JPH11503405A - コンピュータ断層撮影における肝臓及び胆嚢用ｘ線診断薬剤としての金属錯体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 原子番号３９〜４２、４４〜５１又は５６〜８３をもつ金属及び錯体形成剤から成る金属錯体が、肝臓及び胆管の画像コントラストを強めるコンピュータ断層撮影に用いるＸ線造影剤を製造するために使用される。

Description

【発明の詳細な説明】 コンピュータ断層撮影における肝臓及び胆嚢用Ｘ線診断薬剤としての金属錯体の 使用 この発明は、レントゲン放射による肝臓及び胆嚢のＸ線診断、とくにコンピュ ータ断層撮影法における金属錯体の使用に関する。 病巣性の肝臓病、とくに肝臓転移及び肝臓腫瘍を早期に見分けることは、腫瘍 学の診断において最も重要な問題の一つである。このために４種の画像表示法が 使用に供されている：すなわち、シンチグラフィー、超音波検査法、コンピュー タ断層撮影法及び磁気共鳴断層撮影法である。いずれの方法にも、特徴的な長所 と短所があり、今日の水準に合わせてみると、それ自体として最適な方法はなく 、いずれも、実際面では、特徴と和合性のある静脈投与造影剤の存在があってこ そ実用に供される〔Harned，R.K.，Chezmar.，J.L.，Nelson，R.C.:Imaging of patients with potentially resectable hepativ neoplasms．AJR 159, 1191-11 94(1992)]。 シンチグラフィーは、立体分解能が少なく、放射性医薬品としての特殊性が十 分でないか、又は強すぎる（わずかな腫瘍種だけに使用される）ために、その利 用が制限され、先に挙げた総説的記事の話題にならない。超音波検査法は、現在 、同様に、堅固で病巣性の肝臓病の変化を、十分に信頼して検査できる技術では ないが、これは音響的性質によって健康な細胞組織と区別することが、しばしば 、不十分であることによる。術間に肝臓を摘出し、高周波音響ヘッドを使用する ことにより、初めて、肝臓組織の比較的小さな傷部が検出される。磁気共鳴断層 撮影法（ＭＲ）は、肝臓全体を良好な立体分解能で、測定方式に応じては組織を よく細分化して、把握でき る状況にもある。ＭＲについては、静脈内投与の和合性がよく、効果的な造影剤 の試験が、病院で行われており、造影剤によって、画像表示方法の効用がさらに 向上することになる。しかしながら、これとて欠点があり、高解像性の測定が、 数分間も持続するために、人体が人為的に動き、そして機器自体のコスト高によ って、その有効性に制限が付けられる。 コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）は、肝臓診断にとって本来理想的な技術であ る。最新の機器を使用すると、肝臓全体の様子が、優れた立体分解能のもとで、 約３０秒で把握される。個々の肝臓層には約１秒を要するので、呼吸と蠕動によ る体の動きは、さして大きな問題にはならない。ＣＴのコストは、あきらかにＭ Ｒよりも低い。いずれにしても組織密度に対する分解能が低い欠点は、造影剤に よって補わなければならない。今日、病院で使用される造影剤には、次ぎの機能 面での可能性が存在する： １．造影剤は、迅速にして高い用量（５０〜２００ｇ）で静脈内に注射又は注入 される。数分すると、個々の場合において、傷部と正常細胞組織の間にコントラ スト差ができるが、これは、灌流、組織の相対的血液体積及び細胞外空間の差異 に基づく。造影剤が、不均一に分布する時間帯を診断に利用できるのは、上記の 最新式高速ＣＴだけである。 ２．少なくとも１２０ｇの通常の尿路造影用造影剤を投与して４〜６時間後に、 造影剤が入った健康な肝臓実質と、通常は造影剤が入らない病巣性肝臓傷部との 間のコントラストが強くなるが、これは、多くの患者のうちごく僅かの層だけに 言えることである。このように晩発スキャンと言われる技術は、信頼性と情報量 の面からいかにも不十分であり、日常的には使用されない。 ３．動脈の門脈造影法を行う場合は、カテーテルを、例えば、腸間 膜動脈に導入し、次ぎに患者をＣＴ装置に導き、約１５０ｍｌの造影剤が注入さ れている間にスキャンを行わなければならない。この技術は、侵入性で、時間を 要し、高価であるが、現在では、肝臓転移の存在と局在に対して最も確実な情報 を与えるものである。この情報は、転移部の切除可能性を決めるときに決定的な 意味をもつ。従って動脈の門脈造影を行うＣＴは、経費を要しても、術前に定常 的に実施される。 上記の問題が発生するのは、現在使用されるＸ線造影剤が、それ自体、尿路造 影用製品であり、肝臓には蓄積しないことによる。それにもかかわらず多少のコ ントラストを生じさせるために、短時間ではあるが、非常に大量の造影剤を、血 液流によって肝臓に溢れさせたり（ダイナミックスキャン）、又は遅い時点で一 部の患者層の肝臓実質に見出される１〜２％の造影剤を利用する試みがなされて いる（晩発スキャン）。 病巣性肝臓傷部に対して改良された造影剤が要望されることは、容易に理解で きるが、これは、現存の方式が、機能に薄く、高価で、又は患者に負荷をかける からである。従って、過去何１０年の間、静脈内投与を行う肝臓用に特定したＸ 線造影剤を、開発する幾多の試みがなされてきた。試験された数多の製剤のうち から数種だけを挙げよう（表１〜２も参照のこと）：トロトラスト（酸化トリウ ムのコロイド懸濁液）は、肝臓に使用して優れたコントラスト効果こそあったが 、排泄がなされなかった。 α線放射性トリウムは、何１０年もの間、肝臓腫瘍の対象になった。シェーリ ング社は、１９４０年、製剤としてヘパトセレクタンを市場に出したが、これは 三ヨウ素化したオイルの極微滴エマルションである。この薬剤は、急性副作用の ために市場から回収されねばならなかった。他の会社及び研究グループからも、 続いて製品（ EOE-13、 AG-60-99 など）が出されたが、すでに臨床試験の間に、同じような問 題によって中断された。 すべての個々の調剤（懸濁液、エマルション、リポソーム）には、多くの製剤 上の問題に加えて、Ｘ線診断用として高用量（５〜２０ｇ）で使用するときに、 回避が困難で、特徴的な副作用を引き起す欠点がある。従って、７０年代と８０ 年代の始めには、ＣＴ検査が十分な程度に、肝臓に蓄積される水溶性Ｘ線造影剤 を見出すべくたいへんな努力がなされた。このような物質には、１分子あたり６ つまでのヨウ素原子が存在し、従ってもちろんのこと一部の動物試験では大きな 効果を示し、和合性もよかった。個々の動物種では、効果の大きな差異が顕著に みられた。しかしながら、ヨウ素を含む水溶性造影剤を、ヒトに用いても、今日 までに、肝臓内の濃度が、ＣＴの進歩を有望視させるような濃度に達した物質は なかった。失敗に終わった多くの実験について特徴的な実例を記載した出版物を H.-J.，Water-solublecontrast agents for computed tomography of the liver : experimental studies in dog．Amiel(edt.): Contrast media in radiograph y，Lyon 1981，Springer Verlag Berlin Heidelberg New York 1982，320-323 頁，表１。この場合にも、多くの動物種と比べてヒトの肝臓のコントラストは十 分な値に達していない。 イオトロキシナート、及びイオグリカマートのような静脈用胆管造影剤は、選 択的に肝臓内に蓄積する。それにしても、この過程には容量に大きな制限がある 。ヨウ素 5μg ／血漿1 ml に相当する濃度では、肝臓内では、まだ５倍の濃度 が得られ、ヨウ素50μg ／血漿 1 ml では、辛うじて２倍、ヨウ素 500μg ／血 漿 1 ml においは、肝臓内濃度が、血漿内濃度よりも明らかに低くなり、このた めに診断学的価値が著しく低下する。これは、蓄積活性の組織と単なる灌流との 差別化ができないことによる。しかし、コンピュータ 断層撮影法において十分確実に識別できるのは、約1 mg ／mlのヨ gie beim Tier．Drug．Res．28，2143-2149(1978)〕。 従って確実に言えるのは、水溶性に優れ、そのために良好な薬理的特徴を示し 、安定性、和合性、特殊性、そして高くない用量で効果がでるＸ線造影剤が要望 され、今まで何十年かけて努力しても、１つの製品も市場に出ないか、又は臨床 試験で有望視される研究があることだけである。これらの製剤を見出すことの困 難性は、動物実験の試験から、肝臓への採取、蓄積、排泄について種との関連性 予測が難しいことにあり、動物試験の所見も、ヒトに用いると幾多の失望的な結 果を与えているので、その結果を、薬剤物質又は薬剤等級の適否判定の指標にす ることができない。 磁気共鳴断層撮影用の金属含有造影剤は、Ｘ線も吸収する。従って個々の場合 について、この物質を、コンピュータ断層撮影に使用することが試みられた(Sch ild，H.H．et al.，Gadolinium DTPA（ Gd-DTPA: An alternative contrast medium for CT，J.Comput.Assist.Tomogr． 18，634-636(1994))。考慮すべきは、ヨウ素化したＸ線造影剤が、３つ又は６つ のヨウ素原子を含むのに対し、今までに利用された金属錯体は、分子中にコント ラストを与えるただ１つの金属原子を含むにすぎない、ことである。いくつかの 金属イオンには、ヨウ素よりも高い作用効果があるにもかかわらず（Zwicker，C .，Langer，M.，Langer，R.，Keske，U．Comparison of iodinated and noniodi nated contrast media in computed tomography．Inv est.Radio.26，162-164(1991)）、ヨウ素化された造影剤が、今までに著しい徴 候のもとに金属キレートによって置き換えられた例はない。 金属キレートを、Ｘ線造影剤として使用するときの本質的な欠点は、Ｘ線を吸 収する元素の分子内含有量が、本質的に少ないことにある（ヨウ素化Ｘ線造影剤 ：ヨウ素原子３〜６つ、ＭＲ造影剤：金属イオン１つ／分子）。金属錯体は、相 応してコントラストの付与が弱いので、レントゲン線を使用した実験研究だけに 使用されていた。ＭＲでは、低濃度の金属イオンで十分であるが、これは、金属 イオンが、迅速に交換する水のプロトンに影響を与えるためであり、一方、Ｘ線 の場合には、金属自体が、可視画像化されなければならないからである。 この発明出願の課題は、従って、画像表示による診断への適性が知られている 薬剤物質から、金属キレートに基づいて、肝臓又は胆管のＸ線診断、とくにコン ピュータ断層撮影用の造影剤を製造するために適切な薬剤物質を選ぶことにある 。 この課題は、この特許請求項に特徴づけられる発明によって解決される。従っ て、発明は、特許請求項に特徴づけられる対象に関する。 原子番号３９〜４２、４４〜５１又は５６〜８３の金属及び錯体形成剤から成 る金属錯体は、肝臓及び胆管用の、画像コントラストを強めるコンピュータ断層 撮影に使用する造影剤を製造するために適していることが見出された。 驚くべきは、分子あたりの線量吸収効果の面からして、明らかにより悪い結果 を仮定していた金属キレートの特定グループを、肝臓のコンピュータ断層撮影で 初めてヒトに用いたところ、Ｘ線が完全に満足されるまで吸収され、このとき特 色のないヨウ素化Ｘ線造影 剤のように、非常に高い用量で薬剤を使用する必要がまずない、ことである。同 時に分かったことに、肝臓への蓄積が迅速に行われ、コンピュータ断層撮影によ る診断で、十分長く持続することがある。投与は、非侵入的に行われる。和合性 は、必要な用量範囲において秀でている。 一般的に、分子量が１５００Ｄ未満で、原子量が３９〜４２、４４〜５１又は ５６〜８３で、Ｘ線吸収に適性をもつ金属イオンを、少なくとも１つ含有する酸 性の金属錯体が適している。優先されるのは、少なくとも３つのＣ原子からなる 親油性構造要素を、少なくとも１つ分子内に含むような錯体である。錯体の全親 油性（ブタノール／トリス緩衝液ｐＨ 7.6 の分配係数 ＞ 0.0002 として定 める）は、ガドリニウム−ＤＴＰＡの値よりも高くなくてはならない。さらに錯 体の生成定数は、１０¹⁴を超えなければならない。該物質とその製造については 、本出願書類の実施例、並びに欧州特許 EP 0 405 704; 欧州特許 EP 0 230 89 3; 米国特許 US 4,880,008; 米国特許 US 4,899,755; 米国特許US 5,250,285 及び米国特許 US 5,318,771 に記載される。 次ぎの出版物及びここに引用される文献は、専門家に、発明の化合物を製造す るときに必要な反応条件に関する補足的情報を与えるものである。 ● エーテル、とくにフェノールエーテルの製造： Houben-Weyl，VI/3 巻， A部， Georg Thieme Verlag， Stuttgart，1965 ● アミン、とくにアミノ酸誘導体の製造 Houben-Weyl， XI/1 巻， Georg Thieme Verlag， Stuttgart，1957 Houben-Weyl，XI/2 巻， Georg Thieme Verlag， Stuttgart， 1958 ● ハロゲン化アルキルの製造： Houben-Weyl，V /3 巻， Georg Thieme Verlag， Stuttgart，1962 Houben-Weyl，V /4 巻， Georg Thieme Verlag， Stuttgart，1960 ● カルボン酸及びカルボン酸誘導体の製造： Houben-Weyl，VIII 巻， Georg Thieme Verlag， Stuttgart，1952 ● スルホン酸誘導体の製造： Houben-Weyl，IX 巻 Georg Thieme Verlag Stuttgart 1955 ● 還元性アミノ化： C.F.Lane，Synthesis 135（1975） ● ＤＴＰＡ誘導体の製造： M.A.Williams， H.Rapoport， J.Org.Chem., 58, 優先される発明の物質は、一般式Ｉ〜ＸIIIによって記述される：式Ｉ ： ｛式中， Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は原子番号３９〜４２、４４ 〜５１もしくは５６〜８３をもつ元素の金属イオン当量を表わし、 ｋは、数０、１又は２を表わし、そして Ｒ¹は、それぞれ独立に水素原子又は式Ｉａの残基を表わし、 （式中， ｍ、ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は，それぞれ独立に水素原子、又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不 飽和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし，そして Ｌ¹、Ｌ²、Ｌ³は、そのつど直接結合，酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−も しくは−Ｎ（Ｒ²）−基又はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖は 、必要な場合には、酸素原子又は硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−もしくは−Ｎ（Ｒ²） −基によって切断され、 ここで、ｍ及び／又はｐが、０に等しい場合には、２つ又はそれ以上のヘテロ 原子は、直接結合してはならず）、そして この際、錯体形成に関係しない、遊離のカルボキシル基は、生理 ミドとしても存在でき、 （式中， Ｒ¹は、上記の意味をもち、及びＲ¹で表わされる残基の少なくとも１つは、式 Ｉａの意味をもつ）｝。式II ： ｛式中， Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は原子番号３９〜４２、４４〜５１もしく は５６〜８３をもつ元素の金属イオン当量を表わし、 ｎは、数０、１又は２を表わし、そして Ｒ¹は、それぞれ独立に水素原子又は式Ｉａの残基を表わし、 （式中， ｍ、ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は，それぞれ独立に水素原子、又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不 飽和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし，そして Ｌ¹、Ｌ²、Ｌ³は、そのつど直接結合，酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−も しくは−Ｎ（Ｒ²）−基又はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖は 、必要な場合には、酸素原子又は硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−もしくは−Ｎ（Ｒ²） −基によって切断され 、 ここで、ｍ及び／又はｐが、０に等しい場合には、２つ又はそれ以上のヘテロ 原子は、直接結合してはならず）、 ここで、式IIにある六員環の炭素環は、芳香族であってもよく、そして この際、錯体形成に関係しない、遊離のカルボキシル基は、生理 ミドとしても存在でき、 （式中， Ｒ¹は、上記の意味をもち、及びＲ¹で表わされる残基の少なくとも１つは、式 Ｉａの意味をもつ）｝。式III ： ｛式中， Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は原子番号３９〜４２、４４〜５１もしく は５６〜８３をもつ元素の金属イオン当量を表わし、 ｎは、数０、１又は２を表わし、そして Ｒ¹は、それぞれ独立に水素原子又は式Ｉａの残基を表わし、 （式中， ｍ、ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は，それぞれ独立に水素原子、又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不 飽和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし，そして Ｌ¹、Ｌ²、Ｌ³は、そのつど直接結合，酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−も しくは−Ｎ（Ｒ²）−基又はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖は 、必要な場合には、酸素原子又は硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−もしくは−Ｎ（Ｒ²） −基によって切断され、 ここで、ｍ及び／又はｐが、０に等しい場合には、２つ又はそれ以上のヘテロ 原子は、直接結合してはならず）、 ここで、式IIIにある六員環の炭素環は、芳香族であってもよく、そして この際、錯体形成に関係しない、遊離のカルボキシル基は、生理 ミドとしても存在でき、 （式中， Ｒ¹は、上記の意味をもち、及びＲ¹で表わされる残基の少なくとも１つは、式 Ｉａの意味をもつ）｝。式IV ： ｛式中， Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は原子番号３９〜４２、４４〜５１もしく は５６〜８３をもつ元素の金属イオン当量を表わし、 ｎは、数０、１又は２を表わし、そして Ｒ¹は、それぞれ独立に水素原子又は式Ｉａの残基を表わし、 （式中， ｍ、ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は，それぞれ独立に水素原子、又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不 飽和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし，そして Ｌ¹、Ｌ²、Ｌ³は、そのつど直接結合，酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−も しくは−Ｎ（Ｒ²）−基又はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖は 、必要な場合には、酸素原子又は硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−もしくは−Ｎ（Ｒ²） −基によって切断され 、 ここで、ｍ及び／又はｐが、０に等しい場合には、２つ又はそれ以上のヘテロ 原子は、直接結合してはならず）、 ここで、式IVにある六員環の炭素環は、芳香族であってもよく、そして この際、錯体形成に関係しない、遊離のカルボキシル基は、生理 ミドとしても存在でき、 （式中， Ｒ¹は、上記の意味をもち、及びＲ¹で表わされる残基の少なくとも１つは、式 Ｉａの意味をもつ）｝。式Ｖ ： ｛式中， Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は原子番号３９〜４２、４４〜５１もしく は５６〜８３をもつ元素の金属イオン当量を表わし、 ｎは、数０、１又は２を表わし、そして Ｒ¹は、それぞれ独立に水素原子又は式Ｉａの残基を表わし、 （式中， ｍ、ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は，それぞれ独立に水素原子又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不飽 和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし，そして Ｌ¹、Ｌ²、Ｌ³は、そのつど直接結合，酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−も しくは−Ｎ（Ｒ²）−基又はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖は 、必要な場合には、酸素原子又は硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−もしくは−Ｎ（Ｒ²） −基によって切断され、 ここで、ｍ及び／又はｐが、０に等しい場合には、２つ又はそれ以上のヘテロ 原子は、直接結合してはならず）、 ここで、式Ｖにある六員環の炭素環は、芳香族であってもよく、そして この際、錯体形成に関係しない、遊離のカルボキシル基は、生理 ミドとしても存在でき、 （式中， Ｒ¹は、上記の意味をもち、及びＲ¹で表わされる残基の少なくとも１つは、式 Ｉａの意味をもつ）｝。式VI ： ｛式中， Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は原子番号３９〜４２、４４〜５１もしく は５６〜８３をもつ元素の金属イオン当量を表わし、 ｎは、数０、１又は２を表わし、そして Ｒ¹は、それぞれ独立に水素原子又は式Ｉａの残基を表わし、 （式中， ｍ、ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は，それぞれ独立に水素原子、又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不 飽和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし，そして Ｌ¹、Ｌ²、Ｌ³は、そのつど直接結合，酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−も し くは−Ｎ（Ｒ²）−基又はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖 は、必要な場合には、酸素原子又は硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−もしくは−Ｎ（Ｒ² ）−基によって切断さ れ、 ここで、ｍ及び／又はｐが、０に等しい場合には、２つ又はそれ以上のヘテロ 原子は、直接結合してはならず）、そして この際、錯体形成に関係しない、遊離のカルボキシル基は、生理 ミドとしても存在でき、 （式中， Ｒ¹は、上記の意味をもち、及びＲ¹で表わされる残基の少なくとも１つは、式 Ｉａの意味をもつ）｝。