WO1996016677A2 - Verwendung von metallkomplexen als leber- und gallen-röntgendiagnostika in der computertomographie - Google Patents

Verwendung von metallkomplexen als leber- und gallen-röntgendiagnostika in der computertomographie Download PDF

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Franz-Karl Maier
Michael Bauer
Werner Krause
Ulrich Speck
Gabriele Schuhmann-Giampieri
Andreas Mühler
Thomas Balzer
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Schering Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the invention relates to the use of metal complexes in liver and biliary X-ray diagnostics by means of X-rays, in particular in the
  • Scintigraphy offers a spatial resolution that is too low and its use is limited by the insufficient or too high specificity of the radiopharmaceuticals (which can only be used for a few types of tumor), so that it is not mentioned in the review article mentioned.
  • Sonography is also currently not a sufficiently reliable technique for the detection of solid focal liver changes, since these often do not change in their acoustic properties differentiate sufficiently from the healthy liver tissue. Smaller lesions in the liver tissue can only be detected intraoperatively after exposing the liver and when using high-frequency transducers.
  • Magnetic resonance imaging (MR) is able to record the entire liver with good spatial resolution and, depending on the measurement mode, also with good tissue differentiation.
  • CT Computer tomography
  • the contrast media are injected or infused rapidly and in high doses (50-200 g) intravenously. For a few minutes there may be a difference in contrast between the lesion and normal liver tissue due to differences in perfusion, the relative blood volume of the tissue and the extracellular space. This period of time can only be achieved with the modern, very fast CT
  • a catheter e.g. into the mesenteric artery the patient is then brought to the CT scanner and the
  • Intravenous cholegraphics such as lotroxinate and loglycamat selectively accumulate in the liver.
  • this process is very limited in capacity.
  • concentration corresponding to 5 ⁇ g iodine / ml plasma the 5-fold concentration in the liver is still reached, with a concentration of 50 ⁇ g iodine / ml only barely twice the concentration, with 500 ⁇ g iodine / ml plasma this is
  • X-ray contrast media that are specific and not effective in too high a dose, and so far, despite decades of efforts, there is not a single product on the market or even in a promising stage of the clinical trial.
  • Such preparations are difficult to find due to the unpredictable species dependence of absorption, enrichment and excretion by the liver by means of animal experiments; In addition, after many disappointing results in animal experiments, animal findings are no longer to be regarded as an indication of the suitability or inappropriateness of a substance or class of substances.
  • X-ray contrast medium is the much lower content of X-ray absorbing element in the molecules (iodinated X-ray contrast medium: 3 or 6 iodine atoms / molecule; MR contrast medium: 1 metal ion / molecule).
  • the contrast is correspondingly weak, so that the metal complexes are almost only for
  • the object of the present invention is therefore to select from the known pharmaceutical substances suitable for imaging diagnosis on the basis of metal chelates those which are suitable for the production of contrast media for X-ray diagnosis, in particular computer tomography, the liver and biliary tract.
  • metal complexes consisting of a metal of atomic numbers 39-42, 44-51 or 56-83 and a complexing agent, for the production of contrast media for use in contrast-enhanced
  • Acidic metal complexes with a molecular weight below 1500 D are generally suitable which contain at least one metal ion with the atomic number 39-42, 44-51 or 56-83 which is suitable for X-ray absorption. Those complexes are preferred which contain at least one lipophilic structural element, consisting of at least three carbon atoms, in the molecule.
  • the total lipophilicity (determined as partition coefficient butanol / Tris buffer pH 7.6> 0.0002) of the complex must be higher than that of Gadolinium-DTPA.
  • the complex formation constant must also exceed 10 14 .
  • Such substances and their preparation are described in the examples of this application and in EP 0405 704; EP 0230893; US 4,880,008; US 4,899,755; US 5,250,285 and US 5,318,771.
  • X independently of one another for a hydrogen atom, or for a
  • k represents the numbers 0, 1 or 2 and
  • R 1 independently of one another represents a hydrogen atom or a radical of the formula Ia
  • R 2 independently of one another represents a hydrogen atom or a branched or unbranched, saturated or unsaturated C 1 -C 6 radical and
  • R 1 has the meaning given above and
  • R 1 has the meaning of a
  • n stands for the numbers 0, 1 or 2 and
  • R 1 independently of one another represents a hydrogen atom or a radical of the formula Ia
  • n stands for the numbers 0 or 1 R 1 independently of one another represents a hydrogen atom or a branched or unbranched, saturated or unsaturated C 1 -C 6 radical and
  • R 1 has the meaning given above and
  • R 1 has the meaning of a
  • n stands for the numbers 0, 1 or 2 and
  • R 1 independently of one another represents a hydrogen atom or a radical of the formula Ia
  • R 2 independently of one another represents a hydrogen atom or a branched or unbranched, saturated or unsaturated C 1 -C 6 radical and
  • R 1 has the meaning given above and
  • R 1 has the meaning of a
  • n stands for the numbers 0, 1 or 2 and
  • R 1 independently of one another represents a hydrogen atom or a radical of the formula Ia
  • R 2 independently of one another represents a hydrogen atom or a branched or unbranched, saturated or unsaturated C 1 -C 6 radical and
  • R 1 has the meaning given above and
  • R 1 has the meaning of a
  • n stands for the numbers 0, 1 or 2 and
  • R 1 independently of one another represents a hydrogen atom or a radical of the formula Ia
  • R 2 independently of one another represents a hydrogen atom or a branched or unbranched, saturated or unsaturated C 1 -C 6 radical and
  • R 1 has the meaning given above and
  • n stands for the numbers 0, 1 or 2 and
  • R 1 independently of one another represents a hydrogen atom or a radical of the formula Ia
  • R 2 independently of one another for a hydrogen atom or a
  • Sulfur atom an -N (H) - or -N (R 2 ) - group or a C 1 -C 10 - alkylene chain, which may be replaced by an oxygen or a
  • Sulfur atom, an -N (H) - or an -N (R 2 ) - group is interrupted
  • R 1 has the meaning given above and
  • R 1 has the meaning of a
  • X independently of one another for a hydrogen atom, or for a
  • k represents the numbers 0, 1 or 2 and
  • R 1 independently of one another represents a hydrogen atom or a radical of the formula Ia
  • n stands for the numbers 0 or 1 R 2 independently of one another represents a hydrogen atom or a branched or unbranched, saturated or unsaturated C 1 -C 6 radical and
  • R 1 has the meaning given above and
  • Ar independently of one another represents a saturated or unsaturated, optionally bicyclic, C 5 -C 10 ring which is optionally interrupted by one or two oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms and
  • R 1 has the meaning of a
  • R 1 independently of one another represents a hydrogen atom or a radical of the formula Ia
  • R 2 independently of one another represents a hydrogen atom or a branched or unbranched, saturated or unsaturated C 1 -C 6 radical and
  • R 1 has the meaning given above and
  • Ar independently of one another represents a saturated or unsaturated, optionally bicyclic, C 5 -C 10 ring which is optionally interrupted by one or two oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms and
  • At least one of the radicals denoted by R 1 has the meaning of a radical of the formula Ia.
  • y stands for the number zero or one
  • R 3 represents a C 1 -C 5 alkyl radical or a benzyl radical.
  • X independently of one another for a hydrogen atom, or for a
  • R 3 represents a methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl or a benzyl radical.
  • radicals R 1 independently of one another represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of an element of atomic numbers 44-51 or 56-83
  • one of the radicals R 1 represents a radical of the formula -CH 2 -C 6 H4- (O) r -R 2 , in which the aromatic ring can be substituted in the ortho, meta or para position and the other radical R 1 represents hydrogen stands,
  • R 1 represents a radical of the formula Ib
  • p stands for the number 0 or 1
  • R 2 independently of one another for a hydrogen atom or a
  • R 3 represents a hydrogen atom or a branched or unbranched, saturated or unsaturated C 1 -C 6 radical or a
  • L 1 stands for a direct bond or a C 1 -C 4 alkylene chain
  • L 2 , L 3 each independently of one another for a direct bond
  • Oxygen atom a sulfur atom or a C 1 -C 10 alkylene chain which is optionally interrupted by one to three oxygen and / or one to three sulfur atoms, whereby two or more heteroatoms must not be directly connected to one another and
  • R 4 , R 5 independently of one another represent a hydrogen atom or a group R 1 or
  • R 4 and R 5 together, including the common amide nitrogen atom, form a four- to eight-membered ring which can contain two further oxygen atoms and / or two carbonyl groups,
  • X 2 independently of one another represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of an element of atomic numbers 39-51 or 57-83, in combination with the physiologically compatible inorganic and / or organic cations which may be required for charge balancing.
  • R 1 5, 6 or 7 of the radicals denoted by R 1 are hydrogen and the others independently of one another are a radical of the formula Ic
  • p stands for the number 0 or 1
  • R 2 independently of one another for a hydrogen atom or a
  • R 3 represents a hydrogen atom or a branched or unbranched, saturated or unsaturated C 1 -C 6 radical or a
  • L 1 represents a direct bond, a sulfur atom, a C 1 -C 4 alkylene chain or an interrupted by a sulfur atom C 1 -C 4 - alkylene chain,
  • L 2 , L 3 each independently for a direct bond
  • Oxygen atom a sulfur atom or a C 1 -C 10 alkylene chain which optionally contains one to three oxygen and / or one to three sulfur atoms, where if p is zero two or more heteroatoms must not be directly connected to one another and
  • R 4 , R 5 independently of one another represent a hydrogen atom or a radical R 1 or
  • R 4 and R 5 together, including the common amide nitrogen atom, form a four- to eight-membered ring which can contain two further oxygen atoms and / or two carbonyl groups,
  • X 2 independently of one another represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of an element of atomic numbers 39-51 or 57-83, in combination with the physiologically compatible inorganic and / or organic cations which may be required for charge balancing.
  • Benzyl methoxybenzyl, ethoxybenzyl, propoxybenzyl, isopropoxybenzyl, butoxybenzyl, isobutoxybenzyl, tert.-butoxybenzyl, pentoxybenzyl,
  • Benzyloxybenzyl methylbenzyl, ethylbenzyl, propylbenzyl, butylbenzyl, pentylbenzyl and benzylbenzyl radicals.
  • Preferred radicals are the methoxybenzyl, ethoxybenzyl and the butylbenzyl radical, the is particularly preferred
  • the lanthanides are preferred.
  • holmium, erbium and ytterbium have proven to be more suitable than the elements gadolinium and dysprosium common in MR. Thulium seems less suitable from an economic point of view because of the high price, but is basically also suitable.
  • the elements lutetium praseodymium, bismuth, lead and hafnium are also suitable. Other elements of the ordinal numbers mentioned in claim 1 can also be used.
  • the complexing agent has more acid functions than the complexed metal carries positive elementary charges.
  • the 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -undecanedioic acid described in Example 1 carries five acid groups, while the dysprosium in the dysprosium oxide (Dy 2 O 3 ) is in the oxidation state + III.
  • a complex is thus neutralized only three of the five protons of the acid.
  • a complex is thus formed which also contains two dissociable protons, an acid complex.
  • Two protons and one dianion - formed from the metal and the complexing agent - are thus present in aqueous solution.
  • physiologically compatible cations For purposes it is advantageous to exchange the protons for other physiologically compatible cations (neutralization) so that a salt is formed.
  • physiologically compatible cations are sodium + , calcium 2+ ,
  • the metal complexes mentioned are preferably used in the form of their sterile aqueous solutions.
  • they can contain the usual pharmaceutical auxiliaries, such as buffers, bases, acids, stabilizers, solubilizers, and substances for
  • Contain magnesium 2+ and zinc 2+ to improve the excretion of heavy metal ions Contain magnesium 2+ and zinc 2+ to improve the excretion of heavy metal ions. Suitable substances and their concentration ranges are known to the person skilled in the art or can be found in the literature.
  • the metal complexes are preferably used in a concentration of 0.1 mol to 1.0 mol based on the contrasting metal ion. Higher or lower concentrations are possible depending on the requirements and the solubility of the compounds in question.
  • the dosage for contrast enhancement in the liver is approximately 0.1-1.5 mmol / kg body weight, the range 0.2-0.6 mmol / kg is preferred.
  • the administration can take place in the usual ways in medicine.
  • Intravenous infusion or injection over a period of about 1 minute to 30 minutes is preferred.
  • the substance class described here has for the first time been able to achieve a specific contrast medium concentration in the liver in humans, that which is available today computed tomography technique to a useful diagnostic
  • ⁇ the iodized X-ray contrast media did not meet the requirements despite the presence of all theoretically required molecular properties and a significantly higher content of contrasting element in the molecule, ⁇ the effect of the substances according to the invention in magnetic resonance tomography already occurs at concentrations 10 times lower than for X-rays Computer tomography is required and that these lower concentrations of a large number of x-ray contrast media are also achieved in the liver of humans, without these x-ray contrast media therefore being able to be used for computer tomography, MR or another imaging method for improving the diagnosis of focal liver changes,
  • Dysprosium complex of the disodium salt of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -undecanedioic acid a) N-benzyl-tyrosine tert-butyl ester
  • the mixture is taken up in toluene and shaken out several times against aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • the oily residue is chromatographed for purification on silica gel with hexane / diethyl ether / triethylamine.
  • Example f 7.59 g (20 mmol) of the compound prepared according to Example d) and 11.2 g (22 mmol) of 3,6-diaza-3- (tert-butoxycarbonylmethyl) -6- (2-bromethyl) octanedioic acid di Tert-butyl ester (Example f) are placed in 45 ml of acetonitrile and mixed with 25 ml of 2N phosphate buffer solution (pH 8.0). The mixture is stirred vigorously at room temperature for 22 hours, the aqueous phosphate buffer phase being replaced with fresh buffer solution after 2 and 7 hours. Then the organic phase is evaporated in vacuo and the residue on silica gel
  • Dysprosium complex of the disodium salt of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -undecanedioic acid 6.9 g (13 mmol) of the pentic acid described in Example h) are taken up in 30 ml of water, 2.42 g (6.5 mmol) of dysprosium oxide are added and the mixture is stirred at 85 ° C. for eight hours. The pH is then adjusted to 7.2 with dilute sodium hydroxide solution, and the filtrate is filtered and freeze-dried.
  • Ion exchanger to pH 1.9. After filtering off the exchanger, the aqueous solution is mixed with 3.79 g (9.61 mmol) of ytterbium oxide and stirred at 95 ° C. After complexation is complete, the mixture is filtered, adjusted to pH 7.2, stirred with 0.2 g of activated carbon at 90 ° C. for ten minutes, filtered again and the filtrate is lyophilized.
  • Phosphate phase is exchanged for fresh buffer solution after 2, 8 and 18 hours. Then the organic phase is evaporated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate / triethylamine. The product-containing fractions are in a vacuum
  • the egg is evaporated and dried in a high vacuum, causing the free complexing agent to develop.
  • the penta acid is taken up in 250 ml of water and 6.22 g (12.2 mmol) of bismuth oxycarbonate are added. The suspension is stirred at 100 ° C. for 25 hours and filtered. The pH is then adjusted to 7.2 with a normal sodium hydroxide solution.
  • Example 4 Ytterbium complex of the disodium salt of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4,8-bis (4-ethoxybenzyl) -undecanedioic acid
  • Example a 20 g (102.4 mmol) of 2- (4-ethoxybenzyl) -2-aminoethanol (Example a) are tert with 40 g (205 mmol) of bromoacetic acid. butyl ester implemented in an analogous manner to Example 3d). After chromatographic cleaning, you can get it
  • Dialkylation product as a colorless oil.
  • the reaction mixture is evaporated and dried at 100 ° C. in an oil pump vacuum for several hours.
  • the backlog is in
  • the penta acid is taken up in 120 ml of water and mixed with 2.81 g (7.77 mmol) of gadolinium oxide. The suspension is stirred at 90 ° C for 7 hours and filtered. The pH is then adjusted to 7.1 using a normal sodium hydroxide solution. The solution is then stirred at 70 ° C. for one hour after the addition of 1.4 g of activated carbon and filtered. The filtrate is lyophilized.
  • N-Benzyloxycarbonyl-3- [4- (tert-butoxycarbonylmethoxy) phenyl] alanine tert-butyl ester 5.57 g (15 mmol) N-benzyloxycarbonyl-tyrosine tert. -butyl esters are reacted in analogy to example 1a) with tert-butyl bromoacetate to give the alkylated phenol.
  • the methanol is then distilled off, taken up in water and concentrated with. Hydrochloric acid precipitated.
  • the solid is filtered off with suction, washed neutral with water and the ligand is dried at 50 ° C. in vacuo.
  • the bromide is obtained as a pale yellow oil from 5.6 g (10.6 mmol) of the diester from Example c) and triphenylphosphine and N-bromosuccinimide in an analogous manner to Example 3e).
  • the penta acid is taken up in 100 ml of water and 0.85 g (1.7 mmol)
  • Terbium carbonate hydrate added.
  • the suspension is stirred at 70 ° C. for 15 hours and filtered.
  • the pH is then adjusted to 7.1 using a normal sodium hydroxide solution.
  • reaction mixture is evaporated and dried in an oil pump vacuum at 100 ° C for several hours.
  • residue is taken up in isopropanol.
  • Phosphate buffer phase is exchanged for fresh buffer solution after 2 and 7 hours. Then the organic phase is evaporated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate / triethylamine. The product-containing fractions are in a vacuum
  • the batch is adjusted to pH 2 by carefully adding half-concentrated hydrochloric acid, then neutralized with concentrated aqueous sodium bicarbonate solution and after extensive evaporation of Methanol shaken out with ethyl acetate.
  • the organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • the residue is on silica gel with diethyl ether / hexane / triethylamine
  • N-benzyl-tyrosine tert. butyl ester (Example i) are dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran and mixed with 5 ml of water and 9.54 g (69 mmol)
  • the penta acid is taken up in 250 ml of water and 1.13 g (2.99 mmol) of holmium oxide are added. The suspension is stirred at 100 ° C. for 16 hours and filtered. Then pH 7.3 is adjusted with a normal sodium hydroxide solution. The solution is then stirred at 80 ° C for one hour after the addition of 0.6 g of activated carbon and filtered. After freeze drying, the filtrate gives a colorless solid. Yield 5.55 g (95.3% of theory)
  • Phosphate buffer phase is exchanged for fresh buffer solution after 2 and 7 hours. Then the organic phase is evaporated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate / triethylamine. The product-containing fractions are in a vacuum
  • the penta acid is taken up in 250 ml of water and 1.04 g (2.74 mmol) of erbium oxide are added. The suspension is stirred at 100 ° C. for 16 hours and filtered. Then pH 7.3 is adjusted with a normal sodium hydroxide solution. The solution is then stirred at 80 ° C. for one hour after the addition of 0.6 g of activated carbon and filtered. After freeze drying, the filtrate gives a colorless solid. Yield 5.78 g (90.3% of theory)
  • mice sitting in a single compulsory cage (strain: NMRI (SPF), breeder: Schering, average weight: 20 g, same gender distribution) were placed in one of the caudal veins with a contrast medium
  • the LD 50 for the ytterbium complex according to Example 4e is 15 mmol / kg
  • Example 11 Lutetium complex of the disodium salt of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -5- (4-ethoxybenzyl) -undecanedioic acid a) 3,6,9-triaza-3,6,9 -tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- (4-ethoxybenzyl) -undecanedioic acid di-tert-butyl ester
  • reaction temperature rises to room temperature and is stirred for a further four hours.
  • the mixture is taken up in toluene and shaken out several times against aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • the oily residue is on silica gel with hexane / diethyl ether / triethylamine chromatographed, the product-containing fractions are combined and evaporated.
  • the penta acid is taken up in 250 ml of water and mixed with 3.98 g (10 mmol) of lutetium oxide. The suspension is stirred at 100 ° C. for 36 hours and filtered. Then pH 7.3 is adjusted with a normal sodium hydroxide solution. The solution is then stirred at 80 ° C. for one hour after the addition of 1.6 g of activated carbon and filtered. After freeze drying, the filtrate gives a colorless solid. Yield: 14.1 g (94.8% of theory)
  • reaction mixture is evaporated, the residue is taken up in ethyl acetate and washed with water.
  • the organic phase is cooled in an ice bath and concentrated with. Hydrochloric acid added.
  • the resulting precipitate is filtered off, washed with cold isopropanol and dried at 50 ° C.
