az • · ·

.........

• oldószert ledesztillálva színtelen olaj formájában 6,64 g (hozam: 81,8 %) pentaésztert kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 66,56, H: 8,56, N: 5,18, 0: 19,70;

talált: C: 66,79, H: 8,32, N: 4,93 %.

c) lépés

3,6, 9-Triaza-3, 6, 9-trisz(karboxi-metil)-2-(benzil-metil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó itterbium-komplexe

15,6 g (19,2 mmól), a fenti b) lépésben leírt módon végzett három kísérletből kapott pentaésztert feloldunk 80 ml metanolban, és hozzáadunk 76,8 ml 2 normál nátrium-hidroxidoldatot. Az elegyet 5 órán át 55°C hőmérsékleten keverjük, majd a metanolt ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az oldószert ismét ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk vízben, és pH-ját savas ioncserélő gyantával 1,9-re állítjuk. Az ioncserélő gyanta kiszűrése után a vizes oldathoz hozzáadunk 3,79 g (9,61 mmól) itterbium-oxidot, és az elegyet 95°C hőmérsékleten keverjük. A komplexképzés lejátszódása után az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrlet pH-ját 7,2-re állítjuk. Ezt követően hozzáadunk 0,2 g aktívszenet, az elegyet 10 percig 90°C hőmérsékleten keverjük, majd ismét megszűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. Ily módon 12,8 g (hozam: 93,8 %) színtelen, fagyasztva szárított anyagot kapunk.

Analízis (vízmentes anyagra számítva):

számított:	C:	37,14,	H:	4,28,	N: 5,58,	0: 23,35,	Yb:	20,86,
	Na:	6,10,
talált:	C:	37,22,	H:	4,40,	N: 5,62,	Yb: 20,75,	. Na:	: 6,03 %

3. példa

3,6,9-Triaza-3,9-bisz(karboxi-metil)-6-{ 2-[ 4-(1,4,7-trioxa-oktil) -fenil] -1-karboxi-etil} -4,8-bisz[ 4-(1,4,7-trioxaoktil) -benzil] -undekán-dikarbonsav-dinátriumsó bizmut-komplexe

a) lépés

N-Benziloxi-karbonil-3-[ 4-(1,4,7-trioxaoktil)-fenil] -alanin-metil-észter

6,59 g (20 mmól) N-benziloxi-karbonil-tirozin-metil-észtert feloldunk 25 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, és 0°C hőmérsékleten, argon atmoszférában hozzáadunk 0,81 g (20,5 mmól) 60 %-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-diszperziót. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, hozzáadunk 3,75 g (20,5 mmól) l-bróm-2-(2-metoxi-etoxi)-etánt, hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, és további 3 órán át keverjük. Az elegyet úgy dolgozzuk fel, hogy toluolban feloldjuk, és az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal többször kirázzuk. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán, dietil-éter és trietil-amin elegyét használjuk. Ily módon 7,6 g (hozam: 88 %) színtelen olajat kapunk.

• · · ·

Analízis számított talált:

(oldószermentes : C: 64,02,

C: 64,13, anyagra számítva):

H: 6,77, N: 3,25,

H: 6,59, N: 3,11 %

0: 25,96;

b) lépés

N-Benziloxi-karbonil-2-amino-2-[ 4-(1,4,7-trioxaoktil)-benzil]-etanol

7,35 g (17 mmól), a fenti a) lépésben leírt módon előállított N-benziloxi-karbonil-3-[ 4-(1,4,7-trioxaoktil)-fenil] -alanin-metil-észtert feloldunk 35 ml tercier-butil-metil-éterben, és hozzáadunk 0,9 g (23,8 mmól) nátrium-bór-hidridet. Ezután 5°C hőmérsékleten hozzáadunk 10 ml metanolt, és az elegyet 4 órán át argon atmoszférában, állandó hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadjuk 1,5 ml ecetsav 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 5 ml vizet, és az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Ily módon 6,4 g (hozam: 93,3 %) terméket kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 65,49, H: 7,24, N: 3,47, O: 23,79;

talált: C: 65,34, H: 7,32, N: 3,36 %.

• ·

c) lépés

2-Amino-2-[ 4-(1,4,7-trioxaoktil)-benzil] -etanol

6,3 g (15,6 mmól), a fenti b) lépésben leírt módon előállított vegyületet feloldunk 35 ml etanolban, hozzáadunk 0,6 g 10 %-os csontszenes palládiumot, és hidrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 4,1 g (hozam: 97,6 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 62,43, H: 8,61, N: 5,20, 0: 23,76;

talált: C: 62,26, H: 8,67, N: 5,04 %.

d) lépés

N-{ 2-Hidroxi-l-[ 4-(1,4,7-trioxaoktil)-benzil] -etil] -imino-diecetsav-di-tercier-butil-észter

3,9 g (14,5 mmól), a fenti c) lépésben leírt módon előállított vegyület, 6,2 g (32 mmól) bróm-ecetsav-tercier-butilészter és 4,4 g (32 mmól) kálium-karbonát 10 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyével készült reakcióelegyét 2 napon át 65°C hőmérsékleten keverjük. Utána lehűtjük, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként dietil-éter, hexán és trietil-amin elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megszárítjuk. Ily módon 6,1 g (hozam: 84,5 %) terméket kapunk.

Analízis (oldószermentes számított: C: 62,76, talált: C: 62,59, anyagra számítva):

H: 8,71, N: 2,82, 0

H: 8,88, N: 2,80 %.

25,72;

e) lépés

N-{ 2-Bróm-l-[ 4-(1,4,7-trioxaoktil) -benzil] -etil} -imino-diecetsav-di-tercier-butil-észter

5,8 g (11,6 mmól), a fenti d) lépésben leírt módon előállított vegyület és 3,35 g (12,8 mmól) trifenil-foszfin 50 ml diklór-metánnal készült oldatához 0°C hőmérsékleten, részletekben hozzáadunk 2,28 g (12,8 mmól) N-bróm-szukcinimidet, és a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot tercier-butil-metil-éterrel kikeverjük. Ennek során csapadék képződik, amelyet elkülönítünk, és tercier-butil-metil-éterrel mossuk. Az egyesített szürletekről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és dietil-éter elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert ledesztillálva 5,9 g (hozam: 90,7 %) «e’ színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 55,71, H: 7,55, Br: 14,26, N: 2,50, 0: 19,98;

talált:

C: 55,62, H: 7,39, Br: 14,14, N: 2,38 %.

• ····

f) lépés

N-Benziloxi-karbonil-3-[ 4-(1,4,7-trioxaoktil)-fenil] -alanin-tercier-butil-észter

7,43 g (20 mmól) N-benziloxi-karbonil-tirozin-tercier-butil-észtert a fenti a) lépésben leírttal analóg módon l-bróm-2-(2-metoxi-etoxi)-etánnal reagáltatva alkilezett fenol- -származékká alakítunk. Ily módon 8,2 g (hozam: 86,6 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 65,94, H: 7,45, N: 2,96, 0: 23,65;

talált: C: 65,98, H: 7,52, N: 2,78 %.

g) lépés

3-[ 4-(1,4,7-Trioxaoktil)-fenil] -alanin-tercier-butil-észter

7,9 g (16,7 mmól), a fenti f) lépésben leírt módon előállított vegyületet feloldunk 40 ml etanolban, hozzáadunk 0,8 g 10 %-os csontszenes palládiumot, és az elegyet hidrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 5,5 g (hozam: 97,0 %) színtelen olajat kapunk. Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 63,69, H: 8,61, N: 4,13, 0: 23,57;

talált:

C: 63,57, H: 8,71,

N: 4,05 %.

h) lépés

3,6,9-Triaza-3,9-bisz(tercier-butoxi-karbonil-metil)-6-{ 2-[ 4-(1,4,7-trioxaoktil)-fenil] -1-tercier-butoxi-karbonil-etil} -4,8-bisz[ 4-(1,4,7-trioxaoktil)-benzil] -undekán-dikarbonsav-di-tercier-butil-észter

5,2 g (15,3 mmól), a fenti g) lépésben leírt módon előállított amin és 18,9 g (33,7 mmól), a fenti e) lépésben leírt módon előállított bromid 65 ml acetonitrillel készült elegyéhez hozzáadunk 30 ml 2 normál foszfát-puffer-oldatot (pH = 8,0). Utána az elegyet 30 órán át szobahőmérsékleten erélyesen keverjük, és ennek során 2 óra, 8 óra, majd 18 óra elteltével a foszfát-puffer-oldatot friss puffer-oldatra cseréljük. Ezt követően a szerves részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán, etil-acetát és trietil-amin elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 16,3 g (hozam: 82,0 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 64,74, H: 8,62, N: 3,24, 0: 23,41;

talált:

C: 64,58, H: 8,70,

N: 3,29 %.

4·· ···· ·« ♦· • · · · *« · • · · ♦ · ·* ·

i) lépés

3,6, 9-Triaza-3, 9-bisz (karboxi-metil) -6-{ 2-[ 4-(1,4,7-trioxaoktil) -fenil] -1-karboxi-etil} -4,8-bisz[ 4- (1,4,7-trioxaoktil) -benzil] -undekán-dikarbonsav-dinátriumsó bizmut-komplexe

15,9 g (12,2 mmól), a fenti h) lépésben leírt módon előállított vegyületet feloldunk 65 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 75 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 4 órán át 55°C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegy pH-ját tömény sósavval 1,3-ra állítjuk, majd az oldószert egy forgólombikos desztilláló készülékben a lehető legnagyobb mértékben ledesztilláljuk. A maradékot egy H⁺-formában levő kationcserélő gyantával töltött oszlopon ioncserélő kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként vizes ammónium-hidroxid-oldatot használunk. Az elútumról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot nagymértékben csökkentett nyomáson a lehető legnagyobb mértékben megszárítjuk. így a szabad komplexképző vegyülethez jutunk.

A pentasavat feloldjuk 250 ml vízben, és hozzáadunk 6,22 g (12,2 mmól) bizmut-oxi-karbonátot. A kapott szuszpenziót 25 órán át 100°C hőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük. Utána a szűrlet pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 7,2-re állítjuk. Ezután hozzáadunk 1,6 g aktívszenet, az elegyet 1 órán át 60°C hőmérsékleten keverjük, majd megszűrjük. A szűrletet fagyasztva szárítva 14,7 g (hozam: 95 %) színtelen, szilárd anyagot kapunk.

···

16,48,

16,27,

Analízis (vízmentes anyagra számítva): számított: C: 47,36, H: 5,25, N: 3,31, 0: 23,97, Bi:

Na: 3,63, talált: C: 47,21, H: 5,44, N: 3,26, Bi:

Na: 3,29 %.

4. példa

3,6,9-Triaza-3,9-trisz(karboxi-metil)-4,8-bisz(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó itterbium-komplexe

a) lépés

2-(4-Etoxi-benzil)-2-amino-etanol

45,0 g (136,7 mmól) [ 2-(4-etoxi-fenil)-1-hidroxi-fenil)-etil]-karbaminsav-benzil-észtert (DE 4302287 Al számú német szabadalmi leírás) feloldunk 300 ml etanolban, hozzáadunk 3,0 g 10 %-os csontszenes palládiumot, és az elegyet a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert teljesen ledesztilláljuk. Ily módon 26,7 g (hozam: 100 %) színtelen, szilárd anyagot kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 69,28, H: 7,04, N: 4,26, 0: 19,43;

talált:

C: 69,25, H: 7,11

N: 4,13 %.

·»··

b) lépés

N,N-[ 1-(4-Etoxi-benzil)-2-hidroxi-etil] -imino-diecetsav-di-tercier-butil-észter g (102,4 mmól), a fenti a) lépésben leírt módon kapott 2-(4-etoxi-benzil)-2-amino-etanolt a 3. példa d) lépésében leírttal analóg módon 40 g (205 mmól) bróm-ecetsav-tercier-butil-észterrel reagáltatunk. Kromatográfiás tisztítás után színtelen olaj formájában 37,6 g (hozam: 86,7 %) dialkilezett terméket kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 65,22, H: 8,81, N: 3,31, 0: 22,66;

talált: C: 65,07, H: 8,92, N: 3,28 %.

c) lépés

N,N-[ 2-Bróm-l-(4-etoxi-benzil)-etil] -imino-diecetsav-di-tercier-butil-észter

9,3 g (21,9 mmól), a fenti b) lépésben leírt módon előállított diésztert a 3. példa e) lépésében leírttal analóg módon trifenil-foszfinnal és N-bróm-szukcinimiddel reagáltatva halványsárga színű olaj formájában 8,9 g (hozam: 83,5 %) bromidot kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 56,79, H: 7,46, Br: 16,43, N: 2,88,

0: 16,44;

talált:

C: 56,63, H: 7,50,

Br: 16,29, N: 2,69 %.

• · · * ·«·· ·' *···

d) lépés

3.6.9- Triaza-3,6,9-trisz(tercier-butoxi-karbonil-metil)-4,8-bisz (4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-di-tercier-butil-észter

1,4 g (8,5 mmól) glicin-tercier-butil-észter-hidroklorid és 8,5 g (17,5 mmól), a fenti c) lépésben leírt módon előállított bromid 45 ml acetonitrillel készült elegyéhez hozzáadunk 20 ml 2 normál foszfát-puffer-oldatot (pH = 8,0). A reakcióelegyet 28 órán át szobahőmérsékleten erélyesen keverjük, és ennek során 2 óra, 8 óra és 16 óra elteltével a vizes foszfátpuf fer-oldatot friss puffer-oldatra cseréljük. Ezután a szerves részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfáljuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 5,3 g (hozam: 66,2 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 66,29, H: 8,88, N: 4,46, 0: 20,38;

talált: C: 66,37, H: 8,79, N: 4,33 %.

e) lépés

3.6.9- Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4,8-bisz(4-etoxi-benzil) -undekán-dikarbonsav-dinátriumsó itterbium-komplexe

4,7 g (5 mmól), a fenti d) lépésben leírt módon előállított penta-tercier-butil-észtert feloldunk 25 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 20 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 2 órán át 50°C hőmérsékleten keverjük. Utána az »(··» ·· Ο ·· Ώ » « « • · * «·« ···· elegy pH-ját tömény sósavval 1-re állítjuk, és az oldószert forgólom- bikos desztilláló készülékben a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. A maradékot egy H⁺-formában levő kationcserélő gyantával töltött oszlopon ioncserélő kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként vizes ammónium-hidroxid-oldatot használunk. Az elútumról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot nagymértékben csökkentett nyomáson megszárítjuk. így a szabad ligandumot kapjuk.

