SK68997A3 - Use of metal complexes as liver and gall bladder radiodiagnosis agents in computer tomography - Google Patents

Description

Oblasť techniky i Vynález sa týka spôsobu a použitia komplexov kovov v pečeňovej a žlčníkovej diagnostike pomocou rôntgenového žiarenia obzvlášť v počítačovej tomografii.

Doterajší stav techniky

V súčasnosti je rozpoznanie ohniskových ochorení pečene, obzvlášť pečeňových metastáz a pečeňových tumorov jedným z najdôležitejších diagostických problémov v onkológii. K dispozícii sú štyri zobrazovacie spôsoby: scintigrafia, ultrasonografia, počítačová tomografia a magnetickorezonančná tomografia. Každý zo spôsobov má svoje špecifické výhody a nevýhody, žiadny nie je až doposiaľ optimálny a prakticky každý spôsob sa od iného líši špecifickým, prijateľným, intravenózne aplikovateľným kontrastným činidlom [Harned R.K., Chezmar J.L., Nelson R.C.: Imaging of patients with potentially resectable hepativ neoplasms. AJR 159. 1191-1194 (1922)].

Scintigrafia poskytuje príliš malý priestorový záber a jej použitie je obmedzené nedostatočnou alebo príliš vysokou (len pre málo tumorov použiteľnou) špecifičnosťou rádiofarmaka, takže v uvedenom článku nie je v prehľade uvedená. Sonografia nepatrí v súčasnosti k dobrým technikám na preukázanie solídnych ohniskových pečeňových zmien, pretože tieto sa často svojimi akustickými vlastnosťami odlišujú od zdravej pečeňovej tkáne nedostatočne. Až operatívne po uvoľnení pečene a pri použití vysokofrekvenčnej ultrazvukovej hlavy sú menšie lézie preukázateľné v pečeňovej tkáni. Magneticko-rezonančná tomografia (MR) jc schopná dobre priestorové zachytiť celú pečeň s dobrým priestorovým zachytením a podľa módu merania tiež s dobrým diferencovaním tkáne. Pre MR sú intravenózne aplikovateľné, dobre znášateľné účinné kontrastné činidlá, ktoré by tento zobrazujúci spôsob ešte mohli zlepšiť, v klinických skúškach. Nevýhodou sú však pohybové artefakty, pri niekoľko minút trvajúcom spôsobe stanovenia a vysoké náklady na samotný prístroj, čo obmedzuje jej použiteľnosť.

Počítačová tomografia (CT) je vlastne ideálna technika pre diagnostiku pečene. S modernými prístrojmi je možné počas 30 sekúnd zobraziť celú pečeň pri vynikajúcom priestorovom zobrazení. Jednotlivá pečeňová vrstva vyžaduje asi 1 sekundu, takže pohyby dýchania a peristaltiky nehrajú takmer žiadnu rolu. Náklady na CT sú výrazne nižšie ako náklady náklady na MR. Nevýhoda zobrazenia malej hrúbky tkaniva musí byť predovšetkým vyrovnaná kontrastným činidlom. Doposiaľ klinicky používané kontrastné činidlá poskytujú nasledujúce možnosti:

1. Kontrastné činidlo sa rýchle a vo vysokej dávke (50 až 200 g) intravenózne injektuje alebo infunduje. Počas niekoľkých minút môže v jednotlivých prípadoch nastať kontrastný rozdiel medzi léziami a normálny pečeňovým tkanivom, ktorý je založený na rozdieloch vperfúzii, relatívnych krvných objemoch tkaniva a extracelulárnom priestore. Tento ^ŕ?sový priestor nerovnakého rozdelenia kontrastného činidla je možné pre diagnostiku využiť len s uvedenými, veľmi rýchlymi CT.

2. 4 až 6 hodín po podaní aspoň 120 g dostupného urografického kontrastného činidla sa u veľmi malej časti pacientov pozoruje zlepšený kontrast medzi kontrastné činidlo prijímajúcim zdravým parenchýmom a väčšinou neprijímajúcimi ohniskovými léziami. Táto technika označovaná ako neskorý skan nie je však dostatočne spoľahlivá a vypovedajúca, takže pri rutinnej práci sa nepoužíva.

3. Pri arteriálnej portografii sa musí zaviesť katéter napr. do A. mesenterica, pacient je potom sledovaný na CT-prístorji a skan sa vykonáva počas infúzie asi 150 ml kontrastného činidla. Táto technika je invazívna, časovo náročná a drahá, ale v súčasnej dobe poskytuje najistejšie informácie o prítomnosti a lokalizácii pečeňových metastáz. Táto informácia má pre rozhodnutie o resektovateľnosti metastáz rozhodujúci význam. CT s arteriálnou p ortografiou sa pravidelne prevádza predoperačné napriek nákladom na jej vykonania.

Vyššie uvedené problémy vznikajú z toho, že v súčasnosti dostupné rôntgenové kontrastné činidlá sú urografické produkty, ktoré sa nekumulujú v pečeni. Aby bol napriek tomu dosiahnutý určitý kontrast, pečeň sa krátko zaplaví veľmi vysokými množstvami kontrastného činidla krvným prúdom („dynamický skan) alebo sa skúša použitie 1 až 2% kontrastného činidla, ktoré sa u časti pacientov nachádza neskôr v pečeňovom parenchýme („neskorý skan“).

Z uvedeného je zrejmé, že existuje potreba zlepšenej diagnostiky ohniskových pečeňových lézí, pretože uvedené spôsoby sú málo výkonné, príliš drahé alebo príliš zaťažujú pacienta. V priebehu desaťročia boli vykonané mnohé pokusy prispievajúce k vývoju intravenózne aplikovateľného pečeňovo špecifického rôntgenového kontrastného činidla. Z veľkého počtu skúšaných preparátov je uvedených len niekoľko (pozri tabuľky 1-2): Thorotrast (koloidná suspenzia oxidu tória) vyvoláva vynikajúci pečeňový kontrast, nie je však dostatočne rozlišujúca, α-žiarič tória zapríčinil desaťročia po aplikácii vznik pečeňových tumorov. Schering uviedol na trh preparát Hepatoselectan, emulziu najjemnejších kvapôčiek trijódovaného oleja. Pre akútne vedľajšie účinky ho museli stiahnuť z trhu. Nasledujúce produkty iných firiem a výskumných skupín (EOE-13, AG-6O-9O atď). boli stiahnuté už počas klinických skúšok pre rovnaké problémy.

Tabuľka 1: Emulzie

Olejové emulzie i.v.

Názov	firma	hodnotiteľ	stav
AG 60-90	Guerbet	Lamarque	00 pacientov,
			prerušené
EOE 13		Vermess	niekoľko sto
			pacientov,
			prerušené
EOE 14	Abbott		len predklinicky
Perfluóroctyl-	Boehringer	Bruneton	klinické skúšky
bromid	Ingelheim		prerušené
Intraiodol		Ľunderguist	klinické skúšky
			prerušené
Olejové emulzie i.a.
Lipidiol		mnoho užívateľov	bez registrácie

Tabuľka 2: Lipozómy

Názov	firma	hodnotiteľ	stav
Amidotrizoat		Rosenberg	veľký pomer vedľajších účinkov u ľudí, neregistrované
lopromid	Schering	Krause	pokusy na zvieratách
lopamidol	Bracco	Musu	pokusy na zvieratách
loxaglat	Guerbet	Corot	pokusy na zvieratách

Všetky časticové prípravky (suspenzie, emulzie, lipozómy) majú navyše k mnohým farmaceutickým problémom tú nevýhodu, že pri rôntgenovej diagnostike vyvoláva vysoké dávkovanie (5 až 10 g) charakteristické vedľajšie účinky. V sedemdesiatych a na začiatku osemdesiatych rokov boli preto vyvíjané veľké snahy o nájdenie vo vode rozpustných kontrastných činidiel, ktoré sa - dostatočne pre CT - akumulujú v pečeni. Takéto substancie obsahovali až 6 atómov jódu na molekulu a nielen preto pri pokusoch na zvieratách čiastočne boli veľmi účinné a boli dobre znášané. Nápadné boli veľké rozdiely v účinnosti u jednotlivých zvieracích druhov. Až doposiaľ však žiadne zo skúšaných vo vode rozpustných kontrastných činidiel obsahujúcich jód nedosiahlo u ľudí dostatočnú koncentráciu v pečeni, ktorá by poskytovala pri vyvíjaní pre CT dostatočné rozlíšenie. Charakteristický príklad mnohých nevydarených pokusov je publikovaný v práci, ktorými autormi sú Míitzel W., Wegener O.H., Souchon R a Weinmann H.J., Water soluble contrast agents for computed tomography of liver: experimental studies in dog. V. Amiel (edt.): Contrast média in radiology, Lyon 1981, Springer Verlag Berlín Heidelberg New York 1982, str. 320-323, tab. 1. Tiež v tomto prípade nebol u ľudí na rozdiel od mnohých zvieracích druhov dosiahnutý žiadny vynikajúci pečeňový kontrast.

Intravenózne cholegrafiká ako iotroxinat a ioglycamat sa selektívne kumulujú v pečeni. Tento postup je však kapacitne veľmi obmedzený . Pri koncentrácii zodpovedajúcej 5 pg jódu/ml plazmy sa ešte dosiahne 5-násobná koncentrácia v pečeni, pri koncentrácii 50 pg jódu/ml sa dosiahne len 2násobná koncentrácia, pri 500 μς jódu/ml plazmy je koncentrácia v pečeni výrazne nižšia ako v plazme a preto je ďalej diagnosticky bezcenná, pretože diferenciácia aktívne sa obohacujúceho tkaniva a púhej perfúzie je nemožná. Počítačová tomografia však rozpoznáva s dostačujúcou istotou iba koncentrácie jódu od asi 1 mg/ml (Speck U., Mutzel W., Herz-HObner U., Siefer H.M., Pharmakologie der lotroxinsäure, eines neuen intravenosen Cholegraficums I. Pharmakokinetik und Rádiológie beim Tier. Drug. Res. 28, 2143-2149 (1978).

Zostáva len konštatovať, že naďalej trvá potreba výhodných, vo vode rozpustných a preto farmaceutický dobre charakterizovateľných, stabilných, prijateľných, špecifických a v nie príliš vysokých dávkach účinných rôntgenových kontrastných činidiel a že sa na trhu ani v štádiu klinických skúšok napriek dlhodobej snahe nevyskytuje žiadny takýto produkt. Takéto preparáty sú vďaka nepredvídateľnej závislosti na druhu, pokiaľ ide o ich príjem, kumuláciu a vylučovanie pečeňou len obtiažne zistiteľné pomocou pokusov na zvieratách; tiež zistenia pomocou pokusov na zvieratách po mnohých odlišných výsledkoch na ľuďoch nie je možné považovať ďalej za indíciu pre vhodnosť alebo nevhodnosť substancie alebo triedy substancii.

Kovy obsahujúce kontrastné činidlá pre magnetorezonančnú tomografiu, absorbujú tiež rôntgenové lúče. V jednotlivých prípadoch sa preto skúšalo použitie tejto substancie pre počítačovú tomografiu (Schild H.H. a spol.: Gadolinium DTPA (Magnevist®) als Kontrastmittel fur die arterielle DSA. Fortschr. Rôntgenstr., 160. 218-221 (1994); Quinn A.D. a spol.: Gd-DTPA: An alternatíve contrast médium for CT. J. Comput. Assist Tomogr. 18, 634-636 (1994)). Pozoruhodné je, že až doposiaľ používané kovové komplexy obsahujú len jeden kontrast poskytujúci kovový ión v každej molekule, zatiaľ čo jódované rôntgenové kontrastné činidlo obsahuje 3 alebo 6 atómov jódu. Napriek vysokej účinnosti niektorých kovových iónov oproti jódu (Zwicker C., Langer M., Langer R., Keske U.: Comparison of iodinated and noniodinated contrast média in computed tomography. Invest radiol. 26, 162-164 (1991), nie sú jódované kontrastné činidlá až doposiaľ v žiadnej relevantnej indikácii nahradené kovovými chelátmi.

Podstatnou nevýhodou použitia kovových chelátov ako rôntgenového kontrastného činidla je podstatne nižší obsah prvku absorbujúceho rôntgenové žiarenie v molekulách (jódované rôntgenové kontrastné činidlo: 3 prípadne 6 atómov jódu/molekulu; MR-kontrastné činidlo: 1 ión kovu/molekulu). Tomu zodpovedá poskytnutie slabého kontrastu, takže kovové komplexy sa v súčasnosti používajú iba pre experimentálny výskum pri rôntgene. V MR postačujú kovové ióny takýchto nízkych koncentrácií, pretože ovplyvňujú rýchle sa vymieňajúce protóny vody, zatiaľ čo pri rôntgene musí byť kov sám bezpečne zistiteľný.

Úloha predloženého vynálezu spočíva v tom, zvoliť zo známych zobrazujúcich diagnostík vhodné farmaceutické substancie na báze kovových chelátov, ktoré sú vhodné na výrobu kontrastných čnidiel pre rôntgenovú diagnostiku, obzvlášť pre počítačovú tomografiu pečeňových a žalúdočných ciest.

Podstata vynálezu

Táto úloha sa podľa predloženého vynálezu rieši tak, ako je vyznačené v patentových nárokoch. Vynález tak spočíva v podstate uvedenej v patentových nárokoch.

Zistilo sa, že kovové komplexy, pozostávajúce z kovu poradového čísla 39-42, 44-51 alebo 56-83 a látky, tvoriacej komplex, sú vhodné na výrobu kontrastných činidiel pre použitie v kontrastne zosilnenej počítačovej tomografii pečene a žlčových ciest.

Je prekvapujúce, že s určitými skupinami kovových chelátov sa napriek jednoznačne horším predpokladom účinnosti absorbcie žiarenia v každej molekule, prvýkrát u ľudí dosahuje pre počítačovú tomografiu celkom uspokojivá absorbcia rôntgenového žiarenia v pečeni, bez toho, aby bolo nutné použiť príliš vysoké dávkovanie, čo je prípad nešpecifického jódovaného rôntgenového kontrastného činidla. Súčasne sa ukázalo, že akumulácia v pečeni prebieha rýchle a pre diagnostický postup počítačovou tomografiou sa udržuje dostatočne dlho. Podanie je možné vykonať neinvazívne. Znášanlivosť je v rozsahu potrebného dávkovania vynikajúca .

Všeobecne sú vhodné kyslé kovové komplexy s molekulovocu hmotnosťou pod 1500 D, ktoré obsahujú aspoň jeden kovový ión s poradovým číslom 39-42, 44-51 alebo 56-83, vhodný pre absorbciu rôntgenového žiarenia. Výhodné sú tie komplexy, ktoré v molekule obsahujú aspoň jeden lipofilný štruktúrny element, pozostávajúci nejmenej z troch C-atómo'' Celková lipofília (stanovené rozdeľovacím koeficientom butanol/tris-pufer pH 7,6 > 0,0002) komplexu musí byť vyššia ako je táto hodnota pre gadolínium-DTPA. Konštanta tvorby komplexu musí prekročiť hodnotu 10¹⁴. Takéto substancie a ich výroba sú popísané v príkladoch tejto prihlášky ako i v EP 0405704 ; EP 0230893 ; US 4880008; US 5250285 a US 5318771.

Nasledujúce publikácie a tam citovaná literatúra poskytujú odborníkovi celkové informácie o potrebných reakčných podmienkach pri výrobe zlúčenín podľa predloženého vynálezu:

Výroba éterov, najmä fenoléterov

Houben-Weyl, diel VI/3, časť A, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965 Výroba amínov, najmä derivátov aminokyselín

Houben-Weyl, diel XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957 Houben-Weyl, diel XI/2, časť A, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1958 Výroba alkylhalogenidov

Houben-Weyl, diel V/3, časť A, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1962 Houben-Weyl, diel V/4, časť A, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1960 Výroba karbónových kyselín a derivátov karbónových kyselín Houben-Weyl, diel VIII, časť A, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1952 Výroba derivátov sulfónových kyyselín

Houben-Weyl, diel IX, časť A, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1955 Redukčná aminácia

C.F.Lane, Synthesis 135 (1975)

Výroba DTPA derivátov:

M.A. Williams, H. Rapoport, J.Org. Chem., 58,115

Výhodné substancie podľa predloženého vynálezú sú popísané nasledovnými vzorcami I až XIII:

Vzorec I

kde

X nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu prvku s poradovým číslom 39-42, 44-51 alebo 56-83, k znamená čísla 0,1 alebo 2 a

R¹ nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo zvyšok všeobecného vzorca la

Ľ—	c6h4	—L2—	c6h4-
		m	— ’ —

kde m,p znamená čísla 0 alebo 1,

R² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený Cí-Ce- zvyšok a

L , L , L znamenajú vždy priamu väzbu, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu N(H)- alebo -N(R²)- alebo CrCio-alkylénový reťazec, ktorý je pripadne prerušený atómom kyslíka alebo síry, skupinou -N(H)- alebo -N(R²)-,

pričom v prípade, že m a/alebo p je rovné nule nesmú byť dva alebo viac heteroatómov priamo vzájomne spojené a kde volné, do komplexácie nezahrnuté karboxylové skupiny môžu byť tiež prítomné ako soli fyziologicky prijateľných katiónov • alebo ako amid vzorca kde

R¹ má vyššie uvedený význam a aspoň jeden z R¹ označených zvyškov má význam uvedený pri vzorci la.

Vzorec II

kde

X nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu prvku a poradovým číslom 39-42, 44-51 alebo 56-83, k znamená čísla 0,1 alebo 2

R¹ nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo zvyšok všeobecného vzorca la

c6h4	I2 -	1 1
L	C6H4
i— —	m	— —

kde m,p znamenajú čísla O alebo 1,

R² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený C1-C6- zvyšok a

L¹, L², L³ znamenajú vždy priamu väzbu, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu N(H)- alebo -N(R²)- alebo Ci-Cio-alkylénový reťazec, ktorý je prípadne prerušený atómom kyslíka alebo síry, skupinou -N(H)- alebo -N(R²)-, pričom v prípade, že m a/alebo p je rovné nule nesmú byť dva alebo viac heteroatómov priamo vzájomne spojené, pričom šesťčlenné prítomné uhlíkaté kruhy vo vzorci II môžu byť tiež aromatické a kde volné, do komplexácie nezahrnuté karboxylové skupiny môžu byť tiež prítomné ako soli fyziologicky prijateľných katiónov í? R' alebo ako amid vzorca __c—l/ kde

R¹ má vyššie uvedený význam a aspoň jeden z R¹ označených zvyškov má význam uvedený pri vzorci la.

Vzorec III

kde

X nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu prvku s poradovým číslom 39-42, 44-51 alebo 56-83, n znamená čísla 0,1 alebo 2 a

R¹ nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo zvyšok všeobecného vzorca la

kde m,p znamenajú čísla 0 alebo 1,

R² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený Ci-C₆- zvyšok a

L¹, L² , L³ znamenajú vždy priamu väzbu, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu N(H)- alebo -N(R²)- alebo Ci-Cio-alkylénový reťazec, ktorý je pripadne prerušený atómom kyslíka alebo síry, skupinou -N(H)- alebo -N(R²)-, pričom v prípade, že m a/alebo p je rovné nule nesmú byť dva alebo viac heteroatómov priamo vzájomne spojené, a pričom vo vzorci III prítomné šesťčlenné uhlíkaté kruhy môžu byť tiež aromatické a kde volné, do komplexácie nezahrnuté karboxylové skupiny môžu byť tiež prítomné ako soli fyziologicky prijateľných katiónov

O R¹ akebo ako amid vzorca __c—l/ ^XR¹ kde

R¹ má vyššie uvedený význam a aspoň jeden z R¹ označených zvyškov má význam uvedený pri vzorci la.

Vzorec IV

kde

X nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu prvku a poradovým číslom 39-42, 44-51 alebo 56-83, n znamená čísla 0,1 alebo 2 a

R¹ nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo zvyšok všeobecného vzorca la

kde

m.p znamenajú čísla 0 alebo 1,

R² nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo iozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený C-i-Ce- zvyšok a

L¹, L², L³ znamenajú vždy priamu väzbu, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu N(H)- alebo -N(R²)- alebo C_rCio-alkylénový reťazec, ktorý je prípadne prerušený atómom kyslíka alebo síry, skupinou -N(H)- alebo -N(R²)-, pričom v prípade, že m a/alebo p je rovné nule nesmú byť dva alebo viac heteroatómov priamo vzájomne spojené, pričom vo vzorci IV prítomné šesťčlenné uhlíkaté kruhy môžu byť tiež aromatické a kde volné, do komplexácie nezahrnuté karboxylové skupiny môžu byť tiež prítomné ako soli fyziologicky prijateľných katiónov alebo ako amid vzorca __c—N kde

R¹ má vyššie uvedený význam a aspoň jeden z R¹ označených zvyškov má význam uvedený pri vzorci la.