  • the title compound is obtained in a manner analogous to example a) if the complex acid is neutralized with 2-amino-1,3,4-butanetriol.
  • Example 8b The title compound is obtained in an analogous manner to Example a) if the ligand (EP 0405704, Example 8b) is reacted with cerium carbonate and with
  • the complexation is neutralized with 1N sodium hydroxide solution. You filter the
  • Bismuth oxycarbonate Bismuth oxycarbonate
  • hafnium complex from hafnium hydroxide
  • Lead complex from lead carbonate
  • the lanthanum complex from lanthanum carbonate
  • dysprosium complex from dysprosium oxide
  • erbium complex from hafnium hydroxide
  • Holmium complex made of holmium carbonate
  • the praseodymium complex made of praseodymium carbonate
  • reaction mixture is mixed with water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is over
  • the penta acid is taken up in 150 ml of water and mixed with 3.94 g (7.5 mmol) of ytterbium carbonate. The suspension is stirred at 60 ° C for 3 hours and filtered. Then pH 7.3 is adjusted with a normal sodium hydroxide solution. The solution is then stirred at 80 ° C. for one hour after the addition of 1.0 g of activated carbon and filtered. After freeze drying, the filtrate gives a colorless solid. Yield 11.4 g (91.6% of theory)
  • the solution is dosed at 0.3 mmol / kg over 30 minutes
  • CT scans are performed before the start of the infusion, at the end of the infusion and 30 minutes after the end of the infusion in the usual way.
  • liver CT 10 min, 60 min and (N 5) 120 min after intravenous infusion of 0.2, 0.35 and 0.5 mmol / kg Gd-EOB-DTPA (see Example 16) examined.
  • Gd-EOB-DTPA (0.25 mmol / L) was administered intravenously in a drip infusion into the arm vein.
  • the infusion time was 20 min for the doses 0.2 and 0.35 mmol / kg and 30 min for the highest dose of 0.5 mmol / kg.
  • Exclusion criteria for the patients were:
  • the entire liver was measured within 20-30 seconds with the breath stopped.
  • the table feed was 8 mm / sec, the collimation 8 mm.
  • the tolerance of Gd-EOB-DTPA was determined by determining the tolerance of Gd-EOB-DTPA
  • FIG. 1 shows the time course of the CT density (Hounsfield units, HU) in the liver of patients with histologically proven primary tumor after the start of an infusion of 0.2 (o), 0.35 ( ⁇ ) or 0.5 mmol / kg Gd-EOB-DTPA ( ⁇ ).
  • the CT density in the liver metastases is shown with the symbol *.
  • Gd-EOB-DTPA The general tolerability of Gd-EOB-DTPA was good. Only four mild or moderate side effects were observed. They reported in two cases
  • Gd-EOB-DTPA is a well-tolerated and effective liver or bile contrast agent for computed tomography.

Abstract

Verwendung von Metallkomplexen bestehend aus einen Metall der Ordnungszahlen 39-42, 44-51 oder 56-83 und einem Komplexbildner für die Herstellung von Röntgenkontrastmitteln zur Anwendung in der kontrastverstärkten Computertomographie der Leber und der Gallenwege.

Description

Verwendung von Metallkomplexen als
Leber und Gailen-Röntgendiagnostika in der Computertomographie
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Metallkomplexen in der Leber- und Gallen-Röntgendiagnostik mittels Röntgenstrahlung insbesondere in der
Computertomographie.
Die frühzeitige Erkennung von fokalen Lebererkrankungen, insbesondere Lebermetastasen und Lebertumoren, ist eines der wichtigsten diagnostischen Probleme in der Onkologie. Dafür stehen vier bildgebende Verfahren zur Verfügung: Die Szintigraphie, die Ultrasonographie, die Computertomographie und die Magnetresonanztomographie. Jedes der Verfahren hat spezifische Vor- und Nachteile, keines ist entsprechend dem heutigen Stand für sich genommen optimal, und praktisch jedes Verfahren würde von dem Vorhandensein spezifischer, verträglicher, intravenös applizierbarer Kontrastmittel Nutzen ziehen [Harned, R.K., Chezmar, J.L., Nelson, R.C.: Imaging of patients with potentially resectable hepativ neoplasms. AJR 159, 1191 -1194 (1992)].
Die Szintigraphie bietet eine zu geringe räumliche Auflösung und ist in ihrer Anwendung durch die nicht ausreichende oder zu hohe (nur für wenige Tumorarten brauchbar) Spezifität der Radiopharmaka beschränkt, so daß sie in dem genannten Übersichtsartikel nicht erwähnt wird. Die Sonographie ist derzeit ebenfalls keine ausreichend zuverlässige Technik zum Nachweis solider fokaler Leberveränderungen, da sich diese oft in ihren akustischen Eigenschaften nicht ausreichend von dem gesunden Lebergewebe unterscheiden. Erst intraoperativ nach Freilegen der Leber und bei Verwendung hochfrequenter Schallköpfe sind kleinere Läsionen im Lebergewebe nachweisbar. Die Magnetresonanztomographie (MR) ist in der Lage, die gesamte Leber mit guter räumlicher Auflösung und je nach Meßmodus auch mit guter Gewebedifferenzierung zu erfassen. Für die MR sind intravenös applizierbare gut verträgliche, wirksame Kontrastmittel in der klinischen Erprobung, die den Nutzen dieses bildgebenden Verfahrens weiter verbessern werden. Nachteile sind jedoch Bewegungsartefakte bei den einige Minuten dauernden hochauflösenden Meßverfahren und die hohen Kosten der Geräte selbst, die deren Verfügbarkeit einschränken.
Die Computertomographie (CT) ist eigentlich die ideale Technik für die Leberdiagnostik. Mit modernen Geräten kann die gesamte Leber bei ausgezeichneter räumlicher Auflösung innerhalb von ca. 30 Sekunden erfaßt werden. Eine einzelne Leberschicht benötigt etwa 1 Sekunde, so daß Bewegungen durch Atmung und Peristaltik kaum eine Rolle spielen. Die Kosten der CT sind deutlich geringer als diejenigen der MR. Der Nachteil der geringen
Gewebedichteauflösung muß allerdings durch Kontrastmittel ausgeglichen werden. Mit den heute klinisch verfügbaren Kontrastmitteln gibt es folgende Möglichkeiten:
1. Die Kontrastmittel werden rasch und in hoher Dosis (50-200 g) intravenös injiziert oder infundiert. Für wenige Minuten kann es in Einzelfällen zu einem Kontrastunterschied zwischen der Läsion und dem normalen Lebergewebe kommen, der auf Unterschieden in der Perfusion, dem relativen Blutvolumen der Gewebe und dem extrazellulären Raum beruht. Nur mit der erwähnten modernen, sehr schnellen CT läßt sich dieser Zeitraum der
Ungleichverteilung der Kontrastmittel für die Diagnostik nutzen.
2. 4 - 6 Stunden nach Verabreichung von mindestens 120 g der gebräuchlichen urographischen Kontrastmittel wird bei einem sehr geringen Teil der Patienten ein verbesserter Kontrast zwischen dem das Kontrastmittel-aufnehmenden gesunden Leberparenchym und den meist nicht aufnehmenden fokalen Leberläsionen beobachtet. Diese als Spätscan bezeichnete Technik ist jedoch nicht ausreichend zuverlässig und aussagefähig, so daß sie nicht routinemäßig verwendet wird.
3. Bei der arteriellen Portographie muß ein Katheter z.B. in die A. mesenterica eingeführt werden, der Patient wird dann zu dem CT-Gerät gebracht und der
Scan während der Infusion von ca. 150 ml Kontrastmittel durchgeführt. Diese Technik ist invasiv, zeitaufwendig und teuer, ergibt aber derzeit die sicherste Information über Vorliegen und Lokalisation von Lebermetastasen. Diese Information ist für die Entscheidung über die Resezierbarkeit von Metastasen von entscheidender Bedeutung. Die CT mit arterieller Portographie wird daher trotz des Aufwandes präoperativ regelmäßig durchgeführt.
Die oben geschilderten Probleme entstehen dadurch, daß die heute verfügbaren Röntgenkontrastmittel an sich urographische Produkte sind, die sich nicht in der Leber anreichem. Um dennoch etwas Kontrast zu erzeugen, wird die Leber kurzzeitig mit sehr großen Kontrastmittelmengen durch den Blutstrom überflutet
("dynamischer Scan") oder es wird versucht die 1 - 2 % des Kontrastmittels zu nutzen, die sich bei einem Teil der Patienten zu späten Zeitpunkten im Leberparenchym finden ("Spät-Scan").
Es ist leicht ersichtlich, daß ein Bedarf für eine verbesserte Diagnostik fokaler Leberläsionen besteht, da die vorhandenen Verfahren zu wenig leistungsfähig, zu teuer oder für den Patienten zu belastend sind. Daher hat es im Laufe der Jahrzehnte zahllose Versuche gegeben, intravenös applizierbare leberspezifische Röntgenkontrastmittel zu entwickeln. Von der großen Zahl geprüfter Präparate seien nur einige erwähnt (siehe auch Tab. 1-2): Thorotrast (kolloidale
Suspensionen von Thoriumoxid) bewirkte hervorragenden Leberkontrast, wurde jedoch nicht ausgeschieden. Der α-Strahler Thorium verursachte Jahrzehnte nach der Applikation Lebertumoren. Schering brachte 1940 das Präparat
Hepatoselectan in den Handel, eine Emulsion feinster Tröpfchen eines trijodierten Öls. Es mußte wegen akuter Nebenwirkungen vom Markt genommen werden. Nachfolgeprodukte anderer Firmen und Forschergruppen (EOE-13, AG-60-99 etc.) wurden schon während der klinischen Prüfungen wegen der gleichen Probleme aufgegeben.
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Alle partikulären Zubereitungen (Suspensionen, Emulsionen, Liposomen) haben zusätzlich zu einer Vielzahl von pharmazeutischen Problemen den Nachteil, bei der für die Röntgendiagnostik hohen Dosierung (5-20 g) charakteristische, schwer vermeidbare Nebenwirkungen zu verursachen. In den siebziger und Anfang der achtziger Jahre wurden daher große Anstrengungen unternommen, wasserlösliche Röntgenkontrastmittel zu finden, die sich - für die CT ausreichend - in der Leber anreichern. Solche Substanzen waren mit bis zu 6 Jodatomen je Molekül versehen und nicht zuletzt deshalb bei der tierexperimentellen Prüfung z. T. sehr wirksam und wurden gut vertragen. Auffällig waren große Unterschiede in der Wirksamkeit bei den einzelnen Tierspezies. Bis heute hat jedoch keines der geprüften jodhaltigen wasserlöslichen Kontrastmittel beim Menschen eine ausreichende Konzentration in der Leber erreicht, die eine Entwicklung für die CT als aussichtsreich erschienen ließe. Ein charakteristisches Beispiel für die vielen fehlgeschlagenen Versuche wurde von Mützel, W., Wegener O.H., Souchon, R. und Weinmann, H.-J., Water-soluble contrast agents for computed tomography of the liver. experimental studies in dog. In Amiel (βdt ): Contrast media in radiologiy, Lyon 1981, Springer Verlag Berlin Heidelberg New York 1982, S. 320-323, Tab. 1, publiziert. Auch in diesem Falle wurde beim Menschen im Gegensatz zu vielen Tierarten kein ausreichender Leberkontrast gefunden.
Intravenöse Cholegraphica wie lotroxinat, und loglycamat reichern sich selektiv in der Leber an. Allerdings ist dieser Vorgang in der Kapazität sehr begrenzt. Bei einer Konzentration entsprechend 5 μg Jod/ml Plasma wird noch die 5-fache Konzentration in der Leber erreicht, bei einer Konzentration von 50 μg Jod/ml nur mehr kaum die 2-fache Konzentration, bei 500 μg Jod/ml Plasma ist die
Konzentration in der Leber eindeutig niedriger als im Plasma und daher diagnostisch weitgehend wertlos, da eine Differenzierung von aktiv anreicherndem Gewebe und bloßer Perfusion unmöglich wird. Die Computertomographie erkennt jedoch erst Jodkonzentrationen ab ca. 1 mg/ml mit ausreichender Sicherheit (Speck, U., Mützel, W., Herz-Hübner, U., Siefert, H.M. Pharmakologie der lotroxinsäure, eines neuen intravenösen Cholegraphicums I. Pharmakokinetik und Radiologie beim Tier. Drug. Res. 28, 2143-2149 (1978). Es bleibt also festzuhalten, daß ein Bedarf an vorzugsweise wasserlöslichen und daher pharmazeutisch gut charakterisierbaren, stabilen, verträglichen,
spezifischen und in nicht zu hoher Dosis wirksamen Röntgenkontrastmitteln besteht und es bisher trotz jahrzehntelanger Bemühungen kein einziges Produkt im Handel oder auch nur in einem aussichtsreichen Stadium der klinischen Prüfung gibt. Derartige Präparate sind wegen der unvorhersehbaren Speziesabhängigkeit von Aufnahme, Anreicherung und Ausscheidung durch die Leber mittels tierexperimenteller Prüfungen nur schwer auffindbar; auch sind tierexperimentelle Befunde nach vielen enttäuschenden Ergebnissen beim Menschen nicht mehr als Indiz für eine Eignung oder Nicht-Eignung einer Substanz oder Substanzklasse anzusehen.
Metallhaltige Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie absorbieren auch Röntgenstrahlen. Es wurde daher in Einzelfällen versucht, diese Substanzen für die Computertomographie einzusetzen (Schild, H.H. et al.: Gadolinium DTPA (Magnevist ® ) als Kontrastmittel für die arterielle DSA. Fortschr.
Röntgenstr. 160, 218-221 (1994); Quinn, A.D. et al.: Gd-DTPA: An alternative contrast medium for CT. J. Comput. Assist. Tomogr. 18, 634-636 (1994)). Zu berücksichtigen ist, daß die bisher verfügbaren Metallkomplexe nur ein kontrastgebendes Metallion je Molekül binden, während die jodierten Röntgenkontrastmittel 3 oder 6 Jodatome enthalten. Trotz höherer Wirksamkeit einiger Metallionen gegenüber Jod (Zwicker, C., Langer, M., Langer, R., Keske, U. Comparision of iodinated and noniodinated contrast media in computed tomography. Invest. Radiol. 26, 162-164 (1991) sind die jodierten Kontrastmittel bisher in keiner relevanten Indikation durch Metallchelate ersetzt worden. Ein wesentlicher Nachteil der Verwendung von Metallchelaten als
Röntgenkontrastmittel ist der wesentlich geringere Gehalt an Röntgenstrahlen-absorbierendem Element in den Molekülen (jodierte Röntgenkontrastmittel: 3 bzw. 6 Jodatome/Molekül; MR-Kontrastmittel: 1 Metallion/Molekül). Entsprechend schwach ist die Kontrastgebung, so daß die Metallkomplexe fast nur für
experimentelle Untersuchungen beim Röntgen eingesetzt wurden. In der MR reichen so niedrige Konzentrationen der Metallionen aus, weil diese die schnell austauschenden Protonen des Wassers beeinflussen, während beim Röntgen das Metall selbst sichtbar gemacht werden muß.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, aus den bekannten für die bildgebende Diagnostik geeigneten pharmazeutischen Substanzen auf der Basis von Metallchelaten, diejenigen auszuwählen, die zur Herstellung von Kontrastmitteln für die Röntgendiagnostik, insbesondere der Computertomographie, der Leber- und Gallenwege geeignet sind.
Die Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst, wie sie in den
Patentansprüchen gekennzeichnet sind. Die Erfindung betrifft daher die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
Es wurde gefunden, daß Metallkomplexe, bestehend aus einem Metall der Ordnungszahlen 39-42, 44-51 oder 56-83 und einem Komplexbildner, für die Herstellung von Kontrastmitteln zur Anwendung in der kontrastverstärkten
Computertomographie der Leber und der Gallenwege geeignet sind.
Es war überraschend, daß mit bestimmten Gruppen von Metallchelaten trotz eindeutig schlechterer Voraussetzungen seitens der strahlenabsorbierenden Wirkung je Molekül erstmalig beim Menschen eine für die Computertomographie vollständig befriedigende Absorption der Röntgenstrahlen in der Leber erzielt wurde, ohne daß dabei annähernd so hohe Dosierungen verwendet werden müssen, wie dies bei den unspezifischen jodierten Röntgenkontrastmittel der Fall ist. Gleichzeitig zeigte sich, daß die Anreicherung in der Leber rasch erfolgt und für das computertomographische Diagnoseverfahren ausreichend lange anhält. Die Verabreichung kann nicht-in-vasiv intravenös erfolgen. Die Verträglichkeit ist in dem notwendigen Dosisbereich ausgezeichnet.
Geeignet sind generell saure Metallkomplexe mit einem Molekulargewicht unter 1500 D, die mindestens ein für die Röntgenstrahlenabsorption geeignetes Metallion mit der Ordnungszahl 39-42, 44-51 oder 56-83 enthalten. Bevorzugt sind solche Komplexe, die wenigstens ein lipophiles Strukturelement, bestehend aus mindestens drei C-Atomen, im Molekül enthalten. Die Gesamt-Lipohilie (bestimmt als Verteilungskoeffizient Butanol/Tris-Puffer pH 7.6 > 0.0002) des Komplexes muß höher sein als diejenige von Gadolinium-DTPA.Die Komplexbildungskonstante muß zudem den Wert 1014 überschreiten. Solche Substanzen und deren Herstellung sind in den Beispielen dieser Anmeldung sowie in EP 0405 704; EP 0230893; US 4,880,008; US 4,899,755; US 5,250,285 und US 5,318,771 beschrieben.
Folgende Publikationen und die dort zitierte Literatur geben dem Fachmann ergänzende Informationen über die benötigten Reaktionsbedingungen bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
● Herstellung von Ethern, insbesondere von Phenolethern:
Houben-Weyl, Band VI/3, Teil A, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965
● Herstellung von Aminen , insbesondere von Aminosäurederivaten:
Houben-Weyl, Band XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957,
Houben-Weyl, Band XI/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1958
● Herstellung von Alkylhalogeniden:
Houben-Weyl, Band V/3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1962
Houben-Weyl, Band V/4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1960
● Herstellung von Carbonsäuren und Carbonsäurederivaten:
Houben-Weyl, Band VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1952
● Herstellung von Sulfonsäurederivaten:
Houben-Weyl, Band IX, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1955
● Reduktive Aminierung:
C.F. Lane, Synthesis 135 (1975)
Herstellung von DTPA Derivaten:
M.A. Williams, H. Rapoport, J.Org.Chem, 58, 115nd Carbonsäurederivaten:
Bevorzugte erfindungsgemäße Substanzen werden durch die allgemeinen Formeln I bis XIII beschrieben: Formel I
Figure imgf000011_0001
worin
X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, oder für ein
Metallionenäquivalent eines Elementes der Ordnungszahlen 39-42, 44-51 oder 56-83 steht
k für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht und
R1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel la steht
Figure imgf000011_0002
worin
m, p für die Zahlen 0 oder 1 steht
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C6- Rest steht und
L1, L2, L3 jeweils für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom, eine -N(H)- oder -N(R2)- Gruppe oder eine C1-C10- Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, eine -N(H)- oder eine -N(R2)- Gruppe unterbrochen ist,
wobei falls m und/oder p gleich Null ist nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen und wobei freie, zur Komplexierung nicht herangezogene Carboxylgruppen auch als Salze von physiologisch verträglichen Kationen oder als Amid der Formel vorliegen können,
Figure imgf000012_0003
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
mindestens einer der mit R1 bezeichneten Reste die Bedeutung eines
Restes der Formel la hat.
Formel II
Figure imgf000012_0001
worin
X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für ein
Metallionenäquivalent eines Elementes der Ordnungszahlen 39-42, 44-51 oder 56-83 steht
n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht und
R1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel la steht
Figure imgf000012_0002
worin
m, p für die Zahlen 0 oder 1 steht R1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C6- Rest steht und
L1, L2, L3 jeweils für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom, eine -N(H)- oder -N(R2)- Gruppe oder eine C1-C10- Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, eine -N(H)- oder eine -N(R2)- Gruppe unterbrochen ist,
wobei falls m und/oder p gleich Null ist nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen,
wobei die in Formel II vorliegenden sechsgliedrigen Kohlenstoffringe auch aromatisch sein können und
wobei freie, zur Komplexierung nicht herangezogene Carboxylgruppen auch als Salze von physiologisch verträglichen Kationen oder als Amid der Formel vorliegen können,
Figure imgf000013_0002
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
mindestens einer der mit R1 bezeichneten Reste die Bedeutung eines
Restes der Formel la hat.