A pentasavat feloldjuk 100 ml vízben, és hozzáadunk 1,31 g (2,5 mmól) itterbium-karbonátot. A szuszpenziót 2 órán át 60°C hőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük. Utána a szűrlet pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 7,2-re állítjuk. Ezután hozzáadunk 0,5 g aktívszenet, és az elegyet 1 órán át 50°C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet megszűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. Ily módon 4,1 g (hozam: 94 %) színtelen, szilárd anyagot kapunk.

Analízis (vízmentes anyagra számítva):

számított:	C:	43,89,	H:	4,37,	N:	4,80, 0:	21,92, Yb:	19,76,
	Na:	5,25;
talált:	C:	43,71,	H:	4,47,	N:	4,63,	Yb:	19,58,

Na: 4,96 %.

5. példa

3.6.9- Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-2,10-bisz(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó gadolínium-komplexe

a) lépés

3.6.9- Triaza-2,10-bisz(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-diizopropil-észter-trihidroklorid

10,4 g (50 mmól) a-oxo-4-etoxi-fenil-ecetsavat [Bandyopahyay és munkatársai, J. Ind. Chem. Soc., 66(4), 239.

(1989)] feloldunk 55 ml metanolban, és hozzáadunk 2,58 g (25 mmól) dietilén-triamint. Az elegyet 6 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, és hozzáadunk 0,76 g (20 mmól) nátrium-bór-hidridet. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd óvatosan addig adunk hozzá híg sósavat, míg már nem észlelünk gázfejlódést. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vákuumszivattyúval csökkentett nyomáson több órán át 100°C hőmérsékleten szárítjuk. A maradékot feloldjuk izopropanolban, majd telítésig gázalakú sósavat vezetünk bele. Ezután 2 órán át szobahőmérsékleten, majd 8 órán át 85°C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves részt nátriumszulfáton megszáritjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék tercier-butil-metil-éterrel készített oldatába telítésig gázalakú sósavat vezetünk, és a kivált csapadékot kiszűrjük. Ily módon 13,7 g (hozam: 80,4 %) halványsárga színű, szilárd anyagot kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 56,43, H: 7,70, Cl: 15,62 N: 6,17, 0: 14,09;

talált: C: 56,51, H: 7,61, Cl: 15,29, N: 6,30 %.

b) lépés

3.6.9- Triaza-3,6,9-trisz(tercier-butoxi-karbonil-metil)-2,10-bisz(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-diizopropil-észter

13,3 g (19,5 mmól), a fenti a) lépésben leírt módon előállított diésztert a 3. példa d) lépésében leírttal analóg módon 12,57 g (64,4 mmól) bróm-ecetsav-tercier-butil-észterrel reagáltatunk. Kromatográfiás tisztítás után színtelen olaj formájában 14,6 g (hozam: 81,9 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 65,69, H: 8,71, N: 4,60, 0: 21,00;

talált: C: 65,53, H: 8,84, N: 4,50 %.

c) lépés

14,2 g (15,5 mmól), a fenti b) lépésben leírt módon előállított vegyületet feloldunk 45 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 55 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 3 órán át 55°C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegy pH-ját tömény sósavval 1-re állítjuk, és az oldószert egy forgólombikos desztilláló készülékben a lehető legnagyobb mértékben ledesztilláljuk. A maradékot egy H⁺-formában levő kationcserélő gyantával töltött oszlopon ioncserélő kromatográfiás módszer··· · rel tisztítjuk, eluensként vizes ammónium--hidroxid-oldatot használunk. Az elútumról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot nagymértékben csökkentett nyomáson teljesen megszárítjuk. így a szabad komplexképző vegyületet kapjuk.

A pentasavat feloldjuk 120 ml vízben, hozzáadunk 2,81 g (7,77 mmól) gadolínium-oxidot, és a szuszpenziót 7 órán át 90°C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és az elegy pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 7,1-re állítjuk. Ezután hozzáadunk 1,4 g aktívszenet, az elegyet 1 órán át 70°C hőmérsékleten keverjük, majd megszűrjük. A szűrletet fagyasztva szárítva 12,4 g (hozam: 93 %) színtelen, szilárd anyagot kapunk.

Analízis (vízmentes anyagra számítva):

számított:	C:	44,70,	H:	4,45,	N: 4,89, 0:	22,33, Gd:	18,29,
	Na:	5,35;
talált:	C:	44,56,	H:	4,52,	N: 4,81,	Gd:	18,14,
	Na:	5,09 %.

6. példa

3,6,9-Triaza-3,9-bisz(karboxi-metil)-6-{ 2-[ 4-(karboxi-metoxi)-fenil] -1-karboxi-etil}-4-(4-propoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó hafnium-komplexe

a) lépés

N-Benziloxi-karbonil-3-(4-propoxi-fenil)-alanin-metil-észter 4,94 g (15 mmól) N-benziloxi-karbonil-tirozin-metil-észtert feloldunk 25 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, és 5°C hőmérsékleten, argon atmoszférában hozzáadunk 0,61 g (15,5 mmól) 60 %-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-diszperziót. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 1,91 g (15,5 mmól) propil-bromidot. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, és további 2 órán át keverjük. A kész elegyet úgy dolgozzuk fel, hogy etil-acetátban feloldjuk, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal többször kirázzuk. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán, dietil-éter és trietil-amin elegyét használjuk. Ily módon 4,3 g (hozam: 74,7 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 67,91, H: 6,78, N: 3,77, 0: 21,54;

talált: C: 67,78, H: 6,64, N: 3,83 %.

b) lépés

N-Benziloxi-karbonil-2-amino-2-(4-propoxi-benzil)-etanol

4,15 g (11,2 mmól) N-benziloxi-karbonil-3-(4-propoxi-fenil)-alanin-metil-észtert feloldunk 20 ml tercier-butil-metil-éterben, és hozzáadunk 0,17 g (4,5 mmól)nátrium-bór-hidridet. Ezután 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 6 ml metanolt, és az elegyet 3 órán át argon atmoszférában, 5°C alatti hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadjuk 0,8 ml ecetsav 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 3 ml vizet, és az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A szerves részt • · · · β elválasztjuk, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Ily módon 3,55 g (hozam: 92,3 %) terméket kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 69,95, H: 7,34, N: 4,08, 0: 18,64;

talált: C: 69,74, H: 7,42, N: 3,96 %.

c) lépés

2-Amino-2-(4-propoxi-benzil)-etanol

3,4 g (10 mmól), a fenti b) lépésben leírt módon előállított, benziloxi-karbonil-csoporttal védett amint a 3. példa c) lépésében leírttal analóg módon, palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Ily módon 2,0 g (hozam: 96,5 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 68,87, H: 9,15, N: 6,69, 0: 15,29;

talált: C: 69,02, H: 9,08, N: 6,47 %.

d) lépés

N-[ 1-(4-Propoxi-benzil)-2-hidroxi-etil] -imino-diecetsav-di-tercier-butil-észter

1,9 g (9,1 mmól), a fenti c) lépésben leírt módon előállított amint a 3. példa d) lépésében leírttal analóg módon 3,9 g (20 mmól) bróm-ecetsav-tercier-butil-észterrel reagáltatunk.

A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, ily módon színtelen olaj formájában 3,6 g (hozam: 90,4 %) dialkilezett terméket kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 65,88, H: 8,98, N: 4,20, 0: 21,94;

talált: C: 65,97, H: 9,06, N: 3,14 %.

e) lépés

N-[ 2-Bróm-l-(4-propoxi-benzil)-etil] -imino-diecetsav-ditercier-butil-észter

3,4 g (7,77 mmól), a fenti d) lépésben leírt módon előállított diészterből, trifenil-foszfinból és N-bróm-szukcin-imidből a 3. példa e) lépésében leírttal analóg módon kapjuk a cím szerinti bromidot. Ily módon 3,25 g (hozam: 83,6 %) sárga olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 56,60, H: 7,65, Br: 15,97, N: 2,80, 0: 15,98; talált: C: 56,51, H: 7,47, Br: 16,04, N: 2,64 %.

f) lépés

N-Benziloxi-karbonil-3-[ 4-(tercier-butoxi-karbonil-metoxi)-fenil] -alanin-tércier-butil-észter

5,57 g (15 mmól) N-benziloxi-karbonil-tirozin-tercier-butil-észtert az 1. példa a) lépésében leírttal analóg módon bróm-ecetsav-tercier-butil-észterrel reagáltatva az alkilezett fenol-származékhoz jutunnk. Ily módon 6,1 g (hozam: 83,7 %) színtelen olajat kapunk.

• · ··· ·

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 66,79, H: 7,26, N: 2,88

0: 23,06;

talált:

C: 66,62, H: 7,17, N: 2,81 %

g) lépés

N-[ Ν',N'-Bisz(tercier-butoxi-karbonil-metil)-2-amino-etil] -N-benziloxi-karbonil-3-[ 4-(tercier-butoxi-karbonil-metoxi)-fenil] -alanin-tercier-butil-észter

5,9 g (12,1 mmól), a fenti f) lépésben leírt módon előállított amin 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készült elegyéhez 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 0,56 g (14,0 mmól) nátrium-hidridet. 15 perc múlva hozzáadunk 4,69 g (13,3 mmól) N,N bisz[ (tercier-butoxi-karbonil)-metil] -2-bróm-etil-amint [ M.

Williams és H. Rapoport, J. Org. Chem., 58, 1151. (1993)] , majd a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.

Ezután a szerves részt tercier-butil-metil-éterrel és nátriumhidrogén—karbonát-oldattal kirázzuk, a tercier-butil-metil-éteres részt nátrium-szulfáton megszáritjuk, és a szárítószert kiszűrjük. A szerves részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán, etil-acetát és trietil-amin elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 6,9 g (hozam: 75,3 %) sárgásszínű olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 65,06, H: 7,99, N: 3,70, 0: 23,25;

talált: C: 65,20, H: 8,14, N: 3,53 %.

··· ·

h) lépés

N-[ Ν' , N' -Bisz(tercier-butoxi-karbonil-metil)-2-amino-etil] -3-[ 4-(tercier-butoxi-karbonil-metoxi)-fenil] -alanin-tercier-butil-észter

6,75 g (8,9 mmól), a fenti g) lépésben leírt módon előállított, benziloxi-karbonil-csoporttal védett amint 0,7 g 10 %-os csontszenes palládium jelenlétében normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert teljesen ledesztilláljuk. Ily módon 5,5 g (hozam: 99,2 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 63,64, H: 8,74, N: 4,50, 0: 23,12;

talált: C: 63,49, H: 8,87, N: 4,63 %.

i) lépés

3,6,9-Triaza-3,9-bisz(tercier-butoxi-karbonil-metil)-6-{ 2-[ 4-(tercier-butoxi-karbonil-metoxi)-fenil] -1-(tercier-butoxi-karbonil)-etil) -4-(4-propoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-di-tercier-butil-észter

5,2 g (8,3 mmól), a fenti h) lépésben leirt módon előállított amint és 4,36 g (8,7 mmól), a fenti e) lépésben leírt módon előállított bromidot feloldunk 35 ml acetonitrilben, és hozzáadunk 15 ml 2 normál foszfát-puffer-oldatot (pH = 8,0). A reakcióelegyet 36 órán át szobahőmérsékleten erélyesen keverjük, és ennek során 2 óra, 8 óra és 24 óra elteltével a vizes foszfát-puffer-oldatot friss puffer-oldatra cseréljük. Ezután

··· · a szerves részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán, dietil-éter és trietil-amin elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 7,6 g (hozam: 87,8 %) sárgásszínű olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 65,68, H: 8,80, N: 4,03, 0: 21,49;

talált: C: 65,54, H: 8,91, N: 3,89 %.

j) lépés

3,6,9-Triaza-3,9-bisz(karboxi-metil)-6-{ 2-[ 4-(karboxi-metoxi)-fenil] -1-(karboxi-etil} -4-(4-propoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav

7,3 g (7 mmól), a fenti i) lépésben leírt módon előállított hexaésztert feloldunk 35 ml metanolban, hozzáadunk 20 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 5 órán át 70°C hőmérsékleten keverjük. Utána a metanolt ledesztilláljuk, a maradékot vízben feloldjuk, és tömény sósavat adunk hozzá. A kivált szilárd csapadékot kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, és a kapott ligandumot 50°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 4,36 g (hozam: 88,3 %) színtelen, szilárd anyagot kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 56,17, H: 6,14, N: 5,95, 0: 31,74;

talált:

C: 56,03

H: 6,01,

N: 6,13 %.

k) lépés

3,6,9-Triaza-3,9-bisz(karboxi-metil)-6-{ 2-[ 4-(karboxi-metoxi)-fenil]-1-karboxi-etil} -4-(4-propoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó hafnium-komplexe

4,2 g (6 mmól), a fenti j) lépésben leírt módon előállított hexasavat 120 ml vízben szuszpendálunk, és hozzáadunk 1,47 g (6 mmól) hafnium-hidroxidot [ D. J. Williams és munkatársai, J. Chem. Soc. Dalton Trans, 1992, 2475.] . A reakcióelegyet 36 órán át 100°C hőmérsékleten keverjük. A komplexképzés lejátszódása után az oldatlan részeket kiszűrjük, az oldatot eredeti térfogatának körülbelül a felére betöményítjük, és a maradék oldatot fagyasztva szárítjuk. Ily módon 5,1 g (hozam: 92 %) színtelen, fagyasztva szárított anyagot kapunk.

