EP0794938A1 - Neuartig substituierte dtpa-derivate, deren metallkomplexe, diese komplexe enthaltende pharmazeutische mittel und deren verwendung in der diagnostik und therapie - Google Patents

Neuartig substituierte dtpa-derivate, deren metallkomplexe, diese komplexe enthaltende pharmazeutische mittel und deren verwendung in der diagnostik und therapie

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EP0794938A1
EP0794938A1 EP95940988A EP95940988A EP0794938A1 EP 0794938 A1 EP0794938 A1 EP 0794938A1 EP 95940988 A EP95940988 A EP 95940988A EP 95940988 A EP95940988 A EP 95940988A EP 0794938 A1 EP0794938 A1 EP 0794938A1
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EP
European Patent Office
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metal
independently
agents
physiologically compatible
group
Prior art date
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Ceased
Application number
EP95940988A
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Inventor
Franz-Karl Maier
Michael Bauer
Werner Krause
Ulrich Speck
Gabriele Schuhmann-Giampieri
Andreas Mühler
Thomas Balzer
Wolf-Rüdiger Press
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry

Definitions

  • Novel substituted DTPA derivatives their metal complexes, pharmaceuticals containing these complexes
  • the invention relates to novel substituted DTPA derivatives and their metal complexes, pharmaceutical compositions containing these complexes and their use in diagnostics and therapy.
  • Contrast agents are indispensable aids in modern diagnostics; many diseases would not be diagnosed without the use of contrast agents. Contrast agents can be found in all areas of diagnostics such as X-ray, radio or ultrasound diagnostics or magnetic resonance imaging.
  • the choice of the preferred method depends in part on according to the diagnostic question, but is also determined by the available device options for the doctor. Magnetic resonance imaging in particular, due to the considerable technical and associated high cost, does not yet have the widespread use of other methods, e.g. X-ray diagnostic methods found.
  • the choice of a suitable contrast medium also varies depending on the particular question.
  • the suitability of the contrast medium for a specific task is determined not least by its accumulation and distribution behavior in the organism. Although great progress has been made both in terms of equipment technology and on the contrast agent side, satisfactory solutions are not yet available for all questions.
  • Contrast agents based on triiodobenzene have been able to establish themselves in X-ray diagnostics, since these compounds have a high X-ray density, low general and local toxicity and are very readily water-soluble.
  • the shadowing effect of an X-ray contrast medium essentially depends on the size of the mass attenuation coefficient of the elements contained in the compound in the diagnostic radiation range.
  • X-ray contrast agent Besides j odiern compounds and complexes of metals of higher atomic number are suitable as X-ray contrast agent.
  • Physiologically compatible complex compounds of these metals are already widely used in the field of NMR diagnostics. These are generally metal complexes, as are described, for example, in EP 0071 564.
  • WO 93/16375 describes metal complexes which are linked to iodine-substituted aromatics via amide bonds. These compounds should allow both NMR and X-ray examinations to be carried out with only one application of the contrast medium. A combination of the two imaging methods is advantageous in many cases for a differentiated representation and a reliable determination of certain diseases. These compounds are said to be particularly suitable for angiography. The compounds show how the reworking of the preparation examples showed however, insufficient accumulation in the area of the liver for X-ray examinations.
  • Radiodiagnostics or radiotherapy - especially for X-ray diagnostics of the liver - are suitable.
  • R 1 represents a radical of the formula la
  • R 2 is independently a hydrogen atom or a branched or unbranched, saturated or unsaturated
  • R 3 represents a hydrogen atom or a branched or unbranched, saturated or unsaturated C 1 -C 6 radical or a carboxyl group
  • L 1 represents a direct bond or a C 1 -C 4 alkylene chain
  • L 2 , L 3 each independently from each other for a direct bond
  • Oxygen atom a sulfur atom or a C 1 -C 10 alkylene chain which is optionally interrupted by one to three oxygen and / or one to three sulfur atoms,
  • R 4 , R 5 independently of one another represent a hydrogen atom or a group R 1 or
  • R 4 and R 5 together, including the common amide nitrogen atom, form a four- to eight-membered ring which can contain two further oxygen atoms and / or two carbonyl groups,
  • X 2 independently of one another represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of an element of atomic numbers 20-32, 39-51 or 57-83,
  • contrast media for the X-ray diagnostics in particular for X-ray diagnostics of the liver, bile ducts and bile, are suitable.
  • the invention therefore relates to the compounds of the general formula I.
  • the central ion must be derived from an element with a higher atomic number in order to achieve sufficient absorption of the X-rays. It has been found that elements of atomic numbers 57-83 are particularly suitable for this purpose. Complexes of the elements lanthanum, gadolinium, terbium, dysprosium, holmium, erbium, ytterbium, lutetium, bismuth, lead and hafnium are very particularly suitable.
  • the central ion must be paramagnetic. It was found that, for this purpose, in particular the chromium (III), iron (II), cobalt (II), nickel (II), copper (II), praseodymium (III), neodymium (III) -, Samarium (lll) - and the ytterbium (lll) ion are suitable. Complexes of the ions gadolinium (III), terbium (III), dysprosium (III), holmium (III), erbium (III), iron (III) and manganese (II) are particularly preferred.
  • the central ion must be radioactive.
  • the radioisotopes of the elements copper, cobalt, gallium, germanium, yttrium, strontium, technetium, indium, ytterbium, gadolinium, samarium, silver, gold, rhenium, bismuth and iridium are suitable.
  • the metals gallium, indium and technetium are particularly preferred.
  • the radicals R 4 and R 5 can independently of one another be hydrogen atoms or radicals of the formula R 1 .
  • Suitable compounds are, for example, compounds in which one or two of the carboxylic acid groups present in the molecule are present as alkylamides (for example methyl, ethyl, propyl or butylamides).
  • benzylamides or derivatives thereof for example methoxybenzylamide, ethoxybenzylamide, propoxybenzylamide, butoxybenzylamide, benzyloxybenzylamide, methylbenzylamide, ethylbenzylamide, propylbenzylamide, butylbenzylamide or benzylamide.
  • the radicals R 4 and R 5 can also, together with the amide nitrogen atom, the substituents of which they are, form a four- to eight-membered ring which can contain zero to two further oxygen atoms and / or zero to two further carbonyl or sulfonyl groups. If R 4 and R 5 together represent a ring system, the morpholine ring or the S, S-dioxothiomorpholine ring is preferred.
  • amide functions are not negatively charged.
  • the charge of the complex changes when a carboxyl function is converted to an amide function.
  • carboxyl functions are converted into amide functions that an electrically neutral complex is formed.
  • Lipophilic radicals which are described by the formula Ia are used as radicals R 1 of the general formula I.
  • Favorable properties are in particular those radicals which contain aromatic groups or are interrupted by aromatic groups.
  • the radicals R 1 can also contain the heteroatoms oxygen and / or sulfur, it never being possible for two heteroatoms to be bonded to one another.