Formel III
Figure imgf000013_0001
worin X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für ein
Metallionenäquivalent eines Elementes der Ordnungszahlen 39-42, 44-51 oder 56-83 steht
n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht und
R1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel la steht
Figure imgf000014_0001
worin
m, p für die Zahlen 0 oder 1 steht
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C6- Rest steht und
L1, L2, L3 jeweils für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom, eine -N(H)- oder -N(R2)- Gruppe oder eine C 1-C10- Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, eine -N(H)- oder eine -N(R2)- Gruppe unterbrochen ist,
wobei falls m und/oder p gleich Null ist nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen,
wobei der in Formel III vorliegende sechsgiiedrige Kohlenstoffring auch aromatisch sein kann und
wobei freie, zur Komplexierung nicht herangezogene Carboxylgruppen auch als Salze von physiologisch verträglichen Kationen oder als Amid der Formel vorliegen können,
Figure imgf000014_0002
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
mindestens einer der mit R1 bezeichneten Reste die Bedeutung eines
Restes der Formel la hat. Formel IV
Figure imgf000015_0001
worin
X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für ein
Metallionenäquivalent eines Elementes der Ordnungszahlen 39-42, 44-51 oder 56-83 steht
n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht und
R1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel la steht
Figure imgf000015_0002
worin
m, p für die Zahlen 0 oder 1 steht
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C6 Rest steht und
L1, L2, L3 jeweils für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom, eine -N(H)- oder-N(R2)- Gruppe oder eine C1-C10- Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, eine -N(H)- oder eine -N(R2)- Gruppe unterbrochen ist, wobei falls m und/oder p gleich Null ist nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen,
wobei die in Formel IV vorliegenden sechsgliedrigen Kohlenstoffringe auch aromatisch sein können und
wobei freie, zur Komplexierung nicht herangezogene Carboxylgruppen auch als Salze von physiologisch verträglichen Kationen oder als Amid der Formel vorliegen können,
Figure imgf000016_0002
wonn
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
mindestens einer der mit R1 bezeichneten Reste die Bedeutung eines
Restes der Formel la hat.
Formel V
Figure imgf000016_0001
wonn
X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für ein
Metallionenäquivalent eines Elementes der Ordnungszahlen 39-42, 44-51 oder 56-83 steht
n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht und
R1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel la steht
Figure imgf000017_0001
worin
m, p für die Zahlen 0 oder 1 steht
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C6- Rest steht und
L1, L2, L3 jeweils für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom, eine -N(H)- oder -N(R2)- Gruppe oder eine C1-C10- Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, eine -N(H)- oder eine -N(R2)- Gruppe unterbrochen ist,
wobei falls m und/oder p gleich Null ist nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen,
wobei der in Formel V vorliegende sechsgliedrige Kohlenstoffring auch aromatisch sein kann und
wobei freie, zur Komplexierung nicht herangezogene Carboxylgruppen auch als Salze von physiologisch verträglichen Kationen oder als Amid der Formel vorliegen können,
Figure imgf000017_0002
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
mindestens einer der mit R1 bezeichneten Reste die Bedeutung eines Restes der Formel la hat. Formel VI
Figure imgf000018_0001
worin
X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für ein
Metallionenäquivalent eines Elementes der Ordnungszahlen 39-42, 44-51 oder 56-83 steht
n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht und
R1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel la steht
Figure imgf000018_0002
worin
m, p für die Zahlen 0 oder 1 steht
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen
verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1- C6-Rest steht und
L1, L2, L3 jeweils für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom, eine -N(H)- oder -N(R2)- Gruppe oder eine C1-C10- Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein
Schwefelatom, eine -N(H)- oder eine -N(R2)- Gruppe unterbrochen ist,
wobei falls m und/oder p gleich Null ist nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen und wobei freie, zur Komplexierung nicht herangezogene Carboxylgruppen auch als Salze von physiologisch verträglichen Kationen oder als Amid der Formel vorliegen können,
Figure imgf000019_0003
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
mindestens einer der mit R1 bezeichneten Reste die Bedeutung eines
Restes der Formel la hat.
Formel VII
Figure imgf000019_0001
worin
X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, oder für ein
Metallionenäquivalent eines Elementes der Ordnungszahlen 39-42, 44-51 oder 56-83 steht
k für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht und
R1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel la steht
Figure imgf000019_0002
worin
m, p für die Zahlen 0 oder 1 steht R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C6- Rest steht und
L1, L2, L3 jeweils für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom, eine -N(H)- oder -N(R2)- Gruppe oder eine C1-C10- Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, eine -N(H)- oder eine -N(R2)- Gruppe unterbrochen ist,
wobei falls m und/oder p gleich Null ist nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen und
wobei freie, zur Komplexierung nicht herangezogene Carboxylgruppen auch als Salze von physiologisch verträglichen Kationen oder als Amid der Formel vorliegen können,
Figure imgf000020_0001
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
Ar unabhängig voneinander für einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls bicyklischen, C5-C10-Ring steht, der gegebenenfalls durch ein bis zwei Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome unterbrochen ist und
gegebenenfalls durch ein bis drei Phenyl-, Pyridyl-, HO-, HS-,
HOOC-, R1OOC-, R1O-, R1NHOC-, R1CONH-, R1- und/oder H2N- Gruppen substituiert ist,
der weiterhin gegebenenfalls ein bis drei Carbonyl-, Thiocarbonyl-, und/oder Iminogruppen enthält und und
mindestens einer der mit R1 bezeichneten Reste die Bedeutung eines
Restes der Formel la hat. Formel VIII
Figure imgf000021_0001
worin
unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, oder für ein Metallionenäquivalent eines Elementes der Ordnungszahlen 39-42, 44-51 oder 56-83 steht
für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht und
R1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel la steht
Figure imgf000021_0002
worin
m, p für die Zahlen 0 oder 1 steht
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C6- Rest steht und
L1, L2, L3 jeweils für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom, eine -N(H)- oder -N(R2)- Gruppe oder eine C1-C10- Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, eine -N(H)- oder eine -N(R2)- Gruppe unterbrochen ist,
wobei falls m und/oder p gleich Null ist nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen und wobei freie, zur Komplexierung nicht herangezogene Carboxylgruppen auch als Salze von physiologisch verträglichen Kationen oder als Amid der Formel vorliegen können,
Figure imgf000022_0002
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
Ar unabhängig voneinander für einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls bicyklischen, C5-C10-Ring steht, der gegebenenfalls durch ein bis zwei Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome unterbrochen ist und
gegebenenfalls durch ein bis drei Phenyl-, Pyridyl-, HO-, HS-,
HOOC-, R1OOC-, R1O-, R1NHOC-, R1CONH-, R1- und/oder H2N- Gruppen substituiert ist,
der weiterhin gegebenenfalls ein bis drei Carbonyl-, Thiocarbonyl-, und/oder Iminogruppen enthält und und
mindestens einer der mit R1 bezeichneten Reste die Bedeutung eines Restes der Formel la hat.
Formel IX
Figure imgf000022_0001
wonn X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, oder für ein
Metallionenäquivalent eines Elementes der Ordnungszahlen 39-42, 44-51 oder 56-83 steht,
y für die Zahl Null oder eins steht und
R3 für einen C1-C5-Alkylrest oder einen Benzylrest steht.
Formel X
Figure imgf000023_0001
worin
X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, oder für ein
Metallionenäquivalent eines Elementes der Ordnungszahlen 39-42, 44-51 oder 56-83 steht,
R3 für einen Methyl-, Ethyl- n-Propyl-, n-Butyl- oder einen Benzylrest steht.
Formel XI
Figure imgf000023_0002
unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent eines Elementes der Ordungszahlen 44-51 oder 56-83 steht, einer der Reste R1 für einen Rest der Formel -CH2-C6H4-(O)r-R2 steht, worin der aromatische Ring der ortho-, meta- oder paraständig substituiert sein kann und der andere Rest R1 für Wasserstoff steht,
R2 für einen Kohlenwasserstoffrest, bestehend aus 1-6
Kohlenstoffatomen und 0-2 Sauerstoffatomen, einen Phenyl- oder einen Benzylrest oder für Wasserstoff steht und r für die Zahlen null oder eins steht,
worin Carboxylgruppen auch als Amide vorhanden sein können,
zusammen mit den zum Ladungsausgleich gegebenenfalls benötigten
physiologisch verträglichen Kationen.
Formel XII
Figure imgf000025_0001
worin
R1 für einen Rest der Formel Ib steht
Figure imgf000025_0002
worin
p für die Zahl 0 oder 1 steht
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen
verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C6-Rest steht,
R3 für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C6-Rest oder eine
Carboxylgruppe steht,
L1 für eine direkte Bindung oder eine eine C1-C4-Alkylenkette steht, L2, L3 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, ein
Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine C1-C10-Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein bis drei Sauerstoff- und/oder ein bis drei Schwefelatome unterbrochen ist, wobei nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen und
X1 unabhängig voneinander für eine Gruppe
O-X2 mit X2 in der unten angegebenen Bedeutung oder für eine Gruppe
N(R4)R5 worin
R4, R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für eine Gruppe R1 steht oder
R4 und R5 zusammen, unter Einbeziehung des gemeinsamen Amid- Stickstoffatomes einen vier- bis achtgliedrigen Ring bilden, der zwei weitere Sauerstoffatome und/oder zwei Carbonylgruppen enthalten kann,
X2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 39 - 51 oder 57 - 83 steht, in Kombination mit den zum Ladungsausgleich gegebenenfalls benötigten physiologisch verträglichen anorganischen und/oder organischen Kationen.
Formel XIII
Figure imgf000027_0001
worin
5, 6 oder 7 der mit R1 bezeichneten Reste für Wasserstoff und die übrigen unabhängig voneinander für einen Rest der Formel Ic stehen
Figure imgf000027_0002
worin
p für die Zahl 0 oder 1 steht
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen
verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C6-Rest steht,
R3 für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C6-Rest oder eine
Carboxylgruppe steht,
L1 für eine direkte Bindung, ein Schwefelatom, eine C1-C4-Alkylenkette oder für eine durch ein Schwefelatom unterbrochene C1-C4- Alkylenkette steht,
L2, L3 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, ein
Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine C1-C10-Alkylenkette, die gegebenenfalls ein bis drei Sauerstoff- und/oder ein bis drei Schwefelatome enthält, wobei falls p gleich Null ist nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen und
X1 unabhängig voneinander für eine Gruppe
O-X2 mit X2 in der unten angegebenen Bedeutung oder für eine Gruppe
N(R4)R5 worin
R4, R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für einen Rest R1 steht oder
R4 und R5 zusammen, unter Einbeziehung des gemeinsamen Amid- Stickstoffatomes einen vier- bis achtgliedrigen Ring bilden, der zwei weitere Sauerstoffatome und/oder zwei Carbonylgruppen enthalten kann,
X2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 39 - 51 oder 57 - 83 steht, in Kombination mit den zum Ladungsausgleich gegebenenfalls benötigten physiologisch verträglichen anorganischen und/oder organischen Kationen.
Das Symbol
Figure imgf000028_0001
steht für einen C6-Ring der gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann und der n-fach mit der Gruppe R1 substituiert ist. Als Reste der allgemeinen Formel la, Ib und Ic seien beispielhaft genannt:
Benzyl-, Methoxybenzyl-, Ethoxybenzyl, Propoxybenzyl-, Isopropoxybenzyl-, Butoxybenzyl-, Isobutoxybenzyl-, Tert.-Butoxybenzyl-, Pentoxybenzyl-,
Benzyloxybenzyl-, Methylbenzyl-, Ethylbenzyl, Propylbenzyl-, Butylbenzyl-, Pentylbenzyl und Benzylbenzyl-reste. Bevorzugte Reste sind der Methoxybenzyl-, Ethoxybenzyl und der Butylbenzylrest, insbesondere bevorzugt ist der
Ethoxybenzylrest.
Von den Metallionen sind die Lanthaniden bevorzugt. In Messungen unter Praxisbedingungen (s. Beispiel 1) haben sich Holmium, Erbium und Ytterbium als besser geeignet erwiesen als die in der MR üblichen Elemente Gadolinium und Dysprosium. Thulium scheint wegen des hohen Preises unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten weniger geeignet, ist grundsätzlich aber ebenfalls geeignet. Weiterhin geeignet sind auch die Elemente Lutetium Praseodym, Wismut, Blei und Hafnium. Andere Elemente der in Anspruch 1 genannten Ordnungszahlen können ebenfalls verwendet werden.
Es ist häufig der Fall, daß der Komplexbildner mehr Säurefunktionen aufweist, als das komplexierte Metall positive Elementarladungen trägt. So trägt zum Beispiel die in Beispiel 1 beschriebene 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure fünf Säuregruppen, während das Dysprosium im Dysprosiumoxid (Dy2O3) in der Oxidationsstufe +III vorliegt. Bei der
Komplexbildung werden somit nur drei der fünf Protonen der Säure neutralisiert. Es bildet sich somit ein Komplex der noch zwei dissoziierbare Protonen enthält, ein saurer Komplex. In wäßriger Lösung liegen somit zwei Protonen und ein Dianion - gebildet aus dem Metall und dem Komplexbildner - vor. Für viele
Zwecke ist es vorteilhaft die Protonen gegen andere physiologisch verträgliche Kationen auszutauschen (Neutralisierung), so daß ein Salz gebildet wird. Als physiologisch verträgliche Kationen seien beispielhaft Natrium+, Kalzium2+,
Magnesium2+ und Zink2+ sowie organische Kationen der Basen Meglumin,
Glucosamin, Arginin, Omithin, Lysin und Ethanolamin genannt. Folgende Verbindungen sind für die erfindungsgemäße Verwendung besonders geeignet:
● Gadolinium(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure,
● Ytterbium(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure,
● Praseodym(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure,
● Cer(III)komρlex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy-benzyl)- undecandisäure,
● Lutetium(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure,
● Blei(II)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy-benzyl)- undecandisäure,
● Bismut(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure,
● Lanthan(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure,
● Dysprosium(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure,
● Erbium(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure,
● Terbium(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure,
● Holmium(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure,
● Praseodym(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tristcarboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure,
● Hafnium(IV)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure,
● Wismut(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure, ● Ytterbiumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-{4-[2-(2- ethoxyethoxy)-ethoxy]-benzyl}-undecandisäure,
● Ytterbium(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(2-ethoxy- benzyl)-undecandisäure,
● Gadolinium(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butyl- benzyl)-undecandisäure,
● Ytterbium(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butyl- benzyl)-undecandisäure,
● Praseodym(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butyl- benzyl)-undecandisäure,
● Hafnium(IV)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butyl- benzyl)-undecandisäure,
● Wismut(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butyl- benzyl)-undecandisäure,
● Lutetium(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butyl- benzyl)-undecandisäure,
● Blei(II)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butyl-benzyl)- undecandisäure,
● Wismutkomplex der 3,6,9-Triaza-3,9-bis-(carboxymethyl)-6-{2-[4-(1,4,7- trioxaoctyl)-phenyl]-1-carboxyethyl}-4.8-bis-[4-(1,4,7-trioxaoctyl)-benzyl]- undecandisäure,
● Ytterbium(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4,8-bis-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure,
● Lanthan(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4,8-bis-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure,
● Cer(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4,8-bis-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure,
● Praseodym(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4,8-bis-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure,
● Gadolinium(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4,8-bis-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure, ● Terbium(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4,8-bis-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure,
● Dysprosium(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4,8-bis-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure,
● Holmium(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4,8-bis-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure,
● Erbium(III)komρlex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4,8-bis-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure,
● Terbium(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4,8-bis-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure,
● Lutetium(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4,8-bis-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure,
● Hafniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4,8-bis-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure,
● Tantal(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4,8-bis-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure,
● Blei(II)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4,8-bis-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure,
● Bismut(III)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4,8-bis-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure,
● Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2,10-bis-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure,
● Hafniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,9-bis-(carboxymethyl)-6-{2-[4- (carboxymethoxy)-phenyl]-1-carboxyethyl}-4-[4-propoxybenzyl]- undecandisäure,
● Terbiumkomplex der 3,6,9-Triaza-6-(carboxymethyl)-3,9-bis-[2-(4- methoxyphenyl)-1-carboxyethyl]-2,10-bis-(4-methoxybenzyl)-undecandisäure,
● Holmiumkomplex der 3,6,9-Triaza-6,9-bis-(carboxymethyl)-3-{(4- methoxybenzyl)-carboxymethyl]-10-(4-ethoxybenzyl)-2-(4-methoxybenzyl)- undecandisäure
● Erbiumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2,10-bis-(4- ethoxybenzyl)-4,8-bis-(4-propoxybenzyl)-undecandisäure ● Dysprosiumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure und der
● Ytterbiumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2-(benzylmethyl)- undecandisäure
sowie deren Salze und Amide.
Die genannten Metallkomplexe kommen bevorzugt in Form ihrer sterilen wässrigen Lösungen zur Anwendung. Sie können außer den die Röntgenstrahlen absorbierenden Metallkomplexen die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe, wie Puffer, Basen, Säuren, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Substanzen zur
Anpassung der Osmolalität und Viskosität, pharmakologisch wirksame Zusätze und einen Überschuß (0,1 bis 10 mol % bezogen auf den diagnostisch wirksamen Metallkomplex) an freiem Komplexbildner oder deren Salzen/Komplexen mit schwach gebundenen physiologisch verträglichen Ionen wie Calcium2+,
Magnesium2+ und Zink2+ zur Verbesserung der Ausscheidung von Schwermetallionen enthalten. Geeignete Substanzen und deren Konzentrationsbereiche sind dem Fachmann bekannt bzw. der Literatur zu entnehmen.
Die Metallkomplexe werden vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 Mol bis 1 ,0 Mol bezogen auf das kontrastgebende Metallion eingesetzt. Höhere oder niedrigere Konzentrationen sind je nach den Anforderungen und der Löslichkeit der betreffenden Verbindungen möglich. Die Dosierung beträgt für die Kontrastverstärkung in der Leber ca. 0,1 - 1,5 mmol/kg Körpergewicht, bevorzugt ist der Bereich 0,2 - 0,6 mmol/kg.
Die Verabreichung kann auf die in der Medizin üblichen Weisen erfolgen.
Bevorzugt ist die intravenöse Infusion oder Injektion über einen Zeitraum von ca. 1 Minute bis 30 Minuten. Zusammenfassend ist festzustellen, daß es mit der hier beschriebenen Substanzklasse erstmalig gelungen ist, beim Menschen eine spezifische Kontrastmittelanreicherung in der Leber zu erzielen, die bei der heute verfügbaren computertomographischen Technik zu einer nützlichen diagnostischen
Information führt. Dieser Befund ist umso überraschender als
♦ seit Jahrzehnten vergeblich nach Präparaten für diesen Zweck gesucht wird,
♦ die jodierten Röntgenkontrastmittel trotz des Vorliegens aller theoretisch zu fordernder Moleküleigenschaften und einem wesentlich höheren Gehalt an kontrastgebenden Element im Molekül den Anforderungen nicht genügten, ♦ die Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen in der Magnetresonanztomographie bereits bei um den Faktor 10 niedrigeren Konzentrationen auftritt als sie für die Röntgen-Computertomographie benötigt werden und daß diese niedrigeren Konzentrationen von sehr vielen Röntgenkontrastmitteln ebenfalls in der Leber des Menschen erreicht werden, ohne daß diese Röntgenkontrastmittel deshalb für die Computertomographie, die MR oder ein anderes bildgebendes Verfahren zur Verbesserung der Diagnose fokaler Leberveränderungen genutzt werden können,
♦ sich tierexperimentellle Befunde bisher im Hinblick auf die Eignung von Kontrastmitteln für die Kontrastverstärkung in der Computertomographie der Leber als völlig unzuverlässig erwiesen haben.
Zusammenfassend folgt, daß die erfindungsgemäße Verwendung der genannten Metallkomplexe, ein hervorragendes Hilfsmittel für für die computertomographische Diagnose, insbesondere der Leber und der Galle darstellt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Verdeutlichung der Erfindung ohne den Gegenstand auf diese beschränken zu wollen.