Analízis (vízmentes anyagra számítva):

számított: C: 42,89, H: 4,04, N:	4,55, 0:	24,24, Hf:	19,31,
	Na:	4,98;
talált:	C:	42,76, H: 4,20,	N:	4,41,	Hf:	19,13,
	Na:	4,72 %.

7. példa

3,6,9-Triaza-6-(karboxi-metil)-3,9-bisz[ 2-(4-metoxi-fenil)- 1-karboxi-etil] -2,10-bisz(4-metoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó terbium-komplexe

a) lépés

3-(4-Metoxi-fenil)-alanin-tercier-butil-észter

7,12 g (30 mmól) tirozin-tercier-butil-észtert feloldunk 28 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban, és 5°C hőmérsék···· létén, argon atmoszférában hozzáadunk 1,21 g (31 mmól) 60 %-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-diszperziót.

A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 4,4 g (31 mmól) metil-jodidot, ezután hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, és további 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy etil-acetátban feloldjuk, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal többször kirázzuk. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfálva tisztítjuk, eluensként hexán, dietil-éter és trietil-amin elegyét használjuk. Ily módon 6,8 g (hozam: 90,2 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 66,91, H: 8,42, N: 5,57, 0: 19,10;

talált: C: 66,98, H: 8,55, N: 5,33 %.

b) lépés

3-(4-Metoxi-fenil)-2-bróm-propionsav-tercier-butil-észter

6,55 g (26,1 mmól), a fenti a) lépésben leírt módon előállított aminosav-észtert az A. Spaltenstein és munkatársai által leírttal [ THL 34, 1457. (1993)] analóg módon a megfelelő bromiddá alakítunk. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Ily módon 6,4 g (hozam: 77,8 %) halványsárga színű, szilárd anyagot kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 53,35, H: 6,08, Br: 25,35, 0: 15,23;

talált: C: 53,24, H: 5,97, Br: 25,21 %.

c) lépés

N-(2-Hidroxi-etil)-2,4-bisz(4-metoxi-benzil)-3-azaglutársavdi-tercier-butil-észter

6,2 g (20 mmól), a fenti b) lépésben leírt módon előállított bromidot 0°C hőmérsékleten feloldunk 15 ml N,N-dimetil-formamidban, hozzáadunk 2,2 g (22 mmól) kálium-hidrogén-karbonátot, majd 0,54 g (8,9 mmól) etanol-amint. A reakcióelegyet 30 percig alacsony hőmérsékleten, majd 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml tercier-butil-metil-étert adunk hozzá, és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk.

A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert teljesen ledesztilláljuk. Ily módon 5,8 g (hozam: 49 %) színtelen olajat kapunk, amely lassan kikristályosodik.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 68,03, H: 8,18, N: 2,64, 0: 21,14;

talált: C: 67,76, H: 8,23, N: 2,88 %.

d) lépés

N- (2-Bróm-etil)-2,4-bisz(4-metoxi-benzil)-3-azaglutársav-di-tercier-butil-észter

5,6 g (10,6 mmól), a fenti c) lépésben leírt módon előállított diészterből trifenil-foszfin és N-bróm-szukcinimid alkalmazásával, a 3. példa e) lépésében leírttal analóg módon kapjuk a bromidot. Ily módon 5,12 g (hozam: 81,5 %) halványsárga színű olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 60,81, H: 7,14, Br: 13,48, N: 2,36, 0: 16,20;

talált: C: 60,70, H: 7,08, Br: 13,29, N: 2,44 %.

e) lépés

3,6,9-Triaza-6-(tercier-butoxi-karbonil-metil)-3,9-bisz-[ 2-(4-metoxi-fenil)-1-(tercier-butoxi-karbonil)-etil] -2,10-bisz-(4-metoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-di-tercier-butil-észter

4,85 g (8,2 mmól), a fenti d) lépésben leírt módon előállított bromid és 0,67 g (4 mmól) glicin-tercier-butil-észter-hidroklorid 35 ml acetonitrillel készült elegyéhez hozzáadunk 20 ml 2 normál foszfát-puffer-oldatot (pH = 8,0). A reakcióelegyet 30 órán át szobahőmérsékleten erélyesen keverjük, ennek során 2 óra és 18 óra elteltével a vizes foszfát-puffer-oldatot friss puffer-oldatra cseréljük. Ezután a szerves részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán, dietil-éter és trietil-amin elegyét használjuk. A terméket • · *· · ·» «· »» • · · · ·· ·· · ···»·· • · · · · · · ·· ··· ··«· · ··«· tartalmazó frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 4,1 g (hozam: 88,8 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 68,66, H: 8,29, N: 3,64, 0: 19,40;

talált: C: 68,73, H: 8,31, N: 3,50 %.

f) lépés

3,6,9-Triaza-6-(karboxi-metil)-3,9-bisz-[ 2-(4-metoxi-fenil)-1-(karboxi-etil] -2,10-bisz(4-metoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó terbium-komplexe

3,9 g (3,4 mmól), a fenti e) lépésben leírt módon előállított pentaésztert 15 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 15 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 3 órán át 55°C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegy pH-ját tömény sósavval 1-re állítjuk, egy forgólombikos desztilláló készülékben erősen betöményítjük, és a maradékot egy H⁺-formában levő kationcserélő gyantával töltött oszlopon ioncserélő kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként vizes ammóniumhidroxid-oldatot használunk. Az elútumról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot nagymértékben csökkentett nyomáson a lehető legteljesebb mértékben megszárítjuk. így a szabad komplexképző vegyületet kapjuk.

A pentasavat feloldjuk 100 ml vízben, hozzáadunk 0,85 g (1,7 mmól) terbium-karbonát-hidrátot, és a szuszpenziót 15 órán át 70°C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürlet pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid**·· • · · · · · · »« .···*·«· · ··«·

-oldattal 7,1-re állítjuk. Ezt követően hozzáadunk 0,4 g aktívszenet, az elegyet 1 órán át 90°C hőmérsékleten keverjük, majd megszűrjük. A szűrletet fagyasztva szárítva 3,4 g (hozam: 93,1 %) színtelen, szilárd anyagot kapunk.

Analízis (vízmentes anyagra számítva):

számított: C: 51,45, H:	4,69,	N:	3,91, 0:	20,86, Tb: 14,80,
	Na: 4,28;
talált:	C: 51,27, H:	4,73,	N:	3,76,	Tb: 14,68,
	Na: 3,94 %.

8. példa

3,6,9-Triaza-6,9-bisz(karboxi-metil)-3-[ (4-metoxi-benzil)-karboxi-metil] -10-(4-etoxi-benzil)-2-(4-metoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó holmium-komplexe

a) lépés

N-Benzil-N-(2-hidroxi-etil)-glicin-tercier-butil-észter

15,1 g (100 mmól) N-benzil-etanol-aminc feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, és az oldathoz hozzáadunk 15 ml vizet és

13,8 g (100 mmól) kálium-karbonátot. Ezután hozzácsepegtetünk 20,5 g (105 mmól) bróm-ecetsav-tercier-butil-észtert, és az elegyet 6 órán át 65 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletről az oldószert csők- kentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként dietil-éter, hexán és trietil-amin elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megszárítjuk. Ily módon 24,8 g (hozam: 93,3 %) szín·«<*· < · · ·» · • · · · · · 4 «· .««»·«»· Λ ,

télén olajat	kapunk. Analízis (oldószermentes anyagra számít
va) :
számított:	C: 67,90,	H: 8,74,	N: 5,28, 0: 18,09;
talált:	C: 67,87,	H: 8,88,	N: 5,19 %.

b) lépés

N-Benzil-N-(2-bróm-etil)-glicin-tercier-butil-észter g (75,4 mmól), a fenti a) lépésben leírt módon előállított vegyület és 22,9 g (87,1 mmól) trifenil-foszfin 400 ml diklór-metánnal készült oldatához 0°C hőmérsékleten, részletekben hozzáadunk 15,5 g (87,1 mmól) N-bróm-szukcinimidet, és az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot tercier-butil-metiléterrel kikeverjük. Ennek során csapadék képződik, amelyet elkülönítünk, és tercier-butil-metil-éterrel mossuk. Az egyesített szűrletekről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és dietil-éter elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert ledesztillálva 20,3 g (hozam: 81,7 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 54,89, H: 6,76, Br: 24,34, N: 4,27, 0: 9,75;

talált:

C: 54,77, H: 6,81, Br: 24,12, N: 4,34 % «· *

·»* ··»·

Λ* ,·*_r • v « • *

c) lépés

2,4-Bisz(4-hidroxi-benzil)-3-azalglutársav-diizopropil-észter 9,01 g (50,0 mmól) 4-hidroxi-fenil-piroszőlősavat és

9,06 g (50,0 mmól) tirozint feloldunk 60 ml metanolban, és az oldatot 6 órán át 60°C hőmérsékleten keverjük. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és hozzáadunk 0,76 g (20 mmól) nátrium-bór-hidridet. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd mindaddig adagolunk hozzá óvatosan híg sósavat, míg már nem észlelhető további gázfejlődés. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egy vákuumszivattyúval csökkentett nyomáson több órán át 100°C hőmérsékleten szárítjuk. A maradékot feloldjuk izopropanolban, és telítésig gázalakú sósavat vezetünk bele. A kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten, majd 8 órán át 85°C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves részt nátriumszulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 16,0 g (hozam: 74,5 %) halványsárga színű olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 67,11, H: 7,28, N: 3,26, 0: 22,35;

talált:

C: 67,04, H: 7,33,

N: 3,16 %.

d) lépés

N- (3-Aza-3-benzil-4-tercier-butoxi-karbonil-butil)-2,4-bisz-(4-hidroxi-benzil)-3-azaglutársav-diizopropil-észter

10,8 g (33,0 mmól), a fenti b) lépésben leírt módon előállított vegyület és 12,9 g (30 mmól), a fenti c) lépésben leírt módon előállított vegyület 45 ml acetonitrillel készült elegyéhez hozzáadunk 25 ml 2 normál foszfát-puffer-oldatot (pH = 8,0). A reakcióelegyet 22 órán át szobahőmérsékleten éré- lyesen keverjük, ennek során 2 óra és 7 óra elteltével a vizes foszfát-puffer-oldatot friss puffer-oldatra cseréljük. Ezután a szerves részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán, etil-acetát és trietil-amin elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 13,9 g (hozam: 68,3 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 69,21, H: 7,74, N: 4,14, 0: 18,91;

talált: C: 69,13, H: 7,78, N: 4,16 %.

e) lépés

N-(3-Aza-3-benzil-4-tercier-butoxi-karbonil-butil)-2,4-bisz-(4-metoxi-benzil)-3-azaglutársav-diizopropil-észter

12,5 g (18,5 mmól), a fenti d) lépésben leírt módon előállított vegyületet feloldunk 50 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, és az oldathoz 0°C hőmérsékleten, argon atmoszférában hozzáadunk 1,60 g (40,0 mmól) 60 %-os, ásványi olajjal készült • · · · • · *··* ··· ···· · ··· nátrium-hidrid-diszperziót. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 6,81 g (48,0 mmól) metil-jodidot. Ezt követően hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, és további 4 órán át keverjük. Az elegyet úgy dolgozzuk fel, hogy toluolban feloldjuk, és az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal többször kirázzuk. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán, dietil-éter és trietil-amin elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 11,6 g (hozam: 89,2 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 69,86, H: 8,01, N: 3,97, 0: 18,16;

talált: C: 69,78, H: 8,23, N: 3,78 %.

f) lépés

N-(3-Aza-4-tercier-butoxi-karbonil-butil)-2,4-bisz(4-metoxi-benzil)-3-azaglutársav-diizopropil-észter

11,0 g (15,5 mmól), a fenti e) lépésben leírt módon előállított vegyületet feloldunk 50 ml etanolban, az oldathoz hozzáadunk 1,0 g 10 %-os csontszenes palládiumot, és az elegyet hidrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 9,35 g (hozam: 97,5 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 66,43, H: 8,20, N: 4,56, 0: 20,82;

talált: C: 66,54, H: 8,33, N: 4,46 %.

g) lépés

N-[ 3-Aza-4-tercier-butoxi-karbonil-3-(2-hidroxi-etil)-butil] -2,4-bisz(4-metoxi-benzil)-3-azaglutársav-diizopropil-észter

8,99 g (14,6 mmól), a fenti f) lépésben leírt módon előállított vegyületet feloldunk 30 ml tetrahidrofuránban, és az oldathoz hozzáadunk 2 ml vizet és 2,02 g (14,6 mmól) kálium-karbonátot. Ezután hozzácsepegtetünk 2,2 g (17,5 mmól) bróm- etanolt, és az elegyet 6 órán át 65°C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként dietiléter, hexán és trietil-amin elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megszárítjuk. Ily módon 7,84 g (hozam: 81,4 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 65,63, H: 8,26, N: 4,25, 0: 21,86;

talált:

C: 65,78

H: 8,40

N: 4,11 %

h) lépés

N-[ 3-Aza-4-tercier-butoxi-karbonil-3-(2-bróm-etil)-butil]-2,4-bisz(4-metoxi-benzil)-3-azaglutársav-diizopropil-észter

7,73 g (11,7 mmól), a fenti g) lépésben leírt módon előállított vegyület és 3,39 g (12,9 mmól) trifenil-foszfin 50 ml diklór-metánnal készült oldatához 0°C hőmérsékleten, részletekben hozzáadunk 2,30 g (12,9 mmól) N-bróm-szukcinimidet, és a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot hexánnal kikeverjük. Ennek során csapadék képződik, amelyet elkülönítünk, és hexánnal kimosunk. Az egyesített szűrletekről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és dietil-éter elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 7,07 g (hozam: 83,5 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):.

számított: C: 59,91, H: 7,40, Br: 11,07, N: 3,88, 0:

17,74;

talált: C: 60,04, H: 7,52, Br: 10,89, N: 3,95 %.

i) lépés

N-Benzil-tírozin-tercier-buti1-észtér

16,9 g (71,5 mmól) tirozin-tercier-butil-észter és 8,33 g (78,6 mmól) benzaldehid 50 ml metanollal készült elegyét 3 órán át 24°C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 3,37 g (53,6 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd pH-ját 1 : 1 arányban hígí77

tott sósav óvatos hozzáadásával 2-re állítjuk. Ezután tömény, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és a metanolt a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként dietil-éter, hexán és trietil-amin elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 15,7 g (hozam: 67 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 73,37, H: 7,70, N: 4,28, 0: 14,66;

talált: C: 73,25, H: 7,84, N: 4,16 %.

j) lépés

N-Benzil-2-(4-hidroxi-benzil)-3-azaglutársav-di-tercier-butil-észter

15,1 g (46,1 mmól), a fenti i) lépésben leírt módon előállított N-benzil-tirozin-tercier-butil-észtert feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, és az oldathoz hozzáadunk 5 ml vizet és 9,54 g (69 mmól) kálium-karbonátot. Hozzácsepegtetünk 9,89 g (51 mmól) bróm-ecetsav-tercier-butil-észtert, és az elegyet 2 napon át 65°C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként dietil-éter, hexán és trietil-amin elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megszárítjuk.