  • substituted benzyl radicals can be used as radicals R 1 , such as, for example, methoxybenzyl, ethoxybenzyl, propoxybenzyl, butoxybenzyl, pentoxybenzyl, benzyloxybenzyl, methylbenzyl, ethylbenzyl, propylbenzyl, butylbenzyl, pentylbenzyl and benzyl groups.
  • R 1 such as, for example, methoxybenzyl, ethoxybenzyl, propoxybenzyl, butoxybenzyl, pentoxybenzyl, benzyloxybenzyl, methylbenzyl, ethylbenzyl, propylbenzyl, butylbenzyl, pentylbenzyl and benzyl groups.
  • the butylbenzyl radical is particularly suitable.
  • the R 1 radicals can also contain several heteroatoms, such as, for example, (ethoxy) ethoxybenzyl, 2- (2-ethoxyethoxy) ethoxybenzyl, 2- (methoxy) ethoxybenzyl and ((ethoxy) ethoxy) methoxybenzyl radicals, preferably is the ethoxybenzyl radical.
  • the benzyl radicals can be substituted in the 2-, 3-, or 4-position, that is to say ortho, meta or para. Ortho and para-substituents are preferred, para-radicals are very particularly preferred.
  • the complexing agent has more acid functions than the complexed metal carries positive elementary charges.
  • the 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -undecanedioic acid described in Example 1 carries five acid groups, while the dysprosium in the dysprosium oxide (Dy 2 0 3 ) is in the oxidation state + III.
  • Dy 2 0 3 the dysprosium in the dysprosium oxide
  • a complex is thus formed which also contains two dissociable protons, an acid complex. Two protons and one dianion - formed from the metal and the complexing agent - are thus present in aqueous solution.
  • physiologically compatible cations are sodium * , calcium 2 * , magnesium 2 * and zinc 2 * and organic cations of the bases meglumine, glucosamine, arginine, omithin, lysine and ethanolamine.
  • the complexes according to the invention are prepared in the manner as has been disclosed in the patents EP 71564, EP 130934 and DE-OS 3401052 by using the metal oxide or a metal salt (for example a chloride, nitrate, acetate, carbonate or sulfate) Elements of the ordinal numbers 20-32, 39-51 or 57-83 in water and / or another polar solvent (such as methanol, ethanol, isopropanol or N, N-dimethylformamide) dissolves or suspends and with the solution or suspension the equivalent amount of the complexing agent of the general formula II
  • a metal salt for example a chloride, nitrate, acetate, carbonate or sulfate
  • Elements of the ordinal numbers 20-32, 39-51 or 57-83 in water and / or another polar solvent such as methanol, ethanol, isopropanol or N, N-dimethylformamide
  • R 1 has the meanings given above, X 1b independently of one another for a HO or group
  • N (R 4 ) R 5 with R 4 , R 5 have the meaning given above, are reacted and then, if desired, acidic hydrogen atoms present from acid groups are substituted by cations of inorganic and / or organic bases or amino acids.
  • the neutralization takes place with the help of inorganic bases (e.g.
  • Hydroxides, carbonates, or bicarbonates) of, for example, sodium, calcium or lithium and / or organic bases such as, inter alia, primary, secondary and tertiary amines, such as, for example, ethanolamine, glucamine, N-methyl- and N, N-dimethylglucamine, and also basic Amino acids such as lysine, arginine and ornithine.
  • bases such as, inter alia, primary, secondary and tertiary amines, such as, for example, ethanolamine, glucamine, N-methyl- and N, N-dimethylglucamine, and also basic Amino acids such as lysine, arginine and ornithine.
  • neutral complex salts for example, the acidic complex salts in aqueous solution or suspension can be added with enough of the desired bases that the neutral point is reached. The solution obtained can then be evaporated to dryness in vacuo.
  • acidic complexes contain several free acidic groups, it is often expedient to prepare neutral mixed salts which contain both inorganic and organic cations as counterions.
  • the order of base addition can also be reversed.
  • Another way to get neutral complex compounds is to remove the remaining acid groups, e.g. described in EP 0450742 to convert all or part of it into amides.
  • the complexes can be prepared from the complexing agents by the methods described in "Radiotracers for Medical Applications", Vol. I, CRC Press, Boca Raton, Florida. Preparation of the complexing agents according to the invention
  • R 1 has the meanings given above,
  • the invention further relates to agents which contain at least one of the compounds according to the invention and a process for the preparation of these agents, which is characterized in that the complex salt dissolved in water with the additives and stabilizers customary in galenics in a for the enteral or parenteral application is brought into a suitable form so that the complex salt is present in a concentration of 1 to 1500 mmol / l, preferably in a concentration of 10 to 1000 mmol / l. It is often advantageous if the pharmaceutical composition contains a small excess (0.1 to 10 mol% based on the diagnostically active metal complex) of complexing agents.
  • the pharmaceutical agent contains small additions (0.1 to 10 mol% based on the diagnostically active metal complex) of metal complexes of weakly bound metals.
  • metal complexes of weakly bound metals In particular sodium, calcium, magnesium and zinc complexes are suitable as additives in this sense. They can be used in the form of complexes with the complexing agents according to the invention, but also in the form of metal complexes with other complexing agents, such as DTPA, EDTA, TTHA and derivatives thereof.
  • the resulting agents are then sterilized if desired. Depending on the diagnostic question, they are usually applied in a dose of 1 to 300 ml.
  • Suitable additives are, for example, physiologically acceptable buffers (such as tromethamine), small additions of complexing agents (such as diethylenetriaminepentaacetic acid) or, if necessary, electrolytes such as. B. sodium chloride or, if necessary, antioxidants such as. B. ascorbic acid.
  • physiologically acceptable buffers such as tromethamine
  • complexing agents such as diethylenetriaminepentaacetic acid
  • electrolytes such as. B. sodium chloride or, if necessary, antioxidants such as. B. ascorbic acid.
  • suspensions or solutions of the agents according to the invention in water or physiological saline solution are desired for enteral administration or other purposes, they are mixed with one or more adjuvants common in galenics (e.g. methyl cellulose, lactose, mannitol) and / or surfactants (for example, lecithins, Tweens ® , Myrj ® and / or flavoring agents for flavor correction (eg essential oils) mixed.
  • adjuvants common in galenics
  • surfactants for example, lecithins, Tweens ® , Myrj ® and / or flavoring agents for flavor correction (eg essential oils) mixed.
  • the invention therefore also relates to processes for the preparation of the complex compounds and their salts.
  • the final security is cleaning the isolated complex salt.
  • the substances according to the invention fulfill the diverse requirements that are to be placed on contrast agents in modern diagnostics.
  • the compounds and means made from them are characterized by:
  • the agents according to the invention not only have a high stability in vitro, but also a surprisingly high stability in vivo, so that a release or an exchange of the ions which are not covalently bound in the complexes - in themselves toxic - within the time in which the new contrast medium are completely excreted, did not occur.
  • the complex compounds according to the invention have a positive effect in X-ray diagnostics in that they surprisingly permit examinations with short-wave X-rays than is possible with conventional contrast agents, which means that the radiation exposure of the Patients are significantly reduced, as is known, soft radiation from the tissue is absorbed much more strongly than hard (R. Felix, Das Röntgensent; Thieme Stuttgart 1980).