Beispiel 1
Dysprosiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure a) N-Benzyl-tyrosin-tert.-butylester
16,9 g (71,5 mmol) Tyrosin-tert.-butylester und 8,33 g (78,6 mmol) Benzaldehyd werden in 50 ml Methanol 3 Stunden bei 24ºC gerührt und anschließend mit 3,37 g (53,6 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz durch vorsichtige Zugabe von halbkonzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt, dann mit konzentrierter wäßriger
Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und nach weitgehendem
Abdampfen von Methanol mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die
organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit
Diethylether/Hexan/Triethylamin chromatographiert; die produkthaltigen
Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 15,7 g (67 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 73,37 H 7,70 N 4.28 0 14,66
gef.: C 73,25 H 7,84 N 4.16
b) N-Benzyl-2-(4-hydroxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-tert.-butylester
15,1 g (46,1 mmol) N-Benzyl-tyrosin-tert.-butylester (Beispiel a) werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 5 ml Wasser und 9,54 g (69 mmol)
Kaliumcarbonat versetzt. Nach Zutropfen von 9,89 g (51 mmol) Bromessigsäure- tert.-butylester wird zwei Tage bei 65ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wird filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Diethylether/Hexan/Triethylamin chromatographiert. Die Produktfraktionen werden im Vakuum eingedampft und getrocknet.
Ausbeute: 14,9 g (73,3 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 74,33 H 8,22 N 3,94 0 13,50
gef.: C 74,27 H 8,26 N 3,74
c) N-Benzyl-2-(4-ethoxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-tert.-butylester
13,2 g (30 mmol) N-Benzyl-2-(4-hydroxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-tert.-butylester (Beispiel b) werden in 50 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gelöst und bei 0ºC unter Argon mit 1,31 g (33 mmol) Natriumhydriddispersion (60 % in Mineralöl) versetzt. Man läßt den Ansatz 15 Minuten rühren, gibt dann 8,05 g (51,7 mmol) Ethyliodid zu, läßt die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur steigen und rührt weitere drei Stunden. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in Toluol aufgenommen und mehrmals gegen wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird zur Reinigung an Kieselgel mit Hexan/Diethylether/Triethylamin chromatographiert. Die
Produktfraktionen werden im Vakuum eingedampft und getrocknet.
Ausbeute: 12,7 g (90,3 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 71,61 H 8,37 N 2.98 0 17,03
gef.: C 71 ,72 H 8,43 N 2.87 d) 2-(4-Ethoxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-tert.-butylester
14,2 g (30,2 mmol) der nach Beispiel c) hergestellten Verbindung werden in 75 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 1,4 g Palladium (10 %) auf Aktivkohle unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur bis zur beendeten
Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Filtrieren und Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man ein farbloses Öl.
Ausbeute: 11,3 g (98,6% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 66,46 H 8,77 N 3,69 0 21,08
gef.: C 66,44 H 8,63 N 3,57
e) 3,6-Diaza-3-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-hydroxyethyl)-octandisäure-di-tert.-butylester
20,8 g (200 mmol) N-(2-Hydroxyethyl)-ethylendiamin werden mit 128,55 g (660 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 124,4 g (900 mmol) Kaiiumcarbonat in Tetrahydrofuran/Wasser analog zu Beispiel b) umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung erhält man die Titelverbindung als farbloses Öl.
Ausbeute: 82,7 g (92,6% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 59,17 H 9,48 N 6.27 025,08
gef.: C 59,24 H 9,60 N 6.13
f) 3,6-Diaza-3-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-bromethyl)-octandisäure-di-tert.butylester
Eine Lösung von 33,8 g (75,8 mmol) der in Beispiel e) beschriebenen Verbindung und 22,9 g (87,1 mmol) Triphenylphosphin in 400 ml Dichlormethan wird bei 0ºC portionsweise mit 15,5 g (87,1 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt und
anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit tert.-Butylmethylether ausgerührt. Es entsteht ein Niederschlag, der abgetrennt und mit tert.-Butylmethylether gewaschen wird. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Diethylether chromatographiert. Das Eindampfen der Produktfraktionen ergibt ein farbloses Öl.
Ausbeute: 31,3 g (81,0 % der Theorie) Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 51,87 H 8,11 Br 15,68 N 5,50 0 18,84
gef.: C 51 ,69 H 8,20 Br 15,51 N 5,43
g) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure-di-tert. -butylester
7,59 g (20 mmol) der nach Beispiel d) hergestellten Verbindung und 11 ,2 g (22 mmol) 3,6-Diaza-3-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-bromethyl)-octandisäure-di-tert.-butylester (Beispiel f) werden in 45 ml Acetonitril vorgelegt und mit 25 ml 2 n Phosphatpufferlösung (pH 8,0) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 22 Stunden kräftig gerührt, wobei die wäßrige Phosphatpufferphase nach 2 und 7 Stunden gegen frische Pufferlösung ausgetauscht wird. Dann wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit
Hexan/Essigsäureethylester/Triethylamin chromatographiert. Die produkthaitigen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 13,3 g (82,3 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 63,92 H 9,11 N 5,20 021,78
gef.: C 64,07 H 9,20 N 5,08 h) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
12,6 g (15,6 mmol) des in Beispiel g) beschriebenen Pentaesters werden in 50 ml Methanol gelöst und mit 40 ml 2 n Natronlauge versetzt. Man kocht drei Stunden unter Rückfluß, zieht das Methanol im Vakuum ab und rührt weitere zwei Stunden bei 60°C. Anschließend stellt man mit konzentrierter Salzsäure pH 1 ein, dampft im Vakuum bis zur Trockne ein und rührt den Rückstand mit Isopropanol aus. Nach Filtrieren und Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man einen farblosen Feststoff.
Ausbeute: 7,5 g (91,1 % d Th.)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 52,37 H 6,31 N 7,97 0 33,36
gef.: C 52,24 H 6,45 N 7,81
i) Dysprosiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure 6,9 g (13 mmol) der in Beispiel h) beschriebenen Pentasäure werden in 30 ml Wasser aufgenommen, mit 2,42 g (6,5 mmol) Dysprosiumoxid versetzt und acht Stunden bei 85°C gerührt. Anschließend stellt man mit verdünnter Natronlauge pH 7,2 ein, filtriert und gefriertrocknet das Filtrat.
Ausbeute: 8,45 g (88,9 % der Theorie) farbioses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 37,79 H 3,86 Dy 22,23 N 5,75 Na 6,29 024,08
gef.: C 37,64 H 3,97 Dy 22,12 N 5,62 Na 6,04 Beispiel 2
Ytterbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2-(benzylmethyl)-undecandisäure a) 3,6,9-Triaza-2-(benzylmethyl)-nonansäurebenzylester
13,4 g (50,0 mmol) 2-Oxo-4-phenylbuttersäurebenzylester und 31,0 g (300 mmol) Diethylentriamin werden in 200 ml Methanol zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden bei 0ºC 0,95 g (25,0 mmol) Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Man läßt über Nacht rühren dampft das
Reaktionsgemisch schonend am Vakuum ein. Der Rückstand wird zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Triethylamin (70:30:1) als Laufmittel. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 13,5 g (75,9 % der Theorie) blaßgelbes Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 70,96 H 8,22 N 11,82 09,00
gef.: C 70,88 H 8,41 N 12,04
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-2-(benzylmethyl)-undecandisäure-di-tert. -butylester
6,91 g (50,0 mmol) Kaiiumcarbonat werden in 7 ml Wasser gelöst und bei 35°C mit 3,55 g (10,0 mmol) Triamin aus Beispiel a) in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man gibt 9,75 (50,0 mmol) Bromessigsäure-tert. -butylester tropfenweise hinzu und rührt den Ansatz für drei Stunden bei 60°C. Nach 15-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit wenig Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand an Kieselgel
(Essigsäureethylester/Aceton) chromatographiert. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen erhält man den Pentaester als farbloses Öl.
Ausbeute: 6,64 g (81,8 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 66,56 H 8,56 N 5.18 0 19,70
gef.: C 66,79 H 8,32 N 4,93
c) Ytterbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-2-(benzylmethyl)-undecandisäure
15,6 g (19,2 mmol) Pentaester (aus 3 Ansätzen entsprechend Beispiel b)) werden in 80 ml Methanol gelöst und mit 76,8 ml 2n Natronlauge umgesetzt. Man rührt fünf Stunden bei 55°C, dampft anschließend das Methanol ab, setzt Wasser hinzu und dampft nochmals ein. Man nimmt in Wasser auf und stellt mit saurem
Ionenaustauscher auf pH 1,9. Nach dem Abfiltrieren des Austauschers wird die wäßrige Lösung mit 3,79 g (9,61 mmol) Ytterbiumoxid versetzt und bei 95ºC gerührt. Nach beendeter Komplexierung wird filtriert, auf pH 7,2 eingestellt, mit 0,2 g Aktivkohle zehn Minuten bei 90ºC gerührt, erneut filtriert und das Filtrat lyophilisiert.
Ausbeute: 12,8 g (93,8 % der Theorie) farbloses Lyophilisat. Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 37,14 H 4.28 N 5.58 023,35 Yb 20,86 Na 6,10
gef.: C 37,22 H 4,40 N 5,62 Yb 20,75 Na 6,03
Beispiel 3
Bismutkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,9-bis-(carboxymethyl)-6-{2-{4-(1,4,7-trioxaoctyl)-phenyl]-1-carboxyethyl}-4,8-bis-[4-(1,4,7-trioxaoctyl)-benzyl]-undecandisäure a) N-Benzyloxycarbonyl-3-[4-(1,4,7-trioxaoctyl)-phenyl]-alanin-methylester
6,59 g (20 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-tyrosin-methylester werden in 25 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gelöst und bei 0ºC unter Argon mit 0,81 g (20,5 mmol) Natriumhydriddispersion (60 % in Mineralöl) versetzt. Man läßt den Ansatz 10 Minuten rühren, gibt dann 3,75 g (20,5 mmol) 1-Brom-2-(2-methoxy-ethoxy)-ethan zu, läßt die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur steigen und rührt weitere drei Stunden. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in Toluol
aufgenommen und mehrmals gegen wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird zur Reinigung an Kieselgel mit Hexan/Diethylether/Triethylamin chromatographiert.
Ausbeute: 7,6 g (88 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 64,02 H 6,77 N 3,25 025,96
gef.: C 64,13 H 6,59 N 3.11
b) N-Benzyloxycarbonyl-2-amino-2-[4-(1,4,7-trioxaoctyl)-benzyl]-ethanol
7,35 g (17 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-3-[4-(1,4,7-trioxaoctyl)-phenyl]-alanin-methylester (Beispiel a) werden in 35 ml tert.-Butylmethylether gelöst und mit 0,9 g (23,8 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Bei 5°C werden 10 ml Methanol addiert und man rührt vier Stunden unter Argon bei konstanter Temperatur.
Anschließend gibt man 1,5 ml Essigsäure in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst hinzu, versetzt mit 5 ml Wasser und rührt zehn Minuten bei Raumtemperatur. Man trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Trocknungsmittel wird abgesaugt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 6,4 g (93,3 % der Theorie) Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 65,49 H 7,24 N 3,47 0 23,79
gef.: C 65,34 H 7,32 N 3,36
c) 2-Amino-2-[4-(1,4,7-trioxaoctyl)-benzyl]-ethanol
6,3 g (15,6 mmol) der nach Beispiel b) hergestellten Verbindung werden in 35 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0,6 g Palladium (10 %) auf Aktivkohle unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur bis zur beendeten
Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Filtrieren und Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man ein farbloses Öl.
Ausbeute: 4,1 g (97,6% der Theorie) Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 62,43 H 8,61 N 5,20 O 23,76
gef.: C 62,26 H 8,67 N 5,04
d) N-{2-Hydroxy-1-[4-(1,4,7-trioxaoctyl)-benzyl]-ethyl}-iminodiessigsäure-di-tert.-butylester
3,9 g (14,5 mmol) der in Beispiel c) beschriebenen Verbindung, 6,2 g (32 mmol) Bromessigsäure-tert. -butylester und 4,4 g (32 mmol) Kaliumcarbonat werden in 15 ml Tetrahydrofuran/Wasser (2:1) zwei Tage bei 65°C gerührt. Nach dem
Abkühlen wird filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Diethylether/Hexan/Triethylamin chromatographiert. Die Produktfraktionen werden im Vakuum eingedampft und getrocknet.
Ausbeute: 6,1 g (84,5% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 62,76 H 8,71 N 2.82 025,72
gef.: C 62,59 H 8,88 N 2,80 e) N-{2-Brom-1-[4-(1,4,7-trioxaoctyl)-benzyl]-ethyl}-iminodiessigsäure-di-tert.- butylester
Eine Lösung von 5,8 g (11,6 mmol) der in Beispiel d) beschriebenen Verbindung und 3,35 g (12,8 mmol) Triphenylphosphin in 50 ml Dichlormethan wird bei 0ºC portionsweise mit 2,28 g (12,8 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt und
anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit tert.-Butylmethylether ausgerührt. Es entsteht ein Niederschlag, der abgetrennt und mit tert.-Butylmethylether gewaschen wird. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Diethylether chromatographiert. Das Eindampfen der Produktfraktionen ergibt ein farbloses Öl.
Ausbeute: 5,9 g (90,7% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 55,71 H 7.55 Br 14,26 N 2.50 0 19,98
gef.: C 55,62 H 7,39 Br 14,14 N 2.38
f) N-Benzyloxycarbonyl-3-[4-(1,4,7-trioxaoctyl)-phenyl]-alanin-tert. -butylester
7,43 g (20 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-tyrosin-tert. -butylester werden in Analogie zu Beispiel a) mit 1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)-ethan zum alkylierten Phenol umgesetzt.
Ausbeute: 8,2 g (86,6 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 65,94 H 7,45 N 2.96 023,65
gef.: C 65,98 H 7,52 N 2.78 g) 3-[4-(1,4,7-Trioxaoctyl)-phenyl]-alanin-tert.-butylester
7,9 g (16,7 mmol) der nach Beispiel f) hergestellten Verbindung werden in 40 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0,8 g Palladium (10 %) auf Aktivkohle unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur bis zur beendeten
Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Filtrieren und Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man ein farbloses Öl.
Ausbeute: 5,5 g (97,0% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 63,69 H 8,61 N 4.13 023,57
gef.: C 63,57 H 8,71 N 4.05
h) 3,6,9-Triaza-3,9-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-{2-[4-(1,4,7-trioxaoctyl)-phenyl]-1-tert.-butoxycarbonylethyl}-4,8-bis-[4-(1,4,7-trioxaoctyl)-benzyl]-undecandisäure-di-tert.-butylester
5,2 g (15,3 mmol) des nach Beispiel g) hergestellten Amins und 18,9 g (33,7 mmol) des nach Beispiel e) hergestellten Bromids werden in 65 ml Acetonitril vorgelegt und mit 30 ml 2 n Phosphatpufferlösung (pH 8,0) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 30 Stunden kräftig gerührt, wobei die wäßrige
Phosphatpυffθrphase nach 2, 8 und 18 Stunden gegen frische Pufferlösung ausgetauscht wird. Dann wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester/Triethylamin chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum
eingedampft.
Ausbeute: 16,3 g (82,0 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 64,74 H 8,62 N 3,24 023,41
gef.: C 64,58 H 8,70 N 3,29 i) Bismutkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,9-bis-(carboxymethyl)-6 {2-[4-(1,4,7-trioxaoctyl)-phenyl]-1-carboxyethyl}-4,8-bis-[4-(1,4,7-trioxaoctyl)- benzyl]-undecandisäure 15,9 g (12,2 mmol) der nach Beispiel h) hergestellten Verbindung werden in 65 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 75 ml zweinormaler Natronlauge versetzt, man rührt vier Stunden bei 55°C, stellt mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,3 ein, engt am Rotationsverdampfer stark ein und reinigt den Rückstand durch
lonenaustauschchromatographie (Kationenaustauscher (H+-Form), Eluens:
wässrige Ammoniaklösung). Das Eiuat wird eingedampft und am Hochvakuum scharf getrocknet, wodurch der freie Komplexbildner erbalten wird.
Die Pentasäure wird in 250 ml Wasser aufgenommen und mit 6,22 g (12,2 mmol) Bismutoxycarbonat versetzt. Die Suspension wird 25 Stunden bei 100°C gerührt und filtriert. Dann wird mit einnormaler Natronlauge pH 7,2 eingestellt.
Anschließend wird die Lösung bei 60ºC nach Zugabe von 1 ,6 g Aktivkohle eine Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat ergibt nach Gefriertrocknung einen farblosen Feststoff.
Ausbeute 14,7 g (95 % der Theorie) Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 47,36 H 5,25 N 3,31 023,97 Bi 16,48 Na 3,63
gef.: C 47,21 H 5,44 N 3,26 Bi 16,27 Na 3,29
Beispiel 4 Ytterbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4,8-bis-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
a) 2-(4-Ethoxybenzyl)-2-aminoethanol 45,0 g (136,7 mmol) [2-(4-Ethoxyphenyl)-1-hydroxyphenyl)-ethyl]-carbaminsäure-benzylester (DE 4302287 A1), gelöst in 300 ml Ethanol, werden mit 3,0 g Palladium (10 %) auf Aktivkohle versetzt und bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 26,7 g (100 % der Theorie) farbloses Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 69,28 H 7,04 N 4,25 0 19,43
gef.: C 69,25 H 7.11 N 4.13
b) N, N-[1 -(4-Ethoxybenzyl)-2-hydroxyethyl]-iminodiessigsäure-di-tert.-butylester
20 g (102,4 mmol) 2-(4-Ethoxybenzyl)-2-aminoethanol (Beispiel a) werden mit 40 g (205 mmol) Bromessigsäure-tert. -butylester in analoger Weise zu Beispiel 3d) umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung erbält man das
Dialkylierungsprodukt als farbloses Öl.
Ausbeute: 37,6 g (86,7% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 65,22 H 8,81 N 3,31 0 22,66
gef.: C 65,07 H 8,92 N 3,28
c) N,N-[2-Brom-1-(4-ethoxybenzyl)-ethyl]-iminodiessigsäure-di-tert. -butylester Durch Umsetzung 9,3 g (21,9 mmol) des Diesters aus Beispiel b) mit
Triphenylphosphin und N-Bromsuccinimid in analoger Weise zu Beispiel 3e) erhält man das Bromid als blaßgelbes Öl.
Ausbeute: 8,9 g (83,5% der Theorie) Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 56,79 H 7.46 Br 16,43 N 2,88 0 16,44
gef.: C 56,63 H 7,50 Br 16,29 N 2,69
d) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4,8-bis-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure-di-tert. -butylester
1,4 g (8,5 mmol) Glycin-tert. -butylester Hydrochlorid und 8,5 g (17,5 mmol) des nach Beispiel c) hergestellten Bromids werden in 45 ml Acetonitril vorgelegt und mit 20 ml 2 n Phosphatpufferlösung (pH 8,0) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 28 Stunden kräftig gerührt, wobei die wäßrige Phosphatpufferphase nach 2, 8 und 16 Stunden gegen frische Pufferlösung ausgetauscht wird. Anschließend wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 5,3 g (66,2 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 66,29 H 8,88 N 4,46 020,38
gef.: C 66,37 H 8,79 N 4,33
e) Ytterbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4,8-bis-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
4,7 g (5 mmol) des Penta-tert.-butylesters (Beispiel d) werden in 25 ml
Tetrahydrofuran gelöst und mit 20 ml zweinormaler Natronlauge versetzt, man rührt zwei Stunden bei 50°C, stellt mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1, engt am Rotationsverdampfer stark ein und reinigt den Rückstand durch
lonenaustauschchromatographie (Kationenaustauscher (H+-Form), Eluens: wässrige Ammoniaklösung). Das Eluat wird eingedampft und am Hochvakuum getrocknet, wodurch der freie Ligand erhalten wird. Die Pentasäure wird in 100 ml Wasser aufgenommen und mit 1 ,31 g (2,5 mmol) Ytterbiumcarbonat versetzt. Die Suspension wird zwei Stunden bei 60°C gerührt und filtriert. Dann wird mit einnormaler Natronlauge pH 7,2 eingestellt.
Anschließend wird die Lösung bei 50°C nach Zugabe von 0,5 g Aktivkohle eine Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat ergibt nach Gefriertrocknung einen farblosen Feststoff.