Ily módon 14,9 g (hozam: 73,3 %) színtelen olajat kapunk. Analízis (oldószermentes anyagra számítva): számított: C: 74,33, H: 8,22, N: 3,94, 0: 13,50;

talált: C: 74,27, H: 8,26, N: 3,74 %.

k) lépés

N-Benzil-2-(4-etoxi-benzil)-3-azaglutársav-di-tercier-butil- észter

13,2 g (30 mmól), a fenti j) lépésben leírt módon elő- állított N-benzil-2-(4-hidroxi-benzil)-3-azaglutársav-di-tercier-butil-észtert feloldunk 50 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, és az oldathoz 0°C hőmérsékleten, argon atmoszférában hozzáadunk 1,31 g (33 mmól) 60 %-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-diszperziót. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 8,05 g (51,7 mmól) etil-jodidot. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, és további 3 órán át keverjük. Az elegyet úgy dolgozzuk fel, hogy toluolban feloldjuk, és az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal többször kirázzuk. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán, dietil-éter és trietil-amin elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert csők- kentett nyomáson le79 desztilláljuk, és a maradékot megszárítjuk. Ily módon 12,7 g (hozam: 90,3 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 71,61, H: 8,37, N: 2,98, 0: 17,03;

talált: C: 71,72, H: 8,43, N: 2,87 %.

l) lépés

2- (4-Etoxi-benzil)-3-azaglutársav-di-tercier-butil-észter

14,2 g (30,2 mmól), a fenti k) lépésben leírt módon előállított vegyületet feloldunk 75 ml etanolban, az oldathoz hozzáadunk 1,4 g 10 %-os csontszenes palládiumot, és a reakcióelegyet hidrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 11,3 g (hozam: 98,6 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 66,46, H: 8,77, N: 3,69, 0: 21,08;

talált: C: 66,44, H: 8,63, N: 3,57 %.

m) lépés

3,6,9-Triaza-3,6-bisz(tercier-butoxi-karbonil-metil)-2-(4-etoxi-benzil)-9,9-bisz[ 2-(4-metoxi-fenil)-l-[ (1-metil-etoxi)-karbonil] -etil] -nonánsav-tercier-butil-észter

6,85 g (9,49 mmól), a fenti h) lépésben leírt módon előállított vegyület és 3,60 g (9,49 mmól), a fenti 1) lépésben leírt módon előállított vegyület 15 ml acetonitrillel készült • · · · · · · elegyéhez hozzáadunk 7,5 ml 2 normál foszfát-puffer-oldatot (pH = 8,0). A reakcióelegyet 22 órán át szobahőmérsékleten erélyesen keverjük, ennek során 2 óra és 7 óra elteltével a vizes foszfát-puffer-oldatot friss puffer-oldatra cseréljük. Utána a szerves részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán, etil-acetát és trietil-amin elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 6,26 g (hozam: 64,6 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 67,10, H: 8,40, N: 4,12, 0: 20,38;

talált: C: 67,21, H: 8,54, N: 4,17 %.

n) lépés

3,6,9-Triaza-6,9-bisz (karboxi-metil)-3-[ (4-metoxi-benzil)karb- oxi-metil] -10-(4-etoxi-benzil)-2-(4-metoxi-benzil)undekán-dikarbonsav-dinátriumsó holmium-komplexe

6,11 g (5,99 mmól), a fenti m) lépésben leírt módon előállított vegyületet feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz hozzáadunk 24 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 2 órán át 60°C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegy pH-ját tömény sósavval 1-re állítjuk, majd az oldatot egy forgó-lombikos desztilláló készülékben erősen betöményítjük. A maradékot egy H⁺-formában levő kationcserélő gyantával töltött oszlopon ioncserélő kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként vizes ammónium-hidroxid-oldatot használunk. Az

elútumról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot nagymértékben csökkentett nyomáson a lehető legteljesebb mértékben megszárítjuk. így a szabad komplexképző vegyülethez jutunk.

A pentasavat feloldjuk 250 ml vízben, és az oldathoz hozzáadunk 1,13 g (2,99 mmól) holmium-oxidot. A kapott szuszpenziót 16 órán át 100°C hőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük. A szürlet pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 7,3-ra állítjuk. Ezután hozzáadunk 0,6 g aktívszenet, és az elegyet 1 órán át 80°C hőmérsékleten keverjük, majd megszűrjük. A szűrletet fagyasztva szárítjuk, ily módon 5,55 g (hozam: 95,3 %) színtelen, szilárd anyagot kapunk. Analízis (vízmentes anyagra számítva):

számított:	C:	48,11,	H:	4,56,	N:	4,32, O:	21,36, Ho:	16,94,
	Na:	4,72;
talált:	C:	48,12,	H:	4,64,	N:	4,21,	Ho:	16,76,
	Na:	4,55	%.

9. példa

3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-2,10-bisz(4-etoxi-benzil) -4,8-bisz(4-propoxi-benzii)-undekán-dikarbonsavdinátriumsó erbium-komplexe

a) lépés

Ó-Oxo-4-etoxi-fenil-ecetsav-propil-észter

10,4 g (50 mmól) Ó-oxo-4-etoxi-fenil-ecetsav [ Bandyopahyay és munkatársai, J. Ind. Chem. Soc., 6_6 (4), 239. (1989)] , 1,0 g p-toluol-szulfonsav-monohidrát, 100 ml toluol és 50 ml n-propanol elegyét vízleválasztó feltéttel mindaddig forraljuk, míg ··· *·«· * ··· már nem válik le több víz. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 10,9 g (hozam: 87,3 %) sárgásszínű olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 67,18, H: 7,25, 0: 25,57;

talált: C: 67,33, H: 7,32 %.

b) lépés

3-Aza-2-(4-etoxi-benzil)-5-hidroxi-4-(4-propoxi-benzil)-valeriánsav-propil-észter

10,1 g (40,4 mmól), a fenti a) lépésben leírt módon előállított vegyület és 8,44 g (40,4 mmól), a 4. példa c) lépésében leírt módon előállított vegyület 80 ml metanollal készült elegyét 2 órán át 50°C hőmérsékleten keverjük. Utána 0°C hőmérsékleten, részletekben hozzáadunk 0,76 g (20,2 mmól) nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd óvatosan mindaddig adunk hozzá híg sósavat, míg már nem figyelhető meg további gázfejlődés. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk etil-acetát és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves részt nátriumszulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldó• · · ···· ·· · · · ······ • · · « · · · • · ··· ···· · ···· szert ledesztilláljuk. Ily módon 14,1 g (hozam: 78,7 %) halványsárga színű olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 70,40, H: 8,41, N: 3,16, 0: 18,03;

talált: C: 70,28, H: 8,53, N: 3,17 %.

c) lépés

3-Aza-2-(4-etoxi-benzil)-5-hidroxi-4-(4-propoxi-benzil)-3-(tercier-butoxi-karbonil-metil)-valeriánsav-propil-észter

13,6 g (30,7 mmól), a fenti b) lépésben leírt módon előállított vegyületet feloldunk 150 ml toluolban. Hozzáadunk 4,24 g (30,7 mmól) porított kálium-karbonátot és 6,58 g (33,7 mmól) bróm-ecetsav-tercier-butil-észtert, és a reakcióelegyet az átalakulás teljes lejátszódásáig 70°C-os belső hőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 12,4 g (hozam: 72,6 %) sárgásszínű olajat kapunk. Analízis:

számított: C: 68,91, H: 8,49, N: 2,51, O: 20,08;

talált:

C: 70,06,

H: 8,55, N: 2,24 %.

• « \ ·

4fc ·· *»

d) lépés

3-Aza-5-bróm-2-(4-etoxi-benzil)-4-(4-propoxi-benzil)-3-(tercier-butoxi-karbonil-metil)-valeriánsav-propil-észter

12,0 g (21,5 mmól), a fenti c) lépésben leírt módon előállított vegyület és 6,21 g (23,7 mmól) trifenil-foszfin 70 ml diklór-metánnal készült oldatához 0°C hőmérsékleten, részletekben hozzáadunk 4,21 g (23,7 mmól) N-bróm-szukcinimidet, és a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot hexánnal kikeverjük. Ennek során csapadék képződik, amelyet elkülönítünk, és hexánnal kimosunk. Az egyesített szűrletekről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és dietil-éter elegyét használjuk.

A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 10,9 g (hozam: 81,4 %) színtelen olajat kapunk. Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 61,93, H: 7,47, Br: 12,88, N: 2,26,

0: 15,47;

talált: . C: 62,14, H: 7,31, Br: 12,69, N: 2,42 %.

e) lépés

3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(tercier-butoxi-karbonil-metil)-2,10-bisz(4-etoxi-benzil)-4,8-bisz(4-propoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dipropil-észter

10,5 g (16,9 mmól), a fenti d) lépésben leírt módon előállított vegyület és 1,11 g (8,46 mmól) glicin-tercier-butil85 • ··»· «4 «4 • * » »► · • · » ·»^·

-észter 30 ml acetonitrillel készült elegyéhez hozzáadunk 15 ml 2 normál foszfát-puffer-oldatot (pH = 8,0). A reakcióelegyet 22 órán át szobahőmérsékleten erélyesen keverjük, ennek során 2 óra és 7 óra elteltével a foszfát-puffer-oldatot friss puffer-oldatra cseréljük. Utána a szerves részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán, etil-acetát és trietil-amin elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 6,83 g (hozam: 66,7 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 69,45, H: 8,58, N: 3,47, 0: 18,50;

talált: C: 69,27, H: 8,50, N: 3,59 %.

f) lépés

3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-2,10-bisz(4-etoxi-benzil)-4,8-bisz(4-propoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó erbium-komplexe

6,64 g (5,48 mmól), a fenti e) lépésben leírt módon előállított vegyületet feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 24 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 2 órán át 60°C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegy pH-ját tömény sósavval 1-re állítjuk, majd az oldatot egy forgólombikos desztilláló készülékben erősen betöményítjük. A maradékot egy

H⁺-formában levő kationcserélő gyantával töltött oszlopon ioncserélő kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként vizes ammónium-hidroxid-oldatot használunk. Az elútumról az oldó-

szert ledesztilláljuk, és a maradékot nagymértékben csökkentett nyomáson a lehető legteljesebb mértékben megszárítjuk, így a szabad komplexképző vegyülethez jutunk.

A pentasavat feloldjuk 250 ml vízben, hozzáadunk 1,04 g (2,74 mmól) erbium-oxidot, és a szuszpenziót 16 órán át 100°C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrlet pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 7,3-ra állítjuk. Ezután hozzáadunk 0,6 g aktívszenet, az elegyet 1 órán át 80°C hőmérsékleten keverjük, majd megszűrjük. A szűrletet fagyasztva szárítjuk. Ily módon 5,78 g (hozam: 90,3 %) színtelen, szilárd anyagot kapunk.

Analízis (vízmentes anyagra számítva):

számított:	C:	53,55,	H:	5,36,	N:	3,60, 0:	19,20, Er:	14,34,
	Na:	3,94;
talált:	C:	53,63,	H:	5,42,	N:	3,51,	Er:	14,21,
	Na:	3,77	%.

10. példa

Akut toxicitás (LDsn) vizsgálata egéren, egyszeri intravénás adagolás után

Az egyedi zárt ketrecekben tartott egereknek (törzs: NMRI (SPF), tenyésztő: Schering, átlagos testtömeg: 20 g, azonos számú hím és nőstény állat] az egyik farokvénába 2 ml/perc sebességgel, különböző dózisokban beadjuk a vizsgálandó kontrasztanyagot. Meghatározzuk az adott időpontig (3 óra, 24 óra, 3 nap és 7 nap) elpusztult állatok számát.

• · · ·

A 4. példa e) lépésében leírt módon előállított itterbium-komplex LD5Q-értéke 15 mmól/kg testtömeg.