式VII ： ｛式中， Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は原子番号３９〜４２、４４〜５１もしく は５６〜８３をもつ元素の金属イオン当量を表わし、 ｋは、数０、１又は２を表わし、そして Ｒ¹は、それぞれ独立に水素原子又は式Ｉａの残基を表わし、 （式中， ｍ、ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は，それぞれ独立に水素原子、又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不 飽和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし，そして Ｌ¹、Ｌ²、Ｌ³は、そのつど直接結合，酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−も しくは−Ｎ（Ｒ²）−基又はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖は 、必要な場合には、酸素原子又は硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−もしくは−Ｎ（Ｒ²） −基によって切断され、 ここで、ｍ及び／又はｐが、０に等しい場合には、２つ又はそれ以上のヘテロ 原子は、直接結合してはならず）、そして この際、錯体形成に関係しない、遊離のカルボキシル基は、生理 ミドとしても存在でき、 （式中， Ｒ¹は、上記の意味をもち、そして Ａｒは、それぞれ独立に飽和もしくは不飽和の、必要な場合には、二環式のＣ₅ −Ｃ₁₀−環を表わし、これは、必要な場合には、酸素原子、硫黄原子及び／又 は窒素原子の１〜２つによって切断され、そして必要な場合には、フェニル基、 ピリジル基、ＨＯ−基、Ｈ Ｓ−基、ＨＯＯＣ−基、Ｒ¹ ＯＯＣ−基、Ｒ¹ Ｏ−基、Ｒ¹ ＮＨＯＣ−基、Ｒ¹ ＣＯＮＨ−基、Ｒ¹−基及び／又はＨ₂ Ｎ−基の１〜３つによって置換され、さ らにこれは、必要な場合には、カルボニル基、チオカルボニル基及び／又はイミ ノ基の１〜３つを含有し、そして Ｒ¹で表わされる残基の少なくとも１つが、式Ｉａの残基の意味をもつ）｝。式VIII ： ｛式中， Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は原子番号３９〜４２、４４〜５１もしく は５６〜８３をもつ元素の金属イオン当量を表わし、 ｋは、数０、１又は２を表わし、そして Ｒ¹は、それぞれ独立に水素原子又は式Ｉａの残基を表わし、 （式中， ｍ、ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は，それぞれ独立に水素原子、又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不 飽和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし，そして Ｌ¹、Ｌ²、Ｌ³は、そのつど直接結合，酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−も しくは−Ｎ（Ｒ²）−基又はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖は 、必要な場合には、酸素原子又は硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−もしくは−Ｎ（Ｒ²） −基によって切断され、 ここで、ｍ及び／又はｐが、０に等しい場合には、２つ又はそれ以上のヘテロ 原子は、直接結合してはならず）、そして この際、錯体形成に関係しない、遊離のカルボキシル基は、生理 ミドとしても存在でき、 （式中， Ｒ¹は、上記の意味をもち、そして Ａｒは、それぞれ独立に飽和もしくは不飽和の、必要な場合には、二環式のＣ₅ −Ｃ₁₀−環を表わし、これは、必要な場合には、酸素原子、硫黄原子及び／又 は窒素原子の１〜２つによって切断され、そして必要な場合には、フェニル基、 ピリジル基、ＨＯ−基、ＨＳ−基、ＨＯＯＣ−基、Ｒ¹ ＯＯＣ−基、Ｒ¹ Ｏ−基 、Ｒ¹ ＮＨＯＣ−基、Ｒ¹ ＣＯＮＨ−基、Ｒ¹−基及び／又はＨ₂ Ｎ−基の１〜 ３つによって置換され、さらにこれは、必要な場合には、カルボニル基、チオカ ルボニル基及び／又はイミノ基の１〜３つを含有し、そして Ｒ¹で表わされる残基の少なくとも１つが、式Ｉａの残基の意味をもつ）｝。式IX ： 式中， Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は原子番号３９〜４２、４４〜５１もしく は５６〜８３をもつ元素の金属イオン当量を表わし、 ｙは、数０又は１を表わし、そして Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル残基又はベンジル残基を表す。式Ｘ ： 式中， Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は原子番号３９〜４２、４４ 〜５１もしくは５６〜８３をもつ元素の金属イオン当量を表わし、 Ｒ³は、メチル残基、エチル残基、ｎ−プロピル残基、ｎ−ブチル残基又はベ ンジル残基を表す。式XI ： （式中， Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は原子番号４４〜５１もしくは５６〜８３ をもつ 元素の金属イオン当量を表わし、 残基Ｒ¹の１つは、式−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−（Ｏ）_r−Ｒ²の基を表わし、ここで芳 香族環は、オルト、メタ又はパラの位置で置換されてよく、そして他の残基Ｒ¹ は、水素を表わし、 Ｒ²は、１〜６つの炭素原子及び０〜２つの酸素原子からなる炭化水素残基， フェニル残基もしくはベンジル残基又は水素原子を表わし、そして ｒは、数０又は１を表わす）、 ここで、カルボキシル基は、アミドとしても存在してもよく、電荷を補償する ために，場合によって必要な生理的和合性を有するカチオンと組合せてもよい。式 XII ： ｛式中， Ｒ¹は、式Ｉｂの残基を表わし、 （式中， ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は，それぞれ独立に水素原子、又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不 飽和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし， Ｒ³は、水素原子又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不飽和のＣ₁−Ｃ₆− 残基又はカルボキシル基を表わし， Ｌ¹は、直接結合又はＣ₁−Ｃ₄−アルキレン鎖を表わし、 Ｌ²、Ｌ³は、それぞれ独立に直接結合，酸素原子、硫黄原子、Ｃ₁−Ｃ₁₀−ア ルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖は、必要な場合には、１〜３つの酸素原子及 び／又は１〜３つの硫黄原子によって切断され、 ここで、２つ又はそれ以上のヘテロ原子は、直接に結合してはならず）、そし て Ｘ¹は、それぞれ独立に基Ｏ−Ｘ²、ここでＸ²は下記の意味をもち、又は基Ｎ （Ｒ⁴）Ｒ⁵を表わし、ここでＲ⁴、Ｒ⁵は、それぞれ独立に水素原子もしくは残基 Ｒ¹を表わし、又はＲ⁴及びＲ⁵は共に，共通のアミド窒素原子を含む１つの四〜 八員環を形成し，これは、２つの他の酸素原子及び／又は２つのカルボニル基を 含有することができ， Ｘ²は、それぞれ独立に水素原子又は原子番号３９〜５１もしくは５７〜８３ をもつ元素の金属イオン当量を表わす｝ は、電荷を補償するために、場合によって必要な生理的和合性を有する無機及び ／又は有機カチオンと組合わせられる。式 XIII ： ｛式中， Ｒ¹で表わされる残基の５，６又は７つは、水素原子を、そしてほかの残基は 、それぞれ独立に式Ｉｃの残基を表わし、 （式中， ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は，それぞれ独立に水素原子又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不飽 和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし， Ｒ³は、水素原子又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不飽和のＣ₁−Ｃ₆− 残基又はカルボキシル基を表わし， Ｌ¹は、直接結合、硫黄原子、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキレン鎖、又は硫黄原子によっ て切断されたＣ₁−Ｃ₄−アルキレン鎖を表わし、 Ｌ²、Ｌ³は、それぞれ独立に直接結合，酸素原子、硫黄原子又はＣ₁−Ｃ₁₀− アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖は、必要な場合には、１〜３つの酸素原子 及び／又は１〜３つの硫黄原子を含有し、 ここで、ｐが０に等しい場合には、２つ又はそれ以上のヘテロ原子は、直接に 結合してはならず）、そして Ｘ¹は、それぞれ独立に基Ｏ−Ｘ²、ここでＸ²は下記の意味をもち、又は基Ｎ （Ｒ⁴）Ｒ⁵を表わし、ここでＲ⁴、Ｒ⁵は、それぞれ独立に水素原子もしくは残基 Ｒ¹を表わし、又はＲ⁴及びＲ⁵は共に，共通のアミド窒素原子を含む１つの四〜 八員環を形成し，これは、他の２つの酸素原子及び／又は２つのカルボニル基を 含有することができ， Ｘ²は、それぞれ独立に水素原子、又は原子番号３９〜５１もしくは５７〜８ ３をもつ元素の金属イオン当量を表わす｝ は、電荷を補償するために、場合によって必要な生理的和合性を有する無機及び ／又は有機カチオンと組合わせられる。 記号 は、飽和、不飽和又は芳香族のＣ₆−環を表わし、そしてｎ個の基Ｒ¹で置換され ることができる。 一般式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの残基として、次ぎに例を挙げる： ベンジル残基、メトキシベンジル残基、エトキシベンジル残基、プロポキシベン ジル残基、イソプロポキシベンジル残基、ブトキシベンジル残基、イソブトキシ ベンジル残基、ｔ−ブトキシベンジル残基、ペントキシベンジル残基、ベンジル オキシベンジル残基、メチルベンジル残基、エチルベンジル残基、プロピルベン ジル残基、ブチルベンジル残基、ペンチルベンジル残基及びブチルベンジル残基 がある、優先されるのは、メトキシベンジル残基、エトキシベンジル残基及びブ チルベンジル残基で、とくに優れるのはエトキシベンジル残基である。 金属イオンのなかでランタニドが優れている。実際の条件で測定（実施例１参 照）すると、ホルミウム、エルビウム及びイッテルビウムが、ＭＲで通常使用さ れる元素ガドリニウム及びジスプロシウムよりも優れていることが分かった。ツ リウムは、価額が高いので経済的観点から、適性が少ないように見えるが、基本 的には同様に適している。さらにルテチウム、プラセオジム、ビスマス、鉛及び ハフニウム、鉛の元素も適性がある。請求項１に挙げた原子番号を もつ他の元素も同じように使用することができる。 錯化金属が、正の電荷をもつ以上に、錯体形成剤が、酸の機能を示す場合がし ばしばある。例えば，実施例１に記載する３，６，９−トリアザ−３，６，９− トリス−（カルボキシメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二 酸は，５つの酸基をもつが、一方，酸化ジスプロシウム（Ｄｙ₂Ｏ₃）中のジスプ ロシウムは、＋IIIの酸化段階にある。錯体形成のときに酸の５つのプロトンの うち３つだけが中和される。従って、まだ解離できる２つのプロトンをもつ錯体 の酸錯体が形成される。水溶液には、金属と錯体形成剤からできた２つのプロト ンと１つのジアニオンが存在する。多くの目的のためにはプロトンを、他の生理 的に和合するカチオンと交換（中和）することが有利であり，この結果，塩が生 じる。生理的に和合性を示すカチオンとしては，例えば，ナトリウム（＋），カ ルシウム（２＋），マグネシウム（２＋）及び亜鉛（２＋）並びに塩基であるメ グルミン，グルコサミン，アルギニン，オルニチン，リシン及びエタノールアミ ンの有機カチオンが挙げられる。 次ぎの化合物は、発明にかかわる使用にとくに適している： ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４ −エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のガドリニウム（III）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４ −エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のイッテルビウム（III）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４ −エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のプラセオジム（III）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル ）−４−（４−エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のセリウム（III）錯体 、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４ −エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のルテチウム（III）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４ −エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸の鉛（II）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４ −エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のビスマス（III）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４ −エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のランタン（III）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４ −エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のジスプロシウム（III）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４ −エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のエルビウム（III）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４ −エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のテルビウム（III）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４ −エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のホルミウム（III）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル ）−４−（４−エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のプラセオジム（III） 錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４ −エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のハフニウム（IV）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４ −エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のビスマス（III）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−５−｛ ４−〔２−（２−エトキシエトキシ）−エトキシ〕−ベンジル｝−ウンデカン二 酸のイッテルビウム錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（２ −エトキシ−ベンジル）−ウンデカン二酸のイッテルビウム（III）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４ −ブチル−ベンジル）−ウンデカン二酸のガドリニウム（III）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４ −ブチル−ベンジル）−ウンデカン二酸のイッテルビウム（III）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４ −ブチル−ベンジル）−ウンデカン二酸のプラセオジム（III）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４ −ブチル−ベンジル）−ウンデカン二酸のハフニウム（IV）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル ）−４−（４−ブチル−ベンジル）−ウンデカン二酸のビスマス（III）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４ −ブチル −ベンジル）−ウンデカン二酸のルテニウム（III）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４ −ブチル−ベンジル）−ウンデカン二酸の鉛（II）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（カルボキシメチル）−６−｛２−〔 ４−（１、４、７−トリオキサオクチル）−フェニル〕−１−カルボキシエチル ｝−４、８−ビス−〔４−（１、４、７−トリオキサオクチル｝−ベンジル〕− ウンデカン二酸のビスマス錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４、８ −ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のイッテルビウム（III） 錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４、８ −ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のランタン（III）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４、８ −ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のセリウム（III）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４、８ −ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のプラセオジム（III）錯 体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４、８ −ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二 酸のガドリニウム（III）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４、８ −ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のテルビウム（III）錯体 、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４、８ −ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のジスプロシウム（III） 錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４、８ −ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のホルミウム（III）錯体 、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４、８ −ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のエルビウム（III）錯体 、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４、８ −ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のテルビウム（III）錯体 、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４、８ −ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のルテチウム（III）錯体 、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４、８ −ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のハフニウム（III）錯体 、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４、８ −ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のタンタル（III）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４、８ −ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二 酸の鉛（II）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４、８ −ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のビスマス（III）錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２、１ ０−ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のガドリニウム錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（カルボキシメチル）−６−｛２−〔 ４−カルボキシメトキシ）−フェニル〕−１−カルボキシエチル｝−４−〔４− （プロポキシベンジル〕−ウンデカン二酸のハフニウム錯体、 ●３、６、９−トリアザ−６−（カルボキシメチル）−３、９−ビス−〔２−（ ４−メトキシフェニル）−１−カルボキシエチル〕−２、１０−ビス−（４−メ トキシベンジル）−ウンデカン二酸のテルビウム錯体、 ●３、６、９−トリアザ−６、９−ビス−（カルボキシメチル）−３−〔（４− メトキシベンジル）−カルボキシメチル〕−１０−（４−エトキシベンジル）− ２−（４−メトキシベンジル）−ウンデカン二酸のホルミウム錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２、１ ０−ビス−（４−エトキシベンジル）−４、８−ビス−（４−プロポキシベンジ ル）−ウンデカン二酸のエルビウム錯体、 ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２−（ ４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のジスプロシウム錯体及び ●３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチ ル）−２−（ベンジルメチル）−ウンデカン二酸のイッテルビウム錯体 並びに、それらの塩及びアミド。 上記の金属錯体は、殺菌された水溶液の形態で使用に供せられることが好まし い。水溶液は、Ｘ線を吸収する金属錯体のほかに、通常の薬剤で使用される助剤 、例えば、緩衝剤、塩基、酸、安定剤、可溶化剤、浸透圧と粘度の調整物質、薬 理効果をもつ添加剤を含有し、並びにカルシウム（２＋）、マグネシウム（２＋ ）及び亜鉛（２＋）のような結合が弱く、生理的和合性のある遊離の錯体形成剤 又はその塩／錯体を、重金属イオンの排泄をよくするために過剰（診断に有効な 金属錯体に関して 0.1〜10モル％）に含有してよい。これに適する物質及びその 濃度範囲は、専門家に知られ、乃至は文献から得ることができる。 金属錯体は、コントラストを与える金属イオンに関して、好ましくは 0.1〜1. 0 モルの濃度で使用する。要求項目と該当化合物の溶解度に応じて、これより高 い濃度でも、低い濃度でも可能である。肝臓のコントラストを高めるための用量 は、体重１ｋｇあたり、約0.1 〜1.5 mmol、好ましくは 0.2〜0.6 mmol の範囲 にある。 投与は、医学で通常用いる方法による。優先される方法は、約１〜３０分の時 間内で静脈への注入又は注射である。 総合的にみて確実に言えるのは、ここに記載した等級の物質は、ヒトの肝臓に 用いて特徴ある蓄積が、初めて達成され、このために今日利用されているコンピ ュータ断層撮影の技術によって有用な診断情報が得られる、ことである。 