Ausbeute: 4,1 g (94 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 43,89 H 4,37 N 4,80 0 21,92 Yb 19,76 Na 5,25
gef.: C 43,71 H 4,47 N 4,63 Yb 19,58 Na 4,96
Beispiel 5
Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2,10-bis-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure a) 3,6,9-Triaza-2,10-bis-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure-di-isopropylester, Trihydrochlorid 10,4 g (50 mmol) α-Oxo-4-ethoxyphenylessigsäure (Bandyopahyay et al., J. Ind. Chem. Soc. 66(4), 239, 1989) werden in 55 ml Methanol gelöst und mit 2,58 g (25 mmol) Diethylentriamin umgesetzt. Nach sechs Stunden bei 60°C läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und addiert 0,76 g (20 mmol) Natriumborhydrid. Man läßt über Nacht rühren und versetzt anschließend die Reaktionsmischung vorsichtig mit verdünnter Salzsäure bis keine Gasentwicklung mehr zu
beobachten ist. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und am Ölpumpenvakuum mehrere Stunden bei 100°C getrocknet. Der Rückstand wird in
Isopropanol aufgenommen. Man leitet Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung ein, rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur und anschließend acht Stunden bei 85ºC. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand zwischen Essigester und Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt, die organische Phase über Natrium sulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. In die Lösung des Rückstandes in tert. Butylmethylether leitet man Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung ein und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab.
Ausbeute: 13,7 g (80,4 % der Theorie) schwachgelber Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 56,43 H 7,70 Cl 15,62 N 6.17 0 14,09
gef.: C 56,51 H 7.61 Cl 15,29 N 6,30
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-2,10-bis-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure-di-isopropylester
13,3 g (19,5 mmol) Diester aus Beispiel a) werden mit 12,57 g (64,4 mmol) Bromessigsäure-tert. -butylester in analoger Weise zu Beispiel 3d) umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung erhält man die Titelverbindung als farbloses Öl.
Ausbeute: 14,6 g (81,9% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 65,69 H 8,71 N 4.60 021,00
gef.: C 65,53 H 8,84 N 4,50
c) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2,10-bis-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
14,2 g (15,5 mmol) der nach Beispiel b) hergestellten Verbindung werden in 45 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 55 ml zweinormaler Natronlauge versetzt, man rührt drei Stunden bei 55°C, stellt mit konzentrierter Salzsäure pH 1 ein, engt am Rotationsverdampfer stark ein und reinigt den Rückstand durch
lonenaustauschchromatographie (Kationenaustauscher (H+-Form), Eluens: wässrige Ammoniaklösung). Das Eluat wird eingedampft und am Hochvakuum scharf getrocknet, wodurch der freie Komplexbildner erhalten wird.
Die Pentasäure wird in 120 ml Wasser aufgenommen und mit 2,81 g (7,77 mmol) Gadoliniumoxid versetzt. Die Suspension wird 7 Stunden bei 90°C gerührt und filtriert. Dann wird mit einnormaler Natronlauge pH 7,1 eingestellt. Anschließend wird die Lösung bei 70°C nach Zugabe von 1,4 g Aktivkohle eine Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat wird lyophilisiert.
Ausbeute: 12,4 g (93 % der Theorie) farblosen Feststoff. Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 44,70 H 4.45 N 4,89 022,33 Gd 18,29 Na 5,35
gef.: C 44,56 H 4.52 N 4,81 Gd 18,14 Na 5,09
Beispiel 6
Hafniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,9-bis-(carboxymethyl)-6- {2-[4-(carboxymethoxy)-phenyl]-1-carboxyethyl}-4-[4-propoxybenzyl]-undecandisäure a) N-Benzyloxycarbonyl-3-[4-propoxyphenyl]-alanin-methylester
4,94 g (15 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-tyrosin-methylester werden in 25 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gelöst und bei 5°C unter Argon mit 0,61 g (15,5 mmol) Natriumhydriddispersion (60 % in Mineralöl) versetzt. Man läßt den Ansatz 10 Minuten rühren, gibt dann 1,91 g (15,5 mmol) Propylbromid zu, läßt die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur steigen und rührt weitere zwei
Stunden. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in Essigsäureethylester aufgenommen und mehrmals gegen wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird zur Reinigung an Kieselgel mit
Hexan/Diethylether/Triethylamin chromatographiert.
Ausbeute: 4,3 g (74,7 % der Theorie) farbloses Öl. Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 67,91 H 6.78 N 3,77 021,54
gef.: C 67,78 H 6,64 N 3,83
b) N-Benzyloxycarbonyl-2-amino-2-[4-proρoxybenzyl]-ethanol
4,15 g (11,2 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-3-[4-propoxyphenyl]-alanin-methylester werden in 20 ml tert.-Butylmethylether gelöst und mit 0,17 g (4,5 mmol)
Natriumborhydrid versetzt. Bei 0°C werden 6 ml Methanol addiert und man rührt drei Stunden unter Argon bei einer Temperatur unter 5°C. Anschließend gibt man 0,8 ml Essigsäure in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst hinzu, versetzt mit 3 ml Wasser und rührt zehn Minuten bei Raumtemperatur. Man trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Trocknungsmittel wird abgesaugt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand zur Reinigung an Kieselgel (Eluent: Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert.
Ausbeute: 3,55 g (92,3 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 69,95 H 7,34 N 4,08 0 18,64
gef.: C 69,74 H 7,42 N 3,96
c) 2-Amino-2-[4-propoxybenzyl]-ethanol
3,4 g (10 mmol) des Z-geschützten Amins aus Beispiel b) werden in Analogie zu Beispiel 3c) unter Palladiumkatalyse hydriert.
Ausbeute: 2,0 g (96,5 % der Theorie) farbloses Öl. Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 68,87 H 9,15 N 6,69 0 15,29
gef.: C 69,02 H 9,08 N 6,47
d) N-[1-(4-Propoxybenzyl)-2-hydroxyethyl]-iminodiessisäure-di-tert. -butylester
1,9 g (9,1 mmol) des Amins aus Beispiel c) werden mit 3,9 g (20 mmol) Brom- essigsäure-tert. -butylester in analoger Weise zu Beispiel 3d) umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel erhält man das Dialkylierungs- produkt als farbloses Öl.
Ausbeute: 3,6 g (90,4 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 65,88 H 8,98 N 3,20 021,94
gef.: C 65,97 H 9,06 N 3.14
e) N-[2-Brom-1-(4-propoxybenzyl)-ethyl]-iminodiessisäure-di-tert. -butylester
Aus 3,4 g (7,77 mmol) des Diesters aus Beispiel d) und Triphenylphosphin und N-Bromsuccinimid erhält man in analoger Weise zu Beispiel 3e) das Bromid als gelbes Öl.
Ausbeute: 3,25 g (83,6% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 56,60 H 7,65 Br 15,97 N 2,80 O 15,98
gef.: C 56,51 H 7,47 Br 16,04 N 2,64
f) N-Benzyloxycarbonyl-3-[4-(tert.-butoxycarbonylmethoxy)-phenyl]-alanin-tert.- butylester 5,57 g (15 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-tyrosin-tert. -butylester werden in Analogie zu Beispiel 1a) mit Bromessigsäure-tert.-butylester zum alkylierten Phenol umgesetzt.
Ausbeute: 6,1 g (83,7 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 66,79 H 7,26 N 2,88 023,06
gef.: C 66,62 H 7.17 N 2.81
g) N-[N',N'-Bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-2-aminoethyl]-N-benzyloxycarbonyl-3-[4-(tert.-butoxycarbonylmethoxy)-phenyl]-alanin-tert. -butylester
5,9 g (12,1 mmol) des Amins aus Beispiel f) werden in 20 ml N,N-Dimethyl-formamid bei 0ºC mit 0,56 g (14,0 mmol) Natriumhydrid versetzt. Nach 15 Minuten werden 4,69 g (13,3 mmol) N,N-Bis-[(tert.-butoxycarbonyl)-methyl]-2-brom-ethylamin (M. Williams und H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)) zugegeben und man läßt den Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur
weiterrühren. Anschließend wird die organische Phase mit tert.-Butylmethyl-ether/Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, die tert.-Butylmethylether- Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Dann wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester/Triethylamin chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 6,9 g (75,3 % der Theorie) gelbliches Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 65,06 H 7,99 N 3,70 023,25
gef.: C 65,20 H 8,14 N 3,53
h) N-[N',N'-Bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-2-aminoethyl]-3-[4-(tert.-butoxycarbonylmethoxy)-phenyl]-alanin-tert. -butylester 6,75 g (8,9 mmol) des Benzyloxycarbonyl-geschützten Amins (Beispiel g) werden unter Zusatz von 0,7 g Palladium (10%) auf Aktivkohle bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoff-Aufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 5,5 g (99,2 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 63,64 H 8,74 N 4,50 023,12
gef.: C 63,49 H 8,87 N 4.63
i) 3,6,9-Triaza-3,9-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-{2-[4-(tert.- butoxycarbonylmethoxy)-phenyl]-1-(tert.-butoxycarbonyl)-ethyl}-4-[4- propoxybenzyl]-undecandisäure-di-tert. -butylester
5,2 g (8,3 mmol) des nach Beispiel h) hergestellten Amins und 4,36 g (8,7 mmol) des nach Beispiel e) erhaltenen Bromids werden in 35 ml Acetonitril gelöst und mit 15 ml 2 n Phosphatpufferlösung (pH 8,0) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 36 Stunden kräftig gerührt, wobei die wäßrige Phosphatpufferphase nach 2, 8 und 24 Stunden gegen frische Pufferlösung ausgetauscht wird. Dann wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der
Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Diethylether/Triethylamin chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 7,6 g (87,8 % der Theorie) gelbliches Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 65,68 H 8,80 N 4,03 021,49
gef.: C 65,54 H 8,91 N 3,89
j) 3,6,9-Triaza-3,9-bis-(carboxymethyl)-6-{2-I4-(carboxymethoxy)-phenyl]-1-carboxyethyl}-4-[4-propoxybenzyl]-undecandisäure 7,3 g (7 mmol) des Hexaesters aus Beispiel i) werden in 35 ml Methanol gelöst und mit 20 ml zweinormaler Natronlauge bei 70°C für fünf Stunden gerührt.
Anschließend wird das Methanol abdestilliert, in Wasser aufgenommen und mit konz. Salzsäure gefällt. Man saugt den Feststoff ab, wäscht ihn mit Wasser neutral und trocknet den Liganden bei 50°C im Vakuum.
Ausbeute: 4,36 g (88,3 % der Theorie) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 56,17 H 6,14 N 5,95 031,74
gef.: C 56,03 H 6,01 N 6.13
k) Hafniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,9-bis-(carboxymethyl)-6-{2-[4-(carboxymethoxy)-phenyl]-1-carboxyethyl}-4-[4-propoxybenzyl]-undecandisäure
4,2 g (6 mmol) Hexasäure aus Beispiel j) werden in 120 ml Wasser suspendiert und mit 1,47 g (6 mmol) Hafniumhydroxid (DJ. Williams et al., J. Chem. Soc. Dalton Trans. 2475,1992) versetzt. Die Reaktionslösung wird 36 Stunden bei 100°C gerührt. Nach abgeschlossener Komplexierung wird filtriert, auf ca. die Hälfte des vorherigen Volumens eingeengt und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 5,1 g (92 % der Theorie) farbloses Lyophilisat. Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 42,89 H 4.04 N 4.55 024,24 Hf 19,31 Na 4,98
gef.: C 42,76 H 4,20 N 4,41 Hf 19,13 Na 4,72 Beispiel 7
Terbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-6-(carboxymethyl)-3,9-bis- [2-(4-methoxyphenyl)-1-carboxyethyl]-2,10-bis-(4-methoxybenzyl)- undecandisäure a) 3-{4-Methoxyphenyl]-alanin-tert. -butylester
7,12 g (30 mmol) Tyrosin-tert. -butylester werden in 28 ml wasserfreiem N,N- Dimethylformamid gelöst und bei 5°C unter Argon mit 1,21 g (31 mmol)
Natriumhydriddispersion (60 % in Mineralöl) versetzt. Man läßt den Ansatz 15 Minuten rühren, gibt dann 4,4 g (31 mmol) Methyliodid zu, läßt die
Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur steigen und rührt eine weitere Stunde. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in Essigsäureethylester aufgenommen und mehrmals gegen wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird zur Reinigung an Kieselgel mit
Hexan/Diethylether /Triethylamin chromatographiert.
Ausbeute: 6,8 g (90,2 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 66,91 H 8,42 N 5,57 0 19,10
gef.: C 66,98 H 8,55 N 5,33
b) 3-[4-Methoxyphenyl]-2-brom-propionsäure-tert. -butylester 6,55 g (26,1 mmol) des Aminosäureesters aus Beispiel a) werden analog zur
Methode von A. Spaltenstein, et al. (THL 34, S. 1457, 1993) in das entsprechende Bromid umgewandelt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel erhält man das Produkt als blaßgelben Feststoff.
Ausbeute: 6,4 g (77,8 % der Theorie) Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 53,35 H 6,08 Br 25,35 0 15,23
gef.: C 53,24 H 5,97 Br 25,21
c) N-(2-Hydroxyethyl)-2,4-bis-(4-methoxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-tert.-butylester
6,2 g (20 mmol) des Bromids aus Beispiel b) werden bei 0°C in 15 ml N,N- Dimethylformamid gelöst und mit 2,2 g (22 mmol) Kaliumhydrogencarbonat versetzt. Anschließend gibt man 0,54 g (8,9 mmol) Ethanolamin zu, rührt 30 Minuten bei tiefer Temperatur und danach drei Tage bei Raumtemperatur. Man versetzt den Ansatz mit 100 ml tert.-Butylmethylether, extrahiert mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung, und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach dem Filtrieren dampft zur Trockne ein.
Ausbeute: 5,8 g (49 % der Theorie) farbloses Öl, das langsam durchkristallisiert.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 68,03 H 8,18 N 2,64 021,14
gef.: C 67,76 H 8,23 N 2,88
d) N-(2-Bromethyl)-2,4-bis-(4-methoxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-tert. -butylester
Aus 5,6 g (10,6 mmol) des Diesters aus Beispiel c) und Triphenylphosphin und N-Bromsuccinimid erhält man in analoger Weise zu Beispiel 3e) das Bromid als schwachgelbes Öl.
Ausbeute: 5,12 g (81,5% der Theorie) Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 60,81 H 7,14 Br 13,48 N 2,36 0 16,20
gef.: C 60,70 H 7,08 Br 13,29 N 2,44
e) 3,6,9-Triaza-6-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-3,9-bis-[2-(4-methoxyphenyl)-1- (tert.-butoxycarbonyl)-ethyl]-2,10-bis-(4-methoxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.- butylester
4,85 g (8,2 mmol) des nach Beispiel d) hergestellten Bromids und 0,67 g (4 mmol) Glycin-tert.-butylester-Hydrochlorid werden in 35 ml Acetonitril vorgelegt und mit 20 ml 2 n Phosphatpufferlösung (pH 8,0) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 30 Stunden kräftig gerührt, wobei die wäßrige Phosphatpufferphase nach 2 und 18 Stunden gegen frische Pufferlösung ausgetauscht wird. Dann wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Diethylether/Triethylamin chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 4,1 g (88,8 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 68,66 H 8,29 N 3,64 0 19,40
gef.: C 68,73 H 8,31 N 3,50
f) Terbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-6-(carboxymethyl)-3,9-bis-[2-(4-methoxyphenyl)-1-carboxyethyl]-2,10-bis-(4-methoxybenzyl)-undecandisäure
3,9 g (3,4 mmol) des nach Beispiel e) hergestellten Pentaesters werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 15 ml zweinormaler Natronlauge versetzt, man rührt drei Stunden bei 55°C, stellt mit konzentrierter Salzsäure pH 1 ein, engt am Rotationsverdampfer stark ein und reinigt den Rückstand durch
lonenaustauschchromatographie (Kationenaustauscher (H+-Form), Eluens: wässrige Ammoniaklösung). Das Eluat wird eingedampft und am Hochvakuum scharf getrocknet, wodurch der freie Komplexbildner erhalten wird.
Die Pentasäure wird in 100 ml Wasser aufgenommen und mit 0,85 g (1,7 mmol)
Terbiumcarbonathydrat versetzt. Die Suspension wird 15 Stunden bei 70°C gerührt und filtriert. Dann wird mit einnormaler Natronlauge pH 7,1 eingestellt.
Anschließend wird die Lösung bei 90°C nach Zugabe von 0,4 g Aktivkohle eine
Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat ergibt nach Gefriertrocknung einen farblosen Feststoff.
Ausbeute 3,4 g (93,1 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 51,45 H 4,69 N 3,91 020,86 Tb 14,80 Na 4,28
gef.: C 51,27 H 4,73 N 3,76 Tb 14,68 Na 3,94
Beispiel 8
Holmiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-6,9-bis-(carboxymethyl)-3- [(4-methoxybenzyl)-carboxymethyl]-10-(4-ethoxybenzyl)-2-(4-methoxybenzyl)- undecandisäure a) N-Benzyl-N-(2-hydroxyethyl)-glycin-tert. -butylester
15,1 g (100 mmol) N-Benzylethanolamin werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 15 ml Wasser und 13,8 g (100 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Nach
Zutropfen von 20,5 g (105 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester wird 6 Stunden bei 65ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wird filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Diethylether/Hexan/Triethylamin chromatographiert. Die Produktfraktionen werden im Vakuum eingedampft und getrocknet.
Ausbeute: 24,8 g (93,3 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 67,90 H 8,74 N 5,28 O 18,09
gef.: C 67,87 H 8,88 N 5,19
b) N-Benzyl-N-(2-bromethyl)-glycin-tert.-butylester
Eine Lösung von 20 g (75,4 mmol) der unter a) beschriebenen Verbindung und 22,9 g (87,1 mmol) Triphenylphosphin in 400 ml Dichlormethan wird bei 0°C portionsweise mit 15,5 g (87,1 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt und
anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit tert.-Butylmethylether ausgerührt. Es entsteht ein Niederschlag, der abgetrennt und mit tert.-Butylmethylether gewaschen wird. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Diethylether chromatographiert. Das Eindampfen der Produktfraktionen ergibt ein farbloses Öl.
Ausbeute: 20,3 g (81,7 % der Theorie) farbloses Öl. Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 54,89 H 6,76 Br 24,34 N 4,27 0 9,75
gef.: C 54,77 H 6,81 Br 24,12 N 4,34
c) 2,4-Bis-(4-hydroxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-isopropylester
9,01 g (50,0 mmol) 4-Hydroxyphenylbrenztraubensäure und 9,06 g (50,0 mmol) Tyrosin werden in 60 ml Methanol gelöst und sechs Stunden bei 60°C gerührt. Anschließend läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und addiert 0,76 g (20 mmol) Natriumborhydrid. Man läßt über Nacht rühren und versetzt anschließend die Reaktionsmischung vorsichtig mit verdünnter Salzsäure bis keine
Gasentwicklung mehr zu beobachten ist. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und am Ölpumpenvakuum mehrere Stunden bei 100ºC getrocknet. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen. Man leitet Chlorwasserstoffgas bis zur
Sättigung ein, rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur und anschließend acht Stunden bei 85°C. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand zwischen Essigester und Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand
chromatographiert man an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigester als
Laufmittel. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 16,0 g (74,5 % der Theorie) blaßgelbes Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 67,11 H 7,28 N 3,26 O 22,35
gef.: C 67,04 H 7,33 N 3,16 d) N-(3-Aza-3-benzyl-4-tert.-butoxycarbonyl-butyl)-2,4-bis-(4-hydroxybenzyl)-3- azaglutarsäure-di-isopropylester
10,8 g (33,0 mmol) der nach Beispiel b) hergestellten Verbindung und 12,9 g (30 mmol) der in Beispiel c) beschriebenen Verbindung werden in 45 ml Acetonitril vorgelegt und mit 25 ml 2 n Phosphatpufferlösung (pH 8,0) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 22 Stunden kräftig gerührt, wobei die wäßrige
Phosphatpuffβrphase nach 2 und 7 Stunden gegen frische Pufferlösung ausgetauscht wird. Dann wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester/Triethylamin chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum
eingedampft.