  • the complexes of the following metals according to the invention are particularly suitable for use in X-ray diagnostics: gadolinium, terbium,
  • the agents are also particularly suitable for digital subtraction techniques (which work with higher tube voltages).
  • the compounds according to the invention are distinguished by improved cardiovascular compatibility in comparison with other complex compounds.
  • the agents according to the invention which contain a paramagnetic metal ion in the complex, can be used not only in X-ray diagnostics but also in NMR diagnostics. This dual character opens up further areas of application. Thus, these agents according to the invention are always to be used with advantage when a combination of X-ray and NMR diagnostics is required for the differentiated presentation and reliable determination of certain diseases. This applies, for example, in the case of suspected recurrence after tumor surgery or radiation therapy. In these cases, the patient is treated by using a contrast agent that works for both Techniques are equally suitable, an additional burden of double application saves.
  • the complexing agents according to the invention and their complexes with weakly bound metals are also suitable for removing heavy metals (such as cadmium, mercury, thallium, lead) from the body remove, for example after heavy metal poisoning.
  • weakly bound metals such as Na * , Ca 2 * , Mg 2 * , Zn 2 *
  • heavy metals such as cadmium, mercury, thallium, lead
  • the mixture is taken up in toluene and shaken out several times against aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • the oily residue is chromatographed for purification on silica gel with hexane / diethyl ether triethylamine.
  • the product fractions are evaporated in a vacuum and dried. Yield: 12.7 g (90.3% of theory) of colorless oil.
  • Example f 7.59 g (20 mmol) of the compound prepared according to Example d) and 11.2 g (22 mmol) of 3, 6-D iaza-3- (tert-butoxycarbony imethy I) -6- (2-bromethy I) octane iso di-tert-butyl ester (Example f) are placed in 45 ml of acetonitrile and mixed with 25 ml of 2N phosphate buffer solution (pH 8.0). The mixture is stirred vigorously at room temperature for 22 hours, the aqueous phosphate buffer phase being replaced with fresh buffer solution after 2 and 7 hours.
  • 2N phosphate buffer solution pH 8.0
  • the aqueous solution is mixed with 3.79 g (9.61 mmol) of ytterbium oxide and stirred at 95 ° C.
  • the mixture is filtered, adjusted to pH 7.2, stirred with 0.2 g of activated carbon at 90 ° C. for ten minutes, filtered again and the filtrate is lyophilized. Yield: 12.8 g (93.8% of theory) of colorless lyophilisate.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Diethylentriaminpentaessigsäurederivate, deren Komplexe und Komplexsalze, enthaltend ein Element der Ordnungszahlen 20 - 32, 39 - 51 oder 57 - 83, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel und Antidot.

Description

Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische
Mittel und deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie
Die Erfindung betrifft neuartig substituierte DTPA-Derivate und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel und deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie.
Kontrastmittel sind unentbehrliche Hilfsmittel in der modernen Diagnostik; so wären viele Erkrankungen ohne den Einsatz von Kontrastmitteln nicht diagnostizierbar. Kontrastmittel finden in allen Bereichen der Diagnostik wie z.B. der Röntgen-, der Radio- oder der Ultraschalldiagnostik oder der magnetischen Resonanztomographie Verwendung.
Die Wahl der jeweils bevorzugten Methode richtet sich u.a. nach der diagnostischen Fragestellung, wird aber auch durch die dem Mediziner jeweils zur Verfügung stehenden apparativen Möglichkeiten bestimmt. So hat insbesondere die Kernspintomographie aufgrund des erheblichen technischen und damit verbundenen hohen Kostenaufwands noch nicht die weite Verbreitung der anderen Methoden, wie z.B. röntgendiagnostischer Methoden gefunden.
Auch die Wahl des geeigneten Kontrastmittels variiert in Abhängigkeit der jeweiligen Fragestellung. So wird die Eignung des Kontrastmittels für eine bestimmte Aufgabe nicht zuletzt durch sein Anreicherungs- und Verteilungs¬ verhalten im Organismus bestimmt. Obgleich sowohl auf der gerätetechnischen als auch auf der Kontrastmittelseite große Fortschritte erzielt worden sind, stehen noch nicht für alle Frage¬ stellungen befriedigende Lösungen zur Verfügung.
So gibt es für die verschiedenen bildgebenden Verfahren nicht für alle Indikationen die geeigneten Kontrastmittel. Insbesondere steht bis heute kein geeignetes Röntgenkontrastmittel für die Leberdiagnostik zur Verfügung.
In der Röntgendiagnostik haben sich im wesentlichen Kontrastmittel auf der Basis von Triiodbenzol durchsetzen können, da diese Verbindungen eine hohe Röntgendichte, eine geringe allgemeine und lokale Toxizität aufweisen und sehr gut wasserlöslich sind.
Derartige Verbindungen werden z.B. in der EP 0 105 752, EP 0015 867 beschrieben. Diese zeigen jedoch keine, für eine röntgendiagnostische Bild- gebung ausreichende Anreicherung in der Leber.
Der schattengebende Effekt eines Röntgenkontrastmittels ist im wesentlichen von der Größe des Masseschwächungskoeffizienten der in der Verbindung enthaltenden Elemente im diagnostischen Strahlenbereich abhängig. Neben jodhaltigen Verbindungen sind auch Komplexe von Metallen höherer Ordnungszahl als Röntgenkontrastmittel geeignet. Physiologisch verträgliche Komplexverbindungen dieser Metalle finden bereits im Bereich der NMR- Diagnostik breite Anwendung. Es handelt sich dabei im allgemeinen um Metallkomplexe, wie sie z.B. in der EP 0071 564 beschrieben werden.
Die WO 93/16375 beschreibt Metallkomplexe, die über Amidbindungen an iodsubstituierte Aromaten geknüpft sind. Diese Verbindungen sollen es mit nur einer Applikation des Kontrastmittels erlauben sowohl NMR- als auch Röntgen- Untersuchungen durchzuführen. Eine Kombination der beiden bildgebenden Verfahren ist in vielen Fällen für eine differenzierte Darstellung und eine zuverlässige Bestimmung bestimmter Erkrankungen von Vorteil. Diese Verbindungen sollen insbesondere für die Angiographie geeignet sein. Wie die Nacharbeitung der Herstellungsbeispiele ergab, zeigen die Verbindungen jedoch keine für Röntgenuntersuchungen ausreichende Anreicherung im Bereich der Leber.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, sehr gut verträgliche und wasserlösliche Kontrastmittel sowie ein möglichst einfaches Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfügung zu stellen, die für die Röntgen-, NMR- und
Radiodiagnostik oder Radiotherapie - insbesondere für die Röntgendiagnostik der Leber - geeignet sind.
Diese Aufgabe wird durch die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Stoffe, Mittel und Verwendungen gelöst.