この所見は、次ぎのことから、いっそう驚異的であることが分かる： ◆ この目的のために何１０年も製剤を求めたが、達せられなかっ た、 ◆ ヨウ素化したＸ線造影剤は、理論的に要求されるあらゆる分子的性質を備え 、コントラストを付与する元素が、分子内に実質的に高い含量で存在していても 、要求項目が満足されていない、 ◆ 発明の物質の効果は、磁気共鳴断層撮影においては、Ｘ線断層撮影で必要と されるよりも低い１／１０の濃度ですむことにあり，この低濃度は、多くのＸ線 造影剤においてすでにヒトの肝臓でも同様に得られているが、しかし、Ｘ線造影 剤を用いても、コンピュータ断層撮影、ＭＲ法又は他の画像表示方法による病巣 性肝臓変化の診断を改良することはできない、 ◆ 従来の動物実験の所見から、肝臓のコンピュータ断層撮影を行うときに、コ ントラストを強める造影剤の適性が全く信頼できないものと見られていた。 総括してみると、上記の金属錯体を、発明により使用すると、コンピュータ断 層撮影による、とくに肝臓及び胆管の診断に対して優れた助剤であることが分か る。 次の実施例は、この発明を明らかにするものであるが、発明の対象が、これら に限定されるものではない。実施例１ ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２−（４ −エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のジスプロシウム錯体 ａ）Ｎ−ベンジル−チロシン−ｔ−ブチルエステル チロシン−ｔ−ブチルエステル 16.9 g（71.5 mmol）及びベンズアルデヒド 8 .33 g（78.6 mmol）を、メタノール 50 ml 中で３時 間２４℃において攪拌し、引き続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム 3.37 g（5 3.6 mmol）を添加する。室温で24時間攪拌してから付加物に１／２希釈の濃塩酸 を注意して加えてｐＨを２に調節し、次ぎに炭酸水素ナトリウムの濃水溶液で中 和し、さらにメタノールを蒸発してから酢酸エチルエステルで十分に振盪する。 有機物相を、水を含まないう硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮 する。残分を、ジエチルエーテル／ヘキサン／トリエチルアミンを用いてシリカ ゲルのクロマトグラフィーにかけ、生成物を含む分別成分を合わせて、蒸発濃縮 する。 収量：15.7 g（理論値の67％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 73.37 水素 7.70 窒素 4.28 酸素 14.66 実験値：炭素 73.25 水素 7.84 窒素 4.16 ｂ）Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシベンジル）−３−アザグルタル酸−ジ −ｔ−ブチルエステル Ｎ−ベンジル−チロシン−ｔ−ブチルエステル（実施例ａ） 15.1 g（46.1 mm ol）を、テトラヒドロフラン 50 mlに溶かし、水 5 ml と炭酸カリウム 9.54 g （69 mmol）を加える。ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル 9.89 g（51 mmol）を 滴下後、２日間６５℃で攪拌する。冷却してから濾過、真空中で蒸発濃縮して、 残分を、ジエチルエーテル／ヘキサン／トリエチルアミンを用いたシリカゲルの クロマトグラフィーにかける。分別成分を、真空中で蒸発濃縮して乾燥する。 収量：14.9 g（理論値の73.3％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 74.33 水素 8.22 窒素 3.94 酸素 13.50 実験値：炭素 74.27 水素 8.26 窒素 3.74 ｃ）Ｎ−ベンジル−２−（４−エトキシベンジル）−３−アザグルタル酸−ジ− ｔ−ブチルエステル Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシベンジル）−３−アザグルタル酸−ジ− ｔ−ブチルエステル（実施例ｂ） 13.2 g（30 mmol）を、水を含まないＮ、Ｎ− ジメチルホルムアミド 50 mlに溶かして、０℃においてアルゴンのもとで水素化 ナトリウム 1.31 g（33 mmol）の分散液（鉱油中６０％）を加える。付加物を、 １５分攪拌し、次ぎにヨウ化エチル 8.05 g（51.7 mmol）を加え、反応温度を室 温まで高め、さらに３時間攪拌する。仕上げに付加物を、トルエンに採取して何 回も炭酸水素ナトリウム水溶液で十分に振盪する。有機物相を、分離して、硫酸 マグネシウム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮する。油状残分を、精製のために ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマト グラフィーにかける。分別成分を、真空中で蒸発濃縮して乾燥する。 収量：12.7 g（理論値の90.3％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 71.61 水素 8.37 窒素 2.98 酸素 17.03 実験値：炭素 71.72 水素 8.43 窒素 2.87 ｄ）２−（４−エトキシベンジル）−３−アザグルタル酸−ジ−ｔ−ブチルエス テル 実施例ｃ）によって製造した化合物 14.2 g（30.2 mmol）を、エタノール 75 mlに溶かして、活性炭上のパラジウム（１０％）1.4g を加えて、室温の水素雰 囲気のもとで、水素の吸収がなくなるまで水素化する。濾過液を、濾過、真空中 で蒸発濃縮すると無色の油が得られる。 収量：11.3 g（理論値の98.6％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 66.46 水素 8.77 窒素 3.69 酸素 21.08 実験値：炭素 66.44 水素 8.63 窒素 3.57 ｅ）３，６−ジアザ−３−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−（２−ヒド ロキシエチル）−オクタン二酸−ジ−ｔ−ブチルエステル Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−エチレンジアミン 20.8 g(200 mmol)を、ブ ロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル 128.55 g（660 mmol）及び炭酸カリウム 124.4 g（900 mmol）と、テトラヒドロフラン／水のなかで、実施例ｂ）に類似して反 応させる。クロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が無色の油として 得られる。 収量：82.7 g（理論値の92.6％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 59.17 水素 9.48 窒素 6.27 酸素 25.08 実験値：炭素 59.24 水素 9.60 窒素 6.13 ｆ）３，６−ジアザ−３−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−（２−ブロ モエチル）−オクタン二酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 実施例ｅ）に記載した化合物 33.8 g（75.8 mmol）及びトリフェニルホスフィ ン 22.9 g（87.1 mmol）を、ジクロロメタン 400 ml に溶かして、０℃でＮ−ブ ロモスクシンイミド 15.5 g（87.1 mmol）を少量ずつ加え、引き続いて２０時間 室温で攪拌する。溶液を蒸発濃縮して、残分をｔ−ブチルメチルエーテルで攪拌 する。生成する沈殿を、分離してｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する。濾過液 を合わせて蒸発濃縮し、残分を、ヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲ ルのクロマトグラフィーにかける。分別成分を、蒸発濃縮すると無色の油が得ら れる。 収量：31.3 g（理論値の81.0％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 51.87 水素 8.11 臭素 15.68 窒素 5.50 酸素 18.84 実験値：炭素 51.69 水素 8.20 臭素 15.51 窒素 5.43 ｇ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメ チル）−２−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸−ジ−ｔ−ブチルエス テル 実施例ｄ）によって製造した化合物 7.59 g（20 mmol）及び３，６−ジアザ− ３−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−（２−ブロモメチル）−オクタン 二酸−ジ−ｔ−ブチルエステル（実施例ｆ）11.2 g(22 mmol)を、アセトニトリ ル 45 mlに入れて、２ｎリン酸塩緩衝液（ｐＨ 8.0）25 ml を加える。付加物を 、室温で２２時間烈しく攪拌するが、ここでリン酸塩緩衝水溶液相を、２及び７ 時間後に新しい緩衝液と交換する。続いて有機物相を、真空中で蒸発濃縮して、 残分を、ヘキサン／酢酸エチルエステル／トリエチルアミンを用いてシリカゲル のクロマトグラフィーにかける。生成物を含む分別成分を、真空中で蒸発濃縮す る。 収量：13.3 g（理論値の82.3％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 63.92 水素 9.11 窒素 5.20 酸素 21.78 実験値：炭素 64.07 水素 9.20 窒素 5.08 ｈ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−２− （４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸 実施例ｇ）に記載したペンタエステル 12.6 g（15.6 mmol）を、メタノール 5 0 mlに溶かして２ｎカセイソーダ 40 mlを加える。３時間、還流のもとに煮沸し 、メタノールを真空中で除去し、さらに２時間、６０℃で攪拌する。引き続いて 濃塩酸でｐＨを 1に調節し、真空中で蒸発濃縮して乾燥し、残分を、イソプロパ ノールで十分 に攪拌する。濾過液を、濾過、真空中で蒸発濃縮すると無色の固形物が得られる 。 収量：7.5 g（理論値の91.1％） 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 52.37 水素 6.31 窒素 7.97 酸素 33.36 実験値：炭素 52.24 水素 6.45 窒素 7.81 ｉ）３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−２− （４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のジスプロシウム 錯体 実施例ｈ）に記載したペンタ酸 6.9 g(13 mmol)を、水 30 mlに採取し、酸化 ジスプロシウム 2.42 g(6.5 mmol)と混合して８時間、８５℃で攪拌する。引き 続いてカセイソーダの希薄溶液でｐＨを 7.2 に調節し、濾過、濾過液の凍結乾 燥を行う。 収量：8.45 g（理論値の88.9％）、無色の凍結乾燥体 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 37.79 水素 3.86 ジスプロシウム 22.23 窒素 5.75 実験値：炭素 37.64 水素 3.97 ジスプロシウム 22.12 窒素 5.62 計算値：ナトリウム 6.29 酸素 24.08 実験値：ナトリウム 6.04実施例２ ３，６，９−トリアザ−３，６，９−トリス−（カルボキシメチル）−２−（ベ ンジルメチル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のイッテルビウム錯体 ａ）３，６，９−トリアザ−２−（ベンジルメチル）−ノナン酸ベンジルエステ ル ２−オキソ−４−フェニル酪酸ベンジルエステル 13.4 g（50.0 mmol）及びジ エチレントリアミン 31.0 g(300 mmol)を、メタノール 200 ml に溶かして、２ 時間室温で攪拌する。引き続いて０℃において、水素化ホウ素ナトリウム 0.95 g（25.0 mmol）を少量ずつ加える。一夜攪拌して反応混合物を、慎重に真空中で 蒸発して濃縮する。残分を、ジクロロメタン及び水の間に分配し、有機物相を、 硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮する。残分を、展開剤としてジ クロロメタン／メタノール／トリエチルアミン（７０：３０：１）を使用したシ リカゲルのクロマトグラフィーにかける。純粋な生成物を含む分別成分を、合わ せて、蒸発濃縮する。 収量：13.5 g（理論値の75.9％）、淡黄色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 70.96 水素 8.22 窒素 11.82 酸素 9.00 実験値：炭素 70.88 水素 8.41 窒素 12.04 ｂ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメ チル）−２−（ベンジルメチル）−ウンデカン二酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 炭酸カリウム 6.91 g（50.0 mmol）を水 7 ml に溶かし、３５℃において、テ トラヒドロフラン 50 mlに溶かした実施例ａ）のトリアミン 3.55 g（10.0 mmol ）を加える。ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル 9.75(50.0 mmol)を滴下して、付 加物を３時間６０℃で攪拌する。室温で１５時間攪拌してから反応混合物に少量 の水を加え、酢酸エチルエステルを用いて振盪する。有機物相を、硫酸ナトリウ ム上で乾燥、蒸発濃縮して、残分を、シリカゲル（酢酸エチルエステル／アセト ン）のクロマトグラフィーにかける。生成物を含む分別成分を蒸発濃縮すると、 ペンタエステルが無色の油として得られる。 収量：6.64 g（理論値の81.8％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 66.56 水素 8.56 窒素 5.18 酸素 19.70 実験値：炭素 66.79 水素 8.32 窒素 4.93 ｃ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２− （ベンジルメチル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のイッテルビウム錯体 ペンタエステル（実施例ｂ）相当の３付加物由来）15.6 g（19.2 mmol）を、 メタノール 80 mlに溶かし、２ｎカセイソーダ 76.8 mlと反応させる。５時間、 ５５℃で攪拌し、引き続いてメタノールを蒸発、水を加えて、再度蒸発濃縮する 。水に採取し、酸性のイオン交換体でｐＨを1.9 に調節する。交換体を濾過して から、水溶液に酸化イッテルビウム3.79 g(9.61 mmol)を加えて９５℃で攪拌す る。錯体形成が終了してから、濾過し、ｐＨを 7.2 に調節し、活性炭 0.2 g を加え、１０分間９０℃で攪拌し、新たに濾過、そして濾過液の凍結乾燥を行う 。 収量：12.8 g（理論値の93.8％）、無色の凍結乾燥体 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 37.14 水素 4.28 窒素 5.58 酸素 23.35 実験値：炭素 37.22 水素 4.40 窒素 5.62 計算値：イッテルビウム 20.86 ナトリウム 6.10 実験値：イッテルビウム 20.75 ナトリウム 6.03実施例３ ３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（カルボキシメチル）−６−｛２−〔４ −（１、４、７−トリオキサオクチル）−フェニル〕−１−カルボキシエチル｝ −４、８−ビス−〔４−（１、４、７−トリオキサオクチル）−ベンジル〕−ウ ンデカン二酸の二ナトリウ ム塩のビスマス錯体 ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔４−（１、４、７−トリオキサオク チル）−フェニル〕−アラニン−メチルエステル Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チロシン−メチルエステル 6.59 g（20 mmol ）を、水を含まないＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド 25 mlに溶かして、０℃にお いてアルゴンのもとで水素化ナトリウム 0.81 g（20.5 mmol）の分散液（鉱油中 ６０％）を加える。付加物を、１０分攪拌し、次ぎに１−ブロモ−２−（２−メ トキシ−エトキシ）−エタン 3.75 g（20.5 mmol）を加え、反応温度を室温まで 高め、さらに３時間攪拌する。仕上げに付加物を、トルエンに採取し、何回も炭 酸水素ナトリウム水溶液で十分に振盪する。有機物相を、分離して、硫酸マグネ シウム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮する。油状残分を、精製のためにヘキサ ン／ジエチルエーテル／トリエチルアミンを用いて、シリカゲルのクロマトグラ フィーにかける。 収量：7.6 g（理論値の88％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 64.02 水素 6.77 窒素 3.25 酸素 25.96 実験値：炭素 64.13 水素 6.59 窒素 3.11 ｂ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−アミノ−２−〔４−（１、４、７−ト リオキサオクチル）−ベンジル〕−エタノール Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔４−（１、４、７−トリオキサオクチ ル）−フェニル〕−アラニン−メチルエステル（実施例ａ） 7.35 g（17 mmol） を、ｔ−ブチルメチルエーテル 35 mlに溶かして水素化ホウ素ナトリウム 0.9 g (23.8 mmol)と混合する。５℃においてメタノール 10 mlを加え、アルゴンのも とで温度を一定にして４時間攪拌する。引き続いて酢酸 1.5 ml をテトラヒドロ フラン 5 ml に溶かして添加し、水 5 ml を加えて室温で１０分攪拌する。有機 物相を、分離して、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。乾燥剤を、吸引濾 過し、濾過液を蒸発濃縮して、残分を、精製のためにシリカゲルのクロマトグラ フィーにかける。 収量：6.4 g（理論値の93.3％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 65.49 水素 7.24 窒素 3.47 酸素 23.79 実験値：炭素 65.34 水素 7.32 窒素 3.36 ｃ）２−アミノ−２−〔４−（１、４、７−トリオキサオクチル）−ベンジル〕 −エタノール 実施例ｂ）によって製造した化合物 6.3 g(15.6 mmol)を、エタノール 35 ml に溶かして、活性炭上のパラジウム（１０％）0.6 g を加えて、室温の水素雰囲 気のもとで、水素の吸収がなくなるまで水素化する。濾過、そして濾過液を真空 中で蒸発濃縮すると無色の油が得られる。 収量：4.1 g（理論値の97.6％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 62.43 水素 8.61 窒素 5.20 酸素 23.76 実験値：炭素 62.26 水素 8.67 窒素 5.04 ｄ）Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−〔４−（１、４、７−トリオキサオクチル）− ベンジル〕−エチル｝−イミノ二酢酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 実施例ｃ）記載の化合物 3.9 g(14.5 mmol)、ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステ ル 6.2 g（32 mmol）及び炭酸カリウム 4.4 g(32 mmol)を、テトラヒドロフラン ／水（２：１）15 ml のなかで２日間６５℃で攪拌する。冷却後、濾過し、真空 中で蒸発濃縮して、残分を、ジエチルエーテル／ヘキサン／トリエチルアミンを 用いてシリ カゲルのクロマトグラフィーにかける。分別成分を、真空中で蒸発濃縮して乾燥 する。 収量：6.1 g（理論値の84.5％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 62.76 水素 8.71 窒素 2.82 酸素 25.72 実験値：炭素 62.59 水素 8.88 窒素 2.80 ｅ）Ｎ−｛２−ブロモ−１−〔４−（１、４、７−トリオキサオクチル）−ベン ジル〕−エチル｝−イミノ二酢酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 実施例ｄ）に記載した化合物 5.8 g(11.6 mmol)及びトリフェニルホスフィン 3.35 g（12.8 mmol）を、ジクロロメタン 50 mlに溶かして、０℃においてＮ− ブロモスクシンイミド 2.28 g（12.8 mmol）を少量ずつ加え、引き続いて２０時 間室温で攪拌する。溶液を蒸発濃縮して、残分を、ｔ−ブチルメチルエーテルで 十分に攪拌する。生成する沈殿を、分離してｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄す る。濾過液を合わせて蒸発濃縮し、残分を、ヘキサン／ジエチルエーテルを用い てシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。分別成分を、蒸発濃縮すると無色 の油が得られる。 収量：5.9 g（理論値の90.7％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 55.71 水素 7.55 臭素 14.26 窒素 2.50 酸素 19.98 実験値：炭素 55.62 水素 7.39 臭素 14.14 窒素 2.38 ｆ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔４−（１、４、７−トリオキサオク チル）−フェニル〕−アラニン−ｔ−ブチルエステル Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チロシン−ｔ−ブチルエステル 7.43 g（20 mmol）を、実施例ａ）類似の方法で１−ブロモ−２− （２−メトキシエトキシ）−エタンと反応させてアルキル化フェノールに変化さ せる。 収量：8.2 g（理論値の86.6％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 65.94 水素 7.45 窒素 2.96 酸素 23.65 実験値：炭素 65.98 水素 7.52 窒素 2.78 ｇ）３−〔４−（１、４、７−トリオキサオクチル）−フェニル〕−アラニン− ｔ−ブチルエステル 実施例ｆ）によって製造した化合物 7.9 g(16.7 mmol)を、エタノール 40 ml に溶かして、活性炭上のパラジウム（１０％）0.8 g を加えてから、室温の水素 雰囲気のもとで、水素の吸収がなくなるまで水素化する。濾過、そして濾過液を 真空中で蒸発濃縮すると無色の油が得られる。 収量：5.5 g（理論値の97.0％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 63.69 水素 8.61 窒素 4.13 酸素 23.57 実験値：炭素 63.57 水素 8.71 窒素 4.05 ｈ）３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル） −６−｛２−〔４−（１、４、７−トリオキサオクチル）−フェニル〕−１−ｔ −ブトキシカルボニルエチル｝−４、８−ビス−〔４−（１、４、７−トリオキ サオクチル）−ベンジル〕−ウンデカン二酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 実施例ｇ）によって製造したアミン 5.2 g(15.3 mmol)及び実施例ｅ）によっ て製造したブロミド 18.9 g（33.7 mmol）を、アセトニトリル 65 mlに入れて２ ｎリン酸塩緩衝液（ｐＨ 8.0）30 ml を加える。