11. példa

3.6.9- Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-5-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó lutécium-komplexe

a) lépés

3.6.9- Triaza-3,6,9-trisz(tercier-butoxi-karbonil-metil)-5-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-di-tercier-butil-észter

16,7 g (21,4 mmól) 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(tercier-butoxi-karbonil-metil)-5-(4-hidroxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-di-tercier-butil-észtert (DOS 3710730 számú német szabadalmi leírás) feloldunk 50 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, és az oldathoz argon atmoszférában, 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 0,94 g (23,5 mmól) 60 %-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-diszperziót. Utána az elegyet 15 percig keverjük, hozzáadunk 3,74 g (24,0 mmól) etil-jodidot, majd hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, és további 4 órán át keverjük. Az elegyet úgy dolgozzuk fel, hogy feloldjuk toluolban, és az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal többször kimossuk. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztil- láljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán, dietil-éter és trietil-amin elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 16,4 g (hozam: 94,8 %) színtelen olajat kapunk.

anyagra számítva):

H: 9,11, N: 5,20, O: 21,78;

H: 9,28, N: 5,13 %.

Analízis (oldószermentes számított: C: 63,92, talált: C: 63,77,

b) lépés

3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-5-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó lutécium-komplexe

16,1 g (20 mmól), az a) lépésben leírt módon előállított vegyületet feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 60 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 2 órán át 60°C hőmérsékleten keverjük. Utána pH-ját tömény sósavval 1-re állítjuk, az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben nagymértékben ledesztilláljuk, és a maradékot H⁺-formában levő kationcserélő gyantán kromatografálva tisztítjuk, eluensként vizes ammónium-hidroxid-oldatot használunk. Az elútumról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot nagymértékben csökkentett nyomáson teljesen megszárítjuk. így a szabad komplexképző anyagot kapjuk.

A pentasavat feloldjuk 250 ml vízben, és hozzáadunk 3,98 g (10 mmól) lutécium-oxidot. A kapott szuszpenziót 36 órán át 100°C hőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük. Ezt követően az elegy pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 7,3-ra állítjuk. Ezután hozzáadunk 1,6 g aktívszenet, és az elegyet 1 órán át 80°C hőmérsékleten keverjük. A szenet kiszűrjük, és a szürletet fagyasztva szárítjuk. Ily módon 14,1 g (hozam: 94,8 %) színtelen, szilárd anyagot kapunk.

Analízis (vízmentes anyagra számítva):

számított:	C:	37,	16, H: 3,80,	N:	5,65, 0:	23,67, Lu: 23,53,
	Na:	: 6,	18;
talált:	C:	37,	03, H: 3,94,	N:	5,51,	Lu: 23,38,
	Na:	: 5,	90 %.

12. példa

3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(2-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó itterbium-komplexe

a) lépés

N-Benziloxi-karbonil-3-(2-hidroxi-fenil)-alanin-metil-észter

9,5 g (52,4 mmól) o-tirozint (2-hidroxi-fenil-alanin, Heraeus) 48 ml metanolban szuszpendálunk, a szuszpenziót jeges fürdőben lehűtjük, és hozzácsepegtetünk 7,6 ml (105 mmól) tionil-kloridot. 1 óra múlva az elegyet forrásig melegítjük, és 3 órán át keverjük. Ezt követően éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk metanolban, és a metanolt ledesztilláljuk. Ezt az oldást és desztillálást még kétszer megismételjük. Ezután a maradékot 50 ml vízben feloldjuk, az oldat pH-ját 1,5 mólos nátrium-karbonát-oldattal 8,5-re állítjuk, és a pH ellenőrzése mellett hozzáadunk 22,1 ml (63 mmól) klór-hangyasav-benzil-észtert. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklórmetán és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon 13,5 g talált:

(hozam: 78,2 %) színtelen olajat kapunk, amely lassan kikristályosodik.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 65,64, H: 5,82, N: 4,25, 0: 24,29;

talált: C: 65,57, H: 5,68, N: 4,30.

b) lépés

N-Benziloxi-karbonil-3-(2-etoxi-fenil)-alanin-metil-észter

10,2 g (31 mmól), a fenti a) lépésben leírt módon elő- állított orto-fenolt 40°C hőmérsékleten feloldunk 6 ml N,N-dimetil-formamidban, és hozzáadunk 9,2 g (66,5 mmól) káliumkarbonátot és 0,3 ml vizet. Ezután hozzácsepegtetünk 5,7 ml (43,4 mmól) dietil-szulfátot, és az elegyet 3,5 órán át keverjük. Utána hozzáadunk 6,6 ml ammónium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 1 órán át állni hagyjuk. Ezután kevés vizet adunk hozzá, és tercier-butil-metil-éterrel kirázzuk. A szerves részt elválasztjuk, híg kénsavval és vízzel mossuk, majd nátriumszulfáton megszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon 8,2 g (hozam: 74 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 67,21, H: 6,49, N: 3,92, 0: 22,38;

C: 67,09, H: 6,53, N: 3,77 %.

c) lépés

N-Benziloxi-karbonil-2-(2-etoxi-benzil)-2-amino-etanol

7,9 g (22 mmól), a fenti b) lépésben leírt módon előállított N-benziloxi-karbonil-3-(2-etoxi-fenil)-alanin-metil-észtert feloldunk 63 ml tercier-butil-metil-éterben, és az oldathoz hozzáadunk 1,1 g (30,1 mmól) nátrium-bór-hidridet. Az elegyhez 5°C hőmérsékleten hozzáadunk 15 ml metanolt, és a reakcióelegyet 5 órán át állandó hőmérsékleten keverjük. Ezt követően hozzáadjuk 1,5 ml ecetsav 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 9 ml vizet, és az egész elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Utána a szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Ily módon 7,25 g (hozam: 100 %) színtelen olajat kapunk, amely gyorsan kikristályosodik.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 69,28, H: 7,04, N: 4,25, 0: 19,43;

talált: C: 69,32, H: 7,00, N: 4,18 %.

d) lépés

N-Benziloxi-karbonil-2-(2-etoxi-benzil)-1,4,7-triazaheptán-dihidroklorid

7,2 g (22 mmól), a fenti c) lépésben leírt módon elő- állított alkoholt feloldunk 18 ml tetrahidrofuránban, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 4,9 ml (35 mmól) trietil-amint. Utána hozzáadjuk 2,54 ml (32,6 mmól) metán-szulfonsav-klorid 2 ml • · · · • · tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 6 órán át 20°C hőmérsékleten keverjük. Ezután 30 és 45°C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 22,2 ml (330 mmól) etiléndiamint. Utána a reakcióelegyet 50°C hőmérsékletre melegítjük, és 4 órán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az oldatot vízzel mossuk, a szerves részt jeges fürdőben lehűtjük, és tömény sósavat adunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük, hideg izopropanollal mossuk, és 50°C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 7,5 g (hozam: 76,7 %) színtelen, szilárd anyagot kapunk. Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 56,76, H: 7,03, Cl: 15,95, N: 9,45, 0: 10,80;

talált: C: 56,62, H: 7,11, Cl: 15,80, N: 9,36 %.

e) lépés

2-(2-Etoxi-benzil)-1,4,7-triazaheptán-dihidroklorid

7,2 g (16,2 mmól), a fenti d) lépésben leírt módon előállított, benziloxi-karbonil-csoporttal védett amint 72 ml metanolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,08 g 10 %-os csontszenes palládiumot és 0,5 ml vizet, majd normál nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogén-felvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, és a szürletről az oldószert ledesztiliáljuk. Ily módon 4,9 g (hozam: 97,5 %) színtelen, szilárd anyagot kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 50,33, H: 8,12, Cl: 22,85, N: 13,54, O: 5,16;

o, o · talált:

C: 50,17, H: 8,34, Cl: 23,11, N: 13,40 • · ·· ··.····· 9

f) lépés

3.6.9- Triaza-3,6,9-trisz(tercier-butoxi-karbonil-metil) -4-(2-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-di-tercier-butil-észter

11,2 g (81,5 mmól) kálium-karbonátot feloldunk 11 ml vízben, és 35°C hőmérsékleten hozzáadunk 4,8 g (15,5 mmól), a fenti e) lépésben leírt módon előállított triamint. Utána hozzácsepegtetünk 12,5 ml (85,3 mmól) bróm-ecetsav-tercier-butil-észtert, és a reakcióelegyet 7 órán át 65°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően további 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá, és etil-acetáttal kirázzuk.

A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és metanol elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert ledesztillálva halványsárga színű olaj formájában 11,9 g (hozam: 95 %) pentaésztert kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 63,92, H: 9,11, N: 5,20, 0: 21,78;

talált: C: 64,05, H: 9,23, N: 5,07 %.

g) lépés

3.6.9- Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(2-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav

11,75 g (14,5 mmól), a fenti f) lépésben leírt módon előállított pentaésztert feloldunk 86 ml metanolban, és hozzáadjuk 4,65 g (116,3 mmól) nátrium-hidroxid 7,1 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 4 órán át 65°C hőmérsékleten kever94 jük, majd a metanolt ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és az oldószert ismét ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk vízben, és az oldat pH-ját savas ioncserélő gyanta segítségével 1,8-ra állítjuk. Az ioncserélő gyanta kiszűrése után a vizes oldatról az oldószert teljesen ledesztilláljuk, és a kapott pentasavat preparatív nagyfelbontású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként víz és metanol pH = 2,5-re beállított elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben ismét feloldjuk, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. Hozam: 4,9 g (64 %).

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 52,37, H: 6,31, N: 7,97, 0: 33,36;

talált: C: 52,19, H: 6,46, N: 7,88 %.

h) lépés

3,72 g (7,05 mmól), a fenti g) lépésben leírt módon előállított pentasavat 60°C hőmérsékleten feloldunk 19 ml vízben, és az oldathoz részletekben hozzáadunk 1,85 g (3,53 mmól) itterbium-karbonátot. A komplexképzés befejeződése után az oldatlan részeket kiszűrjük, az elegy pH-ját 7,0-ra állítjuk, majd 0,2 g aktívszénnel 10 percig 100°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az aktívszenet kiszűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. Ily módon 4,6 g (hozam: 88 %) színtelen, fagyasztva szárított anyagot kapunk.

Analízis (vízmentes anyagra számítva):

számított:	C: Na:	37,26, H: 6,20;	3,81,	N:	5,67, 0:	23,74, Yb:	23,34,
talált:	C:	37,13, H:	4,02,	N:	5,55,	Yb:	23,18,
	Na:	5,87 %.

13. példa

a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dimegluminsó itterbium-komplexe

2,9 g (5,5 mmól) 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsavat (EP 0405704 számú európai szabadalmi bejelentés 8b. példája) 20 ml vízben szuszpendálunk, és a komplexképzés céljából 60°C hőmérsékleten hozzáadunk 1,45 g (2,75 mmól) itterbium-karbonátot. A reakció lejátszódása után az elegyet metil-glükaminnal semlegesítjük. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a fémkomplexet úgy különítjük el, hogy a szürletet fagyasztva szárítjuk. Ily módon 5,7 g (hozam: 95,3 %) színtelen, fagyasztva szárított anyagot kapunk .

Analízis (vízmentes anyagra számítva):

számított: C: 40,85, H: 5,93, N: 6,44, 0: 30,88, Yb: 15,90;

talált: C: 40,67, H: 6,08, N: 6,17, Yb: 15,62 %.

• · ··

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-di-(2-amino-l,3,4-bután-triol)-só itterbium-komplexe

A cím szerinti vegyületet az a) pontban leírttal analóg módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a komplex savat 2-amino-l,3,4-bután-triollal semlegesítjük.

c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó cérium-komplexe

A cím szerinti vegyületet a fenti a) pontban leírttal analóg módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a ligandumot (EP 0405704 számú európai szabadalmi bejelentés 8b. példája) cérium-karbonáttal reagáltatjuk, és nátrium-hidroxiddal semlegesítjük.

d) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó itterbium-komplexe

2,1 g (4 mmól) 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsavat (EP 0405704 számú európai szabadalmi bejelentés 8b. példája) 15 ml vízben szuszpendálunk, és a komplexképzés céljából 60°C hőmérsékleten hozzáadunk 1,05 g (2 mmól) itterbium-karbonátot. A komplexképzés befejeződése után az elegyet 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A komplex oldatát megszűrjük, és a cím szerinti vegyületet úgy kapjuk, hogy a szürletet fagyasztva szá·· ·· • · rítjuk. Ily módon 3,0 g (hozam: 100 %) színtelen, fagyasztva szárított anyagot kapunk.

Analízis (vízmentes anyagra számítva):

számított:	C:	37,26, H:	3,81,	N:	5,67, 0:	23,74, Yb:	23,34,
	Na:	6,20;
talált:	C:	37,14, H:	4,11,	N:	5,50,	Yb:	23,22,
	Na:	5,94 %.

e) 3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó lutécium-komplexe 3,0 g (5,7 mmól) 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsavat (EP 0405704 számú európai szabadalmi bejelentés 8b. példája) 15 ml vízben szuszpendálunk, és a komplexképzés céljából 95°C hőmérsékleten hozzáadunk 1,07 g (2,7 mmól) lutécium-oxidot. A komplexképzés befejeződése után az elegyet 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Ezután az oldatot megszűrjük, és a cím szerinti vegyületet úgy kapjuk, hogy a szürletet fagyasztva szárítjuk. Ily módon 3,9 g (hozam: 92 %) színtelen, fagyasztva szárított anyagot kapunk.

Analízis (vízmentes anyagra számítva):

számított:	C: 37,16, H: 3,80, N:	5,65, 0:	23,67, Lu: 23,53,
	Na: 6,18;
talált:	C: 37,02, H: 4,01, N:	5,53,	Lu: 23,36,
	Na: 5,87 %.