Ausbeute: 13,9 g (68,3 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 69,21 H 7,74 N 4,14 0 18,91
gef.: C 69,13 H 7,78 N 4,16
e) N-(3-Aza-3-benzyl-4-tert.-butoxycarbonyl-butyl)-2,4-bis-(4-methoxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-isopropylester
12,5 g (18,5 mmol) der in Beispiel d) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gelöst und bei 0ºC unter Argon mit 1,60 g (40,0 mmol) Natriumhydriddispersion (60 % in Mineralöl) versetzt. Man läßt den Ansatz 15 Minuten rühren, gibt dann 6,81 g (48,0 mmol) Methyliodid zu, läßt die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur steigen und rührt weitere vier Stunden. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in Toluol aufgenommen und mehrmals gegen wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Diethylether/Triethylamin
chromatographiert, die produkthaltigen Fraktionen werden vereint und
eingedampft. Ausbeute: 11,6 g (89,2 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 69,86 H 8,01 N 3,97 0 18,16
gef.: C 69,78 H 8,23 N 3,78
f) N-(3-Aza-4-tert. -butoxycarbonyl-butyl)-2,4-bis-(4-methoxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-isopropylester 11 ,0 g (15,5 mmol) der nach Beispiel e) hergestellten Verbindung werden in 50 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 1,0 g Palladium (10 %) auf Aktivkohle unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur bis zur beendeten
Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Filtrieren und Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man ein farbloses Öl.
Ausbeute: 9,35 g (97,5% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 66,43 H 8,20 N 4,56 020,82
gef.: C 66,54 H 8,33 N 4,46
g) N-[3-Aza-4-tert.-butoxycarbonyl-3-(2-hydroxyethyl)-butyl]-2,4-bis-(4-methoxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-isopropylester 8,99 g (14,6 mmol) der in Beispiel f) beschriebenen Verbindung werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2 ml Wasser und 2,02 g (14,6 mmol)
Kaliumcarbonat versetzt. Nach Zutropfen von 2,2 g (17,5 mmol) Bromethanol wird 6 Stunden bei 65°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird filtriert, im Vakuum
eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Diethylether/Hexan/Triethylamin chromatographiert. Die Produktfraktionen werden im Vakuum eingedampft und getrocknet
Ausbeute: 7,84 g (81,4 % der Theorie) farbloses Öl. Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 65,63 H 8,26 N 4,25 021,86
gef.: C 65,78 H 8,40 N 4,11
h) N-[3-Aza-4-tert.-butoxycarbonyl-3-(2-bromethyl)-butyl]-2,4-bis-(4-methoxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-isopropylester Eine Lösung von 7,73 g (11,7 mmol) der unter Beispiel g) beschriebenen
Verbindung und 3,39 g (12,9 mmol) Triphenylphosphin in 50 ml Dichlormethan wird bei OºC portionsweise mit 2,30 g (12,9 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt und anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit Hexan ausgerührt. Es entsteht ein
Niederschlag, der abgetrennt und mit Hexan gewaschen wird. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit
Hexan/Diethylether chromatographiert. Das Eindampfen der Produktfraktionen ergibt ein farbloses Öl.
Ausbeute: 7,07 g (83,5 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 59,91 H 7,40 Br 11,07 N 3,88 0 17,74
gef.: C 60,04 H 7,52 Br 10,89 N 3,95
i) N-Benzyl-tyrosin-tert. -butylester
16,9 g (71,5 mmol) Tyrosin-tert. -butylester und 8,33 g (78,6 mmol) Benzaldehyd werden in 50 ml Methanol 3 Stunden bei 24°C gerührt und anschließend mit 3,37 g (53,6 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Nach 24 Stunden Rühren bei
Raumtemperatur wird der Ansatz durch vorsichtige Zugabe von halbkonzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt, dann mit konzentrierter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und nach weitgehendem Abdampfen von Methanol mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Diethylether/Hexan/Triethylamin
chromatographiert; die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 15,7 g (67 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 73,37 H 7,70 N 4,28 0 14,66
gef.: C 73,25 H 7,84 N 4,16
j) N-Benzyl-2-(4-hydroxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-tert.-butylester
15,1 g (46,1 mmol) N-Benzyl-tyrosin-tert. -butylester (Beispiel i) werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 5 ml Wasser und 9,54 g (69 mmol)
Kaliumcarbonat versetzt. Nach Zutropfen von 9,89 g (51 mmol) Bromessigsäure-tert. -butylester wird zwei Tage bei 65ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wird filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit
Diethylether/Hexan/Triethylamin chromatographiert. Die Produktfraktionen werden im Vakuum eingedampft und getrocknet.
Ausbeute: 14,9 g (73,3 % der Theorie) farbioses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 74,33 H 8,22 N 3,94 0 13,50
gef.: C 74,27 H 8,26 N 3,74
k) N-Benzyl-2-(4-ethoxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-tert. -butylester 13,2 g (30 mmol) N-Benzyl-2-(4-hydroxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-tert.- butylester (Beispiel j) werden in 50 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gelöst und bei 0°C unter Argon mit 1,31 g (33 mmol) Natriumhydriddispersion (60 % in Mineralöl) versetzt. Man läßt den Ansatz 15 Minuten rühren, gibt dann 8,05 g (51 ,7 mmol) Ethyliodid zu, läßt die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur steigen und rührt weitere drei Stunden. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in Toluol aufgenommen und mehrmals gegen wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird zur Reinigung an Kieselgel mit Hexan/Diethylether/Triethylamin chromatographiert. Die Produktfraktionen werden im Vakuum eingedampft und getrocknet.
Ausbeute: 12,7 g (90,3 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 71,61 H 8,37 N 2,98 0 17,03
gef.: C 71,72 H 8,43 N 2,87
l) 2-(4-Ethoxybenzyl)-3-azaglutarsäure-di-tert.-butylester
14,2 g (30,2 mmol) der nach Beispiel k) hergestellten Verbindung werden in 75 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 1,4 g Palladium (10 %) auf Aktivkohle unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur bis zur beendeten
Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Filtrieren und Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man ein farbloses Öl.
Ausbeute: 11,3 g (98,6% der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 66,46 H 8,77 N 3,69 021,08
gef.: C 66,44 H 8,63 N 3,57 m) 3,6,9-Triaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-2-(4-ethόxybenzyl)-9,9-bis-[2-(4-methoxyphenyl)-1-((1-methylethoxy)-carbonyl)-ethyl]-nonansäure-tert. - butylester
6,85 g (9,49 mmol) der nach Beispiel h) hergestellten Verbindung und 3,60 g (9,49 mmol) der in Beispiel I) beschriebenen Verbindung werden in 15 ml
Acetonitril vorgelegt und mit 7,5 ml 2 n Phosphatpufferlösung (pH 8,0) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 22 Stunden kräftig gerührt, wobei die wäßrige Phosphatpufferphase nach 2 und 7 Stunden gegen frische Pufferlösung ausgetauscht wird. Dann wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester/Triethylamin chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum
eingedampft.
Ausbeute: 6,26 g (64,6 % der Theorie) farbloses Öl. Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 67,10 H 8,40 N 4.12 020,38
gef.: C 67,21 H 8,54 N 4.17
n) Holmiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-6,9-bis- (carboxymethyl)-3-[(4-methoxybenzyl)-carboxymethyl]-10-(4-ethoxybenzyl)-2-(4-methoxybenzyl)-undecandisäure
6,11 g (5,99 mmol) der nach Beispiel m) hergestellten Verbindung werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 24 ml zweinormaler Natronlauge versetzt, man rührt zwei Stunden bei 60°C, stellt mit konzentrierter Salzsäure pH 1 ein, engt am Rotationsverdampfer stark ein und reinigt den Rückstand durch
lonenaustauschchromatographie (Kationenaustauscher (H+-Form), Eiuens:
wässrige Ammoniaklösung). Das Eluat wird eingedampft und am Hochvakuum scharf getrocknet, wodurch der freie Komplexbildner erhalten wird.
Die Pentasäure wird in 250 ml Wasser aufgenommen und mit 1, 13 g (2,99 mmol) Holmiumoxid versetzt. Die Suspension wird 16 Stunden bei 100°C gerührt und filtriert. Dann wird mit einnormaler Natronlauge pH 7,3 eingestellt. Anschließend wird die Lösung bei 80ºC nach Zugabe von 0,6 g Aktivkohle eine Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat ergibt nach Gefriertrocknung einen farblosen Feststoff. Ausbeute 5,55 g (95,3 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 48,11 H 4.56 N 4,32 021,36 Ho 16,94 Na 4,72
gef.: C 48,12 H 4,64 N 4,21 Ho 16,76 Na 4,55
Beispiel 9
Erbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2,10-bis-(4-ethoxybenzyl)-4,8-bis-(4-propoxybenzyl)-undecandisäure a) α-Oxo-4-ethoxyphenylessigsäure-propylester 10,4 g (50 mmol) α-Oxo-4-ethoxyphenylessigsäure (Bandyopahyay et al., J. Ind. Chem. Soc. 66(4), 239, 1989) und 1,0 g p-Toiuolsulfonsäure-Monohydrat werden in einem Gemisch aus 100 ml Toluol und 50 ml n-Propanol solange am Wasserabscheider rückflußgekocht, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Anschließend wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Ausbeute: 10,9 g (87,3 % der Theorie) gelbliches Öl.
Analyse (bezogen auf lösemittelfreie Substanz):
ber.: C 67,18 H 7,25 025,57
gef.: C 67,33 H 7,32 b) 3-Aza-2-(4-ethoxybenzyl)-5-hydroxy-4-(4-propoxybenzyl)-valeriansäure¬propylester
10,1 g (40,4 mmol) der in Beispiel a) und 8,44 g (40,4 mmol) der in Beispiel 4c) beschiebenen Verbindungen werden in 80 ml Methanol zwei Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend werden bei 0°C 0,76 g (20,2 mmol) Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Man läßt über Nacht rühren und versetzt anschließend die Reaktionsmischung vorsichtig mit verdünnter Salzsäure bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand zwischen Essigester und Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigester als Laufmittel. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 14,1 g (78,7 % der Theorie) blaßgelbes Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 70,40 H 8,41 N 3.16 0 18,03
gef.: C 70,28 H 8,53 N 3,17
c) 3-Aza-2-(4-ethoxybenzyl)-5-hydroxy-4-(4-propoxybenzyl)-3-(tert. - butoxycarbonylmethyl)-valeriansäure-propylester
13,6 g (30,7 mmol) der unter Beispiel b) beschriebenen Verbindung werden in 150 ml Toluol gelöst. Man gibt 4,24 g (30,7 mmol) gepulvertes Kaliumcarbonat und 6,58 g (33,7 mmol) Bromessigsäure-tert. -butylester zu und rührt bis zur vollständigen Umsetzung bei 70ºC Innentemperatur. Anschließend wird filtriert, eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester chromatographiert. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 12,4 g (72,6 % der Theorie) gelbliches Öl. Analyse:
ber.: C 68,91 H 8,49 N 2,51 020,08
gef.: C 70,06 H 8,55 N 2,24
d) 3-Aza-5-brom-2-(4-ethoxybenzyI)-4-(4-propoxybenzyI)-3-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-valeriansäure-propylester
Eine Lösung von 12,0 g (21,5 mmol) der unter c) beschriebenen Verbindung und 6,21 g (23,7 mmol) Triphenylphosphin in 70 ml Dichlormethan wird bei 0°C portionsweise mit 4,21 g (23,7 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt und
anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit Hexan ausgerührt. Es entsteht ein
Niederschlag, der abgetrennt und mit Hexan gewaschen wird. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit
Hexan/Diethylether chromatographiert. Das Eindampfen der Produktfraktionen ergibt ein farbloses Öl.
Ausbeute: 10,9 g (81 ,4 % der Theorie) farbloses Öl. Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 61,93 H 7,47 Br 12,88 N 2.26 0 15,47
gef.: C 62,14 H 7.31 Br 12,69 N 2,42
e) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-2,10-bis-(4-ethoxybenzyl)-4,8-bis-(4-propoxybenzyl)-undecandisäure-di-propylester
10,5 g (16,9 mmol) der nach Beispiel d) hergestellten Verbindung und 1,11 g (8,46 mmol) Glycin-tert. -butylester werden in 30 ml Acetonitril vorgelegt und mit 15 ml 2 n Phosphatpufferlösung (pH 8,0) versetzt. Der Ansatz wird bei
Raumtemperatur 22 Stunden kräftig gerührt, wobei die wäßrige
Phosphatpufferphase nach 2 und 7 Stunden gegen frische Pufferlösung ausgetauscht wird. Dann wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester/Triethylamin chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden im Vakuum
eingedampft.
Ausbeute: 6,83 g (66,7 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 69,45 H 8,58 N 3,47 0 18,50
gef.: C 69,27 H 8,50 N 3,59
f) Erbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-2,10-bis-(4-ethoxybenzyl)-4,8-bis-(4-propoxybenzyl)-undecandisäure
6,64 g (5,48 mmol) der nach Beispiel e) hergestellten Verbindung werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 24 ml zweinormaler Natronlauge versetzt, man rührt zwei Stunden bei 60°C, stellt mit konzentrierter Salzsäure pH 1 ein, engt am Rotationsverdampfer stark ein und reinigt den Rückstand durch lonenaustauschchromatographie (Kationenaustauscher (H+-Form), Eluens: wässrige Ammoniaklösung). Das Eluat wird eingedampft und am Hochvakuum scharf getrocknet, wodurch der freie Komplexbildner erhalten wird.
Die Pentasäure wird in 250 ml Wasser aufgenommen und mit 1,04 g (2,74 mmol) Erbiumoxid versetzt. Die Suspension wird 16 Stunden bei 100°C gerührt und filtriert. Dann wird mit einnormaler Natronlauge pH 7,3 eingestellt. Anschließend wird die Lösung bei 80°C nach Zugabe von 0,6 g Aktivkohle eine Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat ergibt nach Gefriertrocknung einen farblosen Feststoff. Ausbeute 5,78 g (90,3 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 53,55 H 5,36 N 3,60 0 19,20 Er 14,34 Na 3,94
gef.: C 53,63 H 5,42 N 3,51 Er 14,21 Na 3,77 Beispiel 10
Untersuchung der akuten Toxizität (LD50) nach einmaliger intravenöser Gabe an der Maus
Den in einem Einzelzwangskäfig sitzenden Mäusen (Stamm: NMRI (SPF), Züchter: Schering, Durchschnittsgewicht: 20 g, gleiche Geschlechterverteilung) wurde das zu prüfende Kontrastmittel in eine der Caudalvenen mit einer
Geschwindigkeit von 2 ml/min. und unterschiedlichen Dosierungen verabreicht. Die Anzahl der bis zu einem festgelegten Zeitpunkt verstorbenen Tiere wurde ermittelt (3 Stunden, 24 Stunden, 3 Tage und 7 Tage).
Die LD50 für den Ytterbiumkomplex nach Beispiel 4e liegt bei 15 mmol/kg
Körpergewicht.
Beispiel 11 Lutetiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester
16,7 g (21,4 mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-di-tert. -butylester (DOS 3710730) werden in 50 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gelöst und bei 0°C unter Argon mit 0,94 g (23,5 mmol) Natriumhydriddispersion (60 % in Mineralöl) versetzt. Man läßt den Ansatz 15 Minuten rühren, gibt dann 3,74 g (24,0 mmol) Ethyliodid zu, läßt die
Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur steigen und rührt weitere vier Stunden. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in Toluol aufgenommen und mehrmals gegen wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Diethylether/Triethylamin chromatographiert, die produkthaltigen Fraktionen werden vereint und eingedampft.
Ausbeute: 16,4 g (94,8 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 63,92 H 9,11 N 5,20 O 21,78
gef.: C 63,77 H 9,28 N 5,13
b) Lutetiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
16,1 g (20 mmol) der nach Beispiel a) hergestellten Verbindung werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 60 ml zweinormaler Natronlauge versetzt, man rührt zwei Stunden bei 60°C, stellt mit konzentrierter Salzsäure pH 1 ein, engt am Rotationsverdampfer stark ein und reinigt den Rückstand durch lonenaustauschchromatographie (Kationenaustauscher (H+-Form), Eluens: wässrige Ammoniaklösung). Das Eluat wird eingedampft und am Hochvakuum scharf getrocknet, wodurch der freie Komplexbildner erhalten wird.
Die Pentasäure wird in 250 ml Wasser aufgenommen und mit 3,98 g (10 mmol) Lutetiumoxid versetzt. Die Suspension wird 36 Stunden bei 100°C gerührt und filtriert. Dann wird mit einnormaler Natronlauge pH 7,3 eingestellt. Anschließend wird die Lösung bei 80°C nach Zugabe von 1,6 g Aktivkohle eine Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat ergibt nach Gefriertrocknung einen farblosen Feststoff. Ausbeute: 14,1 g (94,8 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 37,16 H 3,80 N 5,65 023,67 Lu 23,53 Na 6,18
gef.: C 37,03 H 3,94 N 5,51 Lu 23,38 Na 5,90 Beispiel 12
Ytterbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-4-(2-ethoxybenzyl)-undecandisäure a) N-Benzyloxycarbonyl-3-[2-hydroxyphenyl]-alanin-methylester
9,5 g (52,4 mmol) o-Tyrosin (2-Hydroxyphenylalanin, Heraeus) werden in 48 ml Methanol suspendiert, im Eisbad gekühlt und mit 7,6 ml (105 mmol) Thionylchlorid tropfenweise versetzt. Nach einer Stunde wird der Ansatz auf Rückflußtemperatur erwärmt und für drei Stunden gerührt. Anschließend läßt man über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Methanol auf, dampft ein und wiederholt den Vorgang zweimal. Man nimmt in 50 ml Wasser auf, stellt mit 1,5 molarer Natriumcarbonatlösung pH 8,5 ein und addiert unter pH-Kontrolle 22,1 ml (63 mmol) Chlorameisensäurebenzylester. Man rührt vier Stunden bei Raumtemperatur, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an Kieselgel (Methylenchlorid/Essigsäureethylester)
chromatographiert.
Ausbeute: 13,5 g (78,2 % der Theorie) farbloses Öl, das langsam kristallisiert.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 65,64 H 5,82 N 4,25 O 24,29
gef.: C 65,57 H 5,68 N 4,30
b) N-Benzyloxycarbonyl-3-[2-ethoxyphenyl]-alanin-methylester
10,2 g (31 mmol) des ortho-Phenols aus Beispiel a) werden bei 40°C in 6 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, mit 9,2 g (66,5 mmol) Kaiiumcarbonat und 0,3 ml Wasser versetzt. Anschließend gibt man 5,7 ml (43,4 mmol) Diethylsulfat tropfenweise dazu und rührt 3,5 Stunden. Man addiert 6,6 ml Ammoniak und läßt den Ansatz eine Stunde stehen. Dann versetzt man mit etwas Wasser und extrahiert mit tert.-Butylmethylether. Die organische Phase wird abgetrennt, mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Man trocknet über
Natriumsulfat, dampft nach dem Abfiltrieren ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel.
Ausbeute: 8,2 g (74 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 67,21 H 6,49 N 3,92 022,38
gef.: C 67,09 H 6,53 N 3,77
c) N-Benzyloxycarbonyl-2-[2-ethoxybenzyl]-2-aminoethanol
7,9 g (22 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-3-[2-ethoxyphenyl]-alanin-methylester (Beispiel b) werden in 63 ml tert.-Butylmethylether gelöst und mit 1,1 g (30,1 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Bei 5°C werden 15 ml Methanol addiert und man rührt fünf Stunden bei konstanter Temperatur. Anschließend gibt man 1,5 ml Essigsäure in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst hinzu, versetzt mit 9 ml Wasser und rührt zehn Minuten bei Raumtemperatur. Man trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Trocknungsmittel wird abgesaugt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 7,25 g (100 % der Theorie) farbloses Öl, das rasch durchkristallisiert. Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 69,28 H 7,04 N 4,25 0 19,43
gef.: C 69,32 H 7,00 N 4,18
d) N-Benzyloxycarbonyl-2-[2-ethoxybenzyl]-1,4,7-triazaheptan, Dihydrochlorid
7,2 g (22 mmol) des Alkohols aus Beispiel c) werden in 18 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit 4,9 ml (35 mmol) Triethylamin versetzt. Man addiert 2,54 ml (32,6 mmol) Methansulf onsäurechlorid in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst und rührt bei 20°C sechs Stunden. Anschließend tropft man 22,2 ml (330 mmol) Ethylendiamin bei einer Temperatur zwischen 30ºC und 45°C dazu. Man erwärmt auf 50°C und läßt den Ansatz vier Stunden rühren. Dann wird die Reaktionsmischung eingedampft, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Eisbad gekühlt und mit konz. Salzsäure versetzt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt, mit kaltem Isopropanol gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 7,5 g (76,7 % der Theorie) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 56,76 H 7,03 Cl 15,95 N 9,45 0 10,80
gef.: C 56,62 H 7.11 Cl 15,80 N 9,36
e) 2-[2-Ethoxybenzyl]-1 ,4,7-triazaheptan, Dihydrochlorid
7,2 g (16,2 mmol) des Z-geschützten Amins aus Beispiel d) werden in 72 ml Methanol suspendiert, mit 1,08 g Palladium (10%) auf Aktivkohle und 0,5 ml Wasser versetzt und bei Normaldruck, bei Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoff-Aufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Ausbeute: 4,9 g (97,5 % der Theorie) farbloser Feststoff. Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 50,33 H 8,12 Cl 22,85 N 13,54 0 5,16
gef.: C 50,17 H 8,34 Cl 23,11 N 13,40 f) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(2-ethoxybenzyl)-undecandisäure-di-tert. -butylester
11,2 g (81 ,5 mmol) Kaliumcarbonat werden in 11 ml Wasser gelöst und bei 35°C mit 4,8 g (15,5 mmol) Triamin (Beispiel e) versetzt. Man gibt 12,5 ml (85,3 mmol) Bromessigsäure-tert. -butylester tropfenweise hinzu und rührt den Ansatz für sieben Stunden bei 65°C. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol) chromatographiert. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen erhält man den Pentaester als blaßgelbes Öl.