Vzorec V

kde

X nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu prvku a poradovým číslom 39-42, 44-51 alebo 56-83, n znamená čísla 0,1 alebo 2 a

R¹ nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo zvyšok všeobecného vzorca la

c₆h₄— m

(la) kde

m.p znamenajú čísla 0 alebo 1,

R² nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený Ci-C₆- zvyšok a

L¹, L² , L³ znamenajú vždy priamu väzbu, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu N(H)- alebo -N(R²)- alebo CrCio-alkylénový reťazec, ktorý je prípadne prerušený atómom kyslíka alebo síry, skupinou -N(H)- alebo -N(R²)-, pričom v prípade, že m a/alebo p je rovné nule nesmú byť dva alebo viac heteroatómov priamo vzájomne spojené, pričom vo vzorci V prítomný šesťčlenný uhlíkatý kruh môže byť tiež aromatický a kde volné, do komplexácie nezahrnuté karboxylové skupiny môžu byť tiež prítomné ako soli fyziologicky prijateľných katiónov

O R¹ alebo ako amid vzorca H ⁷

kde

R¹ má vyššie uvedený význam a aspoň jeden z R¹ označených zvyškov má význam uvedený pri vzorci la.

Vzorec VI

CO/ _R1 xo₂c (VI), kde

X nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu prvku s poradovým číslom 39-42,44-51 alebo 56-83, n znamená čísla 0,1 alebo 2 a

R¹ nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo zvyšok všeobecného vzorca la

c6h4	—L2—	c6h4
í— —	m	— —

kde m,p znamenajú čísla 0 alebo 1,

R² nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený C1-C6- zvyšok a

L¹, L², L³ znamenajú vždy priamu väzbu, atóm kyslíka, at^Am síry, skupinu N(H)- alebo -N(R²)- alebo Ci-Cw-alkylénový reťazec, ktorý je prípadne prerušený atómom kyslíka alebo síry, skupinou -N(H)- alebo -N(R²)-, pričom v prípade, že m a/alebo p je rovné nule nesmú byť dva alebo viac heteroatómov priamo vzájomne spojené a kde volné, do komplexácie nezahrnuté karboxylové skupiny môžu byť tiež prítomné ako soli fyziologicky prijateľných katiónov alebo ako amid vzorca

kde

R¹ má vyššie uvedený význam a aspoň jeden z R¹ označených zvyškov má význam uvedený pri vzorci la.

Vzorec VII

CO/ (VII).

kde

X nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu prvku s poradovým číslom 39-42, 44-51 alebo 56-83, k znamená čísla 0,1 alebo 2 a

R¹ nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo zvyšok všeobecného vzorca la

L1—		— —η
c6h<	-L2—	•c6h4-
	— —	m	— —

(la) kde m,p znamenajú čísla 0 alebo 1,

R² nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený C1-C6- zvyšok a

L , L , L znamenajú vždy priamu väzbu, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu N(H)- alebo -N(R²)- alebo Ci-Cw-alkylénový reťazec, ktorý je prípadne prerušený atómom kyslíka alebo síry, skupinou -N(H)- alebo -N(R²)-, pričom v prípade, že m a/alebo p je rovné nule nesmú byť dva alebo viac heteroatómov priamo vzájomne spojené a kde volné, do komplexácie nezahrnuté karboxylové skupiny môžu byť tiež prítomné ako soli fyziologicky prijateľných katiónov

O R¹ II i alebo ako amid vzorca —C—N kde

R¹ má vyššie uvedený význam a

Ar nezávisle od seba znamená nasýtený aebo nenasýtený, prípadne bicyklický, C₅-C₁₀-zvyšok, ktorý je pripadne prerušený jedným až dvomi atómami kyslíka, síry a/alebo dusíka a prípadne je substituovaný jednou až tromi fenyl-, pyridyl-, HO-, HS-, HOOC-, R¹OOC-, R¹O-, R¹N^UOC-, R¹CONH-, R¹- a/alebo H₂N-skupinami, ktorý ďalej obsahuje jednu až tri karbonyl-, tiokarbonyl- a/alebo iminoskupiny a aspoň jeden z R¹ označených zvyškov má význam uvedený pri vzorci la.

(VIII), kde

X nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu prvku a poradovým číslom 39-42, 44-51 alebo 56-83, k znamená čísla 0,1 alebo 2 a

R¹ nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo zvyšok všeobecného vzorca la

L1—	c6h4	—L2--	.p u
C6H4
	i— —	m	— _

kde

m.p znamenajú čísla 0 alebo 1,

R² nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený C1-C6- zvyšok a

L¹, L² , L³ znamenajú vždy priamu väzbu, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu N(H)- alebo -N(R²)- alebo CrC₁₀-alkylénový reťazec, ktorý je prípadne prerušený atómom kyslíka alebo síry, skupinou -N(H)- alebo -N(R²)-, pričom v prípade, že m a/alebo p je rovné nule nesmú byť dva alebo viac heteroatómov priamo vzájomne spojené a kde volné, do komplexácie nezahrnuté karboxylové skupiny môžu byť tiež prítomné ako soli fyziologicky prijateľných katiónov alebo ako amid vzorca

kde

R¹ má vyššie uvedený význam a

Ar nezávisle od seba znamená nasýtený aebo nenasýtený, pripadne bicyklický, C₅-Cio-zvyšok, ktorý je prípadne prerušený jedným až dvomi atómami kyslíka, síry a/alebo dusíka a pripadne je substituovaný jednou až tromi fenyl-, pyridyl-, HO-. HS-, HOOC-, R¹OOC-, R¹O-, R¹N!!OC-, R’CONH-, R¹- a/alebo HsN-skupinami, ktorý ďalej prípadne obsahuje jednu až tri karbonyl-, tiokarbonyl- a/alebo iminoskupiny a aspoň jeden z R¹ označených zvyškov má význam uvedený pri vzorci la.

Vzorec IX

(IX).

kde

X nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu prvku a poradovým číslom 39-42, 44-51 alebo 56-83, y znamená čísla nula alebo jedna a

R³ predstavuje CrCs- alkylový zvyšok alebo benzylový zvyšok.

Vzorec X

(X).

kde

X nezávisle od seba znamená atóm vodíka, alebo ekvivalent kovového iónu prvku s poradovým číslom 39-42, 44-51, alebo 56-83

R³ znamená metyl-, etyl., n-propyl-, η-butyl-, alebo benzylový zvyšok vzorec XI

N COOX

COOX (XI).

kde

X nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu prvku s poradovým číslom 39-42, 44-51 alebo 56-83, jeden zo zvyškov R¹ má vzorec -CH2-C₆H4-(O)rR², pričom aromatický kruh môže byť substituovaný v polohe orto-, metá- alebo para- a ďalší zvyšok R¹ znamená vodík,

R² znamená uhľovodíkový zvyšok, pozostávajúci z 1 až 6 atómov uhlíka a 0 až 2 atómov kyslíka, fenyl- alebo benzylzvyšok alebo vodík a r znamená čísla nula alebo jedna, pričom karboxylové skupiny môžu byť prítomné tiež ako amidy, spoločne s k nábojovému vyrovnaniu prípadne potrebnými fyziologicky prijateľnými katiónmi.

Vzorec XII

(XII).

kde

R¹ znamená zvyšok všeobecného vzorca Ib kde

p znamená čísla 0 alebo 1,

R² nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený Ci-C₆- zvyšok a

R³ znamená atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený CrC₆-zvyšok alebo karboxylovú skupinu,

L¹ predstavuje priamu väzbu alebo CrC4-alkylénový reťazec,

Ľ², L³ znamenajú nezávisle od seba priamu väzbu, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu -N(H)- alebo -N(R²)- alebo Ci-Cw-alkylénový reťazec, ktorý je prípadne prerušený jedným až tromi atómami kyslíka alebo síry, pričom nesmú byť dva alebo viac heteroatómov priamo vzájomne spojené a

X¹ nezávisle od seba znamená skupinu

O-X², kde X² má ďalej uvedený význam alebo skupinu N(R⁴)R⁵, kde

R⁴ , R⁵ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo skupinu R¹ alebo

R⁴ a R⁵ spoločne, za zahrnutia spoločného amidového atómu dusíka tvoria štyri až osemčlenný kruh, ktorý môže obsahovať dva ďalšie atómy kyslíka a/alebo dve karbonylové skupiny,

X² nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu prvku poradového čísla 39-51 alebo 57-83, v kombinácii s prípadne k nábojovému vyrovnaniu potrebnými fyziologicky prijateľnými anorganickými a/alebo organickými katiónmi.

Vzorec XIII

kde

5,6 alebo 7 R¹ označených zvyškov znamená vodík a ostatné nezávisle zvyšok všeobecného vzorca Ic

kde p znamená čísla 0 alebo 1,

R² nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený CrCe- zvyšok

R³ znamená atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený Ci-C₆-zvyšok alebo karboxylovú skupinu,

L¹ predstavuje priamu väzbu, atóm síry, CrC4-alkylénový reťazec, alebo atómom síry prerušený Ci-C4-alkylénový reťazec,

L², L³ znamenajú nezávisle od seba priamu väzbu, atóm kyslíka, atóm síry, Cr Cio-alkylénový reťazec, ktorý prípadne obsahuje jeden až tri atómy kyslíka a/alebo síry, pričom v prípade, že p je nula, nesmú byť dva alebo viac heteroatómov priamo vzájomne spojené a

X¹ nezávisle od seba znamená skupinu

O-X², kde X² má ďalej uvedený význam alebo skupinu N(R⁴)R⁵, kde

R⁴ , R⁵ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo skupinu R¹ alebo

R⁴ a R⁵ spoločne, za zahrnutia spoločného amidového atómu dusíka tvoria štyri až osemčlenný kruh, ktorý môže obsahovať dva ďalšie atómy kyslíka a/alebo dve karbonylové skupiny,

X² nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu prvku poradového čísla 39-51 alebo 57-83, v kombinácii s prípadne k nábojovému vyrovnaniu potrebnými fyziologicky prijateľnými anorganickými a/alebo organickými katiónmi.

Symbol

predstavuje C₆-kruh, ktorý môýe byť nasýtený, nenasýtený aiebo aromatický a je n-krát substituovaný skupinou R¹.

Ako zvyšky všeobecného vzorca la, Ib a Ic je napríklad možné menovať benzyl-, metoxybenzyl-, etoxybenzyl-, propoxybenzyl-, izopropoxybenzyl-, butoxybenzyl-, izobutoxybenzyl-, terc, butoxybenzyl-, pentoxybenzyl-, benzyloxybenzyl-, metylbenzyl-, etylbenzyl-, propylbenzyl-, butylbenzyl-, pentylbenzyl- a benzylbenzyl-. Výhodné zvyšky sú metoxybenzyl-, etoxybenzyl a butylbenzyl zvlášť výhodný je etoxybenzyl -.

Z kovových iónov sú výhodné lantanidy. V meraniach za praktických podmienok (pozri príklad 1) sa ukázali ako vhodnejšie holmium, erbium, yterbium ako v MR obvyklé prvky gadolínium a dysprózium. Tálium sa javí vzhľadom k vysokej cene z hospodárskeho hľadiska ako menej vhodné, v zásade ale vhodné je. Ďalej sú vhodné tiež prvky lutécium, prazeodým, bizmút, olovo a hafnium. Môžu byť použité i ďalšie prvky poradových čísiel uvedených v nároku 1.

Častý je prípad, že komplexotvorená látka vykazuje viac kyslých funkcií, ako nesie komplexotvorený kov pozitívnych nábojov. Napríklad tak má v príklade 1 popísaná kyselina 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymetyl)-2-(4etoxybenzyl)-undekándikarboxylovou päť kyslých skupín, zatiaľ čo dysprózium v oxide dysprotitom (DZ2O3) je prítomné v oxidačnom stupni +III. Pri tvorbe komplexu sa tak neutralizujú len tri z piatich protónov kyseliny. Vytvára sa tak komplex obsahujúci ešte dva disociovateľné protóny, kyslý komplex. Vo vodnom roztoku sú tak vytvorené dva protóny a jeden dianión - vytvorené z kovu a komplexačného činidla. Pre mnohé účely je výhodné vymeniť protóny za iné fyziologicky prijateľné katióny (neutralizácia) tak, že sa vytvorí sol. Ako fyziologicky prijateľné katióny je možné uviesť sodík* , vápnik ²*. horčík ²* a zinok²*, ako i organické katióny na báze meglumínu, glukozaminu, arginínu, ornitínu, lyzínu a atanolamínu.

Nasledujúce zlúčeniny sú obzvlášť vhodné pre použitie podľa predloženého vynálezu: komplex gadolínia (III) s kyselinou

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovou komplex yterbia (III) s kyselinou

3.6.9- triaza-3₁6,9-tris(karboxymetyl)-4-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovou komplex prazeodýmu (III) s kyselinou

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovou komplex céru (III) s kyselinou 3_I6_I9-triaza-3_I6,9-tris(karboxymetyl)-4-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovou komplex lutécia (III) s kyselinou

3.6₁9- triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovou komplex olova (II) s kyselinou 3_I6_I9-triaza-3₁6₁9-tris(karboxymetyl)-4-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovou komplex bizmútu (III) s kyselinou

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovou komplex lantánu (III) s kyselinou 3_I6_I9-triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovou komplex dysprózia (III) s kyselinou

3₁6.9- triaza-3,6_I9-tris(karboxymetyl)-4-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovou komplex erbia (III) s kyselinou

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovou komplex terbia (III) s kyselinou

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovou komplex holmia (III) s kyselinou

3.6₁9- triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovou komplex prazeodýmu (III) s kyselinou

3.6₁9- triaza-3_I6_l9-tris(karboxymetyl)-4-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovou komplex hafnia (IV) s kyselinou

3.6.9- triaza-3_I6,9-tris(karboxymetyl)-4-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovou komplex bizmútu (III) s kyselinou

3₁6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovou komplex yterbia s kyselinou 3₁6_I9-triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-5-{4-[2-(2-(4-etoxyetoxy)-etoxy]-benzyl}undekándikarboxylovou komplex yterbia (lll)s kyselinou

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4-(2-etoxybenzyl)-undeké^nr,ikarboxylovou komplex gadolínia (III) s kyselinou

3.6.9- triaza-3₁6,9-tris(karboxymetyl)-4-(4-butylbenzyl)-undekándikarboxylovou komplex yterbia (III) s kyselinou

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4-(4-butylbenzyl)-undekánd ikarboxy lovou komplex prazeodýmu (III) s kyselinou

3.6₁9- triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4-(4-butylbenzyl)-undekándikarboxylovou komplex hafnia (IV) s kyselinou

3.6₁9- triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4-(4-butylbenzyl)-undeká..d;í<arboxylovou komplex bizmútu (III) s kyselinou

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4-(4-butylbenzyl)-undekándikarboxylovou komplex lutécia (III) s kyselinou

3.6.9- tríaza-3₁6₁9-tris(karboxymetyl)-4-(4-butylbenzyl)-undekándikarboxylovou komplex olova (II) s kyselinou 3₁6_I9-triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4-(4-butylbenzyl)-undekándikarboxylovou komplex bizmútu s kyselinou

S.e.g-triaza-S.e^-trisíkarboxymetyO-e-ÍŽ-^-OAľ-trioxaoktyO-fenyl]-!karboxyetyl}-4,8-b is-[4-( 1,4,7-trioxaokty l)-benzyl]-undekánd ikarboxylovou, komplex yterbia (III) s kyselinou

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4,8-bis-(4-etoxy-benzyl)undekándikarboxy lovou, komplex lantánu (III) s kyselinou

3.6.9- triaza-3,6_I9-tris(karboxymetyl)-4₁8-bis-(4-etoxy-benzyl)-undekándikarboxylovou, komplex céru (III) s kyselinou 3₁6_I9-triaza-3,6_I9-tris(karboxymetyl)-4_I8-bis-(4-etoxy-benzyl)-undekándikarboxylovou, komplex prazeodýmu (III) s kyselinou 3₁6_I9-triaza-3_I6_I9-tris(karboxymetyl)-4,8-bis-(4-etoxy-benzyl)-undekándikarboxylovou, komplex gadolínia (III) s kyselinou

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4,8-bis-(4-etoxy-benzyl)-undekándikarboxylovou, komplex terbia (III) s kyselinou

3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4,8-bis-(4-etoxy-benzyl)-undekándikarboxy lovou, komplex dysprózia (III) s kyselinou SAíMriaza-S.e.G-trisíkarboxymetylM.e-bis-^-etoxy-benzyO-undekándikarboxylovou, komplex holmia (III) s kyselinou

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4,8-bis-(4-etoxybenzyl) undekándikarbo- xylovou, komplex erbia (III) s kyselinou

3,6_I9-triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4,8-bis-(4-etoxy-benzyl)-undekándikarboxylovou, komplex terbia (III) s kyselinou

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4,8-bis-(4-etoxy-benzyl)-undekándikarboxylovou, komplex lutécia (III) s kyselinou

3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4,8-bis-(4-etoxy-benzyl)-undekándikarboxylovou, komplex hafnia (III) s kyselinou

3,6_I9-triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4,8-bis-(4-etoxy-benzyl)-undekándikarboxylovou, komplex tantalu (III) s kyselinou

3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4,8-bis-(4-etoxy-benzyl)-undekándikarboxylovou, komplex olova (II) s kyselinou

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4,8-bis-(4-etoxy-benzyl)-undekándikarboxylovou, komplex bizmútu (III) s kyselinou

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4,8-bis-(4-etoxy-benzyl)- undekándikarboxylovou, komplex gadolínia s kyselinou

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-2,10-bis-(4-etoxybenzyl)-4,8-bis-(4-propoxybenzyl)-undekándikarboxylovou, komplex hafnia s kyselinou

3.6.9- triaza-3,9-tris(karboxymetyl)-6-{2-[4-(karboxymetoxy)-fenyl]-1-karboxyetyl}-4-[4-propoxybenzyl]-u ndekánd ikarboxy lovou, komplex terbia s kyselinou

3.6.9- triaza-6-(karboxymetyl)-3,9-bis[2-(4-metoxyfenyl]-1 -karboxyetyl}-2,10-bis(4-metoxybenzyl)-undekándikarboxylovou, komplex holmia s kyselinou

3.6.9- triaza-6,9-bis(karboxymetyl)-3-[(4-metoxy-benzy l)-karboxymetylj-10-(4etoxybenzyl)-2-(4-metoxybenzyl)-undekándikarboxylovou, komplex erbia s kyselinou

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-2,10-bis-(4-etoxybenzyl)-4,8 -bis-(4-propoxybenzyl) undekándikarboxylovou, komplex dysprózia s kyselinou

3.6.9- triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-2-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovou, komplex yterbia s kyselinou

S.G.g-triaza-S.e^-trisCkarboxymetyO^-CbenzylmetyO-undekándikarboxylovou a ich soli a amidy.

Uvedené kovové komplexy prichádzajú do úvahy pre použitie vo forme svojich sterilných roztokov. Môžu okrem obvyklých komplexov kovov, absorbujúcich rôntgenové žiarenie obsahovať bežné farmaceutické pomocné látky ako sú pufry, bázy, kyseliny, stabilizátory, činidlá napomáhajúce rozpúšťaniu, substancie pre úpravu osmolality a viskozity, farmaceutický účinné prísady a prebytok (0,1 až 10% mol) vztiahnuté na diagnosticky účinný kovový komplex ) voľného komplexotvorného činidla alebo solí/komplexov so slabo naviazanými fyziologicky prijateľnými iónmi ako je vápnik ²⁺, horčík ²⁺ a zinok²* pre zlepšenie vylúčenia iónov ťažkých kovov. Vhodné substancie a ich koncentračné oblasti sú odborníkovi známe alebo je možné ich zistiť z literatúry.