付加物を、室温で３０時間烈し く攪拌するが、ここでリン酸塩緩衝水溶液相を、２、８及び１８時間後に新しい 緩衝液と交換 する。次ぎに有機物相を、真空中で蒸発濃縮して、残分を、ヘキサン／酢酸エチ ルエステル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ る。生成物を含む分別成分を、真空中で蒸発濃縮する。 収量：16.3 g（理論値の82.0％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 64.74 水素 8.62 窒素 3.24 酸素 23.41 実験値：炭素 64.58 水素 8.70 窒素 3.29 ｉ）３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（カルボキシメチル）−６−｛２− 〔４−（１、４、７−トリオキサオクチル）−フェニル〕−１−カルボキシエチ ル｝−４、８−ビス−〔４−（１、４、７−トリオキサオクチル）−ベンジル〕 −ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のビスマス錯体 実施例ｈ）によって製造した化合物 15.9 g（12.2 mmol）を、テトラヒドロフ ラン 65 mlに溶かし、２ノルマルのカセイソーダ溶液 75 mlを加え、４時間５５ ℃で攪拌し、濃塩酸を入れてｐＨを 1.3 に調節し、回転蒸発器で強く濃縮して 、残分を、イオン交換クロマトグラフィーにかけて精製する（カチオン交換体（ Ｈ⁺型）、溶離剤：アンモニア水溶液）。溶離液を、蒸発濃縮して高真空中で急 速に乾燥すると、遊離の錯体形成剤が得られる。 ペンタ酸を、水 250 ml に採取して炭酸酸化ビスマス 6.22 g（12.2 mmol）を加 える。懸濁液を、２５時間１００℃で攪拌して濾過する。次ぎに１ノルマルのカ セイソーダ溶液を加えてｐＨを 7.2 に調節する。引き続いて６０℃で溶液に活 性炭 1.6 gを加えてから、１時間攪拌して濾過する。濾過液を、凍結乾燥すると 無色の固形物が得られる。 収量：14.7 g（理論値の95％） 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 47.36 水素 5.25 窒素 3.31 酸素 23.97 実験値：炭素 47.21 水素 5.44 窒素 3.26 計算値：ビスマス 16.48 ナトリウム 3.63 実験値：ビスマス 16.27 ナトリウム 3.29実施例４ ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４、８− ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のイッテル ビウム錯体 ａ）２−（４−エトキシベンジル）−２−アミノエタノール 〔２−（４−エトキシフェニル）−１−ヒドロキシフェニル）−エチル〕−カ ルバミン酸−ベンジルエステル（DE 4302287 A1）45.0 g(136.7 mmol)を、エタ ノール 300 ml に溶かし、活性炭上のパラジウム（１０％）3.0 g を加えて、水 素の吸収がなくなるまで水素化する。引き続いて触媒を濾過し、濾過液を蒸発濃 縮して乾燥する。 収量：26.7 g（理論値の100 ％）、無色の固形物 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 69.28 水素 7.04 窒素 4.25 酸素 19.43 実験値：炭素 69.25 水素 7.11 窒素 4.13 ｂ）Ｎ、Ｎ−〔１−（４−エトキシベンジル）−２−ヒドロキシエチル〕−イミ ノ二酢酸−ジ−ｔ−ブチルエステル ２−（４−エトキシベンジル）−２−アミノエタノール（実施例ａ）20 g（10 2.4mmol）を、ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル 40 g(205 mmol)と、実施例３ｄ ）類似の方法で反応させる。クロマトグラフィーにより精製すると、ジアルキル 化生成物が無色の油として得られる。 収量：37.6 g（理論値の86.7％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 65.22 水素 8.81 窒素 3.31 酸素 22.66 実験値：炭素 65.07 水素 8.92 窒素 3.28 ｃ）Ｎ、Ｎ−〔２−ブロモ−１−（４−エトキシベンジル）−エチル〕−イミノ 二酢酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 実施例ｂ）のジエステル 9.3 g（21.9 mmol）を、実施例３ｅ）類似の方法で トリフェニルホスフィン及びＮ−ブロモスクシンイミドと反応させると、ブロミ ドが、淡黄色の油として得られる。 収量：8.9 g（理論値の83.5％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 56.79 水素 7.46 臭素 16.43 窒素 2.88 酸素 16.44 実験値：炭素 56.63 水素 7.50 臭素 16.29 窒素 2.69 ｄ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメ チル）−４、８−ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸−ジ−ｔ− ブチルエステル グリシン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩 1.4 g（8.5 mmol）及び実施例ｃ）によ って製造したブロミド 8.5 g(17.5 mmol)を、アセトニトリル 45 mlに入れて２ ｎリン酸塩緩衝液（ｐＨ 8.0）20 ml を加える。付加物を、室温で２８時間烈し く攪拌するが、ここでリン酸塩緩衝水溶液相を、２、８及び１６時間後に新しい 緩衝液と交換する。引き続いて有機物相を、真空中で蒸発濃縮して、残分を、シ リカゲルのクロマトグラフィーにかける。生成物を含む分別成分を、真空中で蒸 発濃縮する。 収量：5.3 g（理論値の66.2％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 66.29 水素 8.88 窒素 4.46 酸素 20.38 実験値：炭素 66.37 水素 8.79 窒素 4.33 ｅ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４、 ８−ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のイッ テルビウム錯体 ペンタ−ｔ−ブチルエステル（実施例ｄ）4.7 g（5 mmol）を、テトラヒドロ フラン 25 ml に溶かし、２ノルマルのカセイソーダ溶液 20 mlを加え、２時間 ５０℃で攪拌し、濃塩酸を入れてｐＨを１に調節し、回転蒸発器で強く濃縮して 、残分を、イオン交換クロマトグラフィーにかけて精製する（カチオン交換体（ Ｈ⁺型）、溶離剤：アンモニア水溶液）。溶離液を、蒸発濃縮して高真空中で乾 燥すると、遊離のリガンドが得られる。ペンタ酸を、水 100 ml に採取して炭酸 イッテルビウム 1.31 g(2.5 mmol)を加える。懸濁液を、２時間６０℃で攪拌し て濾過する。次ぎに１ノルマルのカセイソーダ溶液を加えてｐＨを 7.2に調節す る。引き続いて溶液に５０℃で活性炭 0.5 gを加えてから、１時間攪拌して濾過 する。濾過液を、凍結乾燥すると無色の固形物が得られる。 収量：4.1 g（理論値の94％） 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 43.89 水素 4.37 窒素 4.80 酸素 21.92 実験値：炭素 43.71 水素 4.47 窒素 4.63 計算値：イッテルビウム 19.76 ナトリウム 5.25 実験値：イッテルビウム 19.58 ナトリウム 4.96実施例５ ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２、１０ −ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のガドリ ニウム錯体 ａ）３、６、９−トリアザ−２、１０−ビス−（４−エトキシベンジル）−ウン デカン二酸−ジ−イソプロピルエステル三塩酸塩 α−オキソ−４−エトキシフェニル酢酸（Bandyopahyayら、J.Ind.Chem.Soc． 66(4)，239, 1989）10.4 g（50 mmol）を、メタノール 55 mlに溶かしてジエチ レントリアミン2.58 g(25 mmol)と反応させる。６０℃に保ち６時間後に室温ま で冷却してから水素化ホウ素ナトリウム 0.76 g（20 mmol）を添加する。一夜攪 拌し、引き続いて反応混合物に希塩酸を、ガスの発生が観察されなくなるまで注 意して加える。反応混合物を、蒸発濃縮して油ポンプの真空下で数時間 100℃で 乾燥する。残分をイソプロパノールに採取する。塩化水素ガスを、飽和するまで 注入して２時間室温で攪拌し、引き続いて８時間８５℃で攪拌する。続いて蒸発 濃縮して、残分を、酢酸エステルと炭酸水素ナトリウム溶液間に分配させ、有機 物相を、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮する。残分のｔ−ブチ ルメチルエーテル溶液に塩化水素ガスを飽和するまで注入して、落ちる沈殿を吸 引濾過する。 収量：13.7 g（理論値の80.4％）、うす黄色の固形物 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 56.43 水素 7.70 塩素 15.62 窒素 6.17 酸素 14.09 実験値：炭素 56.51 水素 7.61 塩素 15.29 窒素 6.30 ｂ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメ チル）−２、１０−ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸−ジ−イ ソプロピルエステル 実施例ａ）のジエステル 13.3 g（19.5 mmol）を、ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエ ステル 12.57 g（64.4 mmol）と、実施例３ｄ）類似の方法で反応させる。クロ マトグラフィーにより精製すると、標記 化合物が、無色の油として得られる。 収量：14.6 g（理論値の81.9％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 65.69 水素 8.71 窒素 4.60 酸素 21.00 実験値：炭素 65.53 水素 8.84 窒素 4.50 ｃ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２、 １０−ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のガ ドリニウム錯体 実施例ｂ）によって製造した化合物 14.2 g（15.5 mmol）を、テトラヒドロフ ラン45 ml に溶かし、２ノルマルのカセイソーダ溶液 55 mlを加え、３時間５５ ℃で攪拌し、濃塩酸を入れてｐＨを１に調節し、回転蒸発器で強く濃縮して、残 分を、イオン交換クロマトグラフィーにかけて精製する（カチオン交換体（Ｈ⁺ 型）、溶離剤：アンモニア水溶液）。溶離液を、蒸発濃縮して高真空中で急速に 乾燥すると、遊離の錯体形成剤が得られる。 ペンタ酸を、水 120 ml に採取して酸化ガドリニウム 2.81 g（7.77 mmol）を 加える。懸濁液を、７時間９０℃で攪拌して濾過する。次ぎに１ノルマルのカセ イソーダ溶液を加えてｐＨを 7.1 に調節する。引き続いて７０℃で溶液に活性 炭 1.4 gを加えてから、１時間攪拌して濾過する。濾過液を凍結乾燥する。 収量：12.4 g（理論値の93％）、無色の固形物 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 44.70 水素 4.45 窒素 4.89 酸素 22.33 実験値：炭素 44.56 水素 4.52 窒素 4.81 計算値：ガドリニウム 18.29 ナトリウム 5.35 実験値：ガドリニウム 18.14 ナトリウム 5.09実施例６ ３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（カルボキシメチル）−６−｛２−〔４ −（カルボキシメトキシ）−フェニル〕−１−カルボキシエチル｝−４−〔４− プロポキシベンジル〕−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のハフニウム錯体 ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔４−プロポキシフェニル〕−アラニ ン−メチルエステル Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チロシン−メチルエステル 4.94 g（15 mmol ）を、水を含まないＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド 25 mlに溶かして、５℃にお いてアルゴンのもとで水素化ナトリウム 0.61 g（15.5 mmol）の分散液（鉱油中 ６０％）を加える。付加物を、１０分攪拌し、次ぎにプロピルブロミド 1.91 g （15.5 mmol）を加え、反応温度を室温まで高め、さらに２時間攪拌する。仕上 げに付加物を、酢酸エチルエステルに採取し、何回も炭酸水素ナトリウム水溶液 で十分に振盪する。有機物相を、分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、 そして蒸発濃縮する。残分を、精製のためにヘキサン／ジエチルエーテル／トリ エチルアミンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。 収量：4.3 g（理論値の74.7％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 67.91 水素 6.78 窒素 3.77 酸素 21.54 実験値：炭素 67.78 水素 6.64 窒素 3.83 ｂ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−アミノ−２−〔４−プロポキシベンジ ル〕−エタノール Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔４−プロポキシフェニル〕−アラニン −メチルエステル 4.15 g（11.2 mmol）を、ｔ−ブチルメチルエーテル 20 mlに 溶かして水素化ホウ素ナトリウム 0.17 g(4.5 mmol)と混合する。０℃において メタノール 6 ml を加え、 アルゴンのもとで５℃より低い温度で３時間攪拌する。引き続いて酢酸 0.8 ml をテトラヒドロフラン 3 ml に溶かして添加し、水 3 ml を加えて室温で１０分 攪拌する。有機物相を、分離して、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。乾 燥剤を、吸引濾過し、濾過液を、蒸発濃縮して、残分を、精製のためにシリカゲ ルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：酢酸エチルエステル／ヘキサン）。 収量：3.55 g（理論値の92.3％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 69.95 水素 7.34 窒素 4.08 酸素 18.64 実験値：炭素 69.74 水素 7.42 窒素 3.96 ｃ）２−アミノ−２−〔４−プロポキシベンジル〕−エタノール 実施例ｂ）のＺ−保護型アミン 3.4 g(10 mmol)を、実施例３ｃ）類似の方法 によりパラジウム触媒のもとで水素化する。 収量：2.0 g（理論値の96.5％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 68.87 水素 9.15 窒素 6.69 酸素 15.29 実験値：炭素 69.02 水素 9.08 窒素 6.47 ｄ）Ｎ−〔１−（４−プロポキシベンジル）−２−ヒドロキシエチル〕−イミノ 二酢酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 実施例ｃ）のアミン 1.9 g（9.1 mmol）を、ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル 3.9 g（20 mmol）と、実施例３ｄ）類似の方法により反応させる。シリカゲル のクロマトグラフィーにかけて精製すると、ジアルキル化生成物が、無色の油と して得られる。 収量：3.6 g（理論値の90.4％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 65.88 水素 8.98 窒素 3.20 酸素 21.94 実験値：炭素 65.97 水素 9.06 窒素 3.14 ｅ）Ｎ−〔２−ブロモ−１−（４−プロポキシベンジル）−エチル〕−イミノ二 酢酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 実施例ｄ）のジエステル 3.4 g(7.77 mmol)、トリフェニルホスフィン及びＮ −ブロモスクシンイミドから実施例３ｅ）類似の方法により、ブロミドが、黄色 の油として得られる。 収量：3.25 g（理論値の83.6％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 56.60 水素 7.65 臭素 15.97 窒素 2.80 酸素 15.98 実験値：炭素 56.51 水素 7.47 臭素 16.04 窒素 2.64 ｆ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルメト キシ）−フェニル〕−アラニン−ｔ−ブチルエステル Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チロシン−ｔ−ブチルエステル 5.57 g（15 mmol）を、実施例１ａ）類似の方法によりブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステルと反 応させてアルキル化フェノールにする。 収量：6.1 g（理論値の83.7％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 66.79 水素 7.26 窒素 2.88 酸素 23.06 実験値：炭素 66.62 水素 7.17 窒素 2.81 ｇ）Ｎ−〔Ｎ’、Ｎ’−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−アミノ エチル〕−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニ ルメトキシ）−フェニル〕−アラニン−ｔ−ブチルエステル 実施例ｆ）のアミン 5.9 g（12.1 mmol）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド 20 mlのなかで０℃において水素化ナトリウム 0.56 g（14.0 mmol）と混合する 。１５分後にＮ、Ｎ−ビス−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチル〕−２−ブ ロモエチルアミン4.69 g( 13.3 mmol)〔M.Williams und H．Rapoport，J.Org.Chem．58，1151（1993）〕を 加えて付加物を一夜室温でさらに攪拌する。引き続いて有機物相を、ｔ−ブチル メチルエーテル／炭酸水素ナトリウム溶液で十分に振盪し、ｔ−ブチルメチルエ ーテル相を、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過する。次ぎに有機物相を、真空中で 蒸発濃縮して、残分を、ヘキサン／酢酸エチルエステル／トリエチルアミンを用 いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。生成物を含む分別成分を、真空 中で蒸発濃縮する。 収量：6.9 g（理論値の75.3％）、黄みの油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 65.06 水素 7.99 窒素 3.70 酸素 23.25 実験値：炭素 65.20 水素 8.14 窒素 3.53 ｈ）Ｎ−〔Ｎ’、Ｎ’−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−アミノ エチル〕−３−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）−フェニル〕−アラ ニン−ｔ−ブチルエステル ベンジルオキシカルボニル−保護型アミン（実施例ｇ）6.75 g（8.9 mmol）に 、活性炭上のパラジウム（１０％）0.7 g を加えて、常圧下の室温で水素化する 。水素の吸収がなくなってから触媒を濾過し、濾過液を蒸発濃縮して乾燥する。 収量：5.5 g（理論値の99.2％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 63.64 水素 8.74 窒素 4.50 酸素 23.12 実験値：炭素 63.49 水素 8.87 窒素 4.63 ｉ）３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル） −６−｛２−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）−フェニル〕−１−（ ｔ−ブトキシカルボニル）−エチル｝−４−〔４−プロポキシベンジル〕−ウン デカン二酸−ジ−ｔ−ブチ ルエステル 実施例ｈ）によって製造したアミン 5.2 g（8.3 mmol）及び実施例ｅ）によっ て得たブロミド4.36 g（8.7 mmol）を、アセトニトリル 35 mlに溶かして、２ｎ リン酸塩緩衝液（ｐＨ 8.0）15 ml を加える。付加物を、室温で３６時間烈し く攪拌するが、ここでリン酸塩緩衝水溶液相を、２、８及び２４時間後に新しい 緩衝液と交換する。続いて有機物相を、真空中で蒸発濃縮して、残分を、ヘキサ ン／ジエチルエーテル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマトグラフ ィーにかける。生成物を含む分別成分を、真空中で蒸発濃縮する。 収量：7.6 g（理論値の87.8％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 65.68 水素 8.80 窒素 4.03 酸素 21.49 実験値：炭素 65.54 水素 8.91 窒素 3.89 ｊ）３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（カルボキシメチル）−６−｛２− 〔４−（カルボキシメトキシ）−フェニル〕−１−カルボキシエチル｝−４−〔 ４−プロポキシベンジル〕−ウンデカン二酸 実施例ｉ）のヘキサエステル 7.3 g（7 mmol）を、メタノール 35 mlに溶かし 、２ノルマルのカセイソーダ 20 mlを加えて７０℃で５時間攪拌する。引き続い てメタノールを分留し、水に採取して濃塩酸で沈殿させる。固形物を、吸引濾過 し、中性の水で洗浄して、リガンドを５０℃の真空中で乾燥する。 収量：4.36 g（理論値の88.3％）、無色の固形物 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 56.17 水素 6.14 窒素 5.95 酸素 31.74 実験値：炭素 56.03 水素 6.01 窒素 6.13 ｋ）３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（カルボキシメチル）−６−｛２− 〔４−（カルボキシメトキシ）−フェニル〕−１−カルボキシエチル｝−４−〔 ４−（プロポキシベンジル〕−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のハフニウム錯 体 実施例ｊ）のヘキサ酸 4.2 g（6 mmol）を、水 120 ml に懸濁して水酸化ハフ ニウム1.47 g（6 mmol）と混合する（D.J.Williamsら、J.Chem.Soc.Dalton Tran s．2475、 1992 ）。反応溶液を、３６時間、１００℃において攪拌する。錯体形 成の終了後、濾過し、元の体積のほぼ１／２まで蒸発濃縮して、凍結乾燥を行う 。 