Hasonló módon állíthatjuk elő a megfelelő bizmut-komplexet (bizmut-oxi-karbonátból), a hafnium-komplexet (hafnium-hid• » 99 * · · ·· · • · · · · · · *· «·· ···· · ··«« roxidból), az ólom-komplexet (ólom-karbonátból), a lantánkomplexet (lantán-karbonátból), a diszprózium-komplexet (diszprózium-oxidból), az erbium-komplexet (erbium-karbonátból), a terbium-komplexet(terbium-karbonátból), a holmium-komplexet (holmium-karbonátból) és a prazeodim-komplexet (prazeodim-karbonátból).

14. példa

3, 6, 9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(2-butoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó gadolínium-komplexe

a) lépés

N-Benziloxi-karbonil-3-(2-butoxi-fenil)-alanin-metil-észter 5,0 g (15,2 mmól), a 2. példa a) lépésében leírt módon előállított orto-fenolt 40°C hőmérsékleten feloldunk 4 ml N,N-dimetil-formamidban, majd hozzáadunk 4,5 g (31,1 mmól) kálium-karbonátot és 0,2 ml vizet. Ezután hozzácsepegtetünk 2,1 g (15,5 mmól) n-butil-bromidot, és a reakcióelegyet 5 órán át keverjük. Ezt követően hozzáadunk 3,2 ml ammónium-hidroxid-oldatot, majd az egész elegyet 1 órán át állni hagyjuk. Ezt követően kevés vizet adunk hozzá, és tercier-butil-metil-éterrel kirázzuk. A szerves részt elválasztjuk, híg kénsavval és vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon 4,7 g (hozam: 80,2 %) színtelen olajat kapunk.

• · * ·

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 68,55, H: 7,06, N: 3,63, 0: 20,75;

talált: C: 68,42, H: 7,18, N: 3,59 %.

b) lépés

N-Benziloxi-karbonil-2-(2-butoxi-benzil)-2-amino-etanol

3,9 g (11 mmól), a fenti a) lépésben leírt módon előállított N-benziloxi-karbonil-3-(2-butoxi-fenil)-alanin-metil-észtert feloldunk 30 ml tercier-butil-metil-éterben, és az oldathoz hozzáadunk 0,55 g (15 mmól) nátrium-bór-hidridet. Utána 3°C hőmérsékleten hozzáadunk 8 ml metanolt, és az elegyet 5 órán át állandó hőmérsékleten keverjük. Ezt követően hozzáadjuk 0,8 ml ecetsav 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 5 ml vizet, és az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Ily módon 3,4 g (hozam: 86,5 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 70,56, H: 7,61, N: 3,92, 0: 17,90;

talált: C: 70,43, H: 7,60, N: 4,07 %.

100 ··'· « ·· « » · * · * · ** ··· ··

c) lépés

N-Benziloxi-karbonil-2-(2-butoxi-benzil)-1,4,7-triazaheptán-dihidroklorid

3,1 g (8,8 mmól), a fenti a) lépésben leírt módon elő- állított alkoholt feloldunk 8 ml tetrahidrofuránban, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,0 ml (14 mmól) trietil-amint. Ezután az elegyhez hozzáadjuk 1,02 ml (13 mmól) metán-szulfonsav-klorid 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 5 órán át 20°C hőmérsékleten keverjük. Ezután 35°C és 45°C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 8,9 ml (132 mmól) etilén-diamint. Utána az elegyet 50°C hőmérsékletre melegítjük, és 3 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az oldatot vízzel mossuk, a szerves részt jeges fürdőben lehűtjük, és tömény sósavat adunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük, hideg izopropanollal mossuk, és 50°C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 3,8 g (hozam: 91,4 %) sárgásszínű, szilárd anyagot kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 58,47, H: 7,47, Cl: 15,01, N: 8,89, 0: 10,16;

talált: C: 58,28, H: 7,24, Cl: 14,93, N: 8,73 %.

d) lépés

2-(2-Butoxi-benzil)-1,4,7-triazaheptán-dihidroklorid

3,6 g (8,1 mmól), a fenti c) lépésben leírt módon elő- állított, benziloxi-karbonil-csoporttal védett amint 35 ml metanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 0,4 g 10 %-os csontszenes • · palládiumot és 0,3 ml vizet, majd normál nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogén-felvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 2,4 g (hozam: 87,6 %) sárgásszínű, szilárd anyagot kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 53,25, H: 8,64, Cl: 20,96, N: 12,42, 0: 4,73; talált: C: 53,08, H: 8,72, Cl: 21,23, N: 12,29 %.

e) lépés

3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(tercier-butoxi-karbonil-metil)-4-(2-butoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-di-tercier-butil-észter

5,3 g (38,8 mmól) kálium-karbonátot feloldunk 5 ml vízben, és 35°C hőmérsékleten hozzáadunk 2,3 g (7,4 mmól), a fenti d) lépésben leírt módon előállított triamin-dihidrokloridot. Utána hozzácsepegtetünk 5,9 ml (40,6 mmól) bróm-ecetsav-tercier-butil-észtert, és a reakcióelegyet 8 órán át 60°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá, és etil-acetáttal kirázzuk.

A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és aceton elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert ledesztillálva színtelen olaj formájában 5,3 g (hozam: 85,7 %) pentaésztert kapunk.

• · · ·

102

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 64,64, H: 9,28, N: 5,03, 0: 21,05;

talált: C: 64,77, H: 9,34, N: 4,88 %.

f) lépés

3.6.9- Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(2-butoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav

5,11 g (6,3 mmól), a fenti e) lépésben leírt módon előállított pentaésztert feloldunk 40 ml metanolban, és hozzáadjuk 2,02 g (50,6 mmól) nátrium-hidroxid 3,1 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 3 órán át 55°C hőmérsékleten keverjük, majd a metanolt ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és az oldószert ismét ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk vízben, és az oldat pH-ját savas ioncserélő gyantával

1.9- re állítjuk. Az ioncserélő gyantát kiszűrjük, és a vizes oldatról az oldószert teljesen ledesztilláljuk. A pentasavat preparatív nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként víz és metanol pH = 2,8-ra állított elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben ismét feloldjuk, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. Ily módon 2,9 g (hozam: 82,8 %) színtelen, fagyasztva szárított anyagot kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 54,05, H: 6,71, N: 7,56, 0: 31,58;

talált:

C: 53,91, H: 6,76, N: 7,39 %.

103

g) lépés

3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(2-butoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó gadolínium-komplexe

2,48 g (4,7 mmól), a fenti f) lépésben leírt módon előállított pentasavat 85°C hőmérsékleten 20 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz részletekben hozzáadunk 0,85 g (2,35 mmól) gadolínium-oxidot. A komplexképzés lejátszódása után az oldatlan részeket kiszűrjük, az elegy pH-ját 7,2-re állítjuk, és 0,2 g aktívszénnel 10 percig 90°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az aktívszenet kiszűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. Ily módon 3,5 g (hozam: 98,8 %) színtelen, fagyasztva szárított anyagot kapunk.

Analízis (vízmentes anyagra számítva):

számított:	C: 39,84, H:	4,28, N: 5,58, 0:	23,35, Gd: 20,86,
	Na: 6,10;
talált:	C: 39,73, H:	4,39, N: 5,47,	Gd: 20,71,
	Na: 5,94 %.

15. példa

3.6.9- Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-5-{ 4-[ 2-(2-etoxi-etoxi)-etoxi] -benzil}-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó itterbium-komplexe

a) lépés

3.6.9- Triaza-3,6,9-trisz(tercier-butoxi-karbonil-metil)-5-{ 4-[ 2-(2-etoxi-etoxi)-etoxi] -benzil} -undekán-dikarbonsav-di-tercier-butil-észter

16,7 g (21,4 mmól) 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(tercier-

104

-butoxi-karbonil-metil)-5-(4-hidroxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-di-tercier-butil-észtert (DOS 3710730 számú német szabadalmi leírás) feloldunk 50 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, és az oldathoz 0°C hőmérsékleten, argon atmoszférában hozzáadunk 0,94 g (23,5 mmól), 60 %-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-diszperziót. Az elegyet 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 4,73 g (24,0 mól) 2-(2-etoxi-etoxi)-etil-bromidot. Ezt követően hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, majd további 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy toluolban feloldjuk, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal többször kirázzuk. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szul- fáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán, dietil-éter és trietil-amin elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 17,7 g (hozam: 92,4 %) színtelen olajat kapunk.

Analízis (oldószermentes anyagra számítva):

számított: C: 62,99, H: 9,11, N: 4,69, 0: 23,21;

talált:

C: 63,07, H: 9,27, N: 4,75 %.

• · · ·

105

b) lépés

3,6,9-Triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-5-{ 4-[ 2-(2-etoxi-etoxi)-etoxi] -benzil}-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó itterbium-komplexe

13,4 g (15,0 mmól), a fenti a) lépésben leírt módon előállított vegyületet feloldunk 35 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 45 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 2 órán át 60°C hőmérsékleten keverjük. Utána pH-ját tömény sósavval 1-re állítjuk, majd az oldószert egy forgó-lombikos desztilláló készülékben teljesen ledesztilláljuk. A maradékot

H⁺-formájú kationcseréló gyantán kromatografálva tisztítjuk, eluensként vizes ammónium-hidroxid-oldatot használunk. Az elútumról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot nagymértékben csökkentett nyomáson teljesen megszárítjuk. így a szabad komplexképző vegyületet kapjuk.

A pentasavat feloldjuk 150 ml vízben, és az oldathoz hozzáadunk 3,94 g (7,5 mmól) itterbium-karbonátot. A kapott szuszpenziót 3 órán át 60°C hőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük. Ezután pH-ját 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 7,3-ra állítjuk. Utána hozzáadunk 1,0 g aktívszenet, és az elegyet 1 órán át 80°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az aktívszenet kiszűrjük, és a szürletet fagyasztva szárítjuk. Ily módon 11,4 g (hozam: 91,6 %) színtelen, szilárd anyagot kapunk.

106

Analízis (vízmentes anyagra számítva):

számított:	C:	39,09, H:	4,37,	N:	5,07, O:	25,07, Yb:	20,86,
	Na:	5,54;
talált:	C:	38,84, H:	4,45,	N:	5,02,	Yb:	20,69,
	Na:	5,30 %.

16. példa

A denzitás (feketedés) növekedése Houndsfield-egységekben (jelzése: HU) kifejezve öt, máj-áttétektől szenvedő beteg egészséges, működő máj szövetében 10 és 60 perccel 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó gadolínium(III)-komplexe (amelyet az EP 0405704 számú európai szabadalmi bejelentés 8c. példája ír le, rövidítése: Gd-EOB-DTPA) 0,35 mmól/kg dózisban alkalmazott, 0,25 mólos oldatának infúziója után. Ez a dózis egy 70 kg-os testtömegű betegre számítva körülbelül 16 g komplexnek felel meg.

3. táblázat perccel az infúzió 60 perccel az infúzió után, Houndsfield-egység után, Houndsfield-egység

1.	számú	beteg	19	26
2.	számú	beteg	12	25
3.	számú	beteg	10	17
4.	számú	beteg	18	32
5.	számú	beteg	15	32

107

Ezzel szemben a Mützel és munkatársai fent idézett közleménye [ Contrast Media in Radiology (Kontrasztanyagok a radiológiában) , szerkesztette: M. Amiéi, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg (1982)] szerint a kifejezetten a máj diagnosztika céljaira kifejlesztett, hatszorosan jódozott, SH L 433 A jelzésű, (XIV) képletű vegyület a testtömeg 1 kg-jára számítva 360 mg jódnak megfelelő dózisban (ez egy 70 kg testtömegé beteg esetében körülbelül 25 g jódnak felel meg) majmon és kutyán csak 10 Houndsfield-egységnél kisebb denzitás-növekedést okozott (egéren 10 Houndsfield-egységnél nagyobbat). Az emberek által körülbelül 90 %-ban az epével kiválasztott

Iotroxinát (hat jódatom, két karboxilcsoport) a legnagyobb elviselhető dózisban, amely körülbelül 7 g jódnak felel meg egy 70 kg testtömegű emberre nézve, csak 15 Houndsfield-egységnyi növekedést idéz elő [ Hübner, K. H., Computertomographische Densitometrie von Leber, Milz und Nieren bei intravenös verabreichten lebergángigen Kontrastmitteln in Bolusform. (A máj, lép és a vesék komputer tomográfiás denzitometriás vizsgálata intravénásán egyszerre beadott, a májba bejutó kontrasztanyagok alkalmazásával), Fortschr. Röntgenstr. 129,

289 - 297. (1978)] .

így tehát, a molekulánként egyetlen gadolíniumiont tártál mazó komplex formájában alkalmazott, körülbelül 3,5 g gadolínium használatával emberek májában sokkal nagyobb röntgensugár-elnyelődést lehet elérni, mint az SH L 433 jelzésű, (XIV) általános képletű vegyülettel bevitt 25 g jód, vagy pedig a Iotroxináttal bevitt 7 g jód segítségével, annak ellené• · · · ···.···· · · · ♦ ·

108 re, hogy mindkét utóbbi röntgen kontrasztanyag esetében hat hat jódatomot tartalmazó vegyületekről van szó.

17. példa

Elkészítjük az alábbi oldatot:

0,1 mól 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-butilbenzil)-undekán-dikarbonsav-dimegluminsó holmium(III)-komplexe,

0,005 mól 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-butil-benzil)-undekán-dikarbonsav-trimegluminsó kalcium(II)komplexe,

115 %-os mannit-oldatban, pH = 7,0.