Kovové komplexy sú výhodne v koncentrácii od 0,1 mol do 1,0 mol vztiahnuté na kontrast poskytujúci kovový ión. Vyššie alebo nižšie koncentrácie sú možné podľa požiadaviek a rozpustnosti príslušných zlúčenín. Dávkovanie je pre posilnenie kontrastu v pečeni asi 0,1 až 1,5 mmol/kg telesnej hmotnosti, výhodne je táto oblasť 0,2 až 0,6 mmol/kg.

Podanie sa môže vykonávať postupom zvyčajným v medicíne. Výhodná je intravenózna infúzia alebo injekcie v časovom priestore od asi 1 minúty do 30 minút.

Súhrnne je možné prehlásiť, že sa tu popísanou triedou zlúčenín prvýkrát podarilo u ľudí dosiahnuť špecifickú kumuláciu kontrastného činidla v pečeni, ktorá poskytuje u dnes používanej techniky počítačovej tomografie potrebnú informáciu. Tento nález je preto tak prekvapujúci, že

- už sa roky hľadá preparát pre tento účel.

- jódované rôntgenové kontrastné činidlo napriek výpočtu všetkých teoretických vlastností molekuly a podstatne vyššiemu obsahu kontrast poskytujúceho prvku v molekule nevyhovuje požiadavkám.

- k pôsobeniu zložiek podľa vynálezu v magnetickorezonančnej tomografii dochádza už v rádové 10krát nižších koncentráciách ako je uvedené pre rôntgenovú počítačovú tomografiu a že sa týchto nižších koncentrácií veľmi mnohých rôntgenových kontrastných činidiel dosahuje takisto v pečeni ľudí, bez toho, aby tento rôntgenový kontrastný prostriedok preto bolo nutné použiť pre počítačovú tomografiu, MR alebo iný zobrazovací spôsob pre zlepšenie diagnózy ohniskových pečeňových zmien,

- že sa zistenia z pokusov na zvieratách preukázali z hľadiska vhodnosti kontrastných činidiel pre posilnenie kontrastu v počítačovej tomografii pečene ako celkom nevhodné.

Na záver je možné prehlásiť, že menované kovové komplexy predstavujú vynikajúci pomocný prostriedok pre diagnózu počítačovou tomografiou, obzvlášť pečene a žlčníka.

Nasledujúce príklady súžia na objasnenie vynálezu, bez toho, aby jeho podstatu akokoľvek obmedzovali.

Príklady realizácie vynálezu

Komplex dvojsodnej soli kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-2-(4etoxybenzyl)-undekándikarboxylovej s dyspróziom

a) N-benzyl-tyrozin-terc. butylester

16,9 (71,5 mmol) tyrozín-terc. butylesteru a 8,33 g (78,6 mmol) benzaldehydu sa mieša v 50 ml metanolu 3 hodiny pri 24 °C a potom sa zmieša s 3,37 g (53,6 mmol) kyanobórohydridu sodného. Po 24 h micčania pri teplote miestnosti sa vsádky upravia na hodnotu pH 2 polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, potom sa neutralizuje koncentrovaným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom sa po odparení metanolu vytrepe s etylacetátom. Organická fáza sa suší nad bezvodým síranom horečnatým, filtruje a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s dietyléterom/hexánom/trietylamínom; frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a odparia.

Výťažok: 15,7 g (67% teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla):

vypočítané 73,37 % C, 7,70 % H, 4,28 % N, 14,66% O nájdené 73,25% C, 7,84 % H, 4,16% N.

b) di-terc. butylester kyseliny N-benzyl-2-(4-hydroxybenzyl)-2-azaglutárovej

15,1 g (46,1 mmol) terc, butylesteru N-benzyl-tyrozínu (príklad a) sa rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu a zmieša s 5 ml vody a 9,54 g (69 mmol) uhličitanu draselného. Po prikvapkaní 9,89 g (51 mmol) terc, butylesteru kyseliny brómoctovej sa dva dni mieša pri 65 °C. Po ochladení sa filtruje, odparí sa vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s dietyléterom/hexánom/trietylamínom. Frakcie, obsahujúce produkt sa odparia vo vákuu a sušia.

Výťažok: 14,9 g (73,3 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané 74,33% C, 8,82 % H, 3,94% N, 13,50% O nájdené 74,27 % C, 8,26 % H, 3,74 % N.

c) di-terc-butylester kyseliny N-benzyl-2-(4-etoxybenzyl)-3-azaglutárovej

13.2 g (30 mmol) di-terc. butylesteru kyseliny N-benzyl-2-(4hydroxybenzyl)-2-azaglutárovej (príklad b) sa rozpustí v 50 ml bezvodého N,Ndimetylformamidu a pri 0 °C pod argónom sa zmieša s 1,31 g (33 mmol) disperzie hydridu sodného (60 % v minerálnom oleji). Vsádka sa 15 minút mieša, potom sa pridá 8,05 g (51,7 mmol) etyljodidu, reakčná teplota sa nechá stúpnuť na teplotu miestnosti a mieša sa ďalšie tri hodiny. ^Pn spracovaní sa vsádka vyberie do toluénu a viackrát sa vytrepe s vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje a odparí. Zvyšok sa pre čistenie chromatografuje na silikagéli za elúcie hexánom/dietyléterom/trietylamínom. Frakcie, obsahujúce produkt sa odparia vo vákuu a sušia.

Výťažok: 12,7 g (90,3 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané 71,61 % C, 8,37% H, 2,98 % N, 17,03% O nájdené 71,72 % C, 8,43 % H, 2,87% N.

d) di-terc. butylester 2-(4-etoxybenzyl)-azaglutárovej kyseliny

14.2 g (30,2 mmol) podľa príkladu c) vyrobenej zlúčeniny sa rozpustí v 75 ml etanolu a po prídavku 1,4 g paládia (10 %) na aktívnom uhlí sa hydrogenuje pod atmosférou vodíka pri teplote miestnosti až do ukončenia príjmu vodíka. Po odfiltrovaní a odparení filtrátu vo vákuu sa získa bezfarebný olej.

Výťažok: 11,3 g (98,6 % teórie)

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla):

vypočítané 66,46 % C, 8,77 % H, 3,69 % N, 21,08% O nájdené 66,44% C, 8,63 % H, 3,57% N.

e) di-terc. butylester kyseliny 3,6-diaza-3-(terc.butoxykarbonylmetyl)-6-(2hydroxyetyl)-oktándikarboxylovej

20,8 g (200 mmol) N-(2-hydroxyetyl)-etyléndiamínu sa nechá reagovať so 128,55 g (660 mmol) terc, butylesteru kyseliny brómoctovej a 124,4 g (900 mmol) uhličitanu draselného v tetrahydrofuráne/vode analogicky príkladu b). Po chromatografickom čistení sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebný olej.

Výťažok: 82,7 g (92,6 % teórie)

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané 59,17 % C, 9,48 % H, 6,27 % N, 25,08 % O nájdené 59,24 % C, 9,60 % H, 6,13% N.

f) di-terc. butylester kyseliny 3,6-diaza-3-(terc. butoxykarbonylmetyl)-6-(2brómetyl)-oktándikarboxylovej

Roztok 33,8 g (75,8 mmol) v príklade e) popísanej zlúčeniny a 22,9 g (87,1 mol) trifenylfosfínu v 400 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C po častiach zmieša s 15,5 g (87,1 mmol) N-brómsukcínimidu a potom sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí a zvyšok sa vymieša s terc, butylmetyléterom. Vznikne zrazenina, ktorá sa oddelí a premyje sa terc, butylmetyléterom. Spojené filtráty sa odparia a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli hexánom/dietyléterom. Odparením frakcii, obsahujúcich produkt sa získa bezfarebný olej.

Výťažok: 31,3 g (81,0 % teórie)

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané 51,87 % C, 8,11 % H, 15,68 % Br, 5,50 % N, 18,84 % O nájdené 51,69 % C, 8,20 % H, 15,51 % Br, 5,43 % N.

g) di-terc. butylester kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(terc.butoxykarbonylmetyl)2-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovej

7,59 g (20 mmol) podľa príkladu d) vyrobenej zlúčeniny a 1+,2 g (22 mmol) di-terc-butylesteru kyseliny 3,6-diaza-3-(terc.butoxykarbonylmetyl)-6-(2brómetyl)-oktándikarboxylovej (príklad f) sa predloží do 45 ml acetonitrilu a zmieša sa s 25 ml 2N roztoku fosfátového pufru (pH 8,0). Vsádka sa 22 hodín silne mieša pri teplote miestnosti, pričom sa vodná fáza fosfátového pufru po 2 a 7 hodinách vymení za čerstvý roztok pufru. Potom sa organická fáza odparí vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli hexánom/etylacetátom/trietylamínom. Frakcie, obsahujúce produkt, sa odparia vo vákuu.

Výťažok: 13,3 g (82,3 % teórie) bezfarebného oleja

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané 69,92 % C, 9,11 % H, 5,20 % N, 21,78% O nájdené 64,07 % C, 9,20 % H, 5,08 % N.

h) Kyselina 3,6,9-triaza-3_I6,9-tris-(karboxymetyl)-2-(4-etox'/benzyl)-undekándikarboxylová

12,6 g (15,6 mmol) pentaesteru popísaného v príklade g) sa rozpustí v 50 ml metanolu a zmieša sa s 40 ml 2N hydroxidu sodného. Varí sa 3 hodiny pod refluxom, metanol sa odtiahne vo vákuu a mieša sa ďalšie dve hodiny pri 60 °C. Potom sa pH nastaví koncentrovanou kyselinou chloroodíkovou na hodnotu 1, odparí sa vo vákuu dosucha a zvyšok sa mieša s izopropanolom. Filtráciou a odparením filtrátu vo vákuu sa získa bezfarebná pevná látka.

Výťažok: 7,5 g (91,1 % teórie)

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané 52,37 % C, 6,31 % H, 7,97 % N, 33,36 % O nájdené 52,24 % C, 6,45 % H, 7,81 % N.

i) Komplex dysprózia a dvojsodnej soli kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-2-(4-etoxybenzyl)-undekánovej

6,9 g (13 mmol) pentakyseliny popísanej v príklade h) sa vyberie do 30 ml vody, zmieša sa s 2,42 g (6,5 mmol) dyspróziumoxidu a osem hodín sa mieša pri 85 °C. Potom sa pH upraví zriedeným hydroxidom sodným na 7,2, filtruje a filtrát sa suší vymrazenim.

Výťažok: 8,45 g (88,9 % teórie) bezfarebného lyofilizátu.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané 37,79 % C, 3,86 % H, 22,23 % Dy, 5,75 % N, 6,29 % Na,

24,08 % O nájdené 37,64 % C, 3,97 % H, 22,12 % Dy, 5,62 % N, 6,04 % Na.

Príklad 2

Komplex yterbia a dvojsodnej soli kyseliny S.e.g-triaza-S.e.g-tris-íkarboxymetyl)2-(benzylmetyl)-undekándikarboxylovej

a) Benzylester kyseliny 3,6,9-triaza-2-(benzylmetyl)-nonánkarboxylovej

13,4 g (50,0 mmol) benzylesteru kyseliny 2-oxo-4-fenyln oslovej a 31,0 g (300 mmol) dietyléntriamínu sa mieša v 200 ml metanolu dve hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa po častiach pridá pri 0 °C 0,95 g (25,0 mmol) bórohydridu sodného. Nechá sa miešať cez noc a reakčná zmes sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu, organická fáza sa suší síranom sodným, filtruje a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia dichlórmetánu/metanolu/trietylamínu (70:30:1) ako elučného činidla. Čistý produkt obsahujúci frakcie sa spoji a odparí.

Výťažok: 13,5 g (75,9 % teórie) nažltlého oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané 70,96 % C, 8,22 % H, 11,82 % N, 9,00 % O nájdené 70,88 % C, 8,41 % H, 12,04 % N.

b) Di-terc. butylester kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(terc. butoxykarbonylmetyl)-

2-(benzylmetyl)-undekándikarboxylovej

6,91 g (50,0 mmol) uhličitanu draselného sa rozpustí v 7 ml vody a zmieša sa pri 35 °C s 3,55 g (10,00 mmol) triamínu z príkladu a) v 50 ml tetrahydrofuránu. Prikvapká sa 9,75 (50,0 mmol) terc, butylesteru kyseliny brómoctovej a vsádka sa mieša tri hodiny pri 60 °C. Po 15-hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zmiešai s malým množstvom vody a vytrepe sa s etylacetátom. Organická fáza sa suší nad síranom sodným, odparí a zvyšok sa chromatografuje cez silikagél (etylacetát/acetón). Po odparení frakcií, obsahujúcich produkt, sa získa pentaester ako bezfarebný olej.

Výťažok: 6,64 g (81,8 % teórie).

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané 66,56 % C, 8,56 % H, 5,18% N, 19,70% O nájdené 66,79% C, 8,32 % H, 4,93 % N.

c) Komplex yterbia a dvojsodnej soli kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-2-(benzylmetyl)-undekándikarboxylovej

15,6 g (19,2 mmol) pentaesteru (z 3 vsádok podľa príkladu b)) sa rozpustí v 80 ml metanolu a nechá sa reagovať so 76,8 ml 2N hydroxidu sodného. Mieša sa päť hodín pri 55 °C, odparí sa metanol, pridá sa voda a ešte raz sa odparí. Vyberie sa do vody a pH sa upraví kyslým iónomeničom na 1,9. Po odfiltrovaní iónomeniča sa vodný roztok zmieša so 3,79 g (9,61 mol) yterbiumoxidu a mieša sa pri 95 °C. Po ukončenej komplexácii sa odfiltruje, pH sa upraví na 7,2, mieša sa s 0,2 g aktívneho uhlia desať minút pri 90 °C, znovu sa filtruje a filtrát sa lyofilizuje.

Výťažok: 12,8 g (93,8 % teórie) bezfarebného lyofilizátu.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané 37,14% C, 4,28 % H, 5,58 % N, 23,35 % O, 20,86 % Yb,

6,10% Na nájdené 37,22 % C, 4,40 % H, 5,62 % N, 20,75 % Yb, 6,03 % Na.

Príklad 3

Bizmutový komplex dvojsodnej soli kyseliny 3,6,9-triaza-3,9-bis-(karboxymetyl)6-{2-[4-(1 ,4,7-trioxaoktyl)-fenyl]-1 -karboxyetyl}-4,8-bis-[4-(1.4,7-trioxaoktyl)benzylj-undekándikarboxylovej

a) Metylester N-benzyloxykarbonyl-3-[4-(1,4₁7-trioxaoktyl)-fenyl]-alanínu

6,59 g (20 mmol) metylesteru N-benzyloxykarbonyl-tyrozínu sa rozpustí v 25 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu a pod argónom sa pri 0 °C zmieša s 0,81 g (20,5 mmol) disperzie hydridu sodného (60 % v minerálnom oleji). Nechá sa 10 minút miešať, potom sa pridá 3,75 g (20,5 mmol) 1-bróm-2-(2metoxyetoxy)-etán, reakčná teplota sa nechá vystúpiť na teplotu miestnosti a mieša sa ďalšie tri hodiny. Pre spracovanie sa vsádzka vyberie do toluénu a viackrát sa vytrepe s roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, suší nad síranom horečnatým, filtruje a odparí. Olejovitý zvyšok sa pre čistenie chromatografuje na silikagéli s hexánom/dietyléterom/trietylamínom.

Výťažok: 7,6 g (88 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla):

vypočítané 64,02 % C, 6,77 % H, 3,25 % N, 25,96 % O nájdené 64,13 % C, 6,59 % H, 3,11 % N.

b) N-Benzyloxykarbonyl-2-amino-2-[4-(1,4,7-trioxaoktyl)-benzyl]-etanol

7,35 g (17 mmol) metylesteru N-benzyloxykarbonyl-3-[4-(1,4,7trioxaoktyl)-fenyl]-alaninu (príklad a) sa rozpusti v 35 ml terc, butylmetylétere a zmieša s 0,9 g (23,8 mmol) bórohydridu sodného. Pri 5 °C sa pridá 10 ml metanolu a mieša sa štyri hodiny pod argónom pri konštantnej teplote. Potom sa pridá 1,5 ml kyseliny octovej rozpustenej v 5 ml tetrahydrofuráne, zmieša sa s 5 ml vody a mieša sa desať minút pri teplote miestnosti. Organická fáza sa oddelí, premyje sa s vodou a suší sa nad síranom sodným. Sušidlo sa odsaje, filtrát sa odparí a zvyšok sa pre čistenie chromatografuje na silikagéli.

Výťažok: 6,4 g (93,3 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané 65,49 % C, 7, 24 % H, 3,47 % N, 23,79 % O, nájdené 65,34 % C, 7,32 % H, 3,36 % N.

c) 2-Amino-2-[4-(1,4,7-trioxaoktyl)-benzyl]-etanol

6,3 g (15,6 mmol) podľa príkladu b) vyrobenej zlúčeniny sa rozpustí v 35 ml etanolu a po prídavku 0,6 g paládia (10 %) na aktívnom uhlí sa hydrogenuje pod atmosférou vodíka pri teplote miestnosti do skončenia príjmu vodíka. Po filtrácii a odparení filtrátu vo vákuu sa získa bezfarebný olej.

Výťažok: 4,1 g (97,6 % teórie)

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané 62,43 % C, 8,61 % H, 5,20 % N, 23,76 % O nájdené 62,26 % C, 8,67 % H, 5,04 % N.

d) di-terc. butylester kyseliny N-{2-hydroxy-1-(4-(1,4,7-trioxaoktyl)-benzyl]-etyl}iminooctovej

3,9 g (14,5 mmol) v príklade c) popísanej zlúčeniny, 6,2 g (32 mmol) terc, butylesteru kyseliny brómoctovej a 4,4 g (32 mmol) uhličitanu draselného sa mieša 2 dni pri 65 °C v 15 ml tetrahydrofuráne/vody (2:1). Po ochladení sa filtruje, odparí sa vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s dietyléterom/hexánom/trietylamínom. Frakcie, obsahujúce produkt, sa odparia vo vákuu a sušia.

Výťažok: 6,1 g (84,5 % teórie).

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané 62,76 % C, 8,71 % H, 2,82 % N, 25,72 % O, nájdené 62,59 % C, 8,88 % H, 2,80 % N.

e) di-terc. butylester kyseliny N-{2-bróm-1- [4-(1,4,7-trioxaoktyl)-benzyl]-etyl}iminodioctovej

Roztok 5,8 g (11,6 mmol) zlúčeniny popísanej v príklade d) a 3,35 g (12,8 mmol) trifenylfosfínu v 50 ml dischlórmetánu sa zmieša pri 0 “C po častiach s 2,28 g (12,8 mmol) N-brómsukcínimidu a potom sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí a zvyšok sa vymieša sterciálnym butylmetyléterom. Vznikne zrazenina, ktorá sa oddelí a premyje sa terc, butylmetyléterom. Spojené filtráty sa odparia a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s hexánom/dietyléterom. Odparením frakcií, obsahujúcich produkt sa získa bezfarebný olej.

Výťažok: 5,9 g (90,7 % teórie).

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla):

vypočítané 55,71 % C, 7,55% H, 14,26% Br, 2,50% N, 19,98% O, nájdené 55,62 % C, 7,39 % H, 14,14 % Br, 2,38 % N.

f) terc, butylester N-benzyloxykarbony 1-3-(4-(1,4,7-trioxaoktyl)-fenyl]-alanínu

7,43 g (20 mmol) terc, butylesteru N-benzyloxykarbonyl-tyrozínu sa analogicky príkladu a) nechá reagovať s 1-bróm-2-(2-metoxyetoxy)-etánom na alkylovaný fenol.

Výťažok: 8,2 g (86,6 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla):

vypočítané 65,94 % C, 7,45 % H, 2,96 % % N, 23,65 % O nájdené 65,98% C, 7,52 % H, 2,78% N.

g) terc, butylester 3-(4-(1,4,7-trioxaoktyl)-fenyl]-alanínu

7,0 g (16,7 mmol) zlúčeniny vyrobenej v príklade f) sa rozpustí v 40 ml etanolu a po prídavku 0,8 g paládia (10 %) na aktívnom uhlí pod atmosférou vodíka sa hydrogenuje do ukončenia príjmu vodíka pri teplote miestnosti. Po filtrácii a odparení filtrátu vo vákuu sa získa bezfarebný olej.