Es wurde gefunden, daß Metallkomplexe der allgemeinen Formel I
worin
R1 für einen Rest der Formel la steht
worin p für die Zahl 0 oder 1 steht
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten
C C6-Rest steht, R3 für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C6-Rest oder eine Carboxylgruppe steht, L1 für eine direkte Bindung oder eine eine Cι-C4-Alkylenkette steht, L2, L3 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, ein
Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine C1-C10-Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein bis drei Sauerstoff- und/oder ein bis drei Schwefelatome unterbrochen ist,
wobei nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen und
X1 unabhängig voneinander für eine Gruppe
O-X2 mit X2 in der unten angegebenen Bedeutung oder für eine
Gruppe
N(R4)R5 worin R4, R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für eine Gruppe R1 steht oder
R4 und R5 zusammen, unter Einbeziehung des gemeinsamen Amid- Stickstoffatomes einen vier- bis achtgliedrigen Ring bilden, der zwei weitere Sauerstoffatome und/oder zwei Carbonylgruppen enthalten kann,
X2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metall¬ ionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 20 - 32, 39 - 51 oder 57 - 83 steht,
in Kombination mit den zum Ladungsausgleich gegebenenfalls benötigten physiologisch verträglichen anorganischen und/oder organischen Kationen, hervorragend zur Herstellung von Kontrastmitteln für die Röntgen- und/oder NMR- und/oder Radiodiagnostik, bevorzugt von Kontrastmitteln für die Röntgendiagnostik, insbesondere für die Röntgendiagnostik der Leber, der Gallengänge und der Galle, geeignet sind.
Die Erfindung betrifft daher die Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Verbindungen der allgemeinen Formel I bei denen alle vorkommenden Reste X2 die Bedeutung von Wasserstoffatomen haben werden als Komplex¬ bildner oder als Liganden bezeichnet. Verbindungen der allgemeinen Formel I bei denen mindestens eines der enthaltenen Heteroatome (Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel) koordinativ an ein Metallatom gebunden ist, werden als Komplexe bezeichnet. Verbindungen der allgemeinen Formel I bei denen mindestens zwei der enthaltenen Heteroatome (Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel) koordinativ an dasselbe Metallatom gebunden sind, werden als Chelatkomplexe bezeichnet.
Ist der erfindungsgemäße Metallkomplex zur Herstellung von Mitteln für die Röntgendiagnostik bestimmt, so muß sich das Zentralion von einem Element höherer Ordnungszahl ableiten, um eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen zu erzielen. Es wurde gefunden, daß für diesen Zweck Elemente der Ordnungszahlen 57 - 83 besonders geeignet sind. Ganz besonders geeignet sind Komplexe der Elemente Lanthan, Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holmium, Erbium, Ytterbium, Lutetium, Wismut, Blei und Hafnium.
Ist der erfindungsgemäße Metallkomplex zur Herstellung von Mitteln für die NMR-diagnostik bestimmt, so muß das Zentralion paramagnetisch sein. Es wurde gefunden, daß für diesen Zweck insbesondere das Chrom(lll)-, Eisen(ll)-, Cobalt(ll)-, Nickel(ll)-, Kupfer(ll)-, Praseodym(lll)-, Neodym(lll)-, Samarium(lll)- und das Ytterbium(lll)ion geeignet sind. Besonders bevorzugt sind Komplexe der Ionen Gadolinium(lll), Terbium(lll), Dysprosium(lll), Holmium(lll), Erbium(lll), Eisen(lll) und Mangan(ll). Ist der erfindungsgemäße Metallkomplex zur Herstellung von Mitteln für die Nuklearmedizin bestimmt, so muß das Zentralion radioaktiv sein sein. Geeignet sind zum Beispiel die Radioisotope der Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Strontium, Technetium, Indium, Ytterbium, Gadolinium, Samarium, Silber, Gold, Rhenium, Wismut und Iridium. Von den vorstehend genannten Elementen sind besonders bevorzugt die Metalle Gallium, Indium und Technetium.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Gruppen der Formel -C(=0)X1 Carboxylate (-C02X2) oder Carbonsäureamide (-C(=0)N(R )R5) enthalten. Die Reste R4 und R5 können unabhängig voneinander Wasserstoff¬ atome oder Reste der Formel R1 sein. Geeignet sind zum Beispiel Verbindungen bei denen ein oder zwei der im Molekül vorhandenen Carbon¬ säuregruppen als Alkylamide (zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylamide) vorliegen. Geeignet sind ferner Verbindungen bei denen ein oder zwei der im Molekül vorhandenen Carbonsäuregruppen als Benzylamide oder Derivaten davon, zum Beispiel Methoxybenzylamid, Ethoxybenzylamid, Propoxybenzylamid, Butoxybenzylamid, Benzyloxybenzylamid Methylbenzyl- amid, Ethylbenzylamid, Propylbenzylamid, Butylbenzylamid oder Benzylbenzylamid vorliegen.
Die Reste R4 und R5 können auch gemeinsam unter Einbeziehung des Amid- Stickstoffatomes, dessen Substituenten sie sind, einen vier- bis achtgliedrigen Ring bilden, der null bis zwei weitere Sauerstoffatome und/oder null bis zwei weitere Carbonyl- oder Sulfonylgruppen enthalten kann. Stehen R4 und R5 gemeinsam für ein Ringsystem, so ist der Morpholinring oder der S,S-Dioxo- thiomorpholinring bevorzugt.
Die Amidfunktionen sind im Gegensatz zu den Carboxylfunktionen in wäßriger Lösung nicht negativ geladen. Infolgedessen ändert sich die Ladung des Komplexes bei Umwandlung einer Carboxylfunktion in eine Amidfunktion. Es werden in der Regel höchstens so viele Carboxylfunktionen in Amidfunktionen umgewandelt, daß ein elektrisch neutraler Komplex entsteht. Als Reste R1 der allgemeinen Formel I werden lipophile Reste verwendet, die durch die Formel la beschrieben werden. Günstige Eigenschaften weisen insbesondere solche Reste auf, die aromatische Gruppen enthalten, oder durch aromatische Gruppen unterbrochen werden. Die Reste R1 können auch die Heteroatome Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten, wobei niemals zwei Heteroatome miteinander verbunden sein dürfen. Insbesondere können substituierte Benzylreste als Reste R1 verwendet werden, wie zum Beispiel Methoxybenzyl-, Ethoxybenzyl-, Propoxybenzyl-, Butoxybenzyl-, Pentoxybenzyl-, Benzyloxybenzyl-, Methylbenzyl-, Ethylbenzyl-, Propylbenzyl-, Butylbenzyl-, Pentylbenzyl und Benzylbenzyl-reste. Besonders geeignet ist der Butylbenzylrest. Die Reste R1 können auch mehrere Heteroatome enthalten wie zum Beispiel (Ethoxy-)ethoxybenzyl-, 2-(2-Ethoxyethoxy)-ethoxybenzyl-, 2-(Methoxy-)ethoxybenzyl- und ((Ethoxy)ethoxy)methoxybenzyl-reste, bevorzugt ist der Ethoxybenzylrest. Die Benzylreste können in 2-, 3-, oder 4- Stellung, also ortho-, meta- oder paraständig substituiert sein. Ortho- und paraständige Substituenten sind dabei bevorzugt, ganz besonders bevorzugt sind paraständige Reste.