Az oldatot 30 percen át 0,3 mmól/testtömeg-kilogramm dózisban infundáljuk. Komputer tomográfiás pásztázást végzünk a szokásos módon, az infúzió megkezdése előtt, az infúzió befejezésekor és 30 perccel a befejezés után.

18. példa

A 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsót különféle, a röntgen-sugarakat elnyelni képes fémionokkal komplexál·juk, majd a mintákkal kapott denzitás-értékeket különböző koncentrációk mellett egy olyan, vízzel töltött próbatesten mérjük, amelynek méretei nagyjából egy ember hasának felelnek meg. A méréseket egy, a kereskedelemben kapható komputer tomográfiái végezzük, a szokásos 137 kV feszültség és 110 mA áramerősség mellett.

109

4. táblázat

Elem Koncentráció (mmól/1) Az eredmények

Houndsfield-egységekben (+ standard szórás) kifejezve

Víz	—	14	+	23
Gadolínium	50	218	+	23
	500	1680	+	33
Terbium	50	228	+	25
	500	1760	+	45
Diszprózium	50	226	+	23
	500	1840	+	42
Holmium	50	221	+	29
	500	1890	+	40
Erbium	50	254	+	24
	500	1955	+	57
Itterbium	50	252	+	18
	500 '	1980	+	42
Jód	50	110	+	25
	500	914	+	27

Kitűnt, hogy a ritka földfémek a jódhoz képest meglepően nagy hatást mutatnak, ez feltehetőleg a hasi komputer tomográfia során alkalmazott különleges mérési körülményekre vezethető vissza. A lantanidákon belül ki kell emelnünk az erbiumot, itterbiumot és a holmiumot, az eddigiekben leginkább

110

vizsgált elemekkel, a gadolíniummal és a diszpróziummal szemben .

19. példa

A kísérlet kivitelezése

15, már felismert máj-áttétekben szenvedő beteg máját 10 perccel, 60 perccel és (5 beteg esetében) 120 perccel a 0,2 mmól/kg, 0,35 mmól/kg, illetve 0,5 mmól/kg dózisban, intravénás infúzió formájában alkalmazott 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó gadolínium(III)-komplex (lásd a 6. példát) beadása után komputer tomográfiával vizsgáltuk.

A betegeknek intravénásán, cseppinfúzió formájában 0,25 mmól/1 koncentrációjú 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó gadolínium (III) -komplex-oldatot adtunk a karvénába. A 0,2 mmól/kg és 0,35 mmól/kg dózis esetében az infúziót 20 percen át, míg a 0,5 mmól/kg-os legnagyobb dózis esetében 30 percen át folytattuk.

A betegeknek szövettanilag kimutatott elsődleges daganatuk volt [ ezen belül 9 betegnek vastag- és végbélrákja, 2 betegnek bélrákszer³^ sejtburjánzása, 1 betegnek gyomorrákja, 1 betegnek leiomioszarkómája (a sima izomrostokat érintő rosszindulatú daganata) és 1 betegnek a petefészket érintő tömlős mirigyrákja volt] , és - legfeljebb öt - áttétjüket a 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán* ·♦ ·

111

-dikarbonsav-dinátriumsó gadolínium(III)-komplexszel végzett vizsgálat előtt 1 hónapnál nem régebben a kontrasztanyaggal megerősített komputer tomográfia kimutatta. A vizsgálatból való kizárás feltételei az alábbiak voltak:

- 18 év alatti életkor,

- korábbi súlyos vagy allergiás jellegű mellékhatások a kontrasztanyag beadása után,

- korábban már kapott 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó gadolínium(III)-komplexet,

- a vizsgálat előtti 24 órán belül kapott kontrasztanyagot,

- átültetett szerve van,

- nőbetegek esetében a változás kora előtti állapot,

- műtét vagy májbiopszia (mintakimetszés) a vizsgálat előtti vagy utáni 24 órán belül, és

- a szokásos értékektől erősen eltérő laboratóriumi vizsgálati eredmények.

A komputer tomográfiás vizsgálatokat a 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó gadolínium(III)-komplex intravénás infúziója előtt, valamint 10 perccel, 60 perccel és (5 beteg esetében) 120 perccel utána folytattuk le egy Siemens-SpiralCT készülékkel. A méréseket 20 - 30 másodperc alatt, a légzés szüneteltetésével a teljes májra nézve elvégeztük. Az asztal mozgatási sebessége: 8 mm/másodperc, kollimáció (a sugárnyaláb mérete): 8 mm.

112

Az infúzió előtt és után kapott kontrasztképek alapján az áttétek számát és nagyságát két független megfigyelő kvalitatív módon (kitűnő, jó, mérsékelt, csekély, nincs javulás) és kvantitatív módon is (Houndsfield-egységekben kifejezve) meghatározta .

A 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó gadolínium(III)-komplex elviselhetőségét az általános közérzet, az életfontosságú jellemző adatok írásos rögzítése, valamint a vérszérum és a vizelet jellemző adatainak laboratóriumi meghatározása alapján mértük fel.

EREDMÉNYEK

Megfigyeltük, hogy a 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó gadolínium (III) -komplex intravénás infúziója után az egészséges májban dózisfüggő módon megnő a komputer tomográfiás denzitás. Az 1. ábrán bemutatjuk a (Houndsfield-egységekben kifejezett) komputer tomográfiás denzitás időbeli lefutását. A szövettanilag kimutatott elsődleges daganatokat hordozó betegek májában, a 0,2 mmól/kg (jelzése: üres karika), a 0,35 mmól/kg (jelzése: tömör rombusz), illetve a 0,5 mmól/kg (jelzése: üres háromszög) 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó gadolínium(III)-komplexet tartalmazó infúzió megkezdése után. A májbeli áttétek komputer tomográfiás denzitását csillaggal jelöljük.

··**** • · · · · · ♦ ·· «······ * ··· ·

113

A májbeli áttétek komputer tomográfiás denzitása az időben nem változott. Ezenkívül sikerült az epehólyagot és az epevezetéket is leképezni.

Az áttétek láthatósága a 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz-(karboxi-metil) -4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó gadolinium(III)-komplex infundálása után minden dóziscsoportban javult. A két nagyobb dózis csoportjában kitűnő volt.

A legnagyobb dózis beadása után átlagosan két olyan, további áttétet fedeztünk fel, amelyekről korábban nem volt tudomásunk. Ennek megfelelően, a legkisebb felismert áttét átlagos mérete 20,3 mm-ről 16,6 mm-re csökkent. Az egyik betegnél, akiről ismert volt, hogy a jobboldali máj lebenyében áttétje van, a 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó gadolinium(III)-komplex beadása után a baloldali máj lebenyben is találtunk egy 7 mm átmérőjű, további elváltozást, amely korábban nem volt ismert.

A betegek a 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó gadolínium-(III)-komplexet általában jól elviselték. Csak négy esetben figyeltünk meg enyhe, illetve mérsékelt mellékhatásokat. Két esetben a beteg égő érzésről számolt be az infúzió helyén vagy e felett, amely néhány másodpercig, illetve percig tartott. További mellékhatások: émelygés és gyomortáji nyomásérzékenység. A laboratóriumi jellemző adatok kiértékelése nem mutatott egyértelmű irányt. Három betegnél találtunk kissé megemelke·«·· ·· ······· « ····

114 dett aszpartát- és alanin-amino-transzferáz enzimszintet, ez azonban valószínűleg a májban levő áttétekből eredt.

Összefoglalva azt a következtetést vonhatjuk le, hogy a

3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxi-metil)-4-(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsav-dinátriumsó gadolínium(III)-komplex jól elviselhető és hatékony kontrasztanyag a máj, illetve epe komputer tomográfiás vizsgálatához.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás valamely, 39 - 42, 44 - 51 vagy 56 - 83 közötti rendszámú fémből és egy komplexképző vegyületből álló fémkomplexek alkalmazására a máj és epeutak felerősített kontrasztot adó komputer tomográfiás vizsgálatához használható röntgen kontrasztanyagok előállítására.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal j ellemezv e, hogy a fémkomplex stabilitási állandója legalább 10¹/ és molekulasúlya legfeljebb 1500 dalton.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy a fémkomplex valamely (I) általános képletű vegyület, ahol

X jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egy - az 1. igénypontban megadott rendszámú elem fémion-egyenértéke, k jelentése 0, 1 vagy 2,

R.1 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy (la) általános képletű csoport, ahol m és p jelentése 0 vagy 1,

R² jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport, és

Ll, L² és L² jelentése rendre egy közvetlen kémiai kötés, oxigénatom, kénatom, -Ν(H)- képletű cső··* « »· ·« ·· ···· · ♦ ·· · ««···· • « · · · · · ·· ·»♦»·»« · ♦ ·· ·

116 port, vagy -N(R²)- általános képletű csoport, vagy pedig 1-10 szénatomos, adott esetben a szénláncba ékelve egy oxigénatomot, kénatomot,

-N(H)- képletű csoportot vagy -N(R²)- általános képletű csoportot tartalmazó alkiléncsoport, ahol abban az esetben, ha m és/vagy p jelentése 0, akkor két vagy több heteroatom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz, továbbá, ahol a szabad, a komplexképzésben részt nem vevő karb- oxilcsoportok élettanilag elfogadható kationokkal képzett sóik vagy az (a) általános képlettel jellemezhető amidjaik formájában is lehetnek, ahol

Rl jelentése a fenti, és az Rl jel zésű csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése (la) általános képletű csoport.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy a fémkomplex valamely (II) általános képletű. vegyület, ahol

X jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egy - az 1. igénypontban megadott rendszámú elem fémion-egyenértéke, n jelentése 0, 1 vagy 2,

Rl jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy (la) általános képletű csoport, ahol m és p jelentése 0 vagy 1,

117 ·«·« « (*· ·· ·» • ·« · * * · · ····*»· • · · · · · « ·· ·«·. »··· · ·»·

R² jelentése előfordulási helyétől függetlenül hid rogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport és

L¹, L² és L² jelentése rendre egy közvetlen kémiai kötés, oxigénatom, kénatom, -N(H)- képletű csoport, vagy -N(R²)- általános képletű csoport, vagy pedig 1-10 szénatomos, adott esetben a szénláncba ékelve egy oxigénatomot, kénatomot, -N(H)- képletű csoportot vagy -N(R²)- általános képletű csoportot tartalmazó alkiléncsoport, ahol abban az esetben, ha m és/vagy p jelentése 0, akkor két vagy több heteroatom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz, továbbá, ahol a (II) általános képletben jelenlevő, hat-tagú, szénatomokból álló gyűrűk aromásak is lehetnek, továbbá, ahol a szabad, a komplexképzésben részt nem vevő karboxilcsoportok élettanilag elfogadható kationokkal képzett sóik vagy az (a) általános képlettel jellemezhető amidjaik formájában is lehetnek, ahol

Rl jelentése a fenti, és az R¹ jelzésű csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése (la) általános képletű csoport.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy a fémkomplex valamely (III) általános képletű vegyület, ahol • · ·· » τ • · * · ·· ♦·· »· ·► · • · • · »· «

118

X jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egy - az 1. igénypontban megadott rendszámú elem fémion-egyenértéke, n jelentése 0, 1 vagy 2,

Rl jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy (la) általános képletű csoport, ahol m és p jelentése 0 vagy 1,

R² jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport, és

L¹, L² és jelentése rendre egy közvetlen kémiai kötés, oxigénatom, kénatom, -N(H)- képletű csoport, vagy -N(R²)- általános képletű csoport, vagy pedig 1-10 szénatomos, adott esetben a szénláncba ékelve egy oxigénatomot, kénatomot, -N(H)- képlett csoportot vagy -N(R²)- általános képletű csoportot tartalmazó alkiléncsoport, ahol abban az esetben, ha m és/vagy p jelentése 0, akkor két vagy több heteroatom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz, továbbá, ahol a (III) általános képletben jelenlevő, hat-tagú, szénatomokból álló gyűrű aromás is lehet, továbbá, ahol a szabad, a komplexképzésben részt nem vevő karboxilcsoportok élettanilag elfogadható kationokkal képzett sóik vagy az (a) általános képlettel jellemezhető amidjaik formájában is lehetnek, ahol

Rl jelentése a fenti, és ····

119 az R¹ jel zésű csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése (la) általános képletű csoport.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy a fémkomplex valamely (IV) általános képletű vegyület, ahol

X jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egy - az 1. igénypontban megadott rendszámú elem fémion-egyenértéke, n jelentése 0, 1 vagy 2,

RÁ jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy (la) általános képletű csoport, ahol m és p jelentése 0 vagy 1, r2 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport, és ΐΛ, és jelentése rendre egy közvetlen kémiai kötés, oxigénatom, kénatom, -N(H)- képletű csoport, vagy -N(r2)- általános képletű csoport, vagy pedig 1-10 szénatomos, adott esetben a szénláncba ékelve egy oxigénatomot, kénatomot, -N(H)- képletű csoportot vagy -N(r2)- általános képletű csoportot tartalmazó alkiléncsoport, ahol abban az esetben, ha m és/vagy p jelentése 0, akkor két vagy több heteroatom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz, továbbá, ahol a (IV) általános képletben jelenlevő, hat-tagú, szénatomokból álló gyűrűk aromásak is lehetnek,

120 továbbá, ahol a szabad, a komplexképzésben részt nem vevő karboxilcsoportok élettanilag elfogadható kationokkal képzett sóik vagy az (a) általános képlettel jellemezhető amidjaik formájában is lehetnek, ahol

Rl jelentése a fenti, és az r! je lzésű csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése (la) általános képletű csoport.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy a fémkomplex valamely (V) általános képletű vegyület, ahol

X jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egy - az 1. igénypontban megadott rendszámú elem fémion-egyenértéke, n jelentése 0, 1 vagy 2,