Výťažok: 5,5 g (97,0 % teórie)

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané 63,69 % C, 8,61 % H, 4,16% N, 23,57 % O nájdené 63,57 % C, 8,71 % H, 4,05 % N.

h) di-terc.butylester kyseliny 3,6,9-triaza-3,9-bis-(terc.butoxykarbonylmetyl)-6{2-(4-(1,4,7-trioxaoktyl)-fenyl]-1-terc.butoxykarbonyletyl}-4,8-bis-[4-(1,4,7trioxaoktyl)-benzyl]-undekándikarboxylovej,

5,2 g (15,3 mmol) amínu vyrobeného podľa príkladu g) a 18,9 g (33,7 mmol) bromidu vyrobeného podľa príkladu e) sa predloží do 65 ml acetónu a zmieša sa 30 ml 2N roztoku fosfátového pufru (pH 8,0). Vsádka sa silne mieša pri teplote miestnosti 30 hodín, pričom sa vodná fosfátová fáza po 2, 8, a 18 hodinách vymieňa za čerstvý roztok pufru. Potom sa organická fáza odparí vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s hexánom/etylacetátom/trietylamínom. Frakcie, obsahujúce produkt, sa odparia vo vákuu.

Výťažok: 16,3 g (82,0 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané 64,74 % C, 8,62 % H, 3,24 % N, 23,41 % O nájdené 64,58 % C, 8,70 % H, 3,29 % N.

i) Bizmutový komplex dvojsodnej soli kyseliny 3,6,9-triaza-3,9-bis(karboxymetyl)-6-{2-[4-(1,4,7-trioxaoktyl)-fenyl]-1-karboxyetyl}-4,8-bis-[4(1,4,7-trioxaoktyl)-benzyl]-undekándikarboxylovej,

15,9 g (12,2 mmolň zlúčeniny vyrobenej podľa príkladu h) sa rozpustia v 65 ml tetrahydrofuránu a zmieša sa s 75 ml dvojnormálneho hydroxidu sodného, mieša sa štyri hodiny pri 55 °C, pH sa nastaví na hodnotu 1,3, silne sa odparí na rotačnej odparke a zvyšok sa prečisť íónovýmennou chromatografiou (katex (H⁺-forma), eluent: vodný roztok amoniaku). Eluát sa odparí a vysuší vo vysokom vákuu, čím sa získa volné komplexotvorné činidlo. Pentakyselina sa vyberie do 250 ml vody a zmieša sa s 6,22 g (12,2 mmol) bizmutokarbonátu. Suspenzia sa 25 hodín mieša pri 100 °C a filtruje sa. Potom sa pH upraví na 7,2 jednonormálnym hydroxidom sodným. Potom sa roztok pri 60 °C po prídavku 1,6 g aktívneho uhlia jednu hodinu mieša a filtruje. Filtrát sa vymrazí a získa sa bezfarebná pevná látka.

Výťažok: 14,7 g (95 % teórie)

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla):

vypočítané 47,36 % C, 5,25 % H, 3,31 % N, 23.97 % O, 16,48 % Bi,

3,63 % Na nájdené 47,21 % C, 5,44 % H, 3,26 % N, 16,27 % Bi,

3,29 % Na.

Príklad 4

Komplex yterbia a dvojsodnej soli kyseliny 3,6,9-tris-(karboxymetyl)-4,8-bis-(4etoxybenzyl)-undekándikarboxylovej

a) 2-(4-Etoxybenzyl)-2-aminoetanol

45,0 g (136,7 mmol) benzylesteru kyseliny [2-(4-etoxyfenyl)-1hydroxyfenyl)-etyl]-karbaminovej (DE 4302287 Al), rozpustených v 300 ml etanolu sa zmieša s 3,0 g paládia (10 %) na aktívnom uhlí a hydrogenuje sa až do ukončenia spotreby vodíka. Potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí dosucha.

Výťažok: 26,7 g (100% teórie) bezfarebnej pevnej látky.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 69,28% C, 7,04% H, 4,25% N, 19,43% O nájdené: 69,25 % C, 7,11 % H, 4,13 % N.

b) di-terc. butylester kyseliny N-N-[1-(4-etoxybenzyl)-2-hydroxyetyl]-iminodioctovej g (102,4 mmol) 2-(4-etoxybenzyl)-2-aminoetanc!u (príklad a) sa nechá reagovať analogicky príkladu 3d) so 40 g (205 mmol) terc, butylesteru kyseliny brómoctovej. Po chromatografickom čistení sa získa dialkylačný produkt ako bezfarebný olej.

Výťažok: 37,6 g (86,7 % teórie).

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla):

vypočítané: 65,22 % C, 8,81 % H, 3,31 % N, 22,66 % O nájdené: 65,07% C, 8,92 % H, 3,28 % N.

c) di-terc. butylester kyseliny N,N-[2-bróm-1-(etoxybenzyl)-etyl]-iminodioctovej

Reakciou 8,3 g (21,9 mmol) diesteru z príkladu b) s trifenylfosfínom a Nbrómsukcínimidom analogicky príkladu 3e) sa získa bromid ako špinavo žltý olej.

Výťažok: 8,9 g (83,5 % teórie) bezfarebnej pevnej látky.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 56,79 % C, 7,46 % H, 16,43% Br, 2,88 % N, 16,44% O nájdené: 56,63 % C, 7,50 % H, 16,29% Br, 2,69 % N.

d) di-terc. butylester kyseliny S.e.g-triaza-S.S.g-tris-terc. butoxykarbonylmetyl)4,8-bis-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovej

1,4 g (8,5 mmol) hydrochloridu glycín-terc. butylesteru a 8,5 g (17,5 mmol) bromidu vyrobeného podľa príkladu c) sa predloží do 45 ml acetonitrilu a zmieša sa 20 ml 2N roztoku fosfátového pufru (pH 8,0). Vsádka sa silne mieša pri teplote miestnosti 28 hodín, pričom sa vodná fáza fosfátového pufru po 2, 8 a 16 hodinách vymieňa za čerstvý roztok pufru. Potom sa organická fáza odparí vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Frakcie, obsahujúce produkt, sa odparia vo vákuu.

Výťažok: 5,3 g (66,2 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 66,29 % C, 8,88 % H, 4,46 % N, 20,38 % O nájdené: 66,37 % C, 8,79 % H, 4,33 % N.

e) Komplex yterbia a dvojsodnej soli kyseliny S.ô.tí-iriaza-S.e^-tris(karboxymetyl)-4,8-bis-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovej

4,7 g (5 mmol) penta-terc.butylesteru (príklad d) sa rozpustí v 25 ml tetrahydrofuránu a zmieša sa s 20 ml dvojnormálneho hydroxidu sodného, mieša sa dve hodiny pri 50 °C, pH sa nastaví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 1, na rotačnej odparke sa silne odparí a zvyšok sa prečistí iónovýmennou chromatografiou (katex (H⁺-forma), eluent: vodný roztok amoniaku). Eluát sa odparí a suší sa vo vysokom vákuu, získa sa tak voľný ligand. Pentakyselina sa vyberie do 100 ml vody a zmieša sa s 1,31 g (2,5 mmol) yterbiumkarbonátu. Suspenzia sa mieša 2 hodiny pri 60 °C. Potom sa jednonormálnym hydroxidom sodným upraví pH na hodnotu 7,2. Potom sa roztok mieša pri 50 °C po prídavku 0,5 g aktívneho uhlia jednu hodinu a filtruje sa. Filtrát poskytne po vymrazení bezfarebnú pevnú látku.

Výťažok: 4,1 g (94% teórie)

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 43,89% C, 4,37 % H, 4,80 % N, 21,92% O, 19,76 % Yb,

5,25 % Na nájdené: 43,71 % C, 4,47 % H, 4,63 % N, 19,58 % Yb,

4,96 % Na.

Príklad 5

Komplex gadolínia a dvojsodnej soli kyseliny S.e^-triaza-S.S^-tris(karboxymetyl)-2,10-bis-(4-etoxy)-undekándikarboxylovej

a)Trihydrochlorid diizopropylesteru kyseliny 3,6,9-triaza-2,10-bis-(4etoxybenzyl)-undekándikarboxylovej

10,4 g (50 mmol) a-oao-4-etoxyfenyloctovej kyseliny (Bandyopahyay a spol.,) J. Ind.Chem.Soc. 66(4), 239.1989) sa rozpustí v 55 ml metanolu a nechá sa reagovať s 55 ml metanolu a s 2,58 g (25 mmol) dietyléntriamínu. Po šiestich hodinách pri 60 °C dr nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a pridá sa 0.76 g (20 mmol) nátriumchloridu. Mieša sa cez noc a potom sa zmieša reakčná zmes opatrne so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou pokým nie je pozorovateľný žiadny vývoj plynu. Reakčná zmes sa odparí a suší pomocou vákua olejovej pumpy viac hodín pri 100 °C. Zvyšok sa vyberie do izopropanolu. Až do nasýtenia sa zavádza plynný chlorovodík, mieša sa dve hodiny pri teplote miestnosti a potom osem hodín pri 85 °C. Potom sa odparí, zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a roztok hydrogénuhličitanu sodného, organická fáza sa suší nad síranom sodným, filtruje a odparí. Do roztoku zvyšku v terc, butylmetylétere sa zavádza plynný chlorovodík až do nasýtenia a vylúčená zrazenina sa odsaje. Výťažok: 13,7 g (80,4 % teórie) nažltlej pevnej látky.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 56,43 % C, 7,70 % H, 15,62 % Cl, 6,17% N, 14,09 % O nájdené: 56,51 % C, 7,61 % H, 15,29 % Cl, 6,30% N.

b) diizopropylester kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(terc. butoxykarbonylmetyl)2,10-bis-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovej

13,3 g (19,5 mmol) diesteru z príkladu a) sa nechá reagovať s 12,57 g (64,4 mmol) terc.butylesteru kyseliny brómoctovej analogicky príkladu 3d). Po chromatografickom čistení sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebný olej.

Výťažok: 14,6 g (81,9 % teórie)

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla):

vypočítané: 65,59 % C, 8,71 % H, 4,60 % N, 21,00 % O nájdené: 65,53 % C, 8,84 % H, 4,50 % N.

c) Komplex gadolínia a dvojsodnej soli kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxylmetyl)-2,10-bis-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovej

14,2 g (15,5 mmol) zlúčeniny vyrobenej podľa príkladu b) sa rozpustí v 45 ml tetrahydrofuránu a zmieša sa s 55 ml dvojnormálneho hydroxidu sodného, mieša sa tri hodiny pri 55 °C, pH sa nastaví na hodnotu 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, silne sa odparí na rotačnej odparke a zvyšok sa prečistí iónovýmennou chromatografiou (katex (H⁺-forma), eluens: vodný roztok amoniaku). Eluát sa odparí a silne vysuší vo vysokom vákuu, získa sa tak voľné komplexačné činidlo. Pentakyselina sa vyberie do 120 ml vody a zmieša sa 2,81 g (7,77 mol) gadolíniumoxidu. Suspenzia sa 7 h mieša pri 90 °C a filtruje. Potom sa pH nastaví na hodnotu 1 jednonormálnym hydroxidom sodným. Potom sa roztok pri 70 °C za prídavku 1,4 g aktívneho uhlia jednu hodinu mieša a filtruje. Filtrát sa lyofilizuje.

Výťažok: 12,4 g (93 % teórie)

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 44,70% C, 4,45% H, 4,89 % N, 22,33% O, 18,29 % Gd,

5,35 % Na nájdené: 44,56 % C, 4,52 % H, 4,81 % N, 1 8,14% Gd,

5,09 % Na.

Príklad 6

Komplex hafnia a dvojsodnej soli kyseliny 3,6,9-triaza-3,9-bis-(karboxymetyl)-6{2-[4-(karboxymetoxy)-fenyl-1-karboxyetyl}-4-[4-propoxybenzyl] undekándikarboxylovej

a) Metylester N-benzyloxykarbonyl-3-[4-propoxyfenyl]-alanínu

4,94 (15 mmol) metylesteru N-benzyloxykarbonyl-tyrozínu sa rozpustí v 25 ,l bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu a pri 5 °C pod argónom zmieša s 0,61 g (15,5 mmol) disperzie hydridu sodného (60 % v minerálnom oleji). Nechá sa 10 minút miešať, pridá sa 1,91 g (15,5 mmol) propylbromidu, reakčná teplota sa nechá stúpnuť na teplotu miestnosti a mieša sa ďalšie dve hodiny. Po spracovaní sa vsádka vyberie do etylacetátu a viackrát sa vyuepe s vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje a odparí. Zvyšok sa pre čistenie chromatografuje na silikagéli s hexánom/dietyléterom/trietylamínom.

Výťažok: 4,3 g (74,7 % teórie)

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 67,91 % C, 6,78 % H, 3,77 % N, 21,54% O, nájdené: 67,78% C, 6,64 % H, 3,83 % N.

b) N-benzyloxykarbonyl-2-amino-2-[4-propoxybenzyl]-etanol

4,15 g (11,2 mmol) metylesteru N-benzyloxykarbonyl-[4-propoxyfenyl]alanínu sa rozpustí v 20 ml terc, butylmetyléteru a zmieša s 0,17 g (4,5 mmol) bórohydridu sodného. Pri 0 °C sa pridá 6 ml metanolu a mieša za tri hodiny pod argónom pri teplote pod 5 °C. Potom sa pridá 0,8 ml kyseliny octovej v 3 ml tetrahydrofuránu, zmieša sa s 3 ml vody a mieša sa desať minút pri teplote miestnosti. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou a suší sa nad síranom sodným. Sušidlo sa odsaje, filtrát sa odparí a zvyšok sa pre čistenie chromatografuje na silikagéli (eluent: etylacetát/hexán).

Výťažok: 3,95 g (92,3 % teórie)

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 69,95% C, 7,34% H, 4,08% N, 18,84% O nájdené: 69,74% C, 7,42 % H, 3,96 % N.

c) 2-amino-2-[4-propoxybenzyl]-etanol

3,4 g (10 mmol) Z-chráneného amínu z príkladu b) sa hydrogenuje analogicky príkladu 3c) za katalýzy paládiom.

Výťažok: 2,0 g (96,5 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla):

vypočítané: 68,87% C, 9,15% H, 6,69% N, 15,29% O nájdené: 69,02 % C, 9,08 % H, 6,47 % N.

d) di-terc. butylester kyseliny N-[1-(4-propoxybenzyl]-2-hydroxyetyl]-iminodioctovej

1,9 g (9,1 mmol) amínu z príkladu c) sa nechá reagovať s 3,9 g (20 mmol) terc, butylesteru kyseliny brómoctovej analogicky príkladu 3d). Po chromatografickom čistení na silikagéli sa získa dialkylačný produkt ako bezfarebný olej.

Výťažok: 3,6 g (90,4 % teórie).

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané; 65,88 % C, 8,98 % H, 3,20 % N, 21,94% O nájdené: 65,97 % C, 9,06 % H, 3,14 % N.

e) di-terc. butylester kyseliny N-[2-bróm-1-(4-propoxybenzyl)-etylJiminodioctovej

Zo 3,4 g (7,77 mmol) diesteru z príkladu d) a trifenylfosfínu a Nbrómsukcínimidu sa získa analogickým spôsobom ako v príklade 3e) bromid ako žltý olej.

Výťažok: 3,25g (83,6 % teórie).

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla):

vypočítané: 56,60 % C, 7,65% H, 5,97 % Br, 2,80% M, 15,96% O nájdené: 56,51 % C, 7,47 % H, 16,04 % Br, 2,64 % N.

f) terc, butylester N-benzyloxykarbonyl-3-[4- (terc.butyoxykarbonylmetoxy)fenylj-alanínu

5,57 g (15 mmol) terc.butylesteru N-benzyloxykarbonyl-tyrozínu sa analogicky príkladu 1a) nechá reagovať s terc, butylesterom kyseliny brómoctovej na alkylovaný fenol.

Výťažok: 6,1 g (83,7 % teórie)bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla):

vypočítané: 66,79% C, 7,26 % H, 2,88% N, 23,06 % O nájdené: 66,62 % C, 7,17 % H, 2,81 % N.

g) terc, butylester N-[N, N -bis-(terc. butoxykarbonylmel_yi)-2-aminoetyl]-Nbenzyloxykarbonyl-3-[4-(terc. butoxykarbonylmetoxy)-fenyl]-alanínu

5,9 g (12,1 mmol) amínu podľa príkladu f) sa zmieša v 20 ml N.Ndimetylformamidu pri 0 °C s 0,56 g (14,0 mmol) hydridu sodného. Po 15 minútach sa pridá 4,69 g (13,3 mmol) N,N-bis-[ (terc. butoxykarbonyl)-metyl]-2bróm-etylamínu (M.Williams a H.Rapoport, J.Org. Chem. 58, 1151 (1993)) a vsádzka sa ďalej mieša cez noc. Potom sa organická fáza vytrepe s roztokom terc, butylmetyléteru/hydrogénuhličitanu sodného, terc, butylmetyléterová fáza sa suší nad síranom sodným a filtruje. Potom sa organická fáza odparí vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje cez siiikagél s hexánom/etylacetátom/trietylamínom. Frakcie, obsahujúce produkt, sa odparia vo vákuu.

Výťažok: 6,9 g (75,3 % teórie) nažltlého oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 65,06 % C, 7,99 % H, 3,70% N, 23,25 % O nájdené: 65,20 % C, 8,14 % H, 3,53 % N.

g) h) terc, butylester N-[N, N -bis-(terc. butoxykarbonylmetyl)-2-aminoetyl]-3-[4(terc. butoxykarbonylmetoxy)-fenyl]-alanínu

6,75 g (8,9 mmol) benzyloxychráneného amín'j (príklad g) sa hydrogenuje pri teplote miestnosti za prídavku 0,7 g paládia (10 %) na aktívnom uhlí za normálneho tlaku. Po ukončení príjmu vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí dosucha.

Výťažok: 5,5 g (99,2 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla):

vypočítané: 63,64 % C, 8,74 % H, 4,50 % N, 23,10% O nájdené: 63,49 % C, 8,87 % H, 4,63 % N.

i) terc, butylester kyseliny 3,6,9-triaza-3,9-bis-(terc.butoxykarbonylmetyl)-6-{2[4-(terc. butoxykarbonylmetoxy)-fenyl]-1 -(terc. butoxykarbonyl)-etyl}-4-[4propoxybenzylj-undekándikarboxylovej

5,2 g (8,3 mmol) amínu vyrobeného podľa príkladu h) a 4,36 g (8,7 mmol) bromidu získaného podľa príkladu e) sa rozpustí v 35 ml acetonitrilu a zmieša s 15 ml 2N roztoku fosfátového pufru (pH 8,0). Vsádzka sa silne mieša pri teplote miestnosti 36 hodín, pričom sa vodný roztok fosfátového pufru vymieňa po 2, 8 a 24 hodinách za čerstvý roztok pufru. Potom sa organická fáza odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli hexánom/dietyléterom/trietylamínom. Frakcie, obsahujúce produkt sa odparia vo vákuu.

Výťažok: 7,6 g (87,8 % teórie) nažltlého oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané; 65,68% C, 8,80 % H, 4,03 % N, 21,49% O nájdené: 65,54 % C, 8,91 % H, 3,89 % N.

j) Kyselina 3,6,9-triaza-3,9-bis-(karboxymetyl)-6-{2- [4-(karboxymetoxy)-fenyl]-1karboxyetyl}-4-[4-propoxybenzyl]-undekándikarboxylová

7,3 g (7 mmol) hexaesteru z príkladu i) sa rozpustí v 35 ml metanolu a mieša sa s 20 ml dvojnormálneho roztoku hydroxidu sodného pri 70 °C päť hodín. Potom sa oddestiluje metanol, vyberie sa do vody a vyzráža kone, kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka sa odsaje, premyje vodou do neutrality a ligandy sa sušia pri 50 °C vo vákuu.

Výťažok: 4,36 g (88,3 % teórie) nažltlého oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 56,17% C, 6,14% H, 5,95 % N, 31,74% O nájdené: 56,03 % C, 6,01 % H, 6,13 % N.

k) Komplex hafnia a dvojsodnej soli kyseliny 3,6,9-triaza-3,9-bis-(karboxymetyl)-

6-{2- [4-(karboxymetoxy)-fenyl]—1-karboxyetyl}-4-[propoxybenzyl]-undekándikarboxylovej

4,2 g (6 mmol) hexakyseliny z príkladu j) sa suspenduje v 120 ml vody a zmieša sa s 1,47 g (6 mmol) hafniumhydroxidu (D.J.Williams a spol., J.Chem. Soc. Dalton Trans, 2475, (1992). Reakčný roztok sa mieša 36 hodín pri 100 ’C . Po ukončení komplexácie sa sfiltruje, odparí na polovicu pôvodného objemu a vymrazením suší.