収量：5.1 g（理論値の92％）、無色の凍結乾燥体 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 42.89 水素 4.04 窒素 4.55 酸素 24.24 実験値：炭素 42.76 水素 4.20 窒素 4.41 計算値：ハフニウム 19.31 ナトリウム 4.98 実験値：ハフニウム 19.13 ナトリウム 4.72実施例７ ３，６，９−トリアザ−６−（カルボキシメチル）−３、９−ビス−〔２−（４ −メトキシフェニル）−１−カルボキシエチル〕−２、１０−ビス−〔４−（メ トキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のテルビウム錯体 ａ）３−〔４−メトキシフェニル〕−アラニン−ｔ−ブチルエステル チロシン−ｔ−ブチルエステル 7.12 g（30 mmol）を、水を含まないＮ、Ｎ− ジメチルホルムアミド 28 mlに溶かして、５℃においてアルゴンのもとで水素化 ナトリウム 1.21 g（31 mmol）の分散液（鉱油中６０％）を加える。付加物を、 １５分攪拌し、次ぎにヨウ化メチル 4.4 g(31 mmol)を加え、反応温度を室温ま で高め、さら に１時間攪拌する。仕上げに付加物を、酢酸エチルエステルに採取し、何回も炭 酸水素ナトリウム水溶液で十分に振盪する。有機物相を、分離して、硫酸マグネ シウム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮する。残分を、精製のためにヘキサン／ ジエチルエーテル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィー にかける。 収量：6.8 g（理論値の90.2％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 66.91 水素 8.42 窒素 5.57 酸素 19.10 実験値：炭素 66.98 水素 8.55 窒素 5.33 ｂ）３−〔４−メトキシフェニル〕−２−ブロモ−プロピオン酸−ｔ−ブチルエ ステル 実施例ａ）のアミノ酸エステル 6.55 g（26.1 mmol）を、A.Spaltenstein ら （THL 34，1457頁，1993）に類似する方法で対応するブロミドに変化させる。シ リカゲルのクロマトグラフィーにかけると、生成物が、淡黄色固形物として得ら れる。 収量：6.4 g（理論値の77.8％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 53.35 水素 6.08 臭素 25.35 酸素 15.23 実験値：炭素 53.24 水素 5.97 臭素 25.21 ｃ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２、４−ビス−〔４−メトキシベンジル〕 −３−アザグルタル酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 実施例ｂ）のブロミド 6.2 g(20 mmol)を、０℃でＮ、Ｎ−ジメチルホルムア ミド 15 mlに溶かし、炭酸水素カリウム 2.2ｇ(22 mmol)を加える。引き続いて エタノールアミン0.54 ml(8.9 mmol)を添加して３０分間低温で攪拌し、その後 、３日間室温に保つ。付加物を、ｔ−ブチルメチルエーテル 100 ml に加えて、 炭酸水素カリウム飽和溶液と食塩飽和溶液で抽出して、有機物相を、硫酸ナトリ ウム上で乾燥する。濾過後に蒸発濃縮して乾燥する。 収量：5.8 g（理論値の49％）、無色の油、緩慢に結晶析出する 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 68.03 水素 8.18 窒素 2.64 酸素 21.14 実験値：炭素 67.76 水素 8.23 窒素 2.88 ｄ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−２、４−ビス−（４−メトキシベンジル）−３ −アザグルタル酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 実施例ｃ）のジエステル 5.6 g(10.6 mmol)、トリフェニルホスフィン及びＮ −ブロモスクシンイミドから、実施例３ｅ）類似の方法により、ブロミドが、薄 い黄色油として得られる。 収量：5.12 g（理論値の81.5％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 60.81 水素 7.14 臭素 13.48 窒素 2.36 酸素 16.20 実験値：炭素 60.70 水素 7.08 臭素 13.29 窒素 2.44 ｅ）３、６、９−トリアザ−６−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３、９− ビス−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−エ チル〕−２、１０−ビス−（４−メトキシベンジル）−ウンデカン二酸−ジ−ｔ −ブチルエステル 実施例ｄ）によって製造したブロミド 4.85 g(8.2 mmol)及びグリシン−ｔ− ブチルエステル塩酸塩 0.67 g(4 mmol)を、アセトニトリル 35 mlに入れて２ｎ リン酸塩緩衝液（ｐＨ 8.0）20 ml を加える。付加物を、室温で３０時間烈しく 攪拌するが、ここでリン酸塩緩衝水溶液相を、２及び１８時間後に新しい緩衝液 と交換する。次ぎに有機物相を、真空中で蒸発濃縮して、残分を、ヘキサン／ジ エチルエーテル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーに かける。生成物を含む分別成分を、真空中で蒸発濃縮 する。 収量：4.1 g（理論値の88.8％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 68.66 水素 8.29 窒素 3.64 酸素 19.40 実験値：炭素 68.73 水素 8.31 窒素 3.50 ｆ）３、６、９−トリアザ−６−（カルボキシメチル）−３、９−ビス−〔２− （４−メトキシフェニル）−１−カルボキシエチル〕−２、１０−ビス−（４− メトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のテルビウム錯体 実施例ｅ）によって製造したペンタエステル 3.9 g（3.4 mmol）を、テトラヒ ドロフラン 15 mlに溶かし、２ノルマルのカセイソーダ溶液 15 mlを加え、３時 間５５℃で攪拌し、濃塩酸を入れてｐＨを１に調節し、回転蒸発器で強く濃縮し て、残分を、イオン交換クロマトグラフィーにかけて精製する（カチオン交換体 （Ｈ⁺型）、溶離剤：アンモニア水溶液）。溶離液を、蒸発濃縮して高真空中で 乾燥すると、遊離の錯体形成剤が得られる。ペンタ酸を、水 100 ml に採取して 炭酸テルビウム水和物 0.85 g(1.7 mmol)を加える。懸濁液を、１５時間７０℃ で攪拌して濾過する。次ぎに１ノルマルのカセイソーダ溶液を加えてｐＨを 7.1 に調節する。引き続いて溶液に、９０℃で活性炭 0.4 gを加えてから、１時間攪 拌して濾過する。濾過液を凍結乾燥すると、無色の固形物が得られる。 収量：3.4 g（理論値の93.1％） 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 51.45 水素 4.69 窒素 3.91 酸素 20.86 実験値：炭素 51.27 水素 4.73 窒素 3.76 計算値：テルビウム 14.80 ナトリウム 4.28 実験値：テルビウム 14.68 ナトリウム 3.94 実施例８ ３，６，９−トリアザ−６、９−ビス−（カルボキシメチル）−３−〔（４−メ トキシベンジル）−カルボキシメチル〕−１０−（４−エトキシベンジル）−２ −（４−メトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のホルミウム錯 体 ａ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−グリシン−ｔ−ブチルエス テル Ｎ−ベンジルエタノールアミン 15.1 g(100 mmol)を、テトラヒドロフラン 50 mlに溶かし、水 15 mlと炭酸カリウム 13.8 g(100 mmol)を加える。ブロモ酢酸 −ｔ−ブチルエステル 20.5 g(105 mmol)を滴下して、６時間６５℃で攪拌する 。冷却後、濾過、真空中で蒸発濃縮して、残分を、ジエチルエーテル／ヘキサン ／トリエチルアミンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。分別成 分を、真空中で蒸発濃縮して乾燥する。 収量：24.8 g（理論値の93.3％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 67.90 水素 8.74 窒素 5.28 酸素 18.09 実験値：炭素 67.87 水素 8.88 窒素 5.19 ｂ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモエチル）−グリシン−ｔ−ブチルエステル 実施例ａ）に記載した化合物 20 g（75.4 mmol）及びトリフェニルホスフィン 22.9 g（87.1 mmol）を、ジクロロメタン 400 ml に溶かした溶液に、０℃でＮ −ブロモスクシンイミド 15.5 g（87.1 mmol）を少量ずつ加え、引き続いて２０ 時間室温で攪拌する。溶液を、蒸発濃縮して、残分を、ｔ−ブチルメチルエーテ ルで攪拌する。生成する沈殿を、分離して、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄す る。濾過液を合わせて蒸発濃縮し、残分を、ヘキサン／ジエチルエ ーテルを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。分別成分を、蒸発濃 縮すると無色の油が生成する。 収量：20.3 g（理論値の81.7％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 54.89 水素 6.76 臭素 24.34 窒素 4.27 酸素 9.75 実験値：炭素 54.77 水素 6.81 臭素 24.12 窒素 4.34 ｃ）２、４−ビス−（４−ヒドロキシベンジル）−３−アザグルタル酸−ジ−イ ソプロピルエステル ４−ヒドロキシフェニル焦性ブドウ酸 9.01 g（50.0 mmol）及びチロシン 9.0 6 g（50.0 mmol）を、メタノール 60 mlに溶かして６時間６０℃で攪拌する。引 き続いて室温まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム 0.76 g（20 mmol）を添加す る。一夜攪拌し、引き続いて反応混合物に希塩酸を、ガスの発生が観察されなく なるまで注意して加える。反応混合物を、蒸発濃縮し、油ポンプの真空下で数時 間 100℃で乾燥する。残分を、イソプロパノールに採取する。塩化水素ガスを飽 和するまで注入して２時間室温で攪拌し、引き続いて８時間８５℃で攪拌する。 続いて蒸発濃縮して、残分を、酢酸エステルと炭酸水素ナトリウム溶液間に分配 させ、有機物相を、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮する。残分 を、ヘキサン／酢酸エステルを展開剤として用いたシリカゲルのクロマトグラフ ィーにかける。純粋な生成物を含む分別成分を、合わせて、蒸発濃縮する。 収量：16.0 g（理論値の74.5％）、淡黄色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 67.11 水素 7.28 窒素 3.26 酸素 22.35 実験値：炭素 67.04 水素 7.33 窒素 3.16 ｄ）Ｎ−（３−アザ−３−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ブチル）− ２、４−ビス−（４−ヒドロキシベンジル）−３−アザグルタル酸−ジ−イソプ ロピルエステル 実施例ｂ）によって製造した化合物 10.8 g（33.0 mmol）及び実施例ｃ）に記 載した化合物 12.9 g（30 mmol）を、アセトニトリル 45 mlに入れて、２ｎリン 酸塩緩衝液（ｐＨ 8.0）25 ml を加える。付加物を、室温で２２時間烈しく攪拌 するが、ここでリン酸塩緩衝水溶液相を、２及び７時間後に新しい緩衝液と交換 する。次ぎに有機物相を、真空中で蒸発濃縮して、残分を、ヘキサン／酢酸エチ ルエステル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ る。 生成物を含む分別成分を、真空中で蒸発濃縮する。 収量：13.9 g（理論値の68.3％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 69.21 水素 7.74 窒素 4.14 酸素 18.91 実験値：炭素 69.13 水素 7.78 窒素 4.16 ｅ）Ｎ−（３−アザ−３−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ブチル）− ２、４−ビス−（４−メトキシベンジル）−３−アザグルタル酸−ジ−イソプロ ピルエステル 実施例ｄ）に記載した化合物 12.5 g（18.5 mmol）を、水を含まないＮ、Ｎ− ジメチルホルムアミド 50 mlに溶かし、０℃においてアルゴンのもとで水素化ナ トリウム 1.60 g（40.0 mmol）の分散液（鉱油中６０％）を加える。付加物を１ ５分攪拌し、次ぎにヨウ化メチル 6.81 g（48.0 mmol）を加えて、反応温度を室 温にまで高め、さらに４時間攪拌する。仕上げに付加物を、トルエンに採取して 、何回も炭酸水素ナトリウム水溶液で十分に振盪する。有機物相を、分離して、 硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮す る。油状残分を、ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミンを用いてシリ カゲルのクロマトグラフィーにかけ、生成物を含む分別成分を合わせて、蒸発濃 縮する。 収量：11.6 g（理論値の89.2％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 69.86 水素 8.01 窒素 3.97 酸素 18.16 実験値：炭素 69.78 水素 8.23 窒素 3.78 ｆ）Ｎ−（３−アザ−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ブチル）−２、４−ビス− （４−メトキシベンジル）−３−アザグルタル酸−ジ−イソプロピルエステル 実施例ｅ）によって製造した化合物 11.0 g（15.5 mmol）を、エタノール 50 mlに溶かし、活性炭上のパラジウム（１０％）1.0 gを加えて、室温の水素雰囲 気のもとで、水素の吸収がなくなるまで水素化する。濾過し、濾過液を真空中で 蒸発濃縮すると、無色の油が得られる。 収量：9.35 g（理論値の97.5％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 66.43 水素 8.20 窒素 4.56 酸素 20.82 実験値：炭素 66.54 水素 8.33 窒素 4.46 ｇ）Ｎ−〔３−アザ−４−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（２−ヒドロキシエチ ル）−ブチル〕−２、４−ビス−（４−メトキシベンジル）−３−アザグルタル 酸−ジ−イソプロピルエステル 実施例ｆ）に記載した化合物 8.99 g（14.6 mmol）を、テトラヒドロフラン 3 0 mlに溶かして、水 2 ml 及び炭酸カリウム 2.02 g (14.6 mmol)と混合する。 ブロモエタノール2.2 g（17.5 mmol）を滴下してから、６時間、６５℃で攪拌す る。冷却後に、濾過、真空中で蒸発濃縮して、残分を、ジエチルエーテル／ヘキ サン／トリエ チルアミンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。分別成分を、真 空中で蒸発濃縮して乾燥する。 収量：7.84 g（理論値の81.4％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 65.63 水素 8.26 窒素 4.25 酸素 21.86 実験値：炭素 65.78 水素 8.40 窒素 4.11 ｈ）Ｎ−〔３−アザ−４−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（２−ブロモエチル） −ブチル〕−２、４−ビス−（４−メトキシベンジル）−３−アザグルタル酸− ジ−イソプロピルエステル 実施例ｇ）に記載した化合物 7.73 g（11.7 mmol）及びトリフェニルホスフィ ン 3.39 g（12.9 mmol）のジクロロメタン溶液 50 mlに、０℃でＮ−ブロモスク シンイミド 2.30 g（12.9 mmol）を少量ずつ加え、引き続いて２０時間室温にお いて攪拌する。溶液を、蒸発濃縮して、残分を、ヘキサンで攪拌する。生成する 沈殿を、分離してヘキサンで洗浄する。濾過液を合わせて蒸発濃縮し、残分を、 ヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける 。分別成分を、蒸発濃縮すると無色の油が得られる。 収量：7.07 g（理論値の83.5％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 59.91 水素 7.40 臭素 11.07 窒素 3.88 酸素 17.74 実験値：炭素 60.04 水素 7.52 臭素 10.89 窒素 3.95 ｉ）Ｎ−ベンジル−チロシン−ｔ−ブチルエステル チロシン−ｔ−ブチルエステル 16.9 g（71.5 mmol）及びベンズアルデヒド 8 .33 g（78.6 mmol）を、メタノール 50 mlに溶かして３時間２４℃で撹拌し、引 き続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム 3.37 g（53.6 mmol）を添加する。２４ 時間、室温で攪拌し、付加 物に１／２希釈の塩酸を注意して加えてｐＨを２に調節し、次ぎに炭酸水素ナト リウムの濃水溶液で中和し、メタノールをさらに蒸発させてから酢酸エチルエス テルで十分に振盪する。有機物相を、水を含まない硫酸マグネシウム上で乾燥、 濾過、そして蒸発濃縮する。残分を、ジエチルエーテル／ヘキサン／トリエチル アミンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、生成物を含む分別成分 を合わせて、蒸発濃縮する。 収量：15.7 g（理論値の67％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 73.37 水素 7.70 窒素 4.28 酸素 14.66 実験値：炭素 73.25 水素 7.84 窒素 4.16 ｊ）Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシベンジル）−３−アザグルタル酸−ジ −ｔ−ブチルエステル Ｎ−ベンジル−チロシン−ｔ−ブチルエステル（実施例ｉ）15.1 g（46.1 mmo l）を、テトラヒドロフラン 50 mlに溶かして、水 5 ml 及び炭酸カリウム 9.54 g（69 mmol）と混合する。ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル 9.89 g(51 mmol) を滴下してから２日間、６５℃で攪拌する。冷却してから濾過、真空中で蒸発濃 縮して、残分を、ジエチルエーテル／ヘキサン／トリエチルアミンを用いてシリ カゲルのクロマトグラフィーにかける。分別成分を、真空中で蒸発濃縮して乾燥 する。 収量：14.9 g（理論値の73.3％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 74.33 水素 8.22 窒素 3.94 酸素 13.50 実験値：炭素 74.27 水素 8.26 窒素 3.74 ｋ）Ｎ−ベンジル−２−（４−エトキシベンジル）−３−アザグルタル酸−ジ− ｔ−ブチルエステル Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシベンジル）−３−アザグルタル酸−ジ− ｔ−ブチルエステル（実施例ｊ）13.2 g（30 mmol）を、水を含まないＮ、Ｎ− ジメチルホルムアミド 50 mlに溶かし、０℃においてアルゴンのもとで水素化ナ トリウム 1.31 g（33 mmol）の分散液（鉱油中６０％）を加える。付加物を１５ 分攪拌し、次ぎにヨウ化エチル8.05 g(51.7 mmol)を加えて、反応温度を室温に まで高めて、さらに３時間攪拌する。仕上げに付加物を、トルエンに採取して、 何回も炭酸水素ナトリウム水溶液で十分に振盪する。有機物相を分離して、硫酸 マグネシウム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮する。油状残分を、精製のために ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマト グラフィーにかける。分別成分を、真空中で蒸発濃縮して乾燥する。 収量：12.7 g（理論値の90.3％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 71.61 水素 8.37 窒素 2.98 酸素 17.03 実験値：炭素 71.72 水素 8.43 窒素 2.87 １）２−（４−エトキシベンジル）−３−アザグルタル酸−ジ−ｔ−ブチルエス テル 実施例ｋ）によって製造した化合物 14.2 g（30.2 mmol）を、エタノール 75 mlに溶かして活性炭上のパラジウム（１０％）1.4 g を加えてから、室温の水素 雰囲気のもとで、水素の吸収がなくなるまで水素化する。濾過し、濾過液を真空 中で蒸発濃縮すると無色の油が得られる。 収量：11.3 g（理論値の98.6％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 66.46 水素 8.77 窒素 3.69 酸素 21.08 実験値：炭素 66.44 水素 8.63 窒素 3.57 ｍ）３、６、９−トリアザ−３、６−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル） −２−（４−エトキシベンジル）−９、９−ビス−〔２−（４−メトキシフェニ ル）−１−（（１−メチルエトキシ）−カルボニル）−エチル〕−ノナン酸−ｔ −ブチルエステル 実施例ｈ）によって製造した化合物 6.85 g（9.49 mmol）及び実施例１）に記 載した化合物 3.60 g（9.49 mmol）を、アセトニトリル 15 mlに入れて、２ｎリ ン酸塩緩衝液（ｐＨ 8.0）7.5 mlを加える。付加物を、室温で２２時間烈しく攪 拌するが、ここでリン酸塩緩衝水溶液相を、２及び７時間後に新しい緩衝液と交 換する。次ぎに有機物相を、真空中で蒸発濃縮して、残分を、ヘキサン／酢酸エ チルエステル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにか ける。生成物を含む分別成分を、真空中で蒸発濃縮する。 収量：6.26 g（理論値の64.6％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 67.10 水素 8.40 窒素 4.12 酸素 20.38 実験値：炭素 67.21 水素 8.54 窒素 4.17 ｎ）３、６、９−トリアザ−６、９−ビス−（カルボキシメチル）−３−〔（４ −メトキシベンジル）−カルボキシメチル〕−１０−（４−エトキシベンジル） −２−（４−メトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のホルミウ ム錯体 実施例ｍ）によって製造した化合物 6.11 g（5.99 mmol）を、テトラヒドロフ ラン 20 mlに溶かし、２ノルマルのカセイソーダ溶液 24 mlを加え、２時間６０ ℃で攪拌し、濃塩酸でｐＨを１に調節して、回転蒸発器で強く濃縮し、残分を、 イオン交換クロマトグラフィーにかけて精製する（カチオン交換体（Ｈ⁺型）、 溶離剤：アンモニア水溶液）。溶離液を、蒸発濃縮して高真空中で急速に乾燥す ると、遊離の錯体形成剤が得られる。 ペンタ酸を、水 250 ml に採取して酸化ホルミウム 1.13 g（2.99 mmol）を添 加する。懸濁液を、１６時間１００℃で攪拌して濾過する。次ぎに１ノルマルの カセイソーダによってｐＨを 7.3に調節する。引き続いて活性炭 0.6 gを加えて から、溶液を、８０℃で１時間攪拌して濾過する。濾過液を、凍結乾燥すると無 色の固形物が得られる。 収量：5.55 g（理論値の95.3％） 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 48.11 水素 4.56 窒素 4.32 酸素 21.36 実験値：炭素 48.12 水素 4.64 窒素 4.21 計算値：ホルミウム 16.94 ナトリウム 4.72 実験値：ホルミウム 16.76 ナトリウム 4.55実施例９ ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２、１０ −ビス−（４−エトキシベンジル）−４、８−ビス−（４−プロポキシベンジル ）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のエルビウム錯体 ａ）α−オキソ−４−エトキシフェニル酢酸−プロピルエステル α−オキソ−４−エトキシフェニル酢酸（Bandyopahyay ら、J.Ind.Chem.Soc ．