R¹ jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy (la) általános képletű csoport, ahol m és p jelentése 0 vagy 1, r2 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport, és

Ll, L2 és jelentése rendre egy közvetlen kémiai kötés, oxigénatom, kénatom, -N(H)- képletű csoport, vagy -N(r2)- általános képletű csoport, vagy pedig 1-10 szénatomos, adott esetben a szénláncba ékelve egy oxigénatomot, kénatomot, • · • ·

121

-Ν (Η) - képletű csoportot vagy -N(r2)- általános képletű csoportot tartalmazó alkiléncsoport, ahol abban az esetben, ha m és/vagy p jelentése 0, akkor két vagy több heteroatom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz, továbbá, ahol az (V) általános képletben jelenlevő, hat-tagú, szénatomokból álló gyűrű aromás is lehet, továbbá, ahol a szabad, a komplexképzésben részt nem vevő karboxilcsoportok élettanilag elfogadható kationokkal képzett sóik vagy az (a) általános képlettel jellemezhető amidjaik formájában is lehetnek, ahol

R¹ jelentése a fenti, és az R¹ je lzésű csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése (la) általános képletű csoport.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy a fémkomplex valamely (VI) általános képletű vegyület, ahol

X jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egy - az 1. igénypontban megadott rendszámú elem fémion-egyenértéke, n jelentése 0, 1 vagy 2,

Rí jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy (la) általános képletű csoport, ahol m és p jelentése 0 vagy 1, r2 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport, és • · · ·

122 ΐΛ, L² és L² jelentése rendre egy közvetlen kémiai kötés, oxigénatom, kénatom, -N(H)- képletű csoport, vagy -N(R²)- általános képletű csoport, vagy pedig 1-10 szénatomos, adott esetben a szénláncba ékelve egy oxigénatomot, kénatomot,

-N(H)- képletű csoportot vagy -N(R²)- általános képletű csoportot tartalmazó alkiléncsoport, ahol abban az esetben, ha m és/vagy p jelentése 0, akkor két vagy több heteroatom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz, továbbá, ahol a szabad, a komplexképzésben részt nem vevő karboxilcsoportok élettanilag elfogadható kationokkal képzett sóik vagy az (a) általános képlettel jellemezhető amidjaik formájában is lehetnek, ahol

R¹ jelentése a fenti, és az R¹ je lzésű csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése (la) általános képletű csoport.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy a fémkomplex valamely (VII) általános képletű vegyület, ahol

X jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egy - az 1. igénypontban megadott rendszámú elem fémion-egyenértéke, k jelentése 0, 1 vagy 2,

Rl jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy (la) általános képletű csoport, ahol m és p jelentése 0 vagy 1,

123

R² jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport, és

IA, L² és L² jelentése rendre egy közvetlen kémiai kötés, oxigénatom, kénatom, -N(H)- képletű csoport, vagy -N(R²)- általános képletű csoport, vagy pedig 1-10 szénatomos, adott esetben a szénláncba ékelve egy oxigénatomot, kénatomot,

-N(H)- képletű csoportot vagy -N(R²)- általános képletű csoportot tartalmazó alkiléncsoport, ahol abban az esetben, ha m és/vagy p jelentése 0, akkor két vagy több heteroatom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz, továbbá, ahol a szabad, a komplexképzésben részt nem vevő karboxilcsoportok élettanilag elfogadható kationokkal képzett sóik vagy az (a) általános képlettel jellemezhető amidjaik formájában is lehetnek, ahol

Rl jelentése a fenti, és

Ar jelentése előfordulási helyétől függetlenül telített vagy telítetlen, adott esetben biciklusos, 5-10 szénatomot tartalmazó gyűrűből leszármaztatható csoport, ahol a gyűrű adott esetben 1-2 oxigénatomot, kénatomot és/vagy nitrogénatomot is tartalmazhat, és adott esetben 1-3 fenilcsoporttal, piridilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, merkaptocsoporttal, karboxilcsoporttal, Rl-OOC-, R¹O-, r!nH0C-, R¹CONH-, R¹- általános

124 képletű csoporttal és/vagy aminocsoporttal helyettesített lehet, továbbá, amely adott esetben 1-3 karbonilcsoportot, tiokarbonilcsoportot és/vagy iminocsoportot viselhet, és az R¹ jel zésű csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése (la) általános képletű csoport.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy a fémkomplex valamely (VIII) általános képletű vegyület, ahol

X jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egy - az 1. igénypontban megadott rendszámú elem fémion-egyenértéke, k jelentése 0, 1 vagy 2,

Rl jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy (la) általános képletű csoport, ahol m és p jelentése 0 vagy 1, r2 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport, és

Ll, L2 és Ij3 jelentése rendre egy közvetlen kémiai kötés, oxigénatom, kénatom, -N(H)- képletű csoport, vagy -N(r2)- általános képletű csoport, vagy pedig 1-10 szénatomos, adott esetben a szénláncba ékelve egy oxigénatomot, kénatomot,

-N(H)- képletű csoportot vagy -N(r2)- általános képletű csoportot tartalmazó alkiléncsoport,

125 ahol abban az esetben, ha m és/vagy p jelentése 0, akkor két vagy több heteroatom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz, továbbá, ahol a szabad, a komplexképzésben részt nem vevő karb- oxilcsoportok élettanilag elfogadható kationokkal képzett sóik vagy az (a) általános képlettel jellemezhető amidjaik formájában is lehetnek, ahol

RÍ jelentése a fenti, és

Ar jelentése előfordulási helyétől függetlenül telített vagy telítetlen, adott esetben biciklusos, 5-10 szénatomot tartalmazó gyűrűből leszármaztatható csoport, ahol a gyűrű adott esetben 1-2 oxigénatomot, kénatomot és/vagy nitrogénatomot is tartalmazhat, és adott esetben 1-3 fenilcsoporttal, piridilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, merkaptocsoporttal, karboxilcsoporttal, RÍOOC-, RÍO-, RÍNHOC-, RÍCONH-, R¹- általános képletű csoporttal és/vagy aminocsoporttal helyettesített lehet, továbbá, amely adott esetben 1-3 karbonilcsoportot, tiokarbonilcsoportot és/vagy iminocsoportot viselhet, és az RÍ jelzésű csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése (la) általános képletű csoport.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy a fémkomplex valamely (IX) általános képletű vegyület, ahol

X jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egy - az 1. igénypontban megadott rendszámú elem fémion-egyenértéke, és • · • ····

126

R³ jelentése metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, n-butil-csoport vagy benzilcsoport.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy a fémkomplex valamely (X) általános képletű vegyület, ahol

X jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egy - az 1. igénypontban megadott rendszámú elem fémion-egyenértéke, és

R³ jelentése metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, n-butil-csoport vagy benzilcsoport.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy a fémkomplex valamely (XI) általános képletű vegyület, ahol

X jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogéntom vagy egy 44 - 51 vagy 56 - 83 közötti rendszámú elem fémion-egyenértéke, az R¹ csoportok közül az egyiknek a jelentése -CH2-C5H4-(0)_rR² általános képletű csoport, ahol r jelentése 0 vagy 1, továbbá, ahol az aromás gyűrű helyettesítője orto-, méta- vagy para-helyzetben lehet, és ugyanakkor a másik R¹ csoport jelentése hidrogénatom, és

R² jelentése 1-6 szénatomot és 0-2 oxigénatomot tartalmazó szénhidrogén-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy hidrogénatom,

Ώ.Ί ahol a karboxilcsoportok amidcsoportok formájában is lehetnek, a töltés kiegyenlítéséhez adott esetben szükséges, élettanilag elviselhető kationokkal együtt.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás fémkomplexek alkalma zására, azzal jellemezve, hogy a fémkomplex valamely (XII) általános képletű vegyület, ahol

R¹ jelentése (Ib) általános képletű csoport, ahol p jelentése 0 vagy 1,

R² jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport,

R² jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport vagy karboxilcsoport,

L¹ jelentése egy közvetlen kémiai kötés vagy 1-4 szénatomos alkilénlánc, és

L² és L² jelentése rendre, egymástól függetlenül egy közvetlen kémiai kötés, oxigénatom, kénatom, vagy pedig 1-10 szénatomos, adott esetben a szénláncba ékelve 1-3 oxigénatomot és/vagy 1-3 kénatomot tartalmazó alkiléncsoport, ahol két vagy több heteroatom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz, és

X¹ jelentése előfordulási helyétől függetlenül O-X² általános képletű csoport, ahol ···· · ·· ·· · · ···· ·· ·· · « · · · · · • · · · · * *« «· ··· ···· · ··»·

128

X² jelentése az alább megadott, vagy N(R⁴)r5 általános képletű csoport, ahol

R⁴ és r5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy R⁴· csoport, vagy pedig R⁴ és R5 együttesen, azzal az amid-nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-8-tagú csoportot képez, amely két további oxigénatomot és/vagy két karbonilcsoportot tartalmazhat, és

X² jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egy 39-51 vagy 57-83 közötti rendszámú elem fémion-egyenértéke, a töltés kiegyenlítéséhez adott esetben szükséges, élettanilag elfogadható kationokkal együtt.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy a fémkomplex valamely (XIII) általános képletű vegyület, ahol az r! jelzésű csoportok közül öt, hat vagy hét ilyen csoport jelentése hidrogénatom, és ugyanakkor a többi R¹ jelzésű csoport jelentése előfordulási helyétől függetlenül (Ic) általános képletű csoport, ahol

Rl jelentése (Ib) általános képletű csoport, ahol p jelentése 0 vagy 1,

R² jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport, • · * ·

129 ff χΐ

R⁸ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-6 szénatomos csoport vagy karboxilcsoport, ΐΛ jelentése egy közvetlen kémiai kötés, kénatom,

1-4 szénatomos alkilénlánc, vagy egy - a szénláncba ékelve egy kénatomot tartalmazó - 1-4 szénatomos alkilénlánc,

1.2 és L⁸ jelentése rendre, egymástól függetlenül egy közvetlen kémiai kötés, oxigénatom, kénatom, vagy egy 1-10 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben a szénláncba ékelve 1-3 oxigénatomot és/vagy

1-3 kénatomot tartalmaz, ahol abban az esetben, ha p jelentése 0, akkor két vagy több heteroatom nem kapcsolódhat közvetlenül egymáshoz, és jelentése előfordulási helyétől függetlenül O-X·⁸ általános képletű csoport, ahol χ2 jelentése az alább megadott, vagy N(r4)r5 általános képletű csoport, ahol r4 és r5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy R^ csoport, vagy pedig R^ és R$ együttesen, azzal az amid-nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-8-tagú csoportot képez, amely két további oxigénatomot és/vagy két karbonilcsoportot tartalmazhat, és

130 »· »’ ·* • · · · · • ·· · .· · · · •♦·· · ··»·

X² jelentése előfordulási helyétől függetlenül hid rogénatom vagy egy 39-51 vagy 57-83 közötti r rendszámú elem fémion-egyenértéke, a töltés kiegyenlítéséhez adott esetben szükséges, élettanilag elfogadható kationokkal együtt.
16. A 3 - 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy a komplex egy vagy két (la) általános képletű csoportot tartalmaz.
17. A 15. igénypont szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy a komplex egy vagy két (Ic) általános képletű csoportot tartalmaz.
18. A 3 - 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy az (la) általános képletű csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése benzilcsoport, metoxi-benzil-csoport, etoxi-benzil-csoport, propoxi-benzil-csoport, butoxi-benzil-csoport, pentiloxi-benzil-csoport, benziloxi-benzil-csoport, metil-benzil-csoport, etil-benzil-csoport, propil-benzil-csoport, butil-benzil-csoport vagy pentil-benzil-csoport.
19. A 14. igénypont szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy az (Ib) általános képletű csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése benzilcsoport, metoxi-benzil-csoport, etoxi-benzil-csoport, propoxi-benzil-csoport, butoxi-benzil-csoport, pentiloxi-benzil-csoport, benziloxi-benzil-csoport, metil-benzil-csoport, etil-benzil-csoport, propil-benzil-csoport, butil-benzil-csoport vagy pentil-benzil-csoport.

131

9 · »9 • . · · · · ·«· ···· * ··'
20. A 15. igénypont szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy az (Ic) általános képletű csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése benzilcsoport, metoxi-benzil-csoport, etoxi-benzil-csoport, propoxi-benzil-csoport, butoxi-benzil-csoport, pentiloxi-benzil-csoport, benziloxi-benzil-csoport, metil-benzil-csoport, etil-benzil-csoport, propil-benzil-csoport, butil-benzil-csoport vagy pentil-benzil-csoport.
21. A 3 - 15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy fémként va lamely, a lantanidák csoportjába tartozó fémet használunk.
22. A 3 - 15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy fémként ga dolíniumot, diszpróziumot, holmiumot, erbiumot, itterbiumot vagy lutéciumot használunk.
23. A 3 - 15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy fémként va lamely, 72 - 83 közötti rendszámú fémet használunk.
24.. A 3 - 15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy fémként bizmutot, ólmot vagy hafniumot használunk.
25. A 3 - 15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy fémként va lamely, 39 - 42 közötti rendszámú fémet használunk.
26. A 3 - 15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy fémként va lamely, 44 - 51 közötti rendszámú fémet használunk.

···«

132
27. A 3 - 15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás fémkomplexek alkalmazására, azzal jellemezve, hogy élettanilag elfogadható kationként az egyszeres pozitív töltést viselő nátriumiont, a kétszeres pozitív töltést viselő kalciumiont, a kétszeres pozitív töltést viselő magnéziumiont, a kétszeres pozitív töltést viselő cinkiont, vagy valamely szerves bázisból, például megluminból, glükóz-aminból, argininből, ornitinből, lizinből vagy etanol-aminból leszármaztatható kationt használunk.