Výťažok: 5,1 g (92,3 % teórie) bezfarebného lyofilizátu.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 42,89 % C, 4,04 % H, 4,55 % N, 24,24 % O, 19,31% Hf,

4,98 % Na.

nájdené: 42,76 % C, 4,20 % H, 4,41 % N, 19,13 % Hf,

4,72 % Na.

5i

Príklad 7

Komplex terbia a dvojsodnej soli kyseliny 3,6,9-triaza-6-(karboxymetyl)-3,9-bis[2-(4-metoxy-fenyl) 1 -karboxyetyl}-2,10-bis-(4-metoxybenzyl]undekándikarboxylovej

a) terc, butylester 3-[4-metoxyfenyl]-alanínu

7,12 g (30 mmol) terc, butylesteru tyrozínu sa rozpustí v 28 ml bezvodého NN-dimetylformamidu a pri 5 °C sa zmieša pod argónom s 1,21 g (31 mmol) disperzie hydridu sodného (60 % v minerálnom oleji). Vsádzka sa 15 minút mieša, pridá sa 4,4 g (31 mol) metyljodidu, reakčná teplota sa nechá stúpnuť na teplotu miestnosti a mieša sa ďalšiu hodinu. Pre spracovanie sa vsádzka vyberie do etylacetátu a viackrát sa vytrepe vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, suší nad síranom horečnatým, filtruje a odparí. Zvyšok sa oddelí, suší nad síranom horečnatým, filtruje a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s hexánom/d ietyléterom/trietylam í nom.

Výťažok: 6,8 g (90,2 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 66,91 % C, 8,42% H, 5,57% N, 19,10% O nájdené: 66,98% C, 8,55 % H, 5,33 % N.

b) terc, butylester 3-[4-metoxyfenyl]-2-brómpropiónovej kyseliny

6,55 g (26,1 mmol) aminoesteru z príkladu a) sa anlogicky metóde

A.Spalsteina a spol. (THL 34,str. 1457, 1993) prevedie na zodpovedajúci bromid. Po chromatografickom čistení na silikagéli sa získa produkt ako slabo žltá pevná látka.

Výťažok: 6,4 g (77,8 % teórie)

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 53,35 % C, 6,08 % H, 25,35 % Br, 15,23% O nájdené: 53,24 % C, 5,97 % H, 35,21 % Br.

c) di-terc. butylester kyseliny N-(2-hydroxyetyl)-2,4-bis-(4-metoxybenzyl)-3azaglutárovej

6,2 g (20 mmol) bromidu z príkladu b) sa rozpustí pri 0 °C v 15 ml dimetylformamidu a zmieša sa 2,2 g (22 mmol) hydrogénuhličitanu draselného. Potom sa pridá 0,54 g (8,9 mmol) etanolamíni, mieša sa 30 minút pri hlbšej teplote a potom tri dni pri teplote miestnosti. Vsádzka sa zmieša so 100 ml terc, butylmetyléteru, extrahuje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného a organická fáza sa suší nad síranom sodným. Po odfiltrovaní sa filtrát odparí dosucha.

Výťažok: 5,8 g (49 % teórie) bezfarebného oleja, ktorý pomaly kryštalizuje.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 68,03% C, 8,18% H, 2,64 % N, 21,14% O nájdené: 67,76% C, 8,23 % H, 2,88 % N.

d) di-terc. butylester kyseliny N-(2-brómetyl)-2,4-bis-(4-rnetoxybenzyl)-3azaglutárovej

Z 5,6 g diesteru z príkladu c) a trifenylfosfínu a N-brómsukcínimidu sa analogicky príkladu 3e) získa bromid ako slabo žltý olej.

Výťažok: 5,12 g (81,5 % teórie)

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 60,81 % C, 7,14 % H, 3,48 % Br, 2,36 % N, 16,20 % O nájdené: 60,70 % C, 7,08 % H, 13,29% Br, 2,44 % N.

e) di-terc. butylester kyseliny 3,6,9-triaza-6-(terc. butoxykarbonylmetyl)-3,9-bis[2-(4-metoxyfenyl)-1 -(terc. butoxykarbonyl)-etyl]-2,10-bis-(4-metoxybenzyl)undekándikarboxylovej

4,85 g (8,2 mmol) bromidu vyrobeného podľa príkladu d) a 0,67 g (4 mmol) hydrochloridu terc, butylesteru glycínu sa predloží do 35 ml acetonitrilu a zmieša sa s 20 ml 2N roztoku fosfátového pufru (pH 8,0). Vsádzka sa silne mieša pri teplote miestnosti 30 hodín, pričom sa fáza fosfátového pufru po 2 a hodinách vymení za čerstvý roztok. Potom sa organická fáza odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s hexánom/dietyléterom/trietylamínom. Frakcie, obsahujúce produkt, sa odparia vo vákuu.

Výťažok: 4,1 g (88,8 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 68,66 % C, 8,29 % H, 3,64 % N, 19,40% O nájdené: 68,73 % C, 8,31 % H, 3,50 % N.

f) Komplex terbia a dvojsodnej soli 3,6,9-triaza-6-(karboxymetyl)-3,9-bis-[2-(4metoxyfenyl)-1 -karboxyetyl]-2,10-bis-(4-metoxybenzyl)undekándikarboxylovej

3,9 g(3,4 mmol) podľa príkladu e) vyrobeného pentaesteru sa rozpustí v 15 ml tetrahydrofuránu a zmieša s 15 ml dvojnormálneho hydroxidu sodného, potom sa mieša tri hodiny pri 55 °C, pH sa upraví na hodnotu 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, silne sa odparí na rotačnej odparke a zvyšok sa čistí iónovýmennou chromatografiou (katex (H⁺-forma), eluens: vodný roztok amoniaku). Eluát sa odparí a silne vysuší vo vysokom vákuu, čím sa získa voľné činidlo pre tvorbu komplexu. Pentakyselina sa vyberie do 100 ml vody a zmieša s 0,85 g (1,7 mmol) terbiumkarbonát-hydrátu. Suspenzia sa mieša 15 hodín pri 70 °C a filtruje. Potom sa pH nastaví na 7,1 jednonormálnym hydroxidom sodným. Potom sa roztok pri 90 °C mieša po prídavku 0,4 g aktívneho uhlia a filtruje. Filtrát poskytne po sušení vymrazením bezfarebnú pevnú látku.

Výťažok: 3,4 g (93,1 % teórie)

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 51,45% C, 4,69% H, 3,91 % N, 20,86 % O, 14,80 % Tb,

4,28 % Na nájdené: 51,27% C, 4,73 % H, 3,76 % N,

3,94 % Na.

14,68 % Tb,

Príklad 8

f) Komplex holmia a dvojsodnej soli kyseliny 3,6,9-triaza-6,9-bis(karboxymetyl)-3-[(4-metoxybenzyl)-karboxymetyl]-10-(4-etoxybenzyl)-2-(4metoxybenzyl)-undekándikarboxylovej

g) terc, butylester N-benzyl-N-(2-hydroxyetyl)-glycínu

15,1 g (100 mmol) sa rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu a zmieša sa s 15 ml vody a 13,8 g (100 mmol) uhličitanu draselného. Po prikvapkaní 20,5 g (105 mmol) terc, butylesteru kyseliny brómoctovej sa mieša 6 hodín pri 65 °C. Po ochladení sa odfiltruje, odparí sa vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s hexánom/dietyléterom/trietylamínom. Frakcie, obsahujúce produkt sa odparia vo vákuu a sušia.

Výťažok: 24,8 g (93,3 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 67,90% C, 8,74 % H, 5,28 % N, 18,09% O, nájdené: 67,87 % C, 8,88 % H, 5,19% N.

b) terc, butylester N-benzyl-N-(2-brómetyl)-glycínu

Roztok 20 g (75,4 mmol) zlúčeniny popísanej pod a) a 22,9 g ( 87,1 mol) trifenylfosfínu v 400 ml dichlórmetánu sa po častiach pri 0 °C zmieša s 15,5 g (87,1 mmol) N-brómsukcínimidu a potom sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí a zvyšok sa vymieša s terc, butylmetyléterom. Vznikne zrazenina, oddelí sa a premyje sa s terc, butylmetyléterom. Spojené filtráty sa odparia a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s hexánom/dietyléterom/trietylaminom. Odparením frakcií, obsahujúcich produkt sa získa bezfarebný olej.

Výťažok: 20,3 g (81,7 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 54,89 % C, 6,76 % H, 24,34 % Br, 4,27 % N, 9,75 % O nájdené: 54,77 % C, 6,81 % H, 24,12% Br, 4,34% N.

c) di-izopropylester kyseliny 2,4-bis-(4-hydroxybenzyl)-3-azaglutárovej

9,01 g (50,0 mmol) dýmavej kyseliny 4-hydroxyfenylvínnej a 9,06 g (50,00 mmol) tyrozinu sa rozpustí v 60 ml metanolu a šesť hodín sa mieša pri 60 °C. Potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a pridá sa 0,76 g (20 mmol) hydridu sodného. Mieša sa cez noc a potom sa reakčná zmes opatrne zmieša so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou pokým už nie je pozorovaný žiadny vývoj plynu. Reakčná zmes sa odparí a suší viac hodín pri 100 °C pri vákuu olejovej pumpy. Zvyšok sa vyberie do izopropanolu. Plynný chlorovodík sa zavádza tak dlho, až dôjde k nasýteniu, mieša sa dve hodiny pri teplote miestnosti a potom osem hodín pri 85 °C. Potom sa odparí, zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a roztok hydrogénuhličitanu sodného, organická fáza sa suší nad síranom sodným, filtruje a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s hexánom/etylacetátom/ ako elučným činidlom. Čistý produkt obsahujúci frakcie sa spojí a odparí.

Výťažok: 16,0 g (74,5 % teórie) nažltlého oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 67,11% C, 7,28 % H, 3,26 % N, 22,35 % O nájdené: 67,04% C, 7,33% H, 3,16% N.;

d) di-izopropylester kyseliny N-(3-aza-3-benzyl-4-terc. butoxykarbonyl-butyl)-

2,4-bis-(4-hydroxybenzyl)-3-azaglutárovej

10,8 (33,0 mmol) podľa príkladu b) vyrobenej zlúčeniny a 12,9 (30 mmol) zlúčeniny popísanej v príklade c) sa preloží do 45 ml acetonitrilu a zmieša sa 25 ml 2N roztoku pufru fosforečnanu sodného. Vsádzka sa silne mieša pri teplote miestnosti 22 hodín, pričom sa vodná fáza fosfátového pufru po 2 a 7 hodinách vymení za čerstvý rotok pufru. Potom sa organická fáza odparí vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s hexánom/etylacetátom/trietanolamínom. Frakcie, obsahujúce produkt sa odparia vo vákuu.

Výťažok: 13,9 g (68,3 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 69,21 % C, 7,74% H, 4,14% N, 18,91% O nájdené: 67,13% C, 7,78 % H, 4,16% N.

e) di-izopropylester kyseliny N-(3-aza-3-benzyl-4-terc. butoxykarbonyl-butyl)-

2,4-bis-(4-metoxybenzyl)-3-azaglutárovej

12,5 g (18,5 mmol) zlúčeniny popísanej v príklade d) sa rozpustí v 50 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu a pri 0 °C sa pod argónom zmieša s 1,60 g (40 mmol) disperzie hydridu sodného (60 % v minerálnom oleji). Vsádzka sa mieša 15 minút, potom sa k nej pridá 6,81 g (48,0 mmol) metyljodidu, teplota reakčnej zmesi sa nechá stúpnuť na teplotu miestnosti a mieša sa ďalšie štyri hodiny. Pre spracovanie sa vsádzka vyjme do touénu a viackrát sa vytrepe s vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza se oddelí, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s hexánom/dietyléterom/trietylamínom, frakcie, obsahujúce podukt sa spoja a odparia.

Výťažok: 11,6 g (89,2 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 69,86% C, 8,01 % H, 3,97 % N, 18,16% O nájdené: 69,78 % C, 8,23 % H, 3,78 % N.

f) di-izopropylester kyseliny N-(3-aza-4-terc.butoxykarbonyl-butyl-)-2,4-bis-(4metoxybenzyl)-3-azaglutárovej

11,0 g (15,5 mmol) zlúčeniny vyrobenej podľa príkladu e) sa rozpustí v 50 ml etanolu a po prídavku 1,0 g paládia (10 %) na aktívnom uhlí sa hydrogenuje pod atmosférou vodíka pri teplote miestnosti až do ukončenia spotreby vodíka. Po filtrácii sa filtrát odparí vo vákuu a získa sa bezfarebný olej.

Výťažok: 9,35 g (97,5 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla):

vypočítané: 66,46 % C, 8,20 % H, 4,56 % N, 20,82 % O nájdené: 66,54 % C, 8,33 % H, 4,36% N.

g) di-izopropylester kyseliny N-[3-aza-4-terc.butoxykarbonyl-3-(2-hydroxyetyl)butyl]-2,4-bis-(4-metoxybenzyl)-3-azaglutárovej

8,99 g (14,6 mmol) zlúčeniny popísanej v príklade f) sa rozpustí v 30 ml tetrahydrofuránu a zmieša sa s 2 ml vody a 2,02 g (14,6 mmol) uhličitanu draselného. Po prikvapávaní 2,2 g (17,5 mmol) brómetanolu sa 6 hodín mieša pri 65 °C. Po ochladení sa odfiltruje, odparí vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s dietyléterom/hexánom/trietylamínom. Frakcie, obsahujúce produkt sa odparia vo vákuu a sušia.

Výťažok: 7,84 g (81,4 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 65,63 % C, 8,26 % H, 4,25 % N, 21,86% O nájdené: 65,78 % C, 8,40 % H, 4,11 % N.

g) di-izopropylester kyseliny N-[3-aza-4-terc.butoxykarbonyl-3-(2-brómetyl)butyl]-2,4-bis-(4-metoxybenzyl)-3-azaglutárovej

Roztok 7,73 g (11,7 mmol) zlúčeniny popísanej v príklade g) a 3,39 (12,9 mmol) trifenylfosfínu v 50 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C po častiach zmieša s

2,30 g (12,9 mmol) N-brómsukcínimidu a potom sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí a zvyšok sa vymieša s hexánom. Vznikne zrazenina, ktorá sa odparí a premyje sa hexánom. Spojené filťráty sa odparia a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s hexánom/dietyléterom. Odparením frakcií, obsahujúcich produkt s získa bezfarebný olej.

Výťažok: 7,07 g g (83,5 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 59,91 % C, 7,40 % H, 11,07% Br, 3,88 % N, 17,74 % O nájdené: 60,04 % C, 7,52 % H, 10,89% Br, 3,95 % N.

i) N-benzyl-tyrozin-terc-butylester

16,9 g (71,5 mmol) terc, butylesteru tyrozínu a 8,33 g (78,6 mmol) benzaldehydu sa mieša v 50 ml metanolu 3 hodiny pri 24 °C a potom sa zmieša 3,37 g (53,6 mmol) nátriumkyanonobórohydridu. Po 24 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa vsádzka upraví na hodnotu pH 2 opatrným prídavkom polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, potom sa neutralizuje roztokom hydrogénuhličitanu sodného a po ďalšom odparení metanolu sa vytrepe s etylacetátom. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým, filtruje a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s dietyléterom/hexánom/trietylamínom. Frakcie, obsahujúce produkt sa spoja a odparia.

Výťažok: 15,7 g (67 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 73,37 % C, 7,70 % H, 4,28 % N, 14,66 % O nájdené: 73,25 % C, 7,84 % H, 4,16% N.

j) di-terc. butylester kyseliny N-benzyl-2-(4-hydroxybenzyl)-3-azaglutárovej

15,1 g (46 mmol) terc, butylesteru N-benzyltyrozínu (príklad i) sa rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu a zmieša s 5 ml vody a 9,54 g (69 mmol) uhličitanu draselného. Po prikwapkávaní 9,89 g (51 mmol) terc, butylesteru kyseliny brómoctovej sa mieša 2 dni pri 65 °C. Po ochladení sa odfiltruje, odparí vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s dietyléterom/hexánom/trietylamínom. Frakcie, obsahujúce produkt, sa odparia vo vákuu a sušia.

Výťažok: 14,9 g (73,3 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 74,33 % C, 8,22 % H, 3,94 % N, 13,50% O nájdené: 74,27 % C, 8,26 % H, 3,74% N.

k) di-terc. butylester kyseliny N-benzyl-2-(4-etoxybenzyl)-3-azaglutárovej

13.2 g (30 mmol) di-terc. butylesteru kyseliny N-benzyl-2-(4hydroxybenzyl)-3-azaglutárovej (príklad j) sa rozpustí v 50 ml bezvodého N,Ndimetylformamidu a pri 0°C sa pod argónom hydrogenuje s 1,31 g (33 mmol) disperzie hydridu sodného (60 % v minerálnom oleji). Vsádzka sa mieša 15 minút, potom sa pridá 8,05 g (51,7 mmol) etyljodidu, reakčná teplota sa nechá vystúpiť na teplotu miestnosti a mieša sa ďalšie tri hodiny. Po spracovaní sa vsádzka vyberie do toluénu a viackrát sa vytrepe proti vodnému roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, suší nad síranom horečnatým, filtruje a odparí. Olejovitý zvyšok sa pre čistenie chromatografuje na silikagéli s hexánom/dietyléterom/trietylamínom. Frakcie, obsahujúce produkt sa odparia vo vákuu a sušia.

Výťažok: 12,7 g (90,3 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 71,61 % C, 8,37 % H, 2,98 % N, 17,03 % O nájdené: 71,72% C, 8,43 % H, 2,87 % N.

I) di-terc. butylester kyseliny 2-(4-etoxybenzyl)-3-azaglutárovej

14.2 g (30,2 mmol) zlúčeniny vyrobenej podľa príkladu k) sa rozpustí v 75 ml etanolu a po prídavku 1,4 g paládia (10 %) na aktívnom uhlí sa hydrogenuje pri teplote miestnosti až do ukončenia príjmu vodíka. Po filtrácii a odparení filtrátu vo vákuu sa získa bezfarebný olej.

Výťažok: 11,3 g (98,6 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 66,46 % C, 8,77 % H, 3,69 % N, 21,08% O nájdené: 66,44 % C, 8,63 % H, 3,57 % N.

g) terc, butylester kyseliny 3,6,9-triaza-3,6-bis-(terc. butoxykarbonylmetyl)-2-(4etoxybenzyl)-9,9-bis-[2-(4-metoxyfenyl)-1 -((1 -metyletoxy)-karbonyl)-etyl]nonánovej

6,85 g (9,49 mmol) zlúčeniny vyrobenej podľa príkladu h) a 3,60 g (9,49 mmol) zlúčeniny popísanej v príklade I) sa predloží do 15 ml acetonitrilu a zmieša sa 7,5 ml 2N roztoku fosfátového pufru (pH 8,0). Vsádzka sa silne mieša pri teplote miestnosti, pričom sa vodná fáza po 2 a 7 hodinách vymení za čerstvý roztok pufru. Potom sa organická fáza odparí vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s hexánom/etylacetátom/trietylamínom. Frakcie, obsahujúce produkt, sa odparia vo vákuu.

Výťažok: 6,26 g (64,6 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 67,10% C, 8,40% H, 4,12% N, 20,38 % O nájdené: 67,21 % C, 8,54 % H, 4,17 % N.

n) Komplex holmia a dvojsodnej soli kyseliny S.e.G-triaza-e^-bis(karboxymetyl)-3-[(4-metoxybenzyl)-karboxymetyl]-10-(4-etoxybenzyl)-2-(4metoxybenzyl)-undekándikarboxylovej

6,11 g (5,99 mmol) zlúčeniny vyrobenej podľa príkladu m) sa rozpustí v 20 ml tetrahydrofuránu a zmieša sa s 24 ml dvojnormálneho hydroxidu sodného, mieša sa dve hodiny pri 60 °C, pH sa upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 1, odparí sa silne na rotačnej odparke a zvyšok sa čistí iónovýmennou chromatografiou (katex (H⁺-forma), eluens: vodný roztok amoniaku). Eluát sa odparí a silne sa suší vo vysokom vákuu, pričom sa získa voľné komplexačné čnidlo. Pentakyselina sa vyjme do 250 ml vody a zmieša s

1,13 g (2,99 mmol) holmiumoxidu. Suspenzia sa mieša 16 hodín pri 100 °C a filtruje. Potom sa pH upraví na 7,3 jednonormálnym hydroxidom sodným. Potom sa roztok mieša pri 80 °C po prídavku 0,6 g aktívneho uhlia jednu hodinu a filtruje. Filtrát poskytne po sušení vymrazením bezfarebnú pevnú látku.