Es ist häufig der Fall, daß der Komplexbildner mehr Säurefunktionen aufweist, als das komplexierte Metall positive Elementarladungen trägt. So trägt zum Beispiel die in Beispiel 1 beschriebene 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- 2-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure fünf Säuregruppen, während das Dysprosium im Dysprosiumoxid (Dy203) in der Oxidationsstufe +III vorliegt. Bei der Komplexbildung werden somit nur drei der fünf Protonen der Säure neutralisiert. Es bildet sich somit ein Komplex der noch zwei dissoziierbare Protonen enthält, ein saurer Komplex. In wäßriger Lösung liegen somit zwei Protonen und ein Dianion - gebildet aus dem Metall und dem Komplexbildner - vor. Für viele Zwecke ist es vorteilhaft die Protonen gegen andere physiologisch verträgliche Kationen auszutauschen (Neutralisierung), so daß ein Salz gebildet wird. Als physiologisch verträgliche Kationen seien beispielhaft Natrium*, Kalzium2*, Magnesium2* und Zink2* sowie organische Kationen der Basen Meglumin, Glucosamin, Arginin, Omithin, Lysin und Ethanolamin genannt. Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexe
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexe erfolgt in der Weise, wie sie in den Patentschriften EP 71564, EP 130934 und DE-OS 3401052 offenbart worden ist, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise ein Chlorid, Nitrat, Acetat, Carbonat oder Sulfat) des Elements der Ordnungs¬ zahlen 20 - 32, 39 - 51 oder 57 - 83 in Wasser und/oder einem anderen polaren Lösungsmittel (wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder N,N-Dimethyl- formamid) löst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge des Komplexbildners der allgemeinen Formel II
worin
R1 die oben genannten Bedeutungen hat, X1b unabhängig voneinander für eine Gruppe HO- oder
N(R4)R5 mit R4, R5 in der oben genannten Bedeutung, stehen, umsetzt und anschließend, falls gewünscht, vorhandene acide Wasserstoffatome von Säuregruppen durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert.
Die Neutralisation erfolgt dabei mit Hilfe anorganischer Basen (z.B.
Hydroxiden, Carbonaten, oder Bicarbonaten) von z.B. Natrium, Kalzium oder Lithium und/oder organischer Basen wie unter anderem primärer, sekundärer und tertiärer Amine, wie z.B. Ethanolamin, Glucamin, N-Methyl- und N,N-Di- methylglucamin, sowie basischer Aminosäuren, wie z.B. Lysin, Arginin und Ornithin. Zur Herstellung neutraler Komplexsalze kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wäßriger Lösung oder Suspension soviel der gewünschten Basen zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie z.B. niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.) niederen Ketonen (Aceton etc.) polaren Ethern (Tetrahydro- furan, Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan etc.) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.
Enthalten die sauren Komplexe mehrere freie acide Gruppen, so ist es oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organische Kationen als Gegenionen enthalten.
Dies kann beispielsweise geschehen, indem man den Komplexbildner in wäßriger Suspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des gewünschten Elementes und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten Menge einer organischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewünschtenfalls aufreinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigten Menge anorganischer Base versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden.
Eine andere Möglichkeit, zu neutralen Komplexverbindungen zu kommen, besteht darin, die verbleibenden Säuregruppen, wie z.B. in der EP 0450742 beschrieben, ganz oder teilweise in Amide zu überführen.
Sollen die erfindungsgemäßen Mittel Radioisotope enthalten, kann die Herstellung der Komplexe aus den Komplexbildnern nach den in "Radiotracers for Medical Applications", Vol. I, CRC Press, Boca Raton, Florida beschriebenen Methoden erfolgen. Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexbildner
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, erfolgt im allgemeinen durch Abspaltung der Säureschutzgruppen aus Verbindungen der allgemeinen Formel III
worin
R1 die oben genannten Bedeutungen hat,
X1c unabhängig voneinander für eine Gruppe ZO-oder
N(R4)R5 mit R4, R5 in der oben genannten Bedeutung, stehen, worin Z die Bedeutung einer Säureschutzgruppe hat.
Die Säureschutzgruppen und Verfahren zu ihrer Abspaltung sind dem Fachmann wohlbekannt bzw. können der einschlägigen Literatur entnommen werden (z.B.: Protective Groups in Organic Syntheses, second Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 ).
Möglichkeiten zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III sind dem Fachmann bekannt. Konkrete Ausgestaltungen von Herstellungs¬ verfahren werden in den Beispielen beschrieben. Der Fachmann auf dem Gebiet verfügt über ein breites Fachwissen darüber, wie diese Verfahren modifiziert werden können, um die jeweils gewünschten Verbindungen erhalten zu können. Folgende Publikationen und die dort zitierte Literatur geben dem Fachmann weitere Informationen über die benötigten Reaktionsbedingungen:
• Herstellung von Ethem, insbesondere von Phenolethern: Houben-Weyl, Band VI/3, Teil A, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965 • Herstellung von Aminen , insbesondere von Aminosäurederivaten: Houben-Weyl, Band XI/1 , Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957, Houben-Weyl, Band XI/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1958
• Herstellung von Alkylhalogeniden:
Houben-Weyl, Band V/3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1962 Houben-Weyl, Band V/4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1960
• Herstellung von Carbonsäuren und Carbonsäurederivaten: Houben-Weyl, Band VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1952
• Herstellung von Sulfonsäurederivaten:
Houben-Weyl, Band IX, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1955 • Reduktive Aminierung:
C.F. Lane, Synthesis 135 (1975)
• Herstellung von DTPA Derivaten:
M.A. Williams, H. Rapoport, J.Org.Chem., 58, 1151 (1993)
Pharmazeutische Mittel
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Mittel, welche mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten sowie ein Verfahren zur Herstel¬ lung dieser Mittel, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß das in Wasser gelöste Komplexsalz mit den in der Galenik üblichen Zusätzen und Stabi- lisatoren in eine für die enterale bzw. parenterale Applikation geeignete Form gebracht wird, so daß das Komplexsalz in einer Konzentration von 1 bis 1500 mmol/l vorzugsweise in einer Konzentration von 10 bis 1000 mmol/l vorliegt. Oft ist es vorteilhaft, wenn das pharmazeutische Mittel einen geringen Überschuß (0,1 bis 10 mol % bezogen auf den diagnostisch wirksamen Metallkomplex) an Komplexbildner enthält. Gleichermaßen vorteilhaft kann es sein, wenn das pharmazeutische Mittel geringe Zusätze (0,1 bis 10 mol % bezogen auf den diagnostisch wirksamen Metallkomplex) an Metallkomplexen von schwach gebundenen Metallen enthält. Insbesondere Natrium-, Kalzium-, Magnesium und Zinkkomplexe sind als Zusatzstoffe in diesem Sinne geeignet. Sie können in Form von Komplexen mit den erfindungsgemäßen Komplexbildnern verwendet werden, aber auch in Form von Metallkomplexen mit anderen Komplexbildnern, wie DTPA, EDTA, TTHA und Derivaten von diesen. Die resultierenden Mittel werden anschließend gewünschtenfalls sterilisiert. Sie werden in Abhängigkeit von der diagnostischen Fragestellung in der Regel in einer Dosis von 1 bis 300 ml appliziert.
Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie z. B. Tromethamin), geringe Zusätze von Komplexbildnern (wie z. B. Diethylentriaminpentaessigsäure) oder, falls erforderlich, Elektrolyte wie z. B. Natriumchlorid oder, falls erforderlich, Antioxidantien wie z. B. Ascorbinsäure.
Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik übli¬ chen Hilfsstoffen (z. B. Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oder Tensiden (z.B. Lecithine, Tweens®, Myrj® und/oder Aromastoffen zur Geschmacks- korrektur (z. B. ätherischen ölen) gemischt.
Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzuneh- men, daß die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.
Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Kom¬ plexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes. Die erfindungsgemäßen Substanzen erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen, die an Kontrastmittel in der modernen Diagnostik zu stellen sind. Die Verbindungen und aus ihnen hergestellte Mittel zeichnen sich aus durch:
einen hohen Absorptionskoeffizienten für Röntgenstrahlen, eine hohe Relaxivität, eine gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten, - eine hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten, eine gute Wasserlöslichkeit (Diese erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, wie sie besonders für die Verwendung als Röntgenkontrastmittel erforderlich sind. Damit kann die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen gehalten werden.), eine geringe Viskosität, geringe Osmolalität, günstige Ausscheidungskinetik.
Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht kovalent gebundenen - an sich giftigen - Ionen innerhalb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nicht erfolgt.
Neben der hohen Wasserlöslichkeit, welche überraschenderweise in den für die Röntgendiagnostik erforderlichen Bereich gesteigert werden konnte, wirken sich die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen in der Röntgendiagnostik dadurch positiv aus, daß sie überraschenderweise Untersuchungen bei kurzwelligerer Röntgenstrahlung gestatten als dies mit konventionellen Kontrastmitteln möglich ist, wodurch die Strahlenbelastung des Patienten deutlich gemindert wird, da bekanntermaßen weiche Strahlung vom Gewebe sehr viel stärker absorbiert wird als harte (R. Felix, Das Röntgenbild; Thieme Stuttgart 1980).
Für die Anwendung in der Röntgendiagnostik sind die erfindungsgemäßen Komplexe folgender Metalle besonders geeignet: Gadolinium, Terbium,
Dysprosium, Holmium, Erbium, Ytterbium, Lutetium, Wismut, Blei und Hafnium.
Wegen der günstigen Absorptionseigenschaften der erfindungsgemäßen Kontrastmittel im Bereich harter Röntgenstrahlung, sind die Mittel auch besonders für digitale Substraktionstechniken (die mit höheren Röhren¬ spannungen arbeiten) geeignet.
Hervorzuheben ist weiterhin, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit anderen Komplexverbindungen durch eine verbesserte Herz-/Kreislaufverträglichkeit auszeichnen.
Besonders hervorzuheben ist das überraschend günstige in vivo Verteilungs¬ verhalten der erfindungsgemäßen Mittel. Dieses gestattet erstmalig, mit einer für Röntgenkontrastmittel niedrigen Dosis (0,1 - 1 mmol/kg Körpergewicht ), Röntgenaufnahmen von hohem diagnostischen Aussagewert im Bereich der Leber, sowie der Gallengänge und der Galle anzufertigen, insbesondere bei der Anwendung in der Computertomographie.
Die erfindungsgemäßen Mittel, die im Komplex ein paramagnetisches Metallion enthalten, können neben der Verwendung in der Röntgendiagnostik auch in der NMR-Diagnostik eingesetzt werden. Dieser duale Charakter eröffnet weitere Einsatzgebiete. So sind diese erfindungsgemäßen Mittel immer dann mit Vorteil anzuwenden, wenn zur differenzierten Darstellung und zuver¬ lässigen Bestimmung bestimmter Erkrankungen eine Kombination der Röntgen- und NMR-Diagnostik erforderlich ist. Dies trifft z.B. zu bei Rezidiv¬ verdacht nach Tumoroperationen oder Bestrahlungstherapien. In diesen Fällen wird dem Patienten durch Verwendung eines Kontrastmittels, das für beide Techniken gleichermaßen geeignet ist, eine zusätzlich Belastung durch doppelte Applikation erspart.
Die erfindungsgemäßen Komplexbildner und deren Komplexe mit schwach gebundenen Metallen (wie z.B. Na*, Ca2*, Mg2*, Zn2*) sind darüber hinaus dazu geeignet, Schwermetalle (wie z.B. Cadmium, Quecksilber, Thallium, Blei) aus dem Körper zu entfernen, zum Beispiel nach einer Schwermetallvergiftung. Durch die extrarenale Ausscheidung der erfindungsgemäßen Komplexbildner und Komplexe ist insbesondere eine Entgiftung der Leber möglich. Gegenstand der Erfindung sind daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen
Verbindungen zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung von Schwermetall¬ vergiftungen, insbesondere zur Behandlung von Schwermetall Vergiftungen der Leber.
Weitere Gegenstände der Erfindung sind durch die Ansprüche ge¬ kennzeichnet.
Insgesamt ist es gelungen, mit den genannten Komplexverbindungen neue Möglichkeiten in der diagnostischen und therapeutischen Medizin zu erschließen.