66(4)，239 ， 1989 ）10.4 g（50 mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和 物 1.0 g を、トルエン 100 ml とｎ−プロパノール 50 mlの混合液のなかで、 水分離装置をつけて、水が分離析出しなくなるまで還流のもとに煮沸する。引き 続いて真空中で蒸発濃縮して、残分を、酢酸エチルエステルと炭酸水素ナトリウ ム溶液間に分配させ、有機物相を、硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、そして蒸 発濃縮する。 収量：10.9 g（理論値の87.3％）、黄みの油 計算値：炭素 67.18 水素 7.25 酸素 25.57 実験値：炭素 67.33 水素 7.32 ｂ）３−アザ−２−（４−エトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−４−（４−プ ロポキシベンジル）−バレリアン酸−プロピルエステル 実施例ａ）記載の化合物 10.1 g（40.4 mmol）及び実施例４ｃ）記載の化合物 8.44 g（40.4 mmol）を、メタノール 80 mlのなかで２時間５０℃で攪拌する。 引き続いて０℃において水素化ホウ素ナトリウム 0.76 g（20.2 mmol）を少量ず つ添加する。一夜攪拌し、引き続いて反応混合物に希塩酸を、ガスの発生が観察 されなくなるまで注意して加える。反応混合物を、蒸発濃縮し、残分を、酢酸エ ステルと炭酸水素ナトリウム溶液間に分配させ、有機物相を、硫酸ナトリウム上 で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮する。残分を、ヘキサン／酢酸エステルを展開剤 として使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。純粋な生成物を含 む分別成分を、合わせて、蒸発濃縮する。 収量：14.1 g（理論値の78.7％）、淡黄色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 70.40 水素 8.41 窒素 3.16 酸素 18.03 実験値：炭素 70.28 水素 8.53 窒素 3.17 ｃ）３−アザ−２−（４−エトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−４−（４−プ ロポキシベンジル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−バレリアン酸− プロピルエステル 実施例ｂ）記載の化合物 13.6 g（30.7 mmol）を、トルエン 150 ml に溶かす 。粉末状の炭酸カリウム 4.24 g（30.7 mmol）及びブロモ酢酸−ｔ−ブチルエス テル 6.58 g（33.7 mmol）を加えて、内 部温度７０℃において完全に反応するまで攪拌する。引き続いて濾過、蒸発濃縮 して、残分を、ヘキサン／酢酸エチルエステルを用いてシリカゲルのクロマトグ ラフィーにかける。純粋な生成物を含む分別成分を合わせて、真空中で蒸発濃縮 する。 収量：12.4 g（理論値の72.6％）、黄みの油 分析 計算値：炭素 68.91 水素 8.49 窒素 2.51 酸素 20.08 実験値：炭素 70.06 水素 8.55 窒素 2.24 ｄ）３−アザ−５−ブロモ−２−（４−エトキシベンジル）−４−（４−プロポ キシベンジル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−バレリアン酸−プロ ピルエステル ｃ）に記載した化合物 12.0 g（21.5 mmol）及びトリフェニルホスフィン 6.2 1 g（23.7 mmol）を、ジクロロメタン 70 mlに溶かした溶液に、０℃でＮ−ブロ モスクシンイミド 4.21 g（23.7 mmol）を少量ずつ加え、引き続いて２０時間室 温で攪拌する。溶液を、蒸発濃縮して、残分を、ヘキサンで攪拌する。生成する 沈殿を分離して、ヘキサンで洗浄する。濾過液を合わせて蒸発濃縮し、残分を、 ヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける 。分別成分を、蒸発濃縮すると無色の油が得られる。 収量：10.9 g（理論値の81.4％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 61.93 水素 7.47 臭素 12.88 窒素 2.26 酸素 15.47 実験値：炭素 62.14 水素 7.31 臭素 12.69 窒素 2.42 ｅ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメ チル）−２、１０−ビス−（４−エトキシベンジル）−４、８−ビス−（４−プ ロポキシベンジル）−ウンデカン二酸− ジ−プロピルエステル 実施例ｄ）によって製造した化合物 10.5 g（16.9 mmol）及びグリシン−ｔ− ブチルエステル 1.11 g（8.46 mmol）を、アセトニトリル 30 mlに入れて、２ｎ リン酸塩緩衝液（ｐＨ 8.0）15 ml を加える。付加物を、室温で２２時間烈しく 攪拌するが、ここでリン酸塩緩衝水溶液相を、２及び７時間後に新しい緩衝液と 交換する。次ぎに有機物相を、真空中で蒸発濃縮して、残分を、ヘキサン／酢酸 エチルエステル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーに かける。生成物を含む分別成分を、真空中で蒸発濃縮する。 収量：6.83 g（理論値の66.7％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 69.45 水素 8.58 窒素 3.47 酸素 18.50 実験値：炭素 69.27 水素 8.50 窒素 3.59 ｆ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２、 １０−ビス−（４−エトキシベンジル）−４、８−ビス−（４−プロポキシベン ジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のエルビウム錯体 実施例ｅ）によって製造した化合物 6.64 g（5.48 mmol）を、テトラヒドロフ ラン 20 mlに溶かし、２ノルマルのカセイソーダ溶液 24 mlを加え、２時間６０ ℃で攪拌し、濃塩酸によりｐＨを１に調節して、回転蒸発器で強く濃縮し、残分 を、イオン交換クロマトグラフィーにかけて精製する（カチオン交換体（Ｈ^-型 ）、溶離剤：アンモニア水溶液）。溶離液を、蒸発濃縮して高真空中で急速に乾 燥すると、遊離の錯体形成剤が得られる。 ペンタ酸を、水 250 ml に採取して酸化エルビウム 1.04 g（2.74 mmol）を添 加する。懸濁液を、１６時間１００℃で攪拌して濾過 する。次ぎに１ノルマルのカセイソーダによってｐＨを 7.3に調節する。引き続 いて活性炭 0.6 gを加えてから、溶液を、８０℃で１時間攪拌して濾過する。濾 過液を凍結乾燥すると、無色の固形物が得られる。 収量：5.78 g（理論値の90.3％） 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 53.55 水素 5.36 窒素 3.60 酸素 19.20 実験値：炭素 53.63 水素 5.42 窒素 3.51 計算値：エルビウム 14.34 ナトリウム 3.94 実験値：エルビウム 14.21 ナトリウム 3.77実施例１０ マウスについて行った静脈内１回投与による急性毒性（ＬＤ₅₀）の研究 隔離強制ケージに入れられたマウス（出生：ＮＭＲＩ（ＳＰＦ）、飼育者：シ ェーリング、平均体重：２０ｇ、同数の性別）に対して、試験用造影剤を、尾静 脈に２ ml/分の速度で、用量を区分けして投与した。定められた時点までに死亡 した動物の数を確認した（３時間、２４時間、３日及び７日）。 実施例４ｅによるイッテルビウム錯体のＬＤ₅₀は、体重１ｋｇあたり15 mmol である。実施例１１ ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−５−（４ −エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のルテチウム錯体 ａ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメ チル）−５−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸−ジ−ｔ−ブチルエス テル ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチ ル）−５−（４−ヒドロキシベンジル）−ウンデカン二酸−ジ−ｔ−ブチルエス テル（DOS 3710730）16.7 g（21.4 mmol）を、水を含まないＮ、Ｎ−ジメチルホ ルムアミド 50 mlに溶かして、０℃においてアルゴンのもとで水素化ナトリウム 0.94 g（23.5 mmol）の分散液（鉱油中６０％）を加える。付加物を１５分攪拌 し、次ぎにヨウ化エチル 3.74 g（24.0 mmol）を加え、反応温度を室温まで高め 、さらに４時間攪拌する。仕上げに付加物を、トルエンに採取して、何回も炭酸 水素ナトリウム水溶液で十分に振盪する。有機物相を、分離して、硫酸マグネシ ウム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮する。油状残分を、ヘキサン／ジエチルエ ーテル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、 生成物を含む分別成分を、合わせて、蒸発濃縮する。 収量：16.4 g（理論値の94.8％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 63.92 水素 9.11 窒素 5.20 酸素 21.78 実験値：炭素 63.77 水素 9.28 窒素5.13 ｂ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−５− （４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のルテチウム錯体 実施例ａ）によって製造した化合物 16.1 g（20 mmol）を、テトラヒドロフラ ン 50 mlに溶かし、２ノルマルのカセイソーダ溶液 60 mlを加え、２時間６０℃ で攪拌し、濃塩酸を入れてｐＨを１に調節して回転蒸発器で強く濃縮して、残分 を、イオン交換クロマトグラフィーにかけて精製する（カチオン交換体（Ｈ⁺型 ）、溶離剤：アンモニア水溶液）。溶離液を、蒸発濃縮して高真空中で急速に乾 燥すると、遊離の錯体形成剤が得られる。 ペンタ酸を、水 250 ml に採取して酸化ルテチウム 3.98 g（10 mmol）を加え る。懸濁液を、３６時間１００℃で攪拌して濾過する。次ぎに１ノルマルのカセ イソーダ溶液を加えてｐＨを 7.3 に調節する。引き続いて活性炭 1.6 g を加 えてから、溶液を８０℃で１時間攪拌して濾過する。濾過液を、凍結乾燥すると 、無色の固形物が得られる。 収量：14.1 g（理論値の94.8％） 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 37.16 水素 3.80 窒素 5.65 酸素 23.67 実験値：炭素 37.03 水素 3.94 窒素 5.51 計算値：ルテチウム 23.53 ナトリウム 6.18 実験値：ルテチウム 23.38 ナトリウム 5.90実施例１２ ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（２ −エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のイッテルビウム錯体 ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔２−ヒドロキシフェニル〕−アラニ ン−メチルエステル ｏ−チロシン（２−ヒドロキシフェニルアラニン、Heraeus 製）9.5 g（52.4 mmol）を、メタノール 48 mlに懸濁し、氷浴で冷却してチオニルクロリド 7.6 m l(105 mmol)を滴下しながら加える。１時間後に付加物を、還流の温度に加温し て３時間攪拌する。引き続いて一夜室温で攪拌する。これを蒸発濃縮して乾燥し 、残分を、メタノールに採取して蒸発濃縮し、この過程を２回繰り返す。水 50 mlに採取して、1.5ノルマルの炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨを8.5 に調節し 、ｐＨをコントロールしながらクロロギ酸ベンジルエステル 22.1 ml(63 mmol) を添加する。室温で4 時間攪拌し、有機 物相を分離し、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。蒸発濃縮してから残分 を、シリカゲル（塩化メチレン／酢酸エチルエステル）のクロマトグラフィーに かける。 収量：13.5 g（理論値の78.2％）、無色の油、除々に結晶化する 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 65.64 水素 5.82 窒素 4.25 酸素 24.29 実験値：炭素 65.57 水素 5.68 窒素 4.30 ｂ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔２−エトキシフェニル〕−アラニン −メチルエステル 実施例ａ）のオルト−フェノール 10.2 g（31 mmol）を、４０℃でＮ、Ｎ−ジ メチルホルムアミド 6 ml に溶かし、炭酸カリウム 9.2 g(66.5 mmol)及び水 0. 3 ml を加える。引き続いて硫酸ジエチル 5.7 ml（43.4 mmol）を滴下添加して 3.5時間攪拌する。アンモニア 6.6 ml を加えて、付加物を１時間放置する。次 ぎに少量の水を加えてｔ−ブチルメチルエーテルを用いて抽出する。有機物相を 、分離し、希硫酸と水で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過後に蒸発濃縮 し、残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。 収量：8.2 g（理論値の74％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 67.21 水素 6.49 窒素 3.92 酸素 22.38 実験値：炭素 67.09 水素 6.53 窒素 3.77 ｃ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−エトキシベンジル〕−２−アミ ノエタノール Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔２−エトキシフェニル〕−アラニン− メチルエステル（実施例ｂ）7.9 g(22 mmol)を、ｔ−ブチルメチルエーテル 63 mlに溶かして水素化ホウ素ナトリウム 1.1 g(30.1 mmol)を加える。５℃においてメタノール 15 mlを加え、温度を一定 にして５時間攪拌する。引き続いて酢酸 1.5 mlをテトラヒドロフラン 5mlに溶 かして添加し、水 9 ml を加えて室温で１０分攪拌する。有機物相を、分離して 、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。乾燥剤を吸引濾過し、濾過液を蒸発 濃縮して、残分を、精製のためにシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。 収量：7.25 g（理論値の100 ％）、無色の油、急速に結晶化する分析（溶媒を含 まない物質に関する）： 計算値：炭素 69.28 水素 7.04 窒素 4.25 酸素 19.43 実験値：炭素 69.32 水素 7.00 窒素 4.18 ｄ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−エトキシベンジル〕−１、４、 ７−トリアザヘプタン二塩酸塩 実施例ｃ）のアルコール 7.2 g(22 mmol)を、テトラヒドロフラン 18 mlに溶 かして、室温でトリエチルアミン 4.9 ml（35 mmol）を加える。塩化メタンスル ホン酸 2.54 ml（32.6 mmol）を、テトラヒドロフラン 2 ml に溶かして２０℃ において６時間攪拌する。引き続きエチレンジアミン 22.2 g(330 mmol)を、３ ０℃と４５℃の間の温度において滴下する。温度を５０℃に上げて、付加物を４ 時間攪拌する。次ぎに反応混合物を、蒸発濃縮して、残分を、酢酸エチルエステ ルに採取して水で洗浄する。有機物相を、氷浴で冷却し、濃塩酸を加える。生成 した沈殿を、吸引濾過し、冷イソプロパノールで洗浄し、５０℃で乾燥する。 収量：7.5 g（理論値の76.7％）、無色の固形物 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 56.76 水素 7.03 塩素 15.95 窒素 9.45 酸素 10.80 実験値：炭素 56.62 水素 7.11 塩素 15.80 窒素 9.36 ｅ）２−〔２−エトキシベンジル〕−１、４、７−トリアザヘプタン二塩酸塩 実施例ｄ）のＺ−保護型アミン 7.2 g(16.2 mmol)を、メタノール 72 mlのな かに懸濁して、活性炭上のパラジウム（１０％）1.08 g 及び水 0.5 ml を加え て、常圧下の室温で水素化する。水素の吸収がなくなってから触媒を濾過して、 濾過液を蒸発濃縮する。 収量：4.9 g（理論値の97.5％）、無色の固形物 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 50.33 水素 8.12 塩素 22.85 窒素 13.54 酸素 5.16 実験値：炭素 50.17 水素 8.34 塩素 23.11 窒素 13.40 ｆ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメ チル）−４−（２−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸−ジ−ｔ−ブチルエス テル 炭酸カリウム 11.2 g（81.5 mmol）を水 11 ml に溶かし、３５℃においてト リアミン（実施例ｅ）4.8 g（15.5 mmol）を加える。ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエ ステル 12.5 ml(85.3 mmol)を滴下添加して、付加物を７時間６５℃で攪拌する 。室温で１８時間攪拌してから反応混合物に水を加え、酢酸エチルエステルを用 いて振盪する。有機物相を、硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発濃縮して残分を、シ リカゲル（塩化メチレン／メタノール）のクロマトグラフィーにかける。生成物 を含む分別成分を蒸発濃縮すると、ペンタエステルが淡黄色の油として得られる 。 収量：11.9 g（理論値の95％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 63.92 水素 9.11 窒素 5.20 酸素 21.78 実験値：炭素 64.05 水素 9.23 窒素 5.07 ｇ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４− （２−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸 実施例ｆ）のペンタエステル 11.75 g(14.5 mmol)を、メタノール 86 mlに溶 かし、水7.1 mlに溶かした水酸化ナトリウム 4.65 g(116.3 mmol)を加えて反応 させる。４時間、６５℃で攪拌し、引き続いてメタノールを蒸発させ、水を添加 して、再度蒸発濃縮する。水に採取して、酸性のイオン交換体でｐＨを 1.8 に 調節する。交換体を、濾過してから水溶液をさらに濃縮し、ペンタ酸を、分取Ｈ ＰＬＣ（水／メタノール／ｐＨ 2.5）にかけて精製する。生成物を含む分別成分 を、蒸発濃縮、再度の水への採取、そして凍結乾燥を行う。収量：4.9 g（理論 値の64％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 52.37 水素 6.31 窒素 7.97 酸素 33.36 実験値：炭素 52.19 水素 6.46 窒素 7.88 ｈ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４− （２−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のイッテルビウム 錯体 実施例ｇ）のペンタ酸 3.72 g（7.05 mmol）を、６０℃で水 19 mlに溶かし、 炭酸イッテルビウム 1.85 g（3.53 mmol）を少量ずつ加える。錯体形成が終了し てから濾過し、ｐＨを 7.0 に調節し、活性炭 0.2 g を添加して１０分間１０ ０℃で攪拌し、改めて濾過と濾過液の凍結乾燥を行う。 収量：4.6 g（理論値の88％）、無色の凍結乾燥体 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 37.26 水素 3.81 窒素 5.67 酸素 23.74 実験値：炭素 37.13 水素 4.02 窒素 5.55 計算値：イッテルビウム 23.34 ナトリウム 6.20 実験値：イッテルビウム 23.18 ナトリウム 5.87実施例１３ ａ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４− （４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のジメグルミン塩のイッテルビウム 錯体 ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（ ４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸（EP 0405704、 実施例８ｂ） 2.9 g （5.5 mmol）を、水 20 mlのなかに懸濁して６０℃において炭酸イッテルビウム 1.45 g（2.75 mmol）を用いて錯体形成を行う。反応が終了してから付加物を、 メチルグルカミンで中和する。濾過、そして濾過液の凍結乾燥を行うと金属錯体 が得られる。 収量：5.7 g（理論値の95.3％）、無色の凍結乾燥体 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 40.85 水素 5.93 窒素 6.44 酸素 30.88 実験値：炭素 40.67 水素 6.08 窒素 6.17 計算値：イッテルビウム 15.90 実験値：イッテルビウム 15.62 ｂ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４− （４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のジ−（２−アミノ−１、３、４− ブタントリオール）塩のイッテルビウム錯体 錯体酸を、２−アミノ−１、３、４−ブタントリオールで中和すると、実施例 ａ）類似の方法で標記の化合物が得られる。 ｃ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４− （４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のセリウム錯体 リガンド（EP 0405704、実施例８ｂ）を炭酸セリウムと反応させ、カセイソー ダで中和すると、実施例ａ）類似の方法で標記の化合物が得られる。 ｄ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４− （４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のイッテルビウム 錯体 ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（ ４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸（EP 0405704、実施例８ｂ）2.1 g（4 mmol）を、水15 ml のなかに懸濁して、６０℃において炭酸イッテルビウム 1. 05 g(2 mmol)による錯体形成を行う。錯体形成が終了してから、付加物を１Ｎカ セイソーダで中和する。