Výťažok: 5,55 g (95,3 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla):

vypočítané: 48,11% C, 4,56 % H, 4,32 % N, 21,36% O, 16,96 % Ho,

4,72 % Na nájdené: 48,12% C, 4,64 % H, 4,21 % N, 16,76 % Ho,

4,55 % Na.

Príklad 9

Komplex erbia a dvojsodnej soli kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymetyl)2,10-bis-(4-etoxybenzyl)-4,8-bis-(4-propoxybenzyl)-undekánkarboxy lovej

a) Propylester kyseliny a-oxo-4-etoxyfenyloctovej

10,4 g (50 mmol) kyseliny a-oxo-4-etoxyfenyloctovej (Banfyopahyay a spol., J.Ind.Chem.Soc. 66(4), 239 1989) a 1,0 g monohydrátu kyseliny ptoluénsulfónovej v zmesi 100 ml toluénu a 50 ml n-propanolu, až sa už neodlučuje žiadna voda. Potom sa odparí vo vákuu, zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a roztok hydrogénuhličitanu sodného, organická fáza sa suší nad síranom horečnatým,filtruje a odparí.

Výťažok: 10,9 g (87,3 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 67,18% C, 7,25 % H, 25,57 % O nájdené: 67,33 % C, 7,32 % H.

b) Propylester kyseliny 3-aza-2-(4-etoxybenzyl)-5-hydroxy-4-(4-propoxybenzyl)valérovej

10,1 g (40,4 mmol) zlúčenín popísaných v príklade a) a 8,44 g (40,4 mmol) v príklade 4c) sa mieša v 80 ml metanolu dve hodiny pri 50 °C. Potom sa pri 0 °C pridá 0,76 g (20,2 mmol) bórohydridu sodného. Mieša sa cez noc a reakčná zmes sa potom mieša opatrne so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou až už nie je pozorovaný žiadny vývin plynu. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát roztok hydrogénuhličitanu sodného, organická fáza sa suší nad síranom sodným, filtruje a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s hexánom/etylacetátom ako elučným činidlom. Čistý produkt obsahujúci frakcie sa spojí a odparí.

Výťažok: 14,1 g (78,7 % teórie) svetložltého oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 70,40% C, 8,41 % H, 3,16% N, 18,03% O nájdené: 70,28 % C, 8,53 % H, 3,17% N.

c) Propylester kyseliny 3-aza-2-(4-etoxybenzyl)-4-(4-propoxybenzyl)-3- (terc.butoxykarbonylmetyl)-valérovej

13,6 g (30,7 mmol) zlúčeniny popísanej v príklade b) sa rozpustí v 150 ml toluénu. Pridá sa 4,24 g (30,7 mmol) práškovaného uhličitanu draselného a 6,58 g (33,7 mmol) terc, butylesteru kyseliny brómoctovej a mieša sa až do úplnej reakcie pri 70 °C vnútornej teploty. Potom sa filtruje, odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s hexánom/etylacetátom. Frakcie, obsahujúce čistý produkt sa spoja a odparia vo vákuu.

Výťažok: 12,4g (72,6% teórie) nažltlého oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 68,91 % C, 8,49 % H, 2,51 % N, 20,08 % O nájdené: 70,06 % C, 8,55 % H, 2,24 % N.

d) Propylester kyseliny 3-aza-5-bróm-2-(4-etoxybenzyl)-4-(4-propoxybenzyl)-3(terc.butoxykarbonylmetyl)-valérovej

Roztok 12,0 g (21,5 mmol) zlúčeniny popísanj pod c) a 6,21 g (23,7 mmol) trifenylfosfínu v 70 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C po častiach zmieša so 4,21 g (23,7 mmol) N-brómsukcínimidu a potom sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí a zvyšok sa vymieša s hexánom. Vznikne zrazenina, ktorá sa oddelí a premyje s hexánom. Spojené filtráty sa odparia a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s hexánom/dietyléterom. Odparením frakcií, obsahujúcich produkt sa získa bezfarebný olej.

Výťažok: 10,9 g (81,4 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 61,45% C, 8,58% H, ,47 % N, 18,50% O nájdené: 69,27 % C, 8,50 % H, ,59 % N.

e) di-propylester kyseliny β,δ,θ-Ιπβζθ-δ,β,θ-ίπε-ΙβΓΟ. butoxykarbonylmetyl)-2,10bis-(4-etoxybenzyl)-4,8-bis-(4-propoxybenzyl)-undekándikarboxylovej

10,5 g (16,9 mmol) zlúčeniny vyrobenej podľa príkladu d) a 1,11 g (8,46 mmol) terc, butylesteru glycínu sa predloží do 30 ml acetonitrilu a zmieša s 15 ml 2N roztoku fosfátového pufru (pH 8,0). Vsádzka sa silne mieša pri teplote miestnosti 22 hodín, pričom sa vodná fáza fosfátového pufru po 2 a 7 hodinách nahradí čerstvým roztokom pufru. Potom sa organická fáza odparí vo vákuu zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s hexánom/etylacetátom/trietylamínom. Frakcie, obsahujúce produkt sa odparia vo vákuu.

Výťažok: 6,83 g (66,7 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 65,63% C, 8,26 % H, 4,25 % N, 21,86% O nájdené: 65,78% C, 8,40% H, 4,11% N.

f) Komplex erbia sdvojsodnau solou kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-2,10-bis-(4-etoxybenzyl)-4,8-bis-(4-propoxybénzyl)undekándikarboxylovej

6,64 g (5,48 mmol) zlúčeniny vyrobenej podľa príkladu e) sa rozpustí v 20 ml tetrahydrofuránu a zmieša sa s 24 ml dvojnormálneho hydroxidu sodného, mieša sa dve hodiny pri 60 °C, pH sa upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 1, odparí sa silne na rotačnej odparke a zvyšok sa čistí iónovýmennou chromatografiou (katex (H⁺-forma), eluens: vodný roztok amoniaku). Eluát sa odparí a silne vysuší vo vysokom vákuu, čím sa získa voľné komplexotorné činidlo.

Pentakyselina sa vyberie do 250 ml vody a zmieša s 1,04 g (2,74 mmol) erbiumoxidu. Suspenzia sa 16 hodín mieša pri 100 °C a filtruje. Potom sa pH na staví na 7,3 jednonormálnym hydroxidom sodným. Potom sa roztok pri 80 °C po prídavku 0,6 g aktívneho uhlia mieša a filtruje. Filtrát poskytne po sušení vymrazením bezfarebnú pevnú látku.

Výťažok: 5,78 g (90,3 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 53,55 % C, 5,36% H, 3,60% N, 21,86% O, 14,34 % Er,

3,94 % Na.

nájdené: 53,63 % C, 5,42 % H, 3,51 % N, 14,21 % Er,

3,77 % Na.

Príklad 10

Skúšanie akútnej toxicity (LD50) po jednorázovom intravenóznom podaní myši

Myšiam umiestneným v klietke po jednej (kmeň: NMRI (SPF), chovateľ: Schering, priemerná hmotnosť 20 g, rovnaké rozdelenie pohlavia) sa podá kaudálnou vénou skúšané kontrastné činidlo rýchlosťou 2 ml/min a v rôznych dávkach. Počet myší zahynutých do stanoveného časového bodu sa stanoví (3 hodiny, 24 hodín, 3 dni a 7 dní).

LD50 pre komplex yterbia podľa príkladu 4e je 15 mmol/kg telesnej hmotnosti.

Príklad 11

Komplex lutécia s dvojsodnou solou kyseliny S.e.O-triaza-d.e.S-tris(karboxymetyl)-5-bis-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovej

a) di-terc. butylester kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(terc. butoxykarbonylmetyl)-

5-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovej

16,7 g (21,4 mmol) di-terc. butylesteru kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(terc. butoxykarbonylmetyl)-5-(4-hydroxybenzyl)-undekándikarboxylovej ((DOS 3710730) sa rozpustí v 50 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu a pri 0 °C sa zmieša pod argónom s 0,94 g (23,5 mmol) disperzie hydridu sodného (60 % v minerálnom oleji). Vsádzka sa nechá 15 minút miešať, portom sa pridá 3,74 g (24,0 mmol) etyljodidu, reakčná teplota sa nechá vystúpiť na teplotu miestnosti a mieša sa ďalšie 4 hodiny. Pre spracovanie sa vsádzka vyberie do toluénu a viackrát sa vytrepe proti vodnému roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, suší nad síranom horečnatým, filtruje a odparí. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s hexánom/dietyléterom/trietylamínom. Frakcie, obsahujúce produkt sa spoja a odparia.

Výťažok: 16,4 g (94,8 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla):

vypočítané: 63,92% C, 9,11% H,

5,20% N, 21,78% O nájdené:

63,77% C, 9,28% H,

5,13% N.

b) Komplex lutécia s dvojsodnou solou kyseliny S.e.O-triaza-S.S.g-tris(karboxymetyl)-5-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovej

16,1 g (20 mmol) zlúčeniny vyrobenej podľa príkladu a) sa rozpusti v 50 ml tetrahydrofuránu a zmieša sa 60 ml dvojnormálneho hydroxidu sodného, mieša sa dve hodiny pri 60 °C, pH sa upraví na hodnotu 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou., odparí sa silne na rotačnej odparke a zvyšok sa čistí iónovýmennou chromatografiou (katex (H⁺-forma), eluens“ vodný roztok amoniaku). Eluát sa odparí a silne vysuší vo vysokom vákuu. Získa sa voľné komplexotvorné činidlo.

Pentakyselina sa vyberie do 250 ml vody a zmieša sa 3,98 g (10 mmol) lutéciumoxidu. Suspenzia sa mieša pri 100 °C 36 hodín a filtruje. Potom sa pH upraví jednonormálnym hydroxidom sodným na pH 7,3. Potom sa roztok mieša pri 80 °C po prídavku 1,6 g aktívneho uhlia jednu hodinu a filtruje. Filtrát poskytne po sušení vymrazením bezfarebnú pevnú látku.

Výťažok: 14,1 g (96,8 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 37,16% C, 3,80 % H, 5,65 % N, 23,67 % O, 23,53 %Lu, 6,18% Na.

nájdené: 37,03 % C, 3,94 % H, 5,51 % N, 23,38 %Lu,

5,90% Na.

Príklad 12

Komplex yterbia s dvojsodnou solou kyseliny 3,6,9-ΙΠ3Ζ3-3,6,9-ΙΠ5(karboxymetyl)-4-(2-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovej

a) Metylester N-benzyloxykarbonyl-3-[2-hydroxyfenyl]-alanínu

9,5 g (52,4 mmol) o-tyrozínu (2-hydroxyfenylalanín, Heraeus) sa suspenduje v 48 ml metanolu, ochladí v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa zmieša s 7,6 ml (105 mmol) tionylchloridu. Po jednej hodine sa ohreje na teplotu spätného toku a mieša sa tri hodiny. Potom sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti. Odparí sa dosucha, zvyšok sa vyberie do metanolu, odparí a postup sa dvakrát opakuje. Vyberie sa do 50 ml vody, pH sa upraví na hodnotu

8,5 I 5-molárnym roztokom hydroxidu sodného a pod kontrolou pH sa pridá

22,1 ml (63 mmol) benzylesteru kyseliny chlórmravčej. Štyri hodiny sa mieša pri teplote miestnosti, organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou a suší nad síranom sodným. Po odparení sa zvyšok chromatografuje na silikagéli (metylénchlorid/etylacetát).

Výťažok: 13,5 g (78,2 % teórie) bezfarebného oleja, ktorý pomaly kryštalizuje. Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla):

vypočítané: 65,64 % C, 5,82 % H, 4,25 % N, 24,29 % O nájdené: 65,57% C, 5,68 % H, 4,30 % N.

b) Metylester N-benzyloxykarbonyl-3-[2-etoxyfenyl]-alanínu

10,2 g (31 mmol) orto-fenolu z príkladu a) sa rozpustí pri 40 °C v 6 ml Ν,Ν-dimetylformamidu, zmieša s 9,2 g (66,5 mmol) uhličitanu draselného a 0,3 ml vody. Potom sa po kvapkách pridá 5,7 ml (43,4 mmol) dietylsulfátu a mieša sa 3,5 hodiny. Pridá sa 6,6 ml amoniaku a vsádzka sa nechá hodinu stáť. Potom sa zmieša s malým množstvom vody a extrahuje sa terc, butylmetyléterom. Organická fáza sa oddelí, premyje sa zriedenou kyselinou sírovou a vodou. Suší sa nad síranom sodným, odparí po filtrácii a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli.

Výťažok: 8,2 g (74 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 67,21 % C, 6,49 % H, 3,92 % N, 22,38 % O nájdené: 67,09 % C, 6,53 % H, 3,77 % N.

c) N-benzyloxykarbonyl-2-[2-etoxybenzyl]-2-aminoetanol

7,9 g (22 mmol) metylesteru N-benzyloxykarbonyl-3-[2-etoxyfenylJalaninu (príklad b) sa rozpustí v 63 ml terc, butylmetyléteru a zmieša s 1,1 g (30,1 mmol) bórohydridu sodného. Pri 5 °C sa pridá 15 ml metanolu a mieša sa päť hodín pri konštantnej teplote. Potom sa pridá 1,5 ml kyseliny octovej rozpustenej v 5 ml tetrahydrofuránu, zmieša sa s 9 ml vody a desať minút sa mieša pri teplote miestnosti. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou a suší sa nad síranom sodným. Sušidlo sa odsaje, filtrát sa odparí a zvyšok sa pre čistenie chromatografuje na silikagéli.

Výťažok: 7,25 g (100 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 69,28% C, ,04% H, 4,25% N, 19,43% O nájdené: 69,32 % C, 7,00 % H, 4,18% N.

d) Dihydrochlorid N-benzyloxykarbonyl-2-[2-etoxybenzyl]-1,4,7-triazaheptánu

7,2 g (22 mmol) alkoholu z príkladu c) sa rozpustí v 18 ml tetrahydrofuránu a pri izbovej teplote miestnosti sa zmieša s 4,9 ml (35 mmol) trietylamínu. Pridá sa 2,54 ml (32,6 mmol chloridu kyseliny metánsulfónovej v 2 ml tetrahydrofuránu a mieša sa pri 20 °C šesť hodín. Potom sa prikvapká 22,2 ml (330 mmol) etyléndiamínu pri teplote medzi 30 °C a 45 °C. Zahreje sa na 50 °C a vsádzka sa mieša štyri hodiny. Potom sa reakčná zmes odparí, zvyšok sa vyberie do etylacetátu a premyje sa vodou. Organická fáza sa ochladí v ľadovom kúpeli a zmieša s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.

Vzniknutá zrazenina sa odsaje, premyje sa studeným izopropanolom a suší pri 50 °C.

Výťažok: 7,5 g (76,7 % teórie) bezfarebnej pevnej látky.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 56,76% C, 7,03 % H, 15,95 %CI, 9,45 % N, 10,80% O nájdené: 56,62 % C, 7,11% H, 15,80 %CI, 9,36 % N.

e) Dichlorid 2-[2-etoxybenzyl]-1,4,7-triazaheptánu

7.2 g (16,2 mmol) Z-chráneného amínu z príkladu d) sa suspenduje v 72 ml metanolu, zmieša s 1,08 g paládia (10 %) na aktívnom uhlí a 0,5 ml vody a za normálneho tlaku sa hydrogenuje pri teplote miestnosti. Po ukončení spotreby vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí.

Výťažok: 4,9 g (97,5 % teórie) bezfarebnej pevnej látky.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 50,33% C, 8,12% H, 22,85 %CI, 13,54% N, 5,16 % O nájdené: 50,17% C, 8,34 % H, 23,11 %CI, 13,40% N.

f) di-terc. butylester kyseliny S.e.g-triaza-S.e.g-tris-íterc.butoxykarbonylmetyl)4-(2-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovej

11.2 g (81,5 mmol) uhličitanu draselného sa rozpusti v 11 ml vody a zmieša pri 35 °C s 4,8 g (15,5 mmol) triamínu (príklad e). Pridá sa 12,5 ml (85,3 mmol) terc, butylesteru kyseliny brómoctovej a vsádzka sa mieša sedem hodín pri 65 °C. Po 18-hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zmieša s vodou a vytrepe sa s etylacetátom. Organická fáza sa suší nad síranom sodným, odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagélu (metylénchlorid/metanol). Po odparení frakcií, obsahujúcich produkt sa získa pentaester ako špinavo žltý olej.

Výťažok: 11,9 g (95 % teórie)

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 63,92 % C, 9,11 % H, 5,20 % N, 21,78 % O nájdené: 64,05% C, 9,23 % H, 5,07 % N.

g) Kyselina 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymetyl)-4-(2-etoxybenzyl)-undekándikarboxylová

11,75 g (14,5 mmol) pentaesteru z príkladu f) sa rozpustí v 86 ml metanolu a nechá sa reagovať so 4,65 g (116,3 mmol) hydroxidu sodného v 7,1 ml vody. Štyri hodiny sa mieša pri 65 °C, potom sa metanol odparí, pridá sa voda a ešte raz sa odparí. Vyberie sa do vody a iónomeničom sa pH nastaví na 1,8. Po odfiltrovaní iónomeniča sa vodný roztok odparí a pentakyselina sa čistí preparatívnou HPLC (voda/metanol/pH 2,5). Frakcie, obsahujúce produkt sa odparia, vyjmú do vody a sušia sa vymrazenim.

Výťažok: 4,9 g (64 % teórie)

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 52,37 % C, 6,31 % H, 7,97 % N, 33,36 % O nájdené: 52,19% C, 6,46 % H, 7,88 % N.

h) Komplex yterbia s dvojsodnou solou kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4-(2-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovej

3,72 g (7,05 mmol) pentakyseliny z príkladu g) sa rozpustí pri 60 ^eC v 19 ml vody a po častiach sa zmieša s 1,85 g (3,53 mmol) uhličitanu yterbia. Po ukončenej komplexácii sa sfiltruje, pH sa upraví na 7,0, mieša sa pri 100 °C desať minút, znovu sa filtruje a filtrát sa lyofilizuje.

Výťažok: 4,6 g (88 % teórie)

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 37,26 % C, 3,81 % H, 5,67 % N, 23,74 % O, 23,34 % Yb,

6,20 % Na nájdené: 37,13% C, 4,02 % H, 5,55 % N,

5,87 % Na.

23,18 % Yb,

Príklad 13

Komplex yterbia s dimegluminovou solou kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovej

2,9 (5,5 mmol) 3,6,9-triaza-3,6,94ris-(karboxymetyl)-4-(4-etoxybenzyl)undekándikarboxylovej (EP 0405704, príklad 8b) sa suspenduje v 20 ml vody a komplexuje s 1,45 g (2,75 mmol) uhličitanu yterbia pri 60 °C. Po ukončení reakcie sa vsádzka neutralizuje metylglukamínom. Filtruje sa a získa sa kovový komplex vymrazením filtrátu.

Výťažok: 5,7 g (95,3 % teórie) bezfarebného lyofolizátu.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 40,85 % C, 5,93 % H, 6,44 % N, 30,88 % O, 15,90 % Yb nájdené: 40,67 % C, 6,08 % H, 6,17% N, 14,62 % Yb.

b) Komplex yterbia s di-[2-amino-1,3,4-butántriolovou ) solou kyseliny 3,6,9triaza-3,6,9-tris-(karboxymetyl)-4-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovej

Titulná zlúčenina sa získa analogicky príkladu a), ak sa komplexová sol neutralizuje 2-amino-1,3,4-butántriolom.

c) komplex céru s dvojsodnou solou kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4-(4-etoxybenzyl)-undekánovej

Titulná zlúčenina sa získa analogickypríkladu a), ak sa ligandy (EP 0405704, príklad 8b) nechajú reagovať s uhličitanom céru a neutralizujú sa hysrosidom sodným.

d) komplex yterbia s dvojsodnou solou kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4-(4-etoxybenzyl)-undekánovej

2,1 g (4 mmol) kyseliny 3,6,9-triaza-3₁6_l9-tris-(karboxymetyl)-4-(4etoxybenzyl)-undekándikarboxylovej (EP 0405704, príklad 8b) ca suspenduje v 15 ml vody a komplexuje s 1,05 g (2 mmol) uhličitanu yterbia pri 60 °C.Po ukončení komplexácie sa vsádzka neutralizuje s 1N hydroxidom sodným. Komplexačný roztok sa filtruje a získa sa titulná zlúčenina sušením vymrazením filtrátu.