Beispiele
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Erfindungs¬ gegenstandes ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Beispiel 1
Dysprosiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
a) N-Benzyl-tyrosin-tert.-butylester
16,9 g (71 ,5 mmol) Tyrosin-tert.-butylester und 8,33 g (78,6 mmol) Benzaldehyd werden in 50 ml Methanol 3 Stunden bei 24°C gerührt und anschließend mit 3,37 g (53,6 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz durch vorsichtige Zugabe von halbkonzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt, dann mit konzentrierter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und nach weitgehendem Abdampfen von Methanol mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Diethylether/Hexan Triethylamin chromatographiert; die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 15,7 g (67 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 73,37 H 7,70 N 4,28 0 14,66 gef: C 73,25 H 7,84 N 4.16
b) N-Benzyl-2-(4-hydroxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-tert.-butylester
15,1 g (46,1 mmol) N-Benzyl-tyrosin-tert.-butylester (Beispiel a) werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 5 ml Wasser und 9,54 g (69 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Nach Zutropfen von 9,89 g (51 mmol)
Bromessigsäure-tert.-butylester wird zwei Tage bei 65°C gerührt: Nach dem Abkühlen wird filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Diethylether/Hexan/T ethylamin chromatographiert. Die Produktfraktionen werden im Vakuum eingedampft und getrocknet. Ausbeute: 14,9 g (73,3 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 74,33 H 8,22 N 3,94 0 13,50 gef: C 74,27 H 8,26 N 3,74
c) N-Benzyl-2-(4-ethoxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-tert.-butylester
13,2 g (30 mmol) N-Benzyl-2-(4-hydroxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-tert.- butylester (Beispiel b) werden in 50 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gelöst und bei 0°C unter Argon mit 1 ,31 g (33 mmol) Natriumhydriddispersion (60 % in Mineralöl) versetzt. Man läßt den Ansatz 15 Minuten rühren, gibt dann 8,05 g (51 ,7 mmol) Ethyliodid zu, läßt die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur steigen und rührt weitere drei Stunden. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in Toluol aufgenommen und mehrmals gegen wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird zur Reinigung an Kieselgel mit Hexan/Diethylether Triethylamin chromatographiert. Die Produktfraktionen werden im Vakuum eingedampft und getrocknet. Ausbeute: 12,7 g (90,3 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 71,61 H 8,37 N 2,98 0 17,03 gef: C 71 ,72 H 8,43 N 2,87
d) 2-(4-Ethoxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-tert.-butylester
14,2 g (30,2 mmol) der nach Beispiel c) hergestellten Verbindung werden in 75 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 1 ,4 g Palladium (10 %) auf Aktivkohle unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur bis zur beendeten
Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Filtrieren und Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man ein farbloses öl. Ausbeute: 11 ,3 g (98,6% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 66,46 H 8,77 N 3,69 0 21 ,08 gef: C 66,44 H 8,63 N 3,57
e) 3,6-Diaza-3-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-hydroxyethyl)-octandisäure-di- tert.-butylester
20,8 g (200 mmol) N-(2-Hydroxyethyl)-ethylendiamin werden mit 128,55 g (660 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 124,4 g (900 mmol) Kaliumcarbonat in Tetrahydrofuran/Wasser analog zu Beispiel b) umgesetzt. Nach chromato¬ graphischer Reinigung erhält man die Titelverbindung als farbloses öl. Ausbeute: 82,7 g (92,6% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 59,17 H 9,48 N 6,27 0 25,08 gef: C 59,24 H 9,60 N 6.13
f) 3,6-Diaza-3-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-bromethyl)-octandisäure-di- tert.-butylester
Eine Lösung von 33,8 g (75,8 mmol) der in Beispiel e) beschriebenen Verbindung und 22,9 g (87,1 mmol) Triphenylphosphin in 400 ml Dichlormethan wird bei 0°C portionsweise mit 15,5 g (87,1 mmol) N- Bromsuccinimid versetzt und anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit tert.- Butylmethylether ausgerührt. Es entsteht ein Niederschlag, der abgetrennt und mit tert.-Butylmethylether gewaschen wird. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Diethylether chromatographiert. Das Eindampfen der Produktfraktionen ergibt ein farbloses Öl. Ausbeute: 31 ,3 g (81 ,0 % der Theorie) Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 51 ,87 H 8.11 Br 15,68 N 5,50 0 18,84 gef: C 51.69 H 8,20 Br 15,51 N 5,43
g) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)- undecandisäure-di-tert.-butylester
7,59 g (20 mmol) der nach Beispiel d) hergestellten Verbindung und 11,2 g (22 mmol ) 3, 6-D iaza-3-(tert. -butoxycarbony Imethy I )-6-(2-bromethy I )-octand isäure- di-tert.-butylester (Beispiel f) werden in 45 ml Acetonitril vorgelegt und mit 25 ml 2 n Phosphatpufferlösung (pH 8,0) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 22 Stunden kräftig gerührt, wobei die wäßrige Phosphatpufferphase nach 2 und 7 Stunden gegen frische Pufferlösung ausgetauscht wird. Dann wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester/T ethylamin chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 13,3 g (82,3 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 63,92 H 9.11 N 5,20 0 21 ,78 gef: C 64,07 H 9,20 N 5,08
h) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
12,6 g (15,6 mmol) des in Beispiel g) beschriebenen Pentaesters werden in 50 ml Methanol gelöst und mit 40 ml 2 n Natronlauge versetzt. Man kocht drei Stunden unter Rückfluß, zieht das Methanol im Vakuum ab und rührt weitere zwei Stunden bei 60°C. Anschließend stellt man mit konzentrierter Salzsäure pH 1 ein, dampft im Vakuum bis zur Trockne ein und rührt den Rückstand mit Isopropanol aus. Nach Filtrieren und Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man einen farblosen Feststoff. Ausbeute: 7,5 g (91 ,1 % d Th.) Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 52,37 H 6,31 N 7,97 0 33,36 gef: C 52,24 H 6,45 N 7,81
i) Dysprosiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
6,9 g (13 mmol) der in Beispiel h) beschriebenen Pentasäure werden in 30 ml Wasser aufgenommen, mit 2,42 g (6,5 mmol) Dysprosiumoxid versetzt und acht Stunden bei 85βC gerührt. Anschließend stellt man mit verdünnter Natronlauge pH 7,2 ein, filtriert und gefriertrocknet das Filtrat. Ausbeute: 8,45 g (88,9 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 37,79 H 3,86 Dy 22,23 N 5,75 Na 6,29 0 24,08 gef: C 37,64 H 3,97 Dy 22,12 N 5,62 Na 6,04
Beispiel 2
Ytterbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-2-(benzylmethyl)-undecandisäure
a) 3,6,9-Triaza-2-(benzylmethyl)-nonansäurebenzylester
13,4 g (50,0 mmol) 2-Oxo- -phenylbuttersäurebenzylester und 31 ,0 g (300 mmol) Diethylentriamin werden in 200 ml Methanol zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden bei 0°C 0,95 g (25,0 mmol) Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Man läßt über Nacht rühren dampft das Reaktionsgemisch schonend am Vakuum ein. Der Rückstand wird zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel unter Verwendung von
Dichlormethan/Methanol/Triethylamin (70:30:1 ) als Laufmittel. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 13,5 g (75,9 % der Theorie) blaßgelbes Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 70,96 H 8,22 N 11,82 0 9,00 gef: C 70,88 H 8,41 N 12,04
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-2-(benzylmethyl)- undecandisäure-di-tert.-butylester
6,91 g (50,0 mmol) Kaliumcarbonat werden in 7 ml Wasser gelöst und bei 35°C mit 3,55 g (10,0 mmol) Triamin aus Beispiel a) in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man gibt 9,75 (50,0 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester tropfenweise hinzu und rührt den Ansatz für drei Stunden bei 60°C. Nach 15- stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit wenig Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (Essigsäureethylester/Aceton) chromatographiert. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen erhält man den Pentaester als farbloses öl. Ausbeute: 6,64 g (81 ,8 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 66,56 H 8,56 N 5.18 0 19,70 gef: C 66,79 H 8,32 N 4,93
c) Ytterbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-2-(benzylmethyl)-undecandisäure
15,6 g (19,2 mmol) Pentaester (aus 3 Ansätzen entsprechend Beispiel b)) werden in 80 ml Methanol gelöst und mit 76,8 ml 2n Natronlauge umgesetzt. Man rührt fünf Stunden bei 55°C, dampft anschließend das Methanol ab, setzt Wasser hinzu und dampft nochmals ein. Man nimmt in Wasser auf und stellt mit saurem Ionenaustauscher auf pH 1 ,9. Nach dem Abfiltrieren des
Austauschers wird die wäßrige Lösung mit 3,79 g (9,61 mmol) Ytterbiumoxid versetzt und bei 95βC gerührt. Nach beendeter Komplexierung wird filtriert, auf pH 7,2 eingestellt, mit 0,2 g Aktivkohle zehn Minuten bei 90°C gerührt, erneut filtriert und das Filtrat lyophilisiert. Ausbeute: 12,8 g (93,8 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 37,14 H 4,28 N 5,58 0 23,35 Yb 20,86 Na 6,10 gef: C 37,22 H 4,40 N 5,62 Yb 20,75 Na 6,03

Claims

Patentanprüche:
Metallkomplexe der allgemeinen Formel I
worin
R1 für einen Rest der Formel la steht
worin p für die Zahl 0 oder 1 steht
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten
C C6-Rest steht, R3 für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C-j-Ce-Rest oder eine Carboxylgruppe steht, L1 für eine direkte Bindung oder eine eine Cι-C4-Alkylenkette steht, L2, L3 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, ein
Sauerstoff atom, ein Schwefelatom oder eine C-|-C 0-Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein bis drei Sauerstoff- und/oder ein bis drei Schwefelatome unterbrochen ist, wobei nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen und
X1 unabhängig voneinander für eine Gruppe
O-X2 mit X2 in der unten angegebenen Bedeutung oder für eine Gruppe
N(R )R5 worin
R4, R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für eine Gruppe R1 steht oder
R4 und R5 zusammen, unter Einbeziehung des gemeinsamen Amid- Stickstoffatomes einen vier- bis achtgliedrigen Ring bilden, der zwei weitere Sauerstoffatome und/oder zwei Carbonylgruppen und/oder zwei Sulfonylgruppen enthalten kann,
X2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metall¬ ionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 20 - 32, 39 - 51 oder 57 - 83 steht,
in Kombination mit den zum Ladungsausgleich gegebenenfalls benötigten physiologisch verträglichen anorganischen und/oder organischen Kationen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin alle mit X1 bezeichneten Gruppen für einen Rest O-X2 stehen, worin X2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 20 - 32, 39 - 51 oder 57 - 83 steht.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin ein oder zwei der mit X1 bezeichneten Gruppen für einen Rest N(R4)R5 stehen, worin R4 und R5 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin als physiologisch verträgliche Kationen Natrium-, Caicium-, Magnesium-, Zink- oder die Kationen der organischen Basen Meglumin-, Glucosamin-, Arginin-, Ornithin-, Lysin- und/oder Ethanolamin-ionen vorliegen.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin R für einen Methoxybenzyl-, Ethoxybenzyl-, Propoxybenzyl-, Butoxybenzyl-, Pentoxybenzyl-, Ethoxy-ethoxybenzyl-, 2-(2-Ethoxy-ethoxy)-ethoxybenzyl- Benzyloxybenzyl-, Methylbenzyl-, Ethylbenzyl-, Propylbenzyl-, Butylbenzyl-, Pentylbenzyl oder Benzylbenzyl-rest steht.
6. 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)- undecandisäure,
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2-(benzylmethyl)- undecandisäure,
Dysprosiumkomplex der 3,6, 9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure und
Ytterbiumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2-
(benzylmethyl)-undecandisäure.
7. Metallkomplexe gemäß Anspruch 1 , wobei als Metall ein paramagnetisches Metall enthalten ist.
8. Metallkomplexe gemäß Anspruch 1 , wobei das Metall radioaktiv ist.
9. Metallkomplexe gemäß Anspruch 1 , wobei als Metall ein Metall der Lanthanoidenreihe enthalten ist.
10. Metallkomplexe gemäß Anspruch 1 und 9, wobei als Metall Gadolinium, Dysprosium, Holmium, Erbium, Lanthan, Lutetium, Terbium oder Ytterbium enthalten ist.
11. Metallkomplexe gemäß Anspruch 1 , wobei als Metall Wismut, Blei oder Hafnium enthalten ist.
12. Metallkomplexe gemäß Anspruch 1 und 7, wobei als Metall Mangan oder Eisen enthalten ist.
13. Metallkomplexe gemäß Anspruch 1 und 8, wobei als Metall Gallium, Indium oder Technetium enthalten ist.
14. Metallkomplexe gemäß Anspruch 1 wobei als Metall Natrium, Magnesium, Kalzium oder Zink enthalten ist.
15. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens eine physiologisch verträgliche Verbindung nach Anspruch 1 , gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.
16. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens eine physiologisch verträgliche Verbindung nach Anspruch 14, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin
R1 für einen Rest der Formel la steht
worin p für die Zahl 0 oder 1 steht
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten
C C6-Rest steht, R3 für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C-j-Ce-Rest oder eine Carboxylgruppe steht, L1 für eine direkte Bindung oder eine eine Cι-C4-Alkylenkette steht, L2, L3 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, ein
Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine C-|-Cιo-Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein bis drei Sauerstoff- und/oder ein bis drei Schwefelatome unterbrochen ist, wobei nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen und
X1 unabhängig voneinander für eine Gruppe
O-X2 mit X2 in der unten angegebenen Bedeutung oder für eine Gruppe
N(R4)R5 worin
R4, R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für eine Gruppe R1 steht oder
R4 und R5 zusammen, unter Einbeziehung des gemeinsamen Amid- Stickstoffatomes einen vier- bis achtgliedrigen Ring bilden, der zwei weitere Sauerstoffatome und/oder zwei Carbonylgruppen und/oder zwei Sulfonylgruppen enthalten kann,
X2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metall¬ ionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 20 - 32, 39 - 51 oder 57 - 83 steht, dadurch gekennzeichnet, daß aus Verbindungen der allgemeinen Formel III
worin
R1 die oben genannte Bedeutungen hat, wobei gegebenenfalls enthaltene Carboxylgruppen in geschützter Form vorliegen, worin ferner X1c unabhängig voneinander für eine Gruppe
ZO-oder
N(R4)R5 mit R4, R5 in der oben genannten Bedeutung, stehen, worin Z die Bedeutung einer Säureschutzgruppe hat,
alle Schutzgruppen abgespalten werden und die resultierenden Komplexbildner mit Metallsalzen oder -oxiden der Elemente der Ordnungszahlen 20 - 32, 39 - 51 oder 57 - 83 in einem polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt werden und abschließend gegebenenfalls vorhandene acide Wasserstoffatome durch Neutralisation mit Basen gegen physiologisch verträgliche Kationen ausgetauscht werden.
18. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung von Mitteln für die Röntgendiagnostik.
19. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung von Mitteln für die NMR-Diagnostik.
20. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung von Mitteln für die
Radiodiagnostik.
21. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung von Mitteln für die Röntgen-, NMR- und/oder Radiodiagnostik der Leber, der Galle und/oder der Gallengänge.
22. Venwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen
Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung von Mitteln für die computertomographische Diagnostik der Leber, der Galle und oder der Gallengänge.
23. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen
Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung von Mitteln für die Radiotherapie.
24. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung nach Anspruch 14 für die Herstellung von Mitteln zur Entfernung unerwünschter Schwermetalle aus dem Organismus.
25. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung nach Anspruch 14 für die Herstellung von Mitteln zur Entfernung unerwünschter Schwermetalle aus der Leber.
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