Ausbeute: 11,9 g (95 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 63,92 H 9.11 N 5,20 021,78
gef.: C 64,05 H 9,23 N 5,07
g) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(2-ethoxybenzyl)-undecandisäure
11,75 g (14,5 mmol) Pentaester aus Beispiel f) werden in 86 ml Methanol gelöst und mit 4,65 g (116,3 mmol) Natriumhydroxid in 7,1 ml Wasser umgesetzt. Man rührt vier Stunden bei 65°C, dampft anschließend das Methanol ab, setzt Wasser hinzu und dampft nochmals ein. Man nimmt in Wasser auf und stellt mit saurem Ionenaustauscher auf pH 1 ,8. Nach dem Abfiltrieren des Austauschers wird die wäßrige Lösung weitgehend eingeengt und die Pentasäure über präparative HPLC (Wasser/Methanol/pH 2,5) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden eingedampft, nochmals in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 4,9 g (64 % der Theorie) Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 52,37 H 6,31 N 7,97 0 33,36
gef.: C 52,19 H 6,46 N 7,88
h) Ytterbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(2-ethoxybenzyl)-undecandisäure
3,72 g (7,05 mmol) Pentasäure aus Beispiel g) werden bei 60°C in 19 ml Wasser gelöst und portionsweise mit 1 ,85 g (3,53 mmol) Ytterbiumcarbonat versetzt. Nach beendeter Komplexierung wird filtriert, auf pH 7,0 eingestellt, mit 0,2 g Aktivkohle zehn Minuten bei 100°C gerührt, erneut filtriert und das Filtrat lyophilisiert.
Ausbeute: 4,6 g (88 % der Theorie) farbloses Lyophilisat. Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 37,26 H 3,81 N 5,67 023,74 Yb 23,34 Na 6,20
gef.: C 37,13 H 4,02 N 5,55 Yb 23,18 Na 5,87
Beispiel 13 a) Ytterbiumkomplex des Dimegluminsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
2,9 g (5,5 mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,94ris-(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure (EP 0405704, Beispiel 8b) werden in 20 ml Wasser suspendiert und mit 1 ,45 g (2,75 mmol) Ytterbiumcarbonat bei 60ºC komplexiert. Nach beendeter Umsetzung wird der Ansatz mit Methylglucamin neutralisiert. Man filtriert und gewinnt den Metallkomplex durch Gefriertrocknung des Filtrats.
Ausbeute: 5,7 g (95,3 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 40,85 H 5,93 N 6,44 0 30,88 Yb 15,90
gef.: C 40,67 H 6,08 N 6.17 Yb 15,62
b) Ytterbiumkomplex des Di-(2-Amino-1,3,4-butantriol)-salzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
Man erhält die Titelverbindung in analoger Weise zu Beispiel a), wenn man die Komplexsäure mit 2-Amino-1,3,4-butantriol neutralisiert.
c) Cerkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
Man erhält die Titelverbindung in analoger Weise zu Beispiel a), wenn man den Liganden (EP 0405704, Beispiel 8b) mit Cercarbonat umsetzt und mit
Natronlauge neutralisiert. d) Ytterbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
2,1 g (4 mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure (EP 0405704, Beispiel 8b) werden in 15 ml Wasser suspendiert und mit 1 ,05 g (2 mmol) Ytterbiumcarbonat bei 60°C komplexiert. Nach beendeter
Komplexierung wird der Ansatz mit 1N Natronlauge neutralisiert. Man filtriert die
Komplexlösung und gewinnt die Titelverbindung durch Gefriertrocknung des
Filtrats.
Ausbeute: 3,0 g (100 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 37,26 H 3,81 N 5,67 023,74 Yb 23,34 Na 6,20
gef.: C 37,14 H 4.11 N 5,50 Yb 23,22 Na 5,94
e) Lutetiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
3,0 g (5,7 mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure (EP 0405704, Beispiel 8b) werden in 15 ml Wasser suspendiert und mit 1 ,07 g (2,7 mmol) Lutetiumoxid bei 95°C komplexiert. Nach beendeter Komplexierung wird der Ansatz mit 1N Natronlauge neutralisiert. Man filtriert die Lösung und gewinnt die Titelverbindung durch Gefriertrocknung des Filtrats.
Ausbeute: 3,9 g (92 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 37,16 H 3,80 N 5,65 023,67 Lu 23,53 Na 6,18
gef.: C 37,02 H 4,01 N 5,53 Lu 23,36 Na 5,87
In analoger Weise kann man den entsprechenden Bismutkomplex (aus
Bismutoxycarbonat), den Hafniumkomplex (aus Hafniumhydroxid), den Bleikomplex (aus Bleicarbonat), den Lanthankompiex (aus Lanthancarbonat), den Dysprosiumkomplex (aus Dysprosiumoxid), den Erbiumkomplex (aus
Erbiumcarbonat), den Terbiumkomplex (aus Terbiumcarbonat), den
Holmiumkomplex (aus Holmiumcarbonat) und den Praseodymkompiex (aus Praseodymcarbonat) erhalten.
Beispiel 14
Gadoiiniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-4-(2-butoxybenzyl)-undecandisäure a) N-Benzyloxycarbonyl-3-[2-butoxyphenyl]-alanin-methylester
5,0 g (15,2 mmol) des ortho-Phenols aus Beispiel 2a) werden bei 40°C in 4 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, mit 4,5 g (31,1 mmol) Kaliumcarbonat und 0,2 ml Wasser versetzt. Anschließend gibt man 2,1 g (15,5 mmol) n-Butylbromid tropfenweise dazu und rührt 5 Stunden. Man addiert 3,2 ml Ammoniak und läßt den Ansatz eine Stunde stehen. Dann versetzt man mit etwas Wasser und extrahiert mit tert.-Butylmethylether. Die organische Phase wird abgetrennt, mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Man trocknet über
Natriumsulfat, dampft nach dem Abfiltrieren ein und chromatographiert den Rückstand an Kieseigel.
Ausbeute: 4,7 g (80,2 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 68,55 H 7,06 N 3,63 020,75
gef.: C 68,42 H 7.18 N 3,59
b) N-Benzyloxycarbonyl-2-[2-butoxybenzyl]-2-aminoethanol
3,9 g (11 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-3-[2-butoxyphenyl]-alanin-methylester (Beispiel a) werden in 30 ml tert.-Butylmethylether gelöst und mit 0,55 g
(15 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Bei 3°C werden 8 ml Methanol addiert und man rührt fünf Stunden bei konstanter Temperatur. Anschließend gibt man 0,8 ml Essigsäure in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst hinzu, versetzt mit 5 ml Wasser und rührt zehn Minuten bei Raumtemperatur. Man trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Trocknungsmittel wird abgesaugt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 3,4 g (86,5 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 70,56 H 7,61 N 3,92 0 17,90
gef: C 70,43 H 7,60 N 4,07 c) N-Benzyloxycarbonyl-2-[2-butoxybenzyl]-1,4,7-triazaheptan, Dihydrochlorid
3,1 g (8,8 mmol) des Alkohols aus Beispiel b) werden in 8 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit 2,0 ml (14 mmol) Triethylamin versetzt. Man addiert 1,02 ml (13 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst und rührt bei 20°C fünf Stunden. Anschließend tropft man 8,9 ml
(132 mmol) Ethylendiamin bei einer Temperatur zwischen 35°C und 45°C dazu. Man erwärmt auf 50°C und läßt den Ansatz drei Stunden rühren. Dann wird die Reaktionsmischung eingedampft, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Eisbad gekühlt und mit konz. Salzsäure versetzt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt, mit kaltem Isopropanol gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 3,8 g (91,4 % der Theorie) gelblicher Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 58,47 H 7,47 Cl 15,01 N 8,89 0 10,16
gef: C 58,28 H 7,24 Cl 14,93 N 8,73
d) 2-[2-Butoxybenzyl]-1,4,7-triazaheptan, Dihydrochlorid 3,6 g (8,1 mmol) des Z-geschützten Amins aus Beispiel c) werden in 35 ml
Methanol suspendiert, mit 0,4 g Palladium (10%) auf Aktivkohle und 0,3 ml
Wasser versetzt und bei Normaldruck, bei Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoff-Aufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Ausbeute: 2,4 g (87,6 % der Theorie) gelblicher Feststoff.
Analyse (bezogen auf iösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 53,25 H 8,64 Cl 20,96 N 12,42 04,73
gef.: C 53,08 H 8,72 Cl 21,23 N 12,29
e) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(2-butoxybenzyl)- undecandisäure-di-tert.-butylester
5,3 g (38,8 mmol) Kaiiumcarbonat werden in 5 ml Wasser gelöst und bei 35ºC mit 2,3 g (7,4 mmol) Triamin-Dihydrochlorid (Beispiel d) versetzt. Man gibt 5,9 ml (40,6 mmol) Bromessigsäure-tert. -butylester tropfenweise hinzu und rührt den Ansatz für acht Stunden bei 60°C. Nach 15-stündigem Rühren bei
Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand an Kieselgel
(Essigsäureethylester/Aceton) chromatographiert. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen erhält man den Pentaester als farbloses Öl.
Ausbeute: 5,3 g (85,7 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 64,64 H 9,28 N 5,03 021,05
gef.: C 64,77 H 9,34 N 4,88
f) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(2-butoxybenzyl)-undecandisäure 5,11 g (6,3 mmol) Pentaester aus Beispiel e) werden in 40 ml Methanol gelöst und mit 2,02 g (50,6 mmol) Natriumhydroxid in 3,1 ml Wasser umgesetzt. Man rührt drei Stunden bei 55°C, dampft anschließend das Methanol ab, setzt Wasser hinzu und dampft nochmals ein. Man nimmt in Wasser auf und stellt mit saurem Ionenaustauscher auf pH 1 ,9. Nach dem Abfiltrieren des Austauschers wird die wäßrige Lösung weitgehend eingeengt und die Pentasäure über präparative HPLC (Wasser/Methanol/pH 2,8) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden eingedampft, nochmals in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 2,9 g (82,8 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 54,05 H 6,71 N 7,56 031,68
gef: C 53,91 H 6.76 N 7,39
g) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(2-butoxybenzyl)-undecandisäure
2,48 g (4,7 mmol) Pentasäure aus Beispiel f) werden bei 85°C in 20 ml Wasser suspendiert und portionsweise mit 0,85 g (2,35 mmol) Gadoliniumoxid versetzt. Nach beendeter Komplexierung wird filtriert, auf pH 7,2 eingestellt, mit 0,2 g Aktivkohle zehn Minuten bei 90ºC gerührt, erneut filtriert und das Filtrat lyophilisiert.
Ausbeute: 3,5 g (98,8 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 39,84 H 4,28 N 5,58 023,35 Gd 20,86 Na 6,10
gef: C 39,73 H 4,39 N 5,47 Gd 20,71 Na 5,94
Beispiel 15
Ytterbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-5-{4-[2-(2-ethoxyethoxy)-ethoxy]-benzyl}-undecandisäure a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-{4-[2-(2-ethoxyethoxy)- ethoxy]-benzyl}-undecandisäure-di-tert. -butylester
16,7 g (21,4 mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4- hydroxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester (DOS 3710730) werden in 50 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gelöst und bei 0°C unter Argon mit 0,94 g (23,5 mmol) Natriumhydriddispersion (60 % in Mineralöl) versetzt. Man läßt den Ansatz 15 Minuten rühren, gibt dann 4,73 g (24,0 mmol) 2-(2-Ethoxyethoxy)- ethylbromid zu, läßt die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur steigen und rührt weitere vier Stunden. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in Toluol
aufgenommen und mehrmals gegen wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Diethylether/Triethylamin chromatographiert, die produkthaltigen
Fraktionen werden vereint und eingedampft.
Ausbeute: 17,7 g (92,4 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber.: C 62,99 H 9,11 N 4,69 O 23,21
gef: C 63,07 H 9,27 N 4,75
b) Ytterbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-{4-[2-(2-ethoxyethoxy)-ethoxy]-benzyl}-undecandisäure
13,4 g (15,0 mmol) der nach a) hergestellten Verbindung werden in 35 ml
Tetrahydrofuran gelöst und mit 45 ml zweinormaler Natronlauge versetzt, man rührt zwei Stunden bei 60ºC, stellt mit konzentrierter Salzsäure pH 1 ein, engt am Rotationsverdampfer stark ein und reinigt den Rückstand durch lonenaustauschchromatographie (Kationenaustauscher (H+-Form), Eluens: wässrige
Ammoniaklösung). Das Eluat wird eingedampft und am Hochvakuum scharf getrocknet, wodurch der freie Komplexbildner erhalten wird.
Die Pentasäure wird in 150 ml Wasser aufgenommen und mit 3,94 g (7,5 mmol) Ytterbiumcarbonat versetzt. Die Suspension wird 3 Stunden bei 60°C gerührt und filtriert. Dann wird mit einnormaier Natronlauge pH 7,3 eingestellt. Anschließend wird die Lösung bei 80°C nach Zugabe von 1,0 g Aktivkohle eine Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat ergibt nach Gefriertrocknung einen farblosen Feststoff. Ausbeute 11,4 g (91 ,6 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 39,09 H 4,37 N 5,07 025,07 Yb 20,86 Na 5,54
gef: C 38,84 H 4,45 N 5,02 Yb 20,69 Na 5,30
Beispiel 16
Dichteanhebung des gesunden Leberparenchyms 10 und 60 Minuten nach Infusion von einer 0,25 molaren Lösung des Gadolinium III-Komplexes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure Dinatriumsalz (Gd-EOB-DTPA, beschrieben in Beispiel 8c der EP 0405704) bei 5 Patienten mit Lebermetastasen in einer Dosis von 0,35 mmol/kg in Houndsfield-Units (HU). Diese Dosis entspricht ca. 16 g des Komplexes je 70 kg Patient.
Im Vergleich verursachte laut Mützel et al., 1982, das speziell für die Leberdiagnostik entwickelte hexajodierte SH L 433 (Formel XI)
Figure imgf000090_0001
bei einer Dosis entspechend 360 mg Jod/kg (ca. 25 g Jod je 70 kg Patient) nur ein Enhancement von <10 HU (Affe, Hund, Maus: >40 HU). Das zu ca. 90 % beim Menschen biliär ausgeschiedene lotroxinat (hexajodiert, 2 Carboxylgruppen) erreicht in der Leber bei der maximal verträglichen Dosis entsprechend ca. 7 g Jod/70 kg Patient nur 15 HU (Hübner, K.H: Computertomographische
Densitometrie von Leber, Milz und Nieren bei intravenös verabreichten lebergängigen Kontrastmitteln in Bolusform. Fortschr. Röntgenstr. 129, 289-297 (1978)).
Im Vergleich wird also mit ca. 3,5 g Gadolinium in Form eines Komplexes, der nur ein Gadoliniumion/Molekül enthält, eine vielfach höhere
Röntgenstrahlenabsorption in der Leber des Menschen erzielt als mit 25 g Jod von SH L 433 (Formel XI) bzw. 7 g Jod des lotroxinat, obwohl es sich bei beiden Röntgenkontrastmitteln um hexajodierte Verbindungen handelt.
Beispiel 17
Es wird folgende Lösung hergestellt:
0,1 mol des Holmium(III)-Komplexes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- 4-(4-butylbenzyl)-undecandisäure, Dimegluminsalz,
0,005 mol des Calcium(II)-Komplexes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- 4-(4-butylbenzyl)-undecandisäure, Trimegluminsalz
in 1 Liter 5 %iger Mannitlösung, pH 7,0.
Die Lösung wird über 30 Minuten in einer Dosierung von 0,3 mmol/kg
Körpergewicht infundiert. CT-Scans werden vor Beginn der Infusion, am Ende der Infusion und 30 Minuten nach Ende der Infusion in üblicher Weise ausgeführt.
Beispiel 18
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure Dinatriumsalz wurde mit unterschiedlichen Röntgenstrahlen-absorbierenden Metallionen komplexiert und dann bei unterschiedlicher Konzentration die Dichtewerte der Proben in einem Wasserphantom gemessen, da in den
Abmessungen in etwa dem Abdomen eines Menschen entsprach. Es wurde an einem handelsüblichen Computertomographen bei der gebräuchlichen Spannung von 137 kV und 110 mA gearbeitet.
Figure imgf000092_0001
Es stellt sich eine überraschend hohe Effektivität der seltenen Erden gegenüber dem Jod heraus, die vermutlich auf die in der abdominellen CT bestehenden speziellen Meßbedingungen zurückzuführen ist. Innerhalb der Lanthaniden sind Erbium, Ytterbium und Holmium den bisher meist untersuchten Elementen Gadolinium und Dysprosium vorzuziehen.
Beispiel 19
Versuchsdurchführung
Fünfzehn Patienten mit bekannten Lebermetastasen wurden in der Leber-CT 10 min, 60 min und (N = 5) 120 min nach intravenöser Infusion von 0,2, 0,35 bzw. 0,5 mmol/kg Gd-EOB-DTPA (siehe Beispiel 16) untersucht.
Gd-EOB-DTPA (0,25 mmol/L) wurde intravenös in einer Tropfinfusion in die Armvene verabreicht. Die Infusionsdauer betrug 20 min für die Dosierungen 0,2 und 0,35 mmol/kg und 30 min für die höchste Dosis von 0,5 mmol/kg.
Die Patienten hatten histologisch nachgewiesene Primärtumoren (N - 9 mit colorektalem Carcinom, N = 2 mit Intestinalcarcinoid, N = 1 mit Magencarcinom, N = 1 mit Leiomyosarcom und N = 1 mit Ovar-Cystadenocarcinom) und die Metastasen (N≤ 5) waren durch kontrastmittelverstärkte CT innerhalb eines Monats vor der Gd-EOB-DTPA-Studie nachgewiesen worden. Ausschlußkriterien für die Patienten waren:
● Alter unter 18 Jahren,
● Anamnese schwerer oder allergieartiger Nebenwirkungen nach
Kontrastmittelgabe,
● vorherige Gabe von Gd-EOB-DTPA,
● Kontrastmittelverabreichung innerhalb von 24 h vor der Studie,
● ein transplantiertes Organ,
● Frauen vor der Menopause,
● eine Operation oder Leberbiopsie 24 h vor oder nach der Studie und
● Patienten mit stark von der Norm abweichenden Laborparametern. CT-Untersuchungen wurden vor und 10 min, 60 min und (N = 5) 120 min nach intravenöser Infusion von Gd-EOB-DTPA mit einem Siemens-Spiral-CT
durchgeführt. Die gesamte Leber wurde innerhalb von 20-30 sec im Atemstillstand vermessen. Der Tischvorschub betrug 8 mm/sec, die Kollimation 8 mm.
Auf Basis der Vor- und Nachkontrast-Bilder wurde die Zahl und Größe der
Metastasen durch zwei unabhängige Beobachter qualitativ (exzellent, gut, mäßig, minimal, keine Verbesserung) und quantitativ (Messung der Hounsfield-Einheiten) ausgewertet.