Výťažok: 3,0 g (100 % teórie)

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla):

vypočítané: 37,26 % C, 3,81 % H, 5,67 % N, 23,74 % O, 23,34 % Yb,

6,20 % Na nájdené: 37,14% C, 4,11% H, 5,50 % N, 23,22 % Yb,

5,94 % Na.

e) Komplex lutécia s dvojsodnou solou kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-4-(4-etoxybenzyl)-undekándikarboxylovej

3,0 g (5,7 mmol) kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymetyl)-4-(4etoxybenzyl)-undekándikarboxylovej (EP 0405704, príklad 8b) sa suspenduje v 15 ml vody a komplexuje sa s 1,07 g (2,7 mmol) oxidu lutécia pri 95 °C. Po ukončenej komplexácii sa vsádzka neutralizuje 1N hydroxidom sodným. Roztok s filtruje a získa sa titulná zlúčenina vymrazením filtrátu.

Výťažok: 3,9 g (92 % teórie)

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla):

vypočítané: 37,16% C, 3,80% H, 5,65 % N, 23,67 % O, 23,53 %Lu,

6,18% Na nájdené: 37,02 % C, 4,01 % H, 5,53 % N, 23,36 %Lu,

5,87 % Na.

Analogickým spôsobom sa môže získať odpovedajúci komplex bizmutu (z bizmutoxyuhličitanu), komplex hafnia (z hydroxidu hafnia), komplex olova (z uhličitanu olova), komplex lantánu (z uhličitanu lantánu), komplex dysprózia (z oxidu dysprózia), komplex erbia (z uhličitanu erbia), komplex terbia (z uhličitanu terbia), komplex holmia (z uhličitanu holmia) a komplexu prazeodýmu (z uhličitanu prazeodýmu).

Príklad 14

Komplex gadolínia dvojsodnej soli kyseliny 3,6,9-^^3-3,6,9-^5(karboxymetyl)-4-(2-butoxybenzyl)-undekándikarboxylovej

a) Metylester N-benzyloxykarbonyl-3-[2-butoxyfenyl]-alanínu

5,0 g (15,2 mmol) orto-fenolu z príkladu 2a sa rozpustí pri 40 °C v 4 ml Ν,Ν-dimetylformamidu, zmieša sa s 4,5 g (31,1 mmol) uhličitanu draselného a 0,2 ml vody. Potom sa pridá 2,1 g (15,5 mmol) n-butylbromidu po kvapkách a mieša sa 5 hodín. Pridá sa 3,2 ml amoniaku a nechá sa vsádzka jednu hodinu stáť. Potom sa zmieša s malým množstvom vody a extrahuje sa terc, butylmetyléterom. Organická fáza sa oddelí, premyje sa zriedenou kyselinou sírovou a vodou. Suší sa nad síranom sodným, po odfiltrovaní sa odparí a chromatografuje sa zvyšok na silikagéli.

Výťažok: 4,7 g (80,2 % teórie)

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 68,55 % C, 7,06 % H, 3,63 % N, 20,75 % O nájdené: 68,42 % C, 7,18% H, 3,59 % N.

b) N-benzyloxykarbonyl-2-[2-butoxybenzyl]-2-aminoetanol

3,9 g (11 mmol) metylesteru N-benzyloxykarbonyl-3-[2-butoxybenzyljalanínu (príklad a) sa rozpustí v 30 ml terc, butylmetyléteru a zmieša s 0,55 g (15 mmol) bórohydridu sodného.Pri 3 °C sa pridá 8 ml metanolu a mieša sa päť hodín pri konštantnej teplote. Potom sa pridá 0,8 ml kyseliny octovej v 3 ml tetrahydrofuránu, zmieša sa s 5 ml vody a mieša sa desať minút pri teplote miestnosyi. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou a suší nad síranom sodným. Sušidlo sa odsaje, filtrát sa odparí a zvyšok sa chromatografuje pre čistenie na silikagéli.

Výťažok: 3,4 g (86,5 % teórie) bezfarebného oleja

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 70,56 % C, 7,61 % H, 3,92 % N, 17,90 % O nájdené: 70,43 % C, 7,60 % H, 4,07 % N.

c) Dihydrochlorid N-bezyloxykarbonyl-2-[2-butoxybenzyl]-1,4,7-triazaheptánu

3,1 g (8,8 mmol) alkoholu z príkladu b) sa rozpusti v 8 ml tetrahydrofuránu a pri teplote miestnosti sa zmieša s 2,0 ml (14 mmol) trietylamínu. Pridá sa 1,02 ml (13 mmol) chloridu kyseliny metánsulfónovej rozpusteného v 1 ml tetrahydrofuránu a mieša sa pri 20 °C päť hodín. Potom sa prikvapká 8,9 ml (123 mmol) etyléndiamínu pri teplote medzi 35 °C a 45 °C. Nechá sa ohriať na 50 °C a vsádzka sa tri hodiny mieša. Potom sa reakčná zmes odparí, zvyšok sa vyberie do etylacetátu a premyje sa vodou. Organická fáza sa ochladí na ľadovom kúpeli a zmieša s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.Vzniknutá zrazenina sa odsaje, premyje sa studeným izopropanolom a suší pri 50 °C.

Výťažok: 3,8 g (91,4 % teórie) nažltlej pevnej látky.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 58,47 % C, 7,47 % H, 15,01 % Cl, 8,89 % N, 10,06% O nájdené: 58,28% C, 7,47% H, 14,93 % Cl, 8,73% N.

c) d) Dichlorid 2-[2-butoxybenzyl]-1,4,7-triazaheptánu

3,6 g (8,1 mmol) Z-chráneného amínu z príkladu c) sa suspenduje v 35 ml metanolu, zmieša s 0,4 g paládia (10%) na aktívnom uhlí a 0,3 ml vody a hydrogenuje sa za normálneho tlaku pri teplote miestne^:. Po ukončení spotreby vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí.

Výťažok: 2,4 g (87,6 % teórie) nažltlej pevnej látky.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 53,25 % C, 8,64 % H, 20,96 % Cl, 12,42 % N, 4,73 % O nájdené: 53,08 % C, 8,72 % H, 21,23 % Cl, 12,29% N.

e) di-terc. butylester kyseliny S.e.g-triaza-S.e.O-tris-Oerc. butoxykarbonylmetyl)4-(2-butoxybenzyl)-undekándikarboxylovej

5,3 g (38,8 mmol) uhličitanu draselného sa rozpustí v 5 ml vody a pri 35 °C sa zmieša s 2,3 g (7,4 mmol) dihydrochloridu triamínu (príklad d). Pridá sa

5,9 ml (40,6 mmol) terc, butylesteru kyseliny brómoctovej po kvapkách a mieša sa vsádzka osem hodín pri 60 °C. Po 15-hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zmieša s vodou a vytrepe sa s etylacetátom. Organická fáza sa suší nad síranom sodným, odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (etylacetát/acetón). Po odparení frakcií, obsahujúcich produkt, sa získa ako bezfarebný olej.

Výťažok: 5,3 g (85,7 % teórie)

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 64,64 % C, 9,28 % H, 5,03 % N, 21,05% O nájdené: 64,77% C, 9,34% H, 4,88 % N.

f) Kyselina 3_I6₁9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymetyl)-4-(2-butoxybenzyl)-undekándikarboxylová

5,11 g (6,3 mmol) pentaesteru z príkladu e) sa rozpustí v 40 ml metanolu a nechá sa reagovať s 2,02 g (50,6 mmol) hydroxidu sodného v 3,1 ml vody. Mieša sa tri hodiny pri 55 °C, potom sa metanol odparí, pridá sa voda a ešte raz sa odparí. Vyberie sa do vody a ionexom sa pH upraví na 1,9. Po odfiltrovaní ionexu sa vodný roztok odparí a pentakyselina sa čsatí cez preparatívnu HPLC (voda/matanol/pH 2). Frakcie, obsahujúce produkt sa odparia, ešte raz sa vyberú do vody a sušia sa vymrazením.

Výťažok: 2,9 g (82,8 % teórie) bezfarebného lyofolizátu.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 54,05 % C, 6,71 % H, 7,56 % N, 31,6% O nájdené: 53,91 % C, 6,76 % H, 7,39 % N.

g) Komplex gadolínia s dvojsodnou solou kyseliny 3,6,9-Ιγϊ3Ζ3-3,6,9-Ιπ8(karboxymetyl)-4-(2-butoxybenzyl)-undekándikarboxylovej

2,48 (4,7 mmol) pentakyseliny z príkladu f) sa suspenduje pri 85 °C v 20 ml vody a po častiach sa zmieša s 0,85 g (2,35 mmol) gadolíniumoxidu. Po ukončení komplexácie sa sfiltruje, pH sa nastaví na 7,2, mieša sa desať minút pri 90 °C s 0,2 g aktívneho uhlia, znovu sa filtruje a filtrát sa lyofilizuje.

Výťažok: 3,5 g (98,8 % teórie) bezfarebného lyofolizátu.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 39,84 % C, 4,28 % H, 5,58 % N, 23,35 % O, 20,86 % Gd,

6,10% Na nájdené: 39,73 % C, 4,39 % H, 5,47 % N, 20,71 % Gd,

5,94 % Na.

Príklad 15

Komplex yterbia s dvojsodnou solou kyseliny S.e.g-triaza-S.e^-tris(karboxymetyl)-5-{4-[2-(2-etoxy)]-benzyl}-undekándikarboxylovej

a) di-terc. butylester kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(terc. butoxykarbonylmetyl)-

5-{4-[2-(2-etoxyetoxy)etoxy]-benzyl}-undekándikarboxylovej

16,7 g (21,4 mmol) di-terc. butylesteru kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(terc.butoxykarbonylmetyl)-5-(4-hydroxybenzyl)-undekándikarboxylovej (DOS 3710730) sa rozpustí v 50 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu a pri 0 °C pod argónom sa zmieša s 0,94 g (23,5 mmol) disperzie hydridu sodného (60 % v minerálnom oleji). Vsádzka sa nechá 15 minút miešať, potom sa pridá 4,73 g (24,0 mmol) 2-(2-etoxyetoxy)etylbromidu, teplota reakčnej zmesi sa nechá stúpnuť na teplotu miestnosti a mieša sa ďalšie štyri hodiny. Pre spracovanie sa vsádzka vyberie do toluénu a viackrát sa vytrepe proti vodnému roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje a odparí. Olejovotý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli hexánom/dietyléterom/trietylamínom, frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a odparia.

Výťažok: 17,7 g (92,4 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 62,99 % C, 9,11 % H, 4,69 % N, 23,21 % O nájdené: 63,07 % C, 9,27 % H, 4,75 % N.

b) Komplex yterbia s dvojsodnou solou kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(karboxymetyl)-5-{4-[2-(2-etoxy)-etoxy]-benzyl}-undekándikarboxylovej

13,4 g (15,0 mmol) zlúčeniny vyrobenej podľa a) sa rozpustí v 35 ml tetrahydrofuránu a zmieša sa 45 ml dvojnormálneho hydroxidu sodného, mieša sa dve hodiny pri 60 °C, pH sa nastaví na 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, odparí sa silne na rotačnej odparke a zvyšok sa čistí iónovýmennou chromatografiou (katex (H⁺-forma), eluens: vodný roztok amoniaku). Eluát sa odparí a silne vysuší vo vysokom vákuu, čím sa získa voľné komplexotvorné činidlo. Pentakyselina sa vyberie do 150 ml vody a zmieša sa 3,94 g (7,5 mmol) uhličitanu yterbia. Suspenzia sa 3 hodiny mieša pri 60 °C a sfiltruje. Potom sa jednonormálnym hydroxidom sodným pH nastaví na 7,3. Potom sa roztok pri 80 °C po prídavku 1,0 g aktívneho uhlia mieša jednu hodinu a sfiltruje. Filtrát poskytne po sušení vymrazením bezfarebnú pevnú látku.

Výťažok: 11,4 g (91,6 % teórie) bezfarebného oleja.

Analýza (vztiahnuté na substanciu bez rozpúšťadla): vypočítané: 39,09 % C, 4,37 % H, 5,07 % N, 25,07 % O, 20,86 % Yb,

5,54 % Na nájdené: 38,84 % C, 4,45 % H, 5,02 % N, 20,69 % Yb,

5,30 % Na.

Príklad 16

Zvýšenie hĺbky zdravého pečeňového parenchýmu 10 a 60 minút po infúzii 0,25 molárneho roztoku gadolínium lll-komplexu sdvojnou solou kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymetyl)-4-(4-etoxybenzyl}-undekánkarboxylovej (Gd-EOB-DTPA, popísaný v príklade 8c EP 0405704) u 5 pacientov s pečeňovými metastázami v dávke 0,35 mmol/kg v Hounsfieldových jednotkách (HU). Táto dávka zodpovedá asi 16 g komplexu na 70 kg pacienta.

Tabuľka 3

	10 min po inf. HU	60 min po inf. HU
pacient 1	19	26
pacient 2	12	25
pacient 3	10	17
pacient 4	18	32
pacient 5	15	32

Kvôli porovnaniu skúšal Miitzel a spol., 1982, špeciálne pre pečeňovú diagnostiku vyvinutý hexajódovaný SH L 433 (vzorec XI)

(XI) v dávke, zodpovedajúcej 360 mg jódu/kg (asi 25 g jódu na 70 kg pacienta) a dosiahol zvýšenie len < 10 HU (opica, pes, myš : > 40 HU). Zaši 90 % u ľudí biliárne vylučovaný lotroxinat (hexajodovaný, 2 karboxylové skupiny) sa kumuluje v pečeni pri maximálnej znášateľnej dávke, zodpovedajúcej asi 7 g jódu/70 kg pacienta len 15 HU (Hubner K.H.: Computertomographische Densitometrie von Leber, Milz und Nieren bei intravenôs verabreichten lebergängigen Kontrastmitteln in Bolusform. Fortschr. Róntgenstr. 129, 289-297 (1978)).

Pre porovnanie sa tiež s asi 3,5 g gadolínia vo forme komplexu, ktorý obsahuje len jeden ión gadolinia/molekulu, dosahuje viacnásobne vyššia absorbcia rôntgenového žiarenia v pečeni ľudí než s 25 g jódu z SH L 433 (vzorec XI) príp. 7 g jódu lotroxinatu, hoci sa u oboch róntgenových kontrastných činidiel jedná o hexajódované zlúčeniny.

Príklad 17

Bol vyrobený nasledujúci roztok:

0,1 mol holmium(lll)-komplexu dimegluminové soli kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9tris-(karboxymetyl)-4-(4-butylbenzyl)-undekándikarboxylovej,

0,005 mol kalcium (ll)-komplexu trimegluminovej soli kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9tris-(karboxymetyl)-4-(4-butylbenzyl)-undekandikarboxylovej v 1 litri 5 % roztoku manitu, pH 7,0.

Roztok sa 30 minút infunduje v dávke 0,3 mmol/kg telesnej hmotnosti. CT-skany sa prevedú na začiatku infúzie, na konci infúzie a 30 minút po skončení infúzie obvyklým spôsobom.

Príklad 18

Dvojsodná soľ kyseliny 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboxymetyl)-4-(4etoxybenzyl)-undekándikarboxylovej sa komplexuje s rôznymi iónami kovov absorbujúcimi rôntgenové lúče a potom sa pri rôznej koncentrácii meria hodnota hĺbky vzoriek vo vodnom fantóme, pretože pri meraní približne zodpovedá abdoménu človeka. Pracuje sa na obchodne dostupnom počítačovom tomografe pri prevádzkovom napätí 137 kV a 110 mA.

Tabuľka 4

Hodnoty v Hounsfieldových jednotkách (HU ± SD)

Prvok	koncentrácia (mmol/l)	HU ± SD
H2O	-	14	23
Gd	50	218	23
	500	1680	33
Tb	50	228	25
	500	1760	45
Dy	50	226	23
	500	1840	42
Ho	50	221	29
	500	1890	40
Er	50	254	24
	500	1955	57
Yb	50	252	18
	500	1980	42
J	50	110	25
	500	914	27 I

Dochádza k prekvapivo vysokej účinnosti vzácnych zemín oproti jódu, ktorá bezpochyby sa odráža spätne na špeciálne podmienky merania pri abdominálnom CT. Z lantanidov je erbiu, yterbiu a holiu dávaná prednosť pred doteraz najskúšanejšími prvkami gadolínium a dysprózium.

Príklad 19

Realizácia pokusu

Päťdesiat pacientov so známymi pečeňovými metastázami bolo skúmaných v pečeňovom CT 10 min, 60 min a (N=5) 120 min po intravenóznej infúzii 0,2, 0,35 prípadne 0,5 mmol/kg Gd-EOB-DTPA (pozri príklad 16).

Gd-EOB-DTPA (0,25 mmol/l) sa podáva intravenóznou kvapkovou infúziou do cievy na ruke. Doba trvania infúzie je 20 in pre dávkovanie 0,2 a 0,35 mmol/kg a 30 min pre najvyššiu dávku 0,5 mmol/kg.

Pacienti mali histologický preukázané primárne tumory (N=9 s kolorektálnym karcinómom, N=2 s intestinálnym karcinoidom, N=1 s karcinómom žalúdka, N=1 s leiomyosarkómom a N=1 s ovariálnym cysradenokarcinómom) a metastázy (N menej alebo nan?jvýš rovné 5 boli preukázané CT s kontrast posiľňujúcom činidlom počas jedného mesiaca pred Gd-EOB-DTPA-štúdií.

Vylučovacie kritéria pre pacientov boli:

vek po 18 rokov anamnéza ťažkých , alebo alergických vedľajších účinkov predchádzajúce podávanie Gd-EOB-DTPA podanie kontrastného činidla 24 hodín pred štúdiou transplantovaný orgán ženy pred menopauzou operácia, alebo pečeňová biopsia 24 hodín pred, alebo po štúdii pacienti s parametrami silne sa líšiacimi od normy

CT-pokusy boli vykonané pred a 10 min, 60 min a (N=5) 120 min po intravenóznej infúzii Gd-EOB-DTPA so zariadením Siemens-Spiral-CT. Celá pečeň bola meraná počas 20 až 30 sekúnd v dýchacom kľude. Posun stolu bol 8 mm/s, kollimácia 8 mm.

Na bázi obrazu pred a po kontraste bol vyhodnotený počet a veľkosť metastáz dvomi nezávislými pozorovateľmi kvalitatívne (vynikajúce, dobré, masívne, minimálne, žiadne zlepšenie) a kvantitatívne (meranie Hounsfieldových jednotiek).

Znášateľnosť Gd-EOb-DTPA bola stanovená stanovením celkových zistení, záznamom vitálnych parametrov a laboratórnou analýzou parametrov séra a moču.

Výsledky

Po intravenóznej infúzii Gd-EOB-DTPA bol zistený dávkovo závislý príjem CT-hustoty zdravej pečene. Obrázok 1 predstavuje časový priebeh CThustoty (Hounsfieldove jednotky, HU) v pečeni pacientov s histologický preukázanými primárnymi tumormi po začiatku infúzie 0,2 (o), 0,35 () prípadne 0,5 mmol/kg Gd-EOB-DTPA (). CT-hustota v pečeňových metastázach je označená symbolom *.

CT- hustota metastáz bola nezmenená. Naviac sa podarilo zobrazenie žlčníka a žlčových ciest.

Vizualizácia metastáz bola po infúzii Gd-EOB-DTPA vo všetkých dávkových skupinách zlepšená. Vynikajúca bola u oboch dávkových skupín. Po najvyššej dávke boli v priemere zistené ďalšie dve metastázy. Stredná veľkosť najmenších nájdených metastáz sa zmenšila z 20,3 na 16,6 mm. U pacientov so známymi metastázami v pravom pečeňovom laloku bola po podaní Gd-EOBDTPA v ľavom pečeňovom laloku objavená ďalšia lézia 7mm v priemere, ktorá predtým nebola objavená.