錯体溶液を濾過し、濾過液を、凍結乾燥すると標記の化 合物が得られる。 収量：3.0 g（理論値の100 ％）、無色の凍結乾燥体 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 37.26 水素 3.81 窒素 5.67 酸素 23.74 実験値：炭素 37.14 水素 4.11 窒素 5.50 計算値：イッテルビウム 23.34 ナトリウム 6.20 実験値：イッテルビウム 23.22 ナトリウム 5.94 ｅ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４− （４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のルテチウム錯体 ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（ ４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸（EP 0405704、実施例８ｂ）3.0 g（5 .7 mmol）を、水15 ml のなかに懸濁し、９５℃において酸化ルテチウム 1.07 g (2.7 mmol)による錯体形成を行う。錯体形成が終了してから、付加物を１Ｎカセ イソーダで 中和する。溶液を濾過し、濾過液を凍結乾燥すると標記の化合物が得られる。 収量：3.9 g（理論値の92％）、無色の凍結乾燥体 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 37.16 水素 3.80 窒素 5.65 酸素 23.67 実験値：炭素 37.02 水素 4.01 窒素 5.53 計算値：ルテチウム 23.53 ナトリウム 6.18 実験値：ルテチウム 23.36 ナトリウム 5.87 類似の方法によって、相当するビスマス錯体（炭酸酸化ビスマスから）、ハフ ニウム錯体（水酸化ハフニウムから）、鉛錯体（炭酸鉛から）、ランタン錯体（ 炭酸ランタンから）、ジスプロシウム錯体（酸化ジスプロシウムから）、エルビ ウム錯体（炭酸エルビウムから）、テルビウム錯体（炭酸テルビウムから）、ホ ルミウム錯体（炭酸ホルミウムから）及びプラセオジム錯体（炭酸プラセオジム から）、を得ることができる。実施例１４ ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（２ −ブトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯体 ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔２−ブトキシフェニル〕−アラニン −メチルエステル 実施例２ａ）のオルト−フェノール 5.0 g(15.2 mmol)を、４０℃でＮ、Ｎ− ジメチルホルムアミド 4 ml に溶かし、炭酸カリウム 4.5 g(31.1 mmol)及び水 0.2 ml を添加する。引き続いてｎ−ブチルブロミド 2.1 g(15.5 mmol)を滴下し て５時間攪拌する。アンモニア 3.2 ml を加え、付加物を１時間放置する。次ぎ に少量の水を加えて、ｔ−ブチルメチルエーテルを用いて抽出する。有機物相 を、分離し、希硫酸と水で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過後に蒸発濃 縮し、残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。 収量：4.7 g（理論値の80.2％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 68.55 水素 7.06 窒素 3.63 酸素 20.75 実験値：炭素 68.42 水素 7.18 窒素 3.59 ｂ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−ブトキシベンジル〕−２−アミ ノエタノール Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔２−ブトキシフェニル〕−アラニン− メチルエステル（実施例ａ） 3.9 g(11 mmol)を、ｔ−ブチルメチルエーテル 30 mlに溶かして水素化ホウ素ナトリウム 0.55 g（15 mmol）を加える。３℃にお いてメタノール 8 ml を加え、温度を一定にして５時間攪拌する。引き続いて酢 酸 0.8 ml をテトラヒドロフラン3 mlに溶かして添加し、水 5 ml を加えて室温 で１０分攪拌する。有機物相を、分離して、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥 する。乾燥剤を、吸引濾過し、濾過液を蒸発濃縮して、残分を、精製のためにシ リカゲルのクロマトグラフィーにかける。 収量：3.4 g（理論値の86.5％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 70.56 水素 7.61 窒素 3.92 酸素 17.90 実験値：炭素 70.43 水素 7.60 窒素 4.07 ｃ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−ブトキシベンジル〕−１、４、 ７−トリアザヘプタン二塩酸塩 実施例ｂ）のアルコール 3.1 g（8.8 mmol）を、テトラヒドロフラン 8 ml に 溶かして室温でトリエチルアミン 2.0 ml（14 mmol） を加える。塩化メタンスルホン酸 1.02 ml(13 mmol)を加えて、テトラヒドロフ ラン 1 ml に溶かし、２０℃で５時間攪拌する。引き続きエチレンジアミン 8.9 ml(132 mmol)を、３５℃と４５℃の間の温度において滴下して加える。５０℃ に加温して付加物を３時間攪拌する。次ぎに反応混合物を、蒸発濃縮して、残分 を、酢酸エチルエステルに採取して、水で洗浄する。有機物相を、氷浴で冷却し 、濃塩酸を加える。生成した沈殿を、吸引濾過し、冷イソプロパノールで洗浄し 、５０℃で乾燥する。 収量：3.8 g（理論値の91.4％）、黄みの固形物 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 58.47 水素 7.47 塩素 15.01 窒素 8.89 酸素 10.16 実験値：炭素 58.28 水素 7.24 塩素 14.93 窒素 8.73 ｄ）２−〔２−ブトキシベンジル〕−１、４、７−トリアザヘプタン二塩酸塩 実施例ｃ）によるＺ−保護型アミン 3.6 g（8.1 mmol）を、メタノール 35 ml のなかに懸濁して、活性炭上のパラジウム（１０％） 0.4 g及び水 0.3 ml を加 えて、常圧下の室温で水素化する。水素の吸収がなくなってから触媒を濾過して 、濾過液を蒸発濃縮する。 収量：2.4 g（理論値の87.6％）、黄みの固形物 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 53.25 水素 8.64 塩素 20.96 窒素 12.42 酸素 4.73 実験値：炭素 53.08 水素 8.72 塩素 21.23 窒素 12.29 ｅ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメ チル）−４−（２−ブトキシベンジル）−ウンデカン二酸−ジ−ｔ−ブチルエス テル 炭酸カリウム 5.3 g(38.8 mmol)を水 5 ml に溶かし、３５℃においてトリア ミン二塩酸塩（実施例ｄ）2.3 g(7.4 mmol)を加える。ブロモ酢酸−ｔ−ブチル エステル 5.9 ml（40.6 mmol）を滴下添加して、付加物を、８時間６０℃で攪拌 する。室温で１５時間攪拌してから反応混合物に水を加え、酢酸エチルエステル で振盪する。有機物相を、硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発濃縮して、残分を、シ リカゲル（酢酸エチルエステル／アセトン）のクロマトグラフィーにかける。生 成物を含む分別成分を、蒸発濃縮すると、ペンタエステルが無色の油として得ら れる。 収量：5.3 g（理論値の85.7％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 64.64 水素 9.28 窒素 5.03 酸素 21.05 実験値：炭素 64.77 水素 9.34 窒素 4.88 ｆ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４− （２−ブトキシベンジル）−ウンデカン二酸 実施例ｅ）のペンタエステル 5.11 g(6.3 mmol)を、メタノール 40 mlに溶か し、水3.1 mlに溶かした水酸化ナトリウム 2.02 g（50.6 mmol）を加えて反応さ せる。３時間、５５℃で攪拌し、引き続いてメタノールを蒸発させ、水を添加し て、再度蒸発濃縮する。水に採取し、酸性のイオン交換体でｐＨ1.9 に調節する 。交換体を濾過してから、水溶液をさらに濃縮し、ペンタ酸を、分取ＨＰＬＣ（ 水／メタノール／ｐＨ 2.8）にかけて精製する。生成物を含む分別成分を、蒸発 濃縮、再度、水へ採取し、そして凍結乾燥を行う。 収量：2.9 g（理論値の82.8％）、無色の凍結乾燥体 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 54.05 水素 6.71 窒素 7.56 酸素 31.68 実験値：炭素 53.91 水素 6.76 窒素 7.39 ｇ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４− （２−ブトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のガドリニウム錯 体 実施例ｆ）のペンタ酸 2.48 g(4.7 mmol)を、８５℃で水 20 mlのなかに懸濁 して、酸化ガドリニウム 0.85 g（2.35 mmol）を少量ずつ加える。錯体形成が終 了してから濾過してｐＨを 7.2に調節し、活性炭 0.2 gを加えて１０分間、９０ ℃で攪拌し、改めて、濾過し、そして濾過液を凍結乾燥する。 収量：3.5 g（理論値の98.8％）、無色の凍結乾燥体 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 39.84 水素 4.28 窒素 5.58 酸素 23.35 実験値：炭素 39.73 水素 4.39 窒素 5.47 計算値：ガドリニウム 20.86 ナトリウム 6.10 実験値：ガドリニウム 20.71 ナトリウム 5.94実施例１５ ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−５−｛４ −〔２−（２−エトキシエトキシ）−エトキシ〕−ベンジル｝−ウンデカン二酸 の二ナトリウム塩のイッテルビウム錯体 ａ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメ チル）−５−｛４−〔２−（２−エトキシエトキシ）−エトキシ〕−ベンジル｝ −ウンデカン二酸−ジ−ｔ−ブチルエステル ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチ ル）−５−（４−ヒドロキシベンジル）−ウンデカン二酸−ジ−ｔ−ブチルエス テル（DOS 3710730）16.7 g（21.4 mmol）を、水を含まないＮ、Ｎ−ジメチルホ ルムアミド 50 mlに溶かし、０℃においてアルゴンのもとで水素化ナトリウム 0 .94 g（23.5 mmol）の分散液（鉱油中６０％）を加える。付加物を１５分攪拌し、次ぎに２− （２−エトキシエトキシ）−エチルブロミド 4.73 g(24.0 mmol)を加えて、反応 温度を、室温まで高め、さらに４時間攪拌する。仕上げに付加物を、トルエンに 採取して、何回も炭酸水素ナトリウム水溶液で十分に振盪する。有機物相を、分 離して、硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮する。油状残分を、 ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマト グラフィーにかけて、生成物を含む分別成分を、合わせて、蒸発濃縮する。 収量：17.7 g（理論値の92.4％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 62.99 水素 9.11 窒素 4.69 酸素 23.21 実験値：炭素 63.07 水素 9.27 窒素 4.75 ｂ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−５− ｛４−〔２−（２−エトキシエトキシ）−エトキシ〕−ベンジル｝−ウンデカン 二酸の二ナトリウム塩のイッテルビウム錯体 ａ）によって製造した化合物 13.4 g（15.0 mmol）を、テトラヒドロフラン 3 5 mlに溶かし、２ノルマルのカセイソーダ溶液 45 mlを加え、２時間６０℃で攪 拌し、濃塩酸を入れてｐＨを１に調節して回転蒸発器で強く濃縮して、残分を、 イオン交換クロマトグラフィーにかけて精製する（カチオン交換体（Ｈ⁺型）、 溶離剤：アンモニア水溶液）。溶離液を、蒸発濃縮して高真空中で激しく乾燥す ると、遊離の錯体形成剤が得られる。 ペンタ酸を、水 150 mlに採取して、炭酸イッテルビウム 3.94 g(7.5 mmol)を 加える。懸濁液を、３時間６０℃で攪拌して濾過する。次ぎに１ノルマルのカセ イソーダ溶液を加えてｐＨを 7.3に調 節する。引き続いて溶液に８０℃で活性炭 1.0 gを加えてから、１時間攪拌して 濾過する。濾過液を、凍結乾燥すると、無色の固形物が得られる。 収量：11.4 g（理論値の91.6％） 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値：炭素 39.09 水素 4.37 窒素 5.07 酸素 25.07 実験値：炭素 38.84 水素 4.45 窒素 5.02 計算値：イッテルビウム 20.86 ナトリウム 5.54 実験値：イッテルビウム 20.69 ナトリウム 5.30実施例１６ ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス（カルボキシメチル）−４−（４ −エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のガドリニウムIII錯 体（Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ、EP 0405704の実施例８ｃに記載）の 0.25 モル溶 液を、肝臓転移をもつ患者５名に対して、 0.35 mmol／kg の用量で注入し、そ の１０分及び２０分後に、健康な肝臓実質における濃度上昇を、ハウンスフィー ルド単位（ＨＵ）によって記録した。この用量は、体重７０ｋｇの患者について 約１６ｇの錯体に相当する。 された六ヨウ素化ＳＨＬ４３３（式ＸＩ） を使用しても、ヨウ素３６０ｍｇ／ｋｇ（体重７０ｋｇの患者あたり約２５ｇ） に相当する用量では、わずか＜１０ＨＵのＨＵ増加（サル、イヌ、マウスの場合 は＞４０ＨＵ）がひき起こされたにすぎない。ヒトの場合、約９０％が、胆道で 排泄されるイオトロキシナート（六ヨウ素化、カルボキシル基２個）を、患者に 対して最大限許容されるヨウ素用量にあたる約７ｇ／７０ｋｇ投与をしても、肝 ertomographische Densitometrie von Leber，Milz und Niren bei 比較として、約3.5 g のガドリニウムを、分子中にただ１つのガドリニウムイ オンを含む錯体の形で、ヒトの肝臓に使用すると、このときＸ線造影剤であるＳ ＨＬ４３３（式ＸＩ）のヨウ素２５ｇ乃至はイオトロキシナートのヨウ素７ｇに 比べて、はるかに高いＸ線吸収が得られるが、この２つのＸ線造影剤は、六ヨウ 素化された化合物であるにもかかわらず、Ｘ線吸収が少ない。実施例１７ 次ぎの溶液を製造する： ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（４ −ブチルベンジル）−ウンデカン二酸の二メグルミン塩のホルミウム（III）錯 体、 0.1モル、 ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（４ −ブチルベンジル）−ウンデカン二酸の三メグルミン塩のカルシウム（II）錯体 、 0.005 モル をマンニトール５％溶液１リットルに溶かす、ｐＨ 7.0 。 この溶液を、３０分以上をかけて、体重１ｋｇあたり 0.3 mmol の用量で注入 する。注入前、注入後、そして注入後３０分経過したときに通常の方法でＣＴス キャンを行う。実施例１８ ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４−（ ４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩を、Ｘ線吸収能が異 なる金属イオンを用いた錯体に変えて、濃度を変化させながら、ファントムに水 を用いた試料の濃度値を測定した。これは、本測定がヒトの腹部に相当すること による。作業は、通常使用されるコンピュータ断層撮影装置により、よく使用さ れる電圧と電流、１３７ｋＶ、１１０ｍＡで行った。 希土類元素の効果が、ヨウ素に比べて驚くほど高いことが、明らかであるが、 これは腹部ＣＴに存在する特別な測定条件に起因するものと推測される。ランタ ニドのなかでは、エルビウム、イッテルビウム及びホルミウムが、従来多く研究 された元素のなかでは、ガドリニウムとジスプロシウムが優れている。実施例１９ 試験の実施 既知の肝臓転移をもつ患者１５名について、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ（実施例 １６ 参照）の 0.2、 0.35 乃至は 0.5 mmol ／kg を、静脈注入してか ら 10 分、 60 分、そして（Ｎ＝５）120 分経過後に肝臓のＣＴ試験を行った。 点滴注入によるＧｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ（0.25 mmol ／L）の静脈内投与を、 腕の静脈に行った。注入には、用量が 0.2 と 0.35 mmol／kg の場合は 20 分 、用量が最大 0.5 mmol／kg の場合は 30 分の時間を要した。 患者には、組織学的に証明されている一次腫瘍（直腸癌Ｎ＝９、腸癌Ｎ＝２、 胃癌Ｎ＝１、平滑筋肉腫Ｎ＝１、及び卵巣嚢胞腺癌Ｎ＝１）があり、並びに転移 （Ｎ≦５）は、造影剤によるコントラスト強化のＣＴ画像によって、Ｇｄ−ＥＯ Ｂ−ＤＴＰＡ検査前１月の間に確かめられていた。検査から除外した患者の基準 を挙げる： ● 年令１８才未満、 ● 造影剤投与による、重いか、又はアレルギー質の副作用の既往歴がある、 ● 以前にＧｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡを投与した、 ● 検査前の２４時間以内に造影剤を投与した、 ● 移植器官をもつ． ● 月経閉止前の女性、 ● 検査の２４時間前後に手術又は肝臓生検を行った、そして ● 標準から大きく外れた実験パラメータをもつ患者。 コンピュータ断層撮影（ＣＴ）試験は、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡの静脈内注入 の前、並びに注入後１０分、６０分、そして（Ｎ＝５）１２０分経過してから、 ジーメンス製のスパイラルスキャン用ＣＴ装置（Siemens-Spiral-CT）を使用し て行った。肝臓全体の測定は、２０〜３０秒内で呼吸を停止した状態で行った。 試験台の移動は８ｍｍ／秒、コリメーションは８ｍｍであった。 注入前後における画像コントラストに基づいて、転移の数と大き さを、２人の観察者が、別々に、定性的（秀、優、良、可、改良なし）、定量的 （ハウンスフィールド単位の測定）な面から評価した。 Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡの和合性は、一般的所見と生命パラメータの記録から の情報、そして血清と尿パラメータの実験室分析から求められた。結 果 Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡを静脈内に注入した後で、健康な肝臓のＣＴ濃度が、 用量に関係して増加することが見出された。図１は、組織学的に一次腫瘍と認め られた患者に、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡを、用量 0.2（○）、 0.35（◆）乃至 は 0.5 mmol ／kg（Λ）で注入開始した後のＣＴ濃度（ハウンスフィールド単位 、ＨＵ）を、その時間経過に対して示したものである。肝臓転移におけるＣＴ濃 度は、記号^* で表わされる。 転移のＣＴ濃度は、不変であった。さらに胆嚢と胆管の画像を得ることができ た。 転移の可視化を改良することが、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡの注入により、用量 の全グループにおいて達成された。上記２つの用量における可視化は優れていた 。最大の用量を用いると、今まで知られていなかった転移が、平均してさらに２ つ発見された。発見された最小の転移の平均サイズは、相応して20.3 mmから 16 .6 mm へと減少した。右の肝臓皮弁に転移があることが分かっていたある患者 に対して、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡを用いたところ、左の肝臓皮弁に、今まで発 見されていなかった直径７ｍｍの傷部が見出された。 Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡの一般的和合性は、良好であった。ただ、４つの、緩 慢、乃至は中庸程度の副作用が観察された。患者の報告による２つの事例で、注 入箇所の焼灼又はその逆行が、数秒乃至 は数分、持続した。その他の副作用に、吐き気と上腹部の圧迫感があった。実験 室パラメータを評価解析しても、明白な動向は得られなかった。患者３名におい て、アスパラギン酸転移酵素とアラニンアミノ転移酵素の軽い増加がみられたが 、しかし、これは肝臓転移に制約されておこる確率が高い。 総合的にみて実施例１９から結論されることは、Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡは、 和合性が良好で、コンピュータ断層撮影に対して効果的な肝臓乃至は胆嚢用の造 影剤である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＵ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 クラウス，ベルナー ドイツ連邦共和国，デー−13505 ベルリ ン，チュルムファルケンシュトラーセ 39 ア (72)発明者 スペック，ウルリッヒ ドイツ連邦共和国，デー−13465 ベルリ ン，フィルステンダム 20 (72)発明者 シューマン，ギアンピエリ ガブリーレ ドイツ連邦共和国，デー−12203 ベルリ ン，マルシュナーシュトラーセ 34 (72)発明者 ミューラー，アンドリアス アメリカ合衆国，ニュージャージー 07470，ウエイン，ニミッツ ロード 24 (72)発明者 バルザー，トマス ドイツ連邦共和国，デー−12207 ベルリ ン，シュバトローシュトラーセ 12 (72)発明者 プレス，ボルフ−リーディゲール ドイツ連邦共和国，デー−12103 ベルリ ン，マントイフェルシュトラーセ 23