Die Verträglichkeit von Gd-EOB-DTPA wurde durch Ermittlung des
Allgemeinbefindens, der Aufzeichnung von Vitalparametern und eine
Laboranalyse von Serum- und Urinparametern ermittelt.
Ergebnisse
Nach intravenöser Infusion von Gd-EOB-DTPA wurde eine dosisabhängige Zunahme der CT-Dichte der gesunden Leber gefunden. Abbildung 1 zeigt den Zeitverlauf der CT-Dichte (Hounsfield-Einheiten, HU) in der Leber von Patienten mit histologisch nachgewiesenem Primärtumor nach dem Beginn einer Infusion von 0,2 (o), 0,35 (♦) bzw. 0,5 mmol/kg Gd-EOB-DTPA (Λ). Die CT-Dichte in den Lebermetastasen ist mit dem Symbol * dargestellt.
Die CT-Dichte der Metastasen war unverändert. Zusätzlich gelang eine
Darstellung der Gallenblase und der Gallengänge.
Die Visualisierung der Metastasen war nach Infusion von Gd-EOB-DTPA in allen Dosisgruppen verbessert. Sie war exzellent in den beiden oberen Dosisgruppen. Nach der höchsten Dosis wurden im Durchschnitt zwei zusätzliche Metastasen entdeckt, die vorher nicht bekannt waren. Die mittlere Größe der kleinsten gefundenen Metastasen verringerte sich entsprechend von 20,3 auf 16,6 mm. Bei einem Patienten mit einer bekannten Metastase im rechten Leberlappen wurde nach Gd-EOB-DTPA im linken Leberlappen eine zusätzliche Läsion von 7 mm Durchmesser entdeckt, die vorher nicht gefunden worden war.
Die allgemeine Verträglichkeit von Gd-EOB-DTPA war gut. Nur vier milde bzw. mäßige Nebenwirkungen wurden beobachtet. In zwei Fällen berichteten die
Patienten von Brennen an der Infusionsstelle oder retrograd davon, das für einige Sekunden bzw. Minuten anhielt. Weitere Nebenwirkungen waren Übelkeit und epigastrales Druckempfinden. Die Auswertung der Laborparameter ergab keinen eindeutigen Trend. Bei drei Patienten wurden leichte Anstiege der Aspartat- und der Alaninaminotransferase gefunden, die aber wahrscheinlich durch die
Lebermetastasen bedingt waren. Zusammenfassend folgt aus Beispiel 19, daß Gd-EOB-DTPA ein gut verträgliches und effektives Leber- bzw. Gallekontrastmittel für die Computertomographie darstellt.

Claims

Patentansprüche:
1. Verwendung von Metallkomplexen bestehend aus einem Metall der
Ordnungszahlen 39-42, 44-51 oder 56-83 und einem Komplexbildner für die Herstellung von Röntgenkontrastmitteln zur Anwendung in der kontrastverstärkten Computertomographie der Leber und der Galienwege.
2. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1, wobei der
Metallkomplex eine Stabilitätskonstante von mindestens 10 und ein Molekulargewicht von maximal 1500 Dalton aufweist.
3. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß der Metallkomplex der allgemeinen Formel I entspricht.
Figure imgf000097_0001
worin
X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, oder für ein
Metallionenäquivalent eines Elementes der in Anspruch 1
genannten Ordnungszahlen steht
k für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht und
R1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel la steht
Figure imgf000097_0002
worin
m, p für die Zahlen 0 oder 1 steht
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C6-Rest steht und
L1, L2, L3 jeweils für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom, eine -N(H)- oder -N(R2)- Gruppe oder eine C1-C10-Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein
Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, eine -N(H)- oder eine -N(R2)- Gruppe unterbrochen ist,
wobei falls m und/oder p gleich Null ist nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen und
wobei freie, zur Komplexierung nicht herangezogene Carboxylgruppen auch als Salze von physiologisch verträglichen Kationen oder als Amid der Forme vorliegen können,
Figure imgf000098_0001
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
mindestens einer der mit R1 bezeichneten Reste die Bedeutung eines
Restes der Formel la hat.
4. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1 , dadurch
gekennzeichnet, daß der Metallkomplex der allgemeinen Formel II entspricht
Figure imgf000099_0001
worin
X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für ein
Metallionenäquivalent eines Elementes der in Anspruch 1 genannten Ordnungszahlen steht
n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht und
R1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel la steht
Figure imgf000099_0002
worin
m, p für die Zahlen 0 oder 1 steht
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C6-Rest steht und
L1, L2, L3 jeweils für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom, eine -N(H)- oder -N(R2)- Gruppe oder eine C1- C10-Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffoder ein Schwefelatom, eine -N(H)- oder eine -N(R2)- Gruppe unterbrochen ist,
wobei falls m und/oder p gleich Null ist nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen,
wobei die in Formel II vorliegenden sechsgliedrigen Kohlenstoffringe auch aromatisch sein können und wobei freie, zur Komplexierung nicht herangezogene Carboxylgruppen auch als Salze von physiologisch verträglichen Kationen oder als Amid der Formel vorliegen können,
Figure imgf000100_0003
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
mindestens einer der mit R1 bezeichneten Reste die Bedeutung eines Restes der Formel la hat.
5. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß der Metallkomplex der allgemeinen Formel III entspricht
Figure imgf000100_0001
worin
X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für ein
Metallionenäquivalent eines Elementes der in Anspruch 1 genannten Ordnungszahlen steht
n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht und
R1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel la steht
Figure imgf000100_0002
worin
m, p für die Zahlen 0 oder 1 steht
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C6-Rest steht und
L1, L2, L3 jeweils für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom, eine -N(H)- oder -N(R2)- Gruppe oder eine C1- C10-Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, eine -N(H)- oder eine -N(R2)- Gruppe unterbrochen ist,
wobei falls m und/oder p gleich Null ist nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen,
wobei der in Formel III vorliegende sechsgliedrige Kohlenstoffring auch aromatisch sein kann und
wobei freie, zur Komplexierung nicht herangezogene Carboxylgruppen auch als Salze von physiologisch verträglichen Kationen oder als Amid der Formel vorliegen können,
Figure imgf000101_0001
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
mindestens einer der mit R1 bezeichneten Reste die Bedeutung eines
Restes der Formel la hat.
6. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex der allgemeinen Formel IV entspricht
Figure imgf000102_0001
worin
unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für ein Metallionenäquivalent eines Elementes der in Anspruch 1 genannten Ordnungszahlen steht
n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht und
R1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel la steht
Figure imgf000102_0002
worin
m, p für die Zahlen 0 oder 1 steht
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C6-Rest steht und
L1, L2, L3 jeweils für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom, eine -N(H)- oder -N(R2)- Gruppe oder eine C1- C10-Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, eine -N(H)- oder eine -N(R2)- Gruppe unterbrochen ist, wobei falls m und/oder p gleich Null ist nicht zwei oder.mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen,
wobei die in Formel IV vorliegenden sechsgliedrigen Kohlenstoffringe auch aromatisch sein können und
wobei freie, zur Komplexierung nicht herangezogene Carboxylgruppen auch als Salze von physiologisch verträglichen Kationen oder als Amid der Formel vorliegen können,
Figure imgf000103_0002
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
mindestens einer der mit R1 bezeichneten Reste die Bedeutung eines
Restes der Formel la hat.
7. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1 , dadurch
gekennzeichnet, daß der Metallkomplex der allgemeinen Formel V entspricht
Figure imgf000103_0001
worin
X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für ein
Metallionenäquivalent eines Elementes der in Anspruch 1 genannten
Ordnungszahlen steht
n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht und
R1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel la steht
Figure imgf000104_0001
worin
m, p für die Zahlen 0 oder 1 steht
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C6-Rest steht und
L1, L2, L3 jeweils für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom, eine -N(H)- oder -N(R2)- Gruppe oder eine C1- C10-Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, eine -N(H)- oder eine -N(R2)- Gruppe unterbrochen ist,
wobei falls m und/oder p gleich Null ist nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen,
wobei der in Formel V vorliegende sechsgliedrige Kohlenstoffring auch aromatisch sein kann und
wobei freie, zur Komplexierung nicht herangezogene Carboxylgruppen auch als Salze von physiologisch verträglichen Kationen oder als Amid der Formel vorliegen können,
Figure imgf000104_0002
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
mindestens einer der mit R1 bezeichneten Reste die Bedeutung eines
Restes der Formel la hat.
8. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch .1 , dadurch
gekennzeichnet, daß der Metallkomplex der allgemeinen Formel VI entspricht
Figure imgf000105_0001
worin
X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für ein
Metallionenäquivalent eines Elementes der in Anspruch 1 genannten Ordnungszahlen steht
n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht und
R1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel la steht
Figure imgf000105_0002
worin
m, p für die Zahlen 0 oder 1 steht
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C6-Rest steht und
L1, L2, L3 jeweils für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom, eine -N(H)- oder -N(R2)- Gruppe oder eine C1- C10-Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, eine -N(H)- oder eine -N(R2)- Gruppe unterbrochen ist, wobei falls m und/oder p gleich Null ist nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen und
wobei freie, zur Komplexierung nicht herangezogene Carboxylgruppen auch als Salze von physiologisch verträglichen Kationen oder
0 R1
als Amid der Formel •C— N vorliegen können, wonn
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
mindestens einer der mit R1 bezeichneten Reste die Bedeutung eines
Restes der Formel la hat.
9. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß der Metallkomplex der allgemeinen Formel VII entspricht
Figure imgf000106_0001
worin
X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, oder für ein
Metallionenäquivalent eines Elementes der in Anspruch 1 genannten
Ordnungszahlen steht
k für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht und
R1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel la steht
Figure imgf000107_0001
worin
m, p für die Zahlen 0 oder 1 steht
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen
verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1- C6-Rest steht und
L1, L2, L3 jeweils für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom, eine -N(H)- oder -N(R2)- Gruppe oder eine C5-C10- Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, eine -N(H)- oder eine -N(R2)- Gruppe unterbrochen ist,
wobei falls m und/oder p gleich Null ist nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen und
wobei freie, zur Komplexierung nicht herangezogene Carboxylgruppen auch als Salze von physiologisch verträglichen Kationen oder als Amid der Formel vorliegen können,
Figure imgf000107_0002
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
Ar unabhängig voneinander für einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls bicyklischen, C5-C10-Ring steht, der gegebenenfalls durch ein bis zwei Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome unterbrochen ist und
gegebenenfalls durch ein bis drei Phenyl-, Pyridyl-, HO-, HS-,
HOOC-, R1OOC-, R1O-, R1NHOC-, R1CONH-, R1- und/oder H2N- Gruppen substituiert ist,
der weiterhin gegebenenfalls ein bis drei Carbonyl-, Thiocarbonyl-, und/oder Iminogruppen enthält und und
mindestens einer der mit R1 bezeichneten Reste die Bedeutung eines Restes der Formel la hat.
10. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß der Metallkomplex der allgemeinen Formel VIII entspricht
Figure imgf000108_0001
worin
X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, oder für ein
Metallionenäquivalent eines Elementes der in Anspruch 1 genannten Ordnungszahlen steht
k für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht und
R1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel la steht
Figure imgf000108_0002
worin
m, p für die Zahlen 0 oder 1 steht
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen
verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1- C6-Rest steht und
L1, L2, L3 jeweils für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom, eine -N(H)- oder -N(R2)- Gruppe oder eine C1-C10- Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, eine -N(H)- oder eine -N(R2)- Gruppe unterbrochen ist, wobei falls m und/oder p gleich Null ist nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen und
wobei freie, zur Komplexierung nicht herangezogene Carboxylgruppen auch als Salze von physiologisch verträglichen Kationen oder als Amid der Formel vorliegen können,
Figure imgf000109_0001
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
Ar unabhängig voneinander für einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls bicyklischen, C5-C10-Ring steht, der gegebenenfalls durch ein bis zwei Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome unterbrochen ist und
gegebenenfalls durch ein bis drei Phenyl-, Pyridyl-, HO-, HS-,
HOOC-, R1OOC-, R1O-, R1NHOC-, R1CONH-, R1- und/oder H2N- Gruppen substituiert ist,
der weiterhin gegebenenfalls ein bis drei Carbonyl-, Thiocarbonyl-, und/oder Iminogruppen enthält und und
mindestens einer der mit R1 bezeichneten Reste die Bedeutung eines Restes der Formel la hat.
11. Verwendung von Metallkompiexen gemäß Anspruch 1-, dadurch
gekennzeichnet, daß der Metallkomplex der allgemeinen Formel IX entspricht
Figure imgf000110_0001
worin
X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, oder für ein
Metallionenäquivalent eines Elementes der in Anspruch 1 genannten Ordnungszahlen steht,
R3 für einen Methyl-, Ethyl- n-Propyl-, n-Butyl- oder einen Benzylrest steht.
12. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß der Metallkomplex der allgemeinen Formel X entspricht
Figure imgf000110_0002
worin X unabhängig voneinander für ein Wasserstoff atom, oder für ein
Metallionenäquivalent eines Elementes der in Anspruch 1 genannten Ordnungszahlen steht,
R3 für einen Methyl-, Ethyl- n-Propyl-, n-Butyl- oder einen Benzylrest steht.
13. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß der Metallkomplex der allgemeinen Formel XI entspricht
Figure imgf000111_0001
X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein
Metallionenäquivalent eines Elementes der Ordungszahlen 44-51 oder 56-83 steht,
einer der Reste R1 für einen Rest der Formel -CH2-C6H4-(O)r-R2 steht, worin der aromatische Ring der ortho-, meta- oder paraständig substituiert sein kann und der andere Rest R1 für Wasserstoff steht,
R2 für einen Kohlenwasserstoffrest, bestehend aus 1-6
Kohlenstoffatomen und 0-2 Sauerstoffatomen, einen Phenyl- oder einen Benzylrest oder für Wasserstoff steht und r für die Zahlen null oder eins steht,
worin Carboxylgruppen auch als Amide vorhanden sein können,
zusammen mit den zum Ladungsausgleich gegebenenfalls benötigten
physiologisch verträglichen Kationen.
14. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß der Metallkomplex der allgemeinen Formel XII entspricht
Figure imgf000112_0001
worin
R1 für einen Rest der Formel Ib steht
Figure imgf000112_0002
worin
p für die Zahl 0 oder 1 steht
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen
verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C6-Rest steht,
R3 für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C6-Rest oder eine
Carboxylgruppe steht,
L1 für eine direkte Bindung oder eine eine C1-C4-Alkylenkette steht, L2, L3 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, ein
Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine C1-C10-Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein bis drei Sauerstoff- und/oder ein bis drei Schwefelatome unterbrochen ist, wobei nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen und
X1 unabhängig voneinander für eine Gruppe
O-X2 mit X2 in der unten angegebenen Bedeutung oder für eine Gruppe
N(R4)R5 worin
R4, R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für eine Gruppe R1 steht oder
R4 und R5 zusammen, unter Einbeziehung des gemeinsamen Amid- Stickstoffatomes einen vier- bis achtgliedrigen Ring bilden, der zwei weitere Sauerstoffatome und/oder zwei Carbonylgruppen enthalten kann,
X2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 39 - 51 oder 57 - 83 steht, in Kombination mit den zum Ladungsausgleich gegebenenfalls benötigten physiologisch verträglichen anorganischen und/oder organischen Kationen.
15. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß der Metallkomplex der allgemeinen Formel XII entspricht
Figure imgf000114_0001
worin
5, 6 oder 7 der mit R1 bezeichneten Reste für Wasserstoff und die übrigen unabhängig voneinander für einen Rest der Formel Ic stehen
Figure imgf000114_0002
worin
p für die Zahl 0 oder 1 steht
R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen
verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C6-Rest steht,
R3 für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C6-Rest oder eine
Carboxylgruppe steht,
L1 für eine direkte Bindung, ein Schwefelatom, eine C1-C4-Alkylenkette oder für eine durch ein Schwefelatom unterbrochene C1-C4- Alkylenkette steht,
L2, L3 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, ein
Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine C1-C10-Alkylenkette, die gegebenenfalls ein bis drei Sauerstoff- und/oder ein bis drei Schwefelatome enthält,
wobei falls p gleich Null ist nicht zwei oder mehr Heteroatome direkt miteinander verbunden sein dürfen und X1 unabhängig voneinander für eine Gruppe
O-X2 mit X2 in der unten angegebenen Bedeutung oder für eine Gruppe
N(R4)R5 worin
R4, R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für einen Rest R1 steht oder
R4 und R5 zusammen, unter Einbeziehung des gemeinsamen Amid- Stickstoffatomes einen vier- bis achtgliedrigen Ring bilden, der zwei weitere Sauerstoffatome und/oder zwei Carbonylgruppen enthalten kann,
X2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 39 - 51 oder 57 - 83 steht, in Kombination mit den zum Ladungsausgleich gegebenenfalls benötigten physiologisch verträglichen anorganischen und/oder organischen Kationen.
16. Verwendung von Metallkomplexen gemäß einem der Ansprüche 3 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Komplex ein oder zwei Reste der Formel la enthält.
17. Verwendung von Metallkompiexen gemäß Anspruch 15, dadurch
gekennzeichnet, daß der Komplex ein oder zwei Reste der Formel Ic enthält.
18. Verwendung von Metallkomplexen gemäß einem der Ansprüche 3 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste der Formel la für -CH2-C6H5, -CH2-C6H4-O-CH3, -CH2-C6H4-O-CH2CH3, -CH2-C6H4- O-C3H7, -CH2-C6H4-O-C4H9, -CH2-C6H4-O-C5H11, -CH2-C6H4-O- CH2-C6H5, -CH2-C6H4-CH3, -CH2-C6H4-CH2CH2, -CH2-C6H4-C3H7, -CH2- C6H4-C4H9 oder -CH2-C6H4-C5H11 steht.
19. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 14, dadurch
gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste der Formel Ib für
-CH2-C6H5, -CH2-C6H4-O-CH3, -CH2-C6H4-O-CH2CH3,
-CH2-C6H4-O-C3H7, -CH2-C6H4-O-C5H9, -CH2-C6H4-O-C5H11,
-CH2-C6H4-O-CH2-C6H5, -CH2-C6H4-CH3, -CH2-C6H4-CH2CH3,
-CH2-C6H4-C3H7, -CH2-C6H4-C4H9 oder -CH2-C6H4-C5H11 steht.
20. Verwendung von Metallkomplexen gemäß Anspruch 15, dadurch
gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste der Formel Ic für
-CH2-C6H5, -CH2-C6H4-O-CH3, -CH2-C6H4-O-CH2CH3,
-CH2-C6H4-O-C3H7, -CH2-C6H4-O-C4H9, -CH2-C6H4-0-C5H11,
-CH2-C6H4-O-CH2-C6H5, -CH2-C6H4-CH3, -CH2-C6H4-CH2CH3,
-CH2-C6H4-C3H7, -CH2-C6H4-C4H9 oder -CH2-C6H4-C5H11 steht.
21. Verwendung von Metallkomplexen gemäß einem der Ansprüche 3-15,
dadurch gekennzeichnet, daß als Metall ein Metall der Lanthanoidenreihe verwendet wird.
22. Verwendung von Metallkomplexen gemäß einem der Ansprüche 3-15,
dadurch gekennzeichnet, daß als Metall Gadolinium, Dysprosium,
Holmium, Erbium, Ytterbium oder Lutetium verwendet wird.
23. Verwendung von Metallkomplexen gemäß einem der Ansprüche 3-15,
dadurch gekennzeichnet, daß als Metall ein Metall der Ordnungszahlen 72-83 verwendet wird.
24. Verwendung von Metallkomplexen gemäß einem der Ansprüche 3-15, dadurch gekennzeichnet, daß als Metall Wismut, Blei oder Hafnium verwendet wird.
25. Verwendung von Metallkompiexen gemäß einem der Ansprüche 3-15, dadurch gekennzeichnet, daß ein Metall der Ordnungszahlen 39-42 verwendet wird.
26. Verwendung von Metallkomplexen gemäß einem der Ansprüche 3-15, dadurch gekennzeichnet, daß ein Metall der Ordnungszahlen 44-51 verwendet wird.
27. Verwendung von Metallkomplexen gemäß einem der Ansprüche 3-15, dadurch gekennzeichnet, daß als phsiologisch verträgliches Kation Na+, Ca2+, Mg2+, Zn2+ oder ein Kation einer der organischen Basen Meglumin,
Glucosamin, Arginin, Ornithin, Lysin und Ethanolamin verwendet wird.
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