Všeobecná znášanlivosť Gd-EOB-DTPA bola dobrá. Boli pozorované len štyri stredné, príp. masívne vedľajšie účinky. V dvoch prípadoch pociťovali pacienti pálenie na mieste infúzie lebo od nej, ktoré trvalo len niekoľko sekúnd, prípadne minút. Ďalšie vedľajšie účinky boli nevoľnosť a epig_eJ>úálny tlak.

Claims (27)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie komplexov kovov, pozostávajúcich z kovu poradového čísla 39-42, 44-51 alebo 58-83 a komplexotvorného činidla pre výrobu róntgenového kontrastného činidla pre použitie v kontrastne posilnenej počítačovej tomografii pečene a žlčových ciest.
2. 2. Použitie komplexov kovov podľa nároku 1, kde komplex kovu vykazuje konštantu stability aspoň 10¹⁴ a molekulová hmotnosť najviac 1500 Dalton.
3. 3. Použitie komplexov kovov podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že komplex kovu zodpovedá všeobecnému vzorcu I kde

   X nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu prvku s poradovým číslom 39-42,44-51 alebo 56-83, k znamená čísla 0,1 alebo 2 a

   R¹ nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo zvyšok všeobecného vzorca la

   L— ^Ce^H4 — L²— m .Γ* Ll

   (la) kde m,p znamená čísla O alebo 1,

   R² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený Ci-Ce- zvyšok a

   L¹, L², L³ znamenajú vždy priamu väzbu, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu N(H)- alebo -N(R²)- alebo Ci-Cio-alkylénový reťazec, ktorý je prípadne prerušený atómom kyslíka alebo síry, skupinou -N(H)- alebo -N(R²)-, pričom v prípade, že m a/alebo p je rovné nule nesmú byť dva alebo viac heteroatómov priamo vzájomne spojené a kde volné, do komplexácie nezahrnuté karboxylové skupiny môžu byť tiež prítomné ako soli fyziologicky prijateľných katiónov yť alebo ako amid vzorca —C—N 'r’ kde

   R¹ má vyššie uvedený význam a aspoň jeden z R¹ označených zvyškov má význam uvedený pri vzorci la.
4. 4. Použitie komplexov kovov podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že komplex kovu zodpovedá všeobecnému vzorcu II kde

   X nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu prvku a poradovým číslom podľa nároku 1, k znamená čísla 0,1 alebo 2

   R¹ nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo zvyšok všeobecného vzorca la

   c₆h₄ —L²— c₆h₄- m — —

   (la) kde

   m.p znamenajú čísla 0 alebo 1,

   R² nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený C1-C6- zvyšok a

   L¹, L² , L³ znamenajú vždy priamu väzbu, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu N(H)- alebo -N(R²)- alebo CrC₁₀-alkylénový reťazec, ktorý je prípadne prerušený atómom kyslíka alebo síry, skupinou -N(H)- alebo -N(R²)-, pričom v prípade, že m a/alebo p je rovné nule nesmú byť dva alebo viac heteroatómov priamo vzájomne spojené, pričom šesťčlenné prítomné uhlíkaté kruhy vo vzorci II môžu byť tiež aromatické a kde volné, do komplexácie nezahrnuté karboxylové skupiny môžu byť tiež prítomné ako soli fyziologicky znesiteľných katiónov, alebo

   O R¹ ako amid vzorca __C—N *

   R’ kde

   R¹ má vyššie uvedený význam a najmenej jeden zvyšok R¹ má význam zvyšku vzorca la.
5. 5. Použitie kovových komplexov podľa nároku 12, vyznačujúce sa tým, že, kovový komplex zodpovedá všeobecnému vzorcu III, (III).

   X nezávisle od seba znamená atóm vodíka, alebo ekvivalent kovového iónu prvku s poradovým číslom podľa nároku 1 n znamená číslo 0,1 alebo 2 a

   R¹ nezávisle od seba znamená vodík, alebo zvyšok všeobecného vzorca la

   . 1 I 2 . . n u L — c₆h₄ L ^6 4 m l— —

   kde m, p znamená čísla 0 alebo 1,

   R² nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený C_rC6- zvyšok a

   L¹, L² , L³ znamenajú vždy priamu väzbu, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu N(H)- alebo -N(R²)- alebo C_rCio-alkylénový reťazec, ktorý je prípadne prerušený atómom kyslíka alebo síry, skupinou -N(H)- alebo -N(R²)-, pričom v prípade, že m a/alebo p je rovné nule nesmú byť dva alebo viac heteroatómov priamo vzájomne spojených a pričom vo vzorci III prítomný šesťčlenný uhlíkatý kruh môže byť tiež aromatický a kde voľné, do komplexácie nezahrnuté karboxylové skupiny môžu byť tieť prítomné ako soli fyziologicky prijateľných katiónov alebo ako amid vzorca i

   —C-N má vyššie uvedený význam a aspoň jeden z R¹ označených zvyškov má význam uvedený pri vzorci la.
6. 6. Použitie komplexov kovov podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že komplex kovu zodpovedá všeobecnému vzorci IV kde (IV),

   X nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu prvku a poradovým číslom uvedeným v nároku 1 n znamená čísla 0,1 alebo 2 a

   R¹ nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo zvyšok všeobecného vzorca la

   L¹— W —L²— •W- — — m — —

   kde m,p znamenajú čísla 0 alebo 1,

   R² nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený Ci-C₆- zvyšok a

   L¹, L² , L³ znamenajú vždy priamu väzbu, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu N(H)- alebo -N(R²)- alebo C_rCio-alkylénový reťazec, ktorý je prípadne prerušený atómom kyslíka alebo síry, skupinou -N(H)- alebo -N(R²)-, pričom v prípade, že m a/alebo p je rovné nule nesmú byť dva alebo viac heteroatómov priamo vzájomne spojené, pričom vo vzorci IV prítomné šesťčlenné uhlíkaté kruhy môžu byť tiež aromatické a kde voľné, do komplexácie nezahrnuté karboxylové skupiny môžu byť tiež prítomné ako soli fyziologicky prijateľných katiónov alebo ako amid vzorca , —C—N kde

   R¹ má vyššie uvedený význam a aspoň jeden z R¹ označených zvyškov má význam uvedený pri vzorci la.
7. 7. Použitie komplexov kovov podľa nárokov 1, vyznačujúce sa tým, že komplex kovov zodpovedá všeobecnému vzorcu V kde

   X nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu prvku s poradovým číslom uvedeným v nároku 1, n znamená čísla 0,1 alebo 2 a

   R¹ nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo zvyšok všeobecného vzorca la -

   W —L²— .n u í— — m — _

   kde

   m.p znamenajú čísla 0 alebo 1,

   R² nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený C1-C6- zvyšok a

   L¹, L², L³ znamenajú vždy priamu väzbu, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu N(H)- alebo -N(R²)- alebo Ci-C₁₀-alkylénový reťazec, ktorý je prípadne prerušený atómom kyslíka alebo síry, skupinou -N(H)- alebo -N(R²)-, pričom v prípade, že m a/alebo p je rovné nule nesmú byť dva alebo viac heteroatómov priamo vzájomne spojené, pričom vo vzorci V prítomný šesťčlenný uhlíkatý kruh môže byť tiež aromatický a kde volné, do komplexácie nezahrnuté karboxylové skupiny môžu byť tiež prítomné ako soli fyziologicky prijateľných katiónov alebo ako amid vzorca —C- kde

   R¹ má vyššie uvedený význam a aspoň jeden z R¹ označených zvyškov má význam uvedený pri vzorci la.
8. 8.Použitie komplexov kovov podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že komplex kovu zodpovedá všeobecnému vzorcu VI kde

   X nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu prvku s poradovým číslom uvedeným v nároku 1, n znamená čísla 0,1 alebo 2 a

   R¹ nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo zvyšok všeobecného vzorca la

   “ — L¹— c₆h< —L²— c₆h₄- m — —

   kde

   m.p znamenajú čísla 0 alebo 1,

   R² nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený Ci-C₆- zvyšok a

   L¹, L² , L³ znamenajú vždy priamu väzbu, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu N(H)- alebo -N(R²)- alebo C_rCio-alkylénový reťazec, ktorý je prípadne prerušený atómom kyslíka alebo síry, skupinou -N(H)- alebo -N(R²)-, pričom v prípade, že m a/alebo p je rovné nule nesmú byť dva alebo viac heteroatómov priamo vzájomne spojené a kde volné, do komplexácie nezahrnuté karboxylové skupiny môžu byť tiež prítomné ako soli fyziologicky prijateľných katiónov alebo ako amid vzorca __c—N kde

   R¹ má vyššie uvedený význam a aspoň jeden z R¹ označených zvyškov má význam uvedený pri vzorci la
9. 9. Použitie komplexov kovov podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že komplex kovu zodpovedá všeobecnému vzorcu VII

   X nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu prvku s poradovým číslom uvedeným v nároku 1, k znamená čísla 0,1 alebo 2 a

   R¹ nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo zvyšok všeobecného vzorca la

   L¹— c₆h₄ — L²— m . r* u P

   m,p znamenajú čísla 0 alebo 1,

   R² nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený C1-C6- zvyšok a

   L¹, L², L³ znamenajú vždy priamu väzbu, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu N(H)- alebo -N(R²)- alebo C_rCio-alkylénový reťazec, ktorý je prípadne prerušený atómom kyslíka alebo síry, skupinou -N(H)- alebo -N(R²)-, pričom v prípade, že m a/alebo p je rovné nule nesmú byť dva alebo viac heteroatómov priamo vzájomne spojené a kde volné, do komplexácie nezahrnuté karboxylové skupiny môžu byť tiež prítomné ako soli fyziologicky prijateľných katiónov alebo ako amid vzorca __C—N

   V¹ kde

   R¹ má vyššie uvedený význam a

   Ar nezávisle od seba znamená nasýtený aebo nenasýtený, prípadne bicyklický, C₅-Cio-zvyšok, ktorý je prípadne prerušený jedným až dvomi atómami kyslíka, síry a/alebo dusíka a prípadne je substituovaný jednou až tromi fenyl-, pyridyl-, HO-, HS-, HOOC-, R¹OOC-, R¹O-, R¹NHOC-, R¹CONH-, R¹- a/alebo hfeN-skupinami, ktorý ďalej obsahuje jednu až tri karbonyl-, tiokarbonyl- a/alebo iminoskupiny a aspoň jeden z R^A označených zvyškov má význam uvedený pri vzorci la.
10. 10. Použití komplexov kovov podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že komplex kovu zodpovedá všeobecnému vzorcu VIII (VIH).

    kde

    X nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu prvku s poradovým číslom uvedeným v nároku 1 k znamená čísla 0,1 alebo 2 a

    R¹ nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo zvyšok všeobecného vzorca la

    L¹— c₆h₄ —L²— •c₆h₄ í— — m — —

    m,p znamenajú čísla 0 alebo 1,

    R² nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený Ci-C₆- zvyšok a

    L¹, L² , L³ znamenajú vždy priamu väzbu, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu N(H)- alebo -N(R²)- alebo CrCio-alkylénový reťazec, ktorý je prípadne prerušený atómom kyslíka alebo síry, skupinou -N(H)- alebo -N(R²)-, pričom v prípade, že m a/alebo p je rovné nule nesmú byť dva alebo viac heteroatómov priamo vzájomne spojené a kde voľné, do komplexácie nezahrnuté karboxylové skupiny môžu byť tiež prítomné ako soli fyziologicky prijateľných katiónov

    9 ^r1 alebo ako amid vzorca __C—b/

    R¹ kde

    R¹ má vyššie uvedený význam a

    Ar nezávisle od seba znamená nasýtený alebo nenasýtený, prípadne bicyklický, Cs-Cio-zvyšok, ktorý je prípadne prerušený jedným až dvomi atómami kyslíka, síry a/alebo dusíka a prípadne je substituovaný jednou až tromi fenyl-, pyridyl-, HO-, HS-, HOOC-, R¹OOC-, R¹O-, R¹NHOC-, R¹CONH-, R¹- a/alebo HzN-skupinami, ktorý ďalej prípadne obsahuje jednu až tri karbonyl-, tiokarbonyl- a/alebo iminoskupiny a aspoň jeden z R¹ označených zvyškov má význam uvedený pri vzorci la.
11. 11. Použitie komplexov kovov podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že komplex kovu zodpovedá všeobecnému vzorcu IX

    R³

    I kde

    X nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu prvku a poradovým číslom uvedeným v nároku 1

    R³ predstavuje metyl-, etyl-, η-propyl-, n-butyl- alebo benzylový zvyšok.
12. 12. Použitie komplexov kovov podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že komplex kovu zodpovedá všeobecnému vzorcu X (X).

    kde

    X nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu prvku s poradovým číslom uvedeným v nároku 1,

    R³ znamená metyl-, etyl-, η-propyl-, n-butyl alebo benzylový zvyšok.
13. 13. Použitie komplexov kovov podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že komplex kovu zodpovedá všeobecnému vzorcu XI

    N

    COOX

    COOX (XI).

    kde

    X nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu prvku s poradovým číslom 39-42, 44-51 alebo 56-83, jeden zo zvyškov R¹ má vzorec -CH2-C6H₄-(O)_rR², kde arom?Hcký kruh môže byť substituovaný v polohe orto-, metá- alebo para- a ďalší zvyšok R¹ znamená vodík,

    R² predstavuje uhľovodíkový zvyšok, pozostávajúci z 1 až 6 atómov uhlíka a 0 až 2 atómov kyslíka, fenyl- alebo benzylzvyšok alebo vodík a r znamená čísla nula alebo jedna, pričom karboxylové skupiny môžu byť tiež prítomné ako amidy, spoločne s náboj vyrovnanávajúcimi prípadne potrebnými fyziologicky prijateľnými katiónmi.
14. 14. Použitie komplexov kovov podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že komplex kovu zodpovedá všeobecnému vzorcu XII kde

    R¹ znamená zvyšok všeobecného vzorca Ib kde p znamená čísla 0 alebo 1,

    R² nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený CrCe- zvyšok a

    R³ znamená atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený Ci-C₆-zvyšok alebo karboxylovú skupinu,

    L¹ predstavuje priamu väzbu alebo Ci-C₄-alkylénový reťazec,

    L , L znamenajú nezávisle od seba priamu väzbu, atóm kyslíka, atóm síry, alebo CrCw-alkylénový reťazec, ktorý je pripadne prerušený jedným až tromi atómami kyslíka alebo síry, pričom nesmú byť dva alebo viac heteroatómov priamo vzájomne spojené a

    X¹ nezávisle od seba znamená skupinu

    O-X², kde X² má ďalej uvedený význam alebo skupinu N(R⁴)R⁵, kde

    R⁴, R⁵ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo skupinu R¹ alebo

    R⁴ a R⁵ spoločne, za zahrnutia spoločného amidového atómu dusíka tvoria štyri až osemčlenný kruh, ktorý môže obsahovať dva ďalšie atómy kyslíka a/alebo dve karbonylové skupiny,

    X² nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivaicr.t kovového iónu prvku poradového čísla 39-51 alebo 57-83, v kombinácii s náboj vyrovnávacími prípadne potrebnými fyziologicky prijateľnými anorganickými a/alebo organickými katiónmi.
15. 15. Použitie komplexov kovov podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že komplex kovu zodpovedá všeobecnému vzorcu XIl|

    5,6 alebo 7 R¹ označených zvyškov znamená vodík a ostatní nezávisle zvyšok všeobecného vzorca Ic

    R

    Ľ— Cj^H ₄— kde p znamená čísla O alebo 1,

    R² nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený C_rC6- zvyšok

    R³ znamená atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený Ci-C₆-zvyšok alebo karboxylovú skupinu,

    L¹ predstavuje priamu väzbu, atóm síry, CrC₄-alkylénový reťazec, alebo atómom síry prerušený CrC₄-alkylénový reťazec,

    L², L³ znamenajú nezávisle od seba priamu väzbu, atóm kysiíkd, atóm síry, CiCw-alkylénový reťazec, ktorý prípadne obsahuje jeden až tri atómy kyslíka a/alebo síry, pričom v prípade, že p je nula, nesmú byť dva alebo viac heteroatómov priamo vzájomne spojené a

    X¹ nezávisle od seba znamená skupinu

    O-X², kde X² má ďalej uvedený význam alebo skupinu N(R⁴)R⁵, kde

    R⁴, R⁵ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo skupinu R¹ alebo

    R⁴ a R⁵ spoločne, za zahrnutia spoločného amidového atómu dusíka tvoria štyri až osemčlenný kruh, ktorý môže obsahovať dva ďalšie atómy kyslíka a/alebo dve karbonylové skupiny,

    X² nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu prvku poradového čísla 39-51 alebo 57-83, v kombinácii s fyziologicky prijateľnými anorganickými a/alebo organickými katiónmi prípadne potrebnými k nábojovému vyrovnaniu.

    100
16. 16. Použitie komplexov kovov podľa ktorého koľvek z nárokov 3 až 10, vyznačujúce sa tým, že komplex kovu obsahuje jeden alebo dva zvyšky vzorca la.
17. 17. Použitie komplexov kovov podľa nároku 15, vyznačujúce sa tým, že komplex kovu zodpovedá všeobecnému vzorcu Ic.

    >
18. 18. Použitie komplexov kovov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 10, vyznačujúce sa tým, že aspoň jeden zvyšok vzorca la znamená -CH₂-C₆C₅, CH2-C6H4-O-CH3, -CH2-C6H4-O-CH2CH3. -CH2-C6H4-O-C3H7, -CH₂-C₆H₄-OC4H9.-CH2-C6H4-O-C5HH , -CH₂-C6H4-O-CH2-C₆H₅, -CH2-C6H4-CH3, -CH₂-C₆H₄CH2CH3.-CH2-C6H4-C3H7, -CH2-C6H4-C4H9 alebo -CHa-CeFU^Hn.
19. 19. Použitie komplexov kovov podľa nároku 14, vyznačujúce sa tým, že aspoň jeden zvyšok vzorca Ic znamená -CH2-C₆C₅, -CH2-C₀!L-O-CH3, -CH₂C₆H4-O-CH₂CH3₍ -CH₂-C₆H4-O-C3H₇, -CH2-C₆H4-O-C4H_9i -CH2-C6H4-O-C5HH , CH₂-C6H₄-O-CH₂-C₆H5, -CH₂-C₆H₄-CH3, -CH₂-C₆H₄-CH₂CH3, -CH₂-C₆H₄-C3H7, - • CH₂-C₆H4-C₄H9 alebo-CH₂-C₆H₄-C₅Hii.

    •
20. 20. Použitie komplexov kovov podľa nároku 15, vyznačujúce sa tým, že aspoň jeden zvyšok vzorca Ic znamená -CH₂-C₆C5, -CH₂-C6H4-O-CH₃, -CH₂C6H4-O-CH2CH3, -CH₂-C₆H4-O-C₃H₇, -CH₂-C6H4-O-C4Hg_i -CH₂-C6H4-O-C5Hn , CHz-CeHU-O-CHz-CeHs, -CH₂-C₆H₄-CH3, -ΟΗζ-Οβ^-ΟΗζΟΗ^ -CH₂-C₆H4-C₃H7, CH₂-C₆H₄-C₄H9 alebo -CH2-C6H4-C5H11.
21. 21. Použitie komplexov kovov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 15, vyznačujúce sa tým, že sa ako kov použije kov z radu lantanidov.
22. 22. Použitie komplexov kovov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 15, vyznačujúce sa tým, že sa ako kov použije gadolínium, dysprózium, holmium, erbium, yterbium alebo lutécium.
23. 23. Použitie komplexov kovov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 15, vyznačujúce sa tým, že sa ako kov použije kov poradového čísla 72 až 83.

    101
24. 24. Použitie komplexov kovov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 15, vyznačujúce sa tým, že sa ako kov použije bizmút, olovo alebo hafnium.
25. 25. Použitie komplexov kovov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 15, vyznačujúce sa tým, že sa ako kov použije kov poradového čísla 39 až 42.
26. 26. Použitie komplexov kovov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 15, vyznačujúce sa tým, že sa ako kov použije kov poradového čísla 44 až 51.
27. 27. Použitie komplexov kovov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 15, vyznačujúce sa tým, že sa ako fyziologicky prijateľný katión použije Na⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, Zn ²⁺ alebo katión organickej bázy meglumínu, glukozamínu, arginínu, ornitínu, lyzínu a etanolamínu.