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．肝臓及び胆管用を、コントラストを強めてコンピュータ断層撮影するとき に用いるＸ線造影剤を製造するための、原子番号３９〜４２、４４〜５１又は５ ６〜８３をもつ金属及び錯体形成剤から成る金属錯体の使用。 ２．金属錯体が、少なくとも１０¹⁴の安定度定数を示し、そして分子量が、最 大で１５００ドルトンである、請求項１記載の金属錯体の使用。 ３．一般式Ｉ： ｛式中， Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は請求項１に挙げた原子番号をもつ元素の 金属イオン当量を表わし、 ｋは、数０、１又は２を表わし、そして Ｒ¹は、それぞれ独立に水素原子又は式Ｉａの残基を表わし、 （式中， ｍ、ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は，それぞれ独立に水素原子、又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不 飽和 のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし，そして Ｌ¹、Ｌ²、Ｌ³は、そのつど直接結合，酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−も し くは−Ｎ（Ｒ²）−基又はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖 は、必要な場合には、酸素原子又は硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−もしくは−Ｎ（Ｒ² ）−基によって切断され、 ここで、ｍ及び／又はｐが、０に等しい場合には、２つ又はそれ以上のヘテロ 原子は、直接結合してはならず）、そして この際、錯体形成に関係しない、遊離のカルボキシル基は、生理 ミドとしても存在でき、 （式中， Ｒ¹は、上記の意味をもち、及びＲ¹で表わされる残基の少なくとも１つは、式 Ｉａの意味をもつ）｝ に、金属錯体が対応することを特長とする請求項１記載の金属錯体の使用。 ４．一般式II： ｛式中， Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は請求項１に挙げた原子番号をもつ元素の 金属イオン当量を表わし、 ｎは、数０、１又は２を表わし、そして Ｒ¹は、それぞれ独立に水素原子又は式Ｉａの残基を表わし、 （式中， ｍ、ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は，それぞれ独立に水素原子、又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不 飽和 のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし，そして Ｌ¹、Ｌ²、Ｌ³は、そのつど直接結合，酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−も しくは−Ｎ（Ｒ²）−基又はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖は 、必要な場合には、酸素原子又は硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−もしくは−Ｎ（Ｒ²） −基によって切断され 、 ここで、ｍ及び／又はｐが、０に等しい場合には、２つ又はそれ以上のヘテロ 原子は、直接結合してはならず）、 ここで、式IIにある六員環の炭素環は、芳香族であってもよく、そして この際、錯体形成に関係しない、遊離のカルボキシル基は、生理 ミドとしても存在でき、 （式中， Ｒ¹は、上記の意味をもち、及びＲ¹で表わされる残基の少なくとも１つは、式 Ｉａの意味をもつ）｝ に、金属錯体が対応することを特長とする請求項１記載の金属錯体の使用。 ５．一般式III： ｛式中， Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は請求項１に挙げた原子番号をもつ元素の 金属イオン当量を表わし、 ｎは、数０、１又は２を表わし、そして Ｒ¹は、それぞれ独立に水素原子又は式Ｉａの残基を表わし、 （式中， ｍ、ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は，それぞれ独立に水素原子、又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不 飽和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし，そして Ｌ¹、Ｌ²、Ｌ³は、そのつど直接結合，酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−も しくは−Ｎ（Ｒ²）−基又はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖は 、必要な場合には、酸素原子又は硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−もしくは−Ｎ（Ｒ²） −基によって切断され、 ここで、ｍ及び／又はｐが、０に等しい場合には、２つ又はそれ以上のヘテロ 原子は、直接結合してはならず）、 この際、式IIIにある六員環の炭素環は、芳香族であってもよく、そして この際、錯体形成に関係しない、遊離のカルボキシル基は、生理 ミドとしても存在でき、 （式中， Ｒ¹は、上記の意味をもち、及びＲ¹で表わされる残基の少なく とも１つは、式Ｉａの意味をもつ）｝ に、金属錯体が対応することを特長とする請求項１記載の金属錯体の使用。 ６．一般式IV： ｛式中， Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は請求項１に挙げた原子番号をもつ元素の 金属イオン当量を表わし、 ｎは、数０、１又は２を表わし、そして Ｒ¹は、それぞれ独立に水素原子又は式Ｉａの残基を表わし、 （式中， ｍ、ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は，それぞれ独立に水素原子、又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不 飽和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし，そして Ｌ¹、Ｌ²、Ｌ³は、そのつど直接結合，酸素原子、硫黄原子、 −Ｎ（Ｈ）−もしくは−Ｎ（Ｒ²）−基又はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキレン鎖を表わし、 アルキレン鎖は、必要な場合には、酸素原子又は硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−もしく は−Ｎ（Ｒ²）−基によって切断され、 ここで、ｍ及び／又はｐが、０に等しい場合には、２つ又はそれ以上のヘテロ 原子は、直接結合してはならず）、 ここで、式IVにある六員環の炭素環は、芳香族であってもよく、そして この際、錯体形成に関係しない、遊離のカルボキシル基は、生理 ミドとしても存在でき、 （式中， Ｒ¹は、上記の意味をもち、及びＲ¹で表わされる残基の少なくとも１つは、式 Ｉａの意味をもつ）｝ に、金属錯体が対応することを特長とする請求項１記載の金属錯体の使用。 ７．一般式Ｖ： ｛式中， Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は請求項１に挙げた原子番号をもつ元素の 金属イオン当量を表わし、 ｎは、数０、１又は２を表わし、そして Ｒ¹は、それぞれ独立に水素原子又は式Ｉａの残基を表わし、 （式中， ｍ、ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は，それぞれ独立に水素原子、又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不 飽和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし，そして Ｌ¹、Ｌ²、Ｌ³は、そのつど直接結合，酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−も しくは−Ｎ（Ｒ²）−基又はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖は 、必要な場合には、酸素原子又は硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−もしくは−Ｎ（Ｒ²） −基によって切断され、 ここで、ｍ及び／又はｐが、０に等しい場合には、２つ又はそれ以上のヘテロ 原子は、直接結合してはならず）、 ここで、式Ｖにある六員環の炭素環は、芳香族であってもよく、そして この際、錯体形成に関係しない、遊離のカルボキシル基は、生理 ミドとしても存在でき、 （式中， Ｒ¹は、上記の意味をもち、及びＲ¹で表わされる残基の少なくとも１つは、式 Ｉａの意味をもつ）｝ に、金属錯体が対応することを特長とする請求項１記載の金属錯体の使用。 ８．一般式VI： ｛式中， Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は請求項１に挙げた原子番号をもつ元素の 金属イオン当量を表わし、 ｎは、数０、１又は２を表わし、そして Ｒ¹は、それぞれ独立に水素原子又は式Ｉａの残基を表わし、 （式中， ｍ、ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は，それぞれ独立に水素原子、又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不 飽和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし，そして Ｌ¹、Ｌ²、Ｌ³は、そのつど直接結合，酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−も しくは−Ｎ（Ｒ²）−基又はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖は 、必要な場合には、酸素原子又は硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−もしくは−Ｎ（Ｒ²） −基によって切断され、 ここで、ｍ及び／又はｐが、０に等しい場合には、２つ又はそれ以上のヘテロ 原子は、直接結合してはならず）、そして この際、錯体形成に関係しない、遊離のカルボキシル基は、生理 ミドとしても存在でき、 （式中， Ｒ¹は、上記の意味をもち、及びＲ¹で表わされる残基の少なくとも１つは、式 Ｉａの意味をもつ）｝ に、金属錯体が対応することを特長とする請求項１記載の金属錯体の使用。 ９．一般式VII： ｛式中， Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は請求項１に挙げた原子番号をもつ元素の 金属イオン当量を表わし、 ｋは、数０、１又は２を表わし、そして Ｒ¹は、それぞれ独立に水素原子又は式Ｉａの残基を表わし、 （式中， ｍ、ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は，それぞれ独立に水素原子、又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不 飽和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし，そして Ｌ¹、Ｌ²、Ｌ³は、そのつど直接結合，酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−も しくは−Ｎ（Ｒ²）−基又はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖は 、必要な場合には、酸素原子又は硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−もしくは−Ｎ（Ｒ²） −基によって切断され、 ここで、ｍ及び／又はｐが、０に等しい場合には、２つ又はそれ以上のヘテロ 原子は、直接結合してはならず）、そして この際、錯体形成に関係しない、遊離のカルボキシル基は、生理 ミドとしても存在でき、 （式中， Ｒ¹は、上記の意味をもち、 Ａｒは、それぞれ独立に飽和もしくは不飽和の、必要な場合には、二環式のＣ₅ −Ｃ₁₀−環を表わし、これは、必要な場合には、酸素原子、硫黄原子及び／又 は窒素原子の１〜２つによって切断され、そして必要な場合には、フェニル基、 ピリジル基、ＨＯ−基、ＨＳ−基、ＨＯＯＣ−基、Ｒ¹ＯＯＣ−基、Ｒ¹Ｏ−基、 Ｒ¹ＮＨＯＣ−基、Ｒ¹ＣＯＮＨ−基、Ｒ¹−基及び／又はＨ₂Ｎ−基の１〜３つに よって置換され、さらにこれは、必要な場合には、カルボニル基、チオカルボニ ル基及び／又はイミノ基の１〜３つを含有し、そして Ｒ¹で表わされる残基の少なくとも１つが、式Ｉａの残基の意味をもつ）｝ に、金属錯体が対応することを特長とする請求項１記載の金属錯体の使用。 10．一般式VIII： ｛式中， Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は請求項１に挙げた原子番号をもつ元素の 金属イオン当量を表わし、 ｋは、数０、１又は２を表わし、そして Ｒ¹は、それぞれ独立に水素原子又は式Ｉａの残基を表わし、 （式中， ｍ、ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は，それぞれ独立に水素原子、又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不 飽和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし，そして Ｌ¹、Ｌ²、Ｌ³は、そのつど直接結合，酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−も しくは−Ｎ（Ｒ²）−基又はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖は 、必要な場合には、酸素原子又は硫黄原子、−Ｎ（Ｈ）−もしくは−Ｎ（Ｒ²） −基によって切断され、 ここで、ｍ及び／又はｐが、０に等しい場合には、２つ又はそれ以上のヘテロ 原子は、直接結合してはならず）、そして この際、錯体形成に関係しない、遊離のカルボキシル基は、生理 ミドとしても存在でき、 （式中， Ｒ¹は、上記の意味をもち、そして Ａｒは、それぞれ独立に飽和もしくは不飽和の、必要な場合には、二環式のＣ₅ −Ｃ₁₀−環を表わし、これは、必要な場合には、酸素原子、硫黄原子及び／又 は窒素原子の１〜２つによって切断され 、そして必要な場合には、フェニル基、ピリジル基、ＨＯ−基、ＨＳ−基、ＨＯ ＯＣ−基、Ｒ¹ＯＯＣ−基、Ｒ¹Ｏ−基、Ｒ¹ＮＨＯＣ−基、Ｒ¹ＣＯＮＨ−基、Ｒ¹ −基及び／又はＨ₂Ｎ−基の１〜３つによって置換され、さらにこれは、必要な 場合には、カルボニル基、チオカルボニル基及び／又はイミノ基の１〜３つを含 有し、そして Ｒ¹で表わされる残基の少なくとも１つが、式Ｉａの残基の意味をもつ）｝ に、金属錯体が対応することを特長とする請求項１記載の金属錯体の使用。 11．一般式IX： （式中， Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は請求項１に挙げた原子番号をもつ元素の 金属イオン当量を表わし、 Ｒ³は、メチル残基、エチル残基、ｎ−プロピル残基、ｎ−ブチル残基又はベ ンジル残基を表す） に、金属錯体が対応することを特徴とする請求項１記載の金属錯体の使用。 12．一般式Ｘ： （式中， Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は原子番号３９〜４２、４４〜５１もしく は５６〜８３をもつ元素の金属イオン当量を表わし、 Ｒ³は、メチル残基、エチル残基、ｎ−プロピル残基、ｎ−ブチル残基又はベ ンジル残基を表わす） に、金属錯体が対応することを特徴とする請求項１記載の金属錯体の使用。 13．一般式XI： （式中， Ｘは、それぞれ独立に水素原子、又は原子番号４４〜５１もしくは５６〜８３ をもつ元素の金属イオン当量を表わし、 残基Ｒ¹の１つは、式−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−（Ｏ）_r−Ｒ²の基 を表わし、ここで芳香族環は、オルト、メタ又はパラの位置で置換されてよく、 そして他の残基Ｒ¹は、水素を表わし、 Ｒ²は、１〜６つの炭素原子及び０〜２つの酸素原子からなる炭化水素残基， フェニル残基もしくはベンジル残基又は水素原子を表わし、そして ｒは、数０又は１を表わし、 ここで、カルボキシル基は、アミドとしても存在してもよく、電荷を補償する ために，場合によって必要な生理的和合性を有するカチオンと組合せてもよい） に、金属錯体が対応することを特徴とする請求項１記載の金属錯体の使用。 14．一般式XII： ｛式中， Ｒ¹は、式Ｉｂの残基を表わし、 （式中， ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は，それぞれ独立に水素原子、又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不 飽和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし， Ｒ³は、水素原子又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不飽和のＣ₁−Ｃ₆− 残基又はカルボキシル基を表わし， Ｌ¹は、直接結合又はＣ₁−Ｃ₄−アルキレン鎖を表わし、 Ｌ²、Ｌ³は、それぞれ独立に直接結合，酸素原子、硫黄原子又はＣ₁−Ｃ₁₀− アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖は、必要な場合には、１〜３つの酸素原子 及び／又は１〜３つの硫黄原子によって切断され、 ここで、２つ又はそれ以上のヘテロ原子は、直接に結合してはならず）、そし て Ｘ¹は、それぞれ独立に基Ｏ−Ｘ²、ここでＸ²は下記の意味をもち、又は基Ｎ （Ｒ⁴）Ｒ⁵を表わし、ここでＲ⁴、Ｒ⁵は、それぞれ独立に水素原子もしくは残基 Ｒ¹を表わし、又はＲ⁴及びＲ⁵は共に，共通のアミド窒素原子を含む１つの四〜 八員環を形成し，これは、２つの他の酸素原子及び／又は２つのカルボニル基を 含有することができ， Ｘ²は、それぞれ独立に水素原子、又は原子番号３９〜５１もしくは５７〜８ ３をもつ元素の金属イオン当量を表わし、 一般式ＸIIの物質は、電荷を補償するために、場合によって必要な生理的和合 性を有する無機及び／又は有機カチオンと組合わせられる｝ に、金属錯体が対応することを特徴とする請求項１記載の金属錯体の使用。 15．一般式XIII： ｛式中， Ｒ¹で表わされる残基の５，６又は７つは、水素原子を、そしてほかの残基は 、それぞれ独立に式Ｉｃの残基を表わし、 （式中， ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は，それぞれ独立に水素原子、又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不 飽和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし， Ｒ³は、水素原子又は分枝もしくは非分枝，飽和もしくは不飽和のＣ₁−Ｃ₆− 残基又はカルボキシル基を表わし， Ｌ¹は、直接結合、硫黄原子、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキレン鎖、又は硫黄原子によっ て切断されたＣ₁−Ｃ₄−アルキレン鎖を表わし、 Ｌ²、Ｌ³は、それぞれ独立に直接結合，酸素原子、硫黄原子、又はＣ₁−Ｃ₁₀ −アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖は、必要な 場合には、１〜３つの酸素原子及び／又は１〜３つの硫黄原子を含有し、ここで 、ｐが０に等しい場合には、２つ又はそれ以上のヘテロ原子は、直接結合しては ならず）、そして Ｘ¹は、それぞれ独立に基Ｏ−Ｘ²、ここでＸ²は下記の意味をもち、又は基Ｎ （Ｒ⁴）Ｒ⁵を表わし、ここでＲ⁴、Ｒ⁵は、それぞれ独立に水素原子もしくは残基 Ｒ¹を表わし、又はＲ⁴及びＲ⁵は共に，共通のアミド窒素原子を含む１つの四〜 八員環を形成し，これは、他の２つの酸素原子及び／又は２つのカルボニル基を 含有することができ， Ｘ²は、それぞれ独立に水素原子、又は原子番号３９〜５１もしくは５７〜８ ３をもつ元素の金属イオン当量を表わし、 一般式ＸIIIの物質は、電荷を補償するために、場合によって必要な生理的和 合性を有する無機及び／又は有機カチオンと組合わせられる｝ に、金属錯体が対応することを特徴とする請求項１記載の金属錯体の使用。 16．錯体が、式Ｉａの残基の１又は２つを含有することを特徴とする請求項３ 〜１０のいずれか１項記載の金属錯体の使用。 17．錯体が、式Ｉｃの残基の１又は２つを含有することを特徴とする請求項１ ５記載の金属錯体の使用。 18．式Ｉａの残基の少なくとも１つが、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−ＣＨ₃、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₃、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−Ｃ₃Ｈ₇、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−Ｃ₄Ｈ₉、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−Ｃ₅Ｈ₁₁、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₃、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₂ＣＨ₃、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｃ₃Ｈ₇、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｃ₄Ｈ₉ 又は −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｃ₅Ｈ₁₁ を表わすことを特徴とする請求項３〜１０のいずれか１項記載の金属錯体の使用 。 19．式Ｉｂの残基の少なくとも１つが、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−ＣＨ₃、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₃、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−Ｃ₃Ｈ₇、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−Ｃ₄Ｈ₉、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−Ｃ₅Ｈ₁₁、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₃、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₂ＣＨ₃、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｃ₃Ｈ₇、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｃ₄Ｈ₉ 又は −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｃ₅Ｈ₁₁ を表わすことを特徴とする請求項１４項記載の金属錯体の使用。 20．式Ｉｃの残基の少なくとも１つが、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−ＣＨ₃、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₃、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−Ｃ₃Ｈ₇、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−Ｃ₄Ｈ₉、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−Ｃ₅Ｈ₁₁、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₃、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₂ＣＨ₃、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｃ₃Ｈ₇、 −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｃ₄Ｈ₉ 又は −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−Ｃ₅Ｈ₁₁ を表わすことを特徴とする請求項１５記載の金属錯体の使用。 21．金属として、ランタノイド系列の金属が使用されることを特徴とする請求 項３〜１５のいずれか１項記載の金属錯体の使用。 22．金属として、ガドリニウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、 イッテルビウム又はルテチウムが使用されることを特徴とする請求項３〜１５の いずれか１項記載の金属錯体の使用。 23．金属として、原子番号７２〜８３の金属が使用されることを特徴とする請 求項３〜１５のいずれか１項記載の金属錯体の使用。 24．金属として、ビスマス、鉛又はハフニウムが使用されることを特徴とする 請求項３〜１５のいずれか１項記載の金属錯体の使用。 25．原子番号３９〜４２の金属が使用されることを特徴とする請求項３〜１５ のいずれか１項記載の金属錯体の使用。 26．原子番号４４〜５１の金属が使用されることを特徴とする請求項３〜１５ のいずれか１項記載の金属錯体の使用。 27．生理的和合性のあるカチオンとして、Ｎａ⁺、Ｃａ²⁺、 Ｍｇ²⁺、 Ｚｎ^{2 +} 、又は有機塩基であるメグルミン、グルコサミン、アルギニン、オルニチン、 リシン及びエタノールアミンの１つのカチオンが使用されることを特徴とする請 求項３〜１５のいずれか１項記載の